CN115397813A - 联苯衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式(I)化合物
Figure DDA0003889830580000011
其中R1至R3如说明书和权利要求书中所定义。所述式(I)化合物可用作药物。

Description

联苯衍生物
本发明涉及用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，且特别是涉及调节cGAS活性的化合物。
本发明特别涉及一种式(I)化合物
Figure BDA0003889830570000011
其中
R1为-NHC(O)-R3或-OR3；
R2为卤素；且
R3为三唑基烷基、烷基(氧代-二氢嘧啶基)烷基、吗啉基烷基、咪唑基烷基、(二氧代-噻嗪烷基)烷基或苯基烷基；
或其药用盐或酯。
细胞因子负责调节先天性免疫应答，且促炎性细胞因子的调节异常已与严重的系统性炎症和自身免疫性疾病有关，其中许多疾病至今仍缺乏有效的治疗方法。
脊椎动物具有先天性和适应性免疫系统，可以抵御病原体和其他挑战。先天性免疫系统是一种进化的旧系统，在脊椎动物之外也存在。与适应性免疫系统不同，它不需要激活或训练，而是作为一般的物理屏障(例如皮肤)或通过检测特定模式来工作。触发先天性免疫系统的一种普遍模式是检测胞质双链DNA，这会导致I型干扰素应答。胞质dsDNA的来源可能来自细菌或病毒感染，但也可能来自积累的自我DNA。
胞质酶环状GMP-AMP合酶(cGAS)是用于胞质双链DNA的传感器。dsDNA的结合导致通过ATP和GTP的酶促连接产生环状二核苷酸2,3-cGAMP。2,3-cGAMP充当第二信使并与位于内质网中的干扰素基因刺激因子(STING)结合。与2,3-cGAMP结合后，STING易位至核周高尔基体，在该核周高尔基体处与TANK结合激酶1(TBK1)缔合并招募和磷酸化干扰素应答因子3(IRF3)。最终，这导致I型干扰素(I IFN)、其他细胞因子如IL-6、TNFα、IL1β和趋化因子(宿主防御入侵病原体的重要因素)的产生。然而，I型IFN和其他促炎性细胞因子的不当或慢性产生与严重的系统性炎症和自身免疫性疾病有关。例如，IFN信号传导涉及SLE、皮肤相关的皮肤病(皮肌炎和皮肤狼疮)、间质性肺纤维化、干燥综合征和I型糖尿病(G.Trinchieri,JExp Med.2010 207(10):2053-63)。其他促炎性细胞因子(诸如TNFα和IL1β)在炎症性肠病、NASH、幼年炎性关节炎、强直性脊柱炎和痛风中发挥重要作用。
cGAS/STING的慢性激活导致严重的系统性炎症。在临床中，其在炎症方面发挥作用的证据来源于单基因疾病。缺乏核酸修饰酶(如Trex1、RNaseH2和SAMHD1)的患者患有Aicardi-Goutieres综合征(AGS)。在作为AGS模型、缺乏Trex1的小鼠中，cGAS/STING的参与得到证实。
因此，抑制疾病介导细胞因子上游的cGAS途径是治疗患有多种自身免疫性疾病的患者的新策略。适应症可包括与IFN信号传导相关的适应症或由TNFα和IL1β驱动的适应症。
迄今为止，由先天行免疫系统的调节异常引起的许多疾病都缺乏有效的治疗方法。
本发明的化合物结合并调节cGAS活性。
式(I)化合物特别适用于例如系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关的皮肤病如皮肌炎或皮肤狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年炎性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的治疗或预防。
在本说明书中，术语“烷基”单独或组合表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的示例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、异构戊基、异构己基、异构庚基和异构辛基，特别地为甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。烷基的特定实例为甲基、乙基和丙基。甲基和乙基是式(I)化合物中的“烷基”的特定实例。
术语“卤素”或“卤代基”，单独或组合地，表示氟、氯、溴或碘并且特别地为氟、氯或溴，更特别地为氯。术语“卤代”与另一基团组合表示所述基团被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素、特别是一至四个卤素，即一个、两个、三个或四个卤素取代。
术语“羰基”单独或组合表示-C(O)-基团。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效果和特性的那些盐，这些盐在生物学或其他方面不是不合需要的。这些盐用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸(特别是盐酸)和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸形成。此外，这些盐可通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂。式(I)化合物也可以两性离子的形式存在。式(I)化合物的特别优选的药用盐是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、钠和钾的盐。
术语“药用酯”意指通式(I)化合物可在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。此类化合物的示例包括生理上可接受的和代谢不稳定的酯衍生物，诸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于代谢不稳定的酯，能够在体内产生通式(I)母体化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等同形式均在本发明的范围内。
如果起始材料或式(I)化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或有反应性的官能团，则可在应用本领域公知方法的关键步骤之前引入适当的保护基团(如例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999,Wiley,New York的“Protective Groups in Organic Chemistry”中所述)。此类保护基团可在合成的后期使用文献中描述的标准方法去除。保护基团的示例为叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧羰基(Moz)。
式(I)化合物可以含有几个不对称中心并且可以光学纯的对映异构体、对映异构体诸如外消旋体的混合物、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物等形式存在。
术语“不对称碳原子”意指具有四个不同取代基的碳原子。依据Cahn-Ingold-Prelog顺序规则，不对称碳原子可为“R”或“S”组态。
因此，本发明涉及：
