JP7286679B2 - 自己炎症性疾患を治療するためのcGASの2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール阻害剤 - Google Patents
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Description
式中、
R1は、水素、(C1~C3)アルキル、CH2CH2-OR3、またはフルオロ(C1~C3)アルキルであり、
R2は、水素、(C1~C3)アルキル、またはCH2CH2-OR3であるか、またはR2およびR30は、それらが結合している原子と一緒になって、4~6員の脂肪族環を形成してもよく、
R3は、水素または(C1~C3)アルキルであり、
R4は、水素、ハロゲン、(C1~C3)アルコキシ、場合により置換されることのある単環式ヘテロシクリル、シアノ、場合により置換されることのあるフェニル、場合により置換されることのある二環式ヘテロシクリル、アミノ(C1~C3)アルキル、(C1~C3)アルキルアミノ(C1~C3)アルキル、(C1~C3)ジアルキルアミノ(C1~C3)アルキル、(C1~C3)アルコキシ(C1~C3)アルキル、(C1~C6)ヒドロカルビル、ヘテロシクリル(C1~C3)アルキル、ベンジル、ヘテロシクリル置換ベンジル、(C1~C3)アルキルアミノカルボニル、(C1~C3)アシルアミノから選択され、
ここで、
前記場合により置換されることのある単環式ヘテロシクリルは、(C1~C3)アルキル、アミノ、シアノ、(C1~C3)アルキルアミノ、(C1~C3)アルコキシ、オキソ、フルオロ(C1~C3)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシ(C1~C3)アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記場合により置換されることのあるフェニルは、アミノ、(C1~C3)アルキルアミノ、メタ(C1~C3)ジアルキルアミノ、(C1~C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、オルトシアノ、メタシアノ、アミノカルボニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、(C1~C3)アシルアミノ、フルオロ(C1~C3)アシルアミノ、およびヒドロキシ(C1~C3)アルキルアミノスルホニルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記場合により置換されることのある二環式ヘテロシクリルは、(C1~C3)アルキル、ヒドロキシ、およびオキソから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R5は、水素、ハロゲン、(C1~C3)アルキル、(C1~C3)アルコキシ、フルオロ(C1~C3)アルキル、フルオロ(C1~C3)アルコキシ、シアノ、および
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-C≡CH、-CH=CH2、メチル、およびトリフルオロメチルから選択され、
R7は、水素、ハロゲン、(C1~C3)アルコキシ、フルオロ(C1~C3)アルコキシ、シアノ、(C1~C3)アルキル、およびフルオロ(C1~C3)アルキルから選択され、
R20は、水素または(C1~C3)アルキルであるか、またはR20およびR21は、それらが結合している炭素と一緒になって、3~5員の脂肪族炭素環を形成してもよく、
R21は、水素または(C1~C3)アルキルであるか、またはR21およびR20は、それらが結合している炭素と一緒になって、3~5員の脂肪族炭素環を形成してもよく、
R30は、水素であるか、またはR30およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、4~6員の脂肪族環を形成してもよく、
nは、1または2であり、
ただし、以下の条件を満たすものとする:
(1)R2が(C1~C3)アルキルである場合、R4、R5、R6、およびR7のすべてが水素であることはない、
(2)R1が水素であり、R2がメチルであり、R5がハロゲンである場合、R7は、Hでもクロロでもない、
(3)R2が(C1~C3)アルキルであり、R5がメトキシまたはカルボキシである場合、R7は、Hではない。
式中、
R1は、水素、(C1~C3)アルキル、CH2CH2-OR3、またはフルオロ(C1~C3)アルキルであり、
R2は、水素または(C1~C3)アルキル、CH2CH2-OR3であるか、またはR2およびR30は、それらが結合している原子と一緒になって、4~6員の脂肪族環を形成してもよく、
R3は、水素または(C1~C3)アルキルであり、
R4は、水素、ハロゲン、(C1~C3)アルコキシ、場合により置換されることのある単環式ヘテロシクリル、シアノ、場合により置換されることのあるフェニル、場合により置換されることのある二環式ヘテロシクリル、アミノ(C1~C3)アルキル、(C1~C3)アルキルアミノ(C1~C3)アルキル、(C1~C3)ジアルキルアミノ(C1~C3)アルキル、(C1~C3)アルコキシ(C1~C3)アルキル、(C1~C6)ヒドロカルビル、ヘテロシクリル(C1~C3)アルキル、ベンジル、ヘテロシクリル置換ベンジル、(C1~C3)アルキルアミノカルボニル、(C1~C3)アシルアミノから選択され、
ここで、
前記場合により置換されることのある単環式ヘテロシクリルは、(C1~C3)アルキル、アミノ、シアノ、(C1~C3)アルキルアミノ、(C1~C3)アルコキシ、オキソ、フルオロ(C1~C3)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシ(C1~C3)アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記場合により置換されることのあるフェニルは、アミノ、(C1~C3)アルキルアミノ、メタ(C1~C3)ジアルキルアミノ、(C1~C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、オルトシアノ、メタシアノ、アミノカルボニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、(C1~C3)アシルアミノ、フルオロ(C1~C3)アシルアミノ、およびヒドロキシ(C1~C3)アルキルアミノスルホニルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記場合により置換されることのある二環式ヘテロシクリルは、(C1~C3)アルキル、ヒドロキシ、およびオキソから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R5は、水素、ハロゲン、(C1~C3)アルキル、(C1~C3)アルコキシ、フルオロ(C1~C3)アルキル、フルオロ(C1~C3)アルコキシ、シアノ、および
