CN115397812A - 吲唑衍生物 - Google Patents

吲唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN115397812A
CN115397812A CN202180027210.8A CN202180027210A CN115397812A CN 115397812 A CN115397812 A CN 115397812A CN 202180027210 A CN202180027210 A CN 202180027210A CN 115397812 A CN115397812 A CN 115397812A
Authority
CN
China
Prior art keywords
indazole
methylphenyl
chloro
carboxylic acid
compound according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180027210.8A
Other languages
English (en)
Inventor
S·贝希托德
G·加利
K·格罗布克·泽宾登
W·古帕
D·霍恩奇克
D·克鲁门纳赫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN115397812A publication Critical patent/CN115397812A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种式(I)化合物
Figure DDA0003879649150000011
其中R1‑R3如说明书和权利要求书中所定义。所述式(I)化合物可用作药物。

Description

吲唑衍生物
本发明涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，并且尤其涉及调节cGAS活性的化合物。
本发明特别涉及一种式(I)化合物
Figure BDA0003879649140000011
其中
R1为氢、烷基哌嗪基烷基、卤代苯基烷基、环烷基(噁二唑基)烷基、吡啶基烷基、(二烷基噁唑基)烷基、卤代烷基或苯基烷基；
R2为氢或卤素；并且
R3为卤素；
或其药用盐、互变异构体或酯。
细胞因子负责调节先天免疫应答，促炎性细胞因子的失调与重度全身性炎症和自身免疫性疾病相关联，其中许多疾病至今仍缺乏有效的治疗方法。
脊椎动物具有先天性和适应性免疫系统，可以抵抗病原体和其他挑战。先天性免疫系统是一种进化的古老系统，存在于脊椎动物之外。与适应性免疫系统不同，它不需要启动或训练，而是作为一般物理屏障(例如皮肤)或通过检测特定模式来发挥作用。触发先天性免疫系统的一种普遍模式是检测胞质双链DNA，其会导致I型干扰素反应。胞质dsDNA的来源可能来自细菌或病毒感染，但也可能来自积累的自身DNA。
胞质酶环状GMP-AMP合酶(cGAS)是胞质双链DNA的传感器。dsDNA的结合导致通过ATP和GTP的酶促键合产生环状二核苷酸2,3-cGAMP。2,3-cGAMP充当第二信使并与位于内质网中的干扰素基因刺激剂(STING)结合。与2,3-cGAMP结合后，STING易位至核周高尔基体，在那里它与TANK结合激酶1(TBK1)结合并募集和磷酸化干扰素反应因子3(IRF3)。最终导致I型干扰素(I IFN)、其他细胞因子如IL-6、TNFα、IL1β和趋化因子(宿主防御入侵病原体的重要因素)的产生。然而，I型IFN和其他促炎性细胞因子的不当或长期产生与重度全身性炎症和自身免疫性疾病相关联。例如，IFN信号传导涉及SLE、皮肤型皮肤病(皮肌炎和皮肤型狼疮)、间质性肺纤维化、干燥综合征和I型糖尿病(G.Trinchieri,J Exp Med.2010 207(10):2053-63)。其他促炎性细胞因子如TNFα和IL1β在炎症性肠病、NASH、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎和痛风中发挥重要作用。
cGAS/STING的慢性活化导致重度全身性炎症。临床上，证明其在炎症中的作用的证据来自单基因疾病。核酸修饰酶(如Trex1、RNaseH2和SAMHD1)缺乏的患者患有Aicardi-Goutieres综合征(AGS)。用作AGS模型的Trex1缺陷型小鼠佐证了cGAS/STING的参与。
因此，抑制疾病介导细胞因子上游的cGAS通路是治疗患者的多种自身免疫性疾病的一种新策略。适应症可包括与IFN信号传导相关或由TNFα和IL1β驱动的疾病。
迄今为止，许多由先天性免疫系统失调引起的疾病都缺乏有效的治疗方法。
本发明的化合物结合cGAS并调节其活性。
式(I)化合物特别适用于治疗或预防例如系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)。
在本说明书中，术语“烷基”单独或组合表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基基团的示例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、异构戊基、异构己基、异构庚基和异构辛基，特别地为甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。烷基的具体示例为甲基、乙基和丙基。甲基和乙基是式(I)化合物中“烷基”的具体示例。
术语“环烷基”单独或组合表示具有3至8个碳原子的环烷基环，并且特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。环烷基的示例为环丙基、环丁基、环戊基和环己基、环庚基和环辛基。“环烷基”的具体实例是环丙基。
术语“氧基”单独或组合表示-O-基团。
术语“卤素”或“卤代”，单独或组合地，表示氟、氯、溴或碘并且特别地为氟、氯或溴，更特别地为氟或氯。术语“卤代”与另一基团组合表示所述基团被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素、特别是一至四个卤素即一个、两个、三个或四个卤素取代。
术语“卤代烷基”单独或组合表示被至少一个卤素取代、特别是被一至五个卤素、特别是一至三个卤素取代的烷基基团。一种特定的“卤代烷基”为氟乙基。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效果和特性的那些盐，这些盐在生物学或其他方面不是不合需要的。这些盐用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸(特别地盐酸)和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸形成。此外，这些盐可通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂。式(I)化合物也可以两性离子的形式存在。式(I)化合物的特别优选的药用盐为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、钠和钾的盐。
