CN108026108A - 二芳基大环多晶型物 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及(7S,13R)‑11‑氟‑7,13‑二甲基‑6,7,13,14‑四氢‑1,15‑乙烯桥吡唑并[4,3‑f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三炔‑4(5H)‑酮的多晶型物，其可用于在哺乳动物中治疗疾病，例如癌症。本公开还涉及包含这样的多晶型物的组合物，以及在治疗哺乳动物、特别是人类的疾病(例如癌症)中使用这样的组合物的方法。

Description

二芳基大环多晶型物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年7月6日提交的序号为62/188,846的美国临时专利申请和于2015年9月15日提交的序号为62/218,672的美国临时专利申请的权益，这两个专利申请的公开内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及可用于治疗哺乳动物疾病例如癌症的(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三炔-4(5H)-酮的多晶型物。本公开还涉及包含这样的多晶型物的组合物，以及在治疗哺乳动物特别是人类的疾病例如癌症中使用这样的组合物的方法。
背景技术
由式I表示的化合物(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三炔-4(5H)-酮(在本文中也称为“化合物I”)
是一种强效的小分子多靶标激酶抑制剂，其显示出对抗野生型和突变型ALK(间变性淋巴瘤激酶)、野生型和突变型ROS1(ROS1原癌基因受体酪氨酸激酶)、TRK家族激酶(原肌球蛋白相关受体酪氨酸激酶)、Janus家族激酶的JAK2、SRC(Src家族蛋白酪氨酸激酶(SFK))和FAK(粘着斑激酶)的活性。化合物I具有的性质(包括抗肿瘤性质)是通过抑制酪氨酸激酶受体进行药理介导的。国际专利申请号PCT/US2015/012597中公开了化合物I，所述申请通过引用整体并入本文。
蛋白激酶是细胞生长、增殖和存活的关键调节剂。已经表明，诸如癌症、疼痛、神经疾病、自身免疫疾病和炎症的各种疾病由受体酪氨酸激酶例如ALK、ROS1、TRK、JAK2、SRC和FAK介导。例如，遗传和表观遗传改变可能在癌细胞中积累，导致驱动恶变过程的信号转导途径的异常活化。Manning，G.等人，Science 2002，298，1912-1934。药理抑制这些信号通路为靶向癌症疗法提供了有希望的干预机会。Sawyers，C.，Nature 2004，432，294-297。
虽然化合物I已在治疗与受体酪氨酸激酶例如ALK、ROS1、TRK、JAK2、SRC和FAK相关的疾病中得到应用，但是具有在保持化学和对映体稳定性性质的同时具有改善的性质例如结晶性、溶解性改善和/或吸湿性降低的多晶型形态是有利的。
发明内容
在一个方面，本公开提供了一种结晶形态的(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三炔-4(5H)-酮。
在另一实施例中，(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三炔-4(5H)-酮的结晶多晶型物形态是无水的。
在另一实施例中，化合物I的结晶多晶型物形态1可以由下式表示
在另一实施例中，所述结晶多晶型物形态的粉末X射线衍射图谱包含在衍射角(2θ)为27.4±0.1处的峰。在另一实施例中，所述结晶多晶型物形态的粉末X射线衍射图谱包含在衍射角(2θ)为9.4±0.1和27.4±0.1处的峰。在另一实施例中，所述结晶多晶型物形态的粉末X射线衍射图谱包含在衍射角(2θ)为9.4±0.1、18.8±0.1和27.4±0.1处的峰。在另一实施例中，所述结晶多晶型物形态的粉末X射线衍射图谱包含在衍射角(2θ)为9.4±0.1、16.5±0.1、18.8±0.1和27.4±0.1处的峰。在另一实施例中，所述结晶多晶型物形态的粉末X射线衍射图谱包含在衍射角(2θ)为9.4±0.1、16.5±0.1、18.8±0.1、22.8±0.1和27.4±0.1处的峰。在另一实施例中，所述结晶多晶型物形态的粉末X射线衍射图谱包含在衍射角(2θ)为9.4±0.1、16.1±0.1、16.5±0.1、18.8±0.1、22.8±0.1和27.4±0.1处的峰。在另一实施例中，所述结晶多晶型物形态的粉末X射线衍射图谱包含在衍射角(2θ)为9.4±0.1、16.1±0.1、16.5±0.1、18.8±0.1、21.2±0.1、22.8±0.1和27.4±0.1处的峰。
在另一方面，所述结晶形态的粉末X射线衍射图谱包含在基本上与图1中所示相同的衍射角(2θ)处的峰。
本公开还提供了一种包括下式化合物I的多晶型物形态1的药物组合物
本公开还提供了一种包括如本文所述的药物组合物的胶囊剂。
在另一方面，本公开提供了一种治疗哺乳动物(包含人类)的疾病(尤其是癌症)的方法，所述方法包含向哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三炔-4(5H)-酮的多晶型物形态1、或如本文所述的包含(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三炔-4(5H)-酮的多晶型物形态1的药物组合物。
在一个实施例中，本公开提供了一种在需要这种治疗的哺乳动物(包含人类)中治疗异常细胞生长的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的化合物I的游离碱多晶型物形态1。在另一实施例中，异常细胞生长是由至少一种遗传改变的酪氨酸激酶介导的。
在另一实施例中，异常细胞生长是由ALK、ROS1、TRK、JAK2、SRC、FAK或其组合介导的。在另一实施例中，异常细胞生长是由突变ALK的野生型介导的。在另一实施例中，异常细胞生长是由突变ROS1的野生型介导的。在另一实施例中，异常细胞生长是由突变TRK的野生型介导的。在另一种实施方式中，异常细胞生长是由突变JAK2的野生型介导的。在另一种实施方式中，异常细胞生长是由突变SRC的野生型介导的。在另一种实施方式中，异常细胞生长是由突变FAK的野生型介导的。
在另一实施例中，异常细胞生长是癌症。在另一实施例中，癌症选自由肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、肝细胞癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、胃癌和食管胃癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤例如间变性大细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、成胶质细胞瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、炎性肌纤维母细胞瘤及其组合组成的组。
在另一方面，本公开提供了一种式II的化合物
其中R1和R2各自独立地是H或PG，并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基。
在另一方面，本公开提供了式B化合物的制备方法
本公开的其它实施例、特征和优点从以下详细描述并通过本公开的实践将是显而易见的。本公开的化合物可以被描述为以下列举的条款中任一项的实施例。应理解的是，在实施例不彼此矛盾的程度上，本文描述的任何实施例均可与本文描述的任何其它实施例相结合使用。
1.一种结晶多晶型物形态的(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三炔-4(5H)-酮。
2.条款1的结晶多晶型物形态，其中所述结晶形态是(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三炔-4(5H)-酮的游离碱的多晶型物形态。
3.条款1或2的结晶多晶型物形态，其中所述结晶多晶型物形态的粉末X射线衍射图谱包含在衍射角(2θ)为27.4±0.1处的峰。
4.条款1至3任一项的结晶多晶型物形态，其中所述结晶多晶型物形态的粉末X射线衍射图谱包含在衍射角(2θ)为9.4±0.1和27.4±0.1处的峰。
5.条款1至4任一项的结晶多晶型物形态，其中所述结晶多晶型物形态的粉末X射线衍射图谱包含在衍射角(2θ)为9.4±0.1、18.8±0.1和27.4±0.1处的峰。
6.条款1至5任一项的结晶多晶型物形态，其中所述结晶多晶型物形态的粉末X射线衍射图谱包含在衍射角(2θ)为9.4±0.1、16.5±0.1、18.8±0.1和27.4±0.1处的峰。
7.条款1至6任一项的结晶多晶型物形态，其中所述结晶多晶型物形态的粉末X射线衍射图谱包含在衍射角(2θ)为9.4±0.1、16.5±0.1、18.8±0.1、22.8±0.1和27.4±0.1处的峰。
8.条款1至7任一项的结晶多晶型物形态，其中所述结晶多晶型物形态的粉末X射线衍射图谱包含在衍射角(2θ)为9.4±0.1、16.1±0.1、16.5±0.1、18.8±0.1、22.8±0.1和27.4±0.1处的峰。
9.条款1至8任一项的结晶多晶型物形态，其中所述结晶多晶型物形态的粉末X射线衍射图谱包含在衍射角(2θ)为9.4±0.1、16.1±0.1、16.5±0.1、18.8±0.1、21.2±0.1、22.8±0.1和27.4±0.1处的峰。
10.一种结晶多晶型物形态的(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三炔-4(5H)-酮，其具有与图1所示基本相同的粉末X射线衍射图谱。
11.一种药物组合物，其包含前述权利要求中任一项所述的结晶多晶型物形态。
12.一种治疗哺乳动物疾病的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的条款1到10中任一项的结晶多晶型物形态。
13.条款12的方法，其中所述哺乳动物是人类。
14.条款12或13的方法，其中所述疾病选自由癌症、疼痛、神经疾病、自身免疫疾病和炎症组成的组。
15.条款12至14中任一项的方法，其中所述疾病是癌症。
16.条款15的方法，其中所述癌症选自由肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、肝细胞癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、胃癌和食管胃癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤例如间变性大细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、成胶质细胞瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、炎性肌纤维母细胞瘤及其组合组成的组。
17.条款16的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
18.一种式II的化合物
其中R1和R2各自独立地是H或PG，并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基。
19.条款18的化合物，其中R1和R2是PG。
20.条款18的化合物，其中R2是H。
21.条款18或19的化合物，其中R1是H。
22.条款18或20的化合物，其中R1是PG。
23.条款18或21的化合物，其中R2是PG。
24.条款18到23任一项的化合物，其中R3和R4是甲基。
25.条款18到24任一项的化合物，其中PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组。
26.条款18到25任一项的化合物，其中PG是Boc。
27.一种式B-14的化合物
28.一种制备式I化合物的方法
所述方法包含：
a.将式A的化合物
在碱存在下与式B-14的化合物接触
以提供式C的化合物
或
b.将式C的化合物与无机碱接触以提供式D的化合物
或
c.将式D的化合物与酸接触以提供式E的化合物
或
d.将式E化合物在亚膦酸酯试剂存在下与碱接触以提供式I的化合物。
29.一种制备式B化合物的方法
其中
PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；并且
R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；
所述方法包含
a.将式B-1的化合物
其中R4是C1-C4烷基；在偶氮二羧酸酯试剂和膦试剂存在下与式B-2R的化合物接触
其中R3是C1-C4烷基，并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；以提供式B-3的化合物
其中PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；或
b.将式B-3的化合物
其中PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；与(R)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺接触，以提供式B-5的化合物
其中PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；或
c.将式B-5的化合物
其中PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；与还原剂接触以提供式B-6的化合物
其中PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；或
d.将式B-6的化合物
其中PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；与碘试剂接触以提供式B的化合物。
30.一种制备式B化合物的方法
其中
PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；并且
R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；
所述方法包含
a.将式B-7的化合物
其中R4是C1-C4烷基；在适于制备式B-8化合物的条件下进行反应
其中R4是C1-C4烷基；并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；或
b.将式B-8的化合物
其中R4是C1-C4烷基；并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；在偶氮二羧酸酯试剂和膦试剂存在下与式B-2R的化合物接触
其中R3是C1-C4烷基，并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；以提供式B-9的化合物
其中每个PG独立地选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组，条件是每个PG不同；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；或
