CN115485266A - 苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式(I)化合物，其中R1至R4如说明书和权利要求书中所定义。所述式(I)化合物可用作药物。

Description

苯并咪唑衍生物
本发明涉及一种可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，特别涉及一种调节cGAS活性的化合物。
特别地，本发明涉及式(I)化合物，
Figure BDA0003891265140000011
其中
R1为烷基或卤素；
R2为烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基或环烷基；
R3为氢或卤素；且
R4为氢、(氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基)烷基、卤代烷基哌嗪基烷基、环烷基哌嗪基烷基、苯基烷基(氧代哌嗪基)烷基、烷基(氧代哌嗪基)烷基、羟基烷基、苯基氨基、卤代哌啶基烷基、烷基羰基哌嗪基烷基、苯基(烷基氨基)烷基、苯基烷基哌嗪基烷基、苯基哌嗪基烷基、氧代哌嗪基烷基、羟基哌啶基烷基、烷基哌嗪基烷基、二烷基氨基烷基、哌啶基烷基、苯基氨基烷基、苯基烷基、卤代苯基烷基、吗啉基烷基、卤代烷基、烷基或苯基烷基氨基；
或其药学上可接受的盐或酯。
细胞因子负责先天性免疫应答的调节，并且促炎性细胞因子的调节异常与严重的系统性炎症和自身免疫性疾病有关，其中许多疾病至今仍缺乏有效的治疗方法。
脊椎动物具有抵御病原体和其他挑战的先天性和适应性免疫系统。先天性免疫系统是一种旧的进化系统，其在脊椎动物以外存在。与适应性免疫系统不同，先天性免疫系统不需要预激或训练，而是作为一般的物理屏障(例如皮肤)或通过特定模式的检测来工作。触发先天性免疫系统的一种普遍模式是检测胞质双链DNA，这会引起I型干扰素应答。胞质dsDNA可能源自细菌或病毒感染，但也可能是积累的自我DNA。
胞质酶环状GMP-AMP合酶(cGAS)是针对胞质双链DNA的传感器。dsDNA的结合导致通过ATP和GTP的酶促连接产生环状二核苷酸2,3-cGAMP。2,3-cGAMP充当第二信使并与位于内质网中的干扰素基因刺激因子(STING)结合。与2,3-cGAMP结合后，STING易位至核周高尔基体，其中该核周高尔基体与TANK结合激酶1(TBK1)缔合并募集和磷酸化干扰素应答因子3(IRF3)。最终，这会导致I型干扰素(I IFN)、其他细胞因子(如IL-6、TNFα、IL1β和趋化因子)的产生，这些细胞因子是宿主防御侵染病原体的重要因素。然而，I型IFN和其他促炎性细胞因子的不当或慢性产生与严重的全身性炎症和自身免疫性疾病有关。例如，IFN信号传导涉及SLE、表皮型皮肤病(皮肌炎和皮肤狼疮)、间质性肺纤维化、干燥综合征和I型糖尿病(G.Trinchieri,J Exp Med.2010 207(10):2053-63)。其他促炎性细胞因子(诸如TNFα和IL1β)在炎症性肠病、NASH、青少年炎症性关节炎、强直性脊柱炎和痛风中发挥重要作用。
cGAS/STING的慢性活化会导致严重的全身性炎症。它在临床炎症中的作用的证据来自单基因疾病。缺乏核酸修饰酶(如Trex1、RNaseH2和SAMHD1)的患者患有Aicardi-Goutieres综合征(AGS)。用作AGS模型的Trex1缺陷型小鼠佐证了cGAS/STING的参与。
因此，抑制疾病介导细胞因子上游的cGAS通路是治疗患者的多种自身免疫性疾病的一种新策略。适应症可以包括与IFN信号传导相关的或由TNFα和IL1β驱动的病症。
迄今为止，许多由先天性免疫系统的调节异常引起的疾病都缺乏有效的治疗方法。
本发明的化合物结合cGAS并调节其活性。
式(I)化合物特别适用于例如系统性红斑狼疮(SLE)、表皮型皮肤病(如皮肌炎或皮肤狼疮)、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、青少年炎性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的治疗或预防。
在本说明书中，术语“烷基”在单独或组合下指具有1至8个碳原子的直链或支链烷基、特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基并且更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基基团的示例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、异构戊基、异构己基、异构庚基和异构辛基，特别地为甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。烷基的特定示例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基和戊基。甲基和乙基为式(I)化合物中“烷基”的特定示例。
术语“环烷基”在单独或组合下指具有3至8个碳原子的环烷基环、特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。环烷基的示例为环丙基、环丁基、环戊基和环己基、环庚基和环辛基。“环烷基”的一个特定实例是环丙基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”在单独或组合下表示式“烷基-O-”的基团，其中术语“烷基”具有先前给出的含义，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。“烷氧基”的特定示例为甲氧基和乙氧基。
术语“氧基”在单独或组合下指-O-基团。
术语“氧代”在单独或组合下表示＝O基团。
术语“卤素”或“卤代”在单独或组合下表示氟、氯、溴或碘，且特别是氟、氯或溴，更特别是氟和氯。术语“卤代”与另一种基团组合，指经至少一个卤素取代、尤其经一个至五个卤素、特别地一个至四个卤素(即一个、两个、三个或四个卤素)取代的所述基团。
术语“氟代”在单独或组合下表示氟。与另一基团组合的术语“氟代”表示所述基团被至少一个氟取代，特别是被一到三个氟，即一个、两个或三个氟取代。
术语“卤代烷基”在单独或组合下指经至少一个卤素取代、尤其经一个至五个卤素、特别地一个至三个卤素取代的烷基。特定的“卤代烷基”为氟甲基和氟乙基。
术语“羟基”(hydroxyl/hydroxy)在单独或组合下指-OH基团。
术语“羰基”在单独或组合下指-C(O)-基团。
术语“氨基”在单独或组合下指伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-)或叔氨基(-N-)。
除非另有说明，否则术语“烷基氨基”在单独或组合下表示被至少一个烷基取代的氨基。特定的“氨基烷基”为氨基甲基和氨基乙基。特定的“氨基烷基”为氨基甲基。
术语“药学上可接受的盐”是指那些保留游离碱或游离酸的生物学有效性和特性的盐，其并非在生物学上或其它方面所不希望的。这些盐用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸(特别是盐酸)和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸形成。此外，可通过无机碱或有机碱与游离酸的加成制备这些盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于与下述有机碱形成的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代胺包括天然出现的取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂。式(I)化合物也可以两性离子的形式存在。式(I)化合物的特别优选的药学上可接受的盐为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、钠和钾的盐。
术语“药用酯”意指通式(I)的化合物可在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。此类化合物的示例包括生理上可接受的和代谢不稳定的酯衍生物，诸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于代谢不稳定的酯，能够在体内产生通式(I)的母体化合物的通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等同形式均在本发明的范围内。
如果本发明的起始材料或式(I)化合物中的一者含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或有反应性的官能团，则可在应用本领域公知方法的关键步骤之前引入适当的保护基团(如例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999,Wiley,NewYork的“Protective Groups in Organic Chemistry”中所述)。可以使用文献中描述的标准方法，在合成的晚期移除这类保护基。保护基的实例是叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、苄氧基羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧羰基(Moz)。特别优选的保护基团为叔丁氧羰基(Boc)。
式(I)的化合物可含有几个不对称中心并且能以光学纯的对映异构体、对映异构体诸如外消旋体的混合物、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物等形式存在。
术语“不对称碳原子”意指具有四个不同取代基的碳原子。依据Cahn-Ingold-Prelog顺序规则，不对称碳原子可为“R”或“S”组态。
因此，本发明涉及：
根据本发明的化合物，其中R1为烷基或卤素；
根据本发明的化合物，其中R2为烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基或环烷基；
根据本发明的化合物，其中R3为氢或卤素；
根据本发明的化合物，其中R4为氢、(氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基)烷基、卤代烷基哌嗪基烷基、环烷基哌嗪基烷基、苯基烷基(氧代哌嗪基)烷基、烷基(氧代哌嗪基)烷基、羟基烷基、苯基氨基、卤代哌啶基烷基、烷基羰基哌嗪基烷基、苯基(烷基氨基)烷基、苯基烷基哌嗪基烷基、苯基哌嗪基烷基、氧代哌嗪基烷基、羟基哌啶基烷基、烷基哌嗪基烷基、二烷基氨基烷基、哌啶基烷基、苯基氨基烷基、苯基烷基、卤代苯基烷基、吗啉基烷基、卤代烷基、烷基或苯基烷基氨基；
根据本发明的化合物，其中R1为甲基或氯；
根据本发明的化合物，其中R1为卤素；
根据本发明所述的化合物，其中R1为氯；
根据本发明的化合物，其中R2为甲基、氯、三氟甲基、乙氧基或环丙基；
根据本发明的化合物，其中R2为烷基；
根据本发明的化合物，其中R2为甲基；
根据本发明的化合物，其中R3为氢或氟化物；
根据本发明的化合物，其中R4为氢、(氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基)甲基、三氟乙基哌嗪基甲基、环丙基哌嗪基甲基、苯基甲基(氧代哌嗪基)甲基、三氟甲基哌嗪基甲基、甲基(氧代哌嗪基)甲基、羟基甲基、苯基氨基、二氟哌啶基甲基、甲基羰基哌嗪基甲基、苯基(甲基氨基)甲基、苯基甲基哌嗪基甲基、苯基哌嗪基甲基、氧代哌嗪基甲基、羟基哌啶基甲基、甲基哌嗪基甲基、二乙基氨基甲基、哌啶基甲基、苯基氨基甲基、苯基甲基、氯苯基甲基、吗啉基甲基、二甲基氨基甲基、三氟甲基、甲基或苯基甲基氨基；
根据本发明的化合物，其中R4为氢、(氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基)烷基、环烷基哌嗪基烷基、羟基烷基、卤代哌啶基烷基、苯基烷基哌嗪基烷基、氧代哌嗪基烷基、烷基哌嗪基烷基、哌啶基烷基、苯基氨基烷基、苯基烷基、吗啉基烷基或苯基烷基氨基；和
根据本发明的化合物，其中R4为氢、(氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基)甲基、环丙基哌嗪基甲基、羟基甲基、卤代哌啶基甲基、苯基甲基哌嗪基甲基、氧代哌嗪基甲基、甲基哌嗪基甲基、哌啶基甲基、苯基氨基甲基、苯基甲基、吗啉基甲基或苯基甲基氨基。
本发明进一步涉及一种式(I)化合物，其选自：
6-(2-氯-4-环丙基苯基)-1-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-乙氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；
6-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(6-氧代-1,3,4,7,8,8-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4-环丙基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
2-[(4-苄基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(苯基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(N-甲基苯胺基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
2-[(4-苄基哌嗪-1-基)甲基]-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(二乙基氨基甲基)-1-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
2-(苯胺基甲基)-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
2-苄基-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
2-(苄基氨基)-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；和
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；
或其药学上可接受的盐或酯。
本发明进一步特别地涉及一种式(I)化合物，其选自：
6-(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4-环丙基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
2-[(4-苄基哌嗪-1-基)甲基]-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
2-(苯胺基甲基)-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
2-苄基-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸；和
2-(苄基氨基)-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；
或其药学上可接受的盐或酯。
式(I)化合物的合成例如可以根据以下方案来实现。
根据本发明的式(I)化合物，其中R4为氢，可根据方案1制备。
方案1
Figure BDA0003891265140000081
在方案1中，R1、R2和R3定义如上，R5为烷基；且R6为氢或烷基。PG为保护基团。
在方案1中，甲基为适宜的R5，且氢为适宜的R6。
步骤A：氮的保护可以通过使苯并咪唑1与合适的试剂诸如二碳酸二叔丁酯在碱(诸如碳酸铯、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺或乙基二异丙胺)的存在下在0℃至75℃在合适的溶剂(诸如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或乙腈)中反应来实现。
适宜的保护基团为叔丁氧基羰基基团，且适宜的引入条件是使用二碳酸二叔丁酯和DMAP在室温在二氯甲烷中反应18小时。
步骤B：溴代衍生物1与合适的有机硼酸或有机硼酸酯2的偶联可以通过在有或没有微波辐照的情况下，使用钯催化剂(诸如钯(II)-醋酸盐、钯(II)-氯化物、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物、叁(二亚苄基丙酮)二钯、叁(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物或肆(三苯基膦)钯(0)与配体(诸如三苯基膦、三环己基膦、X-phos、Xantphos等)和碱(诸如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙胺)组合在合适的溶剂(诸如二氧六环、甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、乙醇、甲醇、水或上述溶剂的混合物)中在20℃至180℃反应5分钟至18小时来实现。
适宜的条件是在二氧六环和水的混合物中在100℃使用1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物、X-phos和碳酸铯反应1小时。
步骤C：在已使用适宜的叔丁氧羰基(PG＝Boc)的情况下，可以通过使苯并咪唑4与合适的试剂(诸如三氟乙酸或盐酸)在二氯甲烷或二噁烷中在室温反应1至18小时来实现脱保护。此外，叔丁氧羰基基团可以通过在Suzuki反应期间用碱(诸如碳酸钾或碳酸铯)在水和二氧六环中加热而去除。
适宜的条件是在水和二氧六环的混合物中与碳酸铯一起在90℃加热1小时。
步骤D：皂化可通过烷基酯5与碱(诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)在合适的溶剂(诸如水、四氢呋喃、乙醇、甲醇或其混合物)中在0℃至70℃反应1至18小时来实现。此外，皂化可以通过使烷基酯5与酸(诸如氢溴酸或盐酸)在水或乙酸或其混合物中在20℃至110℃反应1至24小时来实现。
有利的条件是在四氢呋喃和水的混合物中在65℃使用氢氧化锂反应18小时。
可根据方案2制备根据本发明的式(I)化合物，其中R4不是氢、苯基氨基或苯基氨基烷基。
方案2
Figure BDA0003891265140000101
在方案2中，R1至R4定义如上；R4'为苯基烷基、卤代苯基烷基、卤代烷基或烷基；R5为烷基；R6为氢或烷基；R7和R8独立地选自氢、烷基和苯基，或R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成(氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基)、卤代烷基哌嗪基、环烷基哌嗪基、苯基烷基(氧代哌嗪基)、烷基(氧代哌嗪基)、卤代哌啶基、烷基羰基哌嗪基、苯基烷基哌嗪基、苯基哌嗪基、氧代哌嗪基、羟基哌啶基、烷基哌嗪基、哌啶基或吗啉基。
适宜地在方案2中，R6为氢。
步骤A：闭环形成苯并咪唑2可以通过在添加或不添加无机酰氯(诸如三氯氧磷或亚硫酰氯)的情况下，使用或不使用额外溶剂(诸如1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯)，使二胺1与酸R4'COOH在0℃至120℃反应1小时至18小时来实现。
适宜的条件是在100℃使用三氯氧磷，不使用额外溶剂，反应2小时。
步骤B：溴代衍生物2与合适的有机硼酸或有机硼酸酯3的偶联可以通过在有或没有微波辐照的情况下，使用钯催化剂(诸如钯(II)-醋酸盐、钯(II)-氯化物、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物、叁(二亚苄基丙酮)二钯、叁(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物或肆(三苯基膦)钯(0)与配体(诸如三苯基膦、三环己基膦、X-phos、Xantphos等)和碱(诸如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙胺)组合在合适的溶剂(诸如二氧六环、甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、乙醇、甲醇、水或上述溶剂的混合物)中在20℃至180℃反应5分钟至18小时来实现。
适宜的条件是在二氧六环和水的混合物中在100℃使用叁(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、X-phos和磷酸钾反应1小时。
步骤C：闭环形成苯并咪唑5可以通过使二胺1与氯乙酸衍生物在有机溶剂或水中反应来实现。氯乙酸可以在盐酸的存在下在水中在升高的温度使用，然后用甲醇和硫酸进行再酯化。
适宜的条件是盐酸水溶液中使用氯乙酸在100℃反应18小时，然后与甲醇和浓硫酸在回流下反应18小时。
步骤D：形成苯并咪唑6的取代可以通过在或不在碱(诸如三乙胺、乙基二异丙胺或N-甲基吗啉)的存在下在合适的溶剂(诸如四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、二甲基甲酰胺等)中与胺R7R8NH在0℃至140℃反应1至24小时来实现。
适宜的条件是在室温使用三乙胺和四氢呋喃反应18小时。
步骤E：溴代衍生物6与合适的有机硼酸或有机硼酸酯3的偶联可以通过在有或没有微波辐照的情况下，使用钯催化剂(诸如钯(II)-醋酸盐、钯(II)-氯化物、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物、叁(二亚苄基丙酮)二钯、叁(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物或肆(三苯基膦)钯(0)与配体(诸如三苯基膦、三环己基膦、X-phos、Xantphos等)和碱(诸如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙胺)组合在合适的溶剂(诸如二氧六环、甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、乙醇、甲醇、水或上述溶剂的混合物)中在20℃至180℃反应5分钟至18小时来实现。
适宜的条件是在二氧六环和水的混合物中在100℃使用叁(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、X-phos和磷酸钾反应1小时。
步骤F：溴代衍生物5与合适的有机硼酸或有机硼酸酯3的偶联可以通过使用钯催化剂(诸如钯(II)-醋酸盐、钯(II)-氯化物、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物、叁(二亚苄基丙酮)二钯、叁(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物或肆(三苯基膦)钯(0)与配体(诸如三苯基膦、三环己基膦、X-phos、Xantphos等)和碱(诸如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙胺)组合在合适的溶剂(诸如二氧六环、甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、乙醇、甲醇、水或上述溶剂的混合物)中在20℃至180℃反应5分钟至18小时来实现。
适宜的条件是在二氧六环和水的混合物中在100℃使用叁(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、X-phos和磷酸钾反应1小时。
步骤G：皂化可通过化合物4、7或8中任一者的烷基酯与碱(诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)在合适的溶剂(诸如水、四氢呋喃、乙醇、甲醇或其混合物)中在0℃至70℃反应1至18小时来实现。此外，皂化可以通过使化合物4、7或8中任一者的烷基酯与酸(诸如氢溴酸或盐酸)在水或乙酸或其混合物中在20℃至110℃反应1至24小时来实现。
有利的条件是在四氢呋喃和水的混合物中在65℃使用氢氧化锂反应4小时。
根据本发明的式(I)化合物，其中R4为苯基氨基或苯基氨基烷基，可根据方案3制备。
方案3
Figure BDA0003891265140000131
在方案3中，R1至R3定义如上；R5为烷基；R6为氢或烷基；X为离去基团，诸如卤素、甲磺酸根或甲苯磺酸根。
适宜地在方案3中，R5为甲基。
适宜地在方案3中，R6为氢。
步骤A：苯并咪唑衍生物2的形成可以通过二氨基化合物1与1,3-二-boc-2-甲基-异硫脲和酸(诸如(+)-樟脑-10-磺酸一水合物)在乙醇或甲醇中在25℃至75℃反应1小时至24小时来实现。
适宜的条件是使用1,3-二-boc-2-甲基-异硫脲和(+)-樟脑-10-磺酸一水合物在乙醇中回流3小时。
步骤B：烷基化/苄基化可以通过使苯并咪唑2与R4-X反应来实现，其中R4为任选地经取代的烷基或苄基并且其中X为离去基团。R4-X的示例为烷基氯、烷基溴、烷基碘、烷基甲苯磺酸酯、苄基溴、苄基氯等，以及碱诸如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或乙基二异丙胺，在溶剂(诸如二氧六环、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃)中在0℃至150℃反应1小时至18小时。如果获得烷基化产物的位置异构混合物，则它们可以通过硅胶柱色谱使用有机溶剂(诸如庚烷、乙酸乙酯、甲醇和二氯甲烷)的混合物进行分离，以得到作为纯化合物的所述位置异构体。
适宜的条件是使用苄基溴和碳酸铯在二甲基甲酰胺中在室温反应18小时。
步骤C：溴代衍生物3与合适的有机硼酸或有机硼酸酯4的偶联以及Boc基团的后续去除可以通过在有或没有微波辐照的情况下，使用钯催化剂(诸如钯(II)-醋酸盐、钯(II)-氯化物、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物、叁(二亚苄基丙酮)二钯、叁(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物或肆(三苯基膦)钯(0)与配体(诸如三苯基膦、三环己基膦、X-phos、Xantphos等)和碱(诸如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯)组合在合适的溶剂(诸如二氧六环或四氢呋喃)中在水的存在下在50℃至180℃反应5分钟至18小时来实现。
适宜的条件是在二氧六环和水的混合物中在100℃使用叁(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、X-phos和磷酸钾反应1小时。
步骤D：可以通过使苯并咪唑5与合适的试剂(诸如三氟乙酸或盐酸)在二氯甲烷或二噁烷中在室温反应1至18小时来实现脱保护。
适宜的条件是使用盐酸在二氧六环中在20℃反应1至2天。
步骤E：溴代衍生物1与合适的有机硼酸或有机硼酸酯4的偶联可以通过在有或没有微波辐照的情况下，使用钯催化剂(诸如钯(II)-醋酸盐、钯(II)-氯化物、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物、叁(二亚苄基丙酮)二钯、叁(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物或肆(三苯基膦)钯(0)与配体(诸如三苯基膦、三环己基膦、X-phos、Xantphos等)和碱(诸如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙胺)组合在合适的溶剂(诸如二氧六环、甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、乙醇、甲醇、水或上述溶剂的混合物)中在20℃至180℃反应5分钟至18小时来实现。
适宜的条件是在二氧六环和水的混合物中在100℃使用叁(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、X-phos和磷酸钾反应1小时。
步骤F：苯并咪唑衍生物8的形成可以通过二氨基化合物7与1,3-二-boc-2-甲基-异硫脲和酸(诸如(+)-樟脑-10-磺酸一水合物)在乙醇或甲醇中在25℃至75℃反应1小时至-24小时来实现。
适宜的条件是使用1,3-二-boc-2-甲基-异硫脲和(+)-樟脑-10-磺酸一水合物在乙醇中回流3小时。
步骤G：溴代衍生物2与合适的有机硼酸或有机硼酸酯4的偶联可以通过在有或没有微波辐照的情况下，使用钯催化剂(诸如钯(II)-醋酸盐、钯(II)-氯化物、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物、叁(二亚苄基丙酮)二钯、叁(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物或肆(三苯基膦)钯(0)与配体(诸如三苯基膦、三环己基膦、X-phos、Xantphos等)和碱(诸如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙胺)组合在合适的溶剂(诸如二氧六环、甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、乙醇、甲醇、水或上述溶剂的混合物)中在20℃至180℃反应5分钟至18小时来实现。
适宜的条件是在二氧六环和水的混合物中在100℃使用叁(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、X-phos和磷酸钾反应1小时。
步骤H：可以通过使苯并咪唑8与合适的试剂(诸如三氟乙酸或盐酸)在二氯甲烷或二噁烷中在室温反应1至18小时来实现脱保护。
适宜的条件是使用盐酸在二氧六环中在20℃反应1至2天。
步骤I：溴化合物10的形成可以通过苯并咪唑化合物9与亚硝酸钠和酸(诸如盐酸)在水中反应，或通过与亚硝酸叔丁酯或亚硝酸异戊酯在有机溶剂(诸如乙腈)中在25℃至80℃反应来实现。
适宜的条件是使用亚硝酸叔丁酯和溴化铜(II)在75℃在乙腈中反应2小时。
步骤J：取代可以通过咪唑化合物10与胺R4-NH2在使用或不使用额外碱并且使用或不使用有机溶剂(诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)的情况下反应来实现。
适宜的条件是使用过量的胺并将混合物加热至90℃反应18小时。
步骤K：皂化可通过烷基酯6与碱(诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)在合适的溶剂(诸如水、四氢呋喃、乙醇、甲醇或其混合物)中在0℃至70℃反应1至18小时来实现。此外，皂化可以通过使烷基酯5与酸(诸如氢溴酸或盐酸)在水或乙酸或其混合物中在20℃至110℃反应1至24小时来实现。
有利的条件是在四氢呋喃和水的混合物中在约65℃使用氢氧化锂反应4小时。
因此，本发明还涉及用于制备根据本发明的化合物的方法，该方法包括使式(A1)化合物
Figure BDA0003891265140000161
在碱或酸的存在下皂化；
其中R1、R2、R3和R4定义如上，且R5为烷基。
R5适宜地为甲基。
皂化可以适宜地在溶剂中进行。溶剂可以是例如水、四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙酸或它们的混合物。
在皂化中，碱可以是例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
在皂化中，酸可以是例如氢溴酸或盐酸。
在碱性条件下皂化的适宜条件可以在约0℃至100℃之间，特别是约40℃至90℃，更特别是约50℃至80℃，尤其是约65℃。
在碱性条件下皂化的优选条件是在四氢呋喃和水的混合物中在约65℃使用氢氧化锂反应约4小时。
在酸性条件下皂化的适宜条件可以在约0℃至170℃之间，特别是约20℃至150℃，更特别是约80℃至120℃，尤其是约110℃。
在酸性条件下皂化的优选条件是在乙酸中在约110℃使用氢溴酸反应约3小时。
本发明还涉及根据本发明的方法制备的根据本发明所述的化合物。
本发明的另一实施例提供含有本发明的化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明的化合物制备该组合物和药物的方法。在一个示例中，式(I)化合物可以通过在环境温度在适当的pH和期望的纯度下与生理学上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选在约3至约8的范围内。在一个示例中，将式(I)化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一实施例中，式(I)化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
以与良好医学实践一致的方式配制、计量和施用组合物。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。
本发明的化合物可通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及(如果需要用于局部治疗)病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备通常的制剂。适合的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel,Howard C.等人，Ansel’s PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams和Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中有详细描述。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药物(例如，本发明的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(例如，药物)的制备。
本发明还特别涉及：
一种用于由cGAS调节的疾病的治疗的式(I)化合物；
式(I)化合物用于系统性红斑狼疮(SLE)、表皮型皮肤病(如皮肌炎或皮肤狼疮)、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、青少年炎性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的治疗或预防的用途；
式(I)化合物用于制备用于系统性红斑狼疮(SLE)、表皮型皮肤病(如皮肌炎或皮肤狼疮)、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、青少年炎性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的治疗或预防的药物的用途；
一种用于系统性红斑狼疮(SLE)、表皮型皮肤病(如皮肌炎或皮肤狼疮)、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、青少年炎性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的治疗或预防的式(I)化合物；以及
一种用于系统性红斑狼疮(SLE)、表皮型皮肤病(如皮肌炎或皮肤狼疮)、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、青少年炎性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的治疗或预防的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物。
现在将通过以下实例说明本发明，所述实例不具有限制性。
实例
缩写
DCM＝二氯甲烷；DMSO＝二甲亚砜；ESI＝电喷雾电离；EtOAc＝乙酸乙酯；HPLC＝高效液相色谱；MeOH＝甲醇；MS＝质谱；RT＝室温；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃。
实例1
6-(2-氯-4-环丙基苯基)-1-苯并咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000191
a)6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1,4-二甲酸1-(叔丁酯)4-甲酯
向6-溴-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯的悬浮液(750mg，2.94mmol，当量：1)和N-乙基二异丙胺(988mg，1.31ml，7.64mmol，当量：2.6)在二氯甲烷(20ml)中的悬浮液中添加二碳酸二叔丁酯(1.35g，6.17mmol，当量：2.1)和DMAP(36.7mg，294μmol，当量：0.1)。将反应在室温搅拌过夜，然后将其倒入50ml水中并用EtOAc(2×50mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。粗制材料通过快速色谱法(硅胶，40g，0％至100％ EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到标题化合物6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1,4-二甲酸1-(叔丁酯)4-甲酯(846.9mg，2.38mmol，80.8％产率)，为白色固体，MS(ESI)：355.029[M+H]+。
b)6-(2-氯-4-环丙基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
向6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1,4-二甲酸1-(叔丁酯)4-甲酯(50mg，134μmol，当量：1)在1,4-二氧六环(1.2ml)中的淡黄色溶液中添加(2-氯-4-环丙基苯基)有机硼酸(39.4mg，201μmol，当量：1.5)。添加溶解在水(0.6ml)中的碳酸钠(88mg，267μmol，当量：2)。将反应混合物用氩脱气，然后添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(5.46mg，6.69μmol，当量：0.05)。将混合物加热至90℃，保持1小时。将反应混合物倒入20ml的水中，并用EtOAc(3x20ml)萃取。粗制材料通过快速色谱法(硅胶，12g，0％至10％ MeOH在DCM中的溶液)纯化，得到标题化合物6-(2-氯-4-环丙基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(31.6mg，95.4μmol，71.4％产率)，为淡棕色固体；MS(ESI)：327.13[M+H]+。
c)6-(2-氯-4-环丙基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸
向6-(2-氯-4-环丙基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(30mg，91.8μmol，当量：1)在四氢呋喃(1.2ml)中的溶液中添加溶解在水(0.6ml)中的氢氧化锂一水合物(7.7mg，184μmol，当量：2)。将反应混合物升温至65℃并搅拌3小时。对于后处理，添加HCl(2M，91.8μl，184μmol，当量：2)，将混合物在真空中浓缩。残余物用甲基四氢呋喃处理并滤出结晶，得到标题化合物6-(2-氯-4-环丙基苯基)-1-苯并咪唑-4-甲酸(20.6mg，65μmol，70.8％产率)，为白色固体，MS(ESI)：313.074[M+H]+。
实例2
6-(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000201
与实例1所述的程序类似，在步骤b)中使用(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)有机硼酸代替(2-氯-4-环丙基苯基)有机硼酸，以相当的产率获得标题化合物，为灰白色固体，MS(ESI)：305.1[M+H]+。
实例3
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000202
与实例1所述的程序类似，在步骤b)中使用(2-氯-4-甲基苯基)有机硼酸代替(2-氯-5-氟4-甲基苯基)有机硼酸，以相当的产率获得标题化合物，为灰白色固体，MS(ESI)：287.1[M+H]+。
实例4
6-(2-氯-4-乙氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000211
a)6-(2-氯-4-乙氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
将(2-氯-4-乙氧基苯基)有机硼酸(84.6mg，401μmol，当量：1.5)和6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1,4-二甲酸1-(叔丁酯)4-甲酯(100mg，267μmol，当量：1)溶解在1,4-二氧六环(6ml)和水(3ml)中。添加碳酸铯(352mg，1.07mmol，当量：4)，并通过将氩气鼓泡通过混合物(5分钟)而将混合物脱气，添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(10.9mg，13.4μmol，当量：0.05)。将反应在密封管中在90℃搅拌。将混合物吸收在EtOAc中并用水、饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物用CH2Cl2稀释，与硅胶一起蒸发至干并通过快速色谱法(硅胶，40g，用0％至100％ EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到标题化合物6-(2-氯-4-乙氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(58.6mg，177μmol，44.1％产率)，为灰白色固体，MS(ESI)：331.2[M+H]+。
b)6-(2-氯-4-乙氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸
将6-(2-氯-4-乙氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(56mg，169μmol，当量：1)溶解在乙酸(1.18g，1.09ml，19.6mmol，当量：116)。在室温添加氢溴酸(816mg，544μl，4.84mmol，当量：28.6)。将混合物在110℃搅拌3小时，然后在50℃高真空浓缩。将残余物吸收在15％Na2CO3溶液中，水层用乙醚萃取两次，有机层用水洗涤并，将合并的水层用37％HCl酸化至pH3并用2-甲基四氢呋喃萃取两次。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗产物通过制备型HPLC(Gemini NX，12nm，5μm，100x30mm，洗脱液乙腈/水)纯化。蒸发溶剂乙腈，并将剩余的水层用2-甲基四氢呋喃萃取，有机层用水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物6-(2-氯-4-乙氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸(16.6mg，52.4μmol，31.0％产率)，为淡黄色固体，MS(ESI)：317.1[M+H]+。
实例5
6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000221
与实例4所述的程序类似，在步骤a)中使用(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)有机硼酸代替(2-氯-4-乙氧基苯基)有机硼酸，以相当的产率获得标题化合物，为淡黄色固体，MS(ESI)：341.1[M+H]+。
实例6
6-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000222
与实例4所述的程序类似，在步骤a)中使用(4-氯-2-甲基苯基)有机硼酸代替(2-氯-4-乙氧基苯基)有机硼酸，以相当的产率获得标题化合物，为淡黄色固体，MS(ESI)：287.1[M+H]+。
实例7
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000223
a)6-溴-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
