JP2020508327A5

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Publication number: JP2020508327A5
Application number: JP2019546029A
Authority: JP
Filing date: 2018-02-23
Publication date: 2021-04-01
Anticipated expiration: 2038-02-23

Claims

式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、水和物、立体異性体および異性体混合物、もしくはＮ−酸化物
（式中；
Ｒ_１は、水素または直鎖状もしくは分岐状Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_２は、任意選択で置換されたＣｂ、任意選択で置換されたＨｅｔまたは−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐＣｂ’であり；ここで任意選択の置換基は、各存在において、１つまたは複数のＲ_４の存在から独立して選択され；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、直鎖状もしくは分岐状Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは−ＯＲ_５であり；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、直鎖状または分岐状Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｐＯ（ＣＨ_２）_ｑＲ_７、−（ＣＨ_２）_ｐＳ（＝Ｏ）_ｘＲ_５、−Ｃ（Ｒ_５）＝ＮＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｐＨｅｔ’および−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_５（ＣＨ_２）_ｑＲ_６から独立して選択され；
Ｒ_５は、水素および直鎖状または分岐状Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルから独立して選択され；
Ｒ_６は、水素、直鎖状または分岐状Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−（ＣＯ）Ｈｅｔ、Ｃｂ’、Ｈｅｔ’、−ＣＦ_３、−Ｃ≡ＣＲ_５、−Ｎ（Ｒ_５）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_ｘＲ_５および−ＯＲ_５から独立して選択され；
Ｒ_７は、水素、直鎖状もしくは分岐状Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃｂ’、Ｈｅｔ’、−ＣＦ_３、−Ｃ≡ＣＲ_５、−Ｎ（Ｒ_５）_２または−Ｓ（＝Ｏ）_ｘＲ_５から独立して選択され；
ＣｂおよびＣｂ’は、３から１４個の炭素原子を有する単環式、縮合または非縮合二環式、飽和、不飽和または芳香族炭素環系を独立して表し；ここでＣｂおよびＣｂ’は、「ｎ」個のＲ_７の存在で任意選択で置換され；
ＨｅｔおよびＨｅｔ’は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＮＨ、ＳＯおよびＳＯ_２から選択される少なくとも１から４個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する３から１４員の単環式、縮合または非縮合二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環系を独立して表し；ここでＨｅｔおよびＨｅｔ’は、「ｎ」個のＲ_８の存在で任意選択で置換され；
Ｒ_８は、各存在において、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソおよび直鎖状または分岐状Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルから独立して選択され；
「ｍ」は、０から４であり；「ｎ」、「ｐ」および「ｑ」は、０から３を独立して表し；かつ「ｘ」は０から２である）。
化合物が式（ＩＡ）によって表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体：

。
化合物が式（ＩＢ）によって表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体：

。
Ｒ_１が水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１が水素であるときに、式（Ｉａ）および（Ｉａ’）の全ての互変異性形態を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体：

。
Ｒ _２が、ピロール、ピラゾール、ピリジル、およびイソキサゾールから選択される任意選択で置換されたＨｅｔであり；ここで任意選択の置換基は、各存在において、１つまたは複数のＲ_４の存在から独立して選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ _２が、任意選択で置換されたフェニルであり；ここで任意選択の置換基は、各存在において、１つまたは複数のＲ_４の存在から独立して選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_４が、水素、ハロゲン、直鎖状または分岐状Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｐＨｅｔ’、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_５（ＣＨ_２）_ｑＲ_６および−（ＣＨ_２）_ｐＯ（ＣＨ_２）_ｑＲ_７から独立して選択され；ここでＲ_５が、水素であり；かつＲ_６およびＲ_７が、Ｃｂ’およびＨｅｔ’を独立して表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｃｂ’が、フェニルまたはシクロプロピルを表し、かつＨｅｔ’がピペリジン、モルホリン、３−フルオロピロリジンまたはチオモルホリン１，１−ジオキシドを示す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ _３が、水素、またはハロゲンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
以下の１つまたは複数から選択される化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体：

。
治療有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、水和物、立体異性体および異性体混合物、またはこれらのＮ−酸化物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体もしくは賦形剤または全ての比率のこれらの混合物との混合物として含む医薬組成物。
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ関連障害の処置および／または予防において使用するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ関連障害が、自己免疫障害、癌または免疫応答の過剰活性と関連する状態である、請求項１３に記載の医薬組成物。
免疫調節異常の処置および予防において使用するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
免疫調節異常が、多発性硬化症または関節リウマチである、請求項１５に記載の医薬組成物。
癌、炎症性腸疾患または関節リウマチの処置および予防において使用するための、請求項１２に記載の医薬組成物。