术语“药用酯”意指通式(I)化合物可在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。此类化合物的示例包括生理上可接受的和代谢不稳定的酯衍生物，诸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于代谢不稳定的酯，能够在体内产生通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等同形式均在本发明的范围内。
如果式(I)的起始材料或化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或有反应性的官能团，则可在应用本领域公知方法的关键步骤之前引入适当的保护基团(如例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley，New York的“Protective Groups in Organic Chemistry”中所述)。此类保护基团可在合成的后期使用文献中描述的标准方法去除。保护基团的示例为叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧羰基(Moz)。特别优选的保护基团为叔丁氧羰基(Boc)。
式(I)化合物可含有几个不对称中心并且可以光学纯的对映异构体、对映异构体诸如外消旋体的混合物、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物等形式存在。
式(I)化合物可作为互变异构体(I')(即与式(I)化合物相互转化的结构异构体)存在，特别是在溶液中。
式(I)化合物与其互变异构形式(I')的互变异构平衡可按如下方式表示：
Figure BDA0003879649140000041
术语“不对称碳原子”意指具有四个不同取代基的碳原子。依据Cahn-Ingold-Prelog顺序规则，不对称碳原子可为“R”或“S”组态。
因此，本发明涉及：
根据本发明所述的化合物，其中R1为氢、甲基哌嗪基乙基、氯苯基甲基、环丙基(噁二唑基)甲基、吡啶基甲基、(二甲基噁唑基)甲基、三氟乙基、苯基甲基或苯基乙基；
根据本发明所述的化合物，其中R1为苯基烷基；
根据本发明所述的化合物，其中R1为苯基甲基或苯基乙基；
根据本发明所述的化合物，其中R2为氢或氟；
根据本发明所述的化合物，其中R2为氢；并且
根据本发明所述的化合物，其中R3为氯；
根据本发明所述的化合物，其选自
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]吲唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(2-氯苯基)甲基]吲唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(3-氯苯基)甲基]吲唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]吲唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吲唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(吡啶-3-基甲基)吲唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(吡啶-2-基甲基)吲唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)甲基]吲唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-4-甲酸；
2-苄基-6-(2-氯-4-甲基苯基)-2H-吲唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-苯乙基-2H-吲唑-4-甲酸；
6-(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)-1H-吲唑-4-甲酸；和
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-吲唑-4-甲酸；
或其药用盐、互变异构体或酯。
根据本发明所述的化合物，其选自
2-苄基-6-(2-氯-4-甲基苯基)-2H-吲唑-4-甲酸；和
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-苯乙基-2H-吲唑-4-甲酸；
或其药用盐、互变异构体或酯。
式(I)化合物的合成例如可以根据以下方案来完成。
方案1
Figure BDA0003879649140000061
在方案1中，R1、R2和R3如上文所定义，其中R1不为氢；R4为烷基；R5为氢或烷基。
在方案1中，R4适宜地为甲基。
在方案1中，R5适宜地为氢。
步骤A：烷基化/苄基化可以通过以下方式实现：使吲唑1与合适的取代烷基或取代苄基R1-X(诸如取代烷基氯化物、烷基溴化物、取代烷基碘化物、取代烷基甲苯磺酸盐、取代苄基溴化物、取代苄基氯化物等)和碱(诸如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或乙基二异丙基胺)在溶剂(诸如二噁烷、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃)中于0℃-150℃反应1小时至18小时。如果获得烷基化产物的区域异构混合物，可以通过硅胶柱色谱法使用有机溶剂(诸如庚烷、乙酸乙酯、甲醇和二氯甲烷)的混合物对其进行分离，以产生所描述的作为纯化合物的区域异构体。
优选的条件是使用在二甲基甲酰胺中的取代烷基氯化物或苄基氯化物和碳酸铯于120℃持续几个小时，然后从区域异构体中进行色谱分离。
步骤B：溴代衍生物1与合适的有机硼酸或有机硼酸酯3的偶联可通过以下方式实现：使用钯催化剂(诸如乙酸钯(II)、氯化钯(II)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物、三(二-苯亚甲基丙酮)二钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物或四(三苯基膦)钯(0))与配体(诸如三苯基膦、三环己基膦、X-phos、Xantphos等)和碱(诸如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙胺)组合在合适的溶剂(诸如二噁烷、甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、乙醇、甲醇、水或上述溶剂的混合物)中于20℃至180℃持续5分钟至18小时，有或没有微波辐射。
优选的条件是使用在二噁烷和水的混合物中的三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、X-phos和磷酸钾于110℃持续1.5小时。
