CN113234021A - 一种奥硝唑药物共晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种奥硝唑药物共晶及其制备方法，属于药物共晶技术领域。本发明提供的奥硝唑药物共晶，基本结构单元包括一个奥硝唑分子和一个4‑甲基水杨酸分子，所述奥硝唑分子和4‑甲基水杨酸分子通过氢键连接；所述奥硝唑药物共晶属于正交晶系，空间群为P212121；晶胞参数为：a＝7.0484(8)，b＝9.4098(13)，c＝25.566(3)，α＝90°，β＝90°，γ＝90°；晶胞体积
Z＝4。本发明提供的奥硝唑药物共晶在继承了原料药奥硝唑的各种药理作用基础上，其热力学稳定性有明显的改观，且化学性质稳定。
Description
技术领域
本发明涉及药物共晶技术领域，尤其涉及一种奥硝唑药物共晶及其制备方法。
背景技术
药物研发在制药行业是一个漫长、昂贵且艰巨的过程，通常伴随着高风险和低成功率，只有不到1％的药物活性成分(API)被成功开发并出现在市场上。成功研发药物的主要挑战是API的物理化学性质的缺陷，例如溶解性、渗透性、生物利用度以及稳定性等。通常材料的性质取决于其固态结构，因此固态结构的改变可以改善药物分子的性质。
晶体工程被定义为超分子化学概念在结晶固体中的应用，其被认为是分子识别和自组装的实际表现。它涉及通过改变分子非共价相互作用来改变固体材料的晶体堆积，如氢键、范德华力、π-堆积以及静电相互作用等。共晶是用基于超分子化学和分子识别原理的互补分子来产生新的多组分结晶固体材料的一种晶体工程方法。基于晶体工程原理可以用于制备药物共晶，目的是改善API的固态性质而不改变其固有的共价结构。目前药物共晶在修饰API的理化性质方面的应用已经开始获得关注，已经上市的药物也有很多用共晶来研究，比如醋胺酚、阿司匹林、布洛芬、氟比洛芬片等，通过共晶技术用羧酸和嘧啶制备一种二羧酸的抗结核药也有报道。但是关于奥硝唑药物的共晶还没有报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种奥硝唑药物共晶及其制备方法，本发明以原料药奥硝唑作为药物活性成分，以4-甲基水杨酸为前驱体，二者通过氢键连接形成奥硝唑药物共晶，在继承了原料药奥硝唑的各种药理作用基础上，其热力学稳定性有明显的改观，且化学性质稳定。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种奥硝唑药物共晶，基本结构单元包括一个奥硝唑分子和一个4-甲基水杨酸分子，所述奥硝唑分子和4-甲基水杨酸分子通过氢键连接；
所述奥硝唑药物共晶属于正交晶系，空间群为P212121；晶胞参数为：a＝7.0484(8)，b＝9.4098(13)，c＝25.566(3)，α＝90°，β＝90°，γ＝90°；晶胞体积
Z＝4。
优选地，所述奥硝唑药物共晶的XRD特征衍射峰出现位置包括11.53°、14.09°、16.26°、17.06°、18.77°、19.80°、23.46°、25.05°、28.02°和32.01°。
优选地，所述奥硝唑药物共晶具有三维超分子网状结构，其中，在a轴方向，奥硝唑分子中羟基的氧原子作为氢键给体与奥硝唑分子中硝基的氧原子作为氢键受体形成O6–H6···O5氢键，两个奥硝唑分子和一个4-甲基水杨酸分子通过O6–H6···O5、C15–H15B···O1和C9–H9···O2氢键相互作用形成一个三聚体；所述三聚体通过O–H···O氢键作用形成一维超分子链状结构；相邻的所述一维超分子链状结构通过C1–H1B···O1氢键作用形成二维超分子层状结构；所述二维超分子层状结构通过O3–H3···N1氢键作用形成所述三维超分子网状结构。
优选地，所述奥硝唑药物共晶呈无色棒状，密度为1.456g/cm3。
本发明提供了上述技术方案所述奥硝唑药物共晶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将奥硝唑和4-甲基水杨酸研磨混合，得到第一混合物料；
