CN108329318A - 艾德力布的无定型物的制备方法 - Google Patents
艾德力布的无定型物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108329318A CN108329318A CN201710048216.9A CN201710048216A CN108329318A CN 108329318 A CN108329318 A CN 108329318A CN 201710048216 A CN201710048216 A CN 201710048216A CN 108329318 A CN108329318 A CN 108329318A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- delibu
- acid
- solution
- amorphous article
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N CC[C@@H](C(N1c2ccccc2)=Nc(cccc2F)c2C1=O)Nc1ncnc2c1nc[nH]2 Chemical compound CC[C@@H](C(N1c2ccccc2)=Nc(cccc2F)c2C1=O)Nc1ncnc2c1nc[nH]2 IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及艾德力布无定型物的制备方法。利用本发明的方法制备艾德力布的无定型物,可大大降低溶剂用量,提高工业化生产的效率,同时降低废水的产出,最终可大大降低该产品的生产成本。该无定型物在加速试验条件下(40±2℃,湿度75%±5%),能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及艾德力布的无定型物的制备方法。
背景技术
艾德力布(Idelalisib),化学名为5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮,其结构如式(I)所示:
艾德力布(商品名为Zydelig)由美国吉利德公司(Gilead Science)研制开发的选择性的磷酸肌醇3-激酶δ(PI3K-δ,P110-δ)抑制剂。2014年7月23日,美国食品药品监管局(FDA)批准了艾德力布的三个适应症:和利妥昔单抗(Rituxan)联合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病(CLL)、作为单药治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。FDA对后两个适应症是加速批准,且患者之前都至少接受过两次全身治疗。
艾德力布是首个上市的口服的、选择性的磷酸肌醇3-激酶δ(PI3K-δ,P110-δ)抑制剂。P110-δ参与改变B淋巴细胞的免疫环境,对这类肿瘤细胞的活化、增殖、生存和迁移起着关键作用。艾德力布的获批上市,为慢性淋巴细胞白血病的治疗在依鲁替尼之后又带来一个新的选择。在美国,慢性淋巴细胞白血病在成人白血病患者中人数排第二,预计2014年会增添超过15000名新患者。包括艾德力布和依鲁替尼在内的慢性淋巴细胞白血病新药研发,有望把慢性淋巴细胞白血病从死刑判决演变成一种可控制的慢性疾病。当然,相应地慢性淋巴细胞白血病市场也逐渐扩大,彭博社分析师认为慢性淋巴细胞白血病市场不久将攀升到90亿美元。
美国专利US8865730报道了艾德力布的多种晶型和溶剂合物,包括Form I、FormII、Form III(水和异丙醇的溶剂合物)、Form IV(N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物)、Form V(二甲基亚砜的溶剂合物)和Form VII(水和乙醇的溶剂合物)等。艾德力布片剂上市的晶型为Form I和Form II的混和晶型,该药物的剂量为100毫克和150毫克,作为抗肿瘤药物来说,该药物的剂量是比较大的,该专利中其他四种晶型为溶剂合物,不适合药用。
药物的固体形态直接影响原料药的溶解度、制剂的溶出度和生物利用度,为了提高药物的生物利用度,降低用量、降低毒副作用,有必要开发药物的新的固体形态,药物的固体形态除晶态外,还有无定型状态。
药物的无定型状态作为固体物质的一种特殊形态,在药物制备中有着重要的用途。已有的研究结果证明,许多药物的无定型态具有良好的稳定性,可以用于一般固体药物制剂的开发。
此外,由于药物存在无定型多态现象,而每种无定型态固体物质间的稳定性各不相同,所以,寻找-种稳定性好的无定型态物质,亦是开发固体药物优势晶型的途径之一。
专利WO2010/092810报道了一种用喷雾干燥法制备艾德力布无定型物的工艺。用该工艺虽然可以得到艾德力布无定型物,但需要用到特殊的喷雾干燥设备,工业化生产的成本将大大增加。该专利也披露了一种替代方法—反溶剂沉淀法。由于无定型物制备过程中形成沉淀的速度非常快,容易包裹溶剂分子,往往造成无定型物溶剂残留远远超过(ICH人用药物注册技术要求国际协调会)规定的溶剂残留标准,不能用于药物制剂的开发。
专利WO2016/147206报道了一种用反溶剂沉淀法制备艾德力布无定型物的工艺。该方法用醇类、甲酸、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N.N-二甲基乙酰胺、2-甲基四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮等为溶剂溶解艾德力布,以二氯甲烷或水为反溶剂,得到艾德力布无定型物。二氯甲烷对艾德力布的溶解性较大,用二氯甲烷做反溶剂会大大影响收率。由于艾德力布在有机溶剂中的溶解度较低,所以用此方法制备无定型物所需的溶剂量往往非常大,总溶剂量一般在50倍体积。如此之大的溶剂用量,不但严重降低生产效率,而且会产生大量的废水,不利于工业化生产。
