JP2023521470A - スルファモイルアミド誘導体 - Google Patents

スルファモイルアミド誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物：TIFF2023521470000019.tif53165（式中、Ｒ１～Ｒ３は、明細書及び特許請求の範囲で定義される通りである）に関する。式（Ｉ）の化合物は、医薬として使用することができる。

Description

本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特にｃＧＡＳ活性を調節する化合物に関する。
本発明は、特に、式（Ｉ）の化合物
Figure 2023521470000002
［式中、
Ｒ１及びＲ２の一方は、水素であり、他方は、水素、アルキル、モルホリニルアルキル、ピリジニルアルキル又はフェニルアルキルであり、
Ｒ３は、ハロゲンである］
又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
サイトカインは自然免疫応答の調節に関与しており、炎症促進性サイトカインの調節不全は重度の全身性炎症及び自己免疫疾患に関連しており、それらの多くは今日では効率的な治療法を欠いている。
脊椎動物は、病原体及び他の課題に対する防御として自然免疫系及び適応免疫系を有する。自然免疫系は、脊椎動物を超えて存在する進化的に古い系である。適応免疫系とは異なり、プライミング又は訓練を必要としないが、一般的な物理的障壁（例えば、皮膚）として、又は特定のパターンの検出によって機能する。自然免疫系を誘因する１つの普遍的なパターンは、Ｉ型インターフェロン応答をもたらす細胞質二本鎖ＤＮＡの検出である。細胞質ｄｓＤＮＡの供給源は、細菌感染又はウイルス感染に由来し得るが、自己ＤＮＡも蓄積し得る。
細胞質酵素である環状ＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）は、細胞質二本鎖ＤＮＡのセンサーである。ｄｓＤＮＡの結合は、ＡＴＰ及びＧＴＰの酵素的結合による環状ジ－ヌクレオチド２，３－ｃＧＡＭＰの生成をもたらす。２，３－ｃＧＡＭＰは、二次メッセンジャーとして作用し、小胞体に存在するインターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）に結合する。２，３－ｃＧＡＭＰ、ＳＴＩＮＧが結合すると、核周囲ゴルジに移動し、そこでＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）と会合し、インターフェロン応答因子３（ＩＲＦ３）を動員及びリン酸化する。最終的に、これは、Ｉ型インターフェロン（Ｉ ＩＦＮ）、ＩＬ－６、ＴＮＦα、ＩＬ１β及びケモカインのような他のサイトカイン（侵入病原体に対する宿主防御のための必須因子）の産生をもたらす。しかしながら、Ｉ型ＩＦＮ及び他の炎症促進性サイトカインの不適切な又は慢性的な産生は、重度の全身性炎症及び自己免疫疾患に関連する。例えば、ＩＦＮシグナル伝達は、ＳＬＥ、皮膚性皮膚疾患（皮膚筋炎及び皮膚ループス）、間質性肺線維症、シェーグレン症候群及びＩ型糖尿病（Ｇ．Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２０１０ ２０７（１０）：２０５３－６３）に関与する。ＴＮＦα及びＩＬ１βなどの他の炎症促進性サイトカインは、炎症性腸疾患、ＮＡＳＨ、若年性炎症性関節炎、強直性脊椎炎及び痛風において重要な役割を果たす。
ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧの慢性活性化は、重度の全身性炎症を引き起こす。臨床での炎症におけるその役割の証拠は、単一遺伝子疾患に由来する。Ｔｒｅｘ１、ＲＮａｓｅＨ２及びＳＡＭＨＤ１のような核酸修飾酵素の欠損を有する患者は、エカルディ・グティエール症候群（Ａｉｃａｒｄｉ－Ｇｏｕｔｉｅｒｅｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＡＧＳ）に罹患している。ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧの関与は、ＡＧＳのモデルとして機能するＴｒｅｘ１欠損マウスにおいて支持された。
したがって、サイトカインを媒介する疾患の上流にあるｃＧＡＳ経路の阻害は、複数の自己免疫疾患からの患者の処置における新規な戦略である。適応症には、ＩＦＮシグナル伝達に関連するもの、又はＴＮＦα及びＩＬ１βによって駆動されるものが含まれ得る。
今日では、自然免疫系の調節不全によって引き起こされる多くの疾患は、効率的な治療法を欠いている。
本発明の化合物は、ｃＧＡＳ活性に結合し、これを調節する。
式（Ｉ）の化合物は、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎又は皮膚狼瘡などの皮膚性皮膚疾患、間質性肺線維症、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、若年性炎症性関節炎、強直性脊椎炎、痛風又はエカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）の処置又は予防に特に有用である。
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わせて、１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、より具体的には１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分岐鎖Ｃ１－Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル、及び異性体オクチル、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、及びペンチルである。アルキルの特定の例は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル及びペンチルである。メチル及びエチルは、式（Ｉ）の化合物における「アルキル」の特定の例である。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わせて、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味し、特に、フッ素、塩素、又は臭素、より具体的にはフッ素を意味する。用語「ハロ」は、別の基と組み合わせて、少なくとも１つのハロゲン、特に、１つから５つのハロゲンで置換された、特に、１つから４つのハロゲン、すなわち、１つ、２つ、３つ、又は４つのハロゲン置換された前記基の置換を意味する。
用語「薬学的に許容され得る塩」は、生物学的に又はそれ以外の点で望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的な有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、特に塩酸、並びに、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインなどの有機酸と共に形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することによって調製することができる。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。特に好ましくは、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、及びメタンスルホン酸の塩である。
式（Ｉ）の出発物質又は出発化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか、又は反応性である１つ又は複数の官能基を含む場合、適切な保護基（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第３版、１９９９、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されているもの）を、当技術分野で周知の方法を適用する重要な工程の前に導入することができる。このような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を用いて、合成の後の段階において除去することができる。保護基の例は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、及びｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物として存在することができる。
用語「不斉炭素原子」は、４つの異なる置換基を有する炭素原子を意味する。カーン・インゴルド・プレローグ順位則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであり得る。
したがって、本発明は、
Ｒ１及びＲ２の一方は、水素であり、他方は、水素、アルキル、モルホリニルエチル、ピリジニルメチル、フェニルメチル又はフェニルエチルである、本発明による化合物、
Ｒ１及びＲ２の一方は、水素であり、他方は、水素又はモルホリニルアルキルである、本発明による化合物、
Ｒ１及びＲ２の一方は、水素であり、他方が水素又はモルホリニルエチルである、本発明による化合物、
Ｒ３は、塩素である、本発明による化合物、
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド、
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド、
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド、
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１－フェネチル－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド、
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－３－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド、
１－ベンジル－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド、
から選択される、本発明による化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド、
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド、
から選択される、本発明による化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
式（Ｉ）の化合物の合成は、例えば、以下のスキームに従って達成することができ、式（Ｉ）の化合物は、Ｉ、Ｉ－１又はＩ－２であり得る。別段の指示がない限り、Ｒ１～Ｒ３は、上に定義される意味を有する。
Figure 2023521470000003
スキーム１において、Ｒ４は、水素またはアルキルである。
スキーム１において、Ｒ３は、好都合には塩化物である。
工程Ａ：ブロモ誘導体２とボロン酸又はボロン酸エステル１とのカップリングは、ジオキサン、トルエン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメトキシエタン、ジグリム、エタノール、メタノール、水又は上記の溶媒の混合物などの適切な溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、Ｘ－ｐｈｏｓ、キサントホスなどの配位子及びリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基と組み合わせて、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒を使用することによって、マイクロ波照射の有無にかかわらず、２０℃～１８０℃で５分～１８時間で、達成することができる。
好都合な条件は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物、Ｘ－ｐｈｏｓ及びリン酸カリウムをジオキサン及び水の混合物中で１００℃にて２～４時間使用することである。
工程Ｂ：環状スルファモイルアミドＩを形成するための閉環は、テトラヒドロフラン、トルエン又はジオキサンなどの適切な溶媒中で化合物３を塩化スルファモイルと反応させ、続いて水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム溶液などの塩基水溶液を添加することによって達成することができる。
好都合な条件は、塩化スルファモイルをテトラヒドロフラン中、２５℃で５時間使用し、続いて水酸化ナトリウム水溶液を添加することである。
工程Ｃアルキル化／ベンジル化は、環状スルファモイルアミドＩを、置換塩化アルキル、置換臭化アルキル、置換ヨウ化アルキルなどの適切な置換ハロゲン化アルキルＲ－Ｘ、又は置換臭化ベンジル、置換塩化ベンジルなどの適切な置換ハロゲン化ベンジルＲ－Ｘと反応させることによって達成することができる。アルキル化／ベンジル化は、０℃～１５０℃で１時間～１８時間、水、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンなどの塩基の有無にかかわらず行うことができる。アルキル化生成物の位置異性体混合物が得られる場合、それらは、ヘプタン、酢酸エチル、メタノール及びジクロロメタンなどの有機溶媒の混合物を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって分離して、記載された位置異性体を純粋な化合物として得ることができる。
好ましい条件は、置換臭化アルキル又は塩化アルキル及び重炭酸ナトリウム水溶液を１００℃で数時間使用し、続いて位置異性体からクロマトグラフィー分離することである。
したがって、本発明はまた、以下の工程：
（ａ） 式（Ａ）の化合物の反応
Figure 2023521470000004
（塩基の存在下でＨ２ＮＳＯ２Ｃｌを用い、式中、Ｒ３は、上に定義される通りである）、又は
（ｂ） 式（Ｂ）の化合物の反応
Figure 2023521470000005
（式中、Ｒ－Ｘ及び任意に塩基を用い、式中、Ｒ３は上記定義の通りであり、Ｒは、上記定義のＲ１又はＲ２であり、Ｘは、脱離基である）。
の１つを含む本発明による化合物の調製のための方法に関する。
工程（ａ）の溶媒は、有利にはテトラヒドロフラン、トルエン又はジオキサンであり得る。
工程（ａ）の塩基は、有利には水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり得る。
工程（ａ）の好ましい条件は、テトラヒドロフラン中、特に２５℃で５時間、塩化スルファモイルを使用し、続いて水酸化ナトリウム水溶液を添加することである。
工程（ｂ）において、脱離基Ｘは、好都合にはハロゲン、メシラート又はトシラート、特にハロゲン又はトシラートである。
工程（ｂ）の溶媒は、有利には、水、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランであり得る。
工程（ｂ）の塩基は、有利には、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンであり得る。
工程（ｂ）の好ましい条件は、Ｘ＝臭素又は塩素、塩基としての重炭酸ナトリウム水溶液であり、０℃～１５０℃で１時間～１８時間、特に１００℃である。
位置異性体（上記で定義したＩ－１及びＩ－２）は、クロマトグラフィーによって分離することができる。
本発明はまた、本発明のプロセスに従って製造される場合の本発明による化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）の化合物は、生理学的に許容され得る担体、すなわち、生薬の投与形態に使用される用量及び濃度でレシピエントに対して毒性でない担体と、適切なｐＨと所望の純度で、周囲温度で混合することによって製剤化されてもよい。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝液中で製剤化される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体若しくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管され得る。
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外並びに鼻腔内、並びに局所処置のために所望される場合、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与され得る。非経口輸液には、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、又は皮下投与が含まれる。
本発明の化合物は、任意の便利な投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ剤、スプレー、座薬、ゲル、エマルション、貼付剤などで、投与されることができる。このような組成物は、薬学的調製物において従来的である構成成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤、及びさらなる活性剤を含有することができる。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及び、Ｒｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）の的確な提示を提供する、又は医薬組成物（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種以上の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤も含み得る。
本発明はまた、特に、
ｃＧＡＳによって調節される疾患の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物、
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎又は皮膚狼瘡などの皮膚性皮膚疾患、間質性肺線維症、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、若年性炎症性関節炎、強直性脊椎炎、痛風又はエカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）の処置または予防のための、式（Ｉ）の化合物の使用、
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎又は皮膚狼瘡などの皮膚性皮膚疾患、間質性肺線維症、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、若年性炎症性関節炎、強直性脊椎炎、痛風又はエカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）の処置又は予防のための医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物の使用、
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎又は皮膚狼瘡などの皮膚性皮膚疾患、間質性肺線維症、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、若年性炎症性関節炎、強直性脊椎炎、痛風又はエカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）の処置又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、及び
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎又は皮膚狼瘡などの皮膚性皮膚疾患、間質性肺線維症、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、若年性炎症性関節炎、強直性脊椎炎、痛風又はエカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）を処置又は予防するための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法、に関する。
これより、本発明を、限定的な特徴を有しない以下の実施例によって説明する。
実施例
略号
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量分析、ＲＴ＝室温。
実施例１
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド
Figure 2023521470000006
ａ）４－アミノ－２’－クロロ－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート
メチル２－アミノ－５－ブロモベンゾアート（５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、当量：１）、（２－クロロ－４－メチルフェニル）ボロン酸（３．７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、当量：１）及びリン酸カリウム（９．２３ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、当量：２）をジオキサン（８０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）と合わせた。バイアルをアルゴンで脱気後、Ｘ－ｐｈｏｓ（５１８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、当量：０．０５）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物（５６２ｍｇ、５４３μｍｏｌ、当量：０．０２５）を添加した。バイアルを閉じ、反応混合物を１１０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、焼結ガラスを通してフィルタにかけて、濃縮し、真空中で乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ヘプタン中０％～４０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。分画を合わせ、濃縮し、真空中で乾燥させると、表題化合物メチル４－アミノ－２’－クロロ－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート（５．０８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、収率７２．３％）が褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７６．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド
アルゴン下、メチル４－アミノ－２’－クロロ－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、当量：１）を含むＴＨＦ（１２ｍｌ）の溶液に、塩化スルファモイル（２８３ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、当量：１．５）を１０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。０℃でＮａＯＨ水溶液（４．０８ｍｌ、２Ｍ、８．１６ｍｍｏｌ、当量：５）を添加した。反応物を水１０ｍｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、焼結ガラスを通してフィルタにかけて、濃縮し、真空中で乾燥させた。反応物をジエチルエーテルで希釈し、ザルトリウスを通してフィルタにかけると、表題化合物６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド（４０３．５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率７５．２％）が得られた、ＭＳ（ＥＳＩ）：３２３．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド
Figure 2023521470000007
１０ｍｌ丸底フラスコ中で、６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド（４０ｍｇ、１２４μｍｏｌ、当量：１）をＮａＨＣＯ３水溶液（２．５ｍｌ）と合わせた。４－（２－ブロモエチル）モルホリン（３６．１ｍｇ、１８６μｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、反応物を還流で４日間撹拌した。毎日、別の量の４－（２－ブロモエチル）モルホリン（３６．１ｍｇ、１８６μｍｏｌ、当量：１．５）を添加した。反応混合物を１５ｍｌのＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、焼結ガラスを通してフィルタにかけて、濃縮し、真空中で乾燥させた。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド（４．３ｍｇ、７．９５μｍｏｌ、収率６．４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド
Figure 2023521470000008
１０ｍｌ丸底フラスコ中で、６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド（４０ｍｇ、１２４μｍｏｌ、当量：１）をＮａＨＣＯ３水溶液（２．５ｍｌ）と合わせた。４－（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（３０．５ｍｇ、１８６μｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、反応物を還流で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液１５ｍｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、焼結ガラスを通してフィルタにかけて、濃縮し、真空中で乾燥させると、表題化合物６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド（１３．６ｍｇ、３０．９μｍｏｌ、収率２４．９％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１２．０５０９［Ｍ－Ｈ］－。
実施例４
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１－フェネチル－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド
Figure 2023521470000009
１０ｍｌ丸底フラスコ中で、６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド（４０ｍｇ、１２４μｍｏｌ、当量：１）をＮａＨＣＯ３水溶液（２．５ｍｌ）と合わせた。（２－ブロモエチル）ベンゼン（３４．４ｍｇ、２５．４μｌ、１８６μｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、反応物を還流で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液１５ｍｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、焼結ガラスを通してフィルタにかけて、濃縮し、真空中で乾燥させると、表題化合物６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１－フェネチル－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド（１０．２ｍｇ、２３．４μｍｏｌ、収率１８．９％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２５．０７１６［Ｍ－Ｈ］－。
実施例５
６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－３－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド
Figure 2023521470000010
１０ｍｌ丸底フラスコ中で、６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド（４０ｍｇ、１２４μｍｏｌ、当量：１）をＤＭＦ（１ｍｌ）と合わせた。４－（２－ブロモエチル）モルホリン（３６．１ｍｇ、１８６μｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、反応物を還流で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液１５ｍｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を廃棄した。ｐＨが酸性になるまで、２Ｍ ＨＣｌを水相に添加した。次いで、これをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、焼結ガラスを通してフィルタにかけて、濃縮し、真空中で乾燥させた。乾燥した物質２７ｍｇを分取ＨＰＬＣによってさらに精製すると、表題化合物６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－３－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド（７ｍｇ、１６．１μｍｏｌ、収率１３％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３５．１０２２［Ｍ－Ｈ］－。
実施例６
１－ベンジル－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド
Figure 2023521470000011
１０ｍｌ丸底フラスコ中で、６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド（１５ｍｇ、４６．５μｍｏｌ、当量：１）をＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍｌ）と合わせた。ベンジルブロミド（１１．９ｍｇ、８．２８μｌ、６９．７μｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、反応物を還流で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液１５ｍｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、焼結ガラスを通してフィルタにかけて、濃縮し、真空中で乾燥させると、表題化合物１－ベンジル－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド（１４ｍｇ、３２．９μｍｏｌ、収率７０．８％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１３．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
ｃＧＡＳ活性を測定するためのマラカイトグリーンアッセイ
化合物を、マラカイトグリーンによるリン酸塩検出に基づく結合酵素アッセイにおいてｃＧＡＳ阻害について試験した。最終アッセイ条件は、８０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）、８０μＭ ＧＴＰ（Ｓｉｇｍａ）及び１００ｎＭインターフェロン刺激ＤＮＡ（ＩＳＤ）（Ｍｉｃｒｏｓｙｎｔｈ）を補充した２０ｍＭ ＴＲＩＳ ｐＨ７．５（Ａｐｐｌｉｃｈｅｍ）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ）及び０．０１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）であった。組換え発現精製ヒトｃＧＡＳ（残基１６１～５２２）を２５ｎＭで使用した。
全ての化合物をＤＭＳＯ中１０ｍＭストック溶液として調製し、２．５の希釈係数を有するＤＭＳＯ中１６ｐｔ希釈系列を調製した。１μＬのＤＭＳＯ希釈系列を３２．３μＬの反応緩衝液に移し、上下にピペッティングすることによって混合し、３０００ｒｐｍで１分間回転させ、沈殿について目視検査した。５μＬの３倍酵素ストック溶液を空の３８４ウェルＢｌａｃｋ／Ｃｌｅａｒ Ｆｌａｔ Ｂｏｔｔｏｍ Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ ＮＢＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）列３～２４に移した。１～２行をアッセイ緩衝液で満たした。プレートを１０００ｒｐｍ（１６４×ｇ）で１０秒間回転させた。５μＬの化合物中間希釈物を添加し、３～２４行までピペッティングすることによって混合した。１～２行を３．１％ＤＭＳＯアッセイ緩衝液で満たした。プレートを１０００ｒｐｍ（１６４×ｇ）で１０秒間回転させた。５μＬの３倍ヌクレオチド／ＤＮＡ混合物をすべてのウェルに添加して反応を開始した。プレートを１０００ｒｐｍ（１６４×ｇ）で１０秒間回転させ、暗所において室温（ＲＴ）で４時間インキュベートした。５μＬの４Ｕ／ｍＬ ＰＰａｓｅ（Ｓｉｇｍａ）をすべてのウェルに添加した。プレートを１０００ｒｐｍ（１６４×ｇ）で１０秒間回転させた。１０μＬのＢｉｏＭｏｌ ｇｒｅｅｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）をすべてのウェルに添加した。プレートを１０００ｒｐｍ（１６４×ｇ）で１０秒間回転させ、暗所において室温で３０分間インキュベートした。吸光度データをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｌｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で６２０ｎｍで収集し、以下の測定設定を使用した。励起フィルター測光は６２０ｎｍ、上部からの励起、測定高さ１ｍｍ、フラッシュ回数３０回；積算フラッシュ数は１であった。
すべてのプレートを異常についてチェックし、ブランク対照（タンパク質なし、１行）及び中性対照（化合物なし、２行）の異常値を、３＊ＳＤ規則を使用して除外する。ブランク及び中性対照によってデータを０及び１００％に正規化し、各曲線をフィッティングし、４つのパラメータロジスティック方程式を使用して判定して、ｃＧＡＳ阻害のＩＣ５０を決定した。
このアッセイの結果を表１に示す。表１は、上記のアッセイによって測定される本発明の特定の実施例について得られたｃＧＡＳ阻害についてのＩＣ５０値（μＭ）を提供する。
Figure 2023521470000012
実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコーティング錠を従来の様式で製造することができる。
Figure 2023521470000013
