CN104817472B - 一种新型棉酚衍生物及其制备方法和抗肿瘤应用 - Google Patents

一种新型棉酚衍生物及其制备方法和抗肿瘤应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体公开了一种新型棉酚衍生物及其制备方法和应用。本发明以棉酚和异腈为原料，在极性溶剂中，于70‑80°C下搅拌反应24‑36 h，然后简单过滤分离，一步反应制备了一系列醛基被修饰的棉酚衍生物。本发明所用的合成方法、后处理极为简单，反应体系非常温和，合成的新型棉酚衍生物最大程度地保留了棉酚所特有的活性酚羟基，预计能保留棉酚的一切优良生物活性，同时解决了棉酚所带毒性醛基的问题。本发明制备大多数棉酚衍生物具有很好的抗前列腺癌的活性，可以应用于抗肿瘤领域。

Description

一种新型棉酚衍生物及其制备方法和抗肿瘤应用
技术领域
本发明属于有机合成和药物领域，涉及一种新型棉酚衍生物及其制备方法和抗肿瘤应用。
背景技术
棉酚是一种黄色的多酚类化合物，天然存在于锦葵科的某些植物中。棉酚作为一个有毒的天然产物一直未引起关注直到其抗肿瘤(Jaroszewski,J.W.；Kaplan,O.；Cohen,J.S.CancerRes.1990,50,6936-6943)和抗生育(Waller,D.P.；Zaneveld,L.J.；Fong,H.H.Contraception 1980,22,183–187)的作用被发现，近来研究显示棉酚还具有抗疟(Deck,L.M.,R.E.Royer,B.B.Chamblee,V.M.Hernandez,R.R.Malone,J.E.Torres,L.A.Hunsaker,R.C.Piper,M.T.Makler,and D.L.Vander Jagt,J.Med.Chem.1998,41,3879-3887)、抗寄生虫(Montamat,E.E.；Burgos,C.；Gerez de Burgos,N.M.；Rovai,L.E.；Blanco,A.；Segura,E.L.Science 1982,218,288-289)和抗病毒(Dorsett,P.H.；Kerstine,E.E.；Powers,L.J.J.Pharm.Sci.1975,64,1073-1075)等多种生物活性，特别是对艾滋病毒、流感病毒、疱疹病毒等多种膜病毒显示出较强的抑制或杀灭作用，同时棉酚也是第一个来源于植物且非常有价值的干扰素诱生剂，是一种潜在的广谱抗病毒化合物。从结构上看，棉酚是集醛基和多个酚羟基于一体的天然化合物，化学名为2,2′-联二萘-8,8′二羟基醛-1,1′,6,6′7,7′-六羟基-5,5′二异丙基-3,3′二甲基，是一个具有手性的阻旋型旋光异构体，分为(+)-棉酚和(-)-棉酚，实验已证实(-)-棉酚生物活性往往要比(+)-棉酚和消旋棉酚更好(M.Podbielkowska,E.Kupidlowska,M.Waleza,K.Dobrzynska,S.A.Louis,A.Keightley,A.M.Zobel,Int.J.Pharm.1994,32,262-273)。由于棉酚分子中的醛基可与人体蛋白质的氨基酸残基作用形成希夫碱，从而产生毒性，因此目前棉酚的修饰改造主要集中在对醛基的去除和改造这一方面，但是这一合成大多数是用各种伯胺以及氨基酸为媒介，与棉酚醛基反应形成希夫碱类化合物。但是由于自身存在异构化的因素，这类合成方法主要得到的是7,8位和7′,8′位发生酮式-烯醇式互变异构体，得到以下所示棉酚醛基被修饰的产物A(James A.K.,JAOCS,2006,83,269-302)。
实验已证实6、7或6′位、7′位酚羟基是抗病毒等生物活性必需的，若酚羟基被取代，则抗病毒等生物活性降低或丧失(V.T.Dao,C.Gaspard,M.Mayer,G.H.Werner,S.N.Nguyen,R.J.Michelot,Eur.J.Med.Chem.2000,35,805-813.)，但此类棉酚修饰产物7和7′位的酚羟基互变异构体为羰基，对抗病毒活性有所影响，不能发挥出此类化合物的最大生物活性。因此，要得到既能最大程度保留棉酚活性的酚羟基，又能改造棉酚有毒性醛基的修饰产物对有机合成领域来说是一项挑战。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种最大程度保留活性酚羟基的新型棉酚衍生物的制备方法，并指出其抗肿瘤活性。
本发明所提供的棉酚衍生物，具有式(I)所示的结构：
其中，
R为
本发明还提供上述棉酚衍生物的制备方法：以棉酚和异腈为原料，在极性溶剂中，于70-80℃下搅拌反应24-36h，然后简单过滤分离。
具体包括以下步骤：向醋酸棉酚加入乙醇和水的混合溶液，搅拌条件下加入异腈，然后缓慢升温至70-80℃，搅拌回流反应24-36h，静置至析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗涤，所得滤渣即为式(I)所示结构的棉酚衍生物。
优选地：
所述的乙醇与水的混合溶液中，乙醇与水的体积比为25:1。
所述异腈的用量为棉酚的2.2～2.5倍摩尔量。
所述的异腈为
式(I)所示的结构的棉酚衍生物在药物领域中的应用。
式(I)所示的结构的棉酚衍生物在抗肿瘤领域中的应用。
通过异腈衍生物与商品化的醋酸棉酚于乙醇中反应，TLC监测反应进行，原料基本反应完全后，经抽滤即可得到目标产物。反应式如下所示。
其中，