c.将式B-9的化合物
其中每个PG独立地选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组，条件是每个PG不同；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；与无机碱接触以提供式B的化合物。
31.一种制备式B化合物的方法
其中
PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；并且
R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；
所述方法包含
a.将式B-10的化合物
在碱存在下与式B-2S的化合物反应
其中R3是C1-C4烷基，并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；以提供式B-11的化合物
其中R3是C1-C4烷基，并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；或
b.将式B-11的化合物
其中R3是C1-C4烷基，并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；与亲核试剂接触以提供式B-12的化合物
其中R3和R4各自独立地是C1-C4烷基，并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；或
c.将式B-12的化合物
其中R3和R4各自独立地是C1-C4烷基，并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；与还原剂接触以提供式B的化合物。
32.一种制备式B化合物的方法
其中
PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；并且
R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；
所述方法包含
a.将式B-12的化合物
其中PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；在适于制备式B-13化合物的条件下进行反应
其中每个PG独立地选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组，条件是每个PG不同；R3是C1-C4烷基；并且R5是C1-C3烷基；或
b.将式B-13的化合物
其中每个PG独立地选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组，条件是每个PG不同；R3是C1-C4烷基；并且R5是C1-C3烷基；与还原剂接触以提供式B-9的化合物
其中每个PG独立地选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组，条件是每个PG不同；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；或
c.将式B-9的化合物
其中每个PG独立地选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组，条件是每个PG不同；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；与无机碱接触以提供式B的化合物。
定义
在本文中使用时，术语“烷基”包括碳原子链，其任选是分支的并含有1至4个碳原子，并且同样可被称为“低级烷基”。说明性的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在本文中使用时，除非另有说明，术语“异常细胞生长”是指与正常调节机制无关的细胞生长(例如失去接触抑制)。
在本文中使用时，除非另有说明，否则术语“治疗(treating)”是指逆转、减轻、抑制这样的术语所适用的病症或病情或这样的病症或病情的一种或多种症状的进展(即治愈性治疗)或对其进行预防。在本文中使用时，除非另有说明，术语“治疗(treatment)”指的是如上文刚定义的“治疗(treating)”相同的治疗行为。“预防性”治疗意在指示推迟疾病、疾病症状或医疗状况的发展、抑制可能出现的症状、或降低疾病或症状发展或复发的风险。“治愈性”治疗包括减轻现有疾病、症状或病情的严重度或抑制其恶化。因此，治疗包括缓解或预防现有疾病症状的恶化、预防其它症状发生、改善或预防症状的潜在全身性原因、抑制病症或疾病，例如阻止病症或疾病的发展、减轻病症或疾病、引起病症或疾病的消退、减轻由疾病或病症引起的病情、或停止疾病或病症的症状。
术语“受试者”是指需要这样的治疗的哺乳动物患者，例如人类。
在本文中使用时，关于X射线衍射峰位置的术语“基本上相同”是指考虑典型的峰位置和强度变异性。例如，本领域技术人员将认识到，峰位置(2θ)将显示出一些设备间变异性，通常差不多0.1°。另外，本领域技术人员将领会，相对峰强度由于结晶度、优选取向、制备的样品表面以及本领域技术人员已知的其它因素而将显示出设备间变异性，并且应该仅被视为定性量度。
在本文中使用时，术语“保护基团”或“PG”是指本领域普通技术人员通常已知的任何基团，其可以通过官能团例如胺或羟基的化学修饰而被引入到分子中以在随后的化学反应中获得化学选择性。应该领会，这样的保护基团随后可以在合成的以后时点从官能团上除去，以提供在这样的官能团处反应的进一步机会，或者在最终产物的情况下，暴露这样的官能团。保护基团已在例如Wuts，P.G.M.，Greene，T.W.，Greene，T.W.，&John Wiley&Sons.(2006).有机合成中的Greene保护基团(Greene's protective groups in organicsynthesis).Hoboken，N.J:Wiley-Interscience中描述。本领域技术人员将容易领会可以将这样的保护基团安装在官能团上的化学过程条件。可结合本公开使用的合适的胺保护基团包括但不限于：9-芴基甲基-羰基(FMOC)、叔丁基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、苄基(Bn)、三苯基甲基(三苯甲基，Tr)、亚苄基和对甲苯磺酰基(甲苯磺酰胺，Ts)。
附图说明
图1显示了结晶形态的游离碱(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三炔-4(5H)-酮为多晶型物形态1的粉末X射线衍射图谱。
图2显示了结晶形态的游离碱(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三炔-4(5H)-酮为多晶型物形态1的差示扫描量热法(DSC)热谱图。(a)TG曲线；(b)TG％曲线。
具体实施方式
在进一步描述本公开之前，应理解本公开不限于所描述的特定实施例，因此当然可以变化。还应理解，本文中使用的术语仅仅是为了描述特定实施例的目的，而不打算是限制性的，因为本公开的范围将仅受所附权利要求限制。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语所具有的含义与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同。本文提及的所有专利、申请、已公布的申请和其它出版物通过引用整体并入。如果本节中阐述的定义与通过引用并入本文的专利、申请或者其它出版物中阐述的定义相反或不一致，则本节中阐述的定义优先于通过引用并入本文的定义。
在本文和所附权利要求书中使用时，除非上下文另有明确规定，否则不带数量指示的单数指称物包括复数指称物。还要注意的是，权利要求可以起草成排除任何任选的元素。照这样，这种陈述旨在充当使用这类排他性术语如“单独”、“仅”等与权利要求元素的陈述相结合、或使用“否定”限制的前提基础。
(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三炔-4(5H)-酮的独特游离碱物理形态已根据本文所述的方法制备。游离碱多晶型物形态1的粉末X射线衍射(PXRD)在图1中显示，相应的列表数据如表1所示。
表1
图2中示出了用于结晶多晶型物形态1的DSC热谱图。
在一方面，本发明的化合物和药物组合物特异性靶向酪氨酸受体激酶，特别是ALK、ROS1、TRK、JAK2、SRC或FAK。因此，这些化合物和药物组合物可用于阻止、逆转、减慢或抑制一种或多种这些激酶的活性。在一些实施例中，本文描述了由一种或多种受体酪氨酸激酶介导的治疗疾病的方法。
示例性的疾病包括癌症、疼痛、神经疾病、自身免疫病和炎症。
在一些实施例中，本文描述了治疗癌症的方法，其包含施用治疗有效量的化合物I的结晶多晶型物形态1。癌症包括但不限于肺癌(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌等)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、肝细胞癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、胃癌和食管胃癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤(例如间变性大细胞淋巴瘤)、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤(例如，成胶质细胞瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓肿瘤、脑干胶质瘤等)、垂体腺瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、及其组合。在其它实施例中，方法是用于治疗肺癌或非小细胞肺癌的。
在一些实施例中，本文描述了治疗或预防疼痛的方法，其包含施用治疗有效量的化合物I的结晶多晶型物形态1。疼痛包括，例如，来自任何来源或病因的疼痛(包含癌症疼痛)、来自化疗治疗的疼痛、神经痛、来自伤害的疼痛或其它来源。
在一些实施例中，本文描述了治疗自身免疫病的方法，其包含施用治疗有效量的化合物I的结晶多晶型物形态1。自身免疫病包括，例如，类风湿性关节炎、舍格伦综合症、I型糖尿病和狼疮。示例性的神经疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化和亨廷顿病。
在一些实施例中，本文描述了治疗炎症的炎性疾病的方法，其包含施用治疗有效量的化合物I的结晶多晶型物形态1。示例性的炎性疾病包括动脉粥样硬化、过敏、以及来自感染或伤害的炎症。
在根据本发明的治疗方法中，“有效量”是指在需要这样的治疗的受试者中足以通常引起期望的治疗益处的量或剂量。本发明化合物的有效量或剂量可以考虑常规因素，例如施用或给药的方式或途径、药剂的药代动力学、感染的严重度和过程、受试者的健康状态、情况和体重、以及主治医师的判断，通过常规方法例如建模、剂量递增或临床试验来确定。示例性的剂量在每日约0.1mg至1g、或每日约1mg至50mg、或每日约50至250mg、或每日约250mg至1g的范围内。总剂量可以按单一或分开的剂量单位(例如BID、TID、QID)给予。
一旦发生患者疾病好转，就可以调整剂量以进行预防或维持治疗。例如，施用的剂量或频率或二者可以随症状变化降到维持所需的治疗或预防效应的水平。当然，如果症状已经减轻到适当的水平，治疗可以停止。然而，对于任何的症状复发，患者可能需要在长期基础上的间歇治疗。患者也可能需要在长期基础上的长期治疗。
药物组合物
本公开还涉及包含本文所述的化合物I的游离碱多晶型物形态1的药物组合物。本公开的药物组合物可以是，例如，作为片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液剂、悬浮剂适于口服施用，作为无菌溶液、悬液或乳液适于肠胃外注射、作为油膏或乳膏适于局部施用或作为栓剂适于直肠施用的形式。所述药物组合物可以是适于单次施用精确剂量的单位剂型。所述药物组合物可以包含常规的药学上可接受的赋形剂。另外，本文所述的药物组合物可以包含其它药物或药剂、载体、佐剂等。
药学上可接受的赋形剂是无毒且在生物学上适于施用于受试者的物质。这样的赋形剂便于施用本文所述的化合物并且与活性成分相容。药学上可接受的赋形剂的实例包括稳定剂、润滑剂、表面活性剂、稀释剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂、增量剂、乳化剂或矫味剂。在优选实施例中，根据本发明的药物组合物是无菌组合物。药物组合物可以利用本领域技术人员已知的或可用的混配技术来制备。
无菌组合物也是本发明考虑中的，包括符合管理这样的组合物的国家和地方法规的组合物。
本文所述的药物组合物和化合物可以根据本领域已知的用于制备各种剂型的常规方法，配制为在合适的药物溶剂或载体中的溶液、乳液、悬液或分散体，或与固体载体一起配制为丸剂、片剂、锭剂、栓剂、袋剂、糖锭剂，颗粒剂，粉剂、复原用粉剂或胶囊剂。本发明的药物组合物可以通过合适的给药途径例如口服、肠胃外、直肠、鼻、局部或眼、途径或通过吸入施用。在一些实施例中，所述组合物被配制用于静脉内或口服施用。
对于口服施用，本发明的化合物可以固体形式例如片剂或胶囊剂提供，或作为溶液、乳液或悬液提供。为了制备口服组合物，本发明的化合物可以配制成产生例如每天约0.1mg至1g、或每天约1mg至50mg、或每天约50至250mg、或每天约250mg至1g的剂量。口服片剂可以包括活性成分与相容的药学上可接受的赋形剂例如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂混合。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨糖醇等。示例性的液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和藻酸是示例性的崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶。润滑剂，如果存在的话，可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要，片剂可以用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之类的材料包衣以延迟在胃肠道中的吸收，或者可以用肠溶衣包衣。
用于口服施用的胶囊剂包括硬和软胶囊剂。为了制备硬胶囊剂，可将活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。软胶囊剂可通过将活性成分与水、油例如花生油或橄榄油、液体石蜡、短链脂肪酸的单和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。
用于口服施用的液体可以是悬液、溶液、乳液或糖浆剂的形式，或者可以冻干或作为干燥产品提供，在使用前用水或其它合适的介质复原。这样的液体组合物可以任选含有：药学上可接受的赋形剂，例如悬浮剂(例如山梨醇，甲基纤维素，藻酸钠，明胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶等)；非水介质，例如油(例如杏仁油或分级的椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸)；润湿剂如卵磷脂；如果需要的话，以及调味剂或着色剂。