(2)将所述第一混合物料与甲醇-水溶剂混合，得到第二混合物料；
(3)将所述第二混合物料在室温条件下静置，使甲醇-水溶剂挥发，析出奥硝唑药物共晶。
优选地，所述研磨混合的时间为20～30min。
优选地，所述甲醇-水溶剂中，甲醇和水的体积比为1：(1～2)。
优选地，所述第一混合物料与甲醇-水溶剂的用量比为(0.0186～0.0372)g：5mL。
优选地，所述步骤(2)和步骤(3)具体为：
(2)将第一混合物料与甲醇-水溶剂置于混合容器中，采用封口膜将所述混合容器封口，经混合处理，得到第二混合物料；
(3)将盛放有第二混合物料且经封口膜封口的混合容器在室温条件下静置，使甲醇-水溶剂挥发，析出奥硝唑药物共晶。
优选地，所述混合处理在摇床中进行，所述混合处理的操作条件包括：温度为室温，时间为1.5～2.5h，摇床转速为180～220rpm。
本发明提供了一种奥硝唑药物共晶，基本结构单元包括一个奥硝唑分子和一个4-甲基水杨酸分子，所述奥硝唑分子和4-甲基水杨酸分子通过氢键连接；所述奥硝唑药物共晶属于正交晶系，空间群为P212121；晶胞参数为：a＝7.0484(8)，b＝9.4098(13)，c＝25.566(3)，α＝90°，β＝90°，γ＝90°；晶胞体积
Z＝4。本发明以原料药奥硝唑作为药物活性成分(API)，以4-甲基水杨酸为前驱体(CCF)，二者通过氢键连接形成奥硝唑药物共晶，所述奥硝唑药物共晶的基本结构单元包括一个奥硝唑分子和一个4-甲基水杨酸分子，即奥硝唑和4-甲基水杨酸的摩尔比为1：1。本发明提供的奥硝唑药物共晶在继承了原料药奥硝唑的各种药理作用基础上，其热力学稳定性有明显的改观，且在室温条件下放置一年仍能保持晶体的骨架结构，化学性质稳定。
本发明提供了所述奥硝唑药物共晶的制备方法，包括以下步骤：(1)将奥硝唑和4-甲基水杨酸研磨混合，得到第一混合物料；(2)将所述第一混合物料与甲醇-水溶剂混合，得到第二混合物料；(3)将所述第二混合物料在室温条件下静置，使甲醇-水溶剂挥发，析出奥硝唑药物共晶。本发明以甲醇和水作为溶剂，采用研磨-溶剂缓慢挥发法制备奥硝唑药物共晶，方法简便易行，操作条件温和且容易控制，重现性好，便于在工业制药中大量推广，大大减少了生产成本和周期，避免了现有制备药物共晶的方法中合成共晶时间过长、工艺繁琐等问题，大大提高了药物共晶形成的成功率，具有极大的商业应用价值。
附图说明
图1为奥硝唑药物共晶的实物图；
图2为奥硝唑药物共晶的不对称结构单元示意图；
图3为奥硝唑药物共晶的一维超分子链状结构示意图；
图4为奥硝唑药物共晶的二维超分子层状结构示意图；
图5为奥硝唑药物共晶的三维超分子网状结构示意图；
图6为奥硝唑药物共晶的X射线粉末衍射(XRD)示意图；
图7为奥硝唑药物共晶的红外光谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种奥硝唑药物共晶，基本结构单元包括一个奥硝唑分子和一个4-甲基水杨酸分子，所述奥硝唑分子和4-甲基水杨酸分子通过氢键连接；
所述奥硝唑药物共晶属于正交晶系，空间群为P212121；晶胞参数为：a＝7.0484(8)，b＝9.4098(13)，c＝25.566(3)，α＝90°，β＝90°，γ＝90°；晶胞体积
Z＝4。
奥硝唑(ornidazole，缩写为ORL)是继甲硝唑、替硝唑之后临床广泛使用的具有抗原生动物和抗菌作用的第三代硝基咪唑固体药物，具有针对厌氧细菌的抗原生动物和抗细菌特性，主要用于治疗严重的肝和肠阿米巴病，治疗和预防胃手术中易感厌氧菌感染；也作为与氟喹诺酮抗生素氧氟沙星的组合制剂销售，用于治疗细菌感染；此外还适用于治疗克罗恩病和家禽感染。但是，由于奥硝唑口服后完全且迅速的吸收和短的生物半衰期，所以必须以更持久的方式递送药物以改善生物利用度。本发明提供的奥硝唑药物共晶在继承了原料药奥硝唑的各种药理作用基础上，其热力学稳定性有明显的改观，且化学性质稳定。
