ES3046239T3 - Novel 1h-pyrazolopyridine derivative and pharmaceutical composition containing same - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un nuevo derivado de 1H-pirazolopiridina y a una composición farmacéutica que lo contiene. El derivado de 1H-pirazolopiridina y la composición farmacéutica que lo contiene pueden utilizarse eficazmente para la prevención o el tratamiento de enfermedades autoinmunes o cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0003] Nuevo derivado de 1 h-pirazolopiridina y composición farmacéutica que lo contiene

[0005] [Campo técnico]

[0007] Referencia cruzada a solicitud(es) relacionada(s)

[0009] Esta solicitud reivindica la prioridad o el beneficio de la solicitud de patente coreana n.° 10-2017-0088679 presentada ante la Oficina de Propiedad Intelectual de Corea el 12 de julio de 2017, y de la solicitud de patente coreana n.° 10-2018-0079611 presentada ante la Oficina de Propiedad Intelectual de Corea el 9 de julio de 2018.

[0010] La presente invención se refiere a un nuevo derivado de la 1 H-pirazolopiridina útil como inhibidor de la BTK (tirosina-quinasa de Bruton) y a una composición farmacéutica que comprende el mismo.

[0012] [Antecedentes de la técnica]

[0014] La BTK (tirosina-quinasa de Bruton) y la ITK (tirosina quinasa de interleucina-2) son un tipo de tirosina quinasa que no tiene receptores de la familia TEC, junto con la Tec (tirosina quinasa expresada en el carcinoma hepatocelular), la RLK (quinasa de linfocitos en reposo) y el BMX (gen de la tirosina quinasa de la médula ósea en el cromosoma X), que actúan sobre diversas respuestas inmunitarias.

[0016] La BTK funciona como un regulador de la activación, señalización y supervivencia de las células B maduras, así como del desarrollo temprano de las células B. Las células B son señalizadas por un receptor de células B (BCR) que reconoce un antígeno adherido a la superficie de una célula presentadora de antígenos y se activa en células productoras de anticuerpos maduras. Sin embargo, la señalización anormal por el BCR puede conducir a una proliferación anormal de células B y a la formación patológica de autoanticuerpos, lo que puede inducir cáncer y enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. Por lo tanto, en la proliferación anormal de células B, la deficiencia de BTK puede bloquear la señalización a través del BCR. En consecuencia, la inhibición de la BTK puede bloquear el proceso patológico mediado por las células B y, por lo tanto, el uso de inhibidores de la BTK puede ser un enfoque útil para el tratamiento de las enfermedades mediadas por las células B.

[0017] Además, las células B pueden expresar BTK, así como otras células que pueden estar asociadas con las enfermedades. Como ejemplo, la BTK es un componente importante de la señalización de la FC-gamma en las células de la médula ósea, que es expresada por los mastocitos. Específicamente, se sabe que los mastocitos derivados de la médula ósea deficientes en BTK presentan una desgranulación inducida por el antígeno alterada y, por lo tanto, la inhibición de la actividad de la BTK es útil para tratar las respuestas patológicas de los mastocitos, como la alergia y el asma (Iwakietal,J. Biol. Chem. 2005280: 40261). Además, se sabe que los monocitos de pacientes con XLA, en los que no hay actividad de BTK, muestran una disminución de la producción de TNF alfa después de la estimulación, y la inflamación mediada por TNF alfa puede suprimirse mediante inhibidores de BTK (véase Horwoodet al,J. Exp. Med. 197: 1603, 2003).

[0019] La ITK se expresa no solo en las células T, sino también en las células NK y los mastocitos, y desempeña un papel importante en la producción de citocinas importantes, como la IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 e IL-17 y en la proliferación de las células T (Schaefferet al,Nat. Immune 2001, 2, 1183; Fowellet al,Immunity, 1999, 11, 399). Las células T se activan mediante la señalización TCR, y las células T activadas producen citocinas inflamatorias y activan las células B y los macrófagos para causar enfermedades autoinmunes, como la artritis<reumatoide>(A<r>)<(Sahu N. et al. Curr Top Med Chem. 2009, 9, 690). Anteriormente, se sabía que las células T>se activan como células Th1, lo que provoca la enfermedad de la AR, pero recientemente se ha informado de que las células Th17/Treg y Th1 desempeñan un papel en la patogénesis de la AR (J Leipe J.et al,Arthritis Rheum. 2010, 62, 2876). Además, la ITK se ha desarrollado previamente como un objetivo farmacológico inmunoterapéutico, como el asma, pero no se ha desarrollado como un agente terapéutico para la AR (Lo H. Y Expert Opin Ther Pat. 2010, 20, 459). Sin embargo, recientemente se ha informado de que el desarrollo de las células Th17 y Treg se regula a través de ratones ITK-/, y ofrece un potencial suficiente como objetivo terapéutico para la AR. (Gomez-Rodriguez J.et al,J. Exp. Med. 2014, 211,529).

[0021] En estudios en los que se utilizó el inhibidor de la ITK PRN694, se informó sobre la reducción del TNF-a, que es una citocina inflamatoria representativa de la enfermedad de la AR, lo que confirma que es probable que se desarrolle como agente terapéutico al regular la expresión de la Th17 mediante la inhibición de la ITK (Zhong Y.et al,THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 2015, 290, 5960).

[0023] En la actualidad, no se ha desarrollado ningún caso como sustancia que inhiba doblemente la BTK y la ITK, pero como inhibidor de la BTK, el documento WO2008/039218 describe derivados de 4-aminopirazolo[3,4-d]pirimidinilpiperidina, el documento WO2015/061247 describe heterocompuestos tales como compuestos de piridina, pirimidina, pirazina y piridazina, y el documento WO2014/055934 describe derivados de pirimidinilfenilacrilamida. Como inhibidor de ITK, el documento WO2005/066335 describe aminobencimidazoles, el documento WO2005/056785 describe piridonas, el documento WO2002/050071 describe derivados de aminotiazol y, recientemente, el documento WO2014/036016 describe derivados de bencimidazol.

[0024] Por lo tanto, los presentes inventores han estudiado el desarrollo de un nuevo compuesto y, como resultado, se confirmó que un compuesto que tiene una estructura química diferente de la de los inhibidores de BTK e ITK descritos hasta ahora tiene excelentes efectos inhibidores de la doble actividad de BTK e ITK, completando así la presente invención. Los compuestos que pertenecen a la presente invención tienen principalmente una actividad inhibidora de BTK e ITK en sí mismas, pero, después de haber sido absorbidas en el cuerpo, no se excluye la posibilidad de presentar acción farmacológica mediante un entorno corporal específico o un producto del proceso metabólico como antagonista.

[0025] [Descripción detallada de la invención]

[0026] [Problema técnico]

[0027] Un objetivo de la presente invención es proporcionar un derivado de 1 H-pirazolopiridina útil como inhibidor de BTK y una composición farmacéutica que comprenda el mismo.

[0028] [Solución técnica]

[0029] Para conseguir los objetivos anteriores, una realización de la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0032]

[0034] en la fórmula química 1,

[0035] X es

[0038]

[0040] Y es CONH, o CONCO (alquenilo C<2-4>),

[0041] A es

[0044]

[0046] R<1>es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-4>, alquilo C<1-4>sustituido con hidroxi, ciano o -L-R',

[0047] en donde L es un enlace o NH;

[0048] R' es arilo, pirazolilo, tiofenilo o tiazolilo C<6-10>

[0049] R' no está sustituido, o está sustituido con halógeno, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, tetrahidropiranilo, piperidinilo sustituido con alquilo C<1-4>, -(alquileno C<1-4>) -N(alquilo Ci-4)2, -(alquileno Ci-4)-pirrolidinilo, o -(alquileno C1-4)-morfolino,

[0050] R<2>es fenilo no sustituido, piridinilo no sustituido o piridinilo sustituido con flúor,

[0051] R<3>es hidrógeno, halógeno o alcoxi C<1-4>, y

[0052] R<4>es alquenilo C<2-4>, o alquinilo C<2-4>,

[0053] con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos:

[0056]

[0058] Preferiblemente, Y es CONH, o CONCO (CH=CH<2>).

[0059] Preferiblemente, R<1>es hidrógeno, bromo, cloro, yodo, etilo, hidroximetilo, ciano o -L-R',

[0060] en donde

[0061] R' es fenilo no sustituido; tiofenilo no sustituido; tiazolilo sustituido con metilo; o pirazolilo no sustituido o sustituido con metilo, difluorometilo, tetrahidropiranilo, metilpiperidinilo, dimetilaminoetilo, pirrolidiniletilo o morfolinoetilo. Preferiblemente, R<3>es hidrógeno, flúor, cloro o metoxi.

[0062] Preferiblemente, R<4>es -CH=CH<2>, -C(CH3)=CH2 o -C=CCH3.

[0063] Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de sales, particularmente, sales farmacéuticamente aceptables. Como sal, pueden usarse las sales comúnmente usadas en la técnica, tales como las sales de adición de ácido formadas por ácido libre farmacéuticamente aceptable. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier sal de adición orgánica o inorgánica del compuesto representado por la fórmula química 1, en la que el efecto adverso provocado por la sal no afecta al efecto benficioso del compuesto a una concentración que muestra una actividad efectiva relativamente no tóxica y no dañina para un paciente.

[0064] Como ácido libre, se puede usar un ácido inorgánico o un ácido orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido estánnico. Ejemplos de los ácidos orgánicos incluyen ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido galacturónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glucurónico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido carbónico, ácido vanílico y ácido yodhídrico. Preferiblemente, la sal puede ser clorhidrato.

[0065] Además, se puede preparar una sal metálica farmacéuticamente aceptable usando una base. La sal de metal alcalino o alcalinotérreo se puede obtener, por ejemplo, disolviendo un compuesto representado por la fórmula química 1 en una cantidad en exceso de solución de hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo, filtrando la sal compuesta no disuelta y luego evaporando el filtrado hasta que se seque. En este momento, es deseable producir una sal sódica, una sal potásica o una sal cálcica como sal metálica.

[0066] Otras sales o solvatos farmacéuticamente inaceptables del compuesto representado por la fórmula química 1 pueden utilizarse como intermedios en la preparación del compuesto representado por la fórmula química 1, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

[0067] Además, los compuestos representados por la fórmula química 1 según la presente invención incluyen no solo sus sales farmacéuticamente aceptables, sino también todos los solvatos o hidratos y todos los estereoisómeros posibles que se pueden preparar a partir de ellos. El solvato y el estereoisómero del compuesto representado por la fórmula química 1 puede prepararse a partir del compuesto representado por la fórmula química 1 utilizando métodos conocidos en la técnica.

[0068] Asimismo, el compuesto representado por la fórmula química 1 según la presente invención se puede preparar en forma cristalina o en forma no cristalina. Cuando el compuesto se prepara en forma cristalina, puede estar opcionalmente hidratado o solvatado. En la presente invención, el compuesto de fórmula química 1 puede no solo incluir un hidrato estequiométrico, sino incluir también un compuesto que contiene diversas cantidades de agua. El solvato del compuesto de fórmula química 1 según la presente invención incluye tanto solvatos estequiométricos como solvatos no estequiométricos.

[0069] Los ejemplos representativos del compuesto representado por la fórmula química 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, son los siguientes, en donde los compuestos 18-60, 63-68 y 70 ilustran la invención y los compuestos 1-17, 61,62, 69 y 71-79 no forman parte de la invención:

[0070] 1) 1-(3-(4-amino-3- (4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1 -il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona,

[0071] 2) 1 -(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -il)prop-2-in-1 -ona,

[0072] 3) 1 -(4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo [4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona,

[0073] 4) 1 -(4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -il)prop-2-in-1 -ona,

[0074] 5) 1- (3- (4-amino-7-yodo-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona, 6) 1- (3- (4-amino-7-bencil-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona, 7) 1- (3- (4-amino-7- (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona,

[0075] 8) 1- (6- (4-amino-7- (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1 -il)-2-azabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) prop-2-en-1-ona,

[0076] 9) 1- (3- (4-amino-7-cloro-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona, 10) 1- (3- (4-amino-7-bromo-3- (4-fenoxifenil) -1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-1 -il) piperidin-1 -il) prop-2-en-1 -ona, 11) 1- (3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil)-7-fenil-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona, 12) 1- (4- (4-amino-7-yodo-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona, 13) 1- (4- (4-amino-7- (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona,

[0077] 14) (E)-1-(3- (4-amino-7- (4-fluoroestiril)-3-(4-fenoxifenil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona,

[0078] 15) (E)-1-(4- (4-amino-7- (4-fluoroestiril)-3-(4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona,

[0079] 16) (R)-1-(3- (4-amino-7-yodo-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona, 17) (E)-1-(3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil)-7-(3-fenilprop-1 -enil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona,

[0080] 18) (R)-4-(1- (1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N- (piridin-2-il) benzamida, 19) (R)-4-(1 - (1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-cloro-1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N- (piridin-2-il) benzamida, 20) (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-bromo-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N- (piridin-2-il) benzamida,

[0081] 21) (R)-4 (1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-yodo-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N- (piridin-2-il) benzamida, 22) (R)-4-(1- (1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida,

[0082] 23) (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-cloro-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida, 24) (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-bromo-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida, 25) (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-yodo-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida, 26) (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7- (1 -metil-1 H-pirazol-4-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida,

[0083] 27) (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7- (hidroximetil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida,

[0084] 28) (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7- (1 H-pirazol-4-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida,

[0085] 29) (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7- (1 H-pirazol-3-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida,