R为
具体操作过程可以如下：
取(346mg,0.6mmol,1.0eq)的醋酸棉酚置于10mL的单口圆底烧瓶中，加入2.5mL的乙醇和100uL水，搅拌下加入(2.2eq)的异腈，加毕，装好回流冷凝管，缓慢升温至80℃，24h后TCL检测反应基本完全。静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗，所得滤渣即为产品。
本发明具有以下优点和有益效果：
本发明所用的合成方法、后处理极为简单，反应体系非常温和，合成的新型棉酚衍生物最大程度地保留了棉酚所特有的活性酚羟基，预计能保留棉酚的一切优良生物活性，同时解决了棉酚所带毒性醛基的问题。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：2,2’-(1,1’,6,6’,7,7’-六羟基-5,5’-二异丙基-3,3’-二甲基-[2,2’-联二萘]-8,8’-二基)双(N-苄基-2-氧代乙酰胺)的制备
取(346mg,0.6mmol,1.0eq)的醋酸棉酚置于10mL的单口圆底烧瓶中，加入2.5mL的乙醇和100uL水，搅拌下加入(2.2eq)的异腈1()，加毕，装好回流冷凝管，缓慢升温至80℃，24h后TCL检测反应基本完全。静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得黄色固体，产率为53％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝13.60(s,1H),9.73(d,J＝12.2,1H),7.95(s,1H),7.59(s,1H),7.38–7.27(m,5H),5.59(s,1H),4.67(d,J＝4.3,2H),3.81–3.65(m,1H),2.11(s,3H),1.52(dd,J＝6.8,4.8,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝172.98,163.00,149.04,147.12,136.24,132.01,129.07,128.24,127.60,127.37,118.23,115.89,114.67,103.48,77.40,77.28,77.08,76.76,54.49,27.47,20.39,20.35,20.13。
实施例2：2,2’-(1,1’,6,6’,7,7’-六羟基-5,5’-二异丙基-3,3’-二甲基-[2,2’-联二萘]-8,8’-二基)双(N-环己基-2-氧代乙酰胺)的制备
取(346mg,0.6mmol,1.0eq)的醋酸棉酚置于10mL的单口圆底烧瓶中，加入2.5mL的乙醇和100uL水，搅拌下加入(2.2eq)的异腈2()，加毕，装好回流冷凝管，缓慢升温至80℃，24h后TCL检测反应基本完全。静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得黄色固体，产率为66％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝13.40(s,1H),9.72(d,J＝7.7,1H),8.04(s,1H),7.59(s,1H),5.64(s,1H),3.86–3.64(m,1H),3.48–3.28(m,1H),2.12(s,3H),2.00(m,2H),1.85–1.75(m,2H),1.66–1.57(m,2H),1.54–1.48(m,7H),1.39–1.23(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝172.12,160.88,148.90,147.22,131.62,128.86,127.08,118.18,118.13,115.66,114.82,103.01,59.06,33.60,27.42,25.09,24.38,20.40,20.36,20.08。
实施例3：2,2’-(1,1’,6,6’,7,7’-六羟基-5,5’-二异丙基-3,3’-二甲基-[2,2’-联二萘]-8,8’-二基)双(N-(1-金刚烷基)-2-氧代乙酰胺)的制备
取(346mg,0.6mmol,1.0eq)的醋酸棉酚置于10mL的单口圆底烧瓶中，加入2.5mL的乙醇和100uL水，搅拌下加入(2.2eq)的异腈3()，加毕，装好回流冷凝管，缓慢升温至80℃，24h后TCL检测反应基本完全。静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得灰黄色固体，产率为70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝13.57(d,J＝15.0,1H),9.80(d,J＝12.5,1H),7.61(s,1H),5.60(brs,1H),3.79–3.66(m,1H),2.17(m,3H),2.12(s,3H),1.94(m,5H),1.82–1.62(m,7H),1.57–1.49(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝171.77,158.07,148.84,147.30,131.49,128.87,126.94,118.16,118.11,115.58,114.98,102.90,54.56,42.93,35.81,29.23,27.43,20.41,20.37,20.11。