步骤C：溴代衍生物2与合适的有机硼酸或有机硼酸酯3的偶联可通过以下方式实现：使用钯催化剂(诸如乙酸钯(II)、氯化钯(II)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物、三(二-苯亚甲基丙酮)二钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物或四(三苯基膦)钯(0))与配体(诸如三苯基膦、三环己基膦、X-phos、Xantphos等)和碱(诸如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙胺)组合在合适的溶剂(诸如二噁烷、甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、乙醇、甲醇、水或上述溶剂的混合物)中于20℃至180℃持续5分钟至18小时，有或没有微波辐射。
优选的条件是使用在二噁烷和水的混合物中的三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、X-phos和磷酸钾于110℃持续1.5小时。
步骤D：烷基化/苄基化可以通过以下方式实现：使吲唑5与合适的取代烷基或取代苄基R1-X(诸如取代烷基氯化物、烷基溴化物、取代烷基碘化物、取代烷基甲苯磺酸盐、取代苄基溴化物、取代苄基氯化物等)和碱(诸如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或乙基二异丙基胺)在溶剂(诸如二噁烷、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃)中于0℃-150℃反应1小时至18小时。如果获得烷基化产物的区域异构混合物，可以通过硅胶柱色谱法使用有机溶剂(诸如庚烷、乙酸乙酯、甲醇和二氯甲烷)的混合物对其进行分离，以产生所描述的作为纯化合物的区域异构体。
优选的条件是使用在二甲基甲酰胺中的取代烷基氯化物或苄基氯化物和碳酸铯于120℃持续几个小时，然后从区域异构体中进行色谱分离。
步骤E：皂化可通过以下方式实现：使烷基酯4与碱(诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)在合适的溶剂(诸如水、四氢呋喃、乙醇、甲醇或其混合物)中于0℃至70℃反应1至18小时。皂化还可通过将烷基酯4与酸(诸如氢溴酸或盐酸)在水或乙酸或其混合物中于20℃至110℃反应1至24小时来实现。
优选的条件是使用在四氢呋喃和水的混合物中的氢氧化锂于65℃持续4小时。
式(I-1)的化合物(其为化合物(I)的互变异构体，其中R1为氢)可以根据以下方案合成：
方案2
Figure BDA0003879649140000081
在方案2中，R1为氢，R2和R3如上文所定义；R4为烷基；R5为氢或烷基。
在方案2中，R4适宜地为甲基。
在方案2中，R5适宜地为氢。
步骤A：氮的保护可以通过以下方式实现：在碱(诸如碳酸铯、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺或乙基二异丙胺)的存在下，使吲唑1与合适的试剂(例如二碳酸二叔丁酯)在合适的溶剂(诸如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或乙腈)中于0℃至75℃反应1小时至2天。
优选的保护基团为叔丁氧基羰基，并且优选的引入条件是使用在二噁烷中的二碳酸二叔丁酯和碳酸铯在室温持续45分钟。
步骤B：溴代衍生物2与合适的有机硼酸或有机硼酸酯3的偶联可通过以下方式实现：使用钯催化剂(诸如乙酸钯(II)、氯化钯(II)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物、三(二-苯亚甲基丙酮)二钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物或四(三苯基膦)钯(0))与配体(诸如三苯基膦、三环己基膦、X-phos、Xantphos等)和碱(诸如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙胺)组合在合适的溶剂(诸如二噁烷、甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、乙醇、甲醇、水或上述溶剂的混合物)中于20℃至180℃持续5分钟至18小时，有或没有微波辐射。
优选的条件是使用在二噁烷和水的混合物中的三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、X-phos和磷酸钾于110℃持续1.5小时。
步骤C：脱保护可通过以下方式实现：在已使用优选的叔丁基氧羰基(PG＝Boc)的情况下，使苯并咪唑4与合适的试剂(诸如三氟乙酸或盐酸)在二氯甲烷或二噁烷中在室温反应1至18小时。
优选的条件是使用在二噁烷中的盐酸于20℃加热化合物18小时。
步骤D：皂化可通过以下方式实现：使烷基酯5与碱(诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)在合适的溶剂(诸如水、四氢呋喃、乙醇、甲醇或其混合物)中于0℃至70℃反应1至18小时。皂化还可通过将烷基酯5与酸(诸如氢溴酸或盐酸)在水或乙酸或其混合物中于20℃至110℃反应1至24小时来实现。
优选的条件是使用乙酸中的氢溴酸于110℃持续18小时。
因此，本发明还涉及用于制备根据本发明的化合物的方法，其包括使式(A1)化合物或其互变异构体
Figure BDA0003879649140000101
在碱或酸的存在下于合适溶剂中皂化；
其中R1、R2和R3如上文所定义并且R4为烷基。
R4适宜地为甲基。
皂化的溶剂适宜地为水、四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙酸或其混合物。
在皂化中，碱可以是例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
在皂化中，酸可以是例如氢溴酸或盐酸。
适宜的皂化条件为0℃至110℃持续1至24小时。
在碱性条件下，优选的皂化条件是使用在四氢呋喃和水的混合物中的氢氧化锂于65℃持续4小时。
在酸性条件下，优选的皂化条件是使用在乙酸中的氢溴酸于110℃持续18小时。
本发明还涉及根据本发明的方法制备的根据本发明的化合物。
本发明的另一实施例提供含有本发明化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，式(I)化合物可通过在环境温度在适当的pH和期望的纯度下与生理学上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选地在约3至约8的范围内。在一个实例中，将式(I)化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一实施例中，式(I)化合物是无菌的。该化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
组合物以符合良好医疗实践的方式配制、给药和施用。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。
