CN114085214A - 索凡替尼杂质及其制备方法和用途 - Google Patents

索凡替尼杂质及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药学领域，提供了式(I)和式(II)的索凡替尼杂质及其制备方法和用途。

Description

索凡替尼杂质及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药学领域，尤其是涉及索凡替尼杂质及其制备方法和用途。
背景技术
索凡替尼(Surufatinib)，化学名称为N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺，其化学结构见式A，是一种新型的强效VEGFR(血管内皮生长因子受体)、FGFR1(成纤维细胞生长因子受体1)和CSF1R(集落刺激因子1受体)选择性酪氨酸激酶抑制剂，主要用于癌症、尤其是实体瘤(包括晚期实体瘤)的治疗，例如胰腺神经内分泌瘤、非胰腺神经内分泌瘤、胆道癌、甲状腺癌以及头颈癌等。
Figure BDA0002648269790000011
苏慰国等人在中国专利CN102070618B中公开了索凡替尼及其晶形I和晶形II的制备以及其在治疗肿瘤、老年黄斑退变或自身免疫性疾病中的应用。刘忠州等人在中国专利申请201680026140.3中公开了索凡替尼的药物组合物及其用途。戚川等人在中国专利申请201680090847.0中公开了索凡替尼在治疗实体瘤、特别是神经内分泌瘤中的用途。通过引用将上述专利和专利申请整体合并入本文中。
目前，索凡替尼的多项临床试验在国内外顺利进行中。为了进一步完善索凡替尼药物的质量标准，提高该药物的质量水平，给患者的安全用药提供保障，本发明的发明人对索凡替尼的杂质进行了深入研究。至今为止，尚未见有关索凡替尼杂质的相关报道。
发明内容
在索凡替尼生产工艺的研究中，本发明的发明人意外发现了两种索凡替尼的杂质化合物，其在索凡替尼原料药或制剂中的重量含量分别约为0.2-2％，并确证了这两种杂质化合物的结构，还研究了该两种杂质化合物的制备方法，由此能够制备得到高纯度的杂质化合物，可用作标准品或对照品，应用于索凡替尼生产中的杂质定性和/或定量分析。
药物中含有的杂质可能会影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害。在药物的研究、生产、贮存和临床应用等方面，必须保持药物的纯度、降低药物的杂质，这样才能保证药物的有效性和安全性。药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用显著增加。因此，控制药物的杂质含量是控制药物纯度、提高药物质量的一个非常重要的环节。综上所述，为了提高索凡替尼药物的质量，保证患者用药的有效性和安全性，需要严格控制这两种杂质的含量。
基于这些研究，本发明提供了两种索凡替尼的杂质化合物，其化学结构分别如式(I)和式(II)所示，及其用作标准品或对照品的用途和用于控制或测定索凡替尼质量的用途；本发明还提供了这两种杂质限量的药物组合物及其用途。
本发明提供了一种式(I)的索凡替尼杂质化合物：
Figure BDA0002648269790000021
Figure BDA0002648269790000031
本发明提供的式(I)化合物优选是晶体形式。
本发明还提供了一种制备式(I)化合物的方法，其包括：将索凡替尼与甲醛在酸和溶剂中进行反应，得到式(I)化合物。
在一些制备式(I)化合物的方法的实施方案中，所述的酸为有机酸，优选醋酸。
在一些制备式(I)化合物的方法的实施方案中，所述的溶剂为C1-6烷基醇和水的混合溶剂；所述C1-6烷基醇优选选自甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的任一种或其任何组合，优选甲醇。
在一些制备式(I)化合物的方法的实施方案中，所述的反应于约15-30℃下进行。
在一些制备式(I)化合物的方法的实施方案中，所述的反应得到的式(I)化合物进一步通过结晶、柱色谱法或高效液相色谱法等方式纯化。
在一些制备式(I)化合物的方法的实施方案中，所述的反应得到的式(I)化合物进一步通过结晶纯化，其中用于结晶的溶剂选自C1-6烷基醇、乙腈、丙酮和四氢呋喃中的任一种或其任何组合，优选选自C1-6烷基醇和乙腈中的任一种或其任何组合；所述C1-6烷基醇优选选自甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的任一种或其任何组合，优选乙醇。
本发明还提供了一种式(I)化合物用作标准品或对照品的用途。
本发明的方法制得的式(I)化合物纯度可达98.9％，可以用作标准品或对照品，例如用于索凡替尼原料药及其制剂的质量研究。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含索凡替尼或其药学上可接受的盐以及重量含量不高于2％的式(I)化合物。