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-C≡CH、-CH=CH2、メチル、およびトリフルオロメチルから選択され、
R7は、水素、ハロゲン、(C1~C3)アルコキシ、フルオロ(C1~C3)アルコキシ、シアノ、(C1~C3)アルキル、およびフルオロ(C1~C3)アルキルから選択され、
R20は、水素または(C1~C3)アルキルであるか、またはR20およびR21は、それらが結合している炭素と一緒になって、3~5員の脂肪族炭素環を形成してもよく、
R21は、水素または(C1~C3)アルキルであるか、またはR21およびR20は、それらが結合している炭素と一緒になって、3~5員の脂肪族炭素環を形成してもよく、
R30は、水素であるか、またはR30およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、4~6員の脂肪族環を形成してもよく、
nは、1または2である。
R20が(C1~C3)アルキルである場合、左側の構造は、化合物がSエナンチオマーでエナンチオマー的に濃縮されている(90超:10 S:Rまたは>80%e.e.S)ことを示し、右側の構造は、化合物がRエナンチオマーでエナンチオマー的に濃縮されている(90超:10 R:Sまたは>80%e.e.R)ことを示している。この規則を使用して示されている構造に関して、絶対配置は、示されるようになることが知られている。
この規則を使用するこれらの構造に関して、化合物は、エナンチオマー的に濃縮されている(>80%e.e.)が、絶対立体配置は不明である。知られているすべては、主要な異性体が特定のe.e.で互いの鏡像であることである。この状況は、典型的に、エナンチオマー濃縮につながるキラル環境への曝露の結果である。
実験セクション
1-(6,7-ジクロロ-9-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン。
1-ブロモ-2,3-ジクロロ-5-メトキシベンゼン(20g、78.1mmol)、ベンゾフェノンヒドラゾン(18.4g、93.8mmol)、キサントホス(7.45g、12.9mmol)、および炭酸セシウム(63.7g、196mmol)の混合物のトルエン溶液(200mL)に、酢酸パラジウム(1.75g、7.79mmol)を25℃で窒素下で添加した。混合物を窒素下、100℃で10時間撹拌した。混合物を30℃に冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル=1)により精製して、1-(2,3-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-(ジフェニルメチレン)ヒドラジンを得た。1H NMR:(CDCl3,400 MHz)δ 8.12(brs,1H),7.65-7.55(m,5H),7.39-7.34(m,5H),7.25(d,J=4.0 Hz,1H),6.53(d,J=4.0 Hz,1H),3.86(s,3H).LCMS:m/z 371.0,373.0 [M+H]+
1-(2,3-ジクロロ-5-メトキシフェニル)-2-(ジフェニルメチレン)ヒドラジン(7.0g、18.9mmol)のジオキサン(60mL)および濃塩酸(12M、15mL)溶液を100℃で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によりpHを8に調整した。水相を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)により精製して、1-(2,3-ジクロロ-5-メトキシフェニル)ヒドラジンを得た。1H NMR:(DMSO-d6,400 MHz)δ 6.83(brs,1H),6.72(d,J=4.0 Hz,1H),6.41(d,J=3.2 Hz,1H),4.21(brs,2H),3.73(s,3H).LCMS:m/z 207.0,208.9 [M+H]+
1-(2,3-ジクロロ-5-メトキシフェニル)ヒドラジン(6.5g、31.4mmol)および4-ピペリドン(5.11g、37.7mmol、HCl塩)のジオキサン(70mL)溶液に、濃硫酸を0℃で添加した(9.02g、92.0mmol、4.9mL)。混合物を80℃で12時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を水(20mL)で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液(2M)の0℃での添加により、pHを9に調整した。形成された沈殿物をろ過により収集した。沈殿物を酢酸エチル(15mL)で粉砕して、6,7-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-9-メトキシ-1H-ピリド[4,3-b]インドールを得た。1H NMR:(DMSO-d6,400 MHz)δ 11.64(br.s,1H),6.73(s,1H),4.30(s,2H),3.86(s,3H),3.56(s,2H),2.96(s,2H).LCMS:m/z 271.0,273.0 [M+H]+
6,7-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-9-メトキシ-1H-ピリド[4,3-b]インドール(2.0g、7.38mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、三臭化ホウ素(5.30g、21.2mmol)を0℃で添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(30mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、6,7-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-9-オールを得た。1H NMR:(DMSO-d6,400 MHz)δ 11.48(brs,1H),6.61(s,1H),4.33(s,2H),3.39-3.35(m,2H),3.00-3.97(m,2H).