向2,3-二氨基-5-溴苯甲酸甲酯(10g，40.8mmol，当量：1)在水(100ml)和浓HCl(100ml)中的淡黄色溶液中添加氯乙酸(4.24g，44.9mmol，当量：1.1)。将混合物加热至100℃，保持过夜。将反应混合物倒入25ml的水中，并用EtOAc(3x100ml)萃取。有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩以获得粗制中间体6-溴-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸(7.14g，24.7mmol，60.4％产率)，为红色固体，将其用甲醇(150ml)吸收。添加硫酸(16g，8.7ml，163mmol，当量：4)。将混合物加热至回流过夜。将粗反应混合物部分地在真空中浓缩，然后将其缓慢倒入150ml饱和NaHCO3溶液中并用EtOAc(3x150ml)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥并真空浓缩。粗制材料通过快速色谱法(硅胶，80g，0％至100％ EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到标题化合物6-溴-2-(二氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(4.72g，15.3mmol，37.5％产率)，为棕色半固体，(ESI)：304.94[M+H]+。
b)6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-((6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
向6-溴-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(100mg，329μmol，当量：1)和三乙胺(133mg，184μl，1.32mmol，当量：4)在四氢呋喃(2ml)中的淡棕色溶液中添加六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮(55.4mg，395μmol，当量：1.2)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入10ml的水中，并用EtOAc(2x10ml)萃取两次。有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到中间体，将其吸收在二氧六环(1.5ml)中。添加(2-氯-4-甲基苯基)有机硼酸(56.1mg，329μmol，当量：1)。添加溶解在水(0.375ml)中的磷酸钾(210mg，81.8μl，988μmol，当量：3)。将混合物脱气2分钟，然后添加X-phos(7.85mg，16.5μmol，当量：0.05)和叁(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(8.53mg，8.24μmol，当量：0.025)。将混合物加热至100℃，保持1小时。将反应混合物倒入20ml的水中，并用EtOAc(3x20ml)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥并真空浓缩。粗制材料通过快速色谱法(硅胶，12g，0％至5％ MeOH在DCM中的溶液)纯化，得到标题化合物6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-((6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(22.5mg，41.8μmol，12.7％产率)，为淡棕色固体，MS(ESI)：453.3[M+H]+。
c)6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸
向6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-((6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(20mg，44.2μmol，当量：1)在四氢呋喃(1.5ml)中的淡黄色溶液中添加溶解在水(375μl)中的氢氧化锂一水合物(3.71mg，88.3μmol，当量：2)。将反应混合物加热至65℃并搅拌4小时。混合物用HCl(2M，44.2μl，88.3μmol，当量：2)淬灭并在真空中浓缩。粗制材料通过制备型HPLC(Gemini NX，12nm，5μm，100x30mm，洗脱液乙腈/水)纯化，得到标题化合物6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸(7mg，15.2μmol，34.4％产率)，为白色固体，MS(ESI)：439.27[M+H]+。
实例8
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000241
与实例7所述的程序类似，在步骤b)中使用1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪盐酸盐代替六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮，以相当的产率获得标题化合物，为淡黄色固体，MS(ESI)：467.33[M+H]+。
实例9
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4-环丙基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000242
与实例7所述的程序类似，在步骤b)中使用1-环丙基哌嗪代替六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮，以相当的产率获得标题化合物，为淡棕色固体，MS(ESI)：425.31[M+H]+。
实例10
2-[(4-苄基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000251
与实例7所述的程序类似，在步骤b)中使用1-苄基哌嗪-2-酮代替六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮，以相当的产率获得标题化合物，为淡黄色固体，MS(ESI)：489.31[M+H]+。
实例11
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000252
与实例7所述的程序类似，在步骤b)中使用2-(三氟甲基)哌嗪代替六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮，以相当的产率获得标题化合物，为淡黄色固体，MS(ESI)：453.22[M+H]+。
实例12
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000261
与实例7所述的程序类似，在步骤b)中使用4-甲基哌嗪-2-酮代替六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮，以相当的产率获得标题化合物，为淡黄色固体，MS(ESI)：413.23[M+H]+。
实例13
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000262
a)6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯
向6-溴-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(见实例7，40mg，132μmol，当量：1)在二氧六环(2ml)中的淡黄色溶液中添加(2-氯-4-甲基苯基)有机硼酸(23.6mg，138μmol，当量：1.05)。添加溶解在水(500μl)中的磷酸三钾(55.9mg，264μmol，当量：2)。将混合物脱气2分钟，然后添加X-phos(3.14mg，6.59μmol，当量：0.05)和叁(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(3.41mg，3.29μmol，当量：0.025)。将混合物加热至100℃，保持1小时。对于后处理，将反应混合物倒入20ml的水中，并用EtOAc(3x20ml)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥并真空浓缩。粗制材料通过快速色谱法(硅胶，12g，0％至10％ MeOH在DCM中的溶液)纯化，得到标题化合物6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯，为淡黄色固体，MS(ESI)：331.09[M+H]+。
b)6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸
向6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(12mg，36.3μmol，当量：1)在四氢呋喃(1ml)中的淡黄色溶液中添加溶解在水(250μl)中的氢氧化锂一水合物(3.04mg，72.6μmol，当量：2)。将混合物加热至65℃，保持4小时，然后用HCl(2M，36.3μl，72.6μmol，当量：2)淬灭并在真空中浓缩。粗制材料与乙醚(2x5ml)一起研磨，得到标题化合物6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(12.1mg，33.3μmol，91.9％产率)，为淡黄色固体，MS(ESI)：317.13[M+H]+。
实例14
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(苯基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000271
a)4,5-二氨基-2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯
向2,3-二氨基-5-溴苯甲酸甲酯(2g，8.16mmol，当量：1)在二氧六环(40ml)中的溶液中添加(2-氯-4-甲基苯基)有机硼酸(1.39g，8.16mmol，当量：1)。添加溶解在水(10ml)中的磷酸三钾(3.46g，16.3mmol，当量：2)。将反应混合物脱气2分钟，然后添加X-phos(195mg，408μmol，当量：0.05)和叁(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(211mg，204μmol，当量：0.025)。将混合物加热至110℃保持2小时，然后倒入100ml水中并用EtOAc(3x100ml)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥并真空浓缩。粗制材料通过快速色谱法(硅胶，80g，0％至70％EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到标题化合物4,5-二氨基-2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(2.06g，6.85mmol，84％产率)，为深棕色胶状物，291.11[M+H]+。
b)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
向4,5-二氨基-2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(450mg，1.55mmol，当量：1)、1,3-二-boc-2-甲基异硫脲(714mg，2.38mmol，当量：1.54)和(+)-樟脑-10-磺酸一水合物(27.3mg，107μmol，当量：0.069)在乙醇(10.8ml)中的混合物回流3小时，然后将混合物冷却至室温并过滤。将灰色滤饼用2ml乙醇洗涤三次并干燥，得到标题化合物2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(582mg，1.35mmol，87.3％产率)，为灰色固体，416.23[M+H]+。
