CN105111162A - 一种赛利司他新晶型及其制备方法 - Google Patents

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    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明涉及赛利司他的晶型，具体地说，本发明涉及赛利司他新晶型以及制备方法。该赛利司他的新晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.77±0.2、4.25±0.2、7.71±0.2、8.67±0.2、10.59±0.2、23.71±0.2处有特征峰；本发明还提供了其制备方法，工艺简单，易操作，重现性好，纯度高，用时短，干燥条件耗能更低，且使用的溶剂毒性较小。该新晶型具有更优良的稳定性，更适合于制备用于治疗肥胖症的组合物的用途。

Description

一种赛利司他新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化合物结晶领域，特别涉及一种赛利司他的新晶型及其制备方法。
背景技术
赛利司他(cetilistat)，又名新利司他、西替利司他，化学名为：2-十六烷基氧-6-甲基-4氢-3,1-苯并噁嗪-4-酮，是一种新的胃肠道脂肪酶抑制剂，用于治疗肥胖和II型糖尿病。其最早是由英国Alizyme公司研发，后又经荷兰Norgine公司和日本武田公司联合开发，在日本获准上市的。该化合物具有如下结构式：
目前制备赛利司他的方法，主要有以下两条路线：
路线一参考专利US2003027821A，以十六醇为起始原料，经光气制得氯甲酸十六烷基酯，再和2-氨基-5-甲基苯甲酸反应得到，反应路线如下：
路线二参考专利US2007232825A1，采用对甲苯基异氰酸酯和十六醇反应生成十六烷基4-甲基苯基氨基甲酸酯，再经溴代、氧化、环合三步得到赛利司他，反应路线如下：
在晶型方法，专利WO2010123047A1公开了赛利司他的A和B两个晶型，目前还没有关于赛利司他的其他晶型的报道。上述专利中A晶型的制备方法为：将按照美国专利第6624161号公报的实施例4中记载的方法制造的粗制2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(10g)悬浮于正庚烷(90mL)中，升温至50～55℃使其溶解，确认溶解后，添加活性炭(白鹭(白鷺，注册商标)A，日本环境化学株式会社(日本エンバイロケミカルズ株式会社))(0.5g)，于50～55℃下搅拌30分钟；搅拌后，趁热将炭过滤，用正庚烷(10mL)洗涤；将滤液及洗涤液冷却至室温，接着在室温下滴入乙醇(40mL)；滴完后，冷却至0～10℃，在相同温度下搅拌1小时；搅拌后，滤集结晶，用乙醇(20mL)洗涤后，获得湿结晶；最后将获得的湿结晶于40～50℃下减压干燥，获得A型结晶(收率约93％)。将粉末X射线衍射的测定结果示于下表。
B晶型的制备方法一为：A型结晶(100g)在室温下悬浮于四氢呋喃(250mL)中，于室温下搅拌3小时以上；搅拌后，将悬浊液冷却至0～10℃，在相同温度下搅拌4小时以上；搅拌后，将悬浊液冷却至0～10℃，在相同温度下滤集结晶，获得湿结晶(日语：ウエツト結晶)；将获得的湿结晶于35～40℃下减压干燥，获得B型结晶(收率约94％)；将粉末X射线衍射的测定结果示于下表。
B晶型的制备方法二为：A型结晶(3g)在室温下悬浮于对二甲苯(10mL)中，于室温下搅拌17小时以上。搅拌后，在相同温度下滤集结晶，获得湿结晶。将获得的湿结晶于35～40℃下减压干燥，获得B型结晶(收率约41％)。
A晶型的制备方法中，由于正庚烷很易挥发，热过滤时，较难操作，不适宜工业化的大生产；B晶型的两种制备方法中，用时均较长，且分别用到四氢呋喃和二甲苯两种溶剂，此两种溶剂毒性都较大，对环境的危害也较高，两种晶型都不适宜工业化的大生产。
经过对赛利司他的制备和纯化方法等相关文献的查询，都未见有赛利司他其他晶型的报道。根据晶体的常识可知，相同分子可能有不同的晶体形式，不同的晶型有独特且不同的物理性质，如熔点、X-射线粉末衍射图谱、IR图谱和溶解度等，进而对加工和/或制备药物制剂的能力有直接的影响，如流动性，以及溶解度、生物利用度和稳定性等，所以探索相同分子的不同晶体有着其实用意义。
在存在多种晶型的情况下，研究出优先制备每种多晶型的技术是非常重要的，特别是，在生产含有药用有效化合物的药物组合物的情况下，更是如此。
发明内容
本发明是针对上述两种晶型A和B在制备过程中存在的操作步骤繁琐，制备时间较长，所用溶剂毒性较大、不适宜工业化大生产的问题提出的一种赛利司他新晶型及其制备方法。
本发明的具体技术方案如下：