由于艾德力布无定型物在药物制剂方面的良好的应用前景以及现有的制备无定型物方法的不足,寻找新的艾德力布无定型物的制备方法就显得十分必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种艾德力布无定型物的制备方法,用该方法制备的无定型物可以有效控制无定型物的溶剂残留使之符合药用要求。该无定型物增加了艾德力布的溶解性,更有利于提高药物制剂的生物利用度。
为了达到上述目的,本发明提供的技术方案如下:
一种艾德力布的无定型物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)将艾德力布溶于甲醇和溶剂I的混合溶剂中,形成浓度为0.01~1克/毫升的溶液;其中,溶剂I选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、乙腈、乙酸中的至少一种;
2)将步骤1)得到的溶液加入到水中,形成悬浊液,其中,所述步骤1)得到的溶液和水的体积比为1:0.5~200;
3)将步骤2)形成的悬浊液过滤,干燥滤饼,得到艾德力布的无定型物。
进一步,步骤1)中甲醇与溶剂I的体积比为1:0.1~10。
更进一步,步骤2)中水的温度为0~50℃。
由于艾德力布在一般溶剂中的溶解度均较低,单独用甲醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、乙腈、乙酸等有机溶剂,都需要10体积以上的溶剂才能将艾德力布溶解形成溶液,即使能将艾德力布溶解,在搅拌过程中还易形成结晶析出。但我们在研究过程中惊奇的发现,甲醇与其他溶剂形成的混合溶剂可以大大提高其对艾德力布的溶解度,一般用5体积以下的混合溶剂就可以将艾德力布溶解。由于有机溶剂用量的减少,用反溶剂法制备无定型物的过程中用到的水量也大大降低。
本发明还提供了另一种艾德力布的无定型物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)将艾德力布溶于含有有机酸的溶液中,形成浓度为0.01~1克/毫升的溶液I;其中,所述有机酸与艾德力布的摩尔比为0.3~20:1;
2)将步骤1)的溶液加入碱的水溶液II,调节pH值不低于10,温度为-50~100℃,形成悬浊液,溶液I与溶液II的体积比为1:1~100;其中,所述溶液II中碱与溶液I中酸的摩尔比为0.3~10:1;
3)过滤步骤2)中形成的悬浊液,干燥滤饼,得到艾德力布的无定型物。
进一步,所述的有机酸的溶液或碱的水溶液中含有有机溶剂,所述有机溶剂选自与水混溶的含8个及以下碳原子的醇类、醚类、酮类或腈类溶剂中的至少一种。
更进一步,所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、枸橼酸、马来酸、富马酸、丙二酸、丁二酸中的至少一种。
又,所述的碱的水溶液II中的碱选自与水混溶的有机碱、氨水、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸氢盐或碱金属磷酸盐中的至少一种。
艾德力布为一种有机弱碱,在其溶液中加入有机酸可以提高其在水或其他极性溶剂等溶剂中的溶解度。由于有机溶剂用量的减少,用反溶剂法制备无定型物的过程中用到的碱性水溶液的量也大大降低。
本发明的有益效果:
利用本发明的方法制备艾德力布的无定型物,可大大降低溶剂用量,提高工业化生产的效率,同时降低废水的产出,最终可大大降低该产品的生产成本。该无定型物在加速试验条件下(40±2℃,湿度75%±5%),能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。
附图说明
图1为本发明实施例4的艾德力布无定型物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下以具体实施例是为了更详尽地说明本发明的效果,但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
本发明所述的X-射线粉末衍射图在Ultima IV X-射线衍射仪上采集。本发明所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下:
X-射线粉末参数:Cu-Kα
Kα1.5418
电压:40千伏
电流:40毫安
发散狭缝:自动
扫描模式:连续
扫描范围:自2.0至60.0度
取样步长:0.0200度
扫描速率:60度/分钟
实施例1:
将艾德力布(1克)加到甲醇(2.5毫升)和四氢呋喃(2.5毫升)中,50℃下搅拌溶清。将上述溶液加入到冷却到5℃的水(10毫升)的中,搅拌下析出白色固体,过滤,40-50℃下真空干燥,得到固体0.92克艾德力布无定型物,
实施例2:
将艾德力布(1克)加到甲醇(1毫升)和四氢呋喃(2毫升)中,50℃下搅拌溶清。将上述溶液加入到冷却到5℃的水(10毫升)的中,搅拌下析出白色固体,过滤,40-50℃下真空干燥,得到固体0.92克,即艾德力布无定型物。
实施例3:
将艾德力布(1克)加到甲醇(2毫升)和乙腈(2毫升)中,室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到冷却到10℃的水(20毫升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,40-50℃下真空干燥,得到固体0.93克,即艾德力布无定型物。
实施例4:
将艾德力布(1克)加到甲醇(1.5毫升)和丙酮(1.5毫升)中,室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到冷却到5℃的水(10毫升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,40-50℃下真空干燥,得到固体0.91克,即艾德力布无定型物,X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例5:
将艾德力布(1克)加到甲醇(2毫升)和丙酮(1毫升)中,室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到冷却到5℃的水(10毫升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,40-50℃下真空干燥,得到固体0.92克,即艾德力布无定型物。
实施例6:
将艾德力布(1克)加到甲醇(2.5毫升)和丙酮(0.5毫升)中,室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到冷却到5℃的水(10毫升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,40-50℃下真空干燥,得到固体0.92克,即艾德力布无定型物。
实施例7:
将艾德力布(1克)加到甲醇(2毫升)和乙酸(2毫升)中,室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到30℃的水(20毫升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,40-50℃下真空干燥,得到固体0.93克,即艾德力布无定型物。
实施例8:
将艾德力布(1克)加到甲醇(5毫升)和1,4-二氧六环(0.5毫升)中,室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到冷却到0℃的水(25毫升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,40-50℃下真空干燥,得到固体0.91克,即艾德力布无定型物。
实施例9:
将艾德力布(1克)加到甲醇(3毫升)和丁酮(2毫升)中,40℃下搅拌溶清。将上述溶液加入到加热到40℃的水(40毫升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,40-50℃下真空干燥,得到固体0.89克,即艾德力布无定型物。
实施例9:
将艾德力布(1克)加到甲醇(3毫升)和丁酮(2毫升)中,40℃下搅拌溶清。将上述溶液加入到加热到40℃的水(40毫升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,40-50℃下真空干燥,得到固体0.89克,即艾德力布无定型物。
实施例10:
将艾德力布(1克)加到甲醇(2毫升)和丁酮(2毫升)中,40℃下搅拌溶清。将上述溶液加入到加热到50℃的水(40毫升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,40-50℃下真空干燥,得到固体0.90克,即艾德力布无定型物。
实施例11:
将艾德力布(1克)加入到乙酸(7毫升),室温下搅拌溶清。将上述溶液加入加热至40℃到10摩尔/升的氢氧化钠水溶液(20毫升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,干燥,得到固体0.91克,即艾德力布的无定型物。
实施例12:
将艾德力布(1克)加入到甲酸(5毫升),室温下搅拌溶清。将上述溶液加入加热至30℃到5摩尔/升的碳酸钠水溶液(25毫升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,干燥,得到固体0.88克,即艾德力布的无定型物。
实施例13:
将艾德力布(1克)加入到丙酸(1克)和甲醇(6毫升),室温下搅拌溶清。将上述溶液加入加热至40℃到10摩尔/升的氢氧化钠水溶液(20毫升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,干燥,得到固体0.91克,即艾德力布的无定型物。
实施例14:
将艾德力布(1克)加入到丙二酸(0.5克)和乙腈(6毫升),室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到28%的氨水(20毫升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,干燥,得到固体0.81克,即艾德力布的无定型物。
实施例15:
将艾德力布(1克)加入到丁二酸(0.2克)和异丙醇(5毫升),室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到28%的氨水(20毫升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,干燥,得到固体0.83克,即艾德力布的无定型物。
实施例16:
将艾德力布(1克)加入到马来酸(0.5克)和乙醇(5毫升),室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到10%的磷酸钠溶液(20毫升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,干燥,得到固体0.83克,即艾德力布的无定型物。
实施例17:
将艾德力布(1克)加入到富马酸(0.3克)和四氢呋喃(6毫升),室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到10%的磷酸钠溶液(30毫升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,干燥,得到固体0.83克,即艾德力布的无定型物。