c)2-氨基-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
在25ml圆底烧瓶中，将2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(778mg，1.87mmol，当量：1)和HCl(1N，在二氧六环中，11.7ml，46.8mmol，当量：25)与二氧六环(6.68ml)合并。将反应在60℃加热5小时。对于后处理，将反应混合物用乙醚和庚烷稀释，滤出沉淀，真空干燥，得到标题化合物2-氨基-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(546mg，1.73mmol，92％产率)，为灰白色固体，MS(ESI)：316.12[M+H]+。
d)2-溴-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
在60℃向亚硝酸叔丁酯(196mg，226μl，1.9mmol，当量：1.5)、乙酸铜(II)(424mg，1.9mmol，当量：1.5)在乙腈(12ml)中的深绿色溶液中分批添加2-氨基-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(400mg，1.27mmol，当量：1)。添加完成后，将混合物加热至75℃，保持2小时。将反应混合物用100ml的1M HCl淬灭，并用EtOAc(3x100ml)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥并真空浓缩。将粗制材料悬浮在MeOH(10ml)中。将悬浮液搅拌30分钟，然后滤出固体。用MeOH洗涤固体。粗制材料(487mg)通过制备型HPLC(Gemini NX，12nm，5μm，100x30mm，洗脱液乙腈/水)纯化，得到标题化合物2-溴-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(91.7mg，229μmol，18.1％产率)，为白色固体，MS(ESI)：381.04[M+H]+。
e)6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(苯基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
在5ml小瓶中，将2-溴-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(40mg，105μmol，当量：1)和苯胺(98.1mg，96.2μl，1.05mmol，当量：10)与乙醇(0.5mL)合并。将反应混合物加热至90℃并搅拌过夜。对于后处理，将反应混合物倒入20ml的1M HCl中，并用EtOAc(3x25ml)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，通过烧结玻璃过滤，浓缩并在真空中干燥。粗制材料通过色谱法(硅胶，12g，0％至50％ EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到标题化合物6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(苯基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(36.4mg，91.5μmol，86.8％产率)，为灰白色固体；MS(ESI)：392.19[M+H]+。
f)6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(苯基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸
向6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(苯基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(19mg，48.5μmol，当量：1)在四氢呋喃(500μl)中的淡黄色溶液中添加溶解在水(250μl)中的氢氧化锂一水合物(4.07mg，97μmol，当量：2)。将反应混合物加热至65℃，保持4小时，然后用HCl(48.5μl，97μmol，当量：2)淬灭并在真空中浓缩。粗制材料用几滴乙醚溶剂，然后与庚烷(2x10ml)一起研磨，得到标题化合物6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(苯基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸(18mg，47.1μmol，97.2％产率)，为白色固体，MS(ESI)：378.13[M+H]+。
实例15
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000291
与实例7所述的程序类似，在步骤b)中使用4,4-二氟哌啶盐酸盐代替六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮，以相当的产率获得标题化合物，为淡红色固体，MS(ESI)：420.21[M+H]+。
实例16
2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000292
与实例7所述的程序类似，在步骤b)中使用1-乙酰基哌嗪代替六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮，以相当的产率获得标题化合物，为白色固体，MS(ESI)：427.26[M+H]+。
实例17
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(N-甲基苯胺基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000301
与实例7所述的程序类似，在步骤b)中使用N-甲基苯胺代替六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮，以相当的产率获得标题化合物，为淡黄色固体，MS(ESI)：406.18[M+H]+。
实例18
2-[(4-苄基哌嗪-1-基)甲基]-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000302
与实例7所述的程序类似，在步骤b)中使用1-苄基哌嗪代替六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮，以相当的产率获得标题化合物，为淡棕色固体，MS(ESI)：475.28[M+H]+。
实例19
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000311
与实例7所述的程序类似，在步骤b)中使用1-苯基哌嗪代替六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮，以相当的产率获得标题化合物，为淡棕色固体，MS(ESI)：461.29[M+H]+。
实例20
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000312
与实例7所述的程序类似，在步骤b)中使用哌嗪-2-酮代替六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮，以相当的产率获得标题化合物，为灰白色固体，MS(ESI)：399.17[M+H]+。
实例21
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000313
与实例7所述的程序类似，在步骤b)中使用哌啶-4-醇代替六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮，以相当的产率获得标题化合物，为白色固体，MS(ESI)：400.18[M+H]+。
实例22
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000321
与实例7所述的程序类似，在步骤b)中使用1-甲基哌嗪代替六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮，以相当的产率获得标题化合物，为白色固体，MS(ESI)：399.158[M+H]+。
实例23
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(二乙基氨基甲基)-1-苯并咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000322
与实例7所述的程序类似，在步骤b)中使用二乙胺代替六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮，以相当的产率获得标题化合物，为淡棕色固体，MS(ESI)：372.147[M+H]+。
实例24
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000323
与实例7所述的程序类似，在步骤b)中使用哌啶代替六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮，以相当的产率获得标题化合物，为淡棕色固体，MS(ESI)：384.20[M+H]+。
实例25
2-(苯胺基甲基)-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000331
与实例7所述的程序类似，在步骤b)中使用苯胺代替六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮，以相当的产率获得标题化合物，为白色固体，MS(ESI)：392.19[M+H]+。
实例26
2-苄基-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000332
a)2-苄基-6-溴-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯
在氩气下向2,3-二氨基-5-溴苯甲酸甲酯(100mg，408μmol，当量：1)和2-苯基乙酸(55.6mg，408μmol，当量：1)的混合物中添加三氯氧磷(1ml)。关闭小瓶并将RM加热至110℃，保持2小时。通过将反应混合物缓慢添加到25ml饱和NaHCO3溶液上来淬灭反应混合物。水相用EtOAc(3x25mL)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥并真空浓缩。粗制材料通过快速色谱法(硅胶，12g，0％至70％ EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到标题化合物2-苄基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(113mg，315μmol，77.3％产率)，为灰白色固体；MS(ESI)：347.07[M+H]+。