在一些实施方案中，所述药物组合物中式(I)化合物的重量含量不高于1.5％，优选不高于1％，更优选不高于0.9％，进一步优选不高于0.7％，更进一步优选不高于0.5％，再进一步优选不高于0.4％，再进一步优选不高于0.3％，再进一步优选不高于0.2％。
本发明还提供了一种式(II)的索凡替尼杂质化合物：
Figure BDA0002648269790000041
本发明提供的式(II)化合物优选是晶体形式。
本发明还提供了一种制备式(II)化合物的方法，其包括以下步骤：
Figure BDA0002648269790000042
(1)将(3-硝基苯基)甲磺酸钠与氯化亚砜反应，得到化合物1；
(2)将化合物1与(2-氨基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯在碱存在下反应，得到化合物2；
(3)将化合物2在酸存在下脱除保护基，得到化合物3；
(4)将化合物3还原，得到化合物4；
(5)将化合物4与5-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基-1H-吲哚在酸存在下反应，得到化合物5；和
(6)将化合物5与5-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基-1H-吲哚在碱存在下反应，得到式(II)化合物。
在一些制备式(II)化合物的方法的实施方案中，所述步骤(1)中，反应在甲苯和DMF的混合溶剂中于约80-90℃下进行；其中，甲苯/DMF的体积比优选约为500:3。
在一些制备式(II)化合物的方法的实施方案中，所述步骤(2)中，反应在二氯甲烷中于约0-10℃下进行；其中，所述的碱优选为有机碱，优选三乙胺或二异丙基乙胺，更优选三乙胺。
在一些制备式(II)化合物的方法的实施方案中，所述步骤(3)中，反应在二氯甲烷中于约10-30℃下进行；其中，所述的酸优选为三氟乙酸或盐酸，更优选三氟乙酸。
在一些制备式(II)化合物的方法的实施方案中，所述步骤(4)中，还原反应在还原剂(如锌粉或铁粉，优选锌粉)和氯化铵存在下，优选在甲醇、四氢呋喃和水的混合溶剂中，优选于约20-35℃下进行。
在一些制备式(II)化合物的方法的实施方案中，所述步骤(5)中，反应在异丙醇中于约40-50℃下进行；其中，所述的酸优选为对甲苯磺酸。
在一些制备式(II)化合物的方法的实施方案中，所述步骤(6)中，反应在乙腈中于回流下进行；其中，所述的碱优选为碳酸钾或碳酸铯，更优选碳酸钾。
在一些制备式(II)化合物的方法的实施方案中，所述的反应得到的式(II)化合物进一步通过结晶、柱色谱法或高效液相色谱法等方式纯化。
在一些制备式(II)化合物的方法的实施方案中，所述的反应得到的式(II)化合物进一步通过结晶纯化，其中用于结晶的溶剂选自四氢呋喃、C1-6烷基醇和乙酸乙酯中的任一种或其任何组合；所述C1-6烷基醇优选选自甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的任一种或其任何组合，更优选甲醇。
本发明还提供了一种式(II)化合物用作标准品或对照品的用途。
本发明的方法制得的式(II)化合物纯度可达99.4％，可以用作标准品或对照品，例如用于索凡替尼原料药及其制剂的质量研究。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含索凡替尼或其药学上可接受的盐以及重量含量不高于2％的式(II)化合物。
在一些实施方案中，所述药物组合物中式(II)化合物的重量含量不高于1.5％，优选不高于1％，更优选不高于0.9％，进一步优选不高于0.7％，更进一步优选不高于0.5％，再进一步优选不高于0.4％，再进一步优选不高于0.3％，再进一步优选不高于0.2％。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含索凡替尼或其药学上可接受的盐、重量含量不高于2％的式(I)化合物和重量含量不高于2％的式(II)化合物。
在一些实施方案中，所述药物组合物中式(I)化合物的重量含量不高于1.5％，优选不高于1％，更优选不高于0.9％，进一步优选不高于0.7％，更进一步优选不高于0.5％，再进一步优选不高于0.4％，再进一步优选不高于0.3％，再进一步优选不高于0.2％；和/或式(II)化合物的重量含量不高于1.5％，优选不高于1％，更优选不高于0.9％，进一步优选不高于0.7％，更进一步优选不高于0.5％，再进一步优选不高于0.4％，再进一步优选不高于0.3％，再进一步优选不高于0.2％。
本发明还提供了一种本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症。