实施例4：4,4’-[2,2’-(1,1’,6,6’,7,7’-六羟基-5,5’-二异丙基-3,3’-二甲基-[2,2’-联二萘]-8,8’-二基)双(2-氧代乙酰基)双(脲二基)]二丁酸甲酯的制备
取(346mg,0.6mmol,1.0eq)的醋酸棉酚置于10mL的单口圆底烧瓶中，加入2.5mL的乙醇和100uL水，搅拌下加入(2.2eq)的异腈4()，加毕，装好回流冷凝管，缓慢升温至80℃，24h后TCL检测反应基本完全。静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得黄棕色固体，产率为69％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝13.34(s,1H),9.63(s,1H),7.97(s,1H),7.59(s,1H),5.62(s,1H),3.73(m,1H),3.65(s,3H),3.55(t,J＝6.7,2H),2.43(t,J＝7.1,2H),2.11(s,3H),2.07–1.99(m,2H),1.53(dd,J＝6.8,4.3,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝172.83,172.78,163.04,148.95,147.10,131.88,128.98,127.48,118.26,118.20,115.77,114.62,103.26,51.82,49.74,30.65,27.43,25.84,20.37,20.33,20.06。
实施例5：2,2’-(1,1’,6,6’,7,7’-六羟基-5,5’-二异丙基-3,3’-二甲基-[2,2’-联二萘]-8,8’-二基)双(2-氧代乙酰基)双(脲二基)二苯甲酸甲酯的制备
取(346mg,0.6mmol,1.0eq)的醋酸棉酚置于10mL的单口圆底烧瓶中，加入2.5mL的乙醇和100uL水，搅拌下加入(2.2eq)的异腈5()，加毕，装好回流冷凝管，缓慢升温至80℃，24h后TCL检测反应基本完全。静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得黄橙色固体，产率为83％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝14.99(d,J＝12.6,1H),10.20(d,J＝12.6,1H),8.08(d,J＝7.8,1H),7.96(s,1H),7.60(s,1H),7.50(d,J＝3.6,2H),7.19–7.12(m,1H),4.04(s,3H),3.74–3.63(m,1H),2.16(s,3H),1.53(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝175.77,166.63,151.37,149.52,147.19,141.66,134.38,133.31,132.07,130.47,128.84,124.22,118.89,118.26,116.72,116.53,114.53,106.62,52.73,27.57,20.26,20.21,20.14。
实施例6：2,2’-(1,1’,6,6’,7,7’-六羟基-5,5’-二异丙基-3,3’-二甲基-[2,2’-联二萘]-8,8’-二基)双(N-4-叔丁基-苯基)-2-氧代乙酰胺的制备
取(346mg,0.6mmol,1.0eq)的醋酸棉酚置于10mL的单口圆底烧瓶中，加入2.5mL的乙醇和100uL水，搅拌下加入(2.2eq)的异腈6()，加毕，装好回流冷凝管，缓慢升温至80℃，24h后TCL检测反应基本完全。静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得黄色固体，产率为88％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝14.88(d,J＝11.4,1H),10.17(d,J＝11.2,1H),7.90(s,1H),7.62(s,1H),7.37(d,J＝8.6,2H),7.23(d,J＝8.6,2H),5.95(s,1H),3.79–3.63(m,1H),2.16(s,3H),1.53(m,6H),1.29(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝173.84,154.33,149.43,149.29,147.03,136.91,132.63,129.60,128.58,126.74,118.57,117.99,116.37,114.54,104.97,34.56,31.28,27.57,20.35,20.17。
实施例7：2,2’-(1,1’,6,6’,7,7’-六羟基-5,5’-二异丙基-3,3’-二甲基-[2,2’-联二萘]-8,8’-二基)双[2-氧代-N-((1R,2S,3S,5S)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基)乙酰胺]的制备