对于肠胃外使用，包括静脉内、肌内、腹膜内、鼻内或皮下途径，本发明的药剂可以在缓冲至适当的pH和等渗性的无菌水溶液或悬液中或在胃肠外可接受的油中提供。合适的含水介质包括林格液(Ringer's solution)和等渗氯化钠。这样的形式可以单位剂量形式例如安瓿或一次性注射装置、以可从中取出适当剂量的多剂量形式例如小瓶、或以可用于制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物提供。说明性的输注剂量范围在几分钟至几天的时期内约1至1000μg/kg/分钟的与药物载体混合的药剂。
对于鼻、吸入或口服施用，本发明的药物组合物可以利用例如还含有合适载体的喷雾制剂施用。可以将本发明的组合物配制为栓剂用于直肠施用。
对于局部施用，本发明的化合物优选配制为乳膏或油膏或适合于局部施用的类似介质。对于局部施用，本发明的化合物可以与药物载体以约0.1％至约10％的药物比介质浓度混合。施用本发明药剂的另一种方式可以利用贴剂制剂来实现透皮给药。
制备具有特定量活性化合物的各种药物组合物的方法是本领域技术人员已知的，或将是显而易见的。例如，参见雷明顿药物科学(Remington's PharmaceuticalSciences)，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，第15版(1975)。
药物组合
本文所述的本发明化合物可以在药物组合物或方法中与一种或多种附加活性成分组合用于治疗本文所述的疾病和病症。另外的附加活性成分包括减轻对预定疾病靶标的疗法的不良作用的其它治疗剂或药剂。这样的组合可用于增加疗效、改善其它疾病症状、减少一种或多种副作用、或减少本发明化合物的所需剂量。附加的活性成分可以在与本发明的化合物分开的药物组合物中施用，或者可以与本发明的化合物一起包含在单一的药物组合物中。附加的活性成分可以在施用本发明化合物的同时、之前或之后施用。
组合药剂包括的附加活性成分是在治疗本文所述的疾病和病症中已知或发现有效的成分，包括对与所述疾病相关的其它靶标有活性的成分。例如，本发明的组合物和制剂，以及治疗方法，可进一步包含其它药物或药品，例如可用于治疗或缓解目标疾病或者相关症状或病情的其它活性剂。对于癌症适应症，附加的这样的药剂包括但不限于：激酶抑制剂，例如EGFR抑制剂(例如厄洛替尼、吉非替尼)，Raf抑制剂(例如威罗菲尼)，VEGFR抑制剂(例如舒尼替尼)，ALK抑制剂(例如，克唑替尼)，标准化疗剂例如烷化剂，抗代谢物，抗肿瘤抗生素，拓扑异构酶抑制剂，铂类药物，有丝分裂抑制剂，抗体，激素疗法，或皮质类固醇。对于疼痛适应症，合适的组合药剂包括抗炎药例如NSAID。本发明的药物组合物可以另外包含一种或多种这样的活性剂，并且治疗方法可以另外包含施用有效量的一种或多种这样的活性剂。
合成方法
在一些实施例中，本公开提供了制备式I化合物的方法
所述方法包含
(a)将式A的化合物
在碱存在下与式B的化合物接触
以提供式C的化合物
或
(b)将式C的化合物与无机碱接触以提供式D的化合物
或
(c)将式D的化合物与酸接触以提供式E的化合物
或
(d)将式E化合物在亚膦酸酯试剂存在下与碱接触以提供式I的化合物。
将理解的是，本公开提供了制备在以上段落中描述的式I化合物的方法，其在备选方案中包含多于一个所列出的步骤。因此，本公开提供了制备式(I)化合物的方法，其包含步骤(a)和(b)。可替代地，本公开提供了制备式(I)化合物的方法，其包含步骤(b)和(c)。可替代地，本公开提供了制备式(I)化合物的方法，其包含步骤(c)和(d)。可替代地，本公开提供了制备式(I)化合物的方法，其包含步骤(a)、(b)和(c)。可替代地，本公开提供了制备式(I)化合物的方法，其包含步骤(b)、(c)和(d)。可替代地，本公开提供了制备式(I)化合物的方法，其包含步骤(a)、(b)、(c)和(d)。
在第一步骤(a)中，碱可以是任何有机碱，例如胺碱。合适的胺碱包括但不限于DIEA、TEA、三丁基胺、2,6-卢剔啶、2,2,6,6-四甲基胍等。在一些实施例中，步骤(a)可以在极性质子溶剂例如醇溶剂存在下进行。合适的极性质子溶剂包括但不限于MeOH、EtOH、iPrOH、n-BuOH、sec-BuOH等。在一些实施例中，极性质子溶剂是n-BuOH。在一些实施例中，步骤(a)可以在约50℃至约150℃的温度下进行。在一些实施例中，所述温度约120℃。
在步骤(b)中，无机碱可以是任何无机碱，例如氢氧化物碱。合适的氢氧化物碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化锂等。在一些实施例中，步骤(b)可以在极性质子溶剂、极性非质子溶剂或其混合物存在下进行。合适的极性质子溶剂包括但不限于MeOH、EtOH、iPrOH、n-BuOH、sec-BuOH、H2O等。合适的极性非质子溶剂包括但不限于THF、2-甲基-THF、Et2O、DCM、EtOAc、DMF、CH3CN、丙酮、HMPT、DMSO等。在一些实施例中，步骤(b)可以在溶剂混合物例如THF/MeOH/H2O中进行。在一些实施例中，步骤(b)可以在约30℃到约100℃的温度下进行。在一些实施例中，所述温度约70℃。
在步骤(c)中，酸可以是强无机酸，例如HCl，例如2M HCl。在一些实施例中，酸可以是强酸在极性非质子溶剂例如Et2O中的溶液。例如，用于步骤(c)的合适的酸可以包括2MHCl的Et2O溶液。在一些实施例中，步骤(c)可以在另一种极性非质子溶剂存在下进行。合适的极性非质子溶剂包括但不限于THF、2-甲基-THF、Et2O、DCM、EtOAc、DMF、CH3CN、丙酮、HMPT、DMSO等。在一些实施例中，极性非质子溶剂是DCM。在一些实施例中，步骤(c)可以在约0℃到约50℃的温度下进行。在一些实施例中，所述温度约25℃。
在第一步骤(d)中，碱可以是任何有机碱，例如胺碱。合适的胺碱包括但不限于DIEA、TEA、三丁基胺、2,6-卢剔啶、2,2,6,6-四甲基胍等。合适的亚膦酸酯试剂包括本领域技术人员已知可用于制备羧酸的活化酯的那些，例如二苯基亚膦酸五氟苯酯(FDPP)。在一些实施例中，步骤(d)可以在另一种极性非质子溶剂或极性非质子溶剂混合物的存在下进行。合适的极性非质子溶剂包括但不限于THF、2-甲基-THF、Et2O、DCM、EtOAc、DMF、CH3CN、丙酮、HMPT、DMSO等。在一些实施例中，极性非质子溶剂是DMF和DCM的混合物。在一些实施例中，步骤(a)可以在约-20℃到约50℃的温度下进行。在一些实施例中，所述温度0℃到约25℃。
在一些实施例中，本公开提供了制备式B化合物的方法(方法A)
其中
PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；并且
R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；
所述方法包含
(a)将式B-1的化合物
其中R4是C1-C4烷基；在偶氮二羧酸酯试剂和膦试剂存在下与式B-2R的化合物接触
其中R3是C1-C4烷基，并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；以提供式B-3的化合物
其中PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；或
(b)将式B-3的化合物
其中PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；与(R)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺接触，以提供式B-5的化合物
其中PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；或
(c)将式B-5的化合物
其中PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；与还原剂接触以提供式B-6的化合物
其中PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；或
(d)将式B-6的化合物
其中PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；与碘试剂接触以提供式B的化合物。
将理解的是，本公开提供了根据如上面段落所述的方法A制备式B化合物的方法，其在备选方案中包含多于一个所列出的步骤。因此，本公开提供了制备式B化合物的方法，其包含步骤(a)和(b)。可替代地，本公开提供了制备式B化合物的方法，其包含步骤(b)和(c)。可替代地，本公开提供了制备式B化合物的方法，其包含步骤(c)和(d)。可替代地，本公开提供了制备式B化合物的方法，其包含步骤(a)、(b)和(c)。可替代地，本公开提供了制备式B化合物的方法，其包含步骤(b)、(c)和(d)。可替代地，本公开提供了制备式B化合物的方法，其包含步骤(a)、(b)、(c)和(d)。
在方法A的步骤(a)中，偶氮二羧酸酯试剂可以是本领域已知的任何这样的试剂。合适的偶氮二羧酸酯试剂包括但不限于DEAD、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二羧酸二(4-氯苄基)酯(DCAD)等。在方法A的步骤(a)中，膦试剂可以是本领域公知的任何有机膦试剂，包括但不限于三苯基膦、三丁基膦等。在一些实施例中，方法A的步骤(a)可以在极性非质子溶剂存在下进行。合适的极性非质子溶剂包括但不限于THF、2-甲基-THF、Et2O、DCM、EtOAc、DMF、CH3CN、丙酮、HMPT、DMSO等。在一些实施例中，极性非质子溶剂是DCM。在一些实施例中，方法A的步骤(a)可以在约-20℃到约50℃的温度下进行。在一些实施例中，所述温度约0℃到约25℃。在一些实施例中，R3和R4各自是甲基。在一些实施例中，PG是Boc。
在一些实施例中，可以通过使(R)-1-氨基丙-2-醇与(Boc)2O在胺碱存在下接触来制备式B-2的化合物。
在一些实施例中，方法A的步骤(b)可以在路易斯酸存在下进行。在一些实施例中，方法A的步骤(b)可以在除水剂存在下进行。在一些实施例中，路易斯酸和水清除剂可以是相同的试剂。在一些实施例中，路易斯酸和水清除剂可以是不同的试剂。合适的路易斯酸包括但不限于硫酸铜(II)、硫酸镁、四乙氧基钛、四异丙基钛等。合适的除水剂包括但不限于对甲苯磺酸吡啶鎓、硫酸镁、硫酸钠、四乙氧基钛、四异丙基钛等。在一些实施例中，路易斯酸和除水剂是四乙氧基钛。在一些实施例中，方法A的步骤(b)可以在极性非质子溶剂存在下进行。在一些实施例中，方法A的步骤(b)可以在极性非质子溶剂存在下进行。合适的极性非质子溶剂包括但不限于THF、2-甲基-THF、Et2O、DCM、EtOAc、DMF、CH3CN、丙酮、HMPT、DMSO等。在一些实施例中，极性非质子溶剂是THF和2-甲基-THF的混合物。在一些实施例中，方法A的步骤(b)可以在约0℃到约80℃的温度下进行。在一些实施例中，所述温度约15℃到约65℃。在一些实施例中，R3和R4各自是甲基。在一些实施例中，PG是Boc。
在方法A的步骤(c)中，还原剂可以是本领域公知的在氧化还原化学反应中丢失(或“捐赠”)电子给另一化学物种的任何元素或化合物，包括但不限于氢化物试剂、元素氢、硅烷试剂、汉斯(Hantzsch)酯试剂等。合适的还原剂包括但不限于NaBH4、LiAlH4和H2。在一些实施例中，方法A的步骤(c)中的还原剂是NaBH4。在一些实施例中，方法A的步骤(c)可以在极性有机溶剂存在下进行。在一些实施例中，方法A的步骤(c)可以在极性有机溶剂混合物存在下进行。在一些实施例中，极性有机溶剂或极性有机溶剂混合物可以是极性非质子的或极性质子的。合适的极性非质子溶剂包括但不限于THF、2-甲基-THF、Et2O、DCM、EtOAc、DMF、CH3CN、丙酮、HMPT、DMSO等。合适的极性质子溶剂包括但不限于MeOH、EtOH、iPrOH、n-BuOH、sec-BuOH、H2O等。在一些实施例中，极性非质子溶剂是THF和H2O的混合物。在一些实施例中，方法A的步骤(c)可以在约-78℃到约30℃的温度下进行。在一些实施例中，所述温度约-50℃到约25℃。在一些实施例中，R3和R4各自是甲基。在一些实施例中，PG是Boc。
在方法A的步骤(d)中，碘试剂可以是本领域已知可用于亚磺酰胺去保护的任何碘试剂。在一些实施例中，碘试剂是I2。在一些实施例中，方法A的步骤(d)可以在极性有机溶剂存在下进行。在一些实施例中，方法A的步骤(d)可以在极性有机溶剂混合物存在下进行。在一些实施例中，极性有机溶剂或极性有机溶剂混合物可以是极性非质子或极性质子的。合适的极性非质子溶剂包括但不限于THF、2-甲基-THF、Et2O、DCM、EtOAc、DMF、CH3CN、丙酮、HMPT、DMSO等。合适的极性质子溶剂包括但不限于MeOH、EtOH、iPrOH、n-BuOH、sec-BuOH、H2O等。在一些实施例中，极性非质子溶剂是THF和H2O的混合物。在一些实施例中，方法A的步骤(d)可以在约0℃到约80℃的温度下进行。在一些实施例中，所述温度约25℃到约60℃。在一些实施例中，所述温度约0℃。在一些实施例中，R3和R4各自是甲基。在一些实施例中，PG是Boc。
可替代地，在一些实施例中，本公开提供了制备式B化合物的方法(方法B)
其中
PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；并且
R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；
所述方法包含
(a)将式B-7的化合物
其中R4是C1-C4烷基；在适于制备式B-8化合物的条件下进行反应
其中R4是C1-C4烷基；并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；或
(b)将式B-8的化合物
其中R4是C1-C4烷基；并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；在偶氮二羧酸酯试剂和膦试剂存在下与式B-2R的化合物接触
其中R3是C1-C4烷基，并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；以提供式B-9的化合物
其中每个PG独立地选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组，条件是每个PG不同；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；或
(c)将式B-9的化合物
其中每个PG独立地选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组，条件是每个PG不同；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；与无机碱接触以提供式B的化合物。
将理解的是，本公开提供了根据如上面段落中所述的方法B制备式B化合物的方法，其在备选方案中包含多于一个所列出的步骤。因此，本公开提供了制备式B化合物的方法，其包含步骤(a)和(b)。可替代地，本公开提供了制备式B化合物的方法，其包含步骤(b)和(c)。可替代地，本公开提供了制备式B化合物的方法，其包含步骤(a)、(b)和(c)。
