WO2013115535A1 - 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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ethoxy
addition salt
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박준호
최종희
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    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • Novel crystalline acid addition salts of tricyclo derivative compounds or their hydrates and methods for their preparation are novel crystalline acid addition salts of tricyclo derivative compounds or their hydrates and methods for their preparation
  • the present invention relates to a novel crystalline acid addition salt of a tricyclo derivative compound or a hydrate thereof and a method for producing the same.
  • Orally administered drugs may have absorption, distribution, metabolism
  • amorphous solids are highly thermodynamically unstable, so amorphous solids have higher dissolution rates and higher solubility than crystalline forms. This results in chemically identical compounds but different bioavailability.
  • the dissolution rate of the active ingredient in the gastrointestinal fluid of the patient plays an important role in the therapeutic effect because the orally administered active ingredient affects the rate of reaching the patient's blood, so the dissolution rate in the aqueous solution plays an important role.
  • these drugs in the case of amorphous, it dissolves quickly and shows a quick effect, and in the case of crystalline form, it dissolves slowly, so the effect is slow but the duration is long.
  • Drug candidates in each solid phase form differ in various physicochemical properties such as solubility, stability or reproducibility. Not only do these characteristics affect the final pharmaceutical dosage form, optimal production process, and absorption in the human body, but the most appropriate form of discovery for future drug development can reduce the time and cost of development.
  • the crystalline compound contains less residual solvent in the final medicine in any form such as dissolved state, and further purification effect can be obtained by crystallization.
  • it shows a high stability in the manufacture of the drug, there is an advantage that it is easy to handle in the manufacturing plant.
  • the 10-specific-8- (morpholinomethyl) -1,2,3,4-tetrahydrobenzo [h] [l, 6] or petitridin-5 (6H) -one dihydrochloride is Tricyclic derivatives with poly (ADP-ribose) polymerase inhibitory activity, neuropathic pain, epileptic stroke, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Amyotrophic axonal sclerosis (ALS), Huntington's disease, mental disorders caused by overactivity of PARP It is a compound that can be used as an active ingredient in the pharmaceutical composition for preventing or treating diseases such as schizophrenia, chronic and acute pain, ischemic brain injury, neuronal loss after hypoxia, trauma and nerve damage.
  • diseases such as schizophrenia, chronic and acute pain, ischemic brain injury, neuronal loss after hypoxia, trauma and nerve damage.
  • 10-ethoxy-8- (morpholinomethyl) -1,2,3,4-tetrahydrobenzo [h] [1,6] naphthyridin-5 (6H) -one dihydrochloride Anhydrides absorb moisture in the air, which increases in weight over time, and therefore has to be handled with care.
  • Amorphous 10-especial -8- (morpholinomethyl) -1,2,3 Tetrahydrobenzo [h] [l, 6] naphthyridine-5 (6H) -one dihydrochloride absorbs moisture in the air and quickly becomes crystalline and unstable Do.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing a crystalline acid addition salt of the tricyclo derivative compound or a hydrate thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prophylaxis or treatment of a disease caused by PARP overactivity, which includes a crystalline acid addition salt of a tricyclic derivative compound or a hydrate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides novel crystalline acid addition salts or hydrates thereof of the tricyclo derivative compounds represented by the following general formula (1):
  • reaction formula 1 after adding an acid to the tricyclo derivative compound of formula 1A in water or an organic solvent, the reaction is repeated, and after completion of the reaction, Primary recrystallization (step 1); And
  • Crystalline acid addition salt of the tricyclo derivative compound comprising the step of recrystallizing the solid obtained in step 1 using water and an organic solvent (step 2) Or a method for preparing the hydrate thereof:
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by PARP overactivity, including a crystalline acid addition salt of a tricyclic derivative compound or a hydrate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the crystalline acid addition salt or hydrate thereof since it is stable to moisture as it is stable to moisture, it is very useful for maintaining quality during drug production.
  • PARP Poly (ADP ⁇ ribose) polymerase) Neuropathic pain, epilepsy, stroke, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, proximal axonal sclerosis (ALS), Huntington's disease, schizophrenia, chronic and acute pain It may be usefully used as a pharmaceutical composition for treating ischemic brain injury, neuronal loss after hypoxia, trauma and nerve damage.
  • Example 1 is a view showing the water change of the dihydrochloride dihydrate compound of Example 1 and the anhydride compound of Comparative Example 1 according to the present invention.
  • FIG. 2 is a diagram showing XRD data of the dichloride. Acid salt dihydrate compound of Example 1 according to the present invention.
  • FIG 3 is a view showing a change in XRD peak with time of the amorphous compound of Comparative Example 2 according to the present invention.
  • the present invention is a novel tricyclo derivative compound represented by the following formula (1)
  • One crystalline acid addition salt or hydrate thereof is provided.
  • N or m is an integer from 0 to 3;
  • X is a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid.
  • N or m is an integer from 0 to 3;
  • X is hydrochloric acid, benzenesulfonic acid, maleic acid, dimethanesulfonic acid, bis [(7,7-dimeth3 ⁇ 4-2-oxobicyclo [2,2,1] heptane-1- M) sulfonic acid], tartaric acid, 2, 6-dioxo- 1,2,3, 6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid, adipic acid, dinitric acid, fumaric acid , (S) -2-aminosuccinic acid, 2—hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid, cyclohexylsulphamic acid, sulfuric acid, succinic acid, formic acid glutamic acid and diphosphoric acid ( diphosphoric acid) is one selected from the group consisting of.
  • novel crystalline acid addition salt or trihydrate thereof of the tricyclo derivative compound of Formula 1 is:
  • the novel crystalline acid addition salt or trihydrate thereof of the tricyclo derivative compound of Chemical Formula 1 is 10-ethoxy-8- (morpholinomethyl) -1,2, 3,4-tetrahydrobenzo [11] [1,6] naphthyridin-5 (6 ⁇ 1) -one dihydrochloride dihydrate: ⁇ 75> [Formula 2]
  • the crystalline dihydrochloride dihydrate of Chemical Formula 2 is represented by 6.59 ° , 7.74 ° , 8.42 ° , 10.15 ° , 12.52 °, 23.30 °, and 2 ⁇ value of the X-ray diffraction peak. 25.30 ° (see Table 2 and FIG. 2).
  • the present invention also provides a method for preparing a crystalline acid addition salt or a hydrate thereof of the tricyclo derivative compound of Chemical Formula 1.
  • step 1 Adding an acid to the tricyclo derivative compound of Formula 1A in water or an organic solvent, and then reacting it, and after completion of the reaction, first recrystallization using an organic solvent (step 1); And
  • step 2 recrystallizing the solid obtained in step 1 using water and an organic solvent (step 2).
  • Step 1 is a step of dissolving the tricyclo derivative compound of Formula 1A in an organic solvent and then adding an acid to obtain a target compound.
  • the usable organic solvent may be dC 4 alcohol, preferably methane or ethane.
  • the acids which can be used are pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids, preferably hydrochloric acid, benzenesulfonic acid maleic acid, dimethanesulfonic acid, bis [( 7 , dimethyl-2-oxobicycle).
  • Rho [2,2,1] heptan-1-yl) methanesulfonic acid] tartaric acid, 2,6-dioxo-1,2,3,6 ⁇ tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid, adipic acid (adific acid), nitrous acid, fumaric acid, (S) -2, aminosuccinic acid, 2-hydroxypropane-1, 2,3-tricarboxylic acid, cyclohexylsulphamic acid, sulfuric acid (sulfuric acid), succinic acid, formic acid, glutamic acid, and diphosphoric acid.
  • the usable organic solvent means a solvent that does not dissolve the compound of the present invention, acetone, nucleic acid, heptane, toluene, ethyl acetate, dichloromethane, tetrahydro It is at least one selected from the group consisting of furan and chloroform, preferably ethanol and ethyl acetate can be used in combination.
  • the addition ratio of ethane and ethyl acetate may be 1: 8-10. If it is out of the above range, there is a problem that the formation of the target compound in the solid form is difficult.
  • step 2 is a step of secondary recrystallization of the solid obtained in step 1 by adding water and an organic solvent. After dissolving the solid obtained in step 1 in water, it can be precipitated by stirring or standing by adding an anti-solvent.
  • the usable organic solvent means a solvent that does not dissolve the compound of the present invention, that is, an anti-solvent, acetone, nucleic acid, heptane, toluene, ethyl acetate, dichloromethane, tetrahydrofuran And chloroform is at least one selected from the group consisting of, preferably acetone can be used.
  • the addition ratio of water and acetone may be used as 1: 8-10. If it is out of the above range, there is a problem that the formation of the target compound in the solid form is difficult.
  • the present invention is for the prevention or treatment of diseases caused by PARP and the activating activity of the crystalline acid addition salt of the tricyclic derivative compound of Formula 1 or a hydrate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. It provides a pharmaceutical composition.
  • neuropathic pain In the case of the crystalline acid addition salt or hydrate thereof according to the present invention, As it is stable to the convention, it is very useful for maintaining the quality during drug manufacturing (see Experimental Examples 1 and 2), as well as tricyclic derivatives are neuropathic pain, epilepsy, a disease caused by PARP excess activity. It has excellent therapeutic effects on neuronal loss trauma and nerve damage after stroke, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Amyotrophic axon sclerosis (ALS), Huntington's disease, Schizophrenia, chronic and acute pain, ischemic brain injury and hypoxia. Patent No. 2010-0053468) It can be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases caused by PARP overactivity.
  • the pharmaceutical composition containing the tricyclic crystalline acid addition salt or a hydrate thereof as an active ingredient may be formulated in various oral or parenteral dosage forms as described below. It may be administered, but is not limited thereto.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard / soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, troches, and the like. : Lactose dextrose, sucrose ⁇ mannirol sorbbi containing cell rollose and / or glycine), glidants such as silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salt and / or polyethylene glycol Doing.
  • Tablets may also contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellose, sodium carboxymethylmethylrose and / or polyvinylpyridine, optionally starch, agar, alginic acid or may 'also contain a disintegrating agent or common boiling compounds and / or absorbent, such as sodium salts, colorants, flavors, and sweetening agents.
  • binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellose, sodium carboxymethylmethylrose and / or polyvinylpyridine, optionally starch, agar, alginic acid or may 'also contain a disintegrating agent or common boiling compounds and / or absorbent, such as sodium salts, colorants, flavors, and sweetening agents.
  • the pharmaceutical composition comprising the tricyclic crystalline acid addition salt or a hydrate thereof as an active ingredient may be parenterally administered, and parenteral administration may be administered by subcutaneous injection, intravenous intramuscular injection, or intrathoracic injection. It depends on how.
  • the tricyclic crystalline acid addition salt or a hydrate thereof is mixed with water together with a stabilizer or a buffer to prepare a parenteral formulation into a solution or suspension, which is prepared in an ampule or vial unit dosage form. It can manufacture.
  • the composition may be sterile and / or contain preservatives, stabilizers, hydrating or emulsifying accelerators, auxiliaries such as salts and / or buffers for controlling osmotic pressure, and other therapeutically valuable substances, It may be formulated according to the mixing, granulation or coating method.
  • the tricyclic crystalline acid addition salt or its hydrate as an active ingredient may vary depending on the age, weight, sex, dosage form, health condition and the degree of disease of the patient, preferably in the amount of 0.01 to 200 mg / kg / day Depending on the judgment of the pharmacist, a predetermined time interval may be divided into several times a day, preferably once to three times a day, orally or parenterally.
  • step 1 To a compound prepared in step 1 (5.52 kg, 28.0 ⁇ l) acetonitrile (36 L) was added. Ethyl iodide (6. ⁇ kg, 39.2 mol) and potassium carbonate (5.8 kg, 42.0 mol) were added thereto, followed by stirring under reflux for 18 hours at 95 ° C. After confirming the reaction, the mixture was cooled to room temperature, purified water (36 L) was added, and acetonitrile was distilled under reduced pressure. The resulting solid was filtered, washed with purified water and dried at 60 ° C to give the title compound (6.1 kg, yield: 96.9%, yellow solid).
  • Step 5 Preparation of methyl 3- (2-chloro-methicimetim) nicotinamido) -5-especialbenzoate
  • Step 7 Preparation of methyl 10-ethoxy-6- (methoxymethoxy 3 ⁇ 4) -5-oxo-1.2.3.4.5.6-nucleohydroben crude [hi ⁇ 1.61 naphthyridine-8-carboxylate
  • Tetrahydrofuran (54 L) and purified water (54 L) were added to the compound (6.88 kg, 27.1 mol) prepared in step 6, and 10% -palladium / carbon (13.8 kg, 20% wt / wt) was added thereto. After stirring at room temperature for 4.5 hours under hydrogen gas conditions of 4 atm. After confirmation of the reaction, dichloromethane (54 L) was added, followed by filtration to remove 10% ⁇ palladium / carbon and distilled the organic layer under reduced pressure. N-nucleic acid (50 L) was added to the resulting slurry, and the resultant was stirred for 1 hour, and then the resulting solid was filtered and dried to obtain the title compound (5.01 kg, yield: 72.23 ⁇ 4, off-white solid).
  • Tetrahydrofuran (4 L) was added to the compound (500 g, 1.44 mol) prepared in step 7, and lithium aluminum hydride (50.0 g, 1.34 mol) was slowly added at 10 ° C, followed by phase 1 at Stirred. After confirming the completion of reaction, purified water (50 ml), 15% aqueous sodium hydroxide solution (50 ml) and purified water (150 ml) were sequentially added thereto, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The resulting slurry was filtered off and the solution was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (2.0 L) was added to the resulting solid, stirred for 1 hour, filtered and dried to afford the title compound (361 g, yield: 78.7%, off-white solid).
  • Step 10 10-Ethoxy-6- (Methoxymethim) -8- (morpholinometim) -1.2.3.4-tetrahydrobenzo rhl "1.61naphthyridin-5. (6H) -one Manufacture
  • Methane (3.0 L) was added to the compound prepared in Step 9 (305.4 g, 0.907 mol), and morpholine (395 ml, 4.53 mol) was added thereto, and the mixture was stirred at 80 ° C for 18 hours. After confirming completion of reaction, purified water (3.0 L) was added thereto, and the organic layer was concentrated under reduced pressure. The resulting solid was recrystallized from ethyl acetate (1.0 L) and n-nucleic acid (2.0 L) to give the title compound (326.9 g, yield: 96.5%, off-white solid).
  • step 10 of Example 1 bis [(7,7-dimethyl-2-oxobicyclo [2,2,1] heptan-1-yl) methanesulfonic acid] was used instead of c-hydrochloric acid. using .
  • the title compound (900 mg, 77%) was obtained by the same method except for this.
  • the title compound (400 mg, 56%) was obtained in the same manner as in Example 10, except that adipic acid (adific acid) was used instead of c-hydrochloric acid.
  • the title compound (545 mg, 96%) was obtained in the same manner as in step 10 of Example 1, except that glutamic acid was used instead of c-hydrochloric acid.
  • step 10 of Example 1 instead of using C-hydrochloric acid, diphosphate
  • the water content of the dihydrochloride dihydrate compound of Example 1 and the anhydride compound of Comparative Example 1 according to the present invention was measured for stability, and in the case of the compound of Comparative Example 1, after initiation , Unstable because the moisture content increases within 30 minutes to absorb water in the air to quickly change to a crystalline form, in the case of the dihydrochloride dihydrate compound of Example 1 according to the present invention, the water content was confirmed to be constant It is very useful for maintaining the quality during drug manufacture because it is stable against moisture as it is stable against moisture, as well as neuropathic pain, epilepsy, stroke, Alzheimer's disease, diseases caused by PARP overactivity.
  • Each of the crystalline compound of Example 1 and the amorphous compound of Comparative Example 2 according to the present invention was measured by measuring the change of the diffraction pattern through a general X-ray diffraction analysis (XRD) to measure the stability.
  • XRD X-ray diffraction analysis
  • Table 2 summarizes the values of 2 ⁇ by XRD measurement of the dihydrochloride dihydrate of the compound of Formula 2 according to Example 1.
  • the compound according to the present invention is very useful for maintaining the quality during drug manufacture because it is stable against the convention, as well as neuropathic pain, epilepsy, stroke, Alzheimer's disease, which are diseases caused by PARP overactivity. , Parkinson's disease, Amyotrophic axon sclerosis (ALS), Huntington's disease, schizophrenia, chronic and acute pain, ischemic brain injury, neuronal loss after hypoxia, trauma and nerve damage.

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Abstract

본 발명은 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 의한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물의 경우, 수분에 대하여 안정함에 따라 인습에 대하여 안정하므로 약물 제조시, 품질을 유지하는데 매우 유용하고, 뿐만 아니라, PARP(폴리(ADP-리보오스)폴리머라제) 과잉활성에 의해 유발되는 질환인 신경병리성 동통, 간질, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 축삭 경화증(ALS), 헌팅턴병, 정신분열병, 만성 및 급성 통증, 허혈성 뇌손상, 저산소증 후의 신경세포 손실, 외상 및 신경 손상의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물 및 이의 제조방법
【기술분야】
<1> 본 발명은 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이 의 수화물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
<2>
【배경기술】
<3> 경구 투여된 약물은 흡수 (absorption), 분포 (distr ibut ion) , 대사
(metabolism), 배출 (el iminat ion)의 과정을 통해 약효를 나타내기 때문에 약물 후보의 고체상 형태, 염 형태， 특정형태의 고유한 특성들도 개발에서 동등하게 중요하다.
<4> 열역학적으로 안정한 결정형과는 다르게 무정형 고체는 열역학적으로 매우 불안정한 상태이며, 따라서 무정형 고체는 결정형보다 용출속도가 빠르며 용해도 도 크다. 이에 따라 결과적으로 화학적으로 동일한 화합물이지만， 생체이용를이 상이하다 .
<5> 특히， 경구 투여된 활성성분이 환자의 혈액에 도달하는 율에 영향을 끼치 기 때문에 환자의 위장관액에서 활성성분의 용출율은 치료효과에 중요한 역할을 하므로 수용액에서의 용출율이 중요한 역할을 한다. 이러한 약물의 형태 중, 무 정형의 경우, 속히 용해되어 빠른 효과를 나타내며 지속시간은 짧고， 결정형의 경우, 서서히 용해되므로 효과는 느리게 나타나지만 지속시간이 길게된다.
<6>
<7> 각각의 고체상 형태 (결정형 또는 무정형)의 약물 후보들은 용해도, 안정성 또는 재생산 능력과 같은 여러 물리 화학적 특성이 다르다. 이러한 특성들이 최 종적인 약학 투여형태， 최적 생산 공정, 인체에서의 흡수에 영향을 끼칠 뿐만 아 니라, 추후 약물 개발을 위한 가장 적당한 형태의 발견은 개발의 기간과 비용을 줄여줄 수 있다.
<8> 실질적으로 순수한 결정형， 무정형 또는 심지어 다른 비결정형을 획득하는 것은 약물 개발에서 매우 유익하다. 이들은 약물 후보품의 화학 및 물리적 특성 에 더 좋은 특징을 부여하고， 그에 따라서 원하는 치료효과의 조합을 위한 형태 나 형태들의 동정을 가능하게 하고， 제조도 상대적으로 쉽게 만든다. 고체상 결 정형은 무정형보다 더 유익한 약리특성이 있거나 생산이 용이하며, 더 우수한 저 장 안정성이 있다.
< > 결정형 화합물은 용해된 상태 등 어떠한 형태든지 최종 약재에 잔류 용매 를 적게 함유하며, 결정화 시킴으로써 추가적인 정제 효과를 얻을 수 있다. 또한 약제의 제조 시 높은 안정성을 나타내며， 제조 공장에서 취급이 용이한 장점이 있다.