根据本发明所述的化合物，其中R2为氯；
根据本发明所述的化合物，其中R3为三唑基烷基、吗啉基烷基或咪唑基烷基；
根据本发明的化合物，其中R2为三唑基甲基、甲基(氧代-二氢嘧啶基)甲基、吗啉基乙基、吗啉基甲基、苯甲基、咪唑基乙基、(二氧代-噻嗪烷基)乙基或苯甲基；并且
根据本发明所述的化合物，其中R3为三唑基甲基、吗啉基甲基或咪唑基乙基；
一种式(I)化合物，其选自
4-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺基)-2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸；
2'-氯-4'-甲基-4-(2-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸；
2'-氯-4'-甲基-4-(3-吗啉代丙酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸；
5-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(2-吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酸；
5-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(2-苯基乙酰基)氨基]苯甲酸；
5-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(2-咪唑-1-基乙氧基)苯甲酸；
5-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)乙氧基]苯甲酸；以及
5-(2-氯-4-甲基苯基)-2-苯基甲氧基苯甲酸；
或其药用盐或酯。
本发明进一步涉及一种式(I)化合物，该化合物选自
4-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺基)-2"-氯-4"-甲基-[1,1"-联苯]-3-甲酸；
5-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(2-吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酸；以及
5-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(2-咪唑-1-基乙氧基)苯甲酸；
或其药用盐或酯。
式(I)化合物的合成可以例如根据以下方案来完成。除非另有说明，R1至R3具有如上定义的含义。
方案1
Figure BDA0003889830570000051
步骤A：溴衍生物2与合适的有机硼酸或有机硼酸酯1的偶联可以通过在20℃至180℃，在使用微波辐射或不使用微波辐射的情况下，在适合的溶剂(诸如，二噁烷、甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、乙醇、甲醇、水)或上述溶剂的混合物中，将钯催化剂(诸如，乙酸钯(II)、氯化钯(II)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氧化钯(II)二氯甲烷络合物、三(二亚苄基丙酮)二钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物或四(三苯基膦)钯(0))与配体(诸如，三苯基膦、三环己基膦、X-phos、Xantphos等)和碱(诸如，磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙胺)组合使用5分钟至18小时来完成。
方便条件是在二噁烷和水的混合物中在110℃使用三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、X-phos和磷酸钾2h。
步骤B：苯酚3(X＝OH)的烷基化可以通过在0℃至150℃在溶剂(诸如，二噁烷、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃)中与合适的烷基化剂(诸如，取代的烷基氯、取代的烷基溴、取代的烷基碘、取代的甲苯磺酸烷基酯)和碱(诸如，碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或乙基二异丙胺)发生反应1h至18h来完成。此外，烷基化可以通过在0℃至70℃，在存在膦(诸如，三苯基膦、三环己基膦等)的情况下，在合适的溶剂(诸如，四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈)中苯酚3(X＝OH)与醇R-OH在存在偶氮二甲酸酯(诸如，偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯)的情况下发生反应1h至24h来实现。
方便条件是在四氢呋喃中在25℃使用三苯基膦和偶氮二甲酸二叔丁酯18h。
步骤C：酰化可以通过在存在偶联剂(诸如，DCC、EDC、TBTU或HATU)，存在有机碱(诸如，三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉)的情况下，在各种溶剂(诸如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二乙醚、二噁烷、四氢呋喃或甲基叔丁酯)中胺3(X＝NH2)与羧酸的偶联反应来完成。替代地，酰胺的形成可以通过在存在碱(诸如，三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉)的情况下，在溶剂(诸如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二乙醚、二噁烷、四氢呋喃或甲基叔丁酯)中胺3(X＝NH2)与酰氯之间的偶联反应来完成。此外，它可以通过在吡啶中，在存在三氯氧磷的情况下，胺3(X＝NH2)与羧酸的反应来完成。上述反应可以在0℃至70℃进行1h至24h。
方便条件是在25℃酸与三氯氧磷在吡啶中反应1h。
步骤D：皂化可以通过甲酯5与碱(诸如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)在0℃至90℃在合适的溶剂(诸如，水、四氢呋喃、乙醇、甲醇或它们的混合物)中反应1h至18h来完成。
有利条件是在65℃在四氢呋喃和水的混合物中使用氢氧化锂4h。
因此，本发明还涉及用于制备根据本发明的化合物的方法，该方法包括用碱或酸使式(A1)化合物皂化，
Figure BDA0003889830570000071
其中R1、R2和R3如上所定义，并且R4为烷基。
有利地，R4为甲基。
碱方便地为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，特别是氢氧化锂。
四氢呋喃和水的混合物是用于本发明的方法的方便溶剂。
本发明的方法的优选条件是在约0℃至约90℃之间，特别是在约65℃，在四氢呋喃和水的混合物中将氢氧化锂用作碱1h至18h，特别是4h。
本发明还涉及根据本发明的化合物，其根据本发明的方法制备。