b)2-苄基-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
将2-苄基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(107mg，310μmol，当量：1)、(2-氯-4-甲基苯基)有机硼酸(52.8mg，310μmol，当量：1)和碳酸钾(三盐基的)(132mg，620μmol，当量：2)与二氧六环(1.71ml)和水(428μl)合并。小瓶在X-phos(7.39mg，15.5μmol，当量：0.05)和叁(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(8.02mg，7.75μmol，当量：0.025)。将小瓶封闭并将反应混合物加热至110℃并搅拌1.5小时。对于后处理，将反应混合物倒入20ml水中并用EtOAc(3x20ml)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，通过烧结玻璃过滤，浓缩并在真空中干燥。粗制材料通过快速色谱法(硅胶，12g，0％至60％ EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到标题化合物2-苄基-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(68.2mg，167μmol，53.9％产率)，为棕色油状物；MS(ESI)：391.121[M+H]+。
c)2-苄基-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸
向2-苄基-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(63.2mg，162μmol，当量：1)在四氢呋喃(2.34ml)中的无色溶液中添加溶解在水(1.17ml)中的氢氧化锂一水合物(13.6mg，323μmol，当量：2)。将混合物升温至65℃并搅拌3小时。对于后处理，添加HCl(2M，162μl，323μmol，当量：2)并在真空中浓缩。粗制材料通过制备型HPLC(Gemini NX，12nm，5μm，100x30mm，洗脱液乙腈/水)纯化，得到标题化合物2-苄基-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸(3.9mg，9.94μmol，6.14％产率)，为白色固体，MS(ESI)：377.105[M+H]+。
实例27
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000341
与实例26所述的程序类似，在步骤a)中使用2-(4-氯苯基)乙酸代替2-苯基乙酸，以相当的产率获得标题化合物，为白色固体，MS(ESI)：411.13[M+H]+。
实例28
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000351
与实例7所述的程序类似，在步骤b)中使用吗啉代替六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮，以相当的产率获得标题化合物，为淡棕色固体，MS(ESI)：386.19[M+H]+。
实例29
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000352
与实例7所述的程序类似，在步骤b)中使用二甲胺代替六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮，以相当的产率获得标题化合物，为白色固体，MS(ESI)：344.14[M+H]+。
实例30
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000353
a)6-溴-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯
将2,3-二氨基-5-溴苯甲酸甲酯(100mg，408μmol，当量：1)与TFA(1.5ml)合并，得到淡黄色溶液。将小瓶在氩气下封闭并加热至70℃，保持过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用25ml饱和NaHCO3淬灭并用DCM(3x25ml)萃取。有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到粗制标题化合物6-溴-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(124mg，376μmol，92.3％产率)，为淡棕色固体，MS(ESI)：323.00[M+H]+。
b)6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸
与实例26所述的程序类似，在步骤b)中使用6-溴-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯代替2-苄基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯，以相当的产率获得标题化合物，为白色固体，MS(ESI)：355.09[M+H]+。
实例31
2-(苄基氨基)-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000361
a)6-溴-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
将2,3-二氨基-5-溴苯甲酸甲酯(200mg，816μmol，当量：1)、1,3-二-boc-2-甲基异硫脲(376mg，1.26mmol，当量：1.54)和(+)-樟脑-10-磺酸一水合物(14.4mg，56.3μmol，当量：0.069)在乙醇(6ml)中的溶液回流3小时。对于后处理，将反应混合物冷却至室温并过滤。灰色滤饼用EtOH洗涤三次并干燥。它不经纯化即用于下一步，(281.5mg，760μmol，93.1％产率)，为灰色固体，MS(ESI)：370.0372[M+H]+。
b)2-(苄基(叔丁氧基羰基)氨基)-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
在三颈烧瓶中，6-溴-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(150mg，405μmol，当量：1)和碳酸铯(158mg，486μmol，当量：1.2)与二甲基甲酰胺(12ml)合并，得到灰色悬浮液。然后在室温添加苄基溴(84.9mg，59μl，486μmol，当量：1.2)。将反应混合物在室温搅拌过夜。对于后处理，将混合物在真空中浓缩，将残余物用二氯甲烷稀释并与硅胶一起蒸发至干，通过快速色谱法(硅胶，80g，0％至40％ EtOAc在庚烷中的溶液)与位置异构体分离，得到标题化合物2-(苄基(叔丁氧基羰基)氨基)-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(108mg，235μmol，58.0％产率)，为白色泡沫状物，MS(ESI)：458.1、460.1[M-H]-。
c)2-(苄基(叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
将2-(苄基(叔丁氧基羰基)氨基)-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(50mg，109μmol，当量：1)和(2-氯-4-甲基苯基)有机硼酸(27.8mg，163μmol，当量：1.5)溶解在1,4-二氧六环(3ml)和水(1.5ml)中。添加碳酸铯(143mg，434μmol，当量：4)，并通过将氩气鼓泡通过混合物(5分钟)而将混合物脱气，然后添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(4.44mg，5.43μmol，当量：0.05)。将反应在密封容器中在90℃搅拌15分钟。对于后处理，将混合物吸收在EtOAc中并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过快速色谱法(硅胶，40g，0％至20％ EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到标题化合物2-(苄基氨基)-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(51.5mg，102μmol，93.5％产率)，为白色泡沫状物；MS(ESI)：506.2[M+H]+。
d)2-(苄基氨基)-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
将2-(苄基(叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(94mg，182μmol，当量：1)溶解在1,4-二氧六环(1ml)中。在室温添加4M HCl在二氧六环中的溶液(1.39mL，5.56mmol，当量：30.5)。将反应混合物在室温搅拌过夜2天。对于后处理，将混合物吸收在EtOAc中并用饱和NaHCO3溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。残余物通过快速色谱法(硅胶，40g，0％至65％ EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到标题化合物2-(苄基氨基)-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(51.3mg，126μmol，69.2％产率)，为白色泡沫状物；MS(ESI)：406.2[M+H]+。
e)2-(苄基氨基)-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸
2-(苄基氨基)-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(49.5mg，120μmol，当量：1)溶解在THF(1ml)中。在室温添加氢氧化锂水溶液(1M，301μl，301μmol，当量：2.5)，并将混合物在65℃搅拌过夜。对于后处理，混合物用水稀释，添加HCl(2M，150μl，301μmol，当量：2.5)，并将pH调节为3。混合物用2-甲基四氢呋喃萃取三次，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物2-(苄基氨基)-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸(44mg，112μmol，93.3％产率)，为白色固体，MS(ESI)：392.3[M+H]+。
实例32
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003891265140000381
与实例26所述的程序类似，在步骤b)中使用6-溴-2-甲基-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯代替2-苄基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯，以相当的产率获得标题化合物，为白色固体，MS(ESI)：301.1[M+H]+。