[0086] 30) (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7- (1 H-pirazol-5-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida,

[0087] 31) (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7- (tiofen-3-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida, 32) (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7- (2-metiltiazol-5-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida,

[0088] 33) (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7- (1- (difluorometil) -1 H-pirazol-4-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida,

[0089] 34) (R)-4- (1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7- (1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1 H-pirazol-4-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida,

[0090] 35) (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7- (1- (1 -metilpiperidin-4-il) -1 H-pirazol-4-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida,

[0091] 36) (R)-4-(1 - (1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7- (1 - (2- (dimetilamino) etil) -1 H-pirazol-4-il) -1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida,

[0092] 37) (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7- (1- (2- (pirrolidin-1-il) etil) -1 H-pirazol-4-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida,

[0093] 38) (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7- (1- (2-morfolinoetil) -1 H-pirazol-4-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida,

[0094] 39) (S)-4-(1- (1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N- (piridin-2-il) benzamida, 40) (R)-4-(1 - (1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il)-3-fluoro-N- (piridin-2-il) benzamida, 41) (R)-4-(1 - (1 -acriloilpiperidin-3-il -4-amino-1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N- (4-fluoropiridin-2-il) benzamida, 42) (R) -N-acriloil-4- (1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N- (4-fluoropiridin-2- il) benzamida,

[0095] 43) (R) -4- (1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-7- (fenilamino) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N- (piridin-2-il) benzamida,

[0096] 44) (R) -4- (1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-7-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida, 45) (R) -4- (1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-7-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N- (piridin-2-il) benzamida,

[0097] 46) 4- (1- (1 -acriloilpirrolidin-3-il) -4-amino-7- (1- (difluorometil) -1 H-pirazol-4-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3- il) -N-fenilbenzamida,

[0098] 47) 4- (1- (1 -acriloilpirrolidin-3-il) -4-amino-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida,

[0099] 48) 4- (4-amino-1- (1-but-2-inoilpirrolidin-3-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida,

[0100] 49) (R) -4- (1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-7-cloro-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -3-fluoro-N- (piridin-2-il) benzamida,

[0101] 50) (R) -4- (1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-7-yodo-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -3-fluoro-N- (piridin-2-il) benzamida,

[0102] 51) 4- (1- ((6R) -2-acriloil-2-azabiciclo [2.2.1] heptan-6-il) -4-amino-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -3-fluoro-N- (piridin-2-il) benzamida,

[0103] 52) 4- (1- (1 -acriloilazetidin-3-il) -4-amino-7-cloro-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -3-fluoro-N- (piridin-2-il) benzamida,

[0104] 53) (R) -4- (1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-7-ciano-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -3-fluoro-N- (piridin-2-il) benzamida,

[0105] 54) (R) -4- (4-amino-1- (1 -metacriloilpiperidin-3-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -3-fluoro-N- (piridin-2-il) benzamida,

[0106] 55) (R) -4- (4-amino-7-cloro-1- (1 -metacriloilpiperidin-3-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -3-fluoro-N-(piridin-2-il) benzamida,

[0107] 56) (R) -4- (1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -3-cloro-N- (piridin-2-il) benzamida,

[0108] 57) (R) -4- (1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -3-metoxi-N- (piridin-2-il) benzamida,

[0109] 58) (R) -4- (1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-7-cloro-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -3-cloro-N- (piridin-2-il) benzamida,

[0110] 59) (R) -4- (1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-7-cloro-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -3-metoxi-N- (piridin-2-il) benzamida,

[0111] 60) 4- (1- (1 -acriloilazetidin-3-il) -4-amino-7-cloro-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -3-fluoro-N- (piridin-2-il) benzamida,

[0112] 61) (R)-1 -(3-(4-amino-3-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1-ona,

[0113] 62) (R) -1- (3- (4-amino-3-bromo-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona,

[0114] 63) 4- (1- (1 -acriloilazetidin-3-il) -4-amino-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -3-cloro-N- (piridin-2-il) benzamida, 64) 4- (1- (1 -acriloilazetidin-3-il) -4-amino-7-cloro-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -3-cloro-N- (piridin-2-il) benzamida,

[0115] 65) (R) -4- (1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-7-yodo-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -3-cloro-N- (piridin-2-il) benzamida,

[0116] 66) (R) -4- (1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-7-ciano-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -3-cloro-N- (piridin-2-il) benzamida,

[0117] 67) (R) -4- (1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-7- (1 -metil-1 H-pirazol-4-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -3-cloro-N- (piridin-2-il) benzamida,

[0118] 68) (R) -4- (1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-7-etil-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -3-cloro-N- (piridin-2-il) benzamida,

[0119] 69) (R) -4- (1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-7-vinil-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -3-cloro-N- (piridin-2-il) benzamida,

[0120] 70) (R) -4- (1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-7- (1 H-pirazol-4-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -3-cloro-N- (piridin-2-il) benzamida,

[0121] 71) (R) -1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-N- (5-clorobenzo [d] oxazol-2-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-carboxamida,

[0122] 72) 1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-carboxilato de (R) -terc-butil,

[0123] 73) (R) -1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-N- (6-bromobenzo [d] oxazol-2-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-carboxamida,

[0124] 74) (R) -1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-7-cloro-N- (5-clorobenzo [d] oxazol-2-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-carboxamida,

[0125] 75) (R) -1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-N- (benzo [d] oxazol-2-il) -7-cloro-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-carboxamida,

[0126] 76) (R) -1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-7-cloro-N- (5-fluorobenzo [d] oxazol-2-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-carboxamida,

[0127] 77) (R) -1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-N- (benzo [d] oxazol-2-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-carboxamida,

[0128] 78) (R) -1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-7-cloro-N-fenil-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-carboxamida, y 79) (R) -1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-7-cloro-N- (2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-carboxamida

[0129] Además, en un ejemplo de la presente invención, un compuesto representado por la fórmula química 1 se puede preparar mediante el siguiente esquema de reacción 1.

[0130]

[0132] en el esquema de reacción 1, A' es

[0134]

[0136] A" es

[0139]

[0141] y el resto son como se ha definido anteriormente.

[0142] La etapa 1 -1 consiste en preparar un compuesto representado por la fórmula química 1 -2 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula química 1-1 con N-bromosuccinimida. La etapa 1-2 consiste en preparar un compuesto representado por la fórmula química 1-3 haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula química 1-2 con un compuesto de A'-OH. La etapa 1-3 consiste en preparar un compuesto representado por la fórmula química 1-4 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula química 1-3 con 2,4-dimetoxibencilamina. La etapa 1-4 consiste en preparar un compuesto representado por la fórmula química 1-6 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula química 1 -4 con el compuesto representado por la fórmula química 1 -5. La etapa 1 -5 consiste en preparar un compuesto representado por la fórmula química 1-7 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula química 1-6 con trietilsilano. La etapa 1-6 consiste en preparar un compuesto representado por la fórmula química 1 haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula química 1 -7 con un compuesto de R'-COCI. El método de preparación de cada etapa mencionada anteriormente se puede incorporar más en los ejemplos que se describen a continuación.

[0143] En otro ejemplo de la presente invención, un compuesto representado por la fórmula química 1 se puede preparar mediante el siguiente esquema de reacción 2. El esquema de reacción 2 es una reacción similar al esquema de reacción 1 anterior, pero diferente en el orden de introducción de los sustituyentes.

[0144] Esquema de reacción 2

[0147]

[0149] en el esquema de reacción 2, A' es

[0152]

[0154] A" es

[0156]

[0158] y el resto son como se ha definido anteriormente.

[0159] Las etapas 2-1 y 2-2 son las mismas que las etapas 1-1 y 1-3 del esquema de reacción 1, respectivamente. La etapa 2-3 corresponde a las etapas 1-4 del esquema de reacción 1 y consiste en preparar el compuesto representado por la fórmula química 2-5 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula química 2-3 con el compuesto representado por la fórmula química 2-4. La etapa 2-4 corresponde a la etapa 1-2 del esquema de reacción 1 y es una etapa de preparación de un compuesto representado por la fórmula química 2-6 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 1 -5 con un compuesto de A'-OH. Las etapas 2-5 y 2-6 son las mismas que las etapas 1-5 y 1-6 del esquema de reacción 1, respectivamente.

[0160] El método de preparación de cada etapa descrita anteriormente se puede incorporar, además, en el ejemplo mencionado a continuación.

[0161] Además, en un ejemplo de la presente invención, cuando R<1>no es hidrógeno, el compuesto representado por la fórmula química 1 se puede preparar mediante el siguiente esquema de reacción 3.

[0162] Esquema de reacción 3

[0165]

[0167] en el esquema de reacción 3, A' es

[0170]

[0172] A" es

[0173]

[0176] y el resto son como se ha definido anteriormente.

[0178] Las etapas 3-1,3-2, 3-3 y 3-4 son las etapas 1-1, 1-2, 1-3 y 1-4 del esquema de reacción 1, respectivamente, excepto porque R<1>de cada reactivo no está sustituido. La etapa 3-5 consiste en preparar un compuesto representado por la fórmula química 3-7 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula química 3-6 con N-yodosuccinimida. La etapa 3-6 consiste en preparar un compuesto representado por la fórmula química 3-8 haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula química 3-7 con un compuesto capaz de sustituir R<1>. Como compuesto capaz de sustituir R<1>, puede mencionarse RrZnBr, R<1>-B(OH)<2>, o R<1>-(BO<2>C<6>H<12>). Las etapas 3-7 y 3-8 son las mismas que las etapas 1-5 y 1-6 del esquema de reacción 1, respectivamente.

[0180] El método de preparación de cada etapa descrita anteriormente se puede incorporar, además, en los ejemplos mencionados a continuación.

[0182] Otra realización de la presente invención proporciona una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de enfermedades autoinmunes o cancerosas que es beneficiosa para la acción inhibidora de BTK, que comprende el compuesto representado por la fórmula química 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.

[0184] En este caso, las enfermedades autoinmunes son la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, la diabetes infantil, la psoriasis, la estomatitis aftosa, la tiroiditis crónica, algunas anemias aplásicas adquiridas, la cirrosis biliar primaria, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Behcet, la enfermedad de Crohn, la silicosis, la asbestosis, el síndrome de Sjogren, el síndrome de Guillain-Barré, la dermatomiositis, la polimiositis, la esclerosis múltiple, la anemia hemolítica autoinmune, la encefalomielitis autoinmune, la miastenia grave, el hipertiroidismo de Graves, la poliarteritis nodosa, la espondilitis anquilosante, la fibrositis, la arteritis temporal, la enfermedad de Wilson, el asma o el síndrome de Fanconi.

[0186] El cáncer puede ser neoplasia hematológica, linfoma extraganglionar de células B de zona marginal, glioblastoma, linfoma linfoplasmocítico, leucemia mieloide aguda, macroglobulinemia, linfoma de células B, leucemia linfocítica crónica, linfoma folicular, linfoma no hodgkiniano, linfoma difuso de células B grandes, leucemia de células pilosas, linfoma de células del manto, glioblastoma, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer gástrico, carcinoma de células de transición, tumor carcinoide, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas, o mieloma múltiple.

[0188] Como se usa en la presente memoria, el término "prevención" se refiere a cualquier acto para retardar o inhibir la aparición, propagación o recurrencia de las enfermedades mencionadas anteriormente mediante la administración de la composición de la presente invención, y el término "tratamiento" se refiere a cualquier acto para mejorar o cambiar los síntomas de las enfermedades anteriores para una mejora, mediante la administración de la composición de la presente invención.

[0190] La composición farmacéutica según la presente invención puede formularse en tipos para administraciones orales o parenterales según la práctica farmacéutica convencional. Estas formulaciones pueden contener aditivos tales como un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable, además del ingrediente activo.

[0192] Los vehículos adecuados incluyen, por ejemplo, solución salina fisiológica, polietilenglicol, etanol, aceite vegetal y miristato de isopropilo. Los diluyentes incluyen, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina. Además, los compuestos de la presente invención pueden disolverse en aceites, propilenglicol u otros disolventes comúnmente usados en la preparación de soluciones para inyección. Además, los compuestos de la presente invención pueden formularse en pomadas o cremas para aplicación tópica.

[0193] Una dosis preferida del compuesto de la presente invención puede variarse de según el estado y el peso de un paciente, la gravedad de una enfermedad, el tipo de fármaco, y la vía y duración de la administración, pero los expertos en la técnica pueden seleccionarla adecuadamente. Sin embargo, para conseguir los efectos deseables, el compuesto de la presente invención puede administrarse diariamente a una dosis de 0,0001 a 100 mg/kg (peso corporal), y preferiblemente de 0,001 a 100 mg/kg (peso corporal). La administración puede realizarse una vez al día o en dosis divididas cada día por vía oral o parenteral.

[0195] Dependiendo del método de administración, la composición puede contener el compuesto de la presente invención en una cantidad de un 0,001 a un 99 % en peso, preferiblemente de un 0,01 a un 60 % en peso. La composición farmacéutica según la presente invención puede administrarse a mamíferos tales como una rata, un ratón, un animal doméstico y un ser humano, por diversas vías. La administración se puede llevar a cabo a través de todos los métodos posibles, por ejemplo, oral, rectal, inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraendometrial o intracerebroventricular.

[0196] [Efectos ventajosos]

[0197] El compuesto representado por la fórmula química 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente invención puede usarse de manera útil para la prevención o el tratamiento de una enfermedad que sea beneficioso para la acción inhibidora de BTK.