<10>
<( !> 본 출원의 발명자는 하기 화학식으로 표시되는 10-에특시 -8- (모르폴리노메 틸) -1，2ᅳ 3,4-테트라히드로벤조 [h][l,6]나프티리딘 -5(6H)-온 이염산염 및 이의 제 조방법을 특허출원하여 등록을 받은 바 있다 (대한민국 특허등록 제 10-0968175호 ).
Figure imgf000004_0001
<13> 상기 10-에특시 -8- (모르폴리노메틸) -1，2，3,4-테트라히드로벤조 [h][l,6]나 프티리딘 -5(6H)-온 이염산염은 폴리 (ADP-리보오스)폴리머라제 저해 활성을 갖는 트리시클릭 유도체로 PARP의 과잉활성에 의해 유발되는 질환인 신경병리성 동통, 간질 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 축삭 경화증 (ALS), 헌팅턴병, 정신분열병, 만성 및 급성 통증, 허혈성 뇌손상， 저산소증 후의 신경세포 손실, 외상 및 신경 손상 등의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있는 화합물이다.
<14> 그러나 상기 화합물은 제조시， 관크로마토그래피를 이용하여 대량으로 생 산할 경우 과량의 용매를 사용함에 따라, 환경문제를 야기하는 문제가 있으며， 많은 비용과 시간이 요구되므로 대량생산 공정에 적용하기 어려운 단점이 있다.
<15>
<16> 또한， 10-에톡시 -8- (모르폴리노메틸) -1， 2 , 3， 4-테트라히드로벤조 [h] [ 1， 6]나 프티리딘 -5(6H)-온 이염산염 무수물은 공기중의 수분을 흡수하여 시간이 지남에 따라 중량이 증가하므로, 취급에 주의를 기해야 하는 단점이 있으며, 무정형의 10-에특시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2,3ᅳ 4ᅳ테트라히드로벤조 [h][l,6]나프티리딘- 5(6H)-온 이염산염은 공기 중의 수분을 흡수하여 빠르게 결정형으로 변해 불안정 하다.
<17>
<i8> 이에, 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하고자 10-에톡시 -8- (모르폴리노 메틸) -1,2,3,4-테트라히드로벤조[11][1，6]나프티리딘-5(611)-온 이염산염의 안정한 결정형을 연구하던 중， 상기 10-에록시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2,3,4-테트라히드 로벤조 [h][l,6]나프티리딘 -5(6H)-온 화합물의 안정한 결정형을 높은 수율로 합성 하고， 정제방법 제시함으로써 본 발명을 완성하였다.
<19>
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
<20> 본 발명의 목적은 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물을 제공하는 것이다.
<21> 본 발명의 다른 목적은 상기 트리사이클로 유도체 화합물의 결정형 산부가 염 또는 이의 수화물의 제조방법을 제공하는 것이다.
<22> 본 발명의 또 다른 목적은 트리사이클릭 유도체 화합물의 결정성 산부가염 또는 이의 수화물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 PARP 과잉활성에 의해 유발되는 질환의 예방또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
<23>
【기술적 해결방법】
<24> 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 트리사이클로 유도체 화합물의 신규 한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물을 제공한다:
<25> [화학식 1]
Figure imgf000005_0001
<27> (상기 화학식 1에세 n, m및 )는 본 명세서에서 정의한 바와 같다).
<28> 또한, 본 발명은 하기 반웅식 1에 나타낸 바와 같이 , 물 또는 유기용매 중 에서 하기 화학식 1A의 트리사이클로 유도체 화합물에 산을 첨가한 후 반웅시키 고， 반응 종결 후， 유기용매를 이용하여 1차 재결정하는 단계 (단계 1); 및
<29> 상기 단계 1에서 얻어진 고체를 물과 유기용매를 이용하여 2차 재결정하는 단계 (단계 2)를 포함하는 상기 트리사이클로 유도체 화합물의 결정형 산부가염 또는 이의 수화물의 제조방법을 제공한다:
<30> [반응식 1]
Figure imgf000006_0001
<32> (상기 n, m 및 X는 본 발명에서 정의한 바와 같다).
<33> 나아가， 본 발명은 트리사이클릭 유도체 화합물의 결정형 산부가염 또는 이의 수화물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 PARP 과잉활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
<34>
【유리한 효과】
<35> 본 발명에 의한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물의 경우, 수분에 대하여 안정함에 따라 인습에 대하여 안정하므로 약물 제조시 , 품질을 유지하는데 매우 유용하고 뿐만 아니라, . PARP (폴리 (ADPᅳ리보오스)폴리머라제) 과잉활성에 의해 유발되는 질환인 신경병리성 동통, 간질, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병， 근위 축성 축삭 경화증 (ALS), 헌팅턴병, 정신분열병, 만성 및 급성 통증, 허혈성 뇌손 상, 저산소증 후의 신경세포 손실， 외상 및 신경 손상의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<36>
【도면의 간단한 설명】
<37> 도 1은 본 발명에 따른 실시예 1의 이염산염 이수화물 화합물과 비교예 1 의 무수물 화합물의 수분 변화를 나타내는 도면이다.
<38> 도 2는 본 발명에 따른 실시예 1의 이염.산염 이수화물 화합물의 XRD 데이 터를 나타내는 도면이다. 1
<39> 도 3은 본 발명에 따른 비교예 2의 무정형 화합물의 시간에 따른 XRD 피크 의 변화를 나타내는 도면이다.
<40>
【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
<41> 이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
<42>
<43> 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 트리사이클로 유도체 화합물의 신규 한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물을 제공한다.
<44> 【화학식 1】
Figure imgf000007_0001
<46> 상기 화학식 1에세
<47> n또는 m은 0 내지 3의 정수이고; 및
<48> X는 약제학적으로 허용가능한 무기산또는 유기산이다.
<49>
<50> 바람직하게는 상기 화학식 1에서，
<5i> n또는 m은 0 내지 3의 정수이고; 및
<52> X는 염산, 벤젠설폰산， 말레산 (maleic acid), 디메탄설폰산, 비스 [(7, 7-디 메¾-2-옥소바이시클로 [2，2，1]헵탄 -1-일)메탄설폰산], 타르타르산， 2, 6-디옥소- 1,2,3, 6-테트라히드로피리미딘 -4-카르복실산, 아디프산 (adific acid), 아질산 (dinitric acid), 푸마르산, (S)-2-아미노숙신산， 2—히드록시프로판 -1,2 ,3-트리 카르복실산, 시클로헥실설파민산 (cyclohexylsulphamic acid), 황산 (sulfuric acid), 숙신산, 포름산 글루탐산 및 이인산 (diphosphoric acid)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이다.
<53>
<54> 더욱 바람직하게는 상기 화학식 1의 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물은:
<55> (1) 10-에록시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2, 3, 4-테트라히드로벤조 [h] [1,6]나프
- 티리딘 -5(6H)-온 이염산염 이수화물;
<56> (2) 10-에록시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2ᅳ 3，4-테트라히드로벤조 [h] [1,6]나프 티리딘 -5(6H)-은 벤젠설폰산염;
<57> (3) 10-에록시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2, 3, 4-테트라히드로벤조 [h][ 1,6]나프 티리딘 -5(6H)-온 말레산염 ;
<58> (4) 10-에특시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2,3,4-테트라히드로벤조 [h] [l,6]나프 티리딘 -5(6H)-온 디메탄설폰산염;
<59> (5) 10-에록시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2, 3, 4-테트라히드로벤조 [h] [1,6]나프 티리딘 -5(6H)-온 비스 [(7,7-디메틸 -2-옥소바이시클로 [2，2，1]헵탄 -1-일)메탄설폰 산] 염;
<60> (6) 10-에톡시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2,3,4-테트라히드로밴조 [h] [l, 6]나프 티리딘 -5(6H)-온 타르타르산염 ;
<6i> (7) 10-에특시 -8- (모르폴리노메틸) -1, 2，3, 4-테트라히드로벤조 [h] [1,6]나프 티리딘 -5(6H)-온 2 , 6-디옥소 -1 ,2,3, 6—테트라히드로피리미딘 -4-카르복실산염； <62> (8) 10-에록시 -8- (모르폴리노메릴) -1,2,3,4-테트라히드로벤조 [h] [1,6]나프 티리딘 -5(6H)—온 아디프산옇；
<63> (9) 1으에특시ᅳ 8- (모르폴리노메틸) -1,2,3,4-테트라히드로벤조 [h] [l,6]나프 티리딘 -5(6H)-온 아질산염 ;
<64> (10) 10-에특시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2, 3,4-테트라히드로벤조 [h] [1,6]나 프티리딘 -5(6H)-온 푸마르산염 ;
<65> (11) 10-에특시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2, 3, 4-테트라히드로벤조 [h] [ 1,6]나 프티리딘— 5(6H)-온 (S)-2-아미노숙신산염；
<66> (12) 10-에톡시 -8- (모르폴리노메틸 )-1,2,3,4-테트라히드로벤조 [h] [1,6]나 프티리딘— 5(6H)-온 2-히드록시프로판 -1 , 2， 3-트리카르복실산염；
<67> (13) 10-에톡시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2, 3, 4-테트라히드로벤조 [h] [1,6]나 프티리딘 -5(6H)-온 시클로핵실설파민산염 ;
<68> (14) 10-에특시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2, 3, 4-테트라히드로벤조 [h][ 1,6]나 프티리딘 -5(6H)-온 황산염 ;
<69> (15) 1으에톡시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2,3,4-테트라히드로벤조 [h] [1,6]나 프티리딘ᅳ 5(6H)-온 숙신산염;
<70> ' (16) 10-에록시 -8- (모르폴리노메틸)ᅳ1，2，3，4-테트라히드로벤조 [h] [l,6]나 프티리딘 -5(6H)-온 포름산염 ;
<7i> (17) 1으에특시 -8- (모르폴리노메틸) -1ᅳ 2，3，4-테트라히드로벤조 [h][l,6]나 프티리딘ᅳ 5(6H)-온 글루탐산염 ; 및
<72> (18) 10-에록시 -8— (모르폴리노메틸) -1,2,3,4-테트라히드로벤조 [h][lᅳ 6]나
. 프티리딘 -5(6H)-온 이인산염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이다.