本发明的另一实施例提供含有本发明化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个示例中，式(I)化合物可以通过在环境温度下以适当的pH和期望的纯度下与生理学上可接受的载体(即，在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的特定用途和浓度，但是优选地在约3至约8的范围内。在一个示例中，将式(I)化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一实施例中，式(I)化合物为无菌的。该化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
组合物以符合良好医疗实践的方式配制、给药和施用。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。
本发明的化合物可通过任何合适的方式施用，包括口服、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外以及鼻内，并且如果需要局部治疗，则为病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备通常的制剂。适合的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel,Howard C.等人，Ansel’s PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams和Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients。Chicago,Pharmaceutical Press,2005中有详细描述。该制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供药物(例如，本发明的化合物或其药物组合物)的美观展示或有助于药物产品(例如，药物)的制备。
本发明还特别涉及：
一种用于由cGAS调节的疾病的治疗的式(I)化合物；
式(I)化合物用于系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关的皮肤病如皮肌炎或皮肤狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年炎性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的治疗或预防的用途。
式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关的皮肤病如皮肌炎或皮肤狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年炎性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的治疗或预防。
一种式(I)化合物，其用于系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关的皮肤病如皮肌炎或皮肤狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年炎性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的治疗或预防。
一种用于系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关的皮肤病如皮肌炎或皮肤狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年炎性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的治疗或预防的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物。
现在将通过以下实例说明本发明，所述实例不具有限制性。
实例
缩写
DCM＝二氯甲烷；DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；ESI＝电喷雾电离；EtOAc＝乙酸乙酯；HPLC＝高效液相色谱；MS＝质谱；RT＝室温。
中间体A的合成
4-氨基-2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003889830570000101
2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(5g,21.7mmol,Eq:1)、(2-氯-4-甲基苯基)有机硼酸(3.7g,21.7mmol,Eq:1)和磷酸钾(9.23g,43.5mmol,Eq:2)与二噁烷(80ml)和水(20ml)混合。小瓶在X-phos(518mg,1.09mmol,Eq:0.05)之前用氩气脱气，并且加入三(二苯亚甲基丙酮)二钯-氯仿加合物(562mg,543μmol,Eq:0.025)。关上小瓶，并且将反应混合物加热至110℃并搅拌2h。将反应混合物倒入50ml的水中，并用EtOAc(3×50ml)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，通过烧结玻璃过滤，浓缩并在真空中干燥。粗物质通过快速色谱法纯化(硅胶，120g，0％至40％ EtOAc庚烷溶液)。将级分合并、浓缩并在真空中干燥，以得到为棕色固体的标题化合物4-氨基-2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(5.08g，15.7mmol，72.3％产率)。MS(ESI)：276.17[M+H]+。
中间体B的合成
2'-氯-4-羟基-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003889830570000111
向5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(2g,8.66mmol,Eq:1)在二噁烷(40ml)中的淡黄色溶液中加入(2-氯-4-甲基苯基)有机硼酸(1.48g,8.66mmol,Eq:1)。加入溶于水(10ml)中的磷酸钾(3.67g,17.3mmol,Eq:2)。在X-phos(206mg,433μmol,Eq:0.05)之前将反应混合物脱气2分钟，并且加入三(二苯亚甲基丙酮)二钯-氯仿加合物(224mg,216μmol,Eq:0.025)。将混合物加热至100℃持续1小时。将反应混合物倒入100ml的水中，并用EtOAc(3×100ml)萃取。有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法(硅胶，40g，0％至20％ EtOAc庚烷溶液)对粗物质进行纯化，以得到为淡黄色固体的标题化合物2'-氯-4-羟基-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(1.9g，6.39mmol，73.8％产率)，MS(ESI):277.22[M+H]+。
实例1
4-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺基)-2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸
Figure BDA0003889830570000112
a)4-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺基)-2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯
在5ml的小瓶中，4-氨基-2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯、中间体A(80mg,290μmol,Eq:1)和2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸(36.9mg,290μmol,Eq:1)与吡啶(1.25ml)混合。在-15℃加入三氯氧磷(55.2mg,33.5μl,360μmol,Eq:1.24)并将反应混合物搅拌1h。将粗反应混合物用水淬灭，用10ml的饱和NaHCO3碱化并用EtOAc(4×50ml)萃取。将粗制反应混合物在真空下浓缩。通过制备型HPLC对粗物质进行纯化，以得到为白色固体的标题化合物4-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺基)-2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(76.8mg，197μmol，68％产率)，MS(ESI):385.14[M+H]+。
b)4-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺基)-2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸
向4-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺基)-2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(40mg,104μmol,Eq:1)在四氢呋喃(1.2ml)中的淡黄色溶液(在10ml的烧瓶中的氩气下)加入溶于水(300μl)的一水合氢氧化锂(8.72mg,208μmol,Eq:2)。将反应混合物加热至65℃并搅拌4小时。用HCl 2M(104μl,208μmol,Eq:2)淬灭混合物并在真空中浓缩。将粗物质与二乙醚(2×5ml)一起研磨，并通过制备型HPLC进行纯化，以得到为白色固体的标题化合物4-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺基)-2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸(14.6mg，39.3μmol，37.8％产率)，MS(ESI):371.21[M+H]+。
实例2
2'-氯-4'-甲基-4-(2-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸
Figure BDA0003889830570000121
使用2-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酸盐酸盐代替步骤a)中的2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸，以与针对实例1描述的程序类似的可比产率得到白色固体状的标题化合物，(MS(ESI):412.22[M+H]+。
实例3
2'-氯-4'-甲基-4-(3-吗啉代丙酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸
Figure BDA0003889830570000131
使用3-吗啉代丙酸盐酸盐代替步骤a)中的2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸，以与针对实例1描述的程序类似的可比产率得到白色固体状的标题化合物，(MS(ESI):403.26[M+H]+。
实例4
5-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(2-吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酸
Figure BDA0003889830570000132
使用2-吗啉代乙酸代替步骤a)中的2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸，以与针对实例1描述的程序类似的可比产率得到灰白色固体状的标题化合物，MS(ESI):389.23[M+H]+。
实例5
5-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(2-苯乙酰基)氨基]苯甲酸
Figure BDA0003889830570000133
a)2'-氯-4'-甲基-4-(2-苯基乙酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯
向4-氨基-2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯、中间体A(75mg,272μmol,Eq:1)和三乙胺(55mg,75.8μl,544μmol,Eq:2)在二氯甲烷(2ml)中的淡黄色溶液加入2-苯乙酰氯氯(92.5mg,79μl,598μmol,Eq:2.2)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物倒入25ml的饱和NaHCO3溶液中，并用二氯甲烷(3×25ml)萃取。有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法(硅胶，12g，0％至30％ EtOAc庚烷溶液)对粗物质进行纯化，以得到为无色油状物的2'-氯-4'-甲基-4-(2-苯基乙酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(67.3mg，123μmol，45.1％产率)。MS(ESI)：394.11[M+H]+。
b)5-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(2-苯乙酰基)氨基]苯甲酸
在步骤b)中，使用2'-氯-4'-甲基-4-(2-苯基乙酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯，以与针对实例1描述的程序类似的可比产率得到浅棕色固体状的标题化合物，MS(ESI):380.19[M+H]+。
实例6
5-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(2-咪唑-1-基乙氧基)苯甲酸
Figure BDA0003889830570000141
a)4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯
向2'-氯-4-羟基-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯、中间体B(100mg,361μmol,Eq:1)、2-(1H-咪唑-1-基)乙烷-1-醇(44.6mg,398μmol,Eq:1.1)和三苯基膦(114mg,434μmol,Eq:1.2)在四氢呋喃(2ml)中的淡黄色溶液加入偶氮二甲酸二叔丁酯(108mg,470μmol,Eq:1.3)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入20ml的水中，并用EtOAc(3×20ml)萃取。有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法(硅胶，12g，DCM中的0％至5％ MeOH)对粗物质进行纯化，以得到为无色粘稠油状物的标题化合物4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(83.8mg，204μmol，56.5％产率)。MS(ESI):371.16[M+H]+。
b)5-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(2-咪唑-1-基乙氧基)苯甲酸
在步骤b)中，使用4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯，以与针对实例1描述的程序类似的可比产率得到白色固体状的标题化合物，MS(ESI):357.19[M+H]+。
实例7
5-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)乙氧基]苯甲酸
Figure BDA0003889830570000151
使用4-(2-羟乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物代替步骤a)中的2-(1H-咪唑-1-基)乙烷-1-醇，以与针对实例6描述的程序类似的可比产率得到浅棕色固体状的标题化合物，MS(ESI):424.26[M+H]+。
实例8
5-(2-氯-4-甲基苯基)-2-苯基甲氧基苯甲酸
Figure BDA0003889830570000152
a)4-(苄氧基)-2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯
将2-(苄氧基)-5-溴苯甲酸甲酯(150mg,467μmol,Eq:1)、(2-氯-4-甲基苯基)有机硼酸(79.6mg,467μmol,Eq:1)和磷酸钾(三盐基)(198mg,934μmol,Eq:2)与二噁烷(2.5ml)和水(625μl)混合。小瓶在X-phos(11.1mg,23.4μmol,Eq:0.05)之前用氩气脱气，并且加入三(二苯亚甲基丙酮)二钯-氯仿加合物(12.1mg,11.7μmol,Eq:0.025)。关上小瓶，并且将反应混合物加热至110℃并搅拌2h。将反应混合物倒入40ml的水中，并用EtOAc(3×40ml)萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，通过烧结玻璃过滤，浓缩并在真空中干燥。粗物质通过快速色谱法纯化(硅胶，40g，0％至40％EtOAc庚烷溶液)。将级分合并、浓缩并在真空中干燥。通过制备型HPLC对化合物进行纯化，以得到为灰白色固体的标题化合物4-(苄氧基)-2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(46.4mg，126μmol，27.1％产率)，MS(ESI):367.110[M+H]+。
b)5-(2-氯-4-甲基苯基)-2-苯基甲氧基苯甲酸
在步骤b)中，使用4-(苄氧基)-2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯，以与针对实例1描述的程序类似的可比产率得到灰白色固体状的标题化合物，MS(ESI):353.14[M+H]+。
实例9
用于测量cGAS活性的孔雀石绿测定法
在基于通过使用孔雀石绿进行的磷酸盐检测的偶联酶法测定法中，测试化合物的cGAS抑制作用。最终测定条件为20mM TRIS pH 7.5(Applichem)、5mM MgCl2(Sigma)和0.01％ BSA(Sigma)，辅以80μM ATP(Sigma)、80μM GTP(Sigma)和100nM干扰素刺激DNA(ISD)(Microsynth)。以25nM使用经重组表达的纯化人cGAS(残基161-522)。
所有化合物均制备为DMSO中的10mM储备溶液，并以2.5的稀释因子制备DMSO中的16pt的稀释系列。将1μL DMSO稀释系列转移到32.3μL反应缓冲液中，通过上下吸移而混合，以3000rpm旋转1分钟，并针对沉淀进行目测检查。将5μL 3倍酶储备溶液转移至空的384孔黑色/透明平底聚苯乙烯NBS(Corning)的行3至24。用测定缓冲液填充行1至2。使板以1000rpm(164x g)旋转10秒。加入5μL化合物中间稀释液，并通过上下吸移至行3至24来进行混合。用3.1％ DMSO测定缓冲液填充行1至2。使板以1000rpm(164x g)旋转10秒。将5μL 3倍核苷酸/DNA混合物加入所有孔以开始反应。使板以1000rpm(164x g)旋转10秒，并在室温(RT)在黑暗中温育4小时。将5μL 4U/mL PPase(Sigma)加入所有孔。板以1000rpm(164x g)旋转10秒。将10μL BioMol Green溶液(Enzo Life Sciences)加入所有孔。板以1000rpm(164x g)旋转10秒，并在室温在黑暗中温育30分钟。在EnVision Multilable Reader(Perkin Elmer)上收集620nm的吸光度数据，并使用以下测量设置：激发滤波器光度计为620nm；从顶部激发；测量高度为1mm；闪光次数为30；整合的闪光次数为1。
检查所有板的异常，并且使用3*SD规则排除空白对照(无蛋白质，行1)和中性对照(无化合物，行2)中的异常值。依空白和中性对照将数据归一化为0和100％，并且使用4参数逻辑方程拟合和判断每条曲线以确定用于cGAS抑制作用的IC50。
该测定的结果在表1中提供。表1提供如通过上述测定法测量的针对本发明的特定实例获得的用于cGAS抑制作用的IC50值(μM)。
实例 IC50 cGAS(μM) 实例 IC50 cGAS(μM)
1 1.83 5 3.07
2 2.09 6 2.8
3 4.82 7 2.67
4 0.32 8 4.21
实例A
含有以下成分的膜包衣片剂可以按常规方式进行制备：
<u>成分</u> <u>每个片剂</u>
内核：
式(I)化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
聚维酮K30 12.5mg 15.0mg
羟基乙酸淀粉钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(内核重量) 120.0mg 350.0mg
膜包衣：
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁(黄色) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制成粒状。然后将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并进行压制，以分别获得120mg或350mg的内核。内核用上述膜包衣的水溶液/悬浮液上漆。
实例B
含有以下成分的胶囊可以按常规方式进行制备：
<u>成分</u> <u>每个胶囊</u>
式(I)化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
将组分过筛并混合，并填充到大小为2的胶囊中。
实例C
注射溶液可以具有以下组成：
式(I)化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 加足量以使pH为5.0
注射溶液用水 添加至1.0ml
在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中溶解活性成分。通过加入乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。过滤溶液，利用适当的过量投料(overage)将其填充到小瓶中并灭菌。

Claims (15)

1.一种式(I)化合物
Figure FDA0003889830560000011
其中
R1为-NHC(O)-R3或-OR3；
R2为卤素；并且
R3为三唑基烷基、烷基(氧代-二氢嘧啶基)烷基、吗啉基烷基、咪唑基烷基、(二氧代-噻嗪烷基)烷基或苯基烷基；
或其药用盐或酯。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为氯。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3为三唑基烷基、吗啉基烷基或咪唑基烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3为三唑基甲基、吗啉基甲基或咪唑基乙基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其选自
4-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺基)-2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸；
2'-氯-4'-甲基-4-(2-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸；
2'-氯-4'-甲基-4-(3-吗啉代丙酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸；
5-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(2-吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酸；
5-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(2-苯基乙酰基)氨基]苯甲酸；
5-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(2-咪唑-1-基乙氧基)苯甲酸；
5-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)乙氧基]苯甲酸；以及
5-(2-氯-4-甲基苯基)-2-苯基甲氧基苯甲酸；
或其药用盐或酯。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其选自
4-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺基)-2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸；
5-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(2-吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酸；以及
5-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(2-咪唑-1-基乙氧基)苯甲酸；
或其药用盐或酯。
7.一种用于制备根据权利要求1至6中任一项所述的化合物的方法，其包括以下步骤：
在合适的溶剂中用碱或酸对式(A1)化合物
Figure FDA0003889830560000021
在0℃至70℃进行皂化1至18h，其中R1、R2和R3如权利要求1至7中任一项中所定义，并且R4为烷基(C1-C8)。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其根据权利要求7所述的方法进行制备。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物用于系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关的皮肤病如皮肌炎或皮肤狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年炎性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的治疗或预防的用途。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关的皮肤病如皮肌炎或皮肤狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年炎性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的治疗或预防。
13.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其用于系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关的皮肤病如皮肌炎或皮肤狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年炎性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的治疗或预防。
14.一种用于系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关的皮肤病如皮肌炎或皮肤狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年炎性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的治疗或预防的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的如权利要求1至6中任一项中所定义的化合物。
15.如前所述的本发明。
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