6,7-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-9-オール(1g、3.89mmol)およびトリエチルアミン(1.18g、11.7mmol、1.62mL)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)に、Boc2O(679mg、3.11mmol、715μL)を25℃で添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を氷水(40mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=10:1~3:1)により精製して、tert-ブチル6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロ-9-ヒドロキシ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2(5H)-カルボキシレートを得た。1H NMR:(CDCl3,400 MHz)δ 8.16(brs,1H),7.90(brs,1H),6.48(s,1H),4.83(s,2H),3.81(t,J=6.0 Hz,2H),2.85-2.81(m,2H),1.59(s,9H).LCMS:m/z 379.0 [M+Na]+
tert-ブチル6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロ-9-ヒドロキシ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2(5H)-カルボキシレート(700mg、1.96mmol)のピリジン(5mL)およびジクロロメタン(10mL)溶液に、Tf2O(1.11g、3.93mmol、647μL)を0℃で添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を氷水(30mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を塩酸水溶液(1M、20mL)およびブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、tert-ブチル6,7-ジクロロ-9-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートを得た。1H NMR:(CDCl3,400 MHz)δ 8.43(brs,1H),7.16(s,1H),4.76(s,2H),3.83(t,J=5.6 Hz,2H),2.89-2.87(m,2H),1.51(s,9H).LCMS:m/z 432.9,434.9 [MS-55]+
ジオキサン(10mL)および水(3mL)中のtert-ブチル6,7-ジクロロ-9-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート(200mg、409μmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(119mg、613μmol)、および炭酸カリウム(169mg、1.22mmol)の混合物に、窒素下、25℃でPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(33mg、40μmol)を添加した。混合物を80℃で10時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を水(20mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、tert-ブチル6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロ-9-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2(5H)-カルボキシレートを得た。1H NMR:(CD3OD,400 MHz)δ 7.75(s,1H),7.60(s,1H),7.00(s,1H),4.24(s,2H),3.75(s,2H),2.85(t,J=5.6 Hz,2H),1.20(s,9H).LCMS:m/z 429.0,431.0[M+Na]+
トリフルオロ酢酸(3mL)およびジクロロメタン(10mL)中のtert-ブチル6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロ-9-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2(5H)-カルボキシレート(150mg、368μmol)の混合物を25℃で10時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、6,7-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-9-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピリド[4,3-b]インドール-TFAを得た。この材料をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR:(CD3OD,400 MHz)δ 11.48(brs,1H),8.01(brs,1H),7.99(s,1H),7.81(s,2H),7.10(s,1H),4.06(s,2H),3.58(t,J=6.4 Hz,2H),3.18(t,J=6.0 Hz,2H).
6,7-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-9-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピリド[4,3-b]インドール-TFA(120mg、297μmol)およびトリエチルアミン(119mg、1.18mmol、163μL)のジクロロメタン(2mL)溶液に、(クロロカルボニル)酢酸メチル(80mg、586μmol、63μL)を0℃で添加した。混合物を25℃で0.5時間撹拌した。残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(20mL)に注ぎ、混合物を15分間撹拌した。水相を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、2-(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロ-9-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2(5H)-イル)-2-オキソエチルアセテートを得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
2-(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロ-9-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2(5H)-イル)-2-オキソエチルアセテート(150mg、368μmol)のテトラヒドロフラン(3mL)および水(1mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(46mg、1.10mmol)を25℃で添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を氷水(20mL)に注ぎ、塩酸水溶液(1M)を添加することによりpHを7に調整した。混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、20:1)により精製して、1-(6,7-ジクロロ-9-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オンを得た。1H NMR:(CD3OD,400 MHz)δ 7.84(brs,1H),7.73(brs,1H),7.02(s,1H),4.46(s,1H),4.31(s,1H),4.19(s,1H),4.06(s,1H),3.94(t,J=5.6 Hz,1H),3.74(t,J=5.6 Hz,1H),2.89(t,J=5.6 Hz,1H),2.95(t,J=5.6 Hz,1H).LCMS:m/z 365.0[M+H]+
合成経路A2
1-(7-クロロ-6-フルオロ-9-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン。
5-ブロモ-1-クロロ-2-フルオロ-3-ニトロベンゼン(89.0g、350mmol)のAcOH(500mL)溶液に、Fe(58.6g、1.05mol)を0℃で少しずつ添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を水(1.50L)に注ぎ、ろ過した。フィルターケーキを酢酸エチル(5×200mL)で洗浄した。ろ液を酢酸エチル(4×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1~1:1)により精製して、5-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロアニリンを得た。1H NMR:(CDCl3,400 MHz)δ 6.89-6.87(m,1H),6.82-6.80(m,1H),3.61-3.59(m,2H).LC-MS:m/z 225.9[M+H]+