赛利司他的新晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.77±0.2、4.25±0.2、7.71±0.2、8.67±0.2、10.59±0.2、23.71±0.2处有特征峰。
优选的，所述的赛利司他的新晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.77±0.2、4.25±0.2、5.21±0.2、7.71±0.2、8.67±0.2、10.59±0.2、16.02±0.2、18.21±0.2、20.25±0.2、23.71±0.2、27.48±0.2、43.11±0.2处有特征峰。
该赛利司他新晶型，在治疗肥胖症药物组合物中作为有效成分。
该新晶型的制备方法步骤如下：
(1)将赛利司他粗品与有机溶剂进行混合，搅拌加热溶解；
(2)溶清后，以一定速度降温至一定温度析晶，并于此温度下搅拌0.5小时，得到晶体；
(3)过滤，洗涤，30℃鼓风干燥4小时，得到新晶型。
所述步骤(1)中有机溶剂为无水乙醇、甲醇、乙酸乙酯中的一种。
所述赛利司他与有机溶剂的质量比为1:3-6；
所述步骤(1)中加热搅拌温度为45-60℃，优选45-50℃。
所述步骤(1)中加热搅拌温度为45-60℃，优选55-60℃。
所述步骤(2)中降温速度为10-20℃/h。
所述步骤(2)中所述析晶温度为10-20℃。
在实验过程中，无意中发现无水乙醇、甲醇、乙酸乙酯在制备赛利司他新晶型的过程具有使产品更易形成晶体且更加稳定的作用，并且该溶剂具有毒性小，对环境的危害小的优点。因此，选用了无水乙醇、甲醇、乙酸乙酯作为溶剂；为了缩短制备晶型所用的时间，采用了以每小时10-20℃的速度降温至10-20℃的降温方式；为了降低干燥的耗能，采用了鼓风干燥4小时这种干燥方式。
本发明的有益效果为：本发明提供了赛利司他的一个新晶型，该新晶型具有更优良的稳定性，通过对该新晶型进行的高温和强光照的稳定性实验可看出，0-10天的有关物质基本无变化，更适合于制备用于治疗肥胖症的组合物的用途。
本发明制备方法，其工艺简单，易操作，重现性好，纯度高，HPLC检测均在99.5％以上，用时短，干燥条件由减压干燥改为鼓风干燥，耗能更低，且使用的溶剂毒性较小。
具体实施方式：以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，而非对本发明的限制。
实施例1：赛利司他新晶型的制备
按专利US2003027821A所述路线制备得到赛利司他粗品。
1)赛利司他新晶型的制备方法如下：
(1)将10g上述方法获得的赛利司他粗品加入无水乙醇中，其中赛利司他粗品和无水乙醇的质量比为1:6，升温至45℃搅拌溶解；
(2)溶清后，以10℃/h的降温速度降温至10℃析晶，并于此温度下搅拌0.5小时得到结晶；
(3)过滤，无水乙醇洗涤，30℃鼓风干燥4小时得到赛利司他新晶型8.8g，收率88.0％。
经检测，赛利司他新晶型的熔点：73.5～74.8℃。
2)检测条件以及结果
(1)本实施例中的X-射线粉末衍射测试条件如下：
仪器型号：BrukerD8ADVANCE；光源Cu-Ka40kV40mA；石墨单色器；发散狭缝(DS)：1°；LynxEye阵列探测器，扫描方式：θ/θ,连续扫描；扫描范围：0°～50°。
检测结果如下：
X-射线粉末衍射测定结果表
该晶体的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角度有衍射：3.77、4.25、7.71、8.67、10.59、23.71。
(2)本实施例中HPLC条件如下：
色谱柱：InertSustainKHSPZH-FX3-003C85μm*0.46cm*15cm
柱温：25℃
流动相：0.01M乙酸胺—乙腈(10:90)
检测波长：220nm。
溶剂：无水乙醇
进样量：20μL
流速：1.0ml/min
经过上述HPLC检测，该赛利司他新晶型纯度为99.88％。
实施例2：赛利司他新晶型的制备
按专利US2003027821A所述路线制备得到赛利司他粗品。
1)赛利司他新晶型的制备方法如下：
(1)将10g上述方法获得的赛利司他粗品加入甲醇中，其中赛利司他粗品和甲醇的质量比为1:5，升温至50℃搅拌溶解；
(2)溶清后，以10℃/h的降温速度降温至15℃析晶，并于此温度下搅拌0.5小时得到结晶；
(3)过滤，甲醇洗涤，30℃鼓风干燥4小时得到赛利司他新晶型8.5g，收率85.0％。
经检测，赛利司他新晶型的熔点：73.6～74.7℃。
2)检测条件以及结果
本实施例中所用的仪器同实施例1
经HPLC检测，赛利司他新晶型纯度为99.79％；
经X-射线粉末衍射测定检测结果如下：
X-射线粉末衍射测定结果表
该晶体的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角度有衍射：3.79、4.28、7.75、8.71、10.39、23.76。