取(346mg,0.6mmol,1.0eq)的醋酸棉酚置于10mL的单口圆底烧瓶中，加入2.5mL的乙醇和100uL水，搅拌下加入(2.2eq)的异腈7()，加毕，装好回流冷凝管，缓慢升温至80℃，24h后TCL检测反应基本完全。静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得深黄棕色固体，产率为59％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝13.46(s,1H),9.70(d,J＝10.4,1H),8.02(s,1H),7.60(s,1H),5.64(d,J＝8.1,1H),3.81–3.64(m,2H),2.65–2.53(m,1H),2.48(m,5.2,1H),2.17(dd,J＝6.9,2.8,1H),2.13(s,3H),2.04–1.93(m,2H),1.88(t,J＝5.5,1H),1.53(m,6H),1.44(dd,J＝6.8,3.4,1H),1.24(s,3H),1.12(dd,J＝7.1,3.8,3H),1.06(d,J＝10.1,1H),0.99(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝172.19,161.59,148.95,147.23,131.70,131.63,128.87,127.15,118.16,115.65,114.81,102.75,60.91,47.31,45.83,41.32,38.54,37.02,35.22,27.93,27.42,23.41,20.41,20.36,20.22,20.14。
实施例8：2,2’-(1,1’,6,6’,7,7’-六羟基-5,5’-二异丙基-3,3’-二甲基-[2,2’-联二萘]-8,8’-二基)双(2-氧代乙酰基)双(脲二基)二醋酸甲酯的制备
取(346mg,0.6mmol,1.0eq)的醋酸棉酚置于10mL的单口圆底烧瓶中，加入2.5mL的乙醇和100uL水，搅拌下加入(2.2eq)的异腈8()，加毕，装好回流冷凝管，缓慢升温至80℃，24h后TCL检测反应基本完全。静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得黄棕色固体，产率为70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝13.36(s,0H),9.56(s,1H),7.89(s,1H),7.57(s,0H),5.68(s,0H),4.23(s,2H),3.77(s,2H),3.74–3.65(m,1H),2.10(s,2H),1.51(dd,J＝6.2,4.6,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝173.79,168.58,163.16,149.08,146.99,132.32,129.25,128.09,118.29,116.07,114.45,104.01,52.85,50.88,27.45,20.31,20.28,20.07。
实施例9：2,2’-(1,1’,6,6’,7,7’-六羟基-5,5’-二异丙基-3,3’-二甲基-[2,2’-联二萘]-8,8’-二基)双(2-氧代乙酰基)双(脲二基)双(3-甲基丁酸甲酯)的制备
取(346mg,0.6mmol,1.0eq)的醋酸棉酚置于10mL的单口圆底烧瓶中，加入2.5mL的乙醇和100uL水，搅拌下加入(2.2eq)的异腈9()，加毕，装好回流冷凝管，缓慢升温至80℃，24h后TCL检测反应基本完全。静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得淡黄棕色固体，产率为75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝13.64(s,1H),9.56(d,J＝5.4,1H),7.95(s,1H),7.59(s,1H),5.61(s,1H),3.89(s,1H),3.79(d,J＝3.0,3H),3.70(m,1H),2.36(m,1H),2.11(s,3H),1.52(m,6H),1.02(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝173.48,170.35,162.08,149.05,149.03,147.11,132.12,129.19,127.82,118.29,115.90,114.54,103.64,69.22,52.72,32.13,27.44,20.28,20.11,20.08,19.17,17.54。
实施例10：2,2’-(1,1’,6,6’,7,7’-六羟基-5,5’-二异丙基-3,3’-二甲基-[2,2’-联二萘]-8,8’-二基)双(N-叔丁基-2-氧代乙酰胺)的制备
取(346mg,0.6mmol,1.0eq)的醋酸棉酚置于10mL的单口圆底烧瓶中，加入2.5mL的乙醇和100uL水，搅拌下加入(2.2eq)的异腈10()，加毕，装好回流冷凝管，缓慢升温至80℃，24h后TCL检测反应基本完全。静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得黄棕色固体，产率为68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝13.65(d,J＝12.7,1H),9.82(d,J＝13.2,1H),8.04(s,1H),7.62(s,1H),5.59(s,1H),3.82–3.66(m,1H),2.12(s,3H),1.53(dd,J＝6.8,5.2,6H),1.44(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝171.94,158.92,148.86,147.28,131.59,128.88,127.04,118.17,115.61,114.91,102.84,54.41,29.79,27.44,20.41,20.36,20.13。
实施例11：2,2’-(1,1’,6,6’,7,7’-六羟基-5,5’-二异丙基-3,3’-二甲基-[2,2’-联二萘]-8,8’-二基)双[2-氧代-N-(2,4,4-三甲基戊-2-基)乙酰胺]的制备
取(346mg,0.6mmol,1.0eq)的醋酸棉酚置于10mL的单口圆底烧瓶中，加入2.5mL的乙醇和100uL水，搅拌下加入(2.2eq)的异腈11()，加毕，装好回流冷凝管，缓慢升温至80℃，24h后TCL检测反应基本完全。静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得黄棕色固体，产率为23％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝13.74(d,J＝13.0,1H),9.78(d,J＝13.3,1H),8.06(s,1H),7.62(s,1H),5.60(s,1H),3.80–3.68(m,1H),2.13(s,3H),1.72(s,2H),1.56–1.51(m,6H),1.47(s,6H),1.00(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝171.84,158.84,148.93,147.35,131.52,128.80,126.89,118.18,118.13,115.61,114.98,102.85,57.85,55.36,31.82,31.48,29.77,29.64,27.43,20.42,20.37,20.18。
实施例12：2,2’-(1,1’,6,6’,7,7’-六羟基-5,5’-二异丙基-3,3’-二甲基-[2,2’-联二萘]-8,8’-二基)双[N-(4-叔丁基)环己基-2-氧代乙酰胺]的制备
取(346mg,0.6mmol,1.0eq)的醋酸棉酚置于10mL的单口圆底烧瓶中，加入2.5mL的乙醇和100uL水，搅拌下加入(2.2eq)的异腈12()，加毕，装好回流冷凝管，缓慢升温至80℃，24h后TCL检测反应基本完全。静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得深棕色固体，产率为46％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝13.85(s,1H),9.81–9.59(m,1H),8.08(s,1H),7.59(s,1H),5.74(s,1H),3.73(m,2H),2.11(s,3H),1.93(m,10.6,2H),1.69(m,2H),1.53(m,6H),1.38(m,12.3,2H),1.25(s,1H),1.08(dd,J＝24.3,11.7,2H),0.87(d,J＝24.1,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝172.06,161.35,149.02,148.96,147.30,131.58,128.73,126.84,118.02,115.72,114.81,103.36,59.64,55.43,47.57,46.85,34.14,32.62,32.34,31.96,31.79,29.73,27.52,27.47,25.94,21.54,21.52,20.40,20.37,20.14。
实施例13：2,2’-(1,1’,6,6’,7,7’-六羟基-5,5’-二异丙基-3,3’-二甲基-[2,2’-联二萘]-8,8’-二基)双[N-(2-呋喃甲基)-2-氧代乙酰胺]的制备
取(346mg,0.6mmol,1.0eq)的醋酸棉酚置于10mL的单口圆底烧瓶中，加入2.5mL的乙醇和100uL水，搅拌下加入(2.2eq)的异腈13()，加毕，装好回流冷凝管，缓慢升温至80℃，24h后TCL检测反应基本完全。静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得棕黄色固体，产率为65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝13.46(s,1H),9.71(d,J＝11.3,1H),7.92(s,1H),7.59(s,1H),7.38(d,J＝0.8,1H),6.35–6.27(m,2H),5.63(s,1H),4.62(s,2H),3.76–3.66(m,1H),2.11(s,3H),1.52(dd,J＝7.0,3.4,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝173.16,162.81,149.13,149.04,147.05,143.29,132.07,129.08,127.73,115.87,114.60,110.65,108.79,103.58,46.92,27.45,20.36,20.32,20.10。