5-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロアニリン(50.0g、223mmol)のHCl(12.0M、825mL)溶液に、NaNO2(18.9g、274mmol)の水(100mL)溶液を窒素下、-5℃で滴下した。反応混合物を-5~0℃で1時間撹拌した後、SnCl2・2H2O(126g、558mmol)のHCl(12.0M、825mL)溶液を0℃で滴下した。混合物を0℃で3時間撹拌した。反応混合物をろ過し、フィルターケーキを水(200mL)で洗浄した。収集した固形物を乾燥させて、(5-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロフェニル)ヒドラジン-HClを得た。LC-MS:m/z 240.9[M+H]+
(5-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロフェニル)ヒドラジン(85.0g、308mmol、HCl塩)およびピペリジン-4-オン(62.7g、462mmol、HCl塩)のジオキサン(1.97L)溶液に、H2SO4(18M、347mmol)を添加した。混合物を90℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を、適切に冷却しながらNaOH水溶液で塩基性化した(pH=8)。混合物をろ過し、フィルターケーキを水(100mL)で洗浄した。収集した固形物を乾燥させて、9-ブロモ-7-クロロ-6-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールを得た。1H NMR:(DMSO-d6,400 MHz)δ11.91(s,1H),7.26(d,J=4.8 Hz,1H),4.21(m,2H),3.08(m,2H),2.74(m,2H).LC-MS:m/z 304.9[M+H]+
9-ブロモ-7-クロロ-6-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール(40.0g、132mmol)およびTEA(40.0g、395mmol、17.0mL)のTHF(400mL)溶液に、(2-クロロ-2-オキソ-エチル)アセテート(21.6g、158mmol、17.0mL)を0℃で添加した。混合物を25℃で5時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して、粗残留物を得た。残留物を25℃で12時間、酢酸エチル(30.0mL)で粉砕した。混合物をろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、残留物を得た。残留物をクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=20:1~4:1)により精製して、2-(9-ブロモ-7-クロロ-6-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2-オキソエチルアセテートを得た。1H NMR:(DMSO-d6,400 MHz)δ 12.09-12.06(m,1H),7.30(d,J=5.6 Hz,1H),4.92-4.86(m,4H),3.84-3.70(m,2H),2.90-2.77(m,2H),2.09(s,3H).LC-MS:m/z 404.9[M+H]+
2-(9-ブロモ-7-クロロ-6-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2-オキソエチルアセテート(11.0g、27.3mmol)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(5.67g、27.2mmol)、およびK2CO3(7.53g、54.5mmol)のジオキサン(330mL)溶液に、Pd(dppf)Cl2(1.99g、2.72mmol)を25℃で添加した。混合物を窒素雰囲気下で100℃で12時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して残留物を得た。残留物を逆相HPLC(FA条件)により精製した。溶離液を濃縮して、アセトニトリルを除去した。生じた溶液のpHを、NaHCO3水溶液を添加してpH=7に調整した。水層をCH2Cl2(3×100mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル(20.0mL)で25℃で3時間(2回)粉砕して、2-(7-クロロ-6-フルオロ-9-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2-オキソエチルアセテートを得た。LC-MS:m/z 405.0[M+H]+
2-(7-クロロ-6-フルオロ-9-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2-オキソエチルアセテート(4.50g、11.1mmol)のMeOH(50.0mL)および水(5.00mL)溶液に、LiOH・H2O(1.32g、31.5mmol)を25℃で添加した。混合物を25℃で0.17時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮して、MeOHを除去した。残留物を水(75mL)に注ぎ、pHをHCl水溶液(1M)を添加して6に調整した。混合物をろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、1-(7-クロロ-6-フルオロ-9-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オンを得た。初期のカップリング工程からの残留Pdを除去するために、材料を逆MPLC(中性条件)によりさらに精製した。この材料をEtOH(350mL)に溶解し、チオ尿素樹脂(6.20g)を添加した。混合物を80℃で加熱し、80℃で16時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、ろ過した。フィルターケーキをEtOH(2×20mL)で洗浄した。ろ液に、チオ尿素樹脂(3.10g)を添加し、混合物を80℃に加熱し、80℃で2時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、ろ過した。フィルターケーキをEtOH(2×20mL)で洗浄した。ろ液を濃縮して、1-(7-クロロ-6-フルオロ-9-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オンを得た。1H NMR:(DMSO-d6,400 MHz)δ 11.82-11.77(m,1H),7.77(s,1H),7.15-7.09(m,1H),6.57-6.52(m,1H),4.58-4.55(m,3H),4.18-4.17(m,1H),4.11-4.10(m,1H),3.95-3.92(m,3H),3.83-3.82(m,1H),3.67-3.64(m,1H),2.88-2.82(m,2H).LC-MS:m/z 363.0[M+H]+
1-(7-ブロモ-6-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン。
(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(25.0g、104mmol、HCl塩)およびピペリジン-4-オン(16.8g、124mmol、HCl塩)のジオキサン(125mL)溶液に、H2SO4(27.3g、278mmol、14.8mL)を0℃で添加した。混合物を80℃に14時間加熱した。混合物を水(100mL)に注ぎ、pHをNaOH水溶液(4M)を添加して10に調整した。水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をEtOAc(40.0mL)で粉砕し、ろ過して、7-ブロモ-6-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールを得た。LC-MS:m/z 269.1[M+H]+
7-ブロモ-6-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール(14.2g、52.8mmol)およびEt3N(16.0g、158mmol、22.0mL)のTHF(70.0mL)溶液に、(2-クロロ-2-オキソ-エチル)アセテート(8.65g、63.3mmol、6.81mL)を0℃で添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。混合物を水(300mL)に注いだ。混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を25℃で1時間、EtOAc(60.0mL)で粉砕した。混合物をろ過した。フィルターケーキを乾燥させて、2-(7-ブロモ-6-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2-オキソエチルアセテートを得た。1H NMR:(DMSO-d6,400 MHz)δ 11.69(d,J=10.8 Hz,1H),7.25-7.15(m,2H),4.91(d,J=12.4 Hz,2H),4.62(s,2H),3.85-3.71(m,2H),2.89-2.77(m,2H),2.09(s,3H).
2-(7-ブロモ-6-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2-オキソエチルアセテート(12.0g、32.5mmol)のMeOH(150mL)および水(15.0mL)溶液に、LiOH・H2O(3.86g、92.0mmol)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。固形物を水(100mL)で溶解し、pHを1M HCl水溶液を添加して6に調整した。混合物をろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、残留物を得た。残留物を25℃で1時間、EtOAc/アセトニトリル(3/1、40mL)で粉砕した。混合物をろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、1-(7-ブロモ-6-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オンを得た。1H NMR:(DMSO-d6,400 MHz)δ 11.66&11.64(s,1H),7.26-7.14(m,2H),4.65-4.55(m,3H),4.23-4.19(m,2H),3.87(t,J=5.2 Hz,1H),3.69(t,J=5.2 Hz,1H),2.86-2.77(m,2H).LC-MS:m/z 327.0[M+H]+
合成経路D
生化学的アッセイ:
化合物をDMSOを使用して10mMストック濃度で再懸濁し、試験して、RapidFire 365質量分析(RF-MS)を使用して384ウェルポリプロピレンプレートにおいてh-cGASに対するIC50値を決定した。完全長h-cGAS、dsDNA、ATP、およびGTPの最終濃度は、それぞれ100nM、25nM、100μM、および100μMであった。反応バッファーは、20mM Tris-HCl、pH7.4、150mM NaCl、5mM MgCl2、1μM ZnCl2、および0.01%Tween-20で構成されていた。20μlの反応溶液を室温(RT)で7時間インキュベートし、ウェルあたり60μlの0.5%(v/v)ギ酸を添加して停止し、その後RF-MS分析を行った。ローディング/洗浄プロセスには、5mM酢酸アンモニウム、pH10の水性溶媒を使用した。検体の溶出には、50%の水、25%のアセトン、25%のアセトニトリル中に5mM酢酸アンモニウム、pH10を含む有機溶媒を使用した。約35μlの各試料を384ウェルプレートから吸引し、黒鉛状炭素タイプDカートリッジを使用して分離した。次いで、カートリッジにロードした試料を、水性溶媒を使用して、1.5mL min-1で4秒間洗浄した。ATP、GTP、およびcGAMPを、1.5mL min-1の流速で有機溶媒を使用して5秒間溶出した後、1.5mL min-1の流速で水性溶媒で5秒間再平衡化した。試料を、質量分析計の負イオン化モードを使用して、ガス温度350℃、ネブライザ圧力35psi、ガス流量15L min-1で分析した。取得範囲は、すべてのクロマトグラムで300~800m/zであり、検出されたピークの分子量は、ATP:505.9835、GTP:521.9854、およびcGAMP:673.0906であった。各検体の抽出イオン数の曲線下面積(AUC)をAgilent RapidFire Integratorソフトウェアを使用して計算した。cGAMPの生成物形成割合を生成物形成(%)=[(AUCcGAMP×100)/(AUCcGAMP+1/2 AUCATP+1/2 AUCGTP)]として計算した。所定の阻害剤濃度での各試料からの生成物形成割合を使用して、陽性対照(dsDNAなし)および陰性対照(阻害剤なし)に対する正規化により阻害率を決定した。%阻害を以下のように計算した:%阻害=100×[(試料平均陰性対照)/(平均陽性対照-平均陰性対照)]。
THP1-Dual細胞における細胞ベースのルチアルシフェラーゼアッセイ。
選択した阻害剤の効力を、インターフェロン誘発遺伝子発現を報告する分泌型ルシフェラーゼを運ぶヒトTHP1-Dual細胞を使用して決定する。THP1-Dual細胞を、24ウェルプレート(2.5×105細胞/ウェル、500μl/ウェル)で、示された濃度範囲の阻害剤で1時間プレインキュベートした。DMSOを陰性対照として添加した。細胞に、リポフェクタミン2000(Invitrogen)と複合体を形成した0.5μg mL-1の100bp dsDNAリガンドを24時間トランスフェクトした。トランスフェクション複合体を、25μl Opti-MEM(Gibco)中の0.25μgのdsDNAと25μl Opti-MEM中の0.25μlのリポフェクタミン2000を組み合わせ、細胞を含む各ウェルに50μlの合計容量を添加することにより調製した。製造者のプロトコールに従って、QUANTI-Lucルシフェラーゼ試薬(InvivoGen)を使用して、各試料のルシフェラーゼ発光を測定した。直ちに、ウェルあたり20μlの細胞培養上清を96ウェルの白色不透明プレートに移し、以下のパラメーター:50μlのルシフェラーゼ試薬注入、開始時間4秒および読み取り時間0.1秒でのエンドポイント測定で、Biotek Synergy Neoプレートリーダー(BioTek、Winooski、VT)を使用して、発光を記録した。各化合物処理試料の相対ルシフェラーゼ活性を、リポフェクタミン2000処理試料を陰性対照として、化合物なしのリポフェクタミン2000:dsDNA複合体処理試料を陽性対照として使用して計算した。つまり、相対ルシフェラーゼ活性=(RLU試料-RLU陰性対照)/(RLU陽性対照-RLU陰性対照)、ここで、RLUは、生のルシフェラーゼ単位を示す。
cGAS酵素の細胞活性化は、THP1細胞、初代ヒトマクロファージ細胞、およびヒトPBMCにおけるIFNB1 mRNA発現をもたらす。IFNB1 mRNA発現を、qRT-PCRを使用して定量化した。全RNAを、阻害剤で1時間プレインキュベートされた12ウェルプレートのウェルあたり5×105 THP1細胞から単離した。ヒト初代マクロファージを12ウェルプレートのウェルあたり3×105細胞で使用した。ヒトPBMCを12ウェルプレートのウェルあたり1×106細胞で使用した。2μlのリポフェクタミン2000と複合化した2μgの100 bp dsDNAを含む100μlのOpti-MEMトランスフェクション溶液を使用して、細胞をトランスフェクトした。トランスフェクションの4時間後に細胞を回収し、500μlのTrizol(Ambion)を使用してRNAを抽出した。800ngの全RNAを、2.5μMのオリゴ(dT)20プライマーおよび10U/μlのSuperscript III(Thermo-Fisher)を50℃で50分間使用して、20μlの最終反応容量でcDNA合成のために逆転写した。定量的PCRを、Mx3000P qPCR System(Agilent Technologies)で、各qPCR反応のインプットとして逆転写材料の1/20容量を使用して行った。IFNB1およびTUBA1B mRNAの発現レベルを各試料について技術的に3連で測定した。IFNB1 mRNAに関して得られた閾値サイクル(CT)値をTUBA1B CT値に正規化し、ΔCTを計算するために使用した。IFNB1の相対mRNA発現レベルをΔΔCT法(2ΔΔC T)を使用して計算した。cGAS阻害の程度を、DMSOのみの対照に対して、各試料のIFNB1 mRNA発現レベルを正規化することにより決定した。
Claims (37)
- 式(I)の化合物であって、
R1は、水素、(C 1 )アルキル、(C 3 )アルキル、CH2CH2-OR3、またはフルオロ(C1~C3)アルキルであり、
R2は、水素、又は(C1~C3)アルキルであり、
R3は、水素または(C1~C3)アルキルであり、
R4は、水素、ハロゲン、(C1~C3)アルコキシ、場合により置換されることのある単環式ヘテロシクリル環、シアノ、場合により置換されることのあるフェニル環、場合により置換されることのある二環式ヘテロシクリル環、アミノ(C1~C3)アルキル、(C1~C3)アルキルアミノ(C1~C3)アルキル、(C1~C3)ジアルキルアミノ(C1~C3)アルキル、(C1~C3)アルコキシ(C1~C3)アルキル、(C1~C6)ヒドロカルビル、ヘテロシクリル(C1~C3)アルキル、ベンジル、ヘテロシクリル置換ベンジル、(C1~C3)アルキルアミノカルボニル、(C1~C3)アシルアミノから選択され、
ここで、
前記場合により置換されることのある単環式ヘテロシクリルは、(C1~C3)アルキル、アミノ、シアノ、(C1~C3)アルキルアミノ、(C1~C3)アルコキシ、オキソ、フルオロ(C1~C3)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシ(C1~C3)アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記場合により置換されることのあるフェニルは、アミノ、(C1~C3)アルキルアミノ、メタ(C1~C3)ジアルキルアミノ、(C1~C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、オルトシアノ、メタシアノ、アミノカルボニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、(C1~C3)アシルアミノ、フルオロ(C1~C3)アシルアミノ、およびヒドロキシ(C1~C3)アルキルアミノスルホニルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記場合により置換されることのある二環式ヘテロシクリルは、(C1~C3)アルキル、ヒドロキシ、およびオキソから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R5は、水素、ハロゲン、(C1~C3)アルキル、(C1~C3)アルコキシ、フルオロ(C1~C3)アルキル、フルオロ(C1~C3)アルコキシ、シアノ、および
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-C≡CH、-CH=CH2、メチル、およびトリフルオロメチルから選択され、
R7は、水素、ハロゲン、(C1~C3)アルコキシ、フルオロ(C1~C3)アルコキシ、シアノ、(C1~C3)アルキル、およびフルオロ(C1~C3)アルキルから選択され、
R20は、水素または(C1~C3)アルキルであるか、またはR20およびR21は、それらが結合している炭素と一緒になって、3~5員の脂肪族炭素環を形成してもよく、
R21は、水素または(C1~C3)アルキルであるか、またはR21およびR20は、それらが結合している炭素と一緒になって、3~5員の脂肪族炭素環を形成してもよく、
R30は、水素であり、
nは、1であり、
ただし、以下の条件:
(1)R2が(C1~C3)アルキルである場合、R4、R5、R6、およびR7のすべてが水素であることはない、
(2)R1が水素であり、R2がメチルであり、R5がハロゲンである場合、R7は、Hでもクロロでもない、
(3)R2が(C1~C3)アルキルであり、R5がメトキシである場合、R7は、Hではない
を満たす、化合物。 - i)R20が水素または(C1~C3)アルキルであり、
ii)R21が水素であり、
iii)R30が水素である、
請求項1に記載の化合物。 - R1が水素またはメチルである、請求項2に記載の化合物。
- R1が水素である、請求項3に記載の化合物。
- R2が水素またはメチルである、請求項2に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項5に記載の化合物。