本文所述的癌症优选是实体瘤，例如晚期实体瘤。本文所述的癌症包括但不限于胆道癌、肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、结肠癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、肝癌、脑癌、骨癌、甲状腺癌、神经内分泌瘤、肉瘤如软组织肉瘤、和白血病。
本文所述癌症更优选是胰腺神经内分泌瘤、非胰腺神经内分泌瘤、胆道癌、甲状腺癌和头颈癌。
本发明所述的各个实施方案以及各个实施方案中的特征应当被理解为可以任意进行相互组合，这些相互组合得到的各个方案均包括在本发明的范围内，就如同在本文中具体地且逐一地列出了这些相互组合而得到的方案一样，除非上下文清楚地显示并非如此。
定义
本文的“索凡替尼”的化学名称和化学结构见上文。其可以以CN102070618B中所述的晶形I或晶形II的形式存在。
本文的“药物组合物”包括原料药或药物制剂。例如，所述药物组合物除活性成分外，还可包含药学上可接受的赋形剂，例如以单位剂型(如片剂或胶囊)的形式存在。
本文的“药学上可接受的”是指在正确的医学判断范围内适合用于接触人和其它动物机体而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题、匹配有合理的益处/风险比的物质。
本文的“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸形成的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐等；以及与有机酸形成的盐，例如苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、阿卓乳酸盐(atrolactate)、葡糖酸盐、丙酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、羟基丁酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和链烷酸盐如乙酸盐、其中n为0-4的HOOC-(CH2)n-COOH的盐等。适宜的情况下，“药学上可接受的盐”也可以是碱加成盐，包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、锂盐和铵盐。
本文的“C1-6烷基醇”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的完全饱和的直链或支链烷基醇。其实例包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇等。
本文的“约”与数值联用时表示将数值扩展至该数值±20％的范围。例如，约5％意指4％至6％的范围。
化学名称、通用名称和化学结构可以互换使用以描述相同的结构。如果同时使用化学结构和化学名称来指称化合物，并且在结构和名称之间存在歧义，则以结构为准。
具体实施方式
提供以下非限定性实施例用于进一步说明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件；除非另有说明，所用原料和试剂商购可得或可通过本领域普通技术人员已知的方法制备。
实施例1式(I)化合物的制备
1,1'-(((4,4'-((3,3'-亚甲基双(2-甲基-1H-吲哚-5,3-二基))双(氧基))双(嘧啶-4,2-二基))双(氮烷二基))双(3,1-亚苯基))双(N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲磺酰胺)
Figure BDA0002648269790000081
依次将索凡替尼(210g)、甲醇(2.1L)和水(2.1L)加入反应瓶中，再将醋酸(42g)滴加到反应体系中，体系变澄清；再将39g的甲醛(37-40％)滴加到反应体系中，加完，在25-30℃搅拌反应19小时；再用氨水调节至pH＝9，然后在25-30℃搅拌1-2小时，过滤，滤饼用水洗一次，得到湿品固体，在50-60℃真空干燥得粗品206.5g。
向粗品(200g)中加入乙醇(4L)，加热回流0.5小时，停止加热，自然降温到25-30℃；再加热回流1小时，然后降温至25℃，保温搅拌10-12小时，过滤得到湿品固体；湿品固体再用乙醇(3L)加热回流1小时，然后降温至25℃，再保温搅拌2小时，过滤得到湿品固体，在45-60℃真空干燥得到150g干品。
向上步得到的140g干品中加入乙腈(1120mL)，加热回流1小时，再自然降温至25-30℃，搅拌10-12小时，过滤，在50-60℃真空干燥得到固体；再加入乙腈(1.1L)并回流1小时，停止加热，自然降温至35-40℃搅拌1小时，过滤，在50-60℃真空干燥得到标题化合物纯品137g，总收率：32.2％。LC-MS纯度：98.9％。