<73>
<74> 가장 바람직하게는 상기 화학식 1의 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물은 하기 화학식 2로 표시되는 10-에록시 -8- (모 르폴리노메틸 )-1，2,3，4-테트라히드로벤조[11][1,6]나프티리딘-5(6}1)-온 이염산염 이수화물이다: <75> [화학식 2]
Figure imgf000009_0001
<77> 상기 화학식 2의 결정형 이염산염 이수화물은 Cu 타겟 방사의 X선 회절 패 턴에서, X선 회절 피크의 2Θ 값으로서 6.59° ， 7.74° ， 8.42° , 10.15° , 12.52 ° , 23.30° 및 25.30° 를 갖는다 (표 2 및 도 2 참조).
<78>
<79> 또한 본 발명은 상기 화학식 1의 트리사이클로 유도체 화합물의 결정형 산부가염 또는 이의 수화물의 제조방법을 제공한다.
<80> 구체적으로 , 하기 반웅식 1에 나타낸 바와 같이 , 상기 제조방법은
<81> 물 또는 유기용매 중에서 하기 화학식 1A의 트리사이클로 유도체 화합물에 산을 첨가한 후 반웅시키고 반웅 종결 후, 유기용매를 이용하여 1차 재결정하 는 단계 (단계 1); 및
<82> 상기 단계 1에서 얻어진 고체를 물과 유기용매를 이용하여 2차 재결정하는 단계 (단계 2)를 포함한다.
<83>
<84> [반응식 1]
Figure imgf000009_0002
<86> (상기 n, in 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
<87>
<88> 상기 단계 1은 상기 화학식 1A의 트리사이클로 유도체 화합물을 유기용매 에 녹인 후, 산을 가하여 목적화합물을 수득하는 단계이다.
<8 >
<90> 이때， 사용가능한 유기용매는 d-C4 알코올을 사용할 수 있고， 바람직하게 는 메탄을 또는 에탄을을사용할수 있다 . <92> 또한， 사용가능한 산은 약제학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산이고， 바람직하게는 염산， 벤젠설폰산 말레산 (maleic acid), 디메탄설폰산, 비스 [(7，그디메틸 -2-옥소바이시클로 [2, 2,1]헵탄 -1-일)메탄설폰산], 타르타르산， 2,6- 디옥소 -1,2,3，6ᅳ테트라히드로피리미딘 -4-카르복실산， 아디프산 (adific acid), 아 질산 (dinitric acid), 푸마르산, (S)-2ᅳ아미노숙신산， 2-히드록시프로판 -1， 2,3- 트리카르복실산, 시클로핵실설파민산 (cyclohexylsulphamic acid), 황산 (sulfuric acid), 숙신산， 포름산， 글루탐산 및 이인산 (diphosphoric acid)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상이다.
<93>
<94> 나아가， 상기 단계 1에서 1차 재결정 시， 사용가능한 유기용매는 본 발명 의 화합물을 용해시키지 못하는 용매를 의미하는 것으로， 아세톤， 핵산, 헵탄， 를루엔, 에틸아세테이트， 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란 및 클로로포름으로 이 루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상이고, 바람직하게는 에탄올과 에틸아세테 이트를 흔합하여 사용할 수 있다.
<95> 이때, 에탄을 및 에틸아세테이트의 첨가 비율은 1:8-10으로 사용할 수 있 다. 상기 범위를 벗어나는 경우， 목적화합물의 고체형태로의 형성이 어려운 문제 점이 있다.
<96>
<97> 또한, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 고체를 물 및 유기용매를 가하 여 2차 재결정하는 단계이다. 상기 단계 1에서 얻은 고체를 물에 녹인 후, 역용 매를 첨가하여 교반 또는 방치하여 침전을 시킬 수 있다.
<98> 이때， 사용가능한 유기용매는 본 발명의 화합물을 용해시키지 못하는 용 매, 즉, 역용매를 의미하는 것으로， 아세톤， 핵산， 헵탄， 를루엔, 에틸아세테이 트, 디클로로메탄， 테트라히드로퓨란 및 클로로포름으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상이고 바람직하게는 아세톤을 사용할수 있다.
<99> 이때 물 및 아세톤의 첨가 비율은 1:8— 10으로 사용할 수 있다. 상기 범위 를 벗어나는 경우, 목적화합물의 고체형태로의 형성이 어려운 문제점이 있다.
<100>
<ιοι> 나아가， 본 발명은 상기 화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물의 결정성 산부가염 또는 이의 수화물 및 약학적으로 .허용가능한 담체를 포함하는 PARP 과 잉활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
<102> 본 발명에 의한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물의 경우, 수분에 대하여 안정함에 따라 인습에 대하여 안정하므로 약물 제조시 , 품질을 유지하는데 매우 유용하고 (실험예 1 및 2 참조)， 뿐만 아니라， 트리사이클릭 유도체는 PARP 과잉 활성에 의해 유발되는 질환인 신경병리성 동통， 간질, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파 킨슨병， 근위축성 축삭 경화증 (ALS), 헌팅톤병, 정신분열병, 만성 및 급성 통증, 허혈성 뇌손상 저산소증 후의 신경세포 손실 외상 및 신경 손상의 치료 효과가 우수하므로 (대한민국 공개특허 제 2010-0053468호) PARP 과잉활성에 의해 유발된 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<103>
<104> 본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 트리사이클릭 결정형 산부가염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으 나, 이에 한정되는 것은 아니다.
<105> 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제， 환제, 경 /연질 캅셀제, 액제, 현 탁제， 유화제， 시럽제， 과립제, 엘릭시르제， 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제 (예: 락토즈ᅳ 덱스트로즈, 수크로즈ᅳ 만니롤 솔비를 셀 롤로즈 및 / 또는 글리신)， 활택제 (예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네 슘 또는 칼슘염 및 /또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그 네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트， 젤라틴, 메틸셀를로즈, 나트륨 카복 시메틸셀를로즈 및 /또는 폴리비닐피를리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며， 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염과 같은 붕해제 또는 비등 흔합물 및 /또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 '수 있다.
<106> 상기 트리사이클릭 결정형 산부가염 또는 이의 수화물을 유효 성분으로 하 는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주 사ᅳ 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다 .
<107> 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 트리사이클릭 결정 형 산부가염 또는 이의 수화물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 흔합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고 /되거나 방부제, 안정화제， 수화제 또는 유화 촉진 제, 삼투압 조절을 위한 염 및 /또는 완층제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유 용한 물질을 함유할 수 있으며， 통상적인 방법인 흔합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
<108> 상기 트리사이클릭 결정형 산부가염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 함 유하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별， 투여 형태， 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며， 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg/일의 양으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격을 1일 수 회, 바람직하게는 1일 1회 내지 3회로 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
<109>
【발명의 실시를 위한 형태】
이하, 본 발명을 실시예 및 비교예에 의해 상세히 설명한다.
단， 하기 실시예 및 비교예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내 용이 하기 실시예 및 비교예에 한정되는 것은 아니다.
<112>
<113> <실시예 1> 10-에톡시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2, 3,4-테트라히드로벤조
[11][1,6]나프티리딘-5(61{)-온 이염산염 이수화물의 제조
<114> 단계 1: 메틸 3-히드록시 -5-니트로벤조에이트의 제조
Figure imgf000012_0001
<116> 3-히드록시 -5-니트로벤조익 에시드 (5.9 kg, 32.2 mol)에 메탄을 (60 L)를 가하고 황산 (375 ml, 촉매량)을 서서히 가한 후 80°C에서 18시간동안 환류교반 하였다. 반웅 종료 확인 후 상은으로 넁각한 다음 정제수 (50 L)을 가하고 메탄을 을 감압증류 하였다. 생성된 고체를 10°C에서 1시간 동안 교반한 후 여과하였다. 정제수로 세척 하고 60°C에서 건조하여 표제화합물 (5.52 kg, 수율: 87%, 황색고 체)을 얻었다.
<117> -證 (400MHz, DMSO-d6)： δ 10.91(s, 1H) , 8.04(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.66(s, 1H), 3.88(s, 3H)
<118>
단계 2： 메틸 3-에록시 -5-니트로벤조에이트의 제조
Figure imgf000012_0002
<121> 단계 1에서 제조한 화합물 (5.52 kg, 28.0 腿 ol)에 아세토니트릴 (36 L)을 가한 후 에틸아이오다이드 (6.Ί kg, 39.2 mol)과 탄산칼륨 (5.8 kg, 42.0 mol)을 가하고 95°C에서 18시간동안 환류교반 하였다. 반웅종료 확인 후 상온으로 넁각 한 다음 정제수 (36 L)를 가하고 아세토니트릴을 감압증류 하였다. 생성된 고체를 여과하고 정제수로 세척한 다음 60°C에서 건조하여 표제화합물 (6.1 kg, 수율: 96.9%, 황색고체)을 얻었다.
<122> H-NMR( 400MHz, DMSO-/): δ 8.18(s, 1Η), 7.93(s, 1H), 7.78(s, 1H)，
4.21(q, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.91(s, 3H)， 1.37(t, J = 6.6 Hz, 3H)
<123>
<124> 단계 3: 메팀 3-아미노 -5-에톡시벤조에이트의 제조
Figure imgf000013_0001
<I26> 단계 2에서 제조한 화합물 (6 kg, 27.1 mol)에 메탄올 (54 L)과 정제수 (54 L)를 가하고 10%-팔라듐 /카본 (6.1 kg, 10% wt/wt)을 가한 후 4기압의 수소가스조 건에서 2.5시간동안 상은에서 교반하였다. 반웅종료 확인 후 아세톤 (54 L)올 가 한 후 여과하여 10¾ -팔라듐 /카본을 제거하고 메탄을과 아세톤을 감압증류 하였 다. 생성된 고체를 여과하고 정제수로 세척하여 표제화합물 (4.88 kg, 수율: 92.2%, 황색고체)올 얻었다.