本发明的化合物可通过任何合适的方式施用，包括口服、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外以及鼻内，并且如果需要局部治疗，则为病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备通常的制剂。适合的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel,Howard C.等人，Ansel’s PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams和Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中有详细描述。该制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供药物(例如，本发明的化合物或其药物组合物)的美观展示或有助于药物产品(例如，药物)的制造。
本发明还特别涉及：
一种用于治疗由cGAS调节的疾病的式(I)化合物；
式(I)化合物在治疗或预防系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)中的用途；
式(I)化合物在制备用于治疗或预防系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的药物中的用途；
一种用于治疗或预防系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的式(I)化合物；以及
一种用于治疗或预防系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的方法；该方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I)化合物。
现在将通过以下实例说明本发明，所述实例不具有限制性。
实例
缩写
DMSO＝二甲基亚砜；ESI＝电喷雾电离；EtOAc＝乙酸乙酯；MS＝质谱；RT＝室温；THF＝四氢呋喃。
实例1
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)吲唑-4-甲酸
Figure BDA0003879649140000121
a)6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯
在100ml螺口玻璃小瓶中，将6-溴-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(2g,7.84mmol,Eq:1)、(2-氯-4-甲基苯基)有机硼酸(1.34g,7.84mmol,Eq:1)和磷酸(三)钾(3.33g,15.7mmol,Eq:2)与二噁烷(32ml)和水(8ml)合并。将小瓶用氩气脱气，然后添加X-phos(187mg,392μmol,Eq:0.05)和三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿(203mg,196μmol,Eq:0.025)。将小瓶密封，并且将反应混合物加热至110℃并搅拌1.5小时。将反应混合物倒入80ml水中，并且用EtOAc(3x80ml)萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，通过烧结玻璃过滤，真空浓缩并干燥。通过快速色谱法(硅胶，80g，庚烷中的EtOAc 0％至60％)纯化粗制材料。将级分合并，真空浓缩并干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(2.01g，6.32mmol，80.6％产率)，MS(ESI)：301.074[M+H]+。
b)6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]吲唑-4-甲酸甲酯
将6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(150mg,499μmol,Eq:1)和碳酸铯(488mg,1.5mmol,Eq:3)与二甲基甲酰胺(2.5ml)合并，以得到棕色悬浮液。然后，在室温添加1-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪(81.1mg,499μmol,Eq:1)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并至120℃持续4.5小时。将混合物倒入30ml水中并用EtOAc萃取(两次，各30ml)。将有机层用饱和NaCl溶液(30ml)反萃取，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，12g，0％至10％MeOH在二氯甲烷中)纯化粗制材料，以得到棕色油状标题化合物6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]吲唑-4-甲酸乙酯(14.2mg，33μmol，6.6％产率)，MS(ESI)：427.1889[M+H]+。
c)6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)吲唑-4-甲酸
向6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(12mg,28.1μmol,Eq:1)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入溶解在水(0.5ml)中的单水氢氧化锂(2.36mg,56.2μmol,Eq:2)。将反应混合物加热至65℃并搅拌4小时。将混合物用HCl(2M,28.1μl,56.2μmol,Eq:2)猝灭并真空浓缩。将粗物质与乙醚(2x 10ml)一起研磨，得到呈灰白色固体状的标题化合物6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)吲唑-4-甲酸(11.4mg，25.5μmol，90.7％产率)，MS(ESI)：413.23[M+H]+。
实例2
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(2-氯苯基)甲基]吲唑-4-甲酸
Figure BDA0003879649140000131
类似于针对实例1所述的程序，在步骤b)中使用2-氯苄基溴化物代替1-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪，以可比较的产率获得白色固体状标题化合物，(MS(ESI)：411.066[M+H]+。
实例3
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(3-氯苯基)甲基]吲唑-4-甲酸
Figure BDA0003879649140000141
类似于针对实例1所述的程序，在步骤b)中使用3-氯苄基溴化物代替1-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪，以可比较的产率获得白色固体状标题化合物，(MS(ESI)：411.066[M+H]+。
实例4
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]吲唑-4-甲酸
Figure BDA0003879649140000142
类似于针对实例1所述的程序，在步骤b)中使用4-氯苄基溴化物代替1-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪，以可比较的产率获得白色固体状标题化合物，(MS(ESI)：411.066[M+H]+。
实例5
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-((3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)吲唑-4-甲酸
Figure BDA0003879649140000143
类似于针对实例1所述的程序，在步骤b)中使用5-(氯甲基)-3-环丙基-1,2,4-噁二唑代替1-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪，以可比较的产率获得浅黄色固体状标题化合物，(MS(ESI)：409.14[M+H]+。
实例6
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(吡啶-3-基甲基)吲唑-4-甲酸
Figure BDA0003879649140000151
类似于针对实例1所述的程序，在步骤b)中使用3-(氯甲基)吡啶盐酸盐代替1-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪，以可比较的产率获得白色固体状标题化合物，(MS(ESI)：378.100[M+H]+。
实例7
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(吡啶-2-基甲基)吲唑-4-甲酸
Figure BDA0003879649140000152
a)6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(吡啶-2-基甲基)-2H-吲唑-4-甲酸甲酯
将6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(参见实例1；150mg，499μmol，Eq：1)和碳酸铯(244mg,748μmol,Eq:1.5)与二甲基甲酰胺(2.5ml)合并，以得到棕色悬浮液。然后，在室温添加2-(溴甲基)吡啶(129mg,748μmol,Eq:1.5)。将反应混合物搅拌过夜。添加额外的2-(溴甲基)吡啶(42.9mg,249μmol,Eq:0.5)和碳酸铯(81.3mg,249μmol,Eq:0.5)，并且将RM于60℃搅拌3小时。将反应混合物倒入30ml H2O中并用EtOAc(2x30ml)萃取。将有机层用饱和NaCl溶液(1x30ml)反萃取，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，25g，庚烷中的EtOAc 0％至70％)纯化粗制材料，以得到白色固体状标题化合物6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(吡啶-2-基甲基)-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(74.6mg，195μmol，39.0％产率)，MS(ESI)：392.1169[M+H]+。
b)6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(吡啶-2-基甲基)吲唑-4-甲酸
向6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(吡啶-2-基甲基)-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(37.8mg,96.5μmol,Eq:1)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入溶解在水(1ml)中的单水氢氧化锂(8.9mg,212μmol,Eq:2.2)。将反应混合物温热至65℃并搅拌过夜。添加HCl 2M(96.5μl,193μmol,Eq:2)并真空浓缩。将反应混合物倒入2ml水中并用甲基四氢呋喃(4x5ml)萃取。有机层经Na2SO4干燥并且真空浓缩。添加乙醚(3ml)，悬浮液经Sartorious过滤器过滤，得到11.5mg 6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(吡啶-2-基甲基)吲唑-4-甲酸(11.5mg，29.4μmol，30.5％产率)，其为白色固体。MS(ESI)：378.10[M+H]+。
实例8
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-((4,5-二甲基噁唑-2-基)甲基)吲唑-4-甲酸
Figure BDA0003879649140000161
类似于针对实例1所述的程序，在步骤b)中使用2-(氯甲基)-4,5-二甲基噁唑代替1-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪，以可比较的产率获得浅黄色固体状标题化合物，(MS(ESI)：396.16[M+H]+。
实例9
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-4-甲酸
Figure BDA0003879649140000162
a)6-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-4-甲酸甲酯
在三颈烧瓶中，将6-溴-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(400mg,1.57mmol,Eq:1)和碳酸钾(482mg,3.45mmol,Eq:2.2)与二甲基甲酰胺(10ml)合并，以得到橙色悬浮液。然后，在室温添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基(413mg,243μl,1.73mmol,Eq:1.1)。在室温，将混合物搅拌4.5小时。将RM真空浓缩。将残余物吸收于EtOAc和水中，将水层再次用EtOAc萃取，合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物用二氯甲烷稀释，用硅胶蒸发至干燥并转移到柱。快速色谱法(硅胶，40g，庚烷中的EtOAc 0％至30％)得到标题化合物6-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(在另一区域异构体后洗脱，210mg，623μmol，39.7％产率)，其为白色固体。MS(ESI)：337.0，339.0[M+H]+。
b)6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-4-甲酸甲酯
将6-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(80mg,237μmol,Eq:1)和(2-氯-4-甲基苯基)有机硼酸(60.7mg,356μmol,Eq:1.5)溶于1,4-二噁烷(6ml)和水(3ml)中。添加碳酸铯(312mg,949μmol,Eq:4)并通过向混合物中通入氩气(5分钟)使混合物脱气，然后添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(9.69mg,11.9μmol,Eq:0.05)。将反应物在密封管中于90℃搅拌15分钟。将反应混合物吸收于EtOAc中并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱法(硅胶，40g，庚烷中的EtOAc 0％至30％)纯化，得到标题化合物6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(78.5mg，191μmol，80.5％产率)，其为白色固体。MS(ESI)：383.1[M+H]+。
c)6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-4-甲酸
将6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(74.2mg,194μmol,Eq:1)溶于THF(3.3ml)中。在室温添加氢氧化锂(1M,291μl,291μmol,Eq:1.5)。将反应混合物于65℃搅拌。对于后处理，将混合物用水稀释并用乙醚萃取两次，有机层用水洗涤，合并的水层用(2M,145μl,291μmol,Eq:1.5)酸化并将pH调节至3，用EtOAc萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-4-甲酸(70.4mg，205μmol，86.7％产率)，其为白色固体。MS(ESI)：369.1[M+H]+。
实例10
2-苄基-6-(2-氯-4-甲基苯基)-2H-吲唑-4-甲酸
Figure BDA0003879649140000181
类似于针对实例9所述的程序，在步骤a)中使用苄基溴代替三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基和碳酸铯代替碳酸钾，以可比较的产率获得白色固体状标题化合物，MS(ESI)：377.2[M+H]+。
实例11
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-苯乙基-2H-吲唑-4-甲酸
Figure BDA0003879649140000182
类似于针对实例9所述的程序，在步骤a)中使用苯乙基溴代替三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基和乙腈代替二噁烷，以可比较的产率获得白色固体状标题化合物，MS(ESI)：391.2[M+H]+。
实例12
6-(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)-1H-吲唑-4-甲酸
Figure BDA0003879649140000183
a)6-(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)-1H-吲唑-1,4-二甲酸1-(叔丁酯)4-甲酯
将6-溴-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(100mg,392μmol,Eq:1)溶于1,4-二噁烷(3ml)中。在室温添加碳酸铯(452mg,1.37mmol,Eq:3.5)和二碳酸二叔丁酯(96mg,431μmol,Eq:1.1)。将反应混合物在室温搅拌45分钟，然后添加(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)有机硼酸(82.9mg,431μmol,Eq:1.1)、水(1ml)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(32mg,39.2μmol,Eq:0.1)。将反应物在密封管中于105℃搅拌。对于后处理，将混合物吸收于EtOAc和水中，将水层用EtOAc萃取两次，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物用EtOAc稀释并转移到柱。利用快速色谱法(硅胶，40g，庚烷中的EtOAc 0％至80％)纯化，得到标题化合物6-(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)-1H-吲唑-1,4-二甲酸1-(叔丁酯)4-甲酯(144.8mg，345μmol，88.2％产率)，其为白色泡沫，MS(ESI)：363.1[M-tBu+H]+。
b)6-(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯
将6-(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)-1H-吲唑-1,4-二甲酸1-(叔丁酯)4-甲酯(130.8mg,306μmol,Eq:1)溶于1,4-二噁烷(1.4ml)中。在室温，添加在二噁烷中的HCl(4M,2.3ml,9.18mmol,Eq:30)，并将混合物在室温搅拌过夜。对于后处理，将混合物真空浓缩。将残余物吸收于EtOAc、水中并用饱和NaHCO3-溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物6-(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(97.1mg，305μmol，99.5％产率)，其为白色固体，MS(ESI)：319.1[M+H]+。
c)6-(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)-1H-吲唑-4-甲酸
将6-(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(35mg,110μmol,Eq:1)溶于乙酸(765mg,705μl,12.7mmol,Eq:116)。在室温添加氢溴酸(529mg,353μl,3.14mmol,Eq:28.6)。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物真空浓缩。将残余物吸收于EtOAc中并且将有机层用水洗涤三次。有机层经Na2SO4干燥，过滤、蒸发并在高真空下干燥，得到标题化合物6-(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)-1H-吲唑-4-甲酸(33.3mg，109μmol，99.1％产率)，其为白色固体，MS(ESI)：305.1[M+H]+.
实例13
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-吲唑-4-甲酸
Figure BDA0003879649140000191
类似于针对实例12所述的程序，在步骤a)中使用(2-氯-4-甲基苯基)有机硼酸代替(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)有机硼酸，以可比较的产率获得白色固体状标题化合物，MS(ESI)：287.1[M+H]+。
实例14
孔雀石绿测定法测量cGAS活性
在基于孔雀石绿检测磷酸盐的偶联酶测定中测试化合物的cGAS抑制作用。最终测定条件为20mM TRIS pH 7.5(Applichem)、5mM MgCl2(Sigma)和0.01％BSA(Sigma)，补充有80μM ATP(Sigma)、80μM GTP(Sigma)和100nM Interferon Stimulating DNA(ISD)(Microsynth)。以25nM使用重组表达的纯化的人cGAS(残基161-522)。
所有化合物均制备为DMSO中的10mM储备溶液，并制备DMSO中的16pt稀释系列，稀释因子为2.5。将1μL DMSO稀释系列转移到32.3μL反应缓冲液中，通过上/下移液混合，以3000rpm转速转动1分钟，并目视检查是否有沉淀。将5μL 3倍酶储备溶液转移至空的384孔黑色/透明平底聚苯乙烯NBS(Corning)第3-24行。第1-2行填充有测定缓冲液。板以1000rpm(164x g)转动10秒。添加5μL化合物中间稀释液并通过上/下移液至第3-24行进行混合。第1-2行填充有3.1％DMSO测定缓冲液。板以1000rpm(164x g)转动10秒。向所有孔中加入5μL3倍核苷酸/DNA混合物以开始反应。板以1000rpm(164x g)转动10秒，并在室温(RT)在黑暗中孵育4小时。将5μL 4U/mL PPase(Sigma)添加到所有孔中。板以1000rpm(164x g)转动10秒。向所有孔中加入10μL BioMol绿色溶液(Enzo Life Sciences)。板以1000rpm(164x g)转动10秒，并在RT在黑暗中孵育30分钟。在EnVision多重标记读数器(Perkin Elmer)上收集620nm的吸光度数据，并使用以下测量设置：激发滤光片光度为620nm；从顶部激发；测量高度为1mm；闪光次数为30；整合的闪光次数为1。
检查所有板是否有异常，使用3*SD规则排除空白对照(无蛋白质，第1行)和中性对照(无化合物，第2行)中的离群值。通过空白和中性对照将数据标准化为0和100％，并使用4参数逻辑方程拟合和判断每条曲线以确定cGAS抑制的IC50。
该测定的结果在表1中提供。表1提供了如通过上述测定法测量的针对本发明的具体实例获得的cGAS抑制的IC50值(μM)。
Figure BDA0003879649140000201
Figure BDA0003879649140000211
实例A
包含以下成分的膜包衣片剂可按常规方式制造：
<u>成分</u> <u>每个片剂</u>
内核：
式(I)化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
聚维酮K30 12.5mg 15.0mg
淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(内核重量) 120.0mg 350.0mg
膜包衣：
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁(黄) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，并将混合物与聚乙烯基吡咯烷酮在水中的溶液一起制粒。然后将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压制，得到分别为120或350mg的内核。内核用上述膜包衣的水溶液/悬浮液上漆。
实例B
含有以下成分的胶囊剂可按常规方式制造：
Figure BDA0003879649140000212
Figure BDA0003879649140000221
将组分过筛并混合，并填充到尺寸为2的胶囊中。
实例C
注射溶液可以具有以下组合物：
式(I)化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量添加至pH为5.0
注射溶液用水 添加至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过添加乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。过滤溶液，使用适当的过量投料(overage)将其填充到小瓶中并灭菌。

Claims (17)

1.一种式(I)化合物
Figure FDA0003879649130000011
其中
R1为氢、烷基哌嗪基烷基、卤代苯基烷基、环烷基(噁二唑基)烷基、吡啶基烷基、(二烷基噁唑基)烷基、卤代烷基或苯基烷基；
R2为氢或卤素；并且
R3为卤素；
或其药用盐、互变异构体或酯。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氢、甲基哌嗪基乙基、氯苯基甲基、环丙基(噁二唑基)甲基、吡啶基甲基、(二甲基噁唑基)甲基、三氟乙基、苯基甲基或苯基乙基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为苯基烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1为苯基甲基或苯基乙基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2为氢。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3为氯。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其选自
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]吲唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(2-氯苯基)甲基]吲唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(3-氯苯基)甲基]吲唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]吲唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吲唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(吡啶-3-基甲基)吲唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(吡啶-2-基甲基)吲唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)甲基]吲唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-4-甲酸；
2-苄基-6-(2-氯-4-甲基苯基)-2H-吲唑-4-甲酸；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-苯乙基-2H-吲唑-4-甲酸；
6-(2-氯-5-氟-4-甲基苯基)-1H-吲唑-4-甲酸；和
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-吲唑-4-甲酸；