在方法B的步骤(a)中，式B-7的化合物可以在适于引入胺保护基团(或PG)的条件下反应。将理解的是，这样的条件对于本领域技术人员是公知的，并且可以使用与式B-7化合物的官能度和方法B中所述方法的其余部分相容的任何这样的条件。合适的保护基团(或PG)包括但不限于FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts。在一些实施例中，PG是三氟乙酰基。在一些实施例中，式B-7的化合物可以在适于引入三氟乙酰基的条件下反应。
在一些实施例中，方法B的步骤(a)包括使式B-7的化合物与三氟乙酸酐在有机碱例如胺碱存在下接触。合适的胺碱包括但不限于DIEA、TEA、三丁基胺、2,6-卢剔啶、2,2,6,6-四甲基胍等。在一些实施例中，方法B的步骤(a)可以在极性非质子溶剂中进行。合适的极性非质子溶剂包括但不限于THF、2-甲基-THF、Et2O、DCM、EtOAc、DMF、CH3CN、丙酮、HMPT、DMSO等。在一些实施例中，极性非质子溶剂是DCM。在一些实施例中，方法B的步骤(a)可以在约-20℃到约25℃的温度下进行。在一些实施例中，所述温度约0℃。在一些实施例中，R4是甲基。在一些实施例中，PG是三氟乙酰基。
在方法B的步骤(b)中，偶氮二羧酸酯试剂可以是本领域已知的任何这样的试剂。合适的偶氮二羧酸酯试剂包括但不限于DEAD、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二羧酸二(4-氯苄基)酯(DCAD)等。在方法B的步骤(b)中，膦试剂可以是本领域公知的任何有机膦试剂，包括但不限于三苯基膦、三丁基膦等。在一些实施例中，方法B的步骤(b)可以在极性非质子溶剂存在下进行。合适的极性非质子溶剂包括但不限于THF、2-甲基-THF、Et2O、DCM、EtOAc、DMF、CH3CN、丙酮、HMPT、DMSO等。在一些实施例中，极性非质子溶剂是DCM。方法B的步骤(b)可以在约-20℃到约50℃的温度下进行。在一些实施例中，所述温度约0℃至约25℃。在一些实施例中，R3和R4各自是甲基。在一些实施例中，一个PG是Boc，一个PG是三氟乙酰基。
在一些实施例中，方法B的步骤(c)可以在适合除去式B-9化合物中的一个PG基团而另一个PG基团保持完好的条件下进行。在方法B的步骤(c)中，无机碱可以是任何无机碱，例如氢氧化物碱。合适的氢氧化物碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化锂等。在一些实施例中，方法B的步骤(c)可以在极性质子溶剂、极性非质子溶剂或其混合物存在下进行。合适的极性质子溶剂包括但不限于MeOH、EtOH、iPrOH、n-BuOH、sec-BuOH、H2O等。合适的极性非质子溶剂包括但不限于THF、2-甲基-THF、Et2O、DCM、EtOAc、DMF、CH3CN、丙酮、HMPT、DMSO等。在一些实施例中，方法B的步骤(c)可以在溶剂混合物例如THF/MeOH中进行。在一些实施例中，方法B的步骤(b)可以在约30℃到约100℃的温度下进行。在一些实施例中，所述温度约50℃。在一些实施例中，R3和R4各自是甲基。在一些实施例中，一个PG是Boc，一个PG是三氟乙酰基。
可选地，在一些实施例中，本公开提供了制备式B化合物的方法(方法C)
其中
PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；并且
R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；
所述方法包含
(a)将式B-10的化合物
在碱存在下与式B-2S的化合物反应
其中R3是C1-C4烷基，并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；以提供式B-11的化合物
其中R3是C1-C4烷基，并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；或
(b)将式B-11的化合物
其中R3是C1-C4烷基，并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；与亲核试剂接触以提供式B-12的化合物
其中R3和R4各自独立地是C1-C4烷基，并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；或
(c)将式B-12的化合物
其中R3和R4各自独立地是C1-C4烷基，并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；与还原剂接触以提供式B的化合物。
将理解的是，本公开提供了根据如上面段落中所述的方法C制备式B化合物的方法，其在备选方案中包含多于一个所列出的步骤。因此，本公开提供了制备式B化合物的方法，其包含步骤(a)和(b)。或者，本公开提供了制备式B化合物的方法，其包含步骤(b)和(c)。或者，本公开提供了制备式B化合物的方法，其包含步骤(a)、(b)和(c)。
在方法C的步骤(a)中，碱可以是本领域普通技术人员已知的任何强非亲核碱。合适的强非亲核性碱包括但不限于KHMDS、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、1,5,7-三氮杂双环(4.4.0)癸-5-烯(TBD)、7-甲基-1,5,7-三氮杂双环(4.4.0)癸-5-烯(MTBD)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,1,3,3-四甲基胍(TMG)等。在一些实施例中，强非亲核碱是KHMDS。在一些实施例中，方法C的步骤(a)可以在极性非质子溶剂存在下进行。合适的极性非质子溶剂包括但不限于THF、2-甲基-THF、Et2O、DCM、EtOAc、DMF、CH3CN、丙酮、HMPT、DMSO等。在一些实施例中，极性非质子溶剂是THF。在一些实施例中，方法C的步骤(a)可以在约-20℃到约40℃的温度下进行。在一些实施例中，所述温度约0℃到约25℃。在一些实施例中，R3是甲基。在一些实施例中，一个PG是Boc。
在方法C的步骤(b)中，亲核试剂可以是能够将亲核碳原子传递给腈官能团的任何亲核试剂。合适的亲核试剂包括但不限于烷基金属卤化物试剂，例如格氏试剂和有机锂试剂。在一些实施例中，方法C的步骤(b)中的亲核试剂是C1-C4烷基MgBr。在一些实施例中，法C的步骤(b)中的亲核试剂是MeMgBr。在一些实施例中，方法C的步骤(b)可以在极性非质子溶剂存在下进行。合适的极性非质子溶剂包括但不限于THF、2-甲基-THF、Et2O、DCM、EtOAc、DMF、CH3CN、丙酮、HMPT、DMSO等。在一些实施例中，极性非质子溶剂是THF。在一些实施例中，方法C的步骤(b)还包含添加醇溶剂例如甲醇或乙醇来淬灭反应。在一些实施例中，方法C的步骤(b)还包含添加添加强无机酸以形成亚胺鎓盐。在一些实施例中，强酸是HCl醚溶液。在一些实施例中，方法C的步骤(b)可以在约-80℃到约40℃的温度下进行。在一些实施例中，所述温度约-78℃到约25℃。在一些实施例中，R3和R4是甲基。在一些实施例中，一个PG是Boc。
在方法C的步骤(c)中，还原剂可以是本领域公知的在氧化还原化学反应中丢失(或“捐赠”)电子给另一化学物种的任何元素或化合物，包括但不限于氢化物试剂、元素氢、硅烷试剂、汉斯酯试剂等。合适的还原剂包括H2和汉斯酯。在一些实施例中，适宜在催化剂例如铱催化剂、钌催化剂、铑催化剂、钯催化剂等的存在下接触所述还原剂。本领域技术人员将领会，催化剂可以是本领域已知能够促进亚胺鎓盐还原为胺的任何催化剂体系。在一些实施例中，催化剂是[Ir(COD)Cl]2/(S,S)-f-联萘。在一些实施例中，在[Ir(COD)Cl]2和(S,S)-f-联萘存在下，方法C的步骤(c)中的还原剂是H2。在一些实施例中，H2以约2个大气压至约15个大气压的压力施加。在一些实施例中，H2以约10个大气压的压力施加。
在一些实施例中，方法C的步骤(c)可以在极性质子溶剂例如醇溶剂存在下进行。合适的极性质子溶剂包括但不限于MeOH、EtOH、iPrOH、n-BuOH、sec-BuOH等。在一些实施例中，极性质子溶剂是MeOH。在一些实施例中，方法C的步骤(c)可以在极性非质子溶剂存在下进行。合适的极性非质子溶剂包括但不限于THF、2-甲基-THF、Et2O、DCM、EtOAc、DMF、CH3CN、丙酮、HMPT、DMSO等。在一些实施例中，极性非质子溶剂是DCM。在一些实施例中，方法C的步骤(c)可以在极性质子溶剂和极性非质子溶剂的混合物中进行。在一些实施例中，方法C的步骤(c)可以在DCM和MeOH的混合物中进行。
可替代地，在一些实施例中，本公开提供了制备式B化合物的方法(方法D)
其中
PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；并且
R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；
所述方法包含
(a)将式B-12的化合物
其中PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组；R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；在适于制备式B-13化合物的条件下进行反应
其中每个PG独立地选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组，条件是每个PG不同；R3是C1-C4烷基；并且R5是C1-C3烷基；或
(b)将式B-13的化合物
其中每个PG独立地选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组，条件是每个PG不同；R3是C1-C4烷基；并且R5是C1-C3烷基；与还原剂接触以提供式B-9的化合物
其中每个PG独立地选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组，条件是每个PG不同；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；或
(c)将式B-9的化合物
其中每个PG独立地选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的组，条件是每个PG不同；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；与无机碱接触以提供式B的化合物。
将理解的是，本公开提供了根据如上面段落中所述的方法D制备式B化合物的方法，其在备选方案中包含多于一个所列出的步骤。因此，本公开提供了制备式B化合物的方法，其包含步骤(a)和(b)。可替代地，本公开提供了制备式B化合物的方法，其包含步骤(b)和(c)。可替代地，本公开提供了制备式B化合物的方法，其包含步骤(a)、(b)和(c)。
在一些实施例中，方法D的步骤(a)涉及使式B-12的化合物与三氟乙酸酐在有机碱(例如胺碱)存在下接触。合适的胺碱包括但不限于DIEA、TEA、三丁基胺、2,6-卢剔啶、2,2,6,6-四甲基胍等。在一些实施例中，方法D的步骤(a)可以在极性非质子溶剂中进行。合适的极性非质子溶剂包括但不限于THF、2-甲基-THF、Et2O、DCM、EtOAc、DMF、CH3CN、丙酮、HMPT、DMSO等。在一些实施例中，极性非质子溶剂是DCM。在一些实施例中，方法D的步骤(a)可以在约-20℃到约25℃的温度下进行。在一些实施例中，所述温度约0℃。在一些实施例中，R4是甲基。在一些实施例中，PG是三氟乙酰基。
在方法D的步骤(b)中，还原剂可以是本领域公知的在氧化还原化学反应中丢失(或“捐赠”)电子给另一化学物种的任何元素或化合物，包括但不限于氢化物试剂、元素氢、硅烷试剂、汉斯酯试剂等。合适的还原剂包括H2和汉斯酯。在一些实施例中，适宜在催化剂例如铱催化剂、钌催化剂、铑催化剂、钯催化剂等的存在下接触所述还原剂。本领域技术人员将领会，催化剂可以是本领域已知能够促进亚胺鎓盐还原为胺的任何催化剂体系。在一些实施例中，催化剂是[((R,R)-Me-DuPHOS)-Rh-(COD)]BF4。在一些实施例中，方法D的步骤(b)中的还原剂是在[((R,R)-Me-DuPHOS)-Rh-(COD)]BF4存在下的H2。在一些实施例中，H2以约2psi到约100psi施加。在一些实施例中，H2以约90psi施加。
在一些实施例中，方法D的步骤(b)可以在极性质子溶剂(例如醇溶剂)存在下进行。合适的极性质子溶剂包括但不限于MeOH、EtOH、iPrOH、n-BuOH、sec-BuOH等。在一些实施例中，极性质子溶剂是MeOH。在一些实施例中，方法D的步骤(b)可以在极性非质子溶剂存在下进行。合适的极性非质子溶剂包括但不限于THF、2-甲基-THF、Et2O、DCM、EtOAc、DMF、CH3CN、丙酮、HMPT、DMSO等。在一些实施例中，极性非质子溶剂是DCM。在一些实施例中，方法D的步骤(b)可以在极性质子溶剂和极性非质子溶剂的混合物中进行。在一些实施例中，方法D的步骤(b)可以在DCM和MeOH的混合物中进行。
在一些实施例中，方法D的步骤(c)可以在适合除去式B-9化合物中的一个PG基团而另一个PG基团保持完好的条件下进行。在方法D的步骤(c)中，无机碱可以是任何无机碱，如碳酸盐碱或氢氧化物。合适的氢氧化物碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化锂等。合适的碳酸盐碱包括但不限于碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠等。在一些实施例中，无机碱是碳酸钾。在一些实施例中，方法D的步骤(c)可以在极性质子溶剂、极性非质子溶剂或其混合物的存在下进行。合适的极性质子溶剂包括但不限于MeOH、EtOH、iPrOH、n-BuOH、sec-BuOH、H2O等。合适的极性非质子溶剂包括但不限于THF、2-甲基-THF、Et2O、DCM、EtOAc、DMF、CH3CN、丙酮、HMPT、DMSO等。在一些实施例中，方法D的步骤(c)可以在MeOH中进行。在一些实施例中，方法D的步骤(c)可以在约30℃到约100℃的温度下进行。在一些实施例中，所述温度约50℃。在一些实施例中，R3和R4各自是甲基。在一些实施例中，一个PG是Boc，一个PG是三氟乙酰基。
实例
下面提供的实例和制备进一步说明并例示本公开实施例的特定方面。应理解，本公开的范围不以任何方式受以下实例的范围限制。
缩写
本文描述的实施例使用的材料包括但不限于由本领域技术人员已知的以下缩写所描述的材料：
化合物I的结晶多晶型物形态1的合成
根据以下合成方案制备化合物I：
实例1：5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(1)的制备
步骤1：5-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1-2)的制备