实施例3：赛利司他新晶型的制备
按专利US2003027821A所述路线制备得到赛利司他粗品。
赛利司他新晶型的制备方法如下：
(1)将10g上述方法获得的赛利司他粗品加入乙酸乙酯中，其中赛利司他粗品和乙酸乙酯的质量比为1:3，升温至55℃搅拌溶解；
(2)溶清后，以20℃/h的降温速度降温至12℃析晶，并于此温度下搅拌0.5小时得到结晶；
(3)过滤，乙酸乙酯洗涤，30℃鼓风干燥4小时得到赛利司他新晶型8.6g，收率86.0％。
经检测，赛利司他新晶型的熔点：73.5～74.9℃。
本实施例中所用的仪器同实施例1。
经HPLC检测，赛利司他新晶型的纯度为99.76％。
检测结果如下：
X-射线粉末衍射测定结果表
该晶体的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角度有衍射：3.81、4.31、7.75、8.73、10.46、23.73。
实施例4：赛利司他新晶型的制备
按专利US2003027821A所述路线制备得到赛利司他粗品。
赛利司他新晶型的制备方法如下：
(1)将10g上述方法获得的赛利司他粗品加入无水乙醇中，其中赛利司他粗品和无水乙醇的质量比为1:4，升温至60℃搅拌溶解；
(2)溶清后，以16℃/h的降温速度降温至20℃析晶，并于此温度下搅拌0.5小时得到结晶；
(3)过滤，无水乙醇洗涤，30℃鼓风干燥4小时得到赛利司他新晶型8.6g，收率86.0％。(HPLC纯度99.84％)。
经检测，赛利司他新晶型的熔点：73.7～74.6℃。
本实施例中所用的仪器同实施例1。
经HPLC检测，赛利司他新晶型的纯度为99.84％。
检测结果如下：
X-射线粉末衍射测定结果表
该晶体的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角度有衍射：3.65、4.21、5.21、7.78、8.70、10.62、16.05、18.27、20.32、23.81、27.51、43.16。
实施例5：赛利司他新晶型的制备
按专利US2003027821A所述路线制备得到赛利司他粗品。
赛利司他新晶型的制备方法如下：
(1)将10g上述方法获得的赛利司他粗品加入甲醇中，其中赛利司他粗品和甲醇的质量比为1:4，升温至55℃搅拌溶解；
(2)溶清后，以14℃/h的降温速度降温至12℃析晶，并于此温度下搅拌0.5小时得到结晶；
(3)过滤，甲醇洗涤，30℃鼓风干燥4小时得到赛利司他新晶型8.4g，收率84.0％。
经检测，赛利司他新晶型的熔点：73.4～74.7℃。
本实施例中所用的仪器同实施例1。
经HPLC检测，赛利司他新晶型的纯度为99.77％。
检测结果如下：
X-射线粉末衍射测定结果表
该晶体的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角度有衍射：3.85、4.27、5.25、7.72、8.76、10.57、16.10、18.30、20.33、23.84、27.58、43.19。
实施例6：赛利司他新晶型的制备
按专利US2003027821A所述路线制备得到赛利司他粗品。
赛利司他新晶型的制备方法如下：
(1)将10g上述方法获得的赛利司他粗品加入乙酸乙酯中，其中赛利司他粗品和乙酸乙酯的质量比为1:4，升温至50℃搅拌溶解；
(2)溶清后，以18℃/h的降温速度降温至10℃析晶，并于此温度下搅拌0.5小时得到结晶；
(3)过滤，乙酸乙酯洗涤，30℃鼓风干燥4小时得到赛利司他新晶型8.7g，收率87.0％。
经检测，赛利司他新晶型的熔点：73.3～74.8℃。
本实施例中所用的仪器同实施例1。
经HPLC检测，赛利司他新晶型的纯度为99.81％。
检测结果如下：
X-射线粉末衍射测定结果表
该晶体的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角度有衍射：3.70、4.22、5.21、7.61、8.79、10.60、16.14、18.26、20.36、23.81、27.49、43.22。
实施例7：稳定性试验
受试样品来源：按照本发明实施例1的方法制得。
实验方法：按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则中的方法进行。
实验用高效液相方法同实施例1。
将受试样品平铺在表面皿中，分别在高温(60℃)和强光照射(4500Lx)条件下放置，分别于0天、5天、10天分别取样检测样品纯度，以考察其稳定性。
表1赛利司他新晶型的高温(60℃)试验结果表
试验条件 考核项目 0天 5天 10天
高温 有关物质(％) 99.88 99.88 99.87
表2赛利司他新晶型的光照试验