实施例14：2,2’-(1,1’,6,6’,7,7’-六羟基-5,5’-二异丙基-3,3’-二甲基-[2,2’-联二萘]-8,8’-二基)双(2-氧代乙酰基)双(脲二基)双[4-(甲硫基)丁酸甲酯)]的制备
取(346mg,0.6mmol,1.0eq)的醋酸棉酚置于10mL的单口圆底烧瓶中，加入2.5mL的乙醇和100uL水，搅拌下加入(2.2eq)的异腈14()，加毕，装好回流冷凝管，缓慢升温至80℃，24h后TCL检测反应基本完全。静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得黄色固体，产率为68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝13.64–13.45(m,1H),9.62(d,J＝11.5,1H),7.91(s,1H),7.59(s,1H),5.62(s,1H),4.40(m,1H),3.79(s,3H),3.75–3.67(m,1H),2.72–2.62(m,1H),2.59–2.49(m,1H),2.35–2.25(m,1H),2.18(m,1H),2.11(s,3H),2.07(s,3H),1.55–1.49(m,6H)。
实施例15：2,2’-(1,1’,6,6’,7,7’-六羟基-5,5’-二异丙基-3,3’-二甲基-[2,2’-联二萘]-8,8’-二基)双(2-氧代乙酰基)双(脲二基)双[4-(甲硫基)丁酸甲酯)](Lyz001-15)的制备
取(346mg,0.6mmol,1.0eq)的醋酸棉酚置于10mL的单口圆底烧瓶中，加入2.5mL的乙醇和100uL水，搅拌下加入(2.2eq)的异腈15()，加毕，装好回流冷凝管，缓慢升温至80℃，24h后TCL检测反应基本完全。静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得黄色固体，产率为70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝13.51(s,1H),9.70(d,J＝12.2,1H),7.94(s,1H),7.59(s,1H),6.84–6.63(m,3H),5.94(s,2H),5.59(s,1H),4.55(d,J＝4.2,2H),3.79–3.63(m,1H),2.11(s,3H),1.56–1.47(m,6H)。
实施例16：新型棉酚衍生物体外抗前列腺癌活性
人前列腺癌细胞DU-145(购自中国科学院细胞库)在含10％胎牛血清的有酚红DMEM液体培养基中培养。细胞密度至80％～90％时，消化细胞，并用含10％胎牛血清的无酚红DMEM培养基将细胞悬浮液铺至96孔细胞培养板中。待细胞完全贴壁后，弃去原培养液，每孔加入100uL新鲜的用含10％胎牛血清的DMEM培养基配制的化合物溶液，化合物浓度梯度为：5×10-6M，1×10-5M，3×10-5M，7×10-5M，1×10-4M，各梯度DMSO浓度调平至0.1％。药物处理培养3至5天后，取出培养板，每孔加入20uL 5mg/mL MTT工作液，置于37℃5％CO2培养箱中孵育4小时。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶将MTT还原为不溶于水的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中。之后吸去每孔液体，然后每孔加入100uL二甲亚砜(DMSO)，放在微量搅拌器上震荡10～15分钟使细胞中的甲瓒充分溶解。在酶标仪上读板，选取490nm处波长为主波长，630nm处波长为参照波长，分析实验结果，并计算出化合物的半数抑制浓度(IC50)。
表1本发明合成的目标化合物对抗前列腺癌细胞株DU-145的活性结果
上述实验结果表明：合成的目标化合物大多数具有很好的抗前列腺癌的活性，例如1(IC50＝21.9239μM),2(IC50＝20.6534μM)、4(IC50＝2.3900μM)、5(IC50＝20.9383μM)、8(IC50＝6.2394μM)、9(IC50＝12.1448μM)、10(IC50＝17.1611μM)等。

Claims (7)

1.一种棉酚衍生物，其特征在于，具有式(I)所示的结构：
其中，
R为
2.一种权利要求1所述的棉酚衍生物的制备方法，其特征在于：以棉酚和异腈为原料，在极性溶剂中，于70-80℃下搅拌反应24-36h，然后简单过滤分离，即得到权利要求1所述的棉酚衍生物。
3.根据权利要求2所述的棉酚衍生物的制备方法，其特征在于具体包括以下步骤：向醋酸棉酚加入乙醇和水的混合溶液，搅拌条件下加入异腈，然后缓慢升温至70-80℃，搅拌回流反应24-36h，静置至析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗涤，所得滤渣即为权利要求1所述的棉酚衍生物。
4.根据权利要求3所述的棉酚衍生物的制备方法，其特征在于：所述的乙醇与水的混合溶液中，乙醇与水的体积比为25:1。
5.根据权利要求2或3所述的棉酚衍生物的制备方法，其特征在于：所述异腈的用量为棉酚的2.2～2.5倍摩尔量。
6.根据权利要求2或3所述的棉酚衍生物的制备方法，其特征在于：所述的异腈为
7.权利要求1所述的棉酚衍生物用于制备抗肿瘤药物的用途。
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