本发明以原料药奥硝唑作为药物活性成分，以4-甲基水杨酸为前驱体，奥硝唑含有能够形成氢键的官能团，具有与前驱体4-甲基水杨酸形成很强的氢键的能力，二者通过氢键连接形成奥硝唑药物共晶，基本结构单元包括一个奥硝唑分子和一个4-甲基水杨酸分子，即奥硝唑和4-甲基水杨酸的摩尔比为1：1。具体的，本发明所述奥硝唑药物共晶的分子式为(C7H10O3N3Cl)·(C8H8O3)，其中，奥硝唑的分子式为C7H10ClN3O3，其结构式如式a所示，4-甲基水杨酸的分子式为C8H8O3，其结构式如式b所示：
在本发明中，所述奥硝唑药物共晶的XRD特征衍射峰出现位置优选包括11.53°、14.09°、16.26°、17.06°、18.77°、19.80°、23.46°、25.05°、28.02°和32.01°。
在本发明中，所述奥硝唑药物共晶优选具有三维超分子网状结构，其中，在a轴方向，奥硝唑分子中羟基的氧原子作为氢键给体与奥硝唑分子中硝基的氧原子作为氢键受体形成O6–H6···O5氢键，两个奥硝唑分子和一个4-甲基水杨酸分子通过O6–H6···O5、C15–H15B···O1和C9–H9···O2氢键相互作用形成一个三聚体；所述三聚体通过O–H···O氢键作用形成一维超分子链状结构；相邻的所述一维超分子链状结构通过C1–H1B···O1氢键作用形成二维超分子层状结构；所述二维超分子层状结构通过O3–H3···N1氢键作用形成所述三维超分子网状结构。
在本发明中，所述奥硝唑药物共晶呈无色棒状，密度优选为1.456g/cm3。
本发明提供了上述技术方案所述奥硝唑药物共晶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将奥硝唑和4-甲基水杨酸研磨混合，得到第一混合物料；
(2)将所述第一混合物料与甲醇-水溶剂混合，得到第二混合物料；
(3)将所述第二混合物料在室温条件下静置，使甲醇-水溶剂挥发，析出奥硝唑药物共晶。
本发明将奥硝唑和4-甲基水杨酸研磨混合，得到第一混合物料。在本发明中，所述奥硝唑和4-甲基水杨酸的摩尔比优选为1：(1～2)，更优选为1：1。在本发明中，所述研磨混合的时间优选为20～30min，更优选为25min。在本发明中，所述研磨混合优选在玛瑙研钵中进行。本发明通过研磨能够使反应物充分接触以实现均匀混合，有利于生成氢键前驱体(即第一混合物料)。
得到第一混合物料后，本发明将所述第一混合物料与甲醇-水溶剂混合，得到第二混合物料。在本发明中，所述甲醇-水溶剂中，甲醇和水的体积比优选为1：(1～2)，更优选为1：1。在本发明中，所述第一混合物料与甲醇-水溶剂的用量比优选为(0.0186～0.0372)g：5mL，更优选为0.0186g：5mL。在本发明中，所述甲醇-水溶剂作为反应介质，能够调节溶液极性，有利于有机分子的溶解，同时有利于生成奥硝唑药物共晶。
本发明优选将所述第一混合物料与甲醇-水溶剂置于混合容器中，采用封口膜将所述混合容器封口，经混合处理，得到第二混合物料。本发明对采用封口膜将所述混合容器封口的具体操作方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的方式即可。在本发明中，所述混合容器优选为烧杯。在本发明中，所述混合处理优选在摇床中进行，具体是将盛放有第一混合物料与甲醇-水溶剂且经封口膜封口的混合容器置于摇床中进行混合处理。在本发明中，所述混合处理的操作条件包括：温度为室温，即不需要额外的加热或降温，在本发明的实施例中，所述室温具体为25℃；时间优选为1.5～2.5h，更优选为2h；摇床转速优选为180～220rpm，更优选为200rpm。
