CN103450153A

CN103450153A - 一种无水无定形甲磺酸伊马替尼的制备方法

Info

Publication number: CN103450153A
Application number: CN2013102030115A
Authority: CN
Inventors: 郑赛利; 马凤莹; 陈勇
Original assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Current assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date: 2012-05-29
Filing date: 2013-05-27
Publication date: 2013-12-18

Abstract

本发明涉及一种无水的无定形甲磺酸伊马替尼制备方法，其方法包括：室温下，把甲磺酸伊马替尼溶解于一定溶剂中，得到甲磺酸伊马替尼溶液，将溶液通过喷雾干燥、真空蒸馏等方法除去溶剂。通过本发明制备得到的无定形甲磺酸伊马替尼具有良好的均匀度、流动性和溶解度，产品HPLC纯度达99.5%以上，水分含量少于0.5%，优选少于0.2%；本发明提供的制备方法生产过程简化，具有可重复性且操作控制方便。

Description

一种无水无定形甲磺酸伊马替尼的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种稳定无水无定形甲磺酸伊马替尼的制备方法。

背景技术

伊马替尼属于酪氨酸激酶Bcr-Abl抑制剂，由诺华开发并以片剂形式上市，主要用于治疗费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞性白血病（CML）和Kit-阳性胃肠道间质瘤（GIST）等，甲磺酸伊马替尼的化学名称为4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲磺酸盐，其分子结构如（式I）所示，分子式为C29H31N7O.CH4SO3，分子量为589.7。

一般而言，物质的无定形表现出高于相同物质的晶型的溶出速率。此外，高溶出速率可以导致溶液过饱和。较高的溶出速率和可能获得的过饱和溶液还可以导致物质的无定型形式的生物利用度优于其晶型。由此可以由获得较低剂量的指定药物的患者吸收相同量的药物，这降低了因未吸收的物质导致的患者的局部副作用的风险并且还具有节约成本的作用。药物的晶型形式一般通过构成额外的制备步骤的结晶方法获得。特别地，从母液中完全结晶通常为耗时的加工步骤，由此限制了生产能力。因此，甲磺酸伊马替尼的稳定的无定形在经济方面为晶型的富有吸引力的可替代选择。

PCT申请WO 2009147626以甲醇为溶剂，在60-80摄氏度条件下进行喷雾干燥得到无水无定形甲磺酸伊马替尼，未给出水分含量，60-80摄氏度未达到水的沸点温度，无法保证除去水分。专利申请US20090181977制备高度稳定的无水无定形甲磺酸伊马替尼，该专利申请采用甲苯和其他溶剂的混合溶剂，利用甲苯带水，制备工艺步骤多、使用混合溶剂，不利于回收。US 20080234286采用喷雾干燥方法，由该发明方法制备得到的无定形甲磺酸伊马替尼水份含量为3.2-5.0%，水分含量太高，不利于在制剂中使用。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种制备稳定的无水无定形甲磺酸伊马替尼的方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种无水的无定形甲磺酸伊马替尼制备方法，其方法包括：室温下，把甲磺酸伊马替尼溶解于一定溶剂中，得到甲磺酸伊马替尼溶液，除去溶剂。

所述溶剂可以是水或醇类溶剂或其组合，在一些实施例中为水；在另一些实施例中为甲醇。

所述甲磺酸伊马替尼溶液的质量浓度为1%以上，在一些实施例中为10%-20%。

所述除去溶剂的方法包括喷雾干燥、真空蒸馏或冻干，在一些实施例中为喷雾干燥；在一些实施例中为真空蒸馏。

所述喷雾干燥进口温度为100摄氏度以上。

所述真空蒸馏是在水浴温度25-60摄氏度，压力10-100Torr下，蒸馏0.5-10小时。

所述无水无定形甲磺酸伊马替尼水分含量在总重量中的重量百分比小于0.5%，在一些实施例中，水分含量在总重量中的重量百分比小于0.4%；在另一些实施例中水分含量在总重量中的重量百分比小于0.1%。