实施例18:
将艾德力布(1克)加入到水杨酸(0.3克)、甲醇(1.5毫升)和四氢呋喃(1.5毫升),室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到10%的磷酸钠溶液(10毫升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,干燥,得到固体0.91克,即艾德力布的无定型物。
实施例19:
将艾德力布(1克)加入到枸橼酸(0.2克)、甲醇(1.5毫升)和丙酮(1.5毫升),室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到10%的磷酸钾溶液(10毫升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,干燥,得到固体0.92克,即艾德力布的无定型物。
实施例20:
将艾德力布(1克)加入到苯甲酸(0.5克)、甲醇(1.5毫升)和丙酮(1.5毫升),室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到10%的氢氧化钾溶液(12毫升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,干燥,得到固体0.92克,即艾德力布的无定型物。
实施例21:
将艾德力布(1克)加入到苯甲酸(0.5克)、甲醇(1.5毫升)和丙酮(1.5毫升),室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到10%的甲胺水溶液(12毫升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,干燥,得到固体0.89克,即艾德力布的无定型物。
实施例22:对比实验
将艾德力布(1克)加到甲醇(8毫升)中,50℃下搅拌溶清。将上述溶液加入到冷却到5℃的水(35毫升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,40-50℃下真空干燥,得到固体0.84克。
用甲醇作溶剂,需要8体积以上的溶剂在加热才能将艾德力布完全溶解。水的用量小于35倍体积,得不到固体产物。甲醇对艾德力布的溶解能力远低于本发明中的混合溶剂,用甲醇—水制备无定型物的工艺中产生的废水量也远高于本发明的制备方法。
实施例23:艾德力布无定型物的影响因素试验
材料:根据实施例4的方法制备的艾德力布无定型物
实验条件:温度40℃±2℃,湿度75%±5%
有关物质用HPLC法检测。
表1:
表1说明:艾德力布无定型物在高温、高湿条件下,放置10天,有关物质无显著改变,无艾德力布结晶析出。
实施例24:艾德力布无定型物的加速稳定性试验
材料:根据实施例4的方法制备的艾德力布无定型物
实验条件:温度40℃±2℃,湿度75%±5%
有关物质用HPLC法检测。
表2:
表2说明:艾德力布无定型物在加速试验条件下,放置6个月,有关物质无显著改变,无艾德力布结晶析出。
利用本发明的方法制备的艾德力布无定型物,溶剂残留可被有效降低,经过常规的真空干燥手段,即可得到溶剂残留符合ICH规定的无定型物。该无定型物在加速试验条件下(40±2℃,湿度75%±5%),能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。本发明的艾德力布无定型物的制备方法操作简单,容易实现工业化生产。
Claims (7)
1.一种艾德力布的无定型物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)将艾德力布溶于甲醇和溶剂I的混合溶剂中,形成浓度为0.01~1克/毫升的溶液;其中,溶剂I选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、乙腈、乙酸中的至少一种;
2)将步骤1)得到的溶液加入到水中,形成悬浊液,其中,所述步骤1)得到的溶液和水的体积比为1:0.5~200;
3)将步骤2)形成的悬浊液过滤,干燥滤饼,得到艾德力布的无定型物。
2.根据权利要求1所述艾德力布的无定型物的制备方法,其特征在于,步骤1)中甲醇与溶剂I的体积比为1:0.1~10。
3.根据权利要求1所述艾德力布的无定型物的制备方法,其特征在于,步骤2)中水的温度为0~50℃。
4.一种艾德力布的无定型物的制备方法,其特征在于,包括:
1)将艾德力布溶于含有有机酸的溶液中,形成浓度为0.01~1克/毫升的溶液I;其中,所述有机酸与艾德力布的摩尔比为0.3~20:1;
2)将步骤1)的溶液加入碱的水溶液II,调节pH值不低于10,温度为-50~100℃,形成悬浊液,溶液I与溶液II的体积比为1:1~100;其中,所述溶液II中碱与溶液I中酸的摩尔比为0.3~10:1;
3)过滤步骤2)中形成的悬浊液,干燥滤饼,得到艾德力布的无定型物。
5.根据权利要求4所述艾德力布的无定型物的制备方法,其特征在于,所述的有机酸的溶液或碱的水溶液中含有有机溶剂,所述有机溶剂选自与水混溶的含8个及以下碳原子的醇类、醚类、酮类或腈类溶剂中的至少一种。
6.根据权利要求4或5所述艾德力布的无定型物的制备方法,其特征在于,所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、枸橼酸、马来酸、富马酸、丙二酸、丁二酸中的至少一种。