实例33
进行孔雀石绿测定以测量cGAS活性
在基于通过孔雀石绿的磷酸盐检测的偶联酶测定中测试化合物的cGAS抑制作用。最终测定条件为20mM TRIS pH 7.5(Applichem)、5mM MgCl2(Sigma)和0.01％ BSA(Sigma)，辅以80μM ATP(Sigma)、80μM GTP(Sigma)和100nM干扰素刺激DNA(ISD)(Microsynth)。以25nM使用重组表达的纯人cGAS(残基161-522)。
所有化合物均制备为DMSO中的10mM储备溶液，并制备DMSO中的16pt稀释系列，其稀释因子为2.5。将1μL DMSO稀释系列转移至32.3μL反应缓冲液，通过上下移液混合，以3000rpm转速旋转1分钟，并目测检查是否有沉淀。将5μL 3倍酶储备溶液转移至空的384孔黑色/透明平底聚苯乙烯NBS(Corning)的第3至24行。将第1至2行填充测定缓冲液。板以1000rpm(164 x g)旋转10秒。加入5μL化合物中间稀释液并通过上/下移液至第3至24行来进行混合。将第1至2行填充3.1％ DMSO测定缓冲液。板以1000rpm(164 x g)旋转10秒。向所有孔中加入5μL 3倍核苷酸/DNA混合物以开始反应。将板以1000rpm(164 x g)旋转10秒，并在室温(RT)在黑暗中孵育4小时。将5μL 4U/mL PPase(Sigma)加入所有孔中。板以1000rpm(164 x g)旋转10秒。向所有孔中加入10μL BioMol green溶液(Enzo Life Sciences)。板以1000rpm(164 x g)旋转10秒，并在室温在黑暗中孵育30分钟。在EnVision MultilableReader(Perkin Elmer)上收集620nm的吸光度数据，并使用以下测量设置：激发滤光片光度计为620nm；从顶部激发；测量高度为1mm；闪光次数为30；集成的闪光灯数量为1。
检查所有板是否异常，使用3*SD规则排除空白对照(无蛋白质，第1行)和中性对照(无化合物，第2行)中的异常值。通过空白对照和中性对照将数据归一化为0和100％，并使用4参数逻辑斯谛方程对每条曲线进行拟合和判断以确定cGAS抑制作用的IC50。
该测定的结果在表1中提供。表1提供了针对本发明的特定示例获得的、如通过上述测定测量的cGAS抑制作用的IC50值(μM)。
实例 IC50 cGAS(μM) 实例 IC50 cGAS(μM)
1 4.68 17 1.23
2 0.54 18 0.14
3 0.55 19 1.25
4 4.37 20 0.59
5 3.26 21 0.41
6 2.08 22 0.13
7 0.26 23 0.48
8 0.59 24 0.36
9 0.38 25 0.69
10 0.51 26 1.02
11 0.60 27 1.48
12 1.14 28 0.35
13 0.55 29 0.59
14 1.16 30 3.02
15 0.26 31 0.84
16 1.51 32 2.41
实例A
含有以下成分的膜包衣片剂能以常规方式制备：
Figure BDA0003891265140000391
Figure BDA0003891265140000401
将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。然后将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并压制以得到分别为120或350mg的内核。用上述膜包衣的水溶液/悬浮液对内核上漆。
实例B
含有以下成分的胶囊能以常规方式制备：
成分 每个胶囊
式(I)化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
将组分过筛并混合，并填充到大小为2的胶囊中。
实例C
注射溶液可以具有以下成分：
式(I)化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
醋酸 适量，将pH调节至5.0
注射溶液用水 加至1.0ml
在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中溶解活性成分。通过添加乙酸将pH调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。过滤溶液，使用适宜的超量填充到小瓶中并灭菌。

Claims (19)

1.一种式(I)化合物，
Figure FDA0003891265130000011
其中
R1为烷基或卤素；
R2为烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基或环烷基；
R3为氢或卤素；且
R4为氢、(氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基)烷基、卤代烷基哌嗪基烷基、环烷基哌嗪基烷基、苯基烷基(氧代哌嗪基)烷基、烷基(氧代哌嗪基)烷基、羟基烷基、苯基氨基、卤代哌啶基烷基、烷基羰基哌嗪基烷基、苯基(烷基氨基)烷基、苯基烷基哌嗪基烷基、苯基哌嗪基烷基、氧代哌嗪基烷基、羟基哌啶基烷基、烷基哌嗪基烷基、二烷基氨基烷基、哌啶基烷基、苯基氨基烷基、苯基烷基、卤代苯基烷基、吗啉基烷基、卤代烷基、烷基或苯基烷基氨基；
或其药学上可接受的盐或酯。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为卤素。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1为氯。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2为烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2为甲基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3为氢或氟。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R4为氢、(氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基)烷基、环烷基哌嗪基烷基、羟基烷基、卤代哌啶基烷基、苯基烷基哌嗪基烷基、氧代哌嗪基烷基、烷基哌嗪基烷基、哌啶基烷基、苯基氨基烷基、苯基烷基、吗啉基烷基或苯基烷基氨基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R4为氢、(氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基)甲基、环丙基哌嗪基甲基、羟基甲基、卤代哌啶基甲基、苯基甲基哌嗪基甲基、氧代哌嗪基甲基、甲基哌嗪基甲基、哌啶基甲基、苯基氨基甲基、苯基甲基、吗啉基甲基或苯基甲基氨基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其选自
6-(2-氯-4-环丙基苯基)-1-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-乙氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；
6-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4-环丙基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
2-[(4-苄基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(苯基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(N-甲基苯胺基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
2-[(4-苄基哌嗪-1-基)甲基]-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(二乙基氨基甲基)-1-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
2-(苯胺基甲基)-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
2-苄基-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
2-(苄基氨基)-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；和
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；
或其药学上可接受的盐或酯。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其选自
6-(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4-环丙基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
2-[(4-苄基哌嗪-1-基)甲基]-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
2-(苯胺基甲基)-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸；
2-苄基-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸；和
2-(苄基氨基)-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸；
或其药学上可接受的盐或酯。
11.一种用于制备根据权利要求1至10中任一项所述的化合物的方法，其包括使化合物(A1)
Figure FDA0003891265130000041
在碱或酸的存在下在合适的溶剂中皂化；
其中R1、R2、R3和R4如在权利要求1至10中任一项中所定义，
且R5为烷基。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其根据权利要求11所述的方法进行制备。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
15.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于治疗或预防系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的用途。
16.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)。
17.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)。
18.一种用于治疗或预防系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的如权利要求1至10中任一项所定义的化合物。
19.如前所述的本发明。
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