[0198] [Descripción detallada de las realizaciones]

[0199] A continuación, la presente invención se describirá con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos, en donde los ejemplos 18-60, 63-68 y 70 ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención y los ejemplos 1-17, 61,62, 69 y 71-79 ilustran la preparación de compuestos que no forman parte de la invención. Ejemplo 1: Preparación de 1-(3-(4-amino-3- (4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1 -il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

[0200] Etapa 1-1: Preparación de 3-bromo-4-cloro-1H-pirazolo [4,3-c] piridina

[0203]

[0205] Después de disolver 4-cloro-1H-pirazolo [4,3-c] piridina (1,0 g, 1,0 eq) en acetonitrilo (20,0 ml), se añadió N-bromosuccinimida (1,2 g, 1,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 80 °C durante 2 horas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio, después se filtró a través de una capa de gel de sílice y después se concentró a presión reducida para obtener 1,2 g (rendimiento: 79,3 %) del compuesto del título.

[0206] Etapa 1-2: Preparación de 3-(3-bromo-4-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo

[0209]

[0211] Tras disolver el 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,9 g, 1,0 eq) en tetrahidrofurano (65,0 ml), se añadió trifenilfosfina (2,4 g, 1,0 eq) a temperatura ambiente y se añadió azadicarboxilato de diisopropilo (1,8 g, 1,0 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 10 minutos y, a continuación, se añadió a la misma la 3-bromo-4-cloro-1 H-pirazolo [4,3-c] piridina (1,4 g, 1,0 eq) obtenida en la etapa 1-1. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 día, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 1,9 g (rendimiento: 77,1 %) del compuesto del título.

[0212] Etapa 1-3: Preparación de 3- (3-bromo-4- ((2,4-dimetoxibencil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

[0213]

[0215] Después de disolver el 3-(3-bromo-4-cloro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,7 g, 1,0 eq) obtenido en la etapa 1 -2 en acetonitrilo (10,0 ml), se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (3,0 ml, 5,0 eq) y diisopropiletilamina (3,4 ml, 5,0 eq) a la misma a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 80 °C durante 2 días y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 0,5 g (rendimiento: 23,9 %) del compuesto del título.

[0216] Etapas 1-4: Preparación de 3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

[0219]

[0221] Después de disolver el 3- (3-bromo-4- ((2,4-dimetoxibencil) amino) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (350,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 1-3 en 1,4-dioxano (12,5 ml) y agua (2,5 ml), se añadió ácido (4-fenoxifenil) borónico (171,3 mg, 1,25 eq), [1,1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (46,9 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (442,6 mg, 5,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 80 °C durante 3 horas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 152,0 mg (rendimiento: 37,3 %) del compuesto del título.

[0222] Etapa 1-5: Preparación de 3-(4-fenoxifenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina

[0223]

[0226] Tras disolver el 3- (4- ((2,4-dimetoxibencil) amino) -3- (4-fenoxifenil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (150,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 1 -4 en ácido trifluoroacético (3,0 ml), se añadió trietilsilano (75,2 ul, 2,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 80 °C durante 2 horas y después se concentró a presión reducida. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al residuo resultante y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El compuesto obtenido se usó en estado de mezcla en la siguiente reacción sin purificación.

[0228] Etapa 1-6: Preparación de 1-(3-(4-amino-3- (4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1 -il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

[0231]

[0234] Después se disolvió la 3- (4-fenoxifenil) -1- (piperidin-3-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-4-amina (40,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 1-5 en tetrahidrofurano (4,0 ml) y se añadió agua (1,0 ml), hidrogenocarbonato de sodio (17,4 mg, 2,0 eq) y cloruro de acriloílo (10,2 ul, 1,2 eq) a la misma a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 0 °C durante 10 minutos, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 9,4 mg (rendimiento: 13,4 %) del compuesto del título.

[0236] RMN 1H (500 MHz, CDCla): 7,60-7,57 (m, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,34 (t, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68-6,67 (m, 1H), 6,19-6,14 (m, 1H), 5,77-5,70 (m, 1H), 4,92-4,90 (m, 1H), 4,56-4,52 (m, 1H), 4,42­ 4,25 (m, 2H), 4,09-4,02 (m, 1H), 3,22-3,17 (m, 1H), 2,78-2,75 (m, 1H), 2,60-2,52 (m, 1H), 1,81-1,62 (m, 1H)

[0237] MS M/z: 440,38 [m+1]

[0239] Ejemplo 2: Preparación de 1-(3-(4-amino-3- (4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1 -il) piperidin-1-il) prop-2-in-1-ona

[0240]

[0242] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 1-6 del ejemplo 1 usando 3- (4-fenoxifenil) -1- (piperidin-3-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-4-amina (44,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 1-5 y cloruro de propionilo (18,4 mg, 2,0 eq) para obtener 9,0 mg (rendimiento: 37,4 %) del compuesto del título.

[0243] RMN 1H (500 MHz, CDCla): 7,65-7,56 (m, 3H), 7,42-7,39 (m, 3H), 7,21 (t, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 6,76 (d, 1H), 4,82-4,79 (m, 1H), 4,59-4,53 (m, 1H), 4,47-4,09 (m, 1H), 4,38-4,33 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3,33­ 3,28 (m, 1H), 3,26-3,19 (m, 1H), 2,43-2,37 (m, 1H), 2,32-2,24 (m, 1H), 1,82-1,68 (m, 1H)

[0244] MS M/z: 438,36 [m+1]

[0245] Ejemplo 3: Preparación de 1-(4-(4-amino-3- (4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1 -il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

[0246] Etapa 3-1: Preparación de 3-bromo-N- (2,4-dimetoxibencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina

[0249]

[0251] Después de disolver la 3-bromo-4-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (3,0 g, 1,0 eq) obtenida en la etapa 1-1 en acetonitrilo (120,0 ml), se añadieron 2,4-dimetoxibencilamina (9,7 ml, 5,0 eq) y diisopropiletilamina (11,0 ml, 5,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 80 °C durante 1 día y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 2,7 g (rendimiento: 56,5 %) del compuesto del título.

[0252] Etapa 3-2: Preparación de N-(2,4-dimetoxibencil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-4-amina

[0255]

[0257] Después de disolver la 3-bromo-N- (2,4-dimetoxibencil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-4-amina (1,0 g, 1,0 eq) obtenida en la etapa 3-1 en 1,4-dioxano (12,5 ml) y agua (2,5 ml), se añadió ácido (4-fenoxifenil) borónico (0,7 g, 1,25 eq), dicloropaladio (II) de [1,1'- (difenilfosfino)ferroceno] (0,2 g, 0,1 eq) y carbonato de potasio (1,1 g, 3.0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 100 °C durante 20 minutos usando un reactor de microondas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 0,3 g (rendimiento: 21.0 %) del compuesto del título.

[0259] Etapa 3-3: Preparación de 4-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-1-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

[0262]

[0265] Tras disolverse 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (166,8 mg, 1,0 eq) en tetrahidrofurano (5,0 ml), se añadieron trifenilfosfina (217,4 mg, 1,5 eq) y azadicarboxilato de diisopropilo (163,2 ul, 1,5 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 0 °C durante 10 minutos, y después se añadió a la misma la N- (2,4-dimetoxibencil) -3- (4-fenoxifenil) -1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-4-amina (250,1 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 3­ 2. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 día, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 158,0 mg (rendimiento: 45.0 %) del compuesto del título.

[0266] Etapa 3-4: Preparación de 3-(4-fenoxifenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina

[0269]

[0272] Tras disolver el 4- (4- ((2,4-dimetoxibencil) amino) -3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-1-il) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (150,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 3-3 en ácido trifluoroacético (3,0 ml), se añadió trietilsilano (75,2 ul, 2,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 80 °C durante 2 horas y después se concentró a presión reducida. Se añadió la solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al residuo resultante y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El compuesto obtenido se usó en estado de mezcla en la siguiente reacción sin purificación.

[0274] Etapa 3-5: Preparación de 1-(4-(4-amino-3- (4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1 -il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

[0275]

[0277] Después se disolvió la 3- (4-fenoxifenil) -1- (piperidin-4-il) -IH-pirazolo [4,3-c] piridin-4-amina (40,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 3-4 en tetrahidrofurano (4,0 ml) y se añadió agua (1,0 ml), hidrogenocarbonato de sodio (17,4 mg, 2,0 eq) y cloruro de acriloílo (16,9 ul, 2,0 eq) a la misma a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 0 °C durante 10 minutos, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 2,3 mg (rendimiento: 5,0 %) del compuesto del título.

[0278] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 7,72 (d, 2H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,28-7,01 (m, 6H), 6,38 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 4,73-4,71 (m, 1H), 4,32-4,29 (m, 1H), 3,48-3,30 (m, 2H), 3,05-3,01 (m, 1H), 2,35­ 2,08 (m, 3H), 1,34-1,29 (m, 1H)

[0279] MS M/z: 440,38 [m+1]

[0280] Ejemplo 4: Preparación de 1-(4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1 -il) piperidin-1-il) prop-2-in-1-ona

[0283]

[0285] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 1-6 del ejemplo 1 usando 3- (4-fenoxifenil) -1- (piperidin-4-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-4-amina (44,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 3-4 y cloruro de propionilo (18,4 mg, 2,0 eq) para obtener 8,4 mg (rendimiento: 40,0 %) del compuesto del título.

[0286] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 7,71 (d, 1H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,22-7,09 (m, 5H), 4,64-4,59 (m, 2H), 3,56-3,48 (m, 2H), 3,31-3,24 (m, 1H), 2,32-2,08 (m, 4H), 1,42-1,28 (m, 1H)

[0287] MS m/z: 438,36 [m+1]

[0288] Ejemplo 5: Preparación de 1-(3-(4-amino-7-yodo-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona

[0289] Etapa 5-1: Preparación de 3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-yodo-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

[0290]

[0292] Tras disolver el 3- (3-bromo-4- ((2,4-dimetoxibencil) amino) -IH-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (560,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 1-3 en formamida (400,0 ml), se añadió N-yodosuccinimida (198,2 mg, 1,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 536,0 mg (rendimiento: 80,0 %) del compuesto del título.

[0293] Etapa 5-2: Preparación de 7-yodo-3-(4-fenoxifenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-4-amina

[0296]

[0298] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 3-4 del ejemplo 3 usando 3- (4- ((2,4-dimetoxibencil) amino) -7-yodo-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (130,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 5-1, ácido trifluoroacético (1,7 ml) y trietilsilano (54,4 ul, 2,0 eq) para obtener el compuesto del título, que se usó en la siguiente reacción sin purificación.

[0299] Etapa 5-3: Preparación de 1-(3-(4-amino-7-yodo-3-(4-fenoxifenil)-IH-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona

[0302]

[0304] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 3-5 del ejemplo 3 usando 7-yodo-3- (4-fenoxifenil)-1 -(piperidin-3-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-4-amina (86,9 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 5-2, hidrogenocarbonato de sodio (14,3 mg, 1,0 eq) y cloruro de acriloílo (13,8 ul, 1,0 eq).) para obtener 5,0 mg (rendimiento: 5,2 %) del compuesto del título.

[0305] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,02 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 6.85- 6,74 (m, 1H), 6,23-6,15 (m, 1H), 5,78-5,67 (m, 1H), 4,43-4,41 (m, 1H), 4,35-4,31 (m, 1H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3.86- 3,81 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,11-3,02 (m, 1H), 2,40-2,21 (m, 1H), 2,10-2,45 (m, 1H), 1,78-1,60 (m, 1H) MS m/z: 566,37 [m+1]

[0306] Ejemplo 6: Preparación de 1-(3-(4-amino-7-bencil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

[0307] Etapa 6-1: Preparación de 3-(7-bencil-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

[0310]

[0312] Después de disolver el 3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-yodo-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (200,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 5-1 en tetrahidrofurano (5,0 ml), se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (30,3 mg, 0,1 eq) y bromuro de bencilzinc (0,8 ml, 1,5 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 100 °C durante 10 minutos usando un reactor de microondas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 86,0 mg (rendimiento: 45,6 %) del compuesto del título.

[0313] Etapa 6-2: Preparación de 7-bencil-3-(4-fenoxifenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-4-amina

[0316]

[0318] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 3-4 del ejemplo 3 usando 3-(7-bencil-4-((2,4-dimetoxibencil) amino)-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de tercbutilo obtenido en la etapa 6-1, ácido trifluoroacético (1,7 ml) y trietilsilano (35,1 ul, 2,0 eq) para obtener el compuesto del título, que se usó en la siguiente reacción sin purificación.

[0319] Etapa 6-3: Preparación de 1-(3-(4-amino-7-bencil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

[0320]

[0322] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 3-5 del ejemplo 3 usando 7-bencil-3- (4-fenoxifenil)-1 -(piperidin-3-M) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-4-amina (52,3 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 6-2, hidrogenocarbonato de sodio (9,2 mg, 1,0 eq) y cloruro de acriloílo (8,9 ul, 1,0 eq) para obtener 15,0 mg (rendimiento: 25,7 %) del compuesto del título.

[0323] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 7,65-7,62 (m, 2H), 7,57-7,42 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,17­ 7,07 (m, 4H), 6,81-6,76 (m, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 4,62-4,60 (m, 1H), 4,48-4,39 (m, 1H), 4,35-4,22 (m, 1H), 4,06-3,98 (m, 1H), 3,69-3,64 (m, 1H), 3,15-3,07 (m, 1H), 2,81-2,76 (m, 1H)

[0324] MS m/z: 530,49 [m+1]

[0325] Ejemplo 7: Preparación de 1- (3- (4-amino-7- (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

[0326] Etapa 7-1: Preparación de 3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-(1-metil-1H-pirazolo-4-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

[0329]

[0331] Después de disolver el 3- (4- ((2,4-dimetoxibencil) amino) -7-yodo-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1 -il) piperidin-1 -carboxilato (200,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 5-1 en 1,4-dioxano (54,2 ml) y agua (10,8 ml), se añadió 1 -metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol (81,9 mg, 1,5 eq), [1,1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (19,2 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (108,9 mg, 5,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 130 °C durante 10 minutos usando un reactor de microondas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 155,0 mg (rendimiento: 83,3 %) del compuesto del título.

