CN115427402A - 氨基磺酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式(I)化合物，其中R1至R3如说明书和权利要求书中所定义。所述式(I)化合物可用作药物。

Description

氨基磺酰胺衍生物
本发明涉及一种用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，特别涉及一种调节cGAS活性的化合物。
本发明特别涉及一种式(I)化合物
Figure BDA0003891364970000011
其中
R1和R2中的一者为氢，且另一者为氢、烷基、吗啉基烷基、吡啶基烷基或苯基烷基；并且
R3为卤素；
或其药学上可接受的盐。
细胞因子负责先天性免疫应答的调节，并且促炎性细胞因子的调节异常与严重的系统性炎症和自身免疫性疾病有关，其中许多疾病至今仍缺乏有效的治疗方法。
脊椎动物具有抵御病原体和其他挑战的先天性和适应性免疫系统。先天性免疫系统是一种旧的进化系统，其在脊椎动物以外存在。与适应性免疫系统不同，先天性免疫系统不需要预激或训练，而是作为一般的物理屏障(例如皮肤)或通过特定模式的检测来工作。触发先天性免疫系统的一种普遍模式是检测胞质双链DNA，这会引起I型干扰素应答。胞质dsDNA可能源自细菌或病毒感染，但也可能是积累的自我DNA。
胞质酶环状GMP-AMP合酶(cGAS)是针对胞质双链DNA的传感器。dsDNA的结合导致通过ATP和GTP的酶促连接产生环状二核苷酸2,3-cGAMP。2,3-cGAMP充当第二信使并与位于内质网中的干扰素基因刺激因子(STING)结合。与2,3-cGAMP结合后，STING易位至核周高尔基体，其中该核周高尔基体与TANK结合激酶1(TBK1)缔合并募集和磷酸化干扰素应答因子3(IRF3)。最终，这会导致I型干扰素(I IFN)、其他细胞因子(如IL-6、TNFα、IL1β和趋化因子)的产生，这些细胞因子是宿主防御侵染病原体的重要因素。然而，I型IFN和其他促炎性细胞因子的不当或慢性产生与严重的全身性炎症和自身免疫性疾病有关。例如，IFN信号传导涉及SLE、表皮型皮肤病(皮肌炎和皮肤狼疮)、间质性肺纤维化、干燥综合征和I型糖尿病(G.Trinchieri,J Exp Med.2010 207(10):2053-63)。其他促炎性细胞因子(诸如TNFα和IL1β)在炎症性肠病、NASH、青少年炎症性关节炎、强直性脊柱炎和痛风中发挥重要作用。
cGAS/STING的慢性活化会导致严重的全身性炎症。临床上，证明其在炎症中的作用的证据来自单基因疾病。缺乏核酸修饰酶(如Trex1、RNaseH2和SAMHD1)的患者患有Aicardi-Goutieres综合征(AGS)。用作AGS模型的Trex1缺陷型小鼠佐证了cGAS/STING的参与。
因此，抑制疾病介导细胞因子上游的cGAS通路是治疗患者的多种自身免疫性疾病的一种新策略。适应症可以包括与IFN信号传导相关的或由TNFα和IL1β驱动的病症。
迄今为止，许多由先天性免疫系统的调节异常引起的疾病都缺乏有效的治疗方法。
本发明的化合物结合cGAS并调节其活性。
式(I)化合物特别适用于例如系统性红斑狼疮(SLE)、表皮型皮肤病(如皮肌炎或皮肤狼疮)、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、青少年炎性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的治疗或预防。
在本说明书中，术语“烷基”单独或组合表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基基团，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，并且更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。直链和支链C1-C8烷基基团的示例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构戊基、异构己基、异构庚基和异构辛基，特别地为甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。烷基的特定示例为甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基。甲基和乙基为式(I)化合物中“烷基”的特定示例。
术语“卤素”或“卤代”，单独或组合地，表示氟、氯、溴或碘并且特别地为氟、氯或溴，更特别地为氯。术语“卤代”与另一基团组合表示所述基团被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素、特别是一至四个卤素即一个、两个、三个或四个卤素取代。
术语“药学上可接受的盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效果和特性的那些盐，这些盐在生物学或其他方面不是不合需要的。这些盐用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸(特别地盐酸)和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸形成。此外，这些盐可通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂。式(I)化合物也可以两性离子的形式存在。式(I)化合物的特别优选的药学上可接受的盐为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。
如果本发明的起始材料或式(I)化合物中的一者含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或有反应性的官能团，则可在应用本领域公知方法的关键步骤之前引入适当的保护基团(如例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999,Wiley,NewYork的“Protective Groups in Organic Chemistry”中所述)。此类保护基团可在合成的后期使用文献中描述的标准方法去除。保护基团的示例为叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧羰基(Moz)。
式(I)的化合物可含有几个不对称中心并且能以光学纯的对映异构体、对映异构体诸如外消旋体的混合物、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物等形式存在。
术语“不对称碳原子”意指具有四个不同取代基的碳原子。依据Cahn-Ingold-Prelog顺序规则，不对称碳原子可为“R”或“S”组态。
因此，本发明涉及：
根据本发明所述的化合物，其中R1和R2中的一者为氢，且另一者为氢、烷基、吗啉基乙基、吡啶基甲基、苯甲基或苯乙基；
根据本发明所述的化合物，其中R1和R2中的一者为氢，且另一者为氢或吗啉基烷基；
根据本发明所述的化合物，其中R1和R2中的一者为氢，且另一者为氢或吗啉基乙基；
根据本发明所述的化合物，其中R3为氯；
根据本发明所述的式(I)化合物，其选自
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1-苯乙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物；
1-苄基-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物；
或其药学上可接受的盐。
根据从以下项选择的化合物：
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物；
或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物的合成可以例如根据以下方案实现，其中式(I)化合物可以是I、I-1或I-2。除非另有说明，R1至R3具有如上定义的含义。
方案1
Figure BDA0003891364970000051
在方案1中，R4为氢或烷基；
在方案1中，R3方便地为氯化物。
步骤A：溴代衍生物2与硼酸或硼酸酯1的偶联可以通过在有或没有微波辐照的情况下，将钯催化剂(诸如钯(II)-乙酸、钯(II)-氯化物、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯二氯甲烷复合物、三(二亚苄基丙酮)二钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物或四(三苯基膦)钯(0)与配体(诸如三苯基膦、三环己基膦、X-phos、Xantphos等和碱(诸如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙胺)在合适的溶剂(诸如二噁烷、甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、乙醇、甲醇、水)或上述溶剂的混合物中在20℃至180℃组合使用5分钟至18小时来实现。
方便的条件是在二噁烷和水的混合物中在100℃使用三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、X-phos和磷酸钾2至4小时。
步骤B：闭环以形成环状氨基磺酰胺I可以通过使化合物3与氨磺酰氯在合适的溶剂(诸如四氢呋喃、甲苯或二噁烷)中反应，然后加入水性碱(诸如氢氧化钠或氢氧化钾溶液)来实现。
方便的条件是在四氢呋喃中在25℃使用氨磺酰氯5小时，然后加入氢氧化钠水溶液。
步骤C：烷基化/苄基化可以通过使环状氨基磺酰胺I与合适的取代烷基卤化物R-X(诸如取代烷基氯化物、取代烷基溴化物、取代烷基碘化物)或与合适的取代苄基卤化物R-X(诸如苄基溴化物、取代苄基氯化物)反应来实现。烷基化/苄基化可以在有或没有碱(诸如碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或乙基二异丙胺)的情况下在溶剂(诸如水、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中在0℃至150℃进行1小时至18小时。如果获得烷基化产物的位置异构混合物，它们可以通过硅胶柱色谱法使用有机溶剂(诸如庚烷、乙酸乙酯、甲醇和二氯甲烷)的混合物进行分离，以产生作为纯化合物的所述位置异构体。
优选条件是在100℃使用取代烷基溴化物或氯化物和碳酸氢钠水溶液数小时，然后从位置异构体进行色谱分离。
因此，本发明还涉及一种用于制备根据本发明所述的化合物的方法，该方法包括以下步骤中的一项：
(a)式(A)化合物
Figure BDA0003891364970000061
在碱的存在下与H2NSO2Cl反应，其中R3如上所定义；或者
(b)式(B)化合物
Figure BDA0003891364970000062
与R-X且任选地与碱反应，其中R3如上所定义，并且其中R为如上所定义的R1或R2，且X为离去基团。
步骤(a)的溶剂可以有利地为四氢呋喃、甲苯或二噁烷。
步骤(a)的碱可以有利地为氢氧化钠或氢氧化钾。
步骤(a)的优选条件是在四氢呋喃中，特别是在25℃使用氨磺酰氯5小时，然后加入氢氧化钠水溶液。
在步骤(b)中，离去基团X方便地为卤素、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐，特别地为卤素或甲苯磺酸盐。
步骤(b)的溶剂可以有利地为水、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
步骤(b)的碱可以有利地为碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或乙基二异丙胺。
步骤(b)的优选条件为X＝溴或氯，碳酸氢钠水溶液作为碱，在0℃至150℃持续1小时至18小时，特别是在100℃。
位置异构体(如上定义的I-1和I-2)可以通过色谱法分离。
本发明还涉及根据本发明的方法制备的根据本发明所述的化合物。
本发明的另一实施例提供含有本发明的化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明的化合物制备该组合物和药物的方法。在一个示例中，式(I)化合物可以通过在环境温度在适当的pH和期望的纯度下与生理学上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选地在约3至约8的范围内。在一个示例中，将式(I)化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一实施例中，式(I)化合物是无菌的。该化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
组合物以符合良好医疗实践的方式配制、给药和施用。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。
本发明的化合物可通过任何合适的方式施用，包括口服、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外以及鼻内，并且如果需要局部治疗，则为病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备通常的制剂。适合的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel,Howard C.等人，Ansel’s PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams和Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中有详细描述。该制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供药物(例如，本发明的化合物或其药物组合物)的美观展示或有助于药物产品(例如，药物)的制造。
本发明还特别涉及：
一种用于由cGAS调节的疾病的治疗的式(I)化合物；
式(I)化合物用于系统性红斑狼疮(SLE)、表皮型皮肤病(如皮肌炎或皮肤狼疮)、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、青少年炎性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的治疗或预防的用途；
式(I)化合物用于制备用于系统性红斑狼疮(SLE)、表皮型皮肤病(如皮肌炎或皮肤狼疮)、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、青少年炎性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的治疗或预防的药物的用途；
一种用于系统性红斑狼疮(SLE)、表皮型皮肤病(如皮肌炎或皮肤狼疮)、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、青少年炎性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的治疗或预防的式(I)化合物；以及
一种用于系统性红斑狼疮(SLE)、表皮型皮肤病(如皮肌炎或皮肤狼疮)、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、青少年炎性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的治疗或预防的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物。
现在将通过以下实例说明本发明，所述实例不具有限制性。
实例
缩写
DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；ESI＝电喷雾电离；EtOAc＝乙酸乙酯；HPLC＝高效液相色谱法；MS＝质谱分析法；RT＝室温。
实例1
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物
Figure BDA0003891364970000091
a)4-氨基-2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯
加入2-氨基-5-溴苯甲酸酯(5g,21.7mmol,Eq:1)、(2-氯-4-甲基苯基)硼酸(3.7g,21.7mmol,Eq:1)和磷酸钾(9.23g,43.5mmol,Eq:2)与二噁烷(80ml)和水(20ml)混合。小瓶在X-phos(518mg,1.09mmol,Eq:0.05)之前用氩气脱气，并加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(562mg,543μmol,Eq:0.025)。关上小瓶，并将反应混合物加热至110℃并搅拌2小时。将反应混合物倒入50ml的水中，并用EtOAc(3x50ml)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，通过烧结玻璃滤器过滤，浓缩并在真空中干燥。通过快速色谱法(硅胶，120g，庚烷中的EtOAc 0％至40％)纯化粗制材料。将级分合并、浓缩并在真空中干燥，以得到棕色固体状标题化合物4-氨基-2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(5.08g，15.7mmol，72.3％产率)。MS(ESI):276.17[M+H]+。
b)6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物
向4-氨基-2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(450mg,1.63mmol,Eq:1)在THF(12ml)中的溶液中在氩气下在10℃加入氨磺酰氯(283mg,2.45mmol,Eq:1.5)。将混合物在室温搅拌5小时。在0℃加入NaOH水溶液(4.08ml,2M,8.16mmol,Eq:5)。将反应物用10ml水稀释并用EtOAc(3x20ml)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，通过烧结玻璃滤器过滤，浓缩并在真空中干燥。反应物用乙醚稀释，通过sartorius过滤，以获得标题化合物6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物(403.5mg，1.23mmol，75.2％产率)，MS(ESI):323.08[M+H]+。
实例2
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物
Figure BDA0003891364970000101
在10ml圆底烧瓶中，将6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物(40mg,124μmol,Eq:1)与NaHCO3水溶液(2.5ml)混合。加入4-(2-溴乙基)吗啉(36.1mg,186μmol,Eq:1.5)，并将反应物在回流下搅拌4天。每天加入另外量的4-(2-溴乙基)吗啉(36.1mg,186μmol,Eq:1.5)。将反应混合物用15ml NaHCO3稀释并用EtOAc(3x20ml)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，通过烧结玻璃滤器过滤，浓缩并在真空中干燥。粗制物质通过制备型HPLC纯化，以获得6-(2-氯-4-甲基苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物(4.3mg，7.95μmol，6.4％产率)。MS(ESI):436.3[M+H]+。
实例3
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物
Figure BDA0003891364970000102
在10ml圆底烧瓶中，将6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物(40mg,124μmol,Eq:1)与NaHCO3水溶液(2.5ml)混合。加入4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(30.5mg,186μmol,Eq:1.5)，并将反应物在回流下搅拌2小时。将反应混合物用15mlNaHCO3溶液稀释并用EtOAc(3x20ml)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，通过烧结玻璃滤器过滤，浓缩并在真空中干燥，以得到白色固体状标题化合物6-(2-氯-4-甲基苯基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物(13.6mg，30.9μmol，24.9％产率)。MS(ESI):412.0509[M-H]-。
实例4
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1-苯乙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物
Figure BDA0003891364970000111
在10ml圆底烧瓶中，将6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物(40mg,124μmol,Eq:1)与NaHCO3水溶液(2.5ml)混合。加入(2-溴乙基)苯(34.4mg,25.4μl,186μmol,Eq:1.5)，并将反应物在回流下搅拌过夜。将反应混合物用15mlNaHCO3溶液稀释并用EtOAc(3x20ml)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，通过烧结玻璃滤器过滤，浓缩并在真空中干燥，以得到白色固体状标题化合物6-(2-氯-4-甲基苯基)-1-苯乙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物(10.2mg，23.4μmol，18.9％产率)。MS(ESI):425.0716[M-H]-。
实例5
6-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物
Figure BDA0003891364970000121
在10ml圆底烧瓶中，将6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物(40mg,124μmol,Eq:1)与DMF(1ml)混合。加入4-(2-溴乙基)吗啉(36.1mg,186μmol,Eq:1.5)，并将反应物在回流下搅拌2小时。将反应混合物用15ml NaHCO3溶液稀释并用EtOAc萃取。丢弃有机层。将2M HCl加入水相中直到pH呈酸性。然后将其用EtOAc(3x20ml)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，通过烧结玻璃滤器过滤，浓缩并在真空中干燥。将27mg干燥材料通过制备型HPLC进一步纯化，以得到白色固体状标题化合物6-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物(7mg，16.1μmol，13％产率)。MS(ESI):435.1022[M-H]-。
实例6
1-苄基-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物
Figure BDA0003891364970000122
在10ml圆底烧瓶中，将6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物(15mg,46.5μmol,Eq:1)与NaHCO3水溶液(1ml)混合。加入苄基溴(11.9mg,8.28μl,69.7μmol,Eq:1.5)，并将反应物在回流下搅拌2小时。将反应混合物用15ml NaHCO3溶液稀释并用EtOAc(3x20ml)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，通过烧结玻璃滤器过滤，浓缩并在真空中干燥，以得到白色固体状标题化合物1-苄基-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物(14mg，32.9μmol，70.8％产率)。MS(ESI):413.09[M+H]+。
实例7
进行孔雀石绿测定以测量cGAS活性
在基于通过孔雀石绿的磷酸盐检测的偶联酶测定中测试化合物的cGAS抑制作用。最终测定条件为20mM TRIS pH 7.5(Applichem)、5mM MgCl2(Sigma)和0.01％ BSA(Sigma)，辅以80μM ATP(Sigma)、80μM GTP(Sigma)和100nM干扰素刺激DNA(ISD)(Microsynth)。以25nM使用重组表达的纯人cGAS(残基161-522)。
所有化合物均制备为DMSO中的10mM储备溶液，并制备DMSO中的16pt稀释系列，其稀释因子为2.5。将1μL DMSO稀释系列转移至32.3μL反应缓冲液，通过上下移液混合，以3000rpm转速旋转1分钟，并目测检查是否有沉淀。将5μL 3倍酶储备溶液转移至空的384孔黑色/透明平底聚苯乙烯NBS(Corning)的第3至24行。将第1至2行填充测定缓冲液。板以1000rpm(164 x g)旋转10秒。加入5μL化合物中间稀释液并通过上/下移液至第3至24行来进行混合。将第1至2行填充3.1％ DMSO测定缓冲液。板以1000rpm(164 x g)旋转10秒。向所有孔中加入5μL 3倍核苷酸/DNA混合物以开始反应。将板以1000rpm(164 x g)旋转10秒，并在室温(RT)在黑暗中孵育4小时。将5μL 4U/mL PPase(Sigma)加入所有孔中。板以1000rpm(164 x g)旋转10秒。向所有孔中加入10μL BioMol green溶液(Enzo Life Sciences)。板以1000rpm(164 x g)旋转10秒，并在室温在黑暗中孵育30分钟。在EnVision多功能酶标仪(Perkin Elmer)上以620nm收集吸光度数据，并使用以下测量设置：以620nm进行激发滤光片光度测定；从顶部激发；测量高度为1mm；闪光次数为30；整合的闪光次数为1。
检查所有板是否异常，使用3*SD规则排除空白对照(无蛋白质，第1行)和中性对照(无化合物，第2行)中的异常值。通过空白对照和中性对照将数据归一化为0和100％，并使用4参数逻辑斯谛方程对每条曲线进行拟合和判断以确定cGAS抑制作用的IC50。
该测定的结果在表1中提供。表1提供了针对本发明的特定示例获得的、如通过上述测定测量的cGAS抑制作用的IC50值(μM)。
实例 IC50 cGAS(μM) 实例 IC50 cGAS(μM)
1 2.94 4 17.21
2 9.6 5 17.58
3 14.23 6 20.1
实例A
含有以下成分的膜包衣片剂能以常规方式制备：
<u>成分</u> <u>每个片剂</u>
内核：
式(I)化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
乳糖水合物 60.0mg 70.0mg
聚维酮K30 12.5mg 15.0mg
羟基乙酸淀粉钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(内核重量) 120.0mg 350.0mg
膜包衣：
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁(黄色) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。然后将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并压制以得到分别为120或350mg的内核。用上述膜包衣的水溶液/悬浮液对内核上漆。
实例B
含有以下成分的胶囊能以常规方式制备：
Figure BDA0003891364970000141
Figure BDA0003891364970000151
将组分过筛并混合，并填充到大小为2的胶囊中。
实例C
注射溶液可以具有以下成分：
Figure BDA0003891364970000152
在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中溶解活性成分。通过添加乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。过滤溶液，使用适当的过量投料(overage)将其填充到小瓶中并灭菌。

Claims (15)

1.一种式(I)化合物
Figure FDA0003891364960000011
其中
R1和R2中的一者为氢，且另一者为氢、烷基、吗啉基烷基、吡啶基烷基或苯基烷基；并且
R3为卤素；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2中的一者为氢，且另一者为氢或吗啉基烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2中的一者为氢，且另一者为氢或吗啉基乙基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3为氯。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其选自
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1-苯乙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物；
1-苄基-6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物；
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其选自
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物；
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物；
或其药学上可接受的盐。
7.一种用于制备根据权利要求1至6中任一项所述的化合物的方法，其包括以下步骤中的一项：
(a)式(A)化合物
Figure FDA0003891364960000021
在溶剂中并在水性碱存在下与H2NSO2Cl反应；或者
(b)式(B)化合物
Figure FDA0003891364960000022
与R-X，任选地与碱反应，其中R为R1或R2如权利要求1至6中任一项所定义，且X为离去基团。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其根据权利要求7所述的方法进行制备。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物用于治疗或预防系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的用途。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)。
13.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)。
14.一种用于治疗系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的如权利要求1至6中任一项所定义的化合物。
15.如前所述的本发明。
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