<127> . H-NMR(400MHz( CDC13): δ 6.95(s, 2H)， 6.39(s, 1H), 4.01(q, J = 6.8
Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.76(s, 2H) ' 1.38(t, J = 6.8 Hz, 3H)
<128>
<129> 단계 4: 메틸 3-(2-클로로니코틴아미도 )-5-에톡시벤조에이트의 제조
<I30>
Figure imgf000013_0002
<131> 단계 3에서 제조한 화합물 (4.88 kg, 25.0 mol)에 디클로로메탄 (60 L)을 가 한 후 2-클로로니코티닉 에시드 (5.5 kg, 35.0 mol), EDC - HCK6.7 kg, 35 mol) 및 히드록시벤조트리아졸 (1.0 kg, 7.5 mol)을 가하고 상온에서 2시간동안 교반하 였다. 반웅 종료 확인 후 탄산칼륨 (1.0 kg)과 정제수 (30 L)을 가하고 유기층을 감압증류 하였다. 생성된 슬러리에 에틸아세테이트 (5 L) 및 n-핵산 (50 L)을 가하 고 교반하여 생성된 고체를 여과 후 건조하여 표제화합물 (8.98 kg, 수율: Q. yield, 미색고체)을 얻었다.
<i32> H-NMR( 400MHz, CDC13): δ 8.53(s, 1Η), 8.49(d, J = 4.8Hz, 1H) , 8.14(d,
J = 7.6Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.40-7.37(m, 2H) , 4.33(qt, J =
7.6Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 1.38(t, J = 7.6Hz, 3H).
<133>
<i.34> 단계 5: 메틸 3-(2-클로로 - 메특시메팀)니코틴아미도 )-5-에특시벤조에이 트의 제조
Figure imgf000014_0001
<!36> 단계 4에서 제조한 화합물 (8.98 kg, 25.0 mol)에 디클로로메탄 (90 L)을 가 하여 녹인 후 메톡시메틸클로라이드 (5.03 kg, 50.0 mol) 및 테트라부틸암모늄브 로마이드 (3.2 kg, 10.0 tnol)올 가하였다. 반응흔합물을 1( C로 넁각 하고 수산화 나트륨 (4.0 kg, 10.0 mol)을 정제수 (9 L)에 용해하여 적가한 후 상온에서 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응종료 확인 후 정제수 (30 L)를 가한 후 유기층을 감압증류 하였다. 생성된 슬러리에 에틸아세테이트 (50 L)를 가하여 녹인 후 정제 수 (40 L)로 6회 세척한 후 감압증류 및 진공건조 하여 표제화합물 (9.0 kg, 수율: 95.0%, 황색 고체)을 얻었다.
<137> -匪 R(400MHz, DMS0-d6)： δ 8.24(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.93(d, J =
4.4Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.30-7.29(m, 1H), 7.21(s, 1H) , 7.15(s, 1H)， 5.17(s, 2H), 3.94(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.77(s, 3H) ' 3.41(s, 3H) , 1.23(t, J = 6.8 Hz, 3H)
<138>
<i3 > 단계 6: 메팀 10-에톡시 -6- (메톡시메틸 )-5-옥소 -5, 6-디히드로벤조 [h][ 1.6] 나프티리딘 -8-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000014_0002
<i4i> 단계 5에서 제조한 화합물 (11.4 kg, 30.0 mol)에 Ν,Ν-디메틸포름아미드 (54
L)를 가한 후 팔라듐 아세테이트 (1.84 kg, 7.52 mol), 트리부틸포스핀 (6.1 kg, 30.0 mol) 및 탄산칼륨 (8.3 kg, 60.0 mol)을 가하고 130°C에서 2시간동안 교반하 였다. 반응종료 확인 후 냉각 하고 정제수 (108 L)를 가하여 생성된 고체를 여과 후 정제수로 세척하고 60°C로 건조하여 표제화합물 (6.88 kg, 수율: 67.0%， 흑색 고체)를 얻었다.
<i42> H-NMR ^OMHz, CDC13): δ 9.11-9.10(m, 1H), 8.84(td, J = 2.0Hz, 8.0Hz,
1H), 7.97(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.53-7.50(m, 1H), 5.85(s, 2H)， 4.34(q, J = 6.8Hz, 2H), 3.98(s, 3H), 3.49(s, 3H), 1.60(t, J = 6.8Hz, 3H)
<143>
<i44> 단계 7: 메틸 10-에록시 -6- (메톡시메 ¾)-5-옥소 -1.2.3.4.5.6-핵사히드로벤 조 [hi Γ1.61나프티리딘 -8-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000015_0001
<146> 단계 6에서 제조한 화합물 (6.88 kg, 27.1 mol)에 테트라히드로퓨란 (54 L) 과 정제수 (54 L)를 가하고 10%-팔라듐 /카본 (13.8 kg, 20% wt/wt)을 가한 후 4기 압의 수소가스조건에서 4.5시간동안 상온에서 교반하였다. 반웅종료 확인 후 디 클로로메탄 (54 L)을 가한 후 여과하여 10%ᅳ팔라듐 /카본을 제거하고 유기층을 감 압증류 하였다. 생성된 슬러리에 n-핵산 (50 L)를 가하고 1시간동안 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 건조하여 표제화합물 (5.01 kg, 수율: 72.2¾， 미색고체) 을 얻었다.
<i47> H-NMR( 400MHz, CDC13)： δ 7.85(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.29(s, 1H),
5.73(s, 2H), 4.26(q, J = 7.2Hz, 2H), 3.94(s, 3H) , 3.42(s, 3H), 3.42-3.37(m, 2H), 2.69(t, J = 6.0Hz, 2H), 1.93-1.90(m, 2H), 1.53(t, J = 7.2Hz, 3H)
<148>
<H9> _8i 10-에톡시 -8- (히드록시메 ¾ )-6- (메록시메틸) -1.2.3.4-테트라히드 로벤조 l"hl Γ1.6ᅵ나프티리딘 -5-(6H)-온의 제조
Figure imgf000016_0001
<i5i> 단계 7에서 제조한 화합물 (500 g, 1.44 mol)에 테트라히드로퓨란 (4 L)을 가하고 리튬알루미늄하이드리드 (50.0 g, 1.34 mol)를 10°C에서 천천히 가한 후 상은에서 1시간동안 교반하였다. 반웅 종료 확인 후 정제수 (50 ml), 15% 수산화 나트륨수용액 (50 ml) 및 정제수 (150 ml)를 순차적으로 천천히 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 술러리를 여과하여 제거한 후 용액을 감압농축 하였다. 생성된 고체에 에틸아세테이트 (2.0 L)를 가하고 1시간 동안 교반한 후 여과하고 건조하여 표제화합물 (361 g, 수율: 78.7%, 미색고체)을 얻었다.
<152> -醒 R(400MHz, CDCls): δ 7.63(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.73(s, 1H),
5.55(s, 2H), 4.69(s, 2H), 4.19(q, J = 7.2Hz, 2H) ' 3.36-3.35(m, 2H)， 3.36(s, 3H), 2.65(t, J = 6.0Hz, 2H), 1.91-1.88(m, 2H), 1.51(t, J = 7.2Hz, 3H)
<153>
<i54> _9l 8- (클로로메릴 )-10-에록시 -6- (메록시메팀) -1.2.3.4-테트라히드로 벤조 rhl [1.61나프티리딘 -5-(6H)-온의 제조
Figure imgf000016_0002
<156> 단계 8에서 제조한 화합물 (310.1 g, 0.97 mol)에 디클로로메탄 (1.5 L)을 가하고 티오닐클로라이드 (106.5 ml, 1.46 mol)를 0°C에서 천천히 가한 후 50°C에 서 2시간 동안 환류교반 하였다. 반웅 종료 확인 후 정제수 (500 ml)를 가하고 탄 산수소나트륨수용액으로 중화시킨 후 유기층을 감압농축 하였다. 생성된 고체를 에틸아세테이트 (0.5 L) 및 n-핵산 (1.0 L)으로. 재결정하여 표제화합물 (305.4 g, 수율: 93.1¾»， 미색고체)을 얻었다.
<i57> H-NMR(400MHz, CDC13): δ 7.59(s, 1H)， 7.14(s, 1H) , 6.69(s, 1H) ,
5.67(s, 2H), 4.59(s, 2H), 4.20(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.40(s, 3H), 3.40- 3.35(m, 2H), 2.66(t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.92-1.86(m, 2H), 1.53(t, J = 6.8 Hz, 3H)
<I58>
<i59> 단계 10: 10-에톡시 -6- (메록시메팀 )-8- (모르폴리노메팀) -1.2.3.4-테트라히 드로벤조 rhl 「1.61나프티리딘 -5-.(6H)-온의 제조
<160>
Figure imgf000017_0001
<162> 단계 9에서 제조한 화합물 (305.4 g, 0.907mol)에 메탄을 (3.0 L)을 가하고 모르폴린 (395 ml, 4.53 mol)올 가한 후 80°C에서 18시간동안 환류교반 하였다. 반웅 종료 확인 후 정제수 (3.0 L)를 가한 후 유기층을 감압농축 하였다. 생성된 고체를 에틸아세테이트 (1.0 L) 와 n-핵산 (2.0 L)으로 재결정하여 표제화합물 (326.9 g, 수율: 96.5%, 미색고체)을 얻었다.
<163> H-NMR( 400MHz, DMS0): δ 7.61(s, 1Η), 7.08(s, 1H) , 6.72(s, 1H),
5.68(s, 2H), 4.19(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72-3.69(m, 4H), 3.51(s, 2H), 3.40(s, 3H), 3.40-3.35 (in, 2H) , 2.66(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45(m, 4H), 1.90- 1.87(m, 2H), 1.52(t, J = 6.8 Hz, 3H)
<164>
<165> 11: 10-에록시 -8- (모르폴리노메 ¾ )-1.2 , 3.4-테트라히드로벤조
1¥1ᅡ1.61나프티리딘-5(611)-은 이염산염 이수화물의 제조
Figure imgf000017_0002
<167> 단계 10에서 제조한 화합물 (326.9 g, 0.875 mol)에 에탄올 (2'.3 L)과 c-염 산 (230 tnl)을 가하고 9CTC에서 3시간 동안 환류교반 하였다. 반웅 종료 확인 후 반응흔합물을 감압농축 한 다음 에탄올 (100 ml)과 에틸아세테이트 (900 ml)로 재 결정 하였다. 생성된 고체를 물 (1.0 L)과 아세톤 (8.0 L)으로 재결정하여 표제화 합물 (351 g, 수율: 88.7¾, 수분함량: 8.5%, 백색고체)을 얻었다. <168> H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21(s, 1H), 12.13(s, 1H), 7.55(s, 1H) ,
7.11(s, 1H), 4.39-4.34(m, 4H), 3.91-3.90(m, 4H) , 3.44-3.41(m, 2H), 3.19- 3.13(!ii, 4H), 2.50(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.80-1.77(m, 2H), 1.44(tᅳ J = 6.8 Hz,
3H)
<I6 >
<I70> <실시예 2> 10-에톡시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2, 3,4-테트라히드로벤조 [Α][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 벤젠설폰산염의 제조
Figure imgf000018_0001
<l.72> 상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 벤젠설폰산를 사용 하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물 (716 mg, 98%)을 얻 었다.
<I73> -NMR(40C)MHz, DMSO-d6)： δ 11.34(s, 1H), 9.87(Br, 1H), 7.61-7.59(m,
2H), 7.35-7.30(m, 3H), 6.92(s, 1H) , 6.87(s, 1H), 4.34(Br, 2H), 4.23(q, J = 3.4Hz, 2H), 3.98-3.95(m, 2H), 3.63(t, J = 12.0Hz, 2H), 3.36(Br, 2H), 3.28(d, J = 6.2Hz, 2H) , 3.15-3.130 2H), 2.48-2.45(m, 2H), 1.78-1.75(m, 2H), 1.44(t, J = 6.8Hz, 3H)
<174>
<175> <실시예 3> 10-에록시 -8- (모르플리노메틸) -1,2,3, 4-테트라히드로벤조 [ [1,6]나프티리딘-5(611)-은 말레산 (maleic acid)염의 제조
Figure imgf000018_0002
<177> 상기 실시예 1의 단계 10에서 C-염산을 사용하는 대신 벤젠설폰산를 사용 하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물 (569 mg, 85%)을 얻 었다.
<178> H-NMR( 400MHz, DMSO-d)： δ 10.92(Br, 1H), 7.38(s, 1H), 6.83(s, 1H) , 6.72(s, 1H), 6.10(s, 1H) , 4.21(q, J = 3.6Hz, 2H), 3.70(Br, 4H) , 3.32 (Br
6H), 2.94(Br, 2H), 2.43(t, J = 6.4Hz, 2H) , 1.75(t, J = 5.6Hz, 2H), 1.05(t J = 7.2Hz, 3H)
<17 >
<180> <실시예 4> 10-에특시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2, 3, 4-테트라히드로벤조
][l,6]나프티리딘 -5(6 -은 디메탄설폰산염의 제조
Figure imgf000019_0001
<182> 상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 디메탄설폰산를 사 용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물 (760 mg, 97%)을 얻었다.
<183> H-NMR( 400MHz, DMSO-/): δ 11.69(s, 1Η), lO.OKs, 1H) , 7.88-7.85(br ,
2H), 6.98(s, 1H), 6.97(s, 1H), 4.36(s, 2H), 4.29(q, J = 6.8Hz, 2H) , 3.96(m, 2H), 3.65(m, 2H) , 3.38(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.15(m, 2H), 2.48(m, 2H), 2.38(s, 6H), 1.77(m, 2H), 1.45(t, J = 6.8Hz, 3H)
<184>
<실시예 5> 10-에톡시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2, 3，4-테트라히드로벤조 [ ] [ 1 , 6]나프티리딘 -5( 0-온 비스 [ (7 , 7-디메틸 -2-옥소바이시클로 [2， 2， 1]헵탄 -1- 일)메탄설폰산] 염의 제조
Figure imgf000019_0002
<187> 상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 비스 [(7, 7-디메틸- 2-옥소바이시클로 [2, 2,1]헵탄 -1-일)메탄설폰산]를 사용하는 . 것을 제외하고는 동 일한 방법으로 수행하여 표제화합물 (900 mg, 77%)을 얻었다.
<188> H-NMR(400MHz, DMSO-d6)： δ 11.60(s, 1H)， 9.98(s, 1H), 7.82-7.23(br , 2H), 6.95(m, 2H), 4.33(s, 2H), 4.27(q, J = 6.8Hz, 2H), 3.94(m, 2H), 3.65(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.25(m, 2H) , 3.14(m, 2H) , 2.90(s, 1H) , 2.87(s, 1H), 2.62(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.42(s, 1H), 2.38(s, 1H), 2.24(m, 1H) , 2.19(m, 1H)ᅳ 1.92(t, J = 4.4Hz, 2H), 1.85-1.74(m, 6H) , 1.43(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.31-1.22(m, 4H), 1.01(s, 6H), 0.71(s, 6H)
<189>
<190> <실시예 6> 10-에록시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2, 3, 4-테트라히드로벤조 [A][l,6]나프티리딘 -5(έ¾ -온 타르타르산염의 제조
Figure imgf000020_0001
<I92> 상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 타르타르산를 사용 하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물 (640 mg/ 89%)을 얻 었다.
<193> H-NMR( 400MHz, DMSO-d6)： δ 10.69(s, 1H), 7.36(s, 1H), 6.76(s, 1H),
6.60(s, 1H), 4.29(s, 2H), 4.16(q, J = 6.8Hz, 2H), 3.58(m, 4H)， 3.44(s, 2H)， 3.31(m, 2H), 2.41-2.38(m, 6H), 1.74(m, 2H) , 1.40(t, J = 6.8Hz, 3H)
<194>
<195> <실시예 7> 10-에톡시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2, 3, 4-테트라히드로벤조 [ [1,6]나프티리딘-5( ) -온 2, 6-디옥소 -1,2, 3, 6-테트라히드로피리미딘 -4-카르 복실산염의 제조
Figure imgf000020_0002
<I97> 상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 2, 6-디옥소ᅳ 1,2, 3,6-테트라히드로피리미딘 -4-카르복실산를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물 (640 mg, 88%)을 얻었다. <198> ^-NMR OOMHz, DMSO-d6)： δ 11.19(s, 1H), 10.85(s, 1H), 10.42(s, 1H),
7.36(s, 1H), 6.81(s, 1H) , 6.71(s, 1H), 5,89(s, 1H) , 4.16(q, J = 6.8Hz, 2H),
3.81(s, 2H), 3.68(m, 4H)， 3.31(m, 2H) , 2.72(m, 4H), 2.42(t, J = 6.0Hz, 2H) , 1.74(m, 2H), 1.40(t, J = 6.8Hz, 3H)
<19 >
<200> <실시예 8> 10-에특시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2，3，4-테트라히드로벤조 [ ][1，6]나프티리딘-5(611)-온 아디프산 (adific acid)염의 제조
Figure imgf000021_0001
<202> 상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 아디프산 (adific acid)를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물 (400 mg, 56%)을 얻었다.
<203> H-NMR(400MHz, DMSO-d6)： δ 12.04(s, 1H), 10.69(sᅳ 1H)， 7.36(s, 1H),
6.76(s, 1H), 6.59(s, 1H), 4.17(q, J = 3.4Hz, 2H)， 3.58(Br, 4H) , 3.41(Br, 2H), 3.31(Br, 2H) , 2.42(t, J = 6.0Hz, 2H), 2.35(Br, 4H) , 1.74(Br, 2H), 1.49(Br, 4H), 1.41(t, J = 7.2Hz, 3H)
<204>
<205> <실시예 9> 10-에록시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2, 3, 4-테트라히드로벤조 [ ][1,6]나프티리딘-5(611)-온 아질산 (dinitric acid)염의 제조
Figure imgf000021_0002
<207> 상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 다이나트릭애시드를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물 (638 mg, 96%)을 얻었다.
<208> -證 (400MHz, DMS0-d6)： δ 11.61(s, 1H), 9.91(Br, 1H) , 7.85 (Br, 1H), 6.96(s, Hi), 6.89(s, 1H), 4.36-4.35(m, 2H), 4.27(q, J = 3.4Hz, 2H)， 3.97(d, J = 5.6Hz, 2H), 3.61(t, J = 11.6Hz, 2H), 3.41-3.37(m, 2H)， 3.28(d, J = 6.0Hz, 2H), 3.16-3.13(m, 2H), 2.50-2.48(m, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H) , 1.45(t, J = 7.2Hz, 3H)
<209>
<2io> <실시예 10> 10-에특시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2,3, 4-테트라히드로벤조
[Α][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온푸마르산염의 제조
Figure imgf000022_0001
<212> 상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 푸마르산를 사용하 을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물 (426 mg, 64%)을 얻었
<2t3> H- M ( 400MHz, DMSO-d6)： δ 13.15(Br, 1H) , 10.68(s, 1H) , 7.34(s, 1H),
6.74(s, 1H), 6.60-6.58(m, 3H) , 4.14(q, J 3.8Hz, 2H), 3.56(Br, 4H), 3.41(s, 2H), 3.29(Br, 2H), 2.41-2.35(m, 6H) .73-1.71(m, 2H), 1.38(t, J = 6.8Hz, 3H)
<214>
<2I5> <실시예 11> 10-에특시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2, 3, 4-테트라히드로벤조 [A][l,6]나프티리딘 -5(6H)-은 (S)-2-아미노숙신산염의 제조
Figure imgf000022_0002
<2i7> 상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 (S)-2-아미노숙신산 를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물 (620 mg, 89%)을 얻었다.
<218> H-NMR( 400MHz, DMSO-d6)： δ 10.68(s, 1H) , 7.35(s, 1H) , 6.75(s, 1H), 6.58(s, 1H), 4.16(q, J = 6.8Hz, 2H), 3.77(m, 1H)， 3.57(m, 4H), 3.40(s, 2H) , 3.30(m, 2H), 2.72(m, 1H) , 2.43-2.39(m, 3H), 2.34(m, 4H) , 1.74(m, 2H), 1.40(t, J = 6.8Hz, 3H)
<219>
<220> <실시예 12> 10-에톡시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2, 3,4-테트라히드로벤조 [A][l,6]나프티리딘 -5(6H)-온 2-히드록시프로판 -1,2, 3-트리카르복실산염의 제조
Figure imgf000023_0001
<222> 상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 2-히드록시프로판- 1，2，3-트리카르복실산를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표 제화합물 (665 mg, 85%)을 얻었다.
<223> H-NMR(400MHz, DMSO-d*3)： δ 10.75(s, 1H) , 7.37(s, 1H), 6.78(s, 1H) ,
6.62(s, 1H), 4.17(q, J = 3.8Hz, 2H), 3.61(Br, 4H), 3.53(s, 2H), 3.31 (Br,
2H), 2.68(dd, J = 12.4Hz, 7.6Hz, 4H), 2.50-2.40(m, 6H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.41(t, J = 6.0Hz, 3H)
<224>
<225> <실시예 13> 10-에특시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2, 3，4-테트라히드로벤조 [ ] [1,6]나프티리딘 -5(6H)-은 시클로핵실설파민산 (cyclohexylsulphamic acid)염 의 제조
Figure imgf000023_0002
<227> 상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 시클로핵실설파민산 (cyclohexylsulphamic acid)를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행 하여 표제화합물 (453 mg, 75 을 얻었다.
228> H-NMR(400MHz, DMSO-d6)： δ 10.76(br s, 1H), 7.37(s, 1H), 6.78(s, 1H), 6.64(s, 1H), 4.21-4.16(m, 2H), 3.34-3.31(m, 5H), 3.09(br s, 1H)， 2.43- 2.40(m, 4H), 2.08-2.06(m, 2H), 1.76-1.69(m, 4H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.42(t, J = 6.8Hz, 3H), 1.27-1.07(m, 6H) <실시예 14> 10-에톡시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2, 3, 4-테트라히드로벤조 [ [1,6]나프티리딘-5(611)-은 황산 (sulfuric acid)염의 제조
Figure imgf000024_0001
<232> 상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 황산 (sulfuric acid)를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물 (511 mg, 99%)을 얻었다.
<233> H-NM ( 00MHz, DMSO-d^): δ 11.07(s, 1Η), 9.83(br s, 1H), 7.40(br s,
1H), 6.86(s, H), 6.79(s, 1H), 4.30-4.26(m, 2H), 4.24-4.20(m, 2H) , 3.98- 3.94(m, 4H), 3.61(t, J = 11.9Hz, 2H), 3.32-3.25(m, 4H), 3.19-3.13(m, 2H) , 1.75-1.62(m, 2H)， 1.45(t, J = 6.9Hz, 3H)
<234>
<235> <실시예 15> 10-에톡시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2，3，4—테트라히드로벤조
[ ][l,6]나프티리딘 -5(6H)-은숙신산염의 제조
Figure imgf000024_0002
<237> 상기 실시예 1의 단계 10에서 C-염산을 사용하는 대신 숙신산를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물 (453 mg, 86%)을 얻었다. <238> H-NMR(400MHz, DMSO-d6)： δ 10.68(br s, 1H), 7.36(br s, 1H)， 6.76(s,
1H), 6.59(2, 1H), 4.17(q, J = 6.9, 7.3Hz, 2H), 3.59-3.56(m, 4H), 3.42(s, 2H), 3.34-3.31 (m, 4H), 2.41(s, 8H) , 2.35(br s, 4H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.40(t, J = 6.8Hz, 3H)
<239> .
<240> <실시예 16> 10-에록시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2,3,4-테트라히드로벤조
[/?][1,6]나프티리딘-5(6¾-온포름산염의 제조
Figure imgf000025_0001
<242> 상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 포름산를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물 (427 mg, 94%)을 얻었다.
<243> ¾-NMR( 400MHz, DMSO-d6) : 'δ 10.69(br s, 1H), 8.13(s, 1H) , 7.36(br s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.59(s, 1H), 4.17(q, J = 6.8, 7.2Hz, 2H), 3.59-3.56(m, 4H), 3.42(s, 2H), 3.32-3.30(m, 2H), 2.49-2.35(m, 6H), 1.75-1.73(m, 2H), 1.40(t, J = 6.9Hz, 3H)
<244>
<245> <실시예 17> 10-에톡시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2,3, 4-테트라히드로벤조 Ιό][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온글루탐산염의 제조
Figure imgf000025_0002
<247> 상기 실시예 1의 단계 10에서 c-염산을 사용하는 대신 글루탐산을 사용하 는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물 (545 mg, 96%)을 얻었 다.
<248> -證 (400MHz, DMS0-/): δ 10.68(br s, 1H), 7.36(br s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.59(s, 1H), 4.17(q, J = 6.9， 7.2Hz, 2H) , 3.59-3.52(m, 4H), 3.41- 3.27(m, 8H), 2.42-2.34(m, 6H), 1.87-1.81(m, 1H), 1.75-1.72(m, 2H), 1.40(t, J = 6.9Hz, 3H)
24 >
250> <실시예 18> 10-에톡시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2,3, 4-테트라히드로벤조 [A][l,6]나프티리딘 -5(6H)-온 이인산 (diphosphoric acid)염의 제조
Figure imgf000026_0001
<252> 상기 실시예 1의 단계 10에서 C-염산을 사용하는 대신 이인산
(diphosphoric acid)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 표 제화합물 (785 mg, 99%)을 얻었다.
<253> -匿 (400MHz, DMSO-d6)： δ 10.80(s, 1H), 7.38(s, 1H), 6.77(s, 1H),
6.62(s, 1H), 4.17(q, J = 6.8Hz, 2H), 3.59(m, 4H) , 3.48(s, 2H), 3.31(m, 2H), 2.42(m, 6H), 1.75(m, 2H), 1.41(t, J = 6.8Hz, 3H) .
<254>
<255> <비교예 1> 10-에톡시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2, 3, 4-테트라히드로벤조
[h][l,6]나프티리딘 -5(6H)-온 이염산염 무수물의 제조
Figure imgf000026_0002
<257> 상기 실시예 1에서 제조된 10-에톡시 -8- (모르폴리노메틸) -1，2，3,4-테트라 히드로벤조 [h][l,6]나프티리딘 -5(6H)-온 이염산염 이수화물 (3.0 g, 6.63 醒 ol)을 15.0g의 오산화인 (P205)과 함께 진공오븐 (vaccum oven, 대한랩테크， LVO-2060)에 넣고 100 °C, 10讓 ¾에서 에서 5시간 동안 건조하여 표제화합물을 얻었다.
<258>
<259> <비교예 2> 무정형의 10-에특시 -8- (모르폴리노메틸) -1，2，3，4-테트라히드로 벤조 [h][l,6]나프티리딘 -5(6H)-은 이염산염의 제조
<260> 상기 실시예 1에서 제조된 10-에특시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2,3,4-테트라 히드로벤조 [h][l,6]나프티리딘 -5(6H)-온 이염산염 이수화물 (3.0 g, 6.63 讓 ol)을 30 ml의 증류수에 녹여 동결건조 후， 15.0 g의 오산화인 (P205)과 함께 진공오븐
(vaccum oven, 대한랩테크， LW-2060)에 넣고 100 "C , 10 隱 ¾에서 5시간 동안 재건조하여 표제화합물을 얻었다. <262> <실험예 1> 10-에특시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2, 3，4-테트라히드로벤조
[11][1，6]나프티리딘-5(611)-온 이염산염 이수화물과 10-에톡시 -8- (모르폴리노메 틸) -1，2，3，4-테트라히드로벤조 [h][l,6]나프티리딘 -5(6H)-온 이염산염 무수물의 안정성 비교
<263> 상기 실시예 1에서 제조된 10-에톡시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2,3, 4-테트라 히드로벤조 [h][l,6]나프티리딘 -5(6H)-은 이염산염 이수화물과 비교예 1에서 제조 된 10-에특시 -8- (모르풀리노메틸) -1 , 2 , 3 , 4-테트라히드로벤조 [h] [1,6]나프티리딘- 5(6H)-온 이염.산염 무수물의 안정성을 비교하기 위하여 하기 실험을 수행하였다.
<264> 상기 각각의 화합물을 3.0 g씩 페트리디쉬에 넣고, 상기 패트리디쉬를 25
°C, 60 %RH로 유지한 항온항습기에 개봉 상태로 방치하였다. 시간에 따른 수분함 량의 변화를 칼피셔 장치로 측정하고 기록하였다. 이 조건에서 시간에 따른 수분 함량의 변화를 측정하는 것에 의해 이수화물과 무수물의 안정성을 비교 검토하였 다. 그 결과를 하기 표 1및 도 1에 나타낸다.
<265> 【표 1】
Figure imgf000027_0001
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1의 이염산염 이수화물 화합물과 비교예 1의 무수물 화합물의 수분함량을 비교하여 안정성을 측정한 결 과， 비교예 1의 화합물의 경우, 개시 후， 30분 내로 수분함량이 증가하여 공기 중의 수분을 .흡수하여 빠르게 결정형으로 변하므로 불안정하나， 본 발명에 따른 실시예 1의 이염산염 이수화물 화합물의 경우, 수분함량이 일정한 것으로 확인되 어 본 발명에 따른 화합물이 수분에 대하여 안정함에 따라 인습에 대하여 안정하 므로 약물 제조시, 품질을 유지하는데 매우 유용하고, 뿐만 아니라, PARP 과잉활 성에 의해 유발되는 질환인 신경병리성 동통, 간질， 뇌졸중, 알츠하이머병， 파킨 슨병, 근위축성 축삭 경화증 (ALS), 헌팅턴병, 정신분열병, 만성 및 급성 통증 허혈성 뇌손상， 저산소증 후의 신경세포 손실 외상 및 신경 손상의 치료용 약학 적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다. <268> <실험예 2> 무정형의 10-에특시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2, 3, 4—테트라히드로 벤조 [h][l,6]나프티리딘 -5(6H)-온 이염산염의 안정성 비교
<269> 본 발명에 따른 실시예 1의 결정형 화합물과 상기 비교예 2의 무정형 화합 물의 안정성을 비교하기 위하여 하기 실험을 수행하였다.