喷雾干燥是用喷雾器将料液喷成雾滴分散于热气流中，使料液所含水分快速蒸发的一种干燥方法，干燥速度快，料液经雾化后，表面积大大增加，在热风气流中，瞬间就可蒸发95-98%的水分，完成干燥时间仅需数秒钟。本发明通过喷雾干燥方法制备无定形甲磺酸伊马替尼，所得产品具有良好的均匀度、流动性和溶解度，产品HPLC纯度高达99.5%以上，水分含量少于0.5%，优选少于0.2%；本发明提供的制备方法生产过程简化，具有可重复性且操作控制方便。

附图说明

图1示由实施例1所制备的无定形甲磺酸伊马替尼粉末X-射线衍射图。

具体实施方式

以下所述实施例详细的说明了本发明，并不是把本发明的保护范围限制在以下实施例。

实施例1

室温下，将伊马替尼碱（10.0g）和乙醇（90mL）加入到反应瓶中，缓慢加入甲磺酸（1.94g）的乙醇溶液，滴加完毕，继续搅拌3-5小时。过滤、干燥得到粗产品甲磺酸伊马替尼11.5g。

实施例2

将实施例1制备得到的伊马替尼甲磺酸盐粗产品（30.0g）加入到270.0mL水中，室温搅拌至完全溶解，将伊马替尼甲磺酸盐水溶液加入喷雾干燥仪，在表1所示的条件下进行喷雾干燥，得到无水无定形甲磺酸伊马替尼24.0g，米白色粉末，水分含量：0.098%，HPLC：99.67%。

表1：喷雾干燥仪器：德国Buchi B-290

序号	参数	设定值
			1	进口温度	160℃
2	出口温度	105℃
			3	泵转速能力	40%
4	氮气流量	40L/h
			5	抽气速率	100%
6	喷嘴直径	0.7mm

实施例3：

室温下，将伊马替尼甲磺酸盐（5.0g）溶解于50mL甲醇中，水浴加热至30℃，真空旋蒸1小时，得到淡黄色粉末4.5g，水分含量0.2%.

实施例4：

室温下，将伊马替尼甲磺酸盐（5.0g）溶于20mL水中，水浴加热至50℃，真空旋蒸3小时，得到淡黄色粉末4.6g，水分含量0.4%。

实施例5：

无定形稳定性数据:

高温：60℃放在10天有关物质不变。

高湿：25℃、RH90％±5％条件下放置10天75%微降解，单杂未超限,。

水分测试仪：

Karl Fisher法测定水分。

粉末X射线衍射仪：

型号：PANalytical Empyrean

软件：HighScore Plus

样品架：零背景样品架

X-射线光管：Cu靶/Kα/1.54

电压/电流：45kV/40mA

发散狭缝：自动/辐射长度：10mm

防散射狭缝：发射1°/接收6.6mm

扫描模式：连续扫描

扫描范围：2θ：3°～40°

扫描步长：0.0167°

扫描速度：10s/步

以上所述仅是本发明的较佳实施方式，故凡依本发明专利申请范围的条件、特征及原理所做的等效变化或修饰，均包括于本发明专利申请范围内。

Claims

1.一种水分含量在总重量中的百分比小于0.5%的无定形甲磺酸伊马替尼，其粉末X-射线衍射图如附图1所示。

2.权利要求1所述的无定形甲磺酸伊马替尼，水分含量的重量百分比小于0.4%。

3.权利要求1所述的无定形甲磺酸伊马替尼，水分含量的重量百分比小于0.1%。

4.一种制备如权利要求1所述的无定形甲磺酸伊马替尼的方法，其方法包括以下步骤：

a）把甲磺酸伊马替尼溶解于一定溶剂中，室温搅拌至澄清溶液；

b）通过喷雾干燥或真空蒸馏除去溶液中的溶剂。

5.根据权利要求4所述的方法，所述的溶剂为水或醇类溶剂或其组合。

6.根据权利要求4或5所述的方法，所述的溶剂为水或甲醇。

7.根据权利要求4所述的方法，步骤b）所述的喷雾干燥的进口温度为100摄氏度以上。

8.根据权利要求4所述的方法，步骤b）所述的真空蒸馏的温度为25-50摄氏度。

9.根据权利要求4-8任意一项所述的方法，步骤a）所述的溶液的质量浓度为5%以上。

10.根据权利要求9所述的方法，所述溶液的质量浓度为10%-20%。