[0332] Etapa 7-2: Preparación de 7-(1 -metil-1 H-pirazolo-4-il)-3-(4-fenoxifenil)-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina

[0333]

[0336] Después de disolver 3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-(1 -metil-1 H-pirazolo-4-il)-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (150,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 7-1 se disolvió en ácido trifluoroacético (2,0 ml) a temperatura ambiente y se le añadió trietilsilano (66,8 ul, 2,0 eq). La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 80 °C durante 2 horas y después se concentró a presión reducida. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al residuo resultante y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 72,0 mg (rendimiento: 73,6 %) del compuesto del título como un sólido blanco.

[0337] Etapa 7-3: Preparación de 1- (3- (4-amino-7- (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

[0340]

[0343] Después de disolver la 7- (1 -metil-1 H-pirazolo-4-il) -3- (4-fenoxifenil) -1- (piperidin-3-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-4-amina (65,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 7-2 en tetrahidrofurano (10,0 ml) y agua (2,0 ml), se le añadió hidrogenocarbonato de sodio (11,7 mg, 1,0 eq) a la misma a 0 °C, y la mezcla de reacción se dejó reaccionar a 0 °C durante 10 minutos. Se añadió cloruro de acriloílo (11,4 ul, 1,0 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 0 °C durante 10 minutos, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 13,9 mg (rendimiento: 19,1 %) del compuesto del título.

[0345] RMN 1H (500 MHz, CDCla): 7,74 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,19-7,08 (m, 5H), 6,57-6,52 (m, 1H), 6,32-6,25 (m, 1H), 5,74-5,68 (m, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,30-4,23 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,12-2,60 (m, 3H), 2,45-2,28 (m, 2H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,71-1,62 (m, 1H)

[0347] MS m/z: 520,60 [m+1]

[0349] Ejemplo 8: Preparación de 1- (6- (4-amino-7- (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1 -il)-2-azabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) prop-2-en-1-ona

[0351] Etapa 8-1: Preparación de 6- (3-bromo-4- ((2,4-dimetoxibencil) amino) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) -2-azabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxilato de terc-butilo

[0352]

[0355] Tras disolver el 6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo (500,0 mg, 1,5 eq) en tetrahidrofurano (15,0 ml), se añadió trifenilfosfina (614,9 mg, 1,5 eq) a temperatura ambiente y se añadió azadicarboxilato de diisopropilo (461,2 ul, 1,5 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se añadió a la misma 3-bromo-N- (2,4-dimetoxibencil) -1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-4-amina (363,3 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 3-1. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 2 días, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 372,0 mg (rendimiento: 42,7 %) del compuesto del título.

[0357] Etapa 8-2: Preparación de 6-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo

[0360]

[0363] Después, el 6-(3-bromo-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (370,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 8-1 se disolvió en 1,4-dioxano (8,3 ml) y agua (1,7 ml), ácido (4-fenoxifenil)borónico (177,2 mg, 1,25 eq), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (48,5 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (274,7 mg, 5,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 110 °C durante 20 minutos usando un reactor de microondas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 245,0 mg (rendimiento: 57,3 %) del compuesto del título.

[0365] Etapa 8-3: Preparación de 6-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-yodo-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo

[0366]

[0369] Después de disolver el 6- (4- ((2,4-dimetoxibencil) amino)-3-(4-fenoxifenil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridin-1 -il)-2-azabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxilato de terc-butilo (240 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 8-2 en formamida (50,0 ml), se añadió N-yodosuccinimida (83,4 mg, 1,0 eq) a la misma a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 150,0 mg (rendimiento: 52,4 %) del compuesto del título.

[0371] Etapa 8-4: Preparación de 6-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-(1-metil-1H-pirazolo-4-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo

[0374]

[0377] Después de disolver el 6-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-yodo-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo (140 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 8-3 en 1,4-dioxano (5,0 ml) y agua (1,0 ml), se añadió 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-pirazol (56,5 mg, 1,5 eq), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (13,2 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (75,0 mg, 3,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 100 °C durante 12 horas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 83,1 mg (rendimiento: 71,3 %) del compuesto del título.

[0378] Etapa 8-5: Preparación de 1- (2-azabiciclo [2.2.1] heptan-6-il)-7-(1-metil-1H-pirazolo-4-il)-3-(4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-4-amina

[0379]

[0382] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 7-2 del ejemplo 7 usando 6- (4- ((2,4-dimetoxibencil) amino)-7- (1 -metil-1 H-pirazolo-4-il)-3- (4-fenoxifenil) -1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-1 -il)-2-azabiciclo [2.2.1] heptan-2-carboxilato de terc-butilo (70,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 8-4, ácido trifluoroacético (2,0 ml) y trietilsilano (34,4 uL, 2,0 eq) para obtener 14,0 mg (rendimiento: 7,9 %) del compuesto del título.

[0384] Etapa 8-6: Preparación de 1- (6- (4-amino-7- (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1 -il)-2-azabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) prop-2-en-1-ona

[0387]

[0390] Se realizó una reacción de la misma manera que en la etapa 3-5 del ejemplo 3 usando 1- (2-azabiciclo [2.2.1] heptan-6-il) -7- (1 -metil-1 H-pirazolo-4-il) -3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-4-amina (33,5 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 8-5, hidrogenocarbonato de sodio (5,9 mg, 1,0 eq) y cloruro de acriloílo (5,6 ul, 1,0 eq) para obtener 12,0 mg (rendimiento: 32,2 %) del compuesto del título.

[0392] RMN 1H (500 MHz, CDCla): 7,86 (s, 1H), 7,61-7,60 (m, 2H), 7,51-7,48 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,31-6,25 (m, 1H), 5,75-5,71 (m, 1H), 4,76-4,67 (m, 2H), 3,92-3,90 (m, 1H), 3,46-3,40 (m, 1H), 3,07-3,05 (m, 1H), 2,79-2,68 (m, 2H), 2,44-2,41 (m, 1H), 1,88-1,83 (m, 1H), 1,56-1,54 (m, 1H)

[0394] MS m/z: 532,57 [m+1]

[0396] Ejemplo 9: Preparación de 1-(3-(4-amino-7-cloro-3- (4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1 -il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

[0398] Etapa 9-1: Preparación de 3-(7-cloro-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

[0399]

[0402] Después de disolver el 3-(3-bromo-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (130,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 1-3 en formamida (5,0 ml), se le añadió N-clorosuccinimida (27,3 mg, 1,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 80 °C durante 1 hora y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 136,0 mg (rendimiento: 99,5 %) del compuesto del título.

[0403] Etapa 9-2: Preparación de 7-cloro-3-(4-fenoxifenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina

[0406]

[0409] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en las etapas 3-4 del ejemplo 3 utilizando 3-(7-cloro-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (120,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 9-1, ácido trifluoroacético (2,0 ml) y trietilsilano (57,0 ul, 2,0 eq) para obtener el compuesto del título, que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación.

[0411] Etapa 9-3: Preparación de 1-(3-(4-amino-7-cloro-3- (4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1 -il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

[0414]

[0417] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 3-5 del ejemplo 3 usando 7-cloro-3- (4-fenoxifenil) -1- (piperidin-3-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-4-amina (46,3 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 9-2 y cloruro de acriloílo (8,9 ul, 1,0 eq) para obtener 42,0 mg (rendimiento: 80,6 %) del compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, CDCla): 7,79-7,76 (m, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,16-7,08 (m, 4H), 6,65-6,59 (m, 1H), 6,35-6,28 (m, 1H), 5,34-5,67 (m, 1H), 5,01-4,99 (m, 1H), 4,68-4,66 (m, 1H), 4,31-4,28 (m, 1H), 4,05-4,03 (m, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,18-3,13 (m, 1H), 2,78-2,75 (m, 1H), 2,43-2,41 (m, 1H) MS m/z: 472,37 [m+1]

[0418] Ejemplo 10: Preparación de 1-(3-(4-amino-7-bromo-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1 -il) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona

[0419] Etapa 10-1: Preparación de 3-(7-bromo-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

[0422]

[0424] Después de disolver el 3-(3-bromo-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (130,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 1-3 en formamida (5,0 ml), se le añadió N-bromosuccinimida (36,4 mg, 1,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 80 °C durante 1 hora y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 143,0 mg (rendimiento: 100,0 %) del compuesto del título. Etapa 10-2: Preparación de 7-bromo-3-(4-fenoxifenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina

[0427]

[0429] El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en la etapa 3-4 del ejemplo 3, usando 3- (7-bromo-4- ((2,4-dimetoxibencil) amino) -3- (4-fenoxifenil) -1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-1 -il) piperidin-1 -carboxilato de tercbutilo (135,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 10-1, ácido trifluoroacético (2,0 ml) y trietilsilano (60,2 ul, 2,0 eq). Etapa 10-3: Preparación de 1-(3-(4-amino-7-bromo-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1 -il) piperidin-1 -il)prop-2-en-1-ona

[0430]

[0433] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en las etapas 3-5 del ejemplo 3 utilizando 7-bromo-3-(4-fenoxifenil)-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina (50,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 10-2, hidrogenocarbonato de sodio (9,1 mg, 1,0 eq) y cloruro de acriloílo (8,8 ul, 1,0 eq) para obtener 43,0 mg (rendimiento: 75,4 %) del compuesto del título.

[0435] RMN 1H (500 MHz, CDCla): 7,89-7,85 (m, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,17­ 7,00 (m, 4H), 6,66-6,61 (m, 1H), 6,35-6,28 (m, 1H), 5,72-5,68 (m, 1H), 5,01-4,99 (m, 1H), 4,69-4,67 (m, 1H), 4,30-4,28 (m, 1H), 4,05-4,03 (m, 1H), 3,68-3,66 (m, 1H), 3,42-3,38 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,84-2,72 (m, 1H), 2,48-2,37 (m, 1H)

[0437] MS m/z: 518,52 [m+1]

[0439] Ejemplo 11: Preparación de 1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-7-fenil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona

[0441] Etapa 11-1: Preparación de 3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(4-fenoxifenil)-7-fenil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[0444]

[0447] Después de disolver el 3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-yodo-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-1-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (200,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 5-1 del ejemplo 5 en 1,4-dioxano (5,0 ml) y agua (1,0 ml), se añadió ácido fenilborónico (48,0 mg, 1,5 eq), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (19,2 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (108,9 mg, 3,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 130 °C durante 20 minutos usando un reactor de microondas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 167,0 mg (rendimiento: 90,2 %) del compuesto del título.

[0449] Etapa 11-2: Preparación de 3-(4-fenoxifenil)-7-fenil-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina

[0450]

[0452] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 7-2 del ejemplo 7 utilizando 3-(4-((2,4-d¡metox¡benc¡l)am¡no)-3-(4-fenoxifen¡l)-7-fen¡l-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de tercbutilo (130,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 11-1, ácido trifluoroacético (3,0 ml) y trietilsilano (58,2 ul, 2,0 eq) para obtener 65,5 mg (rendimiento: 77,5 %) del compuesto del título.

[0453] Etapa 11-3: Preparación de 1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-7-fenil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona

[0456]

[0458] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 3-5 del ejemplo 3 utilizando 3-(4-fenoxifenil)-7-fenil-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina (60,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 11-2, hidrogenocarbonato de sodio (10,9 mg, 1,0 eq) y cloruro de acriloílo (10,6 ul, 1,0 eq) para obtener 38,0 mg (rendimiento: 56,7 %) del compuesto del título.

[0459] RMN 1H (500 MHz, CDCla): 7,64-7,62 (m, 3H), 7,48-7,38 (m, 6H), 7,19-7,15 (m, 3H), 7,09 (d, 2H), 6,45-6,43 (m, 1H), 6,36-3,60 (m, 1H), 6,21-6,13 (m, 1H), 5,43-5,28 (m, 1H), 4,76-4,66 (m, 1H), 4,52-4,44 (m, 1H), 3,90-3,77 (m, 2H), 3,62-3,59 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,02-2,91 (m, 1H), 2,62-2,51 (m, 1H), 2,22-2,08 (m, 1H) MS m/z: 516,44 [m+1]

[0460] Ejemplo 12: Preparación de 1-(4-(4-amino-7-yodo-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona

[0461] Etapa 12-1: Preparación de 4-(3-bromo-4-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo

[0464]

[0465] Tras disolver 1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidina (13,0 g, 1,5 eq) en tetrahidrofurano (100,0 ml), se añadió trifenilfosfina (16,9 mg, 1,5 eq) a temperatura ambiente y se añadió azadicarboxilato de diisopropilo (12,7 ml, 1,5 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 10 minutos y, a continuación, se añadió a la misma la 3-bromo-4-cloro-1 H-pirazolo [4,3-c] piridina (10,0 g, 1,0 eq) obtenida en la etapa 1-1 del ejemplo 1. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 2 días, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 1,8 g (rendimiento: 10,1 %) del compuesto del título.