实施例2式(I)化合物的结构确证
1.核磁共振谱(Bruker 400MHz核磁共振仪，DMSO-d6)
实施例1所得到的式(I)化合物(位置序号见以下结构式)核磁共振氢谱、碳谱和二维谱的测试结果及信号归属见下表1和表2。
Figure BDA0002648269790000091
表1核磁共振1H、COSY谱数据列表
Figure BDA0002648269790000092
备注：＊:为计算耦合常数，保留三位小数；/表示无相应信号。
分析：
式(I)化合物的分子式为C49H56N12O6S2，结构中56个质子，所有质子均在1HNMR谱中显示相应的信号峰，同时与COSY谱显示的数据相吻合，与以上式(I)结构式相符。
表2核磁共振13C、DEPT135、HSQC、HMBC谱数据列表
Figure BDA0002648269790000101
Figure BDA0002648269790000111
备注：↑表示峰向上，↓表示峰向下，/表示无相应信号
分析：
式(I)化合物的分子式为C49H56N12O6S2，结构中共49个碳原子。13CNMR谱中显示了24根碳谱线，由于该结构对称，通过1个亚甲基相连，因此除24位亚甲基，其余碳信号均包含2个碳原子，其中1个甲基碳信号包含4个碳原子。因此13CNMR谱的信号峰与以上式(I)结构式相符。13CNMR谱中所有信号峰均可以在结构中找到相应的归属，且与DEPT135谱信息一致，同时，与HSQC、HMBC谱所提供的数据相吻合，这些波谱数据均与以上式(I)结构式相符。
2.质谱(Agilent 6210质谱仪，ESI+)
式(I)化合物的分子式为C49H56N12O6S2，相对分子量为973.19(M)。高分辨质谱显示2个精确分子量：第一个精确分子量为487.2015，分子式为C49H58N12O6S2，与化合物分子式加两氢相符；第二个精确分子量为481.2026，分子式为C24H29N6O3S，与化合物减亚甲基的分子式的二分之一加两氢相符。低分辨质谱ESI+显示基峰m/z 487.20[(M+2H)/2]+，离子峰m/z481.19[(M-CH2)/2+2H]+，与式(I)化合物分子量相符。因此，质谱显示的分子式分子量与式(I)化合物的分子式分子量相符。
综上所述，式(I)化合物的结构得到了上述波谱数据的确证。
实施例3式(II)化合物的制备
N-(2-(甲基(4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0002648269790000121
(1)(3-硝基苯基)甲磺酰氯(化合物1)
向5L反应瓶中加入甲苯(2.5L)和(3-硝基苯基)甲磺酸钠(500g)，升温至回流分水，至无水分出；分水结束，降温至80-90℃，依次滴加DMF(15mL)和氯化亚砜(274.8g)；于80-90℃保温反应1-2小时，取样检测，HPLC显示未反应完全。补加氯化亚砜(44.0g)，室温搅拌反应过夜(16小时)，继续取样检测，HPLC显示反应完全。将体系于50℃减压浓缩至干，再加入甲苯(500mL＊2)减压浓缩带干，得到灰色固体461g，直接用于下一步反应。
(2)甲基(2-(((3-硝基苯基)甲基)磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物2)
向10L反应瓶中加入二氯甲烷(2766mL)、三乙胺(394g)和(2-氨基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(373.7g)，降温至0-10℃，搅拌0.5小时；再将化合物1(461g)和二氯甲烷(1844mL)的混合液缓慢滴加入反应体系中，控温0-10℃，60分钟滴加完全。加完后0-10℃保温反应2-4小时，取样，HPLC检测反应完全；向体系中加入水(2L)淬灭反应，过滤不溶物，用二氯甲烷(460mL)洗涤滤饼；滤液分层，水相再用二氯甲烷(460mL)萃取，合并有机相，加入水(1.4L＊2)洗涤，分出有机相，加入无水硫酸钠(700g)，干燥，过滤，减压浓缩至干，得到棕色油状粗品634g，直接用于下一步反应。
(3)N-(2-(甲基氨基)乙基)-1-(3-硝基苯基)甲磺酰胺(化合物3)
将化合物2粗品(634g)和二氯甲烷(1585mL)加入5L反应瓶中，搅拌，降温至10-20℃，滴加TFA(1458.2g)，滴加时间30-60分钟，加完后在15-25℃反应1-2小时，取样，HPLC检测反应完全；再将反应体系在45℃减压浓缩至干，再加二氯甲烷(630mL＊2)减压浓缩带干；浓缩后产物中加入二氯甲烷(2.5L)溶解，控温10-20℃，用20％碳酸钠水溶液(4L)调pH约为9-10，有大量类白色固体析出；再在10-20℃搅拌1小时，过滤，滤饼用二氯甲烷(630mL＊2)洗涤，得到湿品600g，干燥得到类白色粉末307g。
(4)1-(3-氨基苯基)-N-(2-(甲基氨基)乙基)甲磺酰胺(化合物4)
向5L反应瓶中依次加入化合物3(298g)、甲醇(1.8L)、THF(1.8L)、水(30mL)和NH4Cl(295g)，搅拌，控温25-35℃缓慢分批加入Zn粉(358g)；加完后，在30-35℃反应1小时，取样，HPLC检测反应完全；过滤，用THF洗涤，滤液在45℃减压浓缩至干，再加入THF(2L)溶解，过滤不溶物，滤液再在45℃减压浓缩至干，得到粗品305g，直接用于下一步反应。(5)N-(2-(甲基(4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺(式(II)化合物)
向5L反应瓶中分别加入化合物4粗品(305g)、对甲苯磺酸一水合物(251g)、异丙醇(4L)和5-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基-1H-吲哚(257g)，缓慢升温至45-50℃反应4小时，取样，HPLC检测反应完全；降温至20-25℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯(300mL＊2)洗涤，得到化合物5粗品795.3g。
将上述化合物5粗品(795.3g)加入10L反应瓶中，再加入乙腈(6.3L)、碳酸钾粉末(478.9g)和5-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基-1H-吲哚(231.4g)，加完升温回流20小时，取样，检测反应完全；降温到20-30℃，过滤，滤饼用THF(3L)打浆30分钟，再过滤，滤液在50℃减压浓缩至干；再加入甲醇(267mL)和乙酸乙酯(802mL)，室温打浆搅拌20小时，过滤，固体用500mL混合溶剂(甲醇/乙酸乙酯＝1/3)洗涤，再用乙酸乙酯(500mL)洗涤，抽干得到湿品324g；再加入甲醇(500mL)，回流3小时，过滤，滤饼用甲醇(200mL＊2)洗涤，得到湿品；再加入甲醇(500mL)和THF(100mL)，回流打浆2小时，再降温，过滤，固体在50℃干燥20小时，得到灰色固体206.5g。将206.5g灰色固体加入到甲醇(1L)和乙酸乙酯(1L)中，升温回流打浆，过滤，用甲醇/乙酸乙酯＝1/1洗涤，得到的湿品254g加入到THF(1.2L)中，升温到50-60℃溶解，再缓慢滴入乙酸乙酯(2.4L)，加完后，自然降温到20-25℃，析晶20小时；过滤，湿品分别用200mL混合溶剂(THF/乙酸乙酯＝1/2)和甲醇(200mL)洗涤，固体在50℃干燥16小时，得到灰色标题化合物96.7g，总收率：6.8％。HPLC纯度：99.4％。
实施例4式(II)化合物的结构确证
1.核磁共振谱(Bruker 400MHz核磁共振仪，DMSO-d6)
实施例3所得到的式(II)化合物(位置序号见以下结构式)核磁共振氢谱、碳谱和二维谱的测试结果及信号归属见下表3和表4。
Figure BDA0002648269790000141
表3核磁共振1H、COSY谱数据列表
Figure BDA0002648269790000142
Figure BDA0002648269790000151
备注：＊1由于化学位移非常接近，为计算耦合常数，取小数点后三位小数。
＊2该m峰为一个单峰和一个多重峰的重叠。
/表示无相应信号。
分析：
式(II)化合物的分子式为C36H35N9O4S，结构中共有35个质子；1HNMR中显示了35个质子，与该化合物质子数目相符。1HNMR谱显示的质子数、化学位移和裂分等信息与以上式(II)结构式相符；COSY谱显示的相关点与以上式(II)结构式相符。
表4核磁共振13C、DEPT135、HSQC、HMBC谱数据列表
Figure BDA0002648269790000152
Figure BDA0002648269790000161
备注：↑表示峰向上，↓表示峰向下，/表示无相应信号
分析：
式(II)化合物的分子式为C36H35N9O4S，结构中共有36个碳；13CNMR谱中显示了34组碳信号峰，其中δ99.46和δ170.48信号强度约为其它碳信号的两倍，因而各包含2个碳信号，因此碳谱共显示36个碳的信号，与以上式(II)结构式相符。13CNMR谱显示的碳原子的个数、化学位移等均与以上式(II)结构式相符，同时，DEPT135谱信息以及二维谱显示的相关点均与以上式(II)结构式相符。
2.质谱(Agilent 6210质谱仪，ESI+)
式(II)化合物的分子式为C36H35N9O4S，相对分子量为689.80(M)。高分辨质谱ESI+显示精确分子量为712.2421，分子式为C36H35N9NaO4S，与化合物分子式加钠相符。低分辨质谱ESI+显示基峰m/z712.23[M+Na]+，离子峰m/z 690.25[M+H]+，与式(II)化合物分子量相符。因此，质谱显示的分子式和分子量同式(II)化合物的分子式和分子量相符。
综上所述，式(II)化合物的结构得到了上述波谱数据的确证。

Claims (15)

1.一种式(I)的索凡替尼杂质化合物：
Figure FDA0002648269780000011
2.一种制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其包括：将索凡替尼与甲醛在酸和溶剂中进行反应得到，其中所述的酸优选是有机酸，更优选醋酸，所述的溶剂优选为C1-6烷基醇和水的混合溶剂，更优选甲醇和水的混合溶剂。
3.权利要求1所述的式(I)化合物用作标准品或对照品的用途。
4.一种药物组合物，其包含索凡替尼或其药学上可接受的盐以及重量含量不高于2％的权利要求1所述的式(I)化合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中式(I)化合物的重量含量不高于1.5％，优选不高于1％，更优选不高于0.9％，进一步优选不高于0.7％，更进一步优选不高于0.5％，再进一步优选不高于0.4％，再进一步优选不高于0.3％，再进一步优选不高于0.2％。
6.一种式(II)的索凡替尼杂质化合物：
Figure FDA0002648269780000012
7.一种制备权利要求6所述的式(II)化合物的方法，其包括以下步骤：
Figure FDA0002648269780000021
(1)将(3-硝基苯基)甲磺酸钠与氯化亚砜反应，得到化合物1，其中，该反应优选在甲苯和DMF的混合溶剂中于约80-90℃下进行，甲苯/DMF的体积比优选约为500:3；
(2)将化合物1与(2-氨基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯在碱存在下反应，得到化合物2，其中，该反应优选在二氯甲烷中于约0-10℃下进行，所述的碱优选为有机碱，例如三乙胺；
(3)将化合物2在酸存在下脱除保护基，得到化合物3，其中，该反应优选在二氯甲烷中于约10-30℃下进行，所述的酸优选为三氟乙酸或盐酸；
(4)将化合物3还原，得到化合物4，其中，该反应优选在还原剂(如锌粉或铁粉，优选锌粉)和氯化铵存在下，优选在甲醇、四氢呋喃和水的混合溶剂中，优选于约20-35℃下进行；
(5)将化合物4与5-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基-1H-吲哚在酸存在下反应，得到化合物5，其中，该反应优选在异丙醇中于约40-50℃下进行，所述的酸优选为对甲苯磺酸；和
(6)将化合物5与5-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基-1H-吲哚在碱存在下反应，得到式(II)化合物，其中，该反应优选在乙腈中于回流下进行，所述的碱优选为碳酸钾或碳酸铯。
8.权利要求6所述的式(II)化合物用作标准品或对照品的用途。
9.一种药物组合物，其包含索凡替尼或其药学上可接受的盐以及重量含量不高于2％的权利要求6所述的式(II)化合物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中式(II)化合物的重量含量不高于1.5％，优选不高于1％，更优选不高于0.9％，进一步优选不高于0.7％，更进一步优选不高于0.5％，再进一步优选不高于0.4％，再进一步优选不高于0.3％，再进一步优选不高于0.2％。
11.一种药物组合物，其包含索凡替尼或其药学上可接受的盐、重量含量不高于2％的权利要求1所述的式(I)化合物和重量含量不高于2％的权利要求6所述的式(II)化合物。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物的重量含量不高于1.5％，优选不高于1％，更优选不高于0.9％，进一步优选不高于0.7％，更进一步优选不高于0.5％，再进一步优选不高于0.4％，再进一步优选不高于0.3％，再进一步优选不高于0.2％。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述式(II)化合物的重量含量不高于1.5％，优选不高于1％，更优选不高于0.9％，进一步优选不高于0.7％，更进一步优选不高于0.5％，再进一步优选不高于0.4％，再进一步优选不高于0.3％，再进一步优选不高于0.2％。
14.权利要求4-5或9-13中任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述癌症选自胰腺神经内分泌瘤、非胰腺神经内分泌瘤和胆道癌。
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