得到第二混合物料后，本发明将所述第二混合物料在室温条件下静置，使甲醇-水溶剂挥发，析出奥硝唑药物共晶。本发明优选将盛放有第二混合物料且经封口膜封口的混合容器在室温条件下静置，使甲醇-水溶剂挥发，析出奥硝唑药物共晶。本发明通过室温条件下静置，使甲醇-水溶剂缓慢挥发，有利于使药物共晶成长并从溶剂中析出，最终得到奥硝唑药物共晶。在本发明的实施例中，以0.0110g的奥硝唑、0.0076g的4-甲基水杨酸和5mL甲醇-水溶剂(甲醇和水的体积比为1：1)为基准的第二混合物料，将盛放有第二混合物料且经封口膜封口的混合容器在室温条件下静置7天，有无色棒状晶体析出，即为奥硝唑药物共晶。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例中，检测奥硝唑药物共晶结构及性能的仪器具体如下：
单晶衍射表征：AgilentTechnologiesGeminiAUltraAtlasCCD单晶衍射仪，采用Mo-Kα射线，辐射波长
晶体结构使用SHELXL软件包，采用直接法进行结构解析，最小二乘法F2精修；使用Diamond和MerCury软件获得结构图。
粉末X射线衍射(XRD)表征：RINT2000verticalgoniometer型X-衍射仪；功率40kV/150mA，扫描范围2°～50°；步宽(stepwidth)0.02°；扫描速度10°/min。
红外光谱表征：NicoletImpact410FTIR红外光谱仪，测定范围4000～400cm-1，KBr压片。
实施例1
用分析天平准确称取奥硝唑0.0110g和4-甲基水杨酸0.0076g于玛瑙研钵中，研磨25min，得到第一混合物料；
将玛瑙研钵中的第一混合物料全部转移到25mL烧杯中，用移液枪准确加入2.5mL甲醇和2.5mL水，用封口膜将烧杯封口；将烧杯放入摇床中，在室温(25℃)、200r/min条件下摇2h，得到第二混合物料；
将盛放有第二混合物料且经封口膜封口的烧杯从摇床中取下，在室温条件下静置，使甲醇和水缓慢挥发，7天后有无色棒状晶体析出，即为奥硝唑药物共晶。
图1为所述奥硝唑药物共晶的实物图，由图1可知，所述奥硝唑药物共晶呈无色棒状结构，尺寸为0.06mm×0.02nm×0.02nm。
图2为所述奥硝唑药物共晶的不对称结构单元示意图，由图2可知，奥硝唑和4-甲基水杨酸成功反应生成奥硝唑药物共晶。
对本实施例制备的奥硝唑药物共晶结构进行表征，并对其性能进行测试，具体如下：
1、对奥硝唑药物共晶进行晶体结构分析，结果表明，所述奥硝唑药物共晶的基本结构单元是由一个奥硝唑分子(1)和一个4-甲基水杨酸(2)构成；在a轴方向，奥硝唑分子中羟基的氧原子作为氢键给体与奥硝唑分子中硝基的氧原子作为氢键受体形成O6–H6···O5氢键，两个奥硝唑分子和一个4-甲基水杨酸分子通过O6–H6···O5、C15–H15B···O1和C9–H9···O2氢键相互作用形成一个三聚体；所述三聚体通过O–H···O氢键作用形成一维超分子链状结构(如图3所示)；相邻的一维超分子链状结构通过氢键C1–H1B···O1氢键作用形成二维超分子层状结构(如图4所示)；所述二维超分子层状结构继续由弱的O3–H3···N1氢键作用形成三维超分子网状结构(如图5所示)。
2、对奥硝唑药物共晶进行X-射线单晶衍射表征，X-射线单晶衍射数据表明，所述奥硝唑药物共晶属于正交晶系，空间群为P212121，其轴长a＝7.0484(8)，b＝9.4098(13)，c＝25.566(3)，轴角α＝90°，β＝90°，γ＝90°；晶胞体积
Z＝4，密度DX＝1.456g/cm3，分子式为：(C7H10O3N3Cl)·(C8H8O3)。
对奥硝唑药物共晶进行粉末X射线衍射(XRD)表征，结果如图6所示，所述奥硝唑药物共晶的XRD特征衍射峰出现位置包括11.53°、14.09°、16.26°、17.06°、18.77°、19.80°、23.46°、25.05°、28.02°和32.01°。同时由图6还可以看出，理论XRD数据与实验XRD数据相符，说明本发明制备的奥硝唑药物共晶比较纯净。