[0467] Etapa 12-2: Preparación de 4- (3-bromo-4- ((2,4-dimetoxibencil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

[0470]

[0473] Después de disolver el 4-(3-bromo-4-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,6 g, 1,0 eq) obtenido en la etapa 12-1 en acetonitrilo (1,0 ml), se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (2,8 ml, 5,0 eq) y diisopropiletilamina (3,2 ml, 5,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 150 °C durante 30 minutos usando un reactor de microondas y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 1,5 g (rendimiento: 75,1 %) del compuesto del título.

[0475] Etapa 12-3: Preparación de 4-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

[0478]

[0481] Después de disolver el 4- (3-bromo-4- ((2,4-dimetoxibencil) amino) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,5 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 12-2 en 1,4-dioxano (15,0 ml) y agua (3,0 ml), se añadió ácido (4-fenoxifenil) borónico (0,7 g, 1,25 eq), [1,1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (0,2 g, 0,1 eq) y carbonato de potasio (1,14 g, 3,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 130 °C durante 20 minutos usando un reactor de microondas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 1,6 g (rendimiento: 89,2 %) del compuesto del título.

[0482] Etapa 12-4: Preparación de 4-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-yodo-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

[0485]

[0488] Se realizó una reacción de la misma manera que en la etapa 5-1 del ejemplo 5 usando 4- (4- ((2,4-dimetoxibencil) amino) -3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (800,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 12-3, formamida (15,0 ml) y N-yodosuccinimida (283,1 mg, 1,0 eq) para obtener 710,0 mg (rendimiento: 74,0 %) del compuesto del título.

[0490] Etapa 12-5: Preparación de 7-yodo-3-(4-fenoxifenil)-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-4-amina

[0493]

[0496] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 3-4 del ejemplo 3 usando 4- (4- ((2,4-dimetoxibencil) amino) -7-yodo-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (700,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 12-4, ácido trifluoroacético (5,0 ml) y trietilsilano (293,0 ul, 2,0 eq) para obtener el compuesto del título, que se usó en la siguiente reacción sin purificación.

[0498] Etapa 12-6: Preparación de 1-(4-(4-amino-7-yodo-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona

[0501]

[0502] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en el ejemplo 3-5 del ejemplo 3 utilizando 7-yodo-3-(4-fenoxifenil)-1 -(piperidin-4-M)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-4-amina (470,5 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 12-5, hidrogenocarbonato de sodio (77,3 mg, 1,0 eq) y cloruro de acriloílo (10,6 ul, 1,0 eq) para obtener 83,0 mg (rendimiento: 16,0 %) del compuesto del título.

[0503] RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8,10 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,40-7,37 (m, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,63-6,58 (m, 1H), 6,31 -6,27 (m, 1H), 5,78-5,74 (m, 1H), 5,71 (d, 1H), 5,35-5,21 (m, 1H), 4,85-4,83 (m, 1H), 4,20-4,11 (m, 1H), 3,34-3,25 (m, 1H), 2,98-2,86 (m, 1H), 2,35-2,29 (m, 2H), 2,17-2,15 (m, 1H)

[0504] MS m/z 566,50 [m+1]

[0505] Ejemplo 13: Preparación de 1- (4- (4-amino-7- (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

[0508]

[0510] Después de disolver la 1- (4- (4-amino-7-yodo-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-il) prop-2-en-1 -ona (30,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 12-6 del ejemplo 12 en 1,4-dioxano (1,6 ml) y agua (0,4 ml), se añadió 1 -metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol (14,4 mg, 1,3 eq), [1,1 '-bis (difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (3,9 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (22,0 mg, 3,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 130 °C durante 20 minutos usando un reactor de microondas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 1: 1) para obtener 9,8 mg (rendimiento: 35,6 %) del compuesto del título.

[0511] RMN 1H (500 MHz, CDCla): 7,60-7,55 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 7,40-7,37 (m, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,56-6,50 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,85-5,71 (m, 1H), 5,67 (d, 1H) H), 4,76-4,65 (m, 1H), 4,48-4,42 (m, 1H), 4,10-4,03 (m, 1H), 2,98-2,87 (m, 1H), 2,58-2,43 (m, 1H), 2,29-2,10 (m, 2H)

[0512] MS m/z: 520,47 [m+1]

[0513] Ejemplo 14: Preparación de (E)-1-(3- (4-amino-7- (4-fluoroestiril)-3-(4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

[0514] Etapa 14-1: Preparación de (E)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-(4-fluorostiril)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[0515]

[0518] Después de disolver el 3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-yodo-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-1-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (200,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 5-1 del ejemplo 5 en 1,4-dioxano (10,0 ml) y agua (2,0 ml), se añadió ácido (E)-(4-fluorostiril)borónico (56,6 mg, 1,3 eq), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (19,2 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (108,9 mg, 3,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 130 °C durante 20 minutos usando un reactor de microondas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 156,0 mg (rendimiento: 79,4 %) del compuesto del título.

[0520] Etapa 14-2: Preparación de (E)-7-(4-fluorostiril)-3-(4-fenoxifenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-4-amina

[0523]

[0526] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en las etapas 3-4 del ejemplo 3 utilizando (E)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-(4-fluorostiril)-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (150,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 14-1, ácido trifluoroacético (2,0 ml) y trietilsilano (63,2 ul, 2,0 eq) para obtener el compuesto del título, que se utilizó en la siguiente reacción sin purificar.

[0528] Etapa 14-3: Preparación de (E)-1-(3- (4-amino-7- (4-fluoroestiril)-3-(4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona,

[0529]

[0532] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 3-5 del ejemplo 3 utilizando (E)-7-(4-fluorost¡ril)-3-(4-fenox¡fen¡l)-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c] piridina-4-amina (100,1 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 14-2, hidrogenocarbonato de sodio (16,6 mg, 1,0 eq) y cloruro de acriloílo (16,1 ul, 1,0 eq) para obtener 6,0 mg (rendimiento: 5,4 %) del compuesto del título.

[0534] RMN 1H (500 MHz, CDCla): 7,68-7,58 (m, 4H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,46-7,38 (m, 3H), 7,20 (t, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,07-7,01 (m, 2H), 6,84-6,81 (m, 1H), 6,66-6,60 (m, 1H), 6,44-6,41 (m, 1H), 5,82-5,80 (m, 1H), 5,09-5,07 (m, 1H), 4,76-4,68 (m, 1H), 4,05-4,03 (m, 1H), 3,21-3,10 (m, 2H), 2,64-2,49 (m, 1H), 2,27­ 2,21 (m, 1H), 2,04-1,98 (m, 1H)

[0536] MS m/z: 560,28 [m+1]

[0538] Ejemplo 15: Preparación de (E)-1-(4- (4-amino-7- (4-fluoroestiril)-3-(4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

[0541]

[0544] Se realizó una reacción de la misma manera que en la etapa 14-3 del Ejemplo 14 usando 1- (4- (4-amino-7-yodo-3- (4-fenoxifenil) -1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-1 -il) piperidin-1 -il) prop-2-en-1 -ona (30,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 12-6 del Ejemplo 12, 1,4-dioxano (2,5 ml), agua (0,5 ml), ácido (E)-(4-fluoroestiril) borónico (12,7 mg, 1,3 eq), [1,1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (4,3 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (24,3 mg, 3,0 eq) para obtener 13,6 mg (rendimiento: 41,2 %) del compuesto del título.

[0546] RMN 1H (500 MHz, CDCla): 7,78 (s, 1H), 7,60-7,58 (m, 2H), 7,56-7,46 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,23-7,11 (m, 4H), 7,09-7,04 (m, 3H), 6,88 (d, 1H), 6,60-6,55 (m, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,96-5,78 (m, 1H), 5,70 (d, 1H), 4,93-4,88 (m, 1H), 4,78-4,76 (m, 1H), 4,22-4,14 (m, 1H), 3,24-3,08 (m, 1H), 2,86-2,69 (m, 1H), 2,48-2,32 (m, 2H), 2,19­ 2,06 (m, 1H)

[0548] MS m/z: 560,60 [m+1]

[0550] Ejemplo 16: Preparación de (R)-1-(3-(4-amino-7-yodo-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona

[0551] Etapa 16-1: Preparación de (R)-3-(3-bromo-4-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo

[0554]

[0557] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 1-2 del ejemplo 1 usando (S)-1-(tercbutoxicarbonil)-3-hidroxipiperidina (1,00 g, 1,5 eq), tetrahidrofurano (30,0 ml), trifenilfosfina (1,30 g, 1,5 eq), azadicarboxilato de diisopropilo (1,0 ml, 1,5 eq) y 3-bromo-4-cloro-1H-pirazolo [4,3-c] piridina (0,77 g, 1,0 eq) obtenida en la etapa 1-1 del ejemplo 1 para obtener 730,0 mg (rendimiento: 53,2 %) del compuesto del título.

[0558] Etapa 16-2: Preparación de (R)-3-(3-bromo-4- ((2,4-dimetoxibencil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

[0561]

[0564] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 1-3 del ejemplo 1 usando (R) -3- (3-bromo-4-cloro-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (700,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 16-1, acetonitrilo (10,0 ml), 2,4-dimetoxibencilamina (1,3 ml, 5,0 eq) y diisopropiletilamina (1,4 ml, 5,0 eq) para obtener 619,0 mg (rendimiento: 66,4 %) del compuesto del título.

[0566] Etapa 16-3: Preparación de (R)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

[0569]

[0572] Después de disolver el (R)-3-(3-bromo-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (600,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 16-2, se disolvió en 1,4-dioxano (10,0 ml) y agua (2,0 ml), ácido (4-fenoxifenil)borónico (305,5 mg, 1,3 eq), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (80,3 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (455,3 mg, 3,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 130 °C durante 20 minutos usando un reactor de microondas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 352,0 mg (rendimiento: 50,3 %) del compuesto del título.

[0574] Etapa 16-4: Preparación de (R)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-yodo-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

[0577]

[0580] Se realizó una reacción de la misma manera que en la etapa 5-1 del ejemplo 5 usando (R)-3- (4- ((2,4-dimetoxibencil) amino) -3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (300,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 16-3, formamida (10,0 ml) y N-yodosuccinimida (106,2 mg, 1,0 eq) para obtener 280,0 mg (rendimiento 78,2 %) del compuesto del título.

[0582] Etapa 16-5: Preparación de (R)-7-yodo-3-(4-fenoxifenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-4-amina

[0585]

[0588] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 7-2 del ejemplo 7 utilizando (R)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-yodo-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de tercbutilo (280,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 16-4, ácido trifluoroacético (2,0 ml) y trietilsilano (117,1 ul, 2,0 eq) para obtener 203,0 mg (rendimiento: 100,0 %) del compuesto del título.

[0590] Etapa 16-6: Preparación de (R)-1-(3-(4-amino-7-yodo-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona

[0591]

[0593] La reacción se llevó a cabo siguiendo el mismo método que en la etapa 3-5 del ejemplo 3, utilizando (R)-7-yodo-3-(4-fenoxifenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-4-amina (189,2 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 16-5, hidrogenocarbonato de sodio (31,1 mg, 1,0 eq) y cloruro de acriloílo (30,1 ul, 1,0 eq) para obtener 4,6 mg (rendimiento: 27,1 %) del compuesto del título.

[0594] RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.14-8.07 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.69-6.61 (m, 1H), 6.34-6.28 (m, 1H), 5.78-5.50 (m, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 4,72-4,69 (m, 1H), 4,28­ 4,25 (m, 1H), 2,79-2,45 (m, 1H), 2,40-2,15 (m, 1H)

[0595] MS m/z: 566,39 [m+1]

[0596] Ejemplo 17: Preparación de (E)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-7-(3-fenilprop-1-enil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona

[0599]

[0601] Después de disolver la (R) -1 - (3- (4-amino-7-yodo-3- (4-fenoxifenil) -1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-1 -il) piperidin-1 -il) prop-2-en-1 -ona (30,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 16-6 del ejemplo 16 en 1,4-dioxano (2,5 ml) y agua (0,5 ml), se añadió ácido (E)-estiriloborónico (11,2 mg, 1,3 eq), [1, 1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (3,9 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (22,0 mg, 3,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 100 °C durante 4 horas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 6,7 mg (rendimiento: 22,7 %) del compuesto del título.

[0602] RMN 1H (500 MHz, CDCla): 7,68-7,61 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,27-7,19 (m, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,77-6,74 (m, 1H), 6,68-6,61 (m, 1H), 6,54-6,43 (m, 1H), 6,43-6,18 (m, 2H), 5,80-5,75 (m, 1H), 4,97-4,95 (m, 1H), 4,71-4,58 (m, 1H), 4,08-4,02 (m, 1H), 3,61-3,52 (m, 1H), 3,26­ 3,22 (m, 1H), 3,18-3,07 (m, 1H), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,41-2,28 (m, 1H)

[0603] MS m/z: 566,30 [m+1]

[0604] Ejemplo 18: Preparación de (R)-4-(1 - (1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N- (piridin-2-il) benzamida,

[0605] Etapa 18-1: Preparación de (R)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil))-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

[0608]

[0611] Después de disolver (R)-3-(3-bromo-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (500,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 16-2 del ejemplo 16 en 1,4-dioxano (10,0 ml) y agua (2,0 ml), se añadió ácido (4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)borónico (287,8 mg, 1,3 eq), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (66,9 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (379,4 mg, 3,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 110 °C durante 2 horas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 260,0 mg (rendimiento: 42,6 %) del compuesto del título.

[0613] Etapa 18-2: Preparación de (R)-4-(4-amino-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida

[0616]

[0619] T ras disolver el (R)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (100,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 18-1 en ácido trifluoroacético (1,0 ml), se le añadió trietilsilano (48,0 ul, 2,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 12 horas y después se concentró a presión reducida. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al residuo resultante y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El compuesto del título obtenido se usó en estado de mezcla en la siguiente reacción sin purificación.

[0620] Etapa 18-3: Preparación de (R)-4-(1- (1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-(piridina-2-il) benzamida,

[0621]

[0624] Después de disolver la (R) -4- (4-amino-1- (piperidin-3-il) -IH-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N- (piridin-2-il) benzamida (62,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 18-2 en tetrahidrofurano (2,5 ml) y agua (0,5 ml), se añadió hidrogenocarbonato de sodio (12,6 mg, 1,0 eq) a 0 °C y la mezcla se dejó reaccionar a 0 °C durante 10 minutos. Se añadió cloruro de acriloílo (12,1 ul, 1,0 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 0 °C durante 10 minutos, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 36,0 mg (rendimiento: 51,3 %) del compuesto del título.

[0626] RMN 1H (500 MHz, CDCla): 9,40 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,83-7,61 (m, 4H), 7,14-7,09 (m, 1H), 6,41-6,37 (m, 1H), 6,18-6,13 (m, 1H), 5,83-5,76 (m, 1H), 4,98-4,80 (m, 1H), 4,49-4,39 (m, 1H), 4,32­ 4,26 (m, 1H), 4,13-4,04 (m, 1H), 3,26-3,18 (m, 1H), 2,90-2,25 (m, 3H)

[0628] MS m/z: 468,60 [m+1]

[0630] Ejemplo 19: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida

[0632] Etapa 19-1: Preparación de (R)-3-(7-cloro-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil))-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

[0635]

[0638] Después de disolver el (R)-3-(4- ((2,4-dimetoxibencil) amino)-3-(4- (piridin-2-ilcarbamoil) fenil) -1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (60,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 18-1 del ejemplo 18 en formamida (3,0 ml), se añadió N-clorosuccinimida (12,6 mg, 1,1 eq) a la misma a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 80 °C durante 1 hora y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 42,6 mg (rendimiento: 67,8 %) del compuesto del título.

[0640] Etapa 19-2: Preparación de (R)-4-(4-amino-7-cloro-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida

[0641]

[0644] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-2 del ejemplo 18 utilizando (R)-3-(7-cloro-4-((2,4-d¡metox¡benc¡l)am¡no)-3-(4-(p¡r¡d¡n-2-ilcarbamo¡l)fen¡l)-1 H-pirazolo [4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (40,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 19-1, ácido trifluoroacético (1,7 ml) y trietilsilano (18,3 ul, 2,0 eq) para obtener el compuesto del título, que se utilizó en la siguiente reacción sin purificar.

[0645] Etapa 19-3: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida

[0648]

[0651] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 3-5 del ejemplo 3 usando (R)-4-(4-amino-7-cloro-1- (piperidin-3-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N- (piridin-2-il) benzamida obtenida en la etapa 19-2, hidrogenocarbonato de sodio (8,3 mg, 1,1 eq) y cloruro de acriloílo (8,0 ul, 1,1 eq) para obtener 36,0 mg (rendimiento: 51,3 %) del compuesto del título.

[0653] RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8,81 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,82-7,73 (m, 4H), 7,13-7,04 (m, 1H), 6,65-6,60 (m, 1H), 6,35-6,29 (m, 1H), 5,75-5,68 (m, 1H), 5,05-4,95 (m, 1H), 4,72-4,62 (m, 1H), 4,35­ 4,28 (m, 1H), 4,09-4,02 (m, 1H), 3,73-3,62 (m, 1H), 3,48-3,35 (m, 1H), 3,23-3,12 (m, 1H), 2,88-2,73 (m, 1H), 2,40-2,23 (m, 1H))

[0655] MS m/z: 502,36 [m+1]

[0657] Ejemplo 20: Preparación de (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-bromo-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N- (piridin-2-il) benzamida

[0659] Etapa 20-1: Preparación de (R)-3-(7-bromo-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil))-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

[0660]

[0663] Después de disolver el (R)-3-(4- ((2,4-dimetoxibencil) amino)-3-(4- (piridin-2-ilcarbamoil) fenil) -1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (60,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 18-1 del ejemplo 18 en formamida (3,0 ml), se añadió N-bromosuccinimida (16,9 mg, 1,1 eq) a la misma a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 46,0 mg (rendimiento: 68,8 %) del compuesto del título.

[0665] Etapa 20-2: Preparación de (R)-4-(4-amino-7-bromo-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida

[0668]

[0671] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-2 del ejemplo 18 utilizando (R)-3-(7-bromo-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo [4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (42,5 mg, 1,0 eq), ácido trifluoroacético (1,7 ml) y trietilsilano (18,3 ul, 2,0 eq) para obtener el compuesto del título, que se utilizó en la siguiente reacción sin purificar.

[0673] Etapa 20-3: Preparación de (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-bromo-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N- (piridin-2-il) benzamida

[0674]

[0676] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en 18-3 del ejemplo 18 utilizando (R)-4-(4-amino-7-bromo-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (44,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 20-2, hidrogenocarbonato de sodio (8,3 mg, 1,1 eq) y cloruro de acriloílo (8,0 ul, 1,1 eq) para obtener 26,0 mg (rendimiento 52,9 %) del compuesto del título.

[0677] RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8,44-8,40 (m, 1H), 8,34-8,32 (m, 1H), 8,18-8,07 (m, 2H), 7,86-7,65 (m, 4H), 7,18-7,10 (m, 1H), 6,08-5,96 (m, 1H), 5,67-5,54 (m, 1H), 5,38-5,32 (m, 1H), 5,02-4,95 (m, 1H), 4,66-4,60 (m, 1H), 4,38-4,32 (m, 3H), 3,82-3,78 (m, 1H), 3,76-3,62 (m, 1H), 3,57-3,45 (m, 1H), 3,20-3,07 (m, 1H), 2,40-2,15 (m, 2H) MS m/z: 548,39 [m+1]

[0678] Ejemplo 21: Preparación de (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-yodo-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-(piridin-2-il) benzamida,

[0679] Etapa 21-1: Preparación de (R)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-yodo-3-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil))-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

[0682]

[0684] Después de disolver el (R)-3-(4- ((2,4-dimetoxibencil) amino)-3-(4- (piridin-2-ilcarbamoil) fenil) -1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (60,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 18-1 del ejemplo 18 en formamida (3,0 ml), se añadió N-yodosuccinimida (21,3 mg, 1,1 eq) a la misma a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 50,0 mg (rendimiento: 70,4 %) del compuesto del título.

[0685] Etapa 21-2: Preparación de (R)-4-(4-amino-7-yodo-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida

[0686]

[0688] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-2 del ejemplo 18 utilizando (R)-3-(4-((2,4-d¡metox¡benc¡l)am¡no)-7-yodo-3-(4-(p¡r¡d¡n-2-ilcarbamo¡l)fen¡l)-1 H-pirazolo [4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (45,2 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 21-1, ácido trifluoroacético (2,0 ml) y trietilsilano (18,3 ul, 2,0 eq) para obtener el compuesto del título, que se utilizó en la siguiente reacción sin purificar. Etapa 21-3: Preparación de (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-yodo-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-(piridin-2-il) benzamida

[0691]

[0693] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-3 del ejemplo 18 utilizando (R)-4-(4-amino-7-yodo-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (48,2 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 21-2, hidrogenocarbonato de sodio (8,3 mg, 1,1 eq) y cloruro de acriloílo (8,0 ul, 1,1 eq) para obtener 19,3 mg (rendimiento: 36,1 %) del compuesto del título.

[0694] RMN 1H (500 MHz, CDCla): 9,40 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,32-8,31 (m, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,04-8,03 (m, 1H), 7,82­ 7,75 (m, 3H), 7,11-7,09 (m, 1H), 5,80-5,68 (m, 1H), 5,21-5,10 (m, 2H), 3,53-3,50 (m, 1H), 3,48-3,33 (m, 1H), 3,24-3,18 (m, 1H), 2,90-2,61 (m, 2H), 2,30-2,28 (m, 2H), 1,99-1,82 (m, 1H)

[0695] MS m/z: 594,49 [m+1]

[0696] Ejemplo 22: Preparación de (R)-4-(1- (1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida

[0697] Etapa 22-1: Preparación de (R)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(4-(fenilcarbamoil)fenil))-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

[0698]

[0701] Después de disolver el (R)-3-(3-bromo-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (3000,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 16-2 del ejemplo 16 en 1,4-dioxano (25,0 ml) y agua (5,0 ml), N-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)benzamida (2310,0 mg, 1,3 eq), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (400,0 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (2280,0 mg, 3,0 eq) se añadieron a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 110 °C durante 2 horas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 2200.0 mg (rendimiento: 60,5 %) del compuesto del título.

[0703] Etapa 22-2: Preparación de (R)-4-(4-amino-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida

[0706]

[0709] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-2 del ejemplo 18 utilizando (R)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(4-(fenilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de tercbutilo (100,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 22-1, ácido trifluoroacético (2,0 ml) y trietilsilano (35,1 ul, 2,0 eq) para obtener el compuesto del título, que se utilizó en la siguiente reacción sin purificar.

[0711] E ta p a 22 -3 : P re p a ra c ió n d e (R )-4 - (1 - (1 -a c r ilo ilp ip e r id in -3 - il) -4 -a m in o -1 H -p ira z o lo [4 ,3 -c ] p ir id in -3 - il) -N -fe n ilb e n z a m id a

[0712]

[0714] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-3 del ejemplo 18 usando (R) -4- (4-amino-1 - (piperidin-3-il) -1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida (53,8 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 22­ 2, hidrogenocarbonato de sodio (25,4 mg, 2,0 eq) y cloruro de acriloílo (24,5 ul), 2,0 eq) para obtener 58,0 mg (rendimiento: 82,9 %) del compuesto del título.

[0715] RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8.16-8.02 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.76-7.62 (m, 4H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.42-6.30 (m, 1H), 6.20-6.11 (m, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4,98-4,91 (m, 1H), 4,68-4,60 (m,<1>H), 4,46-4,38 (m, 1H), 4,11 -4,05 (m, 1H), 3,28-3,17 (m, 1H), 2,80-2,20 (m, 2H)

[0716] MS m/z: 467,44 [m+1]

[0717] Ejemplo 23: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida

[0718] Etapa 23-1: Preparación de (R)-3-(7-cloro-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(4-(fenilcarbamoil)fenil))-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

[0721]

[0723] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 19-1 del ejemplo 19 utilizando (R)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(4-(fenilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de tercbutilo (100,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 22-1 del ejemplo 22, formamida (3,0 ml) y N-clorosuccinimida (23,4 mg, 1,1 eq) para obtener 85,0 mg (rendimiento del 76,2 %) del compuesto del título.

[0725] E ta p a 23 -2 : P re p a ra c ió n d e (R )-4 - (4 -a m in o -7 -c lo ro -1 - (p ip e r id in -3 - i l) -1 H -p ira z o lo [4 ,3 -c ]p ir id in -3 - i l) -N -fe n ilb e n z a m id a

[0726]

[0729] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-2 del ejemplo 18 utilizando(R)-3-(7-cloro-4-((2,4-dimetox¡benc¡l)am¡no)-3-(4-(fen¡lcarbamo¡l)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (69,7 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 23-1, ácido trifluoroacético (1,0 ml) y trietilsilano (32,0 ul, 2,0 eq) para obtener el compuesto del título, que se utilizó en la siguiente reacción sin purificar.

[0731] Etapa 23-3: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida

[0734]

[0737] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-3 del ejemplo 18 utilizando (R)-4-(4-amino-7-cloro-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida (44,7 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 23-2, hidrogenocarbonato de sodio (9,3 mg, 1,1 eq) y cloruro de acriloílo (10,0 ul, 1,1 eq) para obtener 26,7 mg (rendimiento: 53,3 %) del compuesto del título.

[0739] RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8,07-7,98 (m, 2H), 7,71-7,66 (m, 5H), 7,64-7,39 (m, 2H), 7,19 (t, 1H), 6,63-6,02 (m, 1H), 6,35-6,28 (m, 1H), 5,76-5,68 (m, 1H), 5,03-4,95 (m, 1H), 4,65-4,63 (m, 1H), (m, 1H), 4,32-4,29 (m, 1H), 4,05-4,03 (m, 1H), 3,75-3,68 (m, 1H), 3,48-3,88 (m, 1H), 3,23-3,18 (m, 1H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,48-2,28 (m, 1H)

[0741] MS m/z: 501,33 [m+1]

[0743] Ejemplo 24: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida

[0745] Etapa 24-1: Preparación de (R)-3-(7-bromo-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(4-(fenilcarbamoil)fenil))-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

[0746]

[0748] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 20-2 del ejemplo 22 utilizando (R)-3-(4-((2,4-d¡metox¡benc¡l)am¡no)-3-(4-(fenilcarbamo¡l)fen¡l)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina -1 -carboxilato de tercbutilo (100,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 22-1 del ejemplo 22, formamida (3,0 ml) y N-bromosuccinimida (31,5 mg, 1,1 eq) para obtener 94,0 mg (rendimiento: 79,2 %) del compuesto del título.

[0749] Etapa 24-2: Preparación de (R)-4-(4-amino-7-bromo-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida

[0752]

[0754] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-2 del ejemplo 18 utilizando (R)-3-(7-bromo-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(4-(fenilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (74,2 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 24-1, ácido trifluoroacético (1,0 ml) y trietilsilano (32,0 ul, 2,0 eq) para obtener el compuesto del título, que se utilizó en la siguiente reacción sin purificar. Etapa 24-3: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida

[0755]

[0757] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-3 del ejemplo 18 utilizando (R)-4-(4-am¡no-7-bromo-1-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡din-3-¡l)-N-fen¡lbenzam¡da (49,1 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 24-2, hidrogenocarbonato de sodio (9,3 mg, 1,1 eq) y cloruro de acriloílo (10,0 ul, 1,1 eq) para obtener 22,0 mg (rendimiento: 40,3 %) del compuesto del título.

[0758] RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8,08-7,68 (m, 7H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,19 (t, 1H), 6,65-6,60 (m, 1H), 6,35-6,29 (m, 1H), 5,46-5,69 (m, 1H), 4,98-4,96 (m, 1H), 4,71-4,62 (m, 1H), 4,37-4,27 (m, 1H) H), 4,12-4,06 (m, 1H), 3,79­ 3,69 (m, 1H), 3,49-3,39 (m, 1H), 3,28-3,18 (m, 1H), 2,89-2,80 (m, 1H), 2,48-2,28 (m, 1H)

[0759] MS m/z: 547,36 [m+1]

[0760] Ejemplo 25: Preparación de (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-yodo-1H-pyrazolo[4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida

[0761] Etapa 25-1: Preparación de (R)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-yodo-3-(4-(fenilcarbamoil)fenil))-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

[0764]

[0766] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 21 -1 del ejemplo 21 utilizando (R)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(4-(fenilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina -1 -carboxilato de tercbutilo (1000,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 22-1 del ejemplo 22, formamida (15,0 ml) y N-yodosuccinimida (410,0 mg, 1,1 eq) para obtener 820,0 mg (rendimiento: 68,9 %) del compuesto del título.

[0767] Etapa 25-2: Preparación de (R)-4-(4-amino-7-yodo-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida

[0768]

[0771] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-2 del ejemplo 18 utilizando (R)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-yodo-3-(4-(fenilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (78,9 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 25-1, ácido trifluoroacético (1,0 ml) y trietilsilano (32,0 ul, 2,0 eq) para obtener el compuesto del título, que se utilizó en la siguiente reacción sin purificar.

[0773] Etapa 25-3: Preparación de (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-yodo-1H-pyrazolo[4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida

[0776]

[0779] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-3 del ejemplo 18 utilizando (R)-4-(4-amino-7-yodo-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida (53,8 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 25-2, hidrogenocarbonato de sodio (9,3 mg, 1,1 eq) y cloruro de acriloílo (10,0 ul, 1,1 eq) para obtener 30,2 mg (rendimiento: 51,0 %) del compuesto del título.

[0781] RMN1H (500 MHz, CDCla): 8,10-7,95 (m, 3H), 7,75 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,19 (t, 1H), 6,70-6,60 (m, 1H), 6,38-6,28 (m, 1H), 5,81-5,53 (m, 1H), 5,02-4,92 (m, 1H), 4,74-4,65 (m, 1H), 4,33-4,27 (m, 1H), 4,13-4,05 (m, 1H), 3,31 -3,20 (m, 1H), 3,49-3,40 (m, 1H), 3,25-3,16 (m, 1H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,40-2,31 (m, 1H)

[0783] MS m/z: 593,26 [m+1]

[0785] Ejemplo 26: Preparación de (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7- (1 -metil-1 H-pirazol-4-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida,

[0787] Etapa 26-1: Preparación de (R)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-(1-metil-1H-pirazolo-4-il)-3-(4-(fenilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[0788]

[0791] Después, el (R)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-yodo-3-(4-(fenilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (130,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 25-1 del ejemplo 25 se disolvió en 1,4-dioxano (5,0 ml) y agua (1,0 ml), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-pirazol (50,9 mg, 1,3 eq), [1,1 '-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (13,8 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (78,0 mg, 3,0 eq) se añadieron a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 110 °C durante 2 horas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 105,0 mg (rendimiento: 75,2 %) del compuesto del título.

[0793] Etapa 26-2: Preparación de (R)-4-(4-amino-7-(1-metil-1H-pirazolo-4-il)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida

[0796]

[0799] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-2 del ejemplo 18 utilizando (R)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-(1 -metil-1 H-pirazolo-4-il)-3-(4-(fenilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (105,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 26-1, ácido trifluoroacético (2,0 ml) y trietilsilano (67,6 ul, 3,0 eq) para obtener el compuesto del título, que se utilizó en la siguiente reacción sin purificar.

[0801] E ta p a 26 -3 : P re p a ra c ió n d e (R )-4 - (1 - (1 -a c r ilo i lp ip e r id in -3 - i l) -4 -a m in o -7 - (1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il) -1 H -p ira z o lo [4 ,3 -c ] p ir id in -3 - il) -N - fe n ilb e n z a m id a

[0802]

[0805] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-3 del ejemplo 18 utilizando (R)-4-(4-amino-7-(1 -metil-1 H-pirazolo-4-il)-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida (68,9 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 26-2, hidrogenocarbonato de sodio (23,0 mg, 2,0 eq) y cloruro de acriloílo (22,7 uL, 2,0 eq) para obtener 16,0 mg (rendimiento: 20,9 %) del compuesto del título.

[0807] RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8,19-8,08 (m, 3H), 7,84-7,69 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 7,46-7,34 (m, 3H), 7,19 (t, 1H), 6,57-6,52 (m, 1H), 6,37-6,29 (m, 1H), 5,79-5,70 (m, 1H), 4,79-4,75 (m, 1H), 4,30-4,21 (m, 1H), 4,05-3,92 (m, 2H), 3,16-3,05 (m, 2H), 2,48-2,37 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,98-1,87 (m, 1H)

[0809] Ejemplo 27: Preparación de (R)-4-(1 - (1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(hidroximetil)-1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida

[0811] Etapa 27-1: Preparación de (R)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-formil-3-(4-(fenilcarbamoil)fenil))-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

[0814]

[0817] Después, (R)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-yodo-3-(4-(fenilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (1000,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 25-1 del ejemplo 25 se disolvió en formamida (10,0 ml) y agua (0,013 ml), se le añadieron a temperatura ambiente hierro (0) pentacarbonilo (179,8 ul, 1,1 eq), cloruro de paladio (II) (22,5 mg, 0,1 eq) y trietilamina (530,2 pl, 3,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 110 °C durante 2 horas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 250,0 mg (rendimiento: 28,5 %) del compuesto del título.

[0819] Etapa 27-2: Preparación de (R)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-(hidroximetil)-3-(4-(fenilcarbamoil)fenil))-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

[0820]

[0823] Tras disolver (R)-3-(4- ((2,4-dimetoxibencil) amino)-7-formil-3- (4- (fenilcarbamoil) fenil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (160,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 27-1 en metanol (5,0 ml), se le añadió borohidruro de sodio (35,0 mg, 4,0 eq), se dejó reaccionar durante 30 minutos, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La mezcla de reacción se dejó reaccionar durante 30 minutos, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 135,0 mg (rendimiento: 84,7 %) del compuesto del título.

[0825] Etapa 27-3: Preparación de (R)-4-(4-amino-7-(hidroximetil)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida

[0828]

[0831] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-2 del ejemplo 18 utilizando (R)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-(hidroximetil)-3-(4-(fenilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (40,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 27-2, ácido trifluoroacético (2,0 ml) y trietilsilano (18,5 ul, 2,0 eq) para obtener el compuesto del título, que se utilizó en la siguiente reacción sin purificar.

[0832] E ta p a 27 -4 : P re p a ra c ió n d e (R )-4 -(1 - (1 - a c r ilo ilp ip e r id in -3 - il) -4 -a m in o -7 - (h id ro x im e ti l) -1 H -p ira z o lo [4 ,3 -c ] p ir id in -3 - il) -N - fe n ilb e n z a m id a

[0833]

[0836] Después de disolver la (R)-4-(4-amino-7- (hidroximetil)-l -(piperidin-3-il) -IH-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida (34,8 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 27-3 en tetrahidrofurano (5,0 ml) y agua (1,0 ml), se añadió cloruro de acriloílo (9,8 ul, 2,0 eq) a la misma a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar durante 10 minutos, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 5,9 mg (rendimiento: 19,8 %) del compuesto del título.

[0838] RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8,04-7,88 (m, 2H), 7,78-7,71 (m, 2H), 7,68-7,54 (m, 2H), 7,49-7,32 (m, 3H), 7,16 (t, 1H), 6,67-6,54 (m, 1H), 6,35-6,18 (m, 1H), 5,79-5,68 (m, 1H), 5,09-4,99 (m, 1H), 4,84-4,59 (m, 2H), 4,08­ 4,00 (m, 1H), 3,85-3,47 (m, 4H), 3,32-3,17 (m, 1H), 2,52-2,39 (m, 1H), 2,33-2,27 (m, 1H)

[0840] MS m/z: 497,34 [m+1]

[0842] Ejemplo 28: Preparación de (R)-4-(1- (1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(1 H-pirazol-4-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida

[0845]

[0848] Después de disolver la (R) -4- (1- (1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-7-yodo-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida (50,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 25-3 del ejemplo 25 en 1,4-dioxano (3,3 ml) y agua (0,7 ml), se añadió 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1 H-pirazol (21,3 mg, 1,3 eq), [1,1 '-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (6,2 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (35,0 mg, 3,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 130 °C durante 15 minutos usando un reactor de microondas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 2,4 mg (5,3 %) del compuesto del título.

[0850] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,13 (d, 2H), 7,94-7,68 (m, 6H), 7,58 (s, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,17 (t, 1H), 6,74­ 6,54 (m, 1H), 6,21-6,10 (m, 1H), 5,74-5,68 (m, 1H), 4,64-4,55 (m, 1H), 4,36-4,24 (m, 1H), 4,12-3,97 (m, 1H), 3,76­ 3,68 (m, 1H), 3,19-3,10 (m, 1H), 2,93-2,84 (m, 1H), 2,29-2,18 (m, 1H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,93-1,09 (m, 1H) MS m/z: 533,60 [m+1]

[0852] Ejemplo 29: Preparación de (R)-4-(1- (1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(1 H-pirazol-3-il) -IH-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida

[0855]

[0858] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en el ejemplo 28 utilizando (R)-4-(1 -(1 -ac riloil pipe rid i n -3-il)-4-amino-7-yodo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida (50,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 25­ 3 del ejemplo 25, 1,4-dioxano (3,3 ml), agua (0,7 ml), ácido (1H-pirazol-3-il)borónico (21,3 mg, 1,5 eq), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (6,2 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (35,0 mg, 3,0 eq) para obtener 3,6 mg (rendimiento: 8,6 %) del compuesto del título.

[0860] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,12 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,82-7,69 (m, 3H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,147 (t, 1H), 6,76­ 6,53 (m, 2H), 6,18-6,07 (m, 1H), 5,76-5,65 (m, 1H), 4,63-4,52 (m, 1H), 4,35-4,28 (m, 1H), 4,08-3,95 (m, 1H), 3,73­ 3,63 (m, 1H), 3,48-3,17 (m, 1H), 3,20-3,11 (m, 1H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,28-2,00 (m, 2H), 1,98-1,89 (m, 1H)

[0861] MS m/z: 533,54 [m+1]

[0863] Ejemplo 30: Preparación de (R)-4-(1- (1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(1 H-pirazol-5-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida

[0866]

[0869] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en el ejemplo 28 utilizando (R)-4-(1 -(1 -ac riloil pipe rid i n -3-il)-4-amino-7-yodo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida (50,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 25­ 3 del ejemplo 25, 1,4-dioxano (3,3 ml), agua (0,7 ml), ácido (1H-pirazol-5-il)borónico (21,3 mg, 1,5 eq), [1,1'-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (6,2 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (35,0 mg, 3,0 eq) para obtener 5,1 mg (rendimiento: 11,3 %) del compuesto del título.

[0870] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,14 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,82-7,65 (m, 4H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,17 (t, 1H), 6,74­ 6,53 (m, 2H), 6,17-6,09 (m, 1H), 5,73-5,66 (m, 1H), 4,63-4,54 (m, 1H), 4,36-4,27 (m, 1H), 4,09-3,95 (m, 1H), 3,73-3,65 (m, 1H), 3,22-3,10 (m, 1H), 2,93-2,84 (m, 1H), 2,29-2,01 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 1H)

[0872] MS m/z: 533,47 [m+1]

[0874] Ejemplo 31: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(tiofen-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida

[0877]

[0880] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en el ejemplo 28 utilizando (R)-4-(1 -(1 -ac riloil pipe rid i n -3-il)-4-amino-7-yodo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida (50,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 25­ 3 del ejemplo 25, 1,4-dioxano (3,3 ml), agua (0,7 ml), ácido tiofen-3-il-borónico (14,0 mg, 1,5 eq), [1,1'-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (6,2 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (35,0 mg, 3,0 eq) para obtener 2,0 mg (rendimiento: 4,2 %) del compuesto del título.

[0882] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,13 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,59-7,48 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,17 (t, 1H), 6,74-6,58 (m, 1H), 6,21 a 6,10 (m, 1H), 6,21-6,10 (m, 1H), 5,76-5,69 (m, 1H), 4,63-4,53 (m, 1H), 4,38-4,27 (m, 1H), 4,04-3,92 (m, 1H), 3,73-3,63 (m, 1H), 3,16-2,78 (m, 1H), 2,27-2,13 (m, 1H), 2,00-1,81 (m, 2H), 1,40-1,30 (m, 1H)

[0884] MS m/z: 549,42 [m+1]

[0886] Ejemplo 32: Preparación de (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(2-metiltiazol-5-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida

[0889]

[0892] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en el ejemplo 28 utilizando (R)-4-(1 -(1 -ac riloil pipe rid i n -3-il)-4-amino-7-yodo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida (50,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 25­ 3 del ejemplo 25, 1,4-dioxano (3,3 ml), agua (0,7 ml), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol (24,7 mg, 1,5 eq), [1,1'-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (6,2 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (35,0 mg, 3,0 eq) para obtener 4,6 mg (rendimiento: 9,7 %) del compuesto del título.

[0894] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,14 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,78-7,67 (m, 3H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 6,78 6,22 (m, 1H), 6,22-6,17 (m, 1H), 5,78-5,72 (m, 1H), 4,37-4,30 (m, 1H), 4,22-3,98(m, 2H), 3,79-3,71 (m, 1H), 2,98-2,68 (m, 1H), 2,32-2,20 (m, 1H), 2,15-1,89 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 1H), 1,40-1,30 (s, 3H)

[0896] MS m/z: 564,53 [m+1]

[0898] Ejemplo 33: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida

[0901]

[0904] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en el ejemplo 28 utilizando (R)-4-(1 -(1 -ac riloil pipe rid i n -3-il)-4-amino-7-yodo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida (50,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 25­ 3 del ejemplo 25, 1,4-dioxano (3,3 ml), agua (0,7 ml), 1-(difluoro)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (24,6 mg, 1,5 eq), [1,1'-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (6,2 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (35,0 mg, 3,0 eq) para obtener 8,2 mg (rendimiento del 16,7 %) del compuesto del título.

[0906] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,31 (s, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,69-7,52 (m, 1H), 7,48-7,36 (m, 2H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,76-6,52 (m, 1H), 6,24-6,08 (m, 1H), 5,78-5,65 (m, 1H), 4,65-4,55 (m, 1H), 4,33-4,15 (m, 1H), 4,06-3,98 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 1H), 3,30-2,85 (m, 2H), 2,35-2,18 (m, 1H), 2,12­ 1,86 (m, 2H)

[0908] MS m/z: 583,43 [m+1]

[0910] Ejemplo 34: Preparación de (R)-4- (1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7- (1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-pirazol-4-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida,

[0913]

[0916] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en el ejemplo 28 utilizando (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin3-il)-4-amino-7-yodo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida (50,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 25-3 del ejemplo 25, 1,4-dioxano (3,3 ml), agua (0,7 ml), 1-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-pirazol (30,5 mg, 1,5 eq), [1,1'-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (6,2 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (35,0 mg, 3,0 eq) para obtener 10,5 mg (rendimiento: 20,2 %) del compuesto del título.

[0917] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,20-8,08 (m, 2H), 7,96-7,91 (m, 1H), 7,89-7,80 (m, 2H), 7,79-7,68 (m, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 1H), 6,80-6,59 (m, 1H), 6,28-6,12 (m, 1H), 5,81-5,70 (m, 1H), 4,68­ 4,57 (m, 1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 4,40-4,18 (m, 1H), 4,15-4,02 (m, 3H), 3,75-3,52 (m, 3H), 3,29-2,80 (m, 3H), 2,30-1,86 (m, 5H), 1,37-1,25 (m, 1H)

[0919] MS m/z: 617,53 [m+1]

[0921] Ejemplo 35: Preparación de (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida

[0924]

[0927] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en el ejemplo 28 utilizando (R)-4-(1 -(1 -ac riloil pipe rid i n -3-il)-4-amino-7-yodo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida (50,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 25­ 3 del ejemplo 25, 1,4-dioxano (3,3 ml), agua (0,7 ml), 1-metil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina (32,0 mg, 1,5 eq), [1,1'-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (6,2 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (35,0 mg, 3,0 eq) para obtener 9,8 mg (rendimiento: 18,4 %) del compuesto del título.

[0928] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,11 (d, 2H), 7,92-7,86 (m, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,16 (t, 1H), 6,78-6,56 (m, 1H), 6,27-6,10 (m, 1H), 5,80-5,56 (m, 1H), 4,66-4,57 (m, 1H), 4,50-4,00 (m, 5H), 3,80-3,55 (m, 1H), 3,30-2,76 (m, 4H), 2,45-1,82 (m, 7H)

[0930] MS m/z: 630,68 [m+1]

[0932] Ejemplo 36: Preparación de (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(1 -(2-(dimetilamino)etil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida

[0933]

[0935] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en el ejemplo 28 utilizando (R)-4-(1 -(1 -acriloMpiperidin-3-il)-4-amino-7-yodo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida (50,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 25-3 del ejemplo 25, 1,4-dioxano (3,3 ml), agua (0,7 ml), N,N-dimetil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etano-1-amina (29,1 mg, 1,5 eq), [1,1'-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (6,2 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (35,0 mg, 3,0 eq) para obtener 6,0 mg (rendimiento: 11,8 %) del compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,12 (d, 1H), 7,88-7,82 (m, 3H), 7,78-7,70 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42­ 7,36 (m, 2H), 7,17 (t, 1H), 6,78-6,57 (m, 1H), 6,28-6,10 (m, 1H), 5,80-5,68 (m, 1H), 4,63-4,56 (m, 1H), 4,43­ 4,27 (m, 3H), 4,08-3,72 (m, 2H), 3,30-2,82 (m, 5H), 2,36 (s, 6H), 2,36-1,89 (m, 2H)

[0936] MS m/z: 604,64 [m+1]

[0937] Ejemplo 37: Preparación de (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(1 -(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida

[0940]

[0942] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en el ejemplo 28 utilizando (R)-4-(1 -(1 -ac riloil pipe rid i n -3-il)-4-amino-7-yodo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida (50,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 25­ 3 del ejemplo 25, 1,4-dioxano (3,3 ml), agua (0,7 ml), 1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (24,1 mg, 1,5 eq), [1,1'-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (6,2 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (35,0 mg, 3,0 eq) para obtener 4,9 mg (rendimiento: 9,2 %) del compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,11 (d, 2H), 7,91-7,08 (m, 3H), 7,72 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,16 (t, 1H), 6,80-6,56 (m, 1H), 6,27-6,10 (m, 1H), 5,80-5,68 (m, 1H), 4,82-4,57 (m, 1H), 4,46-4,28 (m, 3H), 4,08-3,68 (m, 2H), 3,30-3,00 (m, 2H), 2,78-2,55 (m, 3H), 2,38-1,78 (m, 7H), 1,38-1,25 (m, 2H) MS m/z: 630,68 [m+1]

[0943] Ejemplo 38: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida

[0946]

[0948] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en el ejemplo 28 utilizando (R)-4-(1 -(1 -ac riloil pipe rid i n -3-il)-4-amino-7-yodo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida (50,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 25­ 3 del ejemplo 25, 1,4-dioxano (3,3 ml), agua (0,7 ml), 4-(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etil)morfolina (33,7 mg, 1,5 eq), [1,1'-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (6,2 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (35,0 mg, 3,0 eq) para obtener 2,8 mg (rendimiento: 5,1 %) del compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,12 (d, 2H), 7,92-7,81 (m, 3H), 7,73 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,17 (t, 1H), 6,80-6,56 (m, 1H), 6,25-6,10 (m, 1H), 5,80-5,68 (m, 1H), 4,64-4,57 (m, 1H), 4,43-4,25 (m, 3H), 4,05-3,62 (m, 5H), 3,30-2,78 (m, 5H), 2,61-2,40 (m, 4H), 2,36-1,87 (m, 5H)

[0949] MS m/z: 646,63 [m+1]

[0950] Ejemplo 39: Preparación de (S)-4-(1- (1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N- (piridin-2-il) benzamida

[0951] Etapa 39-1: Preparación de (S)-3-(3-bromo-4- ((2,4-dimetoxibencil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

[0954]

[0956] Después de disolver (R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-hidroxipiperidina (1660,0 mg, 1,5 eq) en tetrahidrofurano (55,0 ml), se añadió trifenilfosfina (2170,0 mg, 1,5 eq) a temperatura ambiente y se añadió azadicarboxilato de diisopropilo (1630,0 ul, 1,5 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 día y, a continuación, se añadió 3-bromo-N-(2,4-dimetoxibencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina (2000,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 3-1 del ejemplo 3. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 día, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 1700,0 mg (rendimiento: 56,5 %) del compuesto del título.

[0957] Etapa 39-2: Preparación de (S)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil))-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

[0960]

[0962] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-1 del ejemplo 18 utilizando (S)-3-(3-bromo-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1500,0 mg, 1,0 eq) obtenido en el Etapa 39-1, 1,4-dioxano (10,0 ml), agua (2,0 ml), ácido (4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)borónico (860,0 mg, 1,3 eq), [1,1'-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropalladio (II) (200,0 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (750,0 mg, 2,0 eq) para obtener 504,0 mg (rendimiento: 27,6 %) del compuesto del título.

[0963] Etapa 39-3: Preparación de (S)-4-(4-amino-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida

[0966]

[0968] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-2 del ejemplo 18 utilizando (S)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (500,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 39-2, ácido trifluoroacético (5,0 ml) y trietilsilano (239,9 ul, 2,0 eq) para obtener el compuesto del título, que se utilizó en la siguiente reacción sin purificar.

[0969] Etapa 39-4: Preparación de (S)-4-(1 - (1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N- (piridin-2-il) benzamida

[0970]

[0973] Después, la (S)-4-(4-amino-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (31,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 39-3 se disolvió en tetrahidrofurano (10,0 ml) y agua (2,0 ml), y se le añadió cloruro de acriloilo (60,9 ul, 1,0 eq). La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 160,0 mg (rendimiento: 45,6 %) del compuesto del título.

[0975] RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8,80 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,14 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,65-7,57 (m, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,68-6,60 (m, 1H), 6,40-6,33 (m, 1H), 5,82-5,76 (m, 1H), 4,95-4,86 (m, 1H), 4,77-4,60 (m, 1H), 4,48-4,38 (m, 1H), 3,30-3,15 (m, 1H), 2,52-2,00 (m, 4H)

[0977] MS m/z: 468,53 [m+1]

[0979] Ejemplo 40: Preparación de (R)-4-(1 - (1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il) benzamida

[0981] Etapa 40-1: Preparación de (R)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(2-fluoro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[0984]

[0987] Después de disolver el (R)-3-(3-bromo-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (300,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 16-2 del ejemplo 16 en 1,4-dioxano (10,0 ml) y agua (2,0 ml), se añadió ácido (2-fluoro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)borónico (185,6 mg, 1,3 eq), [1,1'-(difenilfosfino)ferroceno] dicloropalladio (II) (40,2 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (151,8 mg, 2,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 120 °C durante 15 minutos usando un reactor de microondas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 30,0 mg (rendimiento: 8,0 %) del compuesto del título.

[0988] Etapa 40-2: Preparación de (R)-4-(4-amino-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida

[0991]

[0993] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-2 del ejemplo 18 utilizando (R)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(2-fluoro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (30,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 40-1, ácido trifluoroacético (2,0 ml) y trietilsilano (14,1 ul, 2,0 eq) para obtener el compuesto del título, que se utilizó en la siguiente reacción sin purificar. Etapa 40-3: Preparación de (R)-4-(1- (1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il) benzamida

[0996]

[0998] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-3 del ejemplo 18 utilizando (R)-4-(4-amino-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida (18,9 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 40-2, hidrogenocarbonato de sodio (7,3 mg, 2,0 eq) y cloruro de acriloilo (7,1 uL, 2,0 eq) para obtener 2,3 mg (rendimiento: 10,8 %) del compuesto del título.

[0999] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,42-8,38 (m, 1H), 8,30-8,22 (m, 1H), 8,02-7,98 (m, 2H), 6,86-6,78 (m, 1H), 6,30­ 6,10 (m, 1H), 5,80-5,63 (m, 1H), 4,75-4,63 (m, 1H), 4,45-4,33 (m, 1H), 3,94-3,80 (m, 1H), 3,28-3,10 (m, 1H), 2,80-2,66 (m, 1H), 2,40-2,25 (m, 1H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,81-1,65 (m, 1H)

[1000] MS m/z: 486,43 [m+1]

[1001] Ejemplo 41: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida

[1002] Etapa 41-1: Preparación de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina

[1005]

[1006] Después se disolvió la 3-bromo-N- (2,4-dimetoxibencil) -1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-4-amina (2000,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 3-1 del ejemplo 3 en ácido trifluoroacético (10,0 ml) y se añadió trietilsilano (1640,0 ul, 2,0 eq). La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 12 horas, después se neutralizó añadiendo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 780,0 mg (rendimiento: 66,4 %) del compuesto del título.

[1008] Etapa 41-2: Preparación de (R)-3-(4-amino-3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo

[1011]

[1014] Después de disolver (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-hidroxipiperidina (1100,0 mg, 1,5 eq) en tetrahidrofurano (40,0 ml), se añadió trifenilfosfina (1440,0 mg, 1,5 eq) a temperatura ambiente y se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (1080,0 ul, 1,5 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 10 minutos y, a continuación, se añadió 3-bromo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina (780,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 41-1. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 día, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 230,0 mg (rendimiento: 15,9 %) del compuesto del título.

[1016] Etapa 41-3: Preparación de (R)-3-(4-amino-3-(4-((4-fluoropiridin-2-il)carbamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1019]

[1022] Después de disolver el (R)-3-(4-amino-3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (200,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 4-2 en 1,4-dioxano (5,0 ml) y agua (1