- R7が水素、ハロゲン、メトキシ、シアノ、およびトリフルオロメチルから選択される、請求項2に記載の化合物。
- R7がハロゲンである、請求項7に記載の化合物。
- R7がクロロまたはフルオロである、請求項8に記載の化合物。
- R7がフルオロである、請求項9に記載の化合物。
- R6がハロゲンである、請求項2に記載の化合物。
- R6がクロロである、請求項11に記載の化合物。
- R6がブロモである、請求項11に記載の化合物。
- R6がフルオロである、請求項11に記載の化合物。
- R7がフルオロである、請求項12に記載の化合物。
- R5が水素、ハロゲン、シアノ、およびトリフルオロメチルから選択される、請求項2に記載の化合物。
- R5が水素である、請求項16に記載の化合物。
- R5が水素である、請求項15に記載の化合物。
- R20が水素またはメチルである、請求項2に記載の化合物。
- R4が場合により置換されることのあるフェニル、場合により置換されることのある二環式ヘテロシクリル、および場合により置換されることのある単環式ヘテロアリールから選択される、請求項2に記載の化合物。
- R4がアミノ、ハロゲン、オルトシアノ、メタシアノ、メトキシ、ヒドロキシ、およびアミノカルボニルから選択される置換基で場合により置換されることのあるフェニルである、請求項20に記載の化合物。
- 前記場合により置換される置換基がパラアミノ、フルオロ、オルトシアノ、メタシアノ、オルトヒドロキシ、メタヒドロキシ、およびメタアミノカルボニルから選択される、請求項21に記載の化合物。
- R4がアミノ、ハロゲン、メチル、ジフルオロメチル、メトキシ、およびシアノから選択される置換基で場合により置換されることのある単環式ヘテロアリールである、請求項20に記載の化合物。
- 前記場合により置換されることのある単環式ヘテロアリールがフラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびピリダジンから選択される、請求項23に記載の化合物。
- 前記場合により置換されることのある単環式ヘテロアリールがピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、およびイミダゾールから選択される、請求項24に記載の化合物。
- 前記場合により置換されることのある単環式ヘテロアリールがピラゾールまたはトリアゾールである、請求項25に記載の化合物。
- 前記場合により置換される置換基がメチルである、請求項26に記載の化合物。
- 前記場合により置換されることのある二環式ヘテロシクリルがインドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアゾール、ピラゾロピリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾジオキソール、ジヒドロベンゾオキサジン、およびプリンから選択される、請求項20に記載の化合物。
- 前記場合により置換されることのある二環式ヘテロシクリルがベンゾオキサジアゾール、ピラゾロピリジン、ベンゾジオキソール、ジヒドロベンゾオキサジン、およびプリンから選択される、請求項29に記載の化合物。
- 式(II)の化合物を含む、炎症反応阻害用医薬組成物であって、
R1は、水素、(C1~C3)アルキル、CH2CH2-OR3、またはフルオロ(C1~C3)アルキルであり、
R2は、水素または(C1~C3)アルキル、CH2CH2-OR3であるか、またはR2およびR30は、それらが結合している原子と一緒になって、4~6員の脂肪族環を形成してもよく、
R3は、水素または(C1~C3)アルキルであり、
R4は、水素、ハロゲン、(C1~C3)アルコキシ、場合により置換されることのある単環式ヘテロシクリル、シアノ、場合により置換されることのあるフェニル、場合により置換されることのある二環式ヘテロシクリル、アミノ(C1~C3)アルキル、(C1~C3)アルキルアミノ(C1~C3)アルキル、(C1~C3)ジアルキルアミノ(C1~C3)アルキル、(C1~C3)アルコキシ(C1~C3)アルキル、(C1~C6)ヒドロカルビル、ヘテロシクリル(C1~C3)アルキル、ベンジル、ヘテロシクリル置換ベンジル、(C1~C3)アルキルアミノカルボニル、(C1~C3)アシルアミノから選択され、
ここで、
前記場合により置換されることのある単環式ヘテロシクリルは、(C1~C3)アルキル、アミノ、シアノ、(C1~C3)アルキルアミノ、(C1~C3)アルコキシ、オキソ、フルオロ(C1~C3)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシ(C1~C3)アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記場合により置換されることのあるフェニルは、アミノ、(C1~C3)アルキルアミノ、メタ(C1~C3)ジアルキルアミノ、(C1~C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、オルトシアノ、メタシアノ、アミノカルボニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、(C1~C3)アシルアミノ、フルオロ(C1~C3)アシルアミノ、およびヒドロキシ(C1~C3)アルキルアミノスルホニルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記場合により置換されることのある二環式ヘテロシクリルは、(C1~C3)アルキル、ヒドロキシ、およびオキソから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R5は、水素、ハロゲン、(C1~C3)アルキル、(C1~C3)アルコキシ、フルオロ(C1~C3)アルキル、フルオロ(C1~C3)アルコキシ、シアノ、および