所述奥硝唑药物共晶的结晶学参数见表1，氢键几何尺寸见表2，原子坐标和温度因子见表3。
表1奥硝唑药物共晶的结晶学参数
表2奥硝唑药物共晶的氢键几何尺寸
表3奥硝唑药物共晶的原子坐标和温度因子
3、图7为奥硝唑药物共晶的红外谱图，由图7可知，共晶分子中含有奥硝唑和4-甲基水杨酸，证明了奥硝唑和4-甲基水杨酸都参与了共晶的生成。
4、将实施例1制备的奥硝唑药物共晶在室温、空气氛围条件下放置，一年后仍能保持晶体的骨架结构，化学性质稳定。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种奥硝唑药物共晶，其特征在于，基本结构单元包括一个奥硝唑分子和一个4-甲基水杨酸分子，所述奥硝唑分子和4-甲基水杨酸分子通过氢键连接；
所述奥硝唑药物共晶属于正交晶系，空间群为P212121；晶胞参数为：a＝7.0484(8)，b＝9.4098(13)，c＝25.566(3)，α＝90°，β＝90°，γ＝90°；晶胞体积
Z＝4。
2.根据权利要求1所述的奥硝唑药物共晶，其特征在于，所述奥硝唑药物共晶的XRD特征衍射峰出现位置包括11.53°、14.09°、16.26°、17.06°、18.77°、19.80°、23.46°、25.05°、28.02°和32.01°。
3.根据权利要求1所述的奥硝唑药物共晶，其特征在于，所述奥硝唑药物共晶具有三维超分子网状结构，其中，在a轴方向，奥硝唑分子中羟基的氧原子作为氢键给体与奥硝唑分子中硝基的氧原子作为氢键受体形成O6–H6···O5氢键，两个奥硝唑分子和一个4-甲基水杨酸分子通过O6–H6···O5、C15–H15B···O1和C9–H9···O2氢键相互作用形成一个三聚体；所述三聚体通过O–H···O氢键作用形成一维超分子链状结构；相邻的所述一维超分子链状结构通过C1–H1B···O1氢键作用形成二维超分子层状结构；所述二维超分子层状结构通过O3–H3···N1氢键作用形成所述三维超分子网状结构。
4.根据权利要求1～3任一项所述的奥硝唑药物共晶，其特征在于，所述奥硝唑药物共晶呈无色棒状，密度为1.456g/cm3。
5.权利要求1～4任一项所述奥硝唑药物共晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将奥硝唑和4-甲基水杨酸研磨混合，得到第一混合物料；
(2)将所述第一混合物料与甲醇-水溶剂混合，得到第二混合物料；
(3)将所述第二混合物料在室温条件下静置，使甲醇-水溶剂挥发，析出奥硝唑药物共晶。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述研磨混合的时间为20～30min。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述甲醇-水溶剂中，甲醇和水的体积比为1：(1～2)。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述第一混合物料与甲醇-水溶剂的用量比为(0.0186～0.0372)g：5mL。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)和步骤(3)具体为：
(2)将第一混合物料与甲醇-水溶剂置于混合容器中，采用封口膜将所述混合容器封口，经混合处理，得到第二混合物料；
(3)将盛放有第二混合物料且经封口膜封口的混合容器在室温条件下静置，使甲醇-水溶剂挥发，析出奥硝唑药物共晶。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述混合处理在摇床中进行，所述混合处理的操作条件包括：温度为室温，时间为1.5～2.5h，摇床转速为180～220rpm。
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