在N2下于20℃向5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(Sigma-Aldrich，150.00g，1.08mmol和(E)-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯(Sigma-Aldrich，292.16g，2.03mol)在DMF(3.2L)中的混合物一次性添加Cs2CO3(656.77g，2.02mol)。将混合物在110℃搅拌6小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示反应完成。将混合物冷却到20℃并通过硅藻土垫过滤。滤饼用乙酸乙酯洗涤(3×30mL)。滤液加入到H2O(2L)中并用HOAc酸化至pH＝4。过滤所生成的沉淀得到为白色固体的1-2(173.00g，834.98mmol，86.36％收率)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(d，J＝7.91Hz，1H)，8.12(s，1H)，6.13(d，J＝7.91Hz，1H)，4.27(q，J＝7.11Hz，2H)，1.28(t，J＝7.09Hz，3H)。
步骤2：5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(1)的制备
在N2下于20℃向1-2(158.00g，762.59mmol)在MeCN(1.6L)中的混合物添加POCl3(584.64g，3.81mol)。将混合物在100℃搅拌2小时。TLC(PE:EA＝1:1)显示反应完成。混合物冷却到20℃并分批倒入冰水(5000mL)中并在0℃搅拌20分钟。过滤沉淀物并干燥得到为白色固体的1(110.00g，487.52mmol，63.93％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(d，J＝7.28Hz，1H)，8.66(s，1H)，7.41(d，J＝7.15Hz，1H)，4.31(q，J＝7.15Hz，2H)，1.32(t，J＝7.09Hz，3H)。
实例2：(R)-2-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚(2)的制备
步骤1：(R)-N-(5-氟-2-羟基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2-2)的制备
向(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(Sigma-Aldrich，150.00g，1.24mol，1.00eq.)和5-氟-2-羟基苯甲醛(2-1)(Sigma-Aldrich，173.74g，1.24mol，1.00eq.)在DCM(2.00L)中的溶液添加Cs2CO3(646.43g，1.98mol，1.60eq.)。混合物在16℃下搅拌16小时。TLC(PE:EtOAc＝5:1)显示反应完成。在0℃下添加H2O(1000mL)淬灭反应混合物，然后用EtOAc(500mL×4)提取。合并的有机层用盐水(1000mL)洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩产生2-2(230.00g，945.33mmol，76.24％收率)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.64(s，1H)，7.22-7.11(m，2H)，7.03-6.95(m，1H)，1.28(s，9H)。
步骤2：(R)-N-((R)-1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2-3R)的制备
在N2下于-65℃向(R)-N-(5-氟-2-羟基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2-2)(200.00g，822.03mmol，1.00eq.)在THF(2.5L)中的溶液经30min的一段时间逐滴添加MeMgBr(490.09g，4.11mol，5.00eq.)。然后将混合物温热到环境温度并搅拌18小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示反应完成并产生两种非对映异构体。在0℃下添加H2O(2L)淬灭反应混合物，然后用EtOAc(500mL×3)提取。合并的有机层用盐水(500mL)洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩产生残渣。残余物通过(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1到1:1)柱色谱纯化，产生(R)-N-((R)-1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2-3R)(125g，上部、极性较小的斑点，Rf：0.5，PE:EA＝1:1)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：9.17(s，1H)，6.68(dd，J＝3.0，8.8Hz，1H)，6.47(dt，J＝3.0，8.4Hz，1H)，6.31(dd，J＝4.8，8.8Hz，1H)，5.11(d，J＝8.0Hz，1H)，4.28(quin，J＝7.2Hz，1H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(s，9H)。
步骤3：(R)-2-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚(2)的制备
将(R)-N-((R)-1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2-3R)(125g，481.99mmol，1.00eq.)在HCl/二恶烷(1.5L，4N)中的溶液在环境温度下搅拌2小时。TLC(PE:EtOAc＝2:1)显示反应完成。将混合物过滤产生为白色固体的(R)-2-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚(2)HCl盐(85g，443.56mmol，90.03％收率)。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ10.24(s，1H)，8.48(br.s.，3H)，7.31(dd，J＝2.9，9.7Hz，1H)，7.05-6.99(m，1H)，6.98-6.93(m，1H)，4.59-4.45(m，1H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)。
实例3：(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4, 3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三炔-4(5H)-酮(化合物I)的制备。
步骤1：(R)-5-((1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(3)的制备
向(R)-2-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚(2)(85g，443.56mmol，1.00eq.)和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1)(100.08g，443.56mmol，1.00eq.)在n-BuOH(2L)中的溶液添加DIEA(343.96g，2.66mol，6.00eq.)。将混合物在120℃搅拌2hr。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示反应完成。反应混合物在16℃下用H2O(500mL)稀释，并用EtOAc(500mL×3)提取。合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩产生残渣。残渣通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1到1:3)纯化，产生为白色固体的(R)-5-((1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(3)(122g，349.34mmol，78.76％收率，ee>99％纯度)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.28(br.s.，1H)，8.26(s，1H)，8.14(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95-6.89(m，2H)，6.87-6.80(m，1H)，6.18(d，J＝7.5Hz，1H)，5.98(d，J＝8.3Hz，1H)，5.71-5.54(m，1H)，4.50-4.35(m，2H)，1.60(d，J＝6.8Hz，3H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(4)的制备
(R)-5-((1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(3)(10.00g，29.04mmol)和(R)-(2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(Combi-Blocks，7.63g，43.56mmol)的混合物从DCM/甲苯共沸干燥，然后再溶于DCM(11.62mL)中。向该溶液添加PPh3(11.43g，43.56mmol)，并搅拌混合物直到起始材料完全溶解。在搅拌下用5min向该溶液添加DEAD(8.81g，43.56mmol)。将该反应搅拌3小时。用DCM(125mL)稀释反应混合物，然后添加NaOH水溶液(2M，100mL)。剧烈搅拌混合物12小时并分离层。水层用DCM(3×50mL)进一步提取。合并的提取物用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。残渣用快速色谱纯化(Teledyne ISCO系统，二氧化硅(330g)，0-40％乙酸乙酯的己烷溶液，提供5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(4)(8.88g，60.9％收率)。LC-MS m/z 502.2(M+H)+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.24(s，1H)，8.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝6.0Hz，2H)，6.13(d，J＝7.2Hz，1H)，5.91(br.s.，1H)，4.58(d，J＝3.6Hz，1H)，4.43-4.28(m，2H)，3.52-3.34(m，2H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)，1.47-1.36(m，12H)，1.30(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤3：5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(5)的制备
向5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(4)(6.98g，13.92mmol，1eq.)在甲醇(65mL)和THF(20mL)中的溶液添加LiOH(2M，47.9mL，95.8mmol)。将混合物在70℃加热3hr，冷却到环境温度，然后用HCl水溶液(2M，95.8mL)调节pH<5淬灭。用CH2Cl2(3×50mL)提取反应混合物，并经Na2SO4干燥。过滤、蒸发和高真空干燥后，得到5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(5)的白色固体，其不经进一步纯化即用于下一步。LC-MS m/z 474.2(M+H)+。
步骤4：5-(((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(6)的制备
向5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(5)(6.59g，13.92mmol)在CH2Cl2(130mL)中的溶液添加HCl的二恶烷溶液(4M，30.4mL)。在室温下保持搅拌2小时，直到通过LC-MS显示反应完成。将反应混合物浓缩，并高真空干燥而提供为白色固体的化合物6，其不经进一步纯化即用于下一步。LC-MS m/z 374.2(M+H)+。
步骤5：(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三炔-4(5H)-酮(化合物I)的制备
将5-(((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(6)(5.20g，13.93mmol)溶于DMF(75mL)以制成溶液A。向Hunig碱(DIPEA)(14.40g，111.4mmol)在DMF(150mL)和DCM(350mL)中的溶液依次添加溶液A(25mL)和FDPP总量(5.62g，14.63mmol)的三分之一。将反应搅拌1小时，LC-MS显示偶联反应完成。同样的过程再重复2次。将最终溶液在环境温度下搅拌63小时(或直到通过LC-MS显示反应完成)。通过添加Na2CO3水溶液(2M，150mL)淬灭反应，并将该混合物搅拌15min，并用DCM(3×150mL)提取。合并的有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩，并在快速色谱(Teledyne ISCO系统，二氧化硅(220g)，0-7.5％甲醇的二氯甲烷溶液)上纯化，提供为白色固体的(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三炔-4(5H)-酮(化合物I)(4.38g，12.33mmol，88.5％收率)。LC-MS：m/z[M+H]+356.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.82(dd，J＝8.02，2.29Hz，1H)，8.81(d，J＝6.87Hz，1H)，8.58(d，J＝7.45Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.12(dd，J＝9.45，3.15Hz，1H)，6.99-7.05(m，1H)，6.94-6.99(m，1H)，6.36(d，J＝7.45Hz，1H)，5.53(m，1H)，4.45-4.52(m，1H)，3.90(ddd，J＝13.46，8.31，4.01Hz，1H)，3.10-3.17(m，1H)，1.46(d，J＝6.30Hz，3H)，1.44(d，J＝7.45Hz，3H)。
实例4：化合物I的结晶多晶型物形态1的形成
将从实施例3步骤5的纯化级分直接获得的固体化合物I(5.55g)重新溶解在EA:DCM:MeOH(200:150:40)中，并将溶液浓缩到体积约70mL以去除大部分DCM和甲醇。形成白色结晶固体。过滤该白色结晶固体而提供化合物I的结晶多晶型物形态1。C18H18FN5O2的分析计算值：C，60.84；H，5.11；N，19.71。实测值：C，60.54；H，5.48；N，19.88。