7.根据权利要求4或5所述艾德力布的无定型物的制备方法,其特征在于,所述的碱的水溶液II中的碱选自氨水、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸氢盐或碱金属磷酸盐中的至少一种。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710048216.9A CN108329318A (zh) | 2017-01-20 | 2017-01-20 | 艾德力布的无定型物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710048216.9A CN108329318A (zh) | 2017-01-20 | 2017-01-20 | 艾德力布的无定型物的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108329318A true CN108329318A (zh) | 2018-07-27 |
Family
ID=62922029
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710048216.9A Pending CN108329318A (zh) | 2017-01-20 | 2017-01-20 | 艾德力布的无定型物的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN108329318A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11358966B2 (en) | 2018-03-16 | 2022-06-14 | Johnson Matthey Public Limited Company | Pyridine or N,N-dimethyl acetamide solvated solid state forms of solvated idelalisib, their use and preparation |
-
2017
- 2017-01-20 CN CN201710048216.9A patent/CN108329318A/zh active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11358966B2 (en) | 2018-03-16 | 2022-06-14 | Johnson Matthey Public Limited Company | Pyridine or N,N-dimethyl acetamide solvated solid state forms of solvated idelalisib, their use and preparation |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3012255B1 (en) | Stable crystal form of tipiracil hydrochloride and crystallization method for the same | |
CN102086195B (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 | |
CN104892612B (zh) | 一种艾德力布的无定型物及其制备方法 | |
CN110088088A (zh) | {[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的新晶型及其制备方法 | |
CN105646499A (zh) | 依鲁替尼晶型g及制备方法 | |
CN108329318A (zh) | 艾德力布的无定型物的制备方法 | |
CN104829673A (zh) | 一种索氟布韦晶型6的制备方法 | |
CN101274921B (zh) | 一种牛磺罗定的合成方法及药物制剂 | |
CN113512040B (zh) | 一种血根碱仿生化合物及其制备方法 | |
CN103301468B (zh) | 高含量的木犀草素组合物 | |
CN109096195A (zh) | 一种艾曲波帕的制备方法 | |
CN108409781A (zh) | 一种六钒酸-l-丙氨酸叔丁酯衍生物及其制备方法与应用 | |
CN108570051B (zh) | 呋塞米-氨苯蝶啶盐、晶型i及其制备方法和应用 | |
CN113402458A (zh) | 一种恩诺沙星共晶及其制备方法 | |
CN102786458B (zh) | 吡咯甲酰胺衍生物、其制备方法和用途 | |
CN103450153A (zh) | 一种无水无定形甲磺酸伊马替尼的制备方法 | |
CN115650941A (zh) | 橙皮素-盐酸小檗碱药物共晶及其应用和制备方法 | |
CN104628797B (zh) | 一种加米霉素单晶型物及其制备方法 | |
CN113069554B (zh) | 一种齐墩果酸季铵盐-肝素-壳聚糖纳米粒的制备方法及其应用 | |
CN106928199B (zh) | 一种嘧啶化合物的晶型c的制备方法和用途 | |
CN107188921A (zh) | 阿比特龙衍生物的制备方法及其新固态形式和用途 | |
CN112341507A (zh) | 一种索磷布韦单晶的制备方法和用途 | |
CN113234021A (zh) | 一种奥硝唑药物共晶及其制备方法 | |
CN113234019A (zh) | 一种海因药物共晶及其制备方法 | |
CN105461692A (zh) | 艾普拉唑钠化合物及其药物组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20180727 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |