CN101823990B - 氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101823990B CN101823990B CN 201010154086 CN201010154086A CN101823990B CN 101823990 B CN101823990 B CN 101823990B CN 201010154086 CN201010154086 CN 201010154086 CN 201010154086 A CN201010154086 A CN 201010154086A CN 101823990 B CN101823990 B CN 101823990B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid ester
- amino
- ethyl acetate
- compound
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及一种氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和用途，该化合物以氨基酸和二氯亚砜为原料合成中间体氨基酸甲酯盐酸盐，或直接采用市售的氨基酸甲酯盐酸盐，然后在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物。该方法所用试剂普通易得，反应条件温和，实验步骤简捷。合成的氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物对乙肝病毒具有很好的抑制作用，对Hela人宫颈癌细胞、MCF-7人乳腺癌细胞、HepG2人肝癌细胞、HL-60人白血病细胞也具有较好的抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
氨基酸是重要的生理活性物质，是生物体内合成蛋白质、激素、酶及抗体的原料，在生物体内参与多种生物化学过程活动。氨基酸及其衍生物因其具有化学稳定性和低毒性的特点而备受人们的关注，其结构与性质的特殊性，使得氨基酸在生物、医药、微生物学方面得到了广泛的应用，其衍生物可作为新型的抗贫血、抗肿瘤及杀菌药物等。除作为肽及蛋白质的合成原料外，氨基酸及其衍生物如氮取代或碳取代的酸、酯、酰胺、酰肼、盐以及金属配合物等大多也具有生物及生理活性，其中某些天然或人造氨基酸有抗肿瘤活性。当氨基酸或多肽与生物分子连接后，可改变活性分子的性质，增强对靶细胞的作用和选择性，还可增强药物对细胞膜的透过性，提高生物利用度。氨基酸在医药上目前主要用来制备复方氨基酸输液，也用作治疗药物和用于合成多肽药物。
氨基二硫代甲酸酯类化合物广泛的应用于治疗多种疾病，在医药行业有很大的用途，如用于治疗慢性的酒精中毒、治疗重金属中毒、抗菌、抗氧化、抗病毒、抗肿瘤等等。氨基二硫代甲酸酯类化合物不仅具有很好的药物活性，同时也是一类很好的含硫配体，可以和多种金属络合，形成M-S键，含硫配体因其具有蛋白质中M-S键的类似作用，能够很有效地解释酶的作用机制，因此对该类化合物的研究越来越多的受到了人们的重视，结构新颖的氨基二硫代甲酸酯类化合物已经开始进行临床前研究。一直以来，人们对于氨基酸及其衍生物的研究给予了很大的关注，但截至目前，将氨基酸及其衍生物引入到氨基二硫代甲酸酯的分子中进行生物活性的研究，尤其是抗乙肝病毒活性的研究在国内外还鲜见报导。
本发明用简单易行的合成方法，将氨基酸酯通过二硫代酯键和多种卤代烃链接，合成了一系列氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物，所用试剂普通易得，反应条件温和，实验步骤简捷。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和用途，该化合物以氨基酸和氯化亚砜为原料，合成中间体氨基酸甲酯盐酸盐，或直接采用市售的氨基酸甲酯盐酸盐，然后在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物。该方法所用试剂普通易得，反应条件温和，实验步骤简捷。合成的氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物对乙肝病毒具有很好的抑制作用，对Hela人宫颈癌细胞、MCF-7人乳腺癌细胞、HepG2人肝癌细胞、HL-60人白血病细胞也具有较好的抑制作用。
本发明所述的一种氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物，该化合物的结构式为通式I：
通式I
其中*为氨基酸的光学中心；R1为甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、丙氨酸、亮氨酸或缬氨酸的侧链；R2为甲基、3-丙烯基或苄基。
所述化合物的制备方法，按下列步骤进行：
a、将氨基酸加入到甲醇中，室温搅拌下滴加氯化亚砜，搅拌回流5-8小时，冷却，减压蒸除溶剂，剩余物用二氯甲烷洗涤后得白色固体；
b、将步骤a所得固体用甲醇重结晶，得到中间体氨基酸甲酯盐酸盐粗产物；
c、将步骤b氨基酸甲酯盐酸盐粗产物加入到甲醇中，再加入氢氧化钠，冰水浴冷却下滴加二硫化碳，反应30min后，加入卤代烃，室温继续搅拌反应3-4小时，过滤，滤液经减压蒸除溶剂，得到的粘稠物再溶于乙酸乙酯，水洗后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂后用乙酸乙酯/石油醚重结晶或柱层析纯化即可得到氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物；
或直接采用市售氨基酸甲酯盐酸盐加入到甲醇中，再加入氢氧化钠，冰水浴冷却下滴加二硫化碳，反应30min后，加入卤代烃，继续室温搅拌反应3-4小时，过滤，滤液经减压蒸除溶剂，得到的粘稠物再溶于乙酸乙酯，水洗后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂后用乙酸乙酯/石油醚重结晶或柱层析纯化即可得到氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物。
步骤c所述柱层析纯化中的洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，其中石油醚沸程为60-90℃。
所述的氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物，该化合物的任意一种化合物作为活性成分，单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体组成药物组合物。
所述的氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物，作为制备抗乙肝病毒药物中的用途。
所述的氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物，作为制备治疗宫颈癌、乳腺癌、肝癌和白血病的药物的用途。
本发明所述的氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和用途，是将氨基酸酯基引入到二硫代甲酸酯类化合物中，合成了一系列氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物，反应通式如下：
在制备方法中，以氨基酸和氯化亚砜为原料，合成中间体氨基酸甲酯盐酸盐，然后在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物，或采用市售氨基酸甲酯盐酸盐直接在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物。
本发明所述的氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和用途，具有用独特的合成方法，合成了一系列新的氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物，所用试剂普通易得，反应条件温和，实验步骤简捷，合成的氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物对乙肝病毒具有很好的抑制作用，对Hela人宫颈癌细胞、MCF-7人乳腺癌细胞、HepG2人肝癌细胞、HL-60人白血病细胞也具有较好的抑制作用。
具体实施方式
依据实施例对本发明做进一步说明，但本发明不仅限于这些实施例：
实施例1：甘氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯(1)的制备
将1.0g(13.33mmol)甘氨酸加入100ml甲醇溶剂中，室温搅拌下，滴加0.97ml(13.13mmol)氯化亚砜，滴加完毕，反应液搅拌回流8小时，冷却，减压蒸除溶剂，剩余物用二氯甲烷洗涤，得到1.6g白色的甘氨酸甲酯盐酸盐固体；
将所得固体用甲醇重结晶，得到中间体甘氨酸甲酯盐酸盐粗产物；
将粗产物甘氨酸甲酯盐酸盐0.5g(3.9mmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.15g(3.9mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.8ml(12mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.2ml(3.9mmol)碘甲烷，继续搅拌反应3小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，经减压蒸除溶剂，剩余物再溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15ml×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂后用乙酸乙酯/石油醚重结晶即可得到甘氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯。
实施例2：L-苯丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯(2)的制备
所用原料为市售L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐，采用将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐直接在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成L-苯丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯；
将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐1.0g(4.6mmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.18g(4.6mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.83ml(13.8mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.23ml(4.6mmol)碘甲烷，室温继续搅拌反应3.5小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15ml×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚重结晶即可得到L-苯丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯。
实施例3：L-谷氨酸二甲酯氨基二硫代甲酸甲酯(3)的制备
将1.0g(6.8mmol)L-谷氨酸加入100ml甲醇中，室温搅拌下，滴加0.99ml(6.8mmol)氯化亚砜，滴加完毕，反应液搅拌回流6小时，冷却，减压蒸除溶剂，剩余物用二氯甲烷洗涤，得到白色的L-谷氨酸二甲酯盐酸盐固体；
将所得固体用甲醇重结晶，得到中间体L-谷氨酸二甲酯盐酸盐粗产物；
将粗产物L-谷氨酸二甲酯盐酸盐1.4g(6.8mmol)溶于30ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.3g(6.8mmol)，冰水浴冷却下，滴加1.2ml(20mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.41ml(6.8mmol)碘甲烷，室温继续搅拌反应4小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，过滤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于30ml的乙酸乙酯中，水洗(15ml×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚＝5∶1(石油醚沸程为60℃)柱层析分离得L-谷氨酸二甲酯氨基二硫代甲酸甲酯。
实施例4：L-丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯(4)的制备
所用原料为市售L-丙氨酸甲酯盐酸盐，采用将L-丙氨酸甲酯盐酸盐直接在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成L-丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯；
将L-丙氨酸甲酯盐酸盐0.5g(3.6mmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.14g(3.6mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.65ml(10.8mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.22ml(3.6mmol)碘甲烷，室温继续搅拌反应3小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15ml×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚＝5∶1(石油醚沸程为75℃)柱层析分离即可得到L-丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯。
实施例5：L-亮氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯(5)的制备
所用原料为市售L-亮氨酸甲酯盐酸盐，采用将L-亮氨酸甲酯盐酸盐直接在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成L-亮氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯；
将L-亮氨酸甲酯盐酸盐0.5g(2.8mmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.11g(2.8mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.5ml(8.4mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.18ml(2.8mmol)碘甲烷，室温继续搅拌反应4小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15ml×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚5∶1(石油醚沸程为90℃)柱层析分离即可得到L-亮氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯。
实施例6：L-缬氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯(6)的制备
所用原料为市售L-缬氨酸甲酯盐酸盐，采用将L-缬氨酸甲酯盐酸盐直接在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成L-缬氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯；
将L-缬氨酸甲酯盐酸盐0.5g(2.9mmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.12g(2.9mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.52ml(8.7mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.19ml(2.9mmol)碘甲烷，室温继续搅拌反应4小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15ml×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚＝5∶1(石油醚沸程为65℃)柱层析分离即可得到L-缬氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯。
实施例7：甘氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯(7)的制备
将1.0g(13.33mmol)甘氨酸加入100ml甲醇溶剂中，室温搅拌下，滴加0.97ml(13.13mmol)氯化亚砜，滴加完毕，反应液搅拌回流5小时，冷却，减压蒸除溶剂，剩余物用二氯甲烷洗涤，得到1.6g白色的甘氨酸甲酯盐酸盐固体；
将所得固体用甲醇重结晶，得到中间体甘氨酸甲酯盐酸盐粗产物；
将粗产物甘氨酸甲酯盐酸盐0.5g(3.9mmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.15g(3.9mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.8ml(12mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.36ml(4.3mmol)的3-溴丙烯，室温继续搅拌反应3.5小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15ml×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚重结晶即可得到甘氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯。
实施例8：L-苯丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯(8)的制备
所用原料为市售L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐，采用将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐直接在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成L-苯丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯；
将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐0.5g(2.3mmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.1g(2.3mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.42ml(6.9mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.2ml(2.3mmol)的3-溴丙烯，室温继续搅拌反应4小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15ml×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚重结晶即可得到L-苯丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯。
实施例9：L-谷氨酸二甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯(9)的制备
将1.0g(6.8mmol)L-谷氨酸加入100ml甲醇溶剂中，室温搅拌下，滴加0.99ml(6.8mmol)氯化亚砜，滴加完毕，反应液回流7小时，冷却，减压蒸除溶剂，剩余物用二氯甲烷洗涤，得到白色的L-谷氨酸二甲酯盐酸盐固体；
将所得固体用甲醇重结晶，得到中间体L-谷氨酸二甲酯盐酸盐粗产物；
将L-谷氨酸二甲酯盐酸盐0.5g(2.4mmol)溶于30ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.1g(2.4mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.43ml(7.1mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.2ml(2.4mmol)的3-溴丙烯，室温继续搅拌反应3小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于30ml的乙酸乙酯中，水洗(15ml×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚＝5∶1(石油醚沸程为80℃)柱层析分离即可得到L-谷氨酸二甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯。
实施例10：L-丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯(10)的制备
所用原料为市售L-丙氨酸甲酯盐酸盐，采用将L-丙氨酸甲酯盐酸盐直接在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成L-丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯；
将L-丙氨酸甲酯盐酸盐0.3g(2.2mmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.09g(2.2mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.4ml(6.6mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.18ml(2.2mmol)的3-溴丙烯，室温继续搅拌反应4小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15ml×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚＝5∶1(石油醚沸程为75℃)柱层析分离即可得到L-丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯。
实施例11：L-亮氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯(11)的制备
所用原料为市售L-亮氨酸甲酯盐酸盐，采用将L-亮氨酸甲酯盐酸盐直接在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成L-亮氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯；
将L-亮氨酸甲酯盐酸盐0.3g(1.66mmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.07g(1.66mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.3ml(5.0mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.14ml(1.66mmol)的3-溴丙烯，室温继续搅拌反应4小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15ml×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚＝5∶1(石油醚沸程为85℃)柱层析分离即可得到L-亮氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯。
实施例12：L-缬氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯(12)的制备
所用原料为市售L-缬氨酸甲酯盐酸盐，采用将L-缬氨酸甲酯盐酸盐直接在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成L-缬氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯；
将L-缬氨酸甲酯盐酸盐0.3g(1.8mmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.07g(1.8mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.33ml(5.4mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.15ml(1.8mmol)的3-溴丙烯，室温继续搅拌反应3小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15ml×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚＝5∶1(石油醚沸程为68℃)柱层析分离即可得到L-缬氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯。
实施例13：甘氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯(13)的制备。
将1.0g(13.33mmol)甘氨酸加入100ml甲醇溶剂中，室温搅拌下，滴加0.97ml(13.13mmol)氯化亚砜，滴加完毕，反应液搅拌回流8小时，冷却，减压蒸除溶剂，剩余物用二氯甲烷洗涤，得到1.6g白色的甘氨酸甲酯盐酸盐固体；
将所得固体用甲醇重结晶，得到中间体甘氨酸甲酯盐酸盐粗产物；
将粗产物甘氨酸甲酯盐酸盐0.5g(3.9mmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.15g(3.9mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.8ml(12mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.47ml (3.9mmol)的溴苄，室温继续搅拌反应3小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15ml×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚重结晶即可得到甘氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯。
实施例14：L-苯丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯(14)的制备
所用原料为市售L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐，采用将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐直接在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成L-苯丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯；
将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐0.5g(2.3mmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.1g(2.3mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.42ml(6.9mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.27ml(2.3mmol)的溴苄，室温继续搅拌反应3小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15ml×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚＝5∶1(石油醚沸程为83℃)柱层析分离即可得到L-苯丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯。
实施例15：L-谷氨酸二甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯(15)的制备
滴加完毕，反应液搅拌回流6小时，冷却，减压蒸除溶剂，将1.0g(6.8mmol)L-谷氨酸加入100ml甲醇溶剂中，室温搅拌下，滴加0.99ml(6.8mmol)氯化亚砜，剩余物用二氯甲烷洗涤，得到白色的L-谷氨酸二甲酯盐酸盐固体；
将步骤a所得固体用甲醇重结晶，得到中间体L-谷氨基酸二甲酯盐酸盐粗产物；
将粗产物L-谷氨酸二甲酯盐酸盐0.5g(2.4mmol)溶于30ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.1g(2.4mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.43ml(7.1mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.29ml(2.4mmol)溴苄，室温继续搅拌反应3小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于30ml的乙酸乙酯中，水洗(15ml×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚＝5∶1(石油醚沸程为72℃)柱层析分离即可得到L-谷氨酸二甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯。
实施例16：L-丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯(16)的制备
所用原料为市售L-丙氨酸甲酯盐酸盐，采用将L-丙氨酸甲酯盐酸盐直接在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成L-丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯；
将L-丙氨酸甲酯盐酸盐0.33g(1.1mmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.1g(2.4mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.43ml(7.1mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.29ml(2.4mmol)溴苄，室温继续搅拌反应4小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15ml×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚＝5∶1(石油醚沸程为83℃)柱层析分离即可得到L-丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯。
实施例17：L-亮氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯(17)的制备
所用原料为市售L-亮氨酸甲酯盐酸盐，采用将L-亮氨酸甲酯盐酸盐直接在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成L-亮氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯；
将L-亮氨酸甲酯盐酸盐0.43g(1.1mmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.1g(2.4mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.43ml(7.1mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.29ml(2.4mmol)溴苄，室温继续搅拌反应3.5小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15ml×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚＝5∶1(石油醚沸程为88℃)柱层析分离即可得到L-亮氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯。
实施例18：L-缬氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯(18)的制备
所用原料为市售L-缬氨酸甲酯盐酸盐，采用将L-缬氨酸甲酯盐酸盐直接在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成L-缬氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯；
将L-缬氨酸甲酯盐酸盐0.4g(1.1mmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.1g(2.4mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.43ml(7.1mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.29ml(2.4mmol)溴苄，室温继续搅拌反应4小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15ml×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚＝5∶1(石油醚沸程为90℃)柱层析分离即可得到L-缬氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯。
实施例19
本发明所述化合物作为制备抗乙肝病毒药物的生物活性测定：
试验方法：MTT法，ELISA.
实验步骤：
HepG2.2.15细胞培养至对数期，消化后稀释成3×104个/ml，每孔接入细胞200ul；
细胞培养24小时后，加入50ul含化合物的培养基，化合物溶解在DMSO中；加样时用相应的细胞培养基稀释；使化合物终浓度为1.6mM，0.8mM，0.4mM，0.2mM，0.1mM，0.05mM，0.025mM和0.0125mM，以不含化合物的DMSO培养液为对照，每个浓度设三个复孔；
每三天换一次含药培养液，第九天收集上清液。ELISA法测HBsAg和HBeAg，在酶标仪上450波长处测定吸收值；
96孔板内继续加入200ul培养液和5mg/ml的MTT 10uL，继续培养2小时后，倒掉培养液；
加入100ul的DMSO，在酶标仪上570波长处测定吸收值；
抑制率＝(1-加药吸收值A570/对照吸收值A570)×100％，实验重复三次；
在SPSS16.0统计软件上进行probit过程计算样品的TC50和IC50值。实验结果见表1
表1：
表1：化合物1-18的抗乙肝病毒的生物活性测定
注：a TC50为HepG2.2.15细胞的半数细胞毒浓度；b IC50为半数抑制浓度；c SI为选择性系数(SI：TC50/IC50)；3TC为拉米呋啶。
实施例20
本发明所述化合物作为制备抗肿瘤药物的生物活性测定：
试验方法：MTT法
实验步骤：
细胞培养至对数期，消化后稀释成2×104个/ml，每孔接入细胞180ul，细胞培养24小时后，加入20ul化合物，不含化合物的培养液为对照；每个浓度重复三个孔；
48小时后，加入10mg/ml的MTT，继续培养4小时后，倒掉培养液；
加入100ul的DMSO，在酶标仪上570波长处测定吸收值；
抑制率＝(1-加药吸收值A570/对照吸收值A570)×100％，实验结果见表2
表2：10μM时化合物的抗肿瘤细胞活性
注：-：无抑制活性。
Claims (6)
1.一种氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物，其特征在于该化合物的结构式为通式I：
其中*为氨基酸的光学中心；R1为苯丙氨酸、谷氨酸、丙氨酸或亮氨酸的侧链；R2为甲基、3-丙烯基或苄基。
2.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于该方法中涉及的反应通式为：
其中*为氨基酸的光学中心；R1为苯丙氨酸、谷氨酸、丙氨酸或亮氨酸的侧链；R2为甲基、3-丙烯基或苄基，X为卤原子，具体操作按下列步骤进行：
a、将氨基酸加入到甲醇中，室温搅拌下滴加氯化亚砜，搅拌回流5-8小时，冷却，减压蒸除溶剂，剩余物用二氯甲烷洗涤后得白色固体；
b、将步骤a所得固体用甲醇重结晶，得到中间体氨基酸甲酯盐酸盐粗产物；
c、将步骤b氨基酸甲酯盐酸盐粗产物加入到甲醇中，再加入氢氧化钠，冰水浴冷却下滴加二硫化碳，反应30min后，加入卤代烃，室温继续搅拌反应3-4小时，过滤，滤液经减压蒸除溶剂，得到的粘稠物再溶于乙酸乙酯，水洗后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂后用乙酸乙酯/石油醚重结晶或柱层析纯化即可得到氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物；
或直接采用市售氨基酸甲酯盐酸盐加入到甲醇中，再加入氢氧化钠，冰水浴冷却下滴加二硫化碳，反应30min后，加入卤代烃，室温继续搅拌反应3-4小时，过滤，滤液经减压蒸除溶剂，得到的粘稠物再溶于乙酸乙酯，水洗后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂后用乙酸乙酯/石油醚重结晶或柱层析纯化即可得到氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于步骤c所述柱层析纯化中的洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，其中石油醚沸程为60-90℃。
4.一种药物组合物，其特征在于由权利要求1所述的氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物的任意一种作为活性成分结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体组成药物组合物。
5.根据权利要求1所述的氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物在制备抗乙肝病毒药物中的用途。
6.根据权利要求1所述的氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物在制备治疗宫颈癌、乳腺癌、肝癌和白血病的药物的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010154086 CN101823990B (zh) | 2010-04-23 | 2010-04-23 | 氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010154086 CN101823990B (zh) | 2010-04-23 | 2010-04-23 | 氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101823990A CN101823990A (zh) | 2010-09-08 |
| CN101823990B true CN101823990B (zh) | 2013-06-19 |
Family
ID=42688181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201010154086 Expired - Fee Related CN101823990B (zh) | 2010-04-23 | 2010-04-23 | 氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101823990B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106928249A (zh) * | 2017-03-14 | 2017-07-07 | 宁夏大学 | 一种简便、高效的青蒿砜—氨基二硫代甲酸酯类化合物的制备方法 |
| CN110683975B (zh) * | 2019-10-23 | 2021-04-09 | 成都理工大学 | 一种二烷基氨基二硫代甲酸烷酯的合成方法 |
| CN113578288B (zh) * | 2021-07-30 | 2023-11-14 | 北京中科太康科技有限公司 | 一种细胞炎症因子吸附剂及其制备方法 |
| CN115192564B (zh) * | 2022-05-23 | 2023-11-17 | 四川大学华西医院 | 一种苯丙氨酸衍生物、药物组合物及其在肿瘤治疗中的应用 |
-
2010
- 2010-04-23 CN CN 201010154086 patent/CN101823990B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Donald F. Sullivan et al..Synthesis of β-Lactams via Cycloaddition of Iminodithiocarbonate Esters with Azidoketene.《 J. Org. Chem.》.1976,第41卷(第7期),1112-1117. * |
| Yuji NOMOTO et al..Studies on cardiotonic agents. IV. Synthesis of novel 1-(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)piperidine derivatives carrying substituted hydantoin and 2-thiohydantoin rings.《Chem.Pharm.Bull.》.1990,第38卷(第11期),3014-3019. |
| Yuji NOMOTO et al..Studies on cardiotonic agents. IV. Synthesis of novel 1-(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)piperidine derivatives carrying substituted hydantoin and 2-thiohydantoin rings.《Chem.Pharm.Bull.》.1990,第38卷(第11期),3014-3019. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101823990A (zh) | 2010-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Dondoni et al. | Multicomponent Hantzsch cyclocondensation as a route to highly functionalized 2-and 4-dihydropyridylalanines, 2-and 4-pyridylalanines, and their N-oxides: preparation via a polymer-assisted solution-phase approach | |
| Yee et al. | Efficient large-scale synthesis of BILN 2061, a potent HCV protease inhibitor, by a convergent approach based on ring-closing metathesis | |
| Ablialimov et al. | Synthesis, structure, and catalytic activity of new ruthenium (II) indenylidene complexes bearing unsymmetrical N-heterocyclic carbenes | |
| CN101891647B (zh) | 一种乌苯美司的制备方法 | |
| CN103797009A (zh) | Z-选择性闭环复分解反应 | |
| CN101823990B (zh) | 氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和用途 | |
| Ribière et al. | 2-(trimethylsilyl) ethanesulfonyl (or ses) group in amine protection and activation | |
| Masoud et al. | Metathesis catalysts with fluorinated unsymmetrical NHC ligands | |
| CN109096339B (zh) | 一种三联吡啶钌配合物的制备及在逆转录酶抑制中的应用 | |
| CN111529716A (zh) | 一种多肽-紫杉醇偶联物及其应用 | |
| CN105503627B (zh) | 一种新型棉酚希夫碱衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN113735828A (zh) | 一种靶向降解egfr的化合物及其制备方法和应用 | |
| CN104292275B (zh) | 一种平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮化合物及其制备方法 | |
| Yang et al. | A facile and highly diastereoselective aziridination of chiral camphor N-enoylpyrazolidinones with N-aminophthalimide | |
| Singh et al. | Synthesis and characterization of selenium (I/II) and tellurium (IV) derivatives of amino acids | |
| CN107286220B (zh) | 1,2,4-三氮唑偶联的二氢杨梅素衍生物及其制备方法和应用 | |
| ES2349861T3 (es) | Preparación de catalizadores. | |
| CN105968064B (zh) | 一种二间甲苯基四嗪二甲酰胺化合物及制备和应用 | |
| CN110240631B (zh) | 手性异吲哚酮并环六肽衍生物、其制备办法及用途 | |
| CN109796471B (zh) | 吲哚酮螺环丙烷螺-噻唑酮或螺-四氢噻唑酮类衍生物及其制备方法和应用 | |
| Reiner et al. | Phenylalanine–a biogenic ligand with flexible η 6-and η 6: κ 1-coordination at ruthenium (ii) centres | |
| Niklas et al. | Chiral quadridentate ligands derived from amino acids and some zinc complexes thereof | |
| Bieniek et al. | New air-stable ruthenium olefin metathesis precatalysts derived from bisphenol S | |
| CA3095071A1 (en) | Non-natural amatoxin-type antibody conjugate | |
| Kobayashi et al. | Enantioselective inclusion of chiral alkyl aryl sulfoxides in a supramolecular helical channel consisting of an enantiopure 1, 2-amino alcohol and an achiral carboxylic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130619 Termination date: 20200423 |