化合物I的大规模合成
实例5：化合物C的合成
在25℃向A(126.40g，560.22mmol，1.00eq.)和B-14(175.00g，560.22mmol，1.00eq.)在n-BuOH(1.70L)中的溶液添加DIEA(485.09g，3.75mol，655.53mL，6.70eq.)。混合物在120℃搅拌5hr。LCMS显示起始材料被完全消耗。除去溶剂，向残渣加水(1L)，然后用EtOAc(1L)稀释，用EtOAc(2L×3)提取。合并的有机层用盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩产生残渣。残渣通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1:1)纯化，产生为白色固体的化合物C(174.00g，346.92mmol，61.93％收率)。LCMS：m/z502.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.22(s，1H)，8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝5.2Hz，2H)，6.14(d，J＝6.4Hz，1H)，6.06(br.s.，1H)，5.52(br.s.，2H)，4.57(d，J＝3.2Hz，1H)，4.40-4.28(m，2H)，3.51-3.31(m，2H)，1.53(d，J＝6.8Hz，3H)，1.47-1.32(m，12H)，1.29(d，J＝6.0Hz，3H)。
实例6：化合物D的合成
向5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(C)(140.00g，279.13mmol，1eq.)在甲醇(644mL)和THF(252mL)中的溶液添加LiOH水溶液(3.3M，504mL，1.6632mol，5.95eq.)。该澄清溶液在70℃加热2.5hr。将反应物在冰浴中冷却，然后用HCl水溶液(3.3M，504mL)调节pH<5淬灭。用CH2Cl2(1L，和2×500mL)提取反应混合物。合并的提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤、蒸发和高真空干燥后，得到5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(D)的白色固体(140.78克)。该产物不经进一步纯化即用于下一步。
实施例7：化合物E的合成
在环境温度下向5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(D)(132.17g，279.13mmol)在CH2Cl2(659mL)中的溶液添加HCl的乙醚溶液(2M，497mL)。将反应在环境温度下搅拌22小时，并添加追加的HCl乙醚溶液(2M，100mL)并搅拌5小时。将固体产物过滤并用乙醚洗涤，并在高真空下干燥而提供为3HCl盐的化合物E，其直接用于下一步。
实例8：由化合物E合成化合物I
将5-(((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(E)(208g，557.07mmol)(得自280克C)溶于DMF(1.1L)和Hunig碱(300mL)中以制成溶液A(约1700mL)。向两个4L反应烧瓶分别添加DMF(608mL)、DCM(3.19L)和Hunig碱(500mL)。向每个反应烧瓶添加溶液A(160mL)，然后添加FDPP(20g，36.61mmol)。搅拌反应混合物1小时，LCMS显示化合物E完全消耗。重复相同的过程，直到所有的溶液A添加到两个反应烧瓶中。最后一次添加后，向每个烧瓶添加追加的FDPP(10克)，并将最终溶液在环境温度下搅拌过夜。将来自一个反应烧瓶的反应溶液浓缩到1.5L，然后用DCM(4L)稀释并用Na2CO3水溶液(2M，3L)洗涤。用DCM提取(3×700mL)水层。合并的有机层用Na2CO3水溶液(1M，2L)、水(2L)洗涤并用Na2SO4干燥。对第二个反应烧瓶应用相同的后处理程序。将合并的溶液过滤并减压浓缩到体积约600mL。在浓缩期间观察到大量的沉淀物，将其在0℃下搅拌0.5hr，然后过滤而提供固体产物(145克)。将滤液浓缩到干，并将残渣重新溶解于DCM(1L)中，并用HCl水溶液(0.4M，500mL)、Na2CO3(2M，1L)、水(1L)洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤后，将溶液浓缩到约100mL，并沉淀出固体，将其过滤并用乙醚(50mL)洗涤而提供额外的产物(10.7g)。将合并的固体重新溶解在10％甲醇的DCM溶液(2L)中，并过滤以得到澄清的溶液，将其用甲醇(500mL)进一步稀释。将溶液减压浓缩到约400mL并在0℃冷却1h。过滤固体并用冷甲醇(2×60mL)和乙醚(2×75mL)洗涤，并在高真空下干燥而提供(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]-苯并氧杂三氮杂环十三炔-4(5H)-酮(化合物I)(145.302g)。将滤液浓缩到约120mL，然后在0℃下冷却30min而提供第二批产物(4.815g)。总共得到150.12克(化合物I)(三步：水解、去boc和环化的收率为75.8％)，纯度>98％。LC-MS：m/z[M+H]+356.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.82(dd，J＝8.02，2.29Hz，1H)，8.81(d，J＝6.87Hz，1H)，8.58(d，J＝7.45Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.12(dd,J＝9.45，3.15Hz，1H)，6.99-7.05(m，1H)，6.94-6.99(m，1H)，6.36(d，J＝7.45Hz，1H)，5.53(m，1H)，4.45-4.52(m，1H)，3.90(ddd，J＝13.46，8.31，4.01Hz，1H)，3.10-3.17(m，1H)，1.46(d，J＝6.30Hz，3H)，1.44(d，J＝7.45Hz，3H)。
化合物A的合成
实例9：5-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(A-2)的制备
将3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(A-1)(Langchem Inc，2.0kg，12.9mol)装入50L夹套反应器中。然后添加DMF(工业级，20L)，随后添加3-乙氧基丙烯酸乙酯(LightChem，3.5kg，24.5mol，1.9eq)和Cs2CO3(NuoTai Chem，8.0kg，24.5mol，1.9eq)。将反应混合物用40min加热到110～115℃，并在此温度下搅拌过夜。通过LCMS的IPC显示几乎所有的起始材料已被消耗。然后将溶液用1hr冷却到环境温度而产生混合物。由此产生的固体通过过滤收集并用EtOAc(6L)洗涤。收集固体并溶于水(20L)中。然后将溶液用冰乙酸(6.5L)酸化到pH4。在酸化期间中没有观察到放热。由此产生的固体通过过滤收集并用水(10L)洗涤。固体在50℃下真空干燥15h而产生A-2(2.3kg，>99.9％，87％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(d，J＝7.91Hz，1H)，8.12(s，1H)，6.13(d，J＝7.91Hz，1H)，4.27(q，J＝7.11Hz，2H)，1.28(t，J＝7.09Hz，3H)。
实例10：5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(A)的制备
将A-2(2.3kg，11.1mol)装入50-L夹套反应器。添加MeCN(工业级，23L)并在搅拌下冷却至5～20℃。将纯POCl3(8.5kg，55.5mol，5.0eq)在不改变反应器温度下用10min添加到该混合物中。反应混合物用1hr加热到100～105℃，然后在此温度下搅拌2hr。通过LCMS的IPC显示起始材料已被消耗。然后用1hr将反应溶液转移到含有冰水(50L，5℃)的100-L夹套反应器。控制添加速率，使放热反应不允许超过30℃的内部温度。由此产生的浆液在15-20℃搅拌30min。将形成的固体过滤并在45℃下真空干燥36小时而产生为白色固体的A(1.8kg，通过LCMS测定纯度99.9％，72％收率)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(d，J＝7.28Hz，1H)，8.66(s，1H)，7.41(d，J＝7.15Hz，1H)，4.31(q，J＝7.15Hz，2H)，1.32(t，J＝7.09Hz，3H)。
化合物B的合成—方法A
实例11：(R)-(2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(B-2a)的制备
向(R)-1-氨基丙-2-醇(600.00g，7.99mol，631.58mL，1.00eq.)和TEA(808.33g，7.99mol，1.11L，1.00eq.)在DCM(3.00L)中的溶液添加(Boc)2O(1.74kg，7.99mol，1.84L，1.00eq.)。反应混合物在25℃在N2下搅拌5hr。TLC显示反应完成。将反应混合物在饱和NaHCO3(500mL)和DCM(1L)之间分配，然后用盐水(1L)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并蒸发而产生为油状的化合物B-2a(1.37kg，7.82mol，97.86％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ5.00(br.s.，1H)，3.89(s，1H)，3.25(dd，J＝2.8，10.4Hz，1H)，3.00(td，J＝6.8，13.6Hz，1H)，2.71-2.50(m，1H)，1.44(s，9H)，1.17(d，J＝6.4Hz，3H)。
实例12：(S)-(2-(2-乙酰基-4-氟苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(B-3a)的制备
在0℃下向B-1a(500.00g，3.24mol，1.00eq.)、B-2a(851.57g，4.86mol，1.50eq.)和PPh3(1.27kg，4.86mol，1.50eq.)在二氯甲烷(1.5L)中的溶液逐滴添加DEAD(902.79g，5.18mol，940.41mL，1.60eq.)。将溶液在25℃搅拌4小时。TLC指示检测到一个极性较大的主要新斑点，并且起始材料被完全消耗。向混合物添加石油醚(1.5L)，然后过滤固体，除去滤液的溶剂并将残渣通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10:1)纯化而产生为红色油状的B-3a(680.00g，2.18mol，67.28％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.38(dd，J＝3.2，8.8Hz，1H)，7.13(ddd，J＝3.2，7.2，8.8Hz，1H)，6.97(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，5.06(br.s.，1H)，4.63-4.52(m，1H)，3.52-3.39(m，1H)，3.38-3.27(m，1H)，2.59(s，3H)，1.42(s，9H)，1.32(d，J＝6.4Hz，3H)。
实例13：((S)-2-(2-((E)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)亚胺基)-乙基)-4-氟苯氧 基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(B-5a)的制备
在20℃在N2下向B-4(219.98g，1.82mol，1.50eq.)、二甘醇二甲醚(162.35g，1.21mol，172.71mL，1.00eq.)和B-3a(376.00g，1.21mol，1.00eq.)在THF(1.88L)和2-甲基四氢呋喃(1.88L)中的混合物一次性添加四乙氧基钛(552.03g，2.42mol，501.85mL，2.00eq.)。将混合物在60℃搅拌12hr。TLC显示剩余约15％起始材料。将混合物冷却到20℃。添加水(2L)。水相用乙酸乙酯(2000mL X 3)提取。合并的有机相用饱和盐水(1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩而产生为红色油状的B-5a(520.00g，粗品)，其未经进一步纯化即用于下一步。
实例14：((S)-2-(2-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-乙基)-4-氟苯氧基) 丙基)氨基甲酸叔丁酯(B-6a)的制备
在-50℃下向B-5a(520.00g，1.25mol，1.00eq.)在THF/H2O(3.82L/78mL)中的溶液添加NaBH4(142.37g，3.76mol，3.00eq.)，将反应温热到25℃，然后在25℃下搅拌12hr。TLC显示起始材料被完全消耗。向混合物添加水(1L)并用EtOAc(2L×2)提取。有机层用饱和NaCl(1L)洗涤并经Na2SO4干燥。去除溶剂并将残渣通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10:1)纯化而产生B-6a(270.00g，570.40mmol，45.47％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.06(dd，J＝3.2，9.2Hz，1H)，6.95(dt，J＝3.2，8.4Hz，1H)，6.80(dd，J＝4.4，9.2Hz，1H)，6.70(br.s.，1H)，4.93(d，J＝6.0Hz，1H)，4.57-4.46(m，1H)，3.68-3.65(m，1H)，3.59-3.57(m，1H)，3.22-3.10(m，1H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，1.40(s，9H)，1.27-1.25(m，3H)，1.22(s，9H)。
实例15：((S)-2-(2-((R)-1-氨基乙基)-4-氟苯氧基)-丙基)氨基甲酸叔丁酯(B- 14)的制备