<270> 본 발명에 따른 실시예 1의 결정형 화합물과 비교예 2의 무정형 화합물 각 각을 일반적인 X-레이 회절분석법 (XRD)을 통해 회절 패턴의 변화 여부를 측정하 여 안정성을 측정하였다.
<271> 그 결과， 도 2에 나타낸 바와 같이， 본 발명에 따른 실시예 1의 결정형 화 합물의 경우， 시간의 경과에 무관하게 XRD 회절 패턴의 변화 없이, 일정한 데이 터를 얻을 수 있는 반면 비교예 2의 무정형 화합물의 경우, 정확하게 무정형의 특징적인 XRD 패턴을 보이지는 않지만, 동결건조로 얻어진 무정형의 10-에록시- 8- (모르폴리노메틸 ) -1， 2， 3 ,4-테트라히드로벤조 [h] [ 1， 6]나프티리딘 -5(6H)-온 이염 산염 이수화물은 생성 후, XRD를 측정하는 동안 주위의 수분을 흡수하여 결정도 가 증가하며 XRD 피크가 얻어지는 것으로 측정되어 시간에 따라 주위의 수분을 흡수하여 결정도가 증가하는 것으로 확인되었다 (도 3 참조).
<272> 참고로 하기 표 2에는 실시예 1에 따른 화학식 2의 화합물의 이염산염 이 수화물의 XRD 측정에 의한 2Θ 값을 정리하여 나타내었다.
<273> 【표 2】
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
<275> 한편 비교예 2의 수분함량은 건조 직후 0.4¾>였던 반면 , XRD 측정 후，
5.2%로 증가한 것으로 확인되었다.
<276> 따라서， 본 발명에 따른 화합물은 인습에 대하여 안정하므로 약물 제조시， 품질을 유지하는데 매우 유용하고， 뿐만 아니라, PARP 과잉활성에 의해 유발되는 질환인 신경병리성 동통, 간질, 뇌졸중， 알츠하이머병, 파킨슨병， 근위축성 축삭 경화증 (ALS), 헌팅턴병, 정신분열병， 만성 및 급성 통증, 허혈성 뇌손상， 저산소 증 후의 신경세포 손실, 외상 및 신경 손상의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims

【청구와 범위】 【청구항 1] 하기 화학식 1로 표시되는 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물:
[화학식 1]
Figure imgf000030_0001
(상기 화학식 1에서，
n또는 m은 0 내지 3의 정수이고; 및
X는 약제학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산이다).
【청구항 2]
제 1항에 있어세 상기 화학식 1에서,
n또는 m은 0 내지 3의 정수이고;
X는 염산， 벤젠설폰산, 말레산 (maleic acid), 디메탄설폰산, 비스 [(7, 7-디 메틸 -2-옥소바이시클로 [2, 2,1]헵탄 -1-일)메탄설폰산]， 타르타르산， 2, 6-디옥소- 1ᅳ 2,3,6-테트라히드로피리미딘 -4-카르복실산/ 아디프산 (adific acid), 아질산 (dinitric acid), 푸마르산， (S)-2-아미노숙신산 2-히드록시프로판 -1,2, 3-트리 카르복실산, 시클로핵실설파민산 (cyclohexylsulphamic acid), 황산 (sulfuric acid), 숙신산， 포름산, 글루탐산 및 이인산 (diphosphoric acid)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물.
【청구항 3】
제 1항에 있어서, 상기 화학식 1의 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물은:
(1 ) 10-에특시 -8- (모르폴리노메틸 )-1 , 2， 3， 4-테트라히드로벤조 [h] [ 1 , 6]나프 티리딘 -5(6H)-온 이염산염 이수화물;
(2) 10-에톡시 -8- (모르폴리노메틸) -1, 2，3, 4ᅳ테트라히드로벤조 [h] [1,6]나프 티리딘 -5(6H)-은 벤젠설폰산염 ; (3) 10-에록시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2, 3, 4-테트라히드로벤조 [h] [1,6]나프 티리딘 -5(6H)-은 말레산염 ;
(4) 10-에톡시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2, 3，4-테트라히드로벤조 [h] [1,6]나프 티리딘 -5(6H)-온 디메탄설폰산염 ;
(5) 10-에록시 -8- (모르폴리노메틸) -1, 2，3, 4-테트라히드로벤조 [h] [1,6]나프 티리딘 -5(6H)-온 비스 [(7，7-디메틸 -2-옥소바이시클로 [2, 2,1]헵탄 -1-일)메탄설폰 산] 염;
(6) 10-에톡시 -8- (모르폴리노메틸)ᅳ1，2，3，4-테트라히드로벤조 [h][l,6]나프 티리딘 -5(6H)-온 타르타르산염 ;
(7) 10-에톡시 -8- (모르폴리노메틸 )-1 , 2， 3 , 4-테트라히드로벤조 [h] [ 1， 6]나프 티리딘 -5(6H)-은 2，6-디옥소 -1,2，3，6-테트라히드로피리미딘 -4-카르복실산염;
(8) 10-에톡시 -8- (모르폴리노메틸) -1， 2 , 3 , 4-테트라히드로벤조 [h] [ 1 , 6]나프 티리딘 -5(6Η)-'온 아디프산염 ;
(9) 10-에록시 -8- (모르폴리노메틸) -1 , 2， 3， 4-테트라히드로벤조 [h] [ 1 , 6]나프 티리딘 -5(6H)-온 아질산염 ;
(10) 1으에톡시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2, 3, 4-테트라히드로벤조 [h] [1,6]나 프티리딘 -5(6H)-온 푸마르산염 ;
(11) 10-에록시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2, 3, 4-테트라히드로벤조 [h][ 1,6]나 프티리딘 -5(6H)-온 (S)-2-아미노숙신산염 ;
(12) 10-에록시ᅳ8- (모르폴리노메틸) -1， 2，3,4-테트라히드로벤조 [h] [1,6]나 프티리딘 -5(6H)-온 2-히드록시프로판 -1,2， 3-트리카르복실산염 ;
(13) 10-에톡시 -8- (모르폴리노메틸) -1，2，3，4-테트라히드로벤조 [h][l,6]나 프티리딘 -5(6H)-온 시클로핵실설파민산염 ;
(14) 10-에톡시ᅳ 8- (모르폴리노메틸) -1， 2 ,3,4-테트라히드로벤조 [h] [1,6]나 프티리딘 -5(6H)-온 황산염 ;
( 15) 10-에특시 -8- (모르폴리노메틸 ) -1， 2， 3 , 4-테트라히드로벤조 [h] [ 1， 6]나 프티리딘 -5(6H)-온 숙신산염 ;
(16) 10-에톡시 -8- (모르폴리노메틸) -1ᅳ 2，3，4-테트라히드로벤조 [h] [1,6]나 프티리딘 -5(6H)-온 포름산염;
(17) 10-에록시 -8- (모르폴리노메틸) -1,2，3，4-테트라히드로벤조 [h][l,6]나 프티리딘 -5(6H)-온 글루탐산염 ; 및
( 18) 10-에특시 -8- (모르폴리노메틸 )-1 , 2 , 3 , 4-테트라히드로벤조 [h] [ 1， 6]나 프티리딘 -5(6H)-은 이인산염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특 징으로 하는 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물.
【청구항 4]
제 1항에 있어세 상기 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부 가염 또는 이의 수화물은 하기 화학식 2로 표시되는 10-에톡시 -8- (모르폴리노메 틸) -1,2，3,4-테트라히드로벤조[11][1，6]나프티리딘-5(611)-온 이염산염 이수화물인 것을 특징으로 하는 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물: ' -
[화학식 2]
Figure imgf000032_0001
【청구항 5】
제 4항에 있어서， 상기 화학식 2의 결정형 이염산염 이수화물은 Cu 타겟 방 사의 X선 회절 패턴에서, 2Θ로 표시되는 특정피크가 6.59° , 7.74° ， 8.42° , 10.15° , 12.52° , 23.30° 및 25.30° 로 나타나는 것을 특징으로 하는 새로운 결정형태를 갖는 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이 의 수화물.
【청구항 6]
하기 반웅식 1에 나타낸 바와 같이 ,
물 또는 유기용매 중에서 하기 화학식 1A의 트리사이클로 유도체 화합물에 산을 첨가한 후, 반웅시키고, 반웅 종결 후, 유기용매를 이용하여 1차 재결정하 는 단계 (단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻어진 고체를 물과 유기용매를 이용하여 2차 재결정하는 단계 (단계 2)를 포함하는 제 1항의 트리사이클로 유도체 화합물의 결정형 산부가 염 또는 이의 수화물의 제조방법: [반웅식 1]
Figure imgf000033_0001
(상기 m 및 X는 제 1항의 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
【청구항 7】
제 6항에 있어서， 상기 산은 염산, 벤젠설폰산, 말레산 (maleic acid), 디메 탄설폰산, 비스 [(그 7-디메틸 -2-옥소바이시클로 [2, 2,1]헵탄 -1-일)메탄설폰산]， 타 르타르산 , 2 , 6-디옥소 -1 ,2,3, 6-테트라히드로피리미딘 -4-카르복실산，
아디프산 (adific acid), 아질산 (dinitric acid), 푸마르산， (S)-2-아미노숙신산, 2-히드톡시프로판 -1,2, 3-트리카르복실산,
시클로핵실설파민산 (cyclohexylsulphamic acid), 황산 (sulfuric acid), 숙신산, 포름산, 글루탐산 및 이인산 (diphosphoric acid)로 이투어지는 군으로부터 선택 되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
【청구항 8】
제 1항의 트리사이클릭 유도체 화합물의 결정형 산부가염 또는 이의 수화물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 PARP 과잉활성에 의해 유발되는 질환 의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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