活性成分をふるい分けし、微結晶性セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。次いで、顆粒物をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０又は３５０ｍｇの粒を得る。粒は、上記フィルムコートの水性の溶液／懸濁液でラッカー処理される。
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセルは、従来の方法で製造することができる。
Figure 2023521470000014
成分をふるい分けし、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射液は、以下の組成を有することができる。
Figure 2023521470000015
ポリエチレングリコール４００と注射用水との混合物（部）に有効成分を溶解させる。酢酸の添加によってｐＨを５．０に調整する。残量の水を添加し、体積を１．０ｍｌに調整する。溶液をフィルタにかけ、適切な過量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2023521470000016
    ［式中
    Ｒ１及びＲ２の一方は、水素であり、他方は、水素、アルキル、モルホリニルアルキル、ピリジニルアルキル又はフェニルアルキルであり、
    Ｒ３は、ハロゲンである］
    又はその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｒ１及びＲ２の一方が、水素であり、他方が、水素又はモルホリニルアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１及びＲ２の一方が、水素であり、他方が、水素又はモルホリニルエチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ３が、塩素である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド、
    ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド、
    ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド、
    ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１－フェネチル－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド、
    ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－３－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド、
    １－ベンジル－６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド、
    から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  6. ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド、
    ６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－４（３Ｈ）－オン２，２－ジオキシド、
    から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  7. 以下の工程：
    （ａ） 溶媒中及び塩基水溶液の存在下でＨ２ＮＳＯ２Ｃｌを用いる、式（Ａ）の化合物の反応
    Figure 2023521470000017
    又は
    （ｂ） Ｒ－Ｘを用い、任意に塩基を用いる、式（Ｂ）の化合物の反応
    Figure 2023521470000018
    （式中、Ｒは、請求項１～６のいずれか一項に定義される通りのＲ１又はＲ２であり、Ｘは、脱離基である）
    のうちの１つを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物の調製のための方法。
  8. 請求項７に記載の方法に従って製造されたときの、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 治療的活性物質としての使用のための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物と、治療的不活性担体とを含む、医薬組成物。
  11. 全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎又は皮膚狼瘡などの皮膚性皮膚疾患、間質性肺線維症、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、若年性炎症性関節炎、強直性脊椎炎、痛風又はエカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）の処置又は予防のための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  12. 全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎又は皮膚狼瘡などの皮膚性皮膚疾患、間質性肺線維症、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、若年性炎症性関節炎、強直性脊椎炎、痛風又はエカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）の処置又は予防のための医薬の調製のための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  13. 全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎又は皮膚狼瘡などの皮膚性皮膚疾患、間質性肺線維症、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、若年性炎症性関節炎、強直性脊椎炎、痛風又はエカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）の処置又は予防での使用のための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎又は皮膚狼瘡などの皮膚性皮膚疾患、間質性肺線維症、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、若年性炎症性関節炎、強直性脊椎炎、痛風又はエカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）を処置するための方法であって、有効量の請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  15. 本明細書で上述した発明。
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