在25℃在N2下向B-6a(270.00g，570.40mmol，1.00eq.)和分子碘(28.95g，114.08mmol，22.98mL，0.20eq.)在THF(2.16L)中的溶液添加H2O(540.00mL)。将混合物在50℃搅拌3小时。TLC显示起始材料被完全消耗。将混合物浓缩而产生为白色固体的B-14(330.00g，粗品)。LCMS：m/z 313.2(M+H+)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.08(dd，J＝2.8，9.4Hz，1H)，6.91-6.79(m，2H)，5.72(br.s.，1H)，4.55-4.32(m，2H)，3.52-3.41(m，1H)，3.31-3.19(m，1H)，1.42(s，9H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)，1.29(d，J＝6.0Hz，3H)。
化合物B-14的合成—方法B
实例16：(R)-2,2,2-三氟-N-(1-(5-氟-2-羟基苯基)-乙基)乙酰胺(B-8a)的制备
向(R)-2-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚盐酸盐(NetChem，1.00g，5.22mmol)和三乙胺(1.58g，15.66mmol)在DCM(26.10mL)中的溶液在0℃逐滴添加三氟乙酸酐(1.26g，6.00mmol)。将反应溶液在0℃搅拌2小时，然后通过加入到0.5M HCl水溶液(100mL)中淬灭。用DCM(3×50mL)提取混合物。合并的提取物用0.5M HCl溶液(2×50mL)、水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩而提供B-8a(1.203g，91.5％收率)。LCMS：m/z 252(M+H+)。
实例17：((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙基)苯氧基)丙基)氨 基甲酸叔丁酯(B-9a)的制备
(R)-2,2,2-三氟-N-(1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)乙酰胺(1.20g，4.78mmol)和(R)-(2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.68g，9.56mmol)的混合物从DCM:甲苯中一起共沸干燥。然后将残渣重新溶解在DCM(2.00mL)中并向溶液添加PPh3(2.57g，9.80mmol)。搅拌混合物直到反应物完全溶解。将溶液冷却到0℃并伴随混合非常缓慢地添加DIAD(1.98g，9.80mmol)。将反应温热到环境温度并搅拌2小时，然后加热到35℃并搅拌16小时。将混合物减压浓缩并且无需纯化即用于下一步骤。LCMS：m/z 431(M+Na+)。
实例18：((S)-2-(2-((R)-1-氨基乙基)-4-氟苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(B- 14)的制备
向粗制((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.95g，4.77mmol)在MeOH(15mL)和THF(5mL)中的溶液添加2M LiOH水溶液(7.03mL)。将混合物在50℃加热6小时，冷却到环境温度，并用水(100mL)和2M NaOH溶液(25mL)稀释，并用DCM(3×75mL)提取。合并的提取物用2M NaOH溶液(75mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，并在高真空下干燥。将残渣溶于1:1DCM:己烷(100mL)中，并用在9:1水:MeOH中的0.5M HCl(3×60mL)提取。合并的含水提取物用1:3DCM:己烷(100mL)洗涤，用2M NaOH溶液(100mL)中和，并用DCM(3x 100mL)提取。合并的DCM提取物用Na2SO4干燥，减压浓缩，并在高真空下干燥而提供白色固体B-14(797.6mg，合并的三步收率53％)。LCMS：m/z 313.2(M+H+)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.08(dd，J＝2.8，9.4Hz，1H)，6.91-6.79(m，2H)，5.72(br.s.，1H)，4.55-4.32(m，2H)，3.52-3.41(m，1H)，3.31-3.19(m，1H)，1.42(s，9H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)，1.29(d，J＝6.0Hz，3H)。
化合物B-14的合成—方法C
实例19：(S)-(2-(2-氰基-4-氟苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(B-11a)的制备
在0℃下向(S)-(2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.32g，7.55mmol)和2,5-二氟苯腈(Aldrich，1.00g，7.19mmol)在THF(48mL)中的溶液添加KHMDS(1M，7.55mL)。反应溶液温热到室温，在氮气下搅拌18小时。将溶液浓缩，用DCM(150mL)稀释，用0.1M HCl(3×150mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。快速色谱(ISCO系统，二氧化硅(24g)，0-25％乙酸乙酯的己烷溶液)提供了B-11a(1.43g，4.86mmol，67.58％收率)。LCMS：m/z 317(M+Na+)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.72(dd，J＝8.31，3.15Hz，1H)，7.51-7.59(m，1H)，7.34(dd，J＝9.45，4.30Hz，1H)，7.08(t，J＝5.73Hz，1H)，4.58(sxt，J＝5.96Hz，1H)，3.15-3.25(m，1H)，3.06-3.13(m，1H)，1.36(s，9H)，1.24(d，J＝5.73Hz，3H)。
实例20：(S)-(2-(4-氟-2-(1-亚胺基乙基)苯氧基)丙基)-氨基甲酸叔丁酯盐酸盐 (B-12a)的制备
在-78℃下向(S)-(2-(2-氰基-4-氟苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(100.00mg，0.34mmol)在THF(1.70mL)中的溶液添加MeMgBr(3M，0.34mL)。将溶液温热到室温并搅拌4小时。用MeOH(475.20mg，14.83mmol)在-78℃下淬灭反应，然后温热到室温并搅拌2小时。反应溶液通过硅藻土垫过滤，减压浓缩到干，并高真空干燥。然后将残渣重新溶解在MTBE:DCM(1:3，5mL)中，并冷却至0℃，然后添加HCl醚溶液(2M，0.17mL)。反应溶液温热到环境温度并搅拌1小时。浓缩后，将残渣悬浮在MTBE(4mL)中，并过滤。固体用MTBE洗涤并高真空干燥而得到B-12a(62.7mg，52.7％收率)。LCMS：m/z334(M+Na+)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm12.61(bs，1H)，11.70(bs，1H)，7.77(dd，J＝9.45，3.15Hz，1H)，7.61-7.68(m，1H)，7.43(dd，J＝9.45，4.30Hz，1H)，7.26(t，J＝5.73Hz，1H)，4.68-4.76(m，1H)，3.14-3.24(m，1H)，3.13-3.25(m，1H)，2.81(s，3H)，1.36(s，9H)，1.25(d，J＝6.30Hz，3H)。
实例21：((S)-2-(2-((R)-1-氨基乙基)-4-氟苯氧基)-丙基)氨基甲酸叔丁酯盐酸 盐(B-14)的制备
向[Ir(COD)Cl]2(Strem Chemicals，2.1mg，0.003mmol)和(S,S)-f-联萘(StremChemicals，5.1mg，0.006mmol)在CH2Cl2(1mL)中的充分混合溶液添加在MeOH(2mL)中的(S)-(2-(4-氟-2-(1-亚胺基乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(0.3mmol)。然后将反应容器放入钢制压热器中。由H2替换惰性气氛并将反应混合物在10个大气压的H2(150psi)下在环境温度搅拌12小时。将所生成的混合物真空浓缩并溶于饱和NaHCO3水溶液(5mL)中。搅拌10分钟后，混合物用CH2Cl2(3×2mL)提取，经Na2SO4干燥，浓缩，并在高真空下干燥而提供化合物B-14。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.08(dd，J＝2.8，9.4Hz，1H)，6.91-6.79(m，2H)，5.72(br.s.，1H)，4.55-4.32(m，2H)，3.52-3.41(m，1H)，3.31-3.19(m，1H)，1.42(s，9H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)，1.29(d，J＝6.0Hz，3H)。
化合物B-14的合成—方法D
实例22：(S)-(2-(4-氟-2-(1-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-乙烯基)苯氧基)丙基)氨基 甲酸叔丁酯(B-13a)的制备
在0℃下向(S)-(2-(4-氟-2-(1-亚胺基乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(25.00mg，0.072mmol)和三氟乙酸酐(17.41mg，0.083mmol)在DCM(0.36mL)中的溶液添加三乙胺(43.76mg，0.432mmol)。反应溶液在0℃搅拌3小时，添加0.5M HCl水溶液(25mL)淬灭，用DCM(150mL)提取。提取物用0.5M HCl水溶液(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。快速色谱(ISCO系统，二氧化硅(12g)，0-50％乙酸乙酯的乙烷溶液)提供B-13a(15.70mg，0.038mmol，53.60％收率)。LCMS：m/z 429(M+Na+)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.70(s，1H)7.13-7.22(m，1H)7.06-7.13(m，2H)6.92(t，J＝6.01Hz，1H)5.66(s，1H)5.18(s，1H)4.42(q，J＝6.30Hz，1H)3.17(dt，J＝13.75，6.01Hz，1H)2.91-3.01(m，1H)1.35(s，9H)1.13(d，J＝6.30Hz，3H)。
实例23：((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙基)苯氧基)丙基)氨 基甲酸叔丁酯(B-9a)的制备
将(S)-(2-(4-氟-2-(1-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙烯基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(3.00mmol)和[((R,R)-Me-DuPHOS)-Rh-(COD)]BF4(Strem Chemicals，0.2mol％)放入玻璃压力容器中，然后用氢气吹扫三次。然后添加脱气的甲醇(10mL)，并将容器进一步用氢气吹扫并充入90psi的氢气。搅拌20hr后，将反应混合物蒸发而得到残渣。该残渣溶于EtOAc(5m L)中，并将溶液通过短二氧化硅塞过滤以除去催化剂残留物。然后蒸发溶剂而得到化合物B-9a。
实例24：((S)-2-(2-((R)-1-氨基乙基)-4-氟苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯盐酸 盐(B-14)的制备
向((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙基)-苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.00mmol)在甲醇(30mL)和水(10mL)中的溶液添加K2CO3(3.00mmol)。将混合物在60℃加热直到水解完成。反应混合物用二氯甲烷(30mL)提取三次。合并的提取物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并在高真空下干燥而得到化合物B-14。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.08(dd，J＝2.8，9.4Hz，1H)，6.91-6.79(m，2H)，5.72(br.s.，1H)，4.55-4.32(m，2H)，3.52-3.41(m，1H)，3.31-3.19(m，1H)，1.42(s，9H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)，1.29(d，J＝6.0Hz，3H)。
化合物I的结晶多晶型物形态1的测试
实例25：化合物I的结晶多晶型物形态1的粉末X射线衍射(PXRD)
将化合物I结晶多晶型物形态1的样品在配备有1-D Lynxeye硅条检测器和Cu辐射的Bruker D8Advance上运行。样品在收集期间旋转以限制优选的取向峰。采用0.02°的步长和每步0.25s的扫描速率，收集从2°-50°2θ的数据。结果在图1显示。
实例26：化合物I的结晶多晶型物形态1的差示扫描量热法(DSC)
DSC测量使用Seiko Model SSC/5200差示扫描量热仪进行。将7.16mg化合物I结晶多晶型物形态1的样品在30℃平衡，然后以10℃/min的速率升温到380℃。化合物I结晶多晶型物形态1的样品，显示出熔点为345.5℃。结果在图2显示。
生物实例
实例27：激酶结合测定
激酶结合测定利用通用KINOMEscan Kd方案(Fabian，M.A.等，“临床激酶抑制剂的小分子-激酶相互作用图(A small molecule-kinase interaction map for clinicalkinase inhibitors),”Nat.Biotechnol.2005，23(3):329-36)在DiscoveRx进行。对于大多数测定，在来源于BL21菌株的大肠杆菌(E.coli)宿主中制备激酶标记的T7噬菌体菌株。大肠杆菌生长到对数期并用T7噬菌体感染，并在32℃振荡下温育直到裂解。将裂解液离心并过滤以除去细胞碎片。其余的激酶在HEK-293细胞中产生，随后用DNA标记以供qPCR检测。链霉亲和素包被的磁珠用生物素化小分子配体在室温下处理30分钟以生成用于激酶测定的亲和树脂。用过量的生物素封闭带有配体的珠，并用封闭缓冲液(SeaBlock(Pierce)，1％BSA，0.05％吐温20，1mM DTT)洗涤以除去未结合的配体并减少非特异性结合。结合反应通过在1x结合缓冲液(20％SeaBlock，0.17x PBS，0.05％吐温20，6mM DTT)中组合激酶、带有配体的亲和珠以及待测化合物来组装。所有反应均在聚苯乙烯96孔板中进行，终体积为0.135mL。将测定板在室温下振荡温育1小时，并用洗涤缓冲液(1x PBS，0.05％吐温20)洗涤亲和珠。然后将珠子重悬浮于洗脱缓冲液(1x PBS，0.05％吐温20，0.5μM非生物素化的亲和配体)中并在室温下振荡温育30分钟。通过qPCR测量洗脱液中的激酶浓度。用这种方法，化合物I与JAK2的结合亲和力为Kd＝0.082nM并且与ALK为Kd＝5.7nM。