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-C≡CH、-CH=CH2、メチル、およびトリフルオロメチルから選択され、
R7は、水素、ハロゲン、(C1~C3)アルコキシ、フルオロ(C1~C3)アルコキシ、シアノ、(C1~C3)アルキル、およびフルオロ(C1~C3)アルキルから選択され、
R20は、水素または(C1~C3)アルキルであるか、またはR20およびR21は、それらが結合している炭素と一緒になって、3~5員の脂肪族炭素環を形成してもよく、
R21は、水素または(C1~C3)アルキルであるか、またはR21およびR20は、それらが結合している炭素と一緒になって、3~5員の脂肪族炭素環を形成してもよく、
R30は、水素であるか、またはR30およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、4~6員の脂肪族環を形成してもよく、
nは、1である、
炎症反応阻害用医薬組成物。 - 請求項1~30のいずれか一項に記載の化合物を含む、炎症阻害用医薬組成物。
- dsDNAトリガーインターフェロン発現阻害用である、請求項31に記載の医薬組成物。
- 請求項1~30のいずれか一項に記載の化合物を含む、dsDNAトリガーインターフェロン発現阻害用医薬組成物。
- 式(II):
R 1 は、水素、(C 1 ~C 3 )アルキル、CH 2 CH 2 -OR 3 、またはフルオロ(C 1 ~C 3 )アルキルであり、
R 2 は、水素または(C 1 ~C 3 )アルキル、CH 2 CH 2 -OR 3 であるか、またはR 2 およびR 30 は、それらが結合している原子と一緒になって、4~6員の脂肪族環を形成してもよく、
R 3 は、水素または(C 1 ~C 3 )アルキルであり、
R 4 は、水素、ハロゲン、(C 1 ~C 3 )アルコキシ、場合により置換されることのある単環式ヘテロシクリル、シアノ、場合により置換されることのあるフェニル、場合により置換されることのある二環式ヘテロシクリル、アミノ(C 1 ~C 3 )アルキル、(C 1 ~C 3 )アルキルアミノ(C 1 ~C 3 )アルキル、(C 1 ~C 3 )ジアルキルアミノ(C 1 ~C 3 )アルキル、(C 1 ~C 3 )アルコキシ(C 1 ~C 3 )アルキル、(C 1 ~C 6 )ヒドロカルビル、ヘテロシクリル(C 1 ~C 3 )アルキル、ベンジル、ヘテロシクリル置換ベンジル、(C 1 ~C 3 )アルキルアミノカルボニル、(C 1 ~C 3 )アシルアミノから選択され、
ここで、
前記場合により置換されることのある単環式ヘテロシクリルは、(C 1 ~C 3 )アルキル、アミノ、シアノ、(C 1 ~C 3 )アルキルアミノ、(C 1 ~C 3 )アルコキシ、オキソ、フルオロ(C 1 ~C 3 )アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシ(C 1 ~C 3 )アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記場合により置換されることのあるフェニルは、アミノ、(C 1 ~C 3 )アルキルアミノ、メタ(C 1 ~C 3 )ジアルキルアミノ、(C 1 ~C 3 )アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、オルトシアノ、メタシアノ、アミノカルボニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、(C 1 ~C 3 )アシルアミノ、フルオロ(C 1 ~C 3 )アシルアミノ、およびヒドロキシ(C 1 ~C 3 )アルキルアミノスルホニルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記場合により置換されることのある二環式ヘテロシクリルは、(C 1 ~C 3 )アルキル、ヒドロキシ、およびオキソから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R 5 は、水素、ハロゲン、(C 1 ~C 3 )アルキル、(C 1 ~C 3 )アルコキシ、フルオロ(C 1 ~C 3 )アルキル、フルオロ(C 1 ~C 3 )アルコキシ、シアノ、および
R 6 は、水素、ハロゲン、シアノ、-C≡CH、-CH=CH 2 、メチル、およびトリフルオロメチルから選択され、
R 7 は、水素、ハロゲン、(C 1 ~C 3 )アルコキシ、フルオロ(C 1 ~C 3 )アルコキシ、シアノ、(C 1 ~C 3 )アルキル、およびフルオロ(C 1 ~C 3 )アルキルから選択され、
R 20 は、水素または(C 1 ~C 3 )アルキルであるか、またはR 20 およびR 21 は、それらが結合している炭素と一緒になって、3~5員の脂肪族炭素環を形成してもよく、
R 21 は、水素または(C 1 ~C 3 )アルキルであるか、またはR 21 およびR 20 は、それらが結合している炭素と一緒になって、3~5員の脂肪族炭素環を形成してもよく、
R 30 は、水素であるか、またはR 30 およびR 2 は、それらが結合している原子と一緒になって、4~6員の脂肪族環を形成してもよく、
nは、1である)
で表される化合物を含む、がん転移治療用医薬組成物。 - 請求項1~30のいずれか一項に記載の化合物を含む、がん転移治療用医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体と、
請求項1~30のいずれかに記載の化合物と
を含む、医薬製剤。
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