或其药用盐、互变异构体或酯。
8.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其选自
2-苄基-6-(2-氯-4-甲基苯基)-2H-吲唑-4-甲酸；和
6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-苯乙基-2H-吲唑-4-甲酸；
或其药用盐、互变异构体或酯。
9.一种用于制备根据权利要求1至8中任一项所述的化合物的方法，其包括使式(A1)化合物或其互变异构体
Figure FDA0003879649130000021
在碱或酸的存在下于合适溶剂中皂化；
其中R1、R2和R3如以上所定义并且R4为烷基。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其根据权利要求9所述的方法进行制备。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至8中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
13.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物用于治疗或预防系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的用途。
14.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)。
15.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)。
16.一种用于治疗或预防系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的如权利要求1至8中任一项所定义的化合物。
17.如前所述的本发明。
CN202180027210.8A 2020-04-16 2021-04-14 吲唑衍生物 Pending CN115397812A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20169764 2020-04-16
EP20169764.6 2020-04-16
PCT/EP2021/059616 WO2021209481A1 (en) 2020-04-16 2021-04-14 Indazole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115397812A true CN115397812A (zh) 2022-11-25

Family

ID=70292812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180027210.8A Pending CN115397812A (zh) 2020-04-16 2021-04-14 吲唑衍生物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20230192623A1 (zh)
EP (1) EP4136074A1 (zh)
JP (1) JP2023521469A (zh)
CN (1) CN115397812A (zh)
WO (1) WO2021209481A1 (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110325514B (zh) * 2017-02-24 2023-06-13 默克专利有限责任公司 作为二氢乳清酸加氧酶抑制剂的1,4,6-三取代的-2-烷基-1H-苯并[d]咪唑衍生物
US11414422B2 (en) * 2018-02-05 2022-08-16 The Rockefeller University Substituted pyrido[4,3-b]indoles and azepino[4,5-b]indoles as inhibitors of cGAS
WO2019241787A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 The Regents Of The University Of Colorado A Body Corporate Novel cyclic gmp-amp synthase (cgas) inhibitors and their method of use

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023521469A (ja) 2023-05-24
WO2021209481A1 (en) 2021-10-21
EP4136074A1 (en) 2023-02-22
US20230192623A1 (en) 2023-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109153682B (zh) 用于治疗感染性疾病的具有氧、硫和氮连接基的新的吡嗪化合物
US10640486B2 (en) Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
US11078193B2 (en) Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
US8188101B2 (en) Dihydropyridopyrimidines for the treatment of AB-related pathologies
TW201427953A (zh) 可作爲激酶調節劑之經雜芳基取代的吡啶化合物
CN108026108A (zh) 二芳基大环多晶型物
TWI750685B (zh) 二取代吡唑化合物
WO2020108522A1 (zh) 一种氘代大环化合物的制备方法
US20210379044A1 (en) Non peptidic heterobivalent molecules for treating inflammatory diseases
US20230116733A1 (en) Novel indazole derivative and use thereof
CA3184990A1 (en) Pyridazinyl amino derivatives as alk5 inhibitors
US20050261272A1 (en) Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase
CN115397812A (zh) 吲唑衍生物
CN115443268A (zh) 苯并咪唑衍生物
CN115485266A (zh) 苯并咪唑衍生物
CN115427402A (zh) 氨基磺酰胺衍生物
CN115397813A (zh) 联苯衍生物
CN115667265A (zh) Cgas抑制三唑并嘧啶酮衍生物
KR20180030848A (ko) 피롤로［2,3-d］피리미딘 화합물 또는 그 염
CN115666721A (zh) 新型丙二腈衍生物
US20240092791A1 (en) Dihydrofuropyridine derivatives as rho-kinase inhibitors
US20240082223A1 (en) Dihydrofuropyridine derivatives as rho- kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40082530

Country of ref document: HK