实例28：EML4-ALK Ba/F3稳定细胞系建立和细胞增殖测定
EML4-ALK野生型基因(变体1)在GenScript合成并克隆到pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro质粒(System Biosciences，Inc)中。Ba/F3-EML4-ALK野生型细胞系通过用含有EML4-ALK野生型的慢病毒感染Ba/F3细胞产生。通过嘌呤霉素处理选择稳定的细胞系，然后撤出IL-3。在化合物处理之前将5000个细胞接种在384孔白色板中过夜。在各种浓度化合物温育48小时后，使用基于CellTiter-Glo荧光素酶的ATP检测测定(Promega)按照制造商的方案测量细胞增殖。IC50确定利用GraphPad Prism软件(GraphPad，Inc.，San Diego，CA.)进行。表2列出了化合物I的数据。
实例29：细胞增殖测定
结肠直肠细胞系KM12(携带内源性TPM3-TRKA融合基因)细胞在补充有10％胎牛血清和100U/mL青霉素/链霉素的DMEM培养基中培养。在化合物处理之前将5000个细胞接种在384孔白色板中24小时。在72小时温育后，使用基于CellTiter-Glo荧光素酶的ATP检测测定法(Promega)按照制造商的方案测量细胞增殖。IC50确定利用GraphPad Prism软件(GraphPad，Inc.，San Diego，CA)进行。
结肠直肠细胞系KM12(携带内源性TPM3-TRKA融合基因)细胞在补充有10％胎牛血清和100U/mL青霉素/链霉素的DMEM培养基中培养。原发性血小板增多症细胞系SET-2细胞(携带内源性JAK2V618F点突变)或T细胞淋巴瘤Karpas-299细胞系(携带内源性NPM-ALK融合基因)在补充有10％胎牛血清和100U/mL的青霉素/链霉素的RPMI培养基中培养。在化合物处理之前将5000个细胞接种在384孔白色板中24小时。在72小时温育后，使用基于CellTiter-Glo荧光素酶的ATP检测测定法(Promega)按照制造商的方案测量细胞增殖。IC50确定利用GraphPad Prism软件(GraphPad，Inc.，San Diego，CA)进行。
表2中列出了化合物I的数据。
表2

Claims (32)

1.一种(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三炔-4(5H)-酮的结晶多晶型物形态。
2.根据权利要求1所述的结晶多晶型物形态，其中所述结晶形态是(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三炔-4(5H)-酮的游离碱的多晶型物形态。
3.根据权利要求1或2所述的结晶多晶型物形态，其中所述结晶多晶型物形态的粉末X射线衍射图谱包含在衍射角(2θ)为27.4±0.1处的峰。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的结晶多晶型物形态，其中所述结晶多晶型物形态的粉末X射线衍射图谱包含在衍射角(2θ)为9.4±0.1和27.4±0.1处的峰。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的结晶多晶型物形态，其中所述结晶多晶型物形态的粉末X射线衍射图谱包含在衍射角(2θ)为9.4±0.1、18.8±0.1和27.4±0.1处的峰。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的结晶多晶型物形态，其中所述结晶多晶型物形态的粉末X射线衍射图谱包含在衍射角(2θ)为9.4±0.1、16.5±0.1、18.8±0.1和27.4±0.1处的峰。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的结晶多晶型物形态，其中所述结晶多晶型物形态的粉末X射线衍射图谱包含在衍射角(2θ)为9.4±0.1、16.5±0.1、18.8±0.1、22.8±0.1和27.4±0.1处的峰。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的结晶多晶型物形态，其中所述结晶多晶型物形态的粉末X射线衍射图谱包含在衍射角(2θ)为9.4±0.1、16.1±0.1、16.5±0.1、18.8±0.1、22.8±0.1和27.4±0.1处的峰。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的结晶多晶型物形态，其中所述结晶多晶型物形态的粉末X射线衍射图谱包含在衍射角(2θ)为9.4±0.1、16.1±0.1、16.5±0.1、18.8±0.1、21.2±0.1、22.8±0.1和27.4±0.1处的峰。
10.一种(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三炔-4(5H)-酮的结晶多晶型物形态，其具有与图1所示基本相同的粉末X射线衍射图谱。
11.一种药物组合物，其包含前述权利要求中任一权利要求所述的结晶多晶型物形态。
12.一种治疗哺乳动物疾病的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至10中任一权利要求所述的结晶多晶型物形态。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述疾病选自由癌症、疼痛、神经疾病、自身免疫疾病和炎症组成的群组。
15.根据权利要求12至14中任一权利要求所述的方法，其中所述疾病是癌症。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述癌症选自由肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、肝细胞癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、胃癌和食管胃癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤(例如间变性大细胞淋巴瘤)、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统CNS肿瘤、成胶质细胞瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、炎性肌纤维母细胞瘤及其组合组成的群组。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
18.一种式II的化合物
其中R1和R2各自独立地是H或PG，并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R1和R2是PG。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中R2是H。
21.根据权利要求18或19所述的化合物，其中R1是H。
22.根据权利要求18或20的化合物，其中R1是PG。
23.根据权利要求18或21的化合物，其中R2是PG。
24.根据权利要求18至23中任一权利要求所述的化合物，其中R3和R4是甲基。
25.根据权利要求18至24中任一权利要求所述的化合物，其中PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组。
26.根据权利要求18至25中任一权利要求的化合物，其中PG是Boc。
27.一种下式的化合物
28.一种制备式I化合物的方法
所述方法包含：
(a)将式A的化合物
在碱存在下与式B-14的化合物接触
以提供式C的化合物
或
(b)将式C的化合物与无机碱接触以提供式D的化合物或
(c)将式D的化合物与酸接触以提供式E的化合物
或
(d)将式E化合物在亚膦酸酯试剂存在下与碱接触以提供式I的化合物。
29.一种制备式B化合物的方法
其中，
PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组；并且
R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；
所述方法包含：
(a)将式B-1的化合物
其中R4是C1-C4烷基；在偶氮二羧酸酯试剂和膦试剂存在下与式B-2R的化合物接触
其中R3是C1-C4烷基，并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组；以提供式B-3的化合物
其中PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；或
(b)将式B-3的化合物
其中PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；与(R)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺接触，以提供式B-5的化合物
其中PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；或
(c)将式B-5的化合物
其中PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；与还原剂接触以提供式B-6的化合物
其中PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；或
(d)将式B-6的化合物
其中PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；与碘试剂接触以提供式B的化合物。
30.一种制备式B化合物的方法
其中，
PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组；并且
R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；
所述方法包含：
(a)将式B-7的化合物
其中R4是C1-C4烷基；在适于制备式B-8化合物的条件下进行反应
其中R4是C1-C4烷基；并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组；或
(b)将式B-8的化合物
其中R4是C1-C4烷基；并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组；在偶氮二羧酸酯试剂和膦试剂存在下与式B-2R的化合物接触
其中R3是C1-C4烷基，并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组；以提供式B-9的化合物
其中每个PG独立地选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组，条件是每个PG不同；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；或
(c)将式B-9的化合物
其中每个PG独立地选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组，条件是每个PG不同；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；与无机碱接触以提供式B的化合物。
31.一种制备式B化合物的方法
其中，
PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组；并且
R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；
所述方法包含：
(a)将式B-10的化合物
在碱存在下与式B-2S的化合物反应
其中R3是C1-C4烷基，并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组；以提供式B-11的化合物
其中R3是C1-C4烷基，并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组；或
(b)将式B-11的化合物
其中R3是C1-C4烷基，并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组；与亲核试剂接触以提供式B-12的化合物
其中R3和R4各自独立地是C1-C4烷基，并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组；或
(c)将式B-12的化合物
其中R3和R4各自独立地是C1-C4烷基，并且PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组；与还原剂接触以提供式B的化合物。
32.一种制备式B化合物的方法
其中，
PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组；并且
R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；
所述方法包含：
(a)将式B-12的化合物
其中PG选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组；R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；在适于制备式B-13化合物的条件下进行反应
其中每个PG独立地选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组，条件是每个PG不同；R3是C1-C4烷基；并且R5是C1-C3烷基；或
(b)将式B-13的化合物
其中每个PG独立地选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组，条件是每个PG不同；R3是C1-C4烷基；并且R5是C1-C3烷基；与还原剂接触以提供式B-9的化合物
其中每个PG独立地选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组，条件是每个PG不同；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；或
(c)将式B-9的化合物
其中每个PG独立地选自由FMOC、Boc、Cbz、Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、三苯甲基、亚苄基和Ts组成的群组，条件是每个PG不同；并且R3和R4各自独立地是C1-C4烷基；与无机碱接触以提供式B的化合物。
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Applicant before: TP biopharmaceutical company

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GR01 Patent grant
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