试验条件 考核项目 0天 5天 10天
光照 有关物质(％) 99.88 99.88 99.87
如表1和2结果证明，本发明的赛利司他新晶型具有较高的稳定性，经高温(60℃)或强光照射(4500Lx)条件下放置10天内有关物质基本无变化。
尽管已经参照具体实施方式对本发明进行了描述，但应认识到由本领域技术人员对本发明进行的各种修改和改变也在如所附权利要求所定义的本发明的范围之内。

Claims (10)

1.一种赛利司他的新晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.77±0.2、4.25±0.2、7.71±0.2、8.67±0.2、10.59±0.2、23.71±0.2处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的赛利司他的新晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.77±0.2、4.25±0.2、5.21±0.2、7.71±0.2、8.67±0.2、10.59±0.2、16.02±0.2、18.21±0.2、20.25±0.2、23.71±0.2、27.48±0.2、43.11±0.2处有特征峰。
3.根据权利要求1-2任一项所述的赛利司他新晶型，在治疗肥胖症药物组合物中作为有效成分。
4.根据权利要求1-2任一项所述的赛利司他新晶型的制备方法，其特征在于：
1)将赛利司他粗品与有机溶剂进行混合，搅拌加热溶解；
2)溶清后，以一定速度降温至一定温度析晶，并于此温度下搅拌0.5小时，得到晶体；
3)过滤，洗涤，30℃鼓风干燥4小时，得到新晶型。
5.根据权利要求4所述的赛利司他新晶型的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述有机溶剂为无水乙醇、甲醇、乙酸乙酯中的一种。
6.根据权利要求4所述的赛利司他新晶型的制备方法，其特征在于：步骤(1)中赛利司他与有机溶剂的质量比为1:3-6。
7.根据权利要求4所述的赛利司他新晶型的制备方法，其特征在于：步骤(1)中搅拌加热为45-60℃，优选45-50℃。
8.根据权利要求4所述的赛利司他新晶型的制备方法，其特征在于：步骤(1)中搅拌加热为45-60℃，优选55-60℃。
9.根据权利要求3所述的赛利司他新晶型的制备方法，其特征在于：步骤(2)中降温速度为10-20℃/h。
10.根据权利要求4所述的赛利司他新晶型的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述析晶温度为10-20℃。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110305131A (zh) * 2019-07-03 2019-10-08 山东百诺医药股份有限公司 利格列汀新晶型及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120101090A1 (en) * 2009-04-24 2012-04-26 Norgine B. V. Crystal of a benzoxazinone compound
CN103936687A (zh) * 2014-03-24 2014-07-23 重庆东得医药科技有限公司 一种制备西替利司他的方法
CN104341370A (zh) * 2014-11-11 2015-02-11 山东创新药物研发有限公司 一种西替利司他的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120101090A1 (en) * 2009-04-24 2012-04-26 Norgine B. V. Crystal of a benzoxazinone compound
CN103936687A (zh) * 2014-03-24 2014-07-23 重庆东得医药科技有限公司 一种制备西替利司他的方法
CN104341370A (zh) * 2014-11-11 2015-02-11 山东创新药物研发有限公司 一种西替利司他的制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110305131A (zh) * 2019-07-03 2019-10-08 山东百诺医药股份有限公司 利格列汀新晶型及其制备方法
CN110305131B (zh) * 2019-07-03 2021-12-31 山东百诺医药股份有限公司 利格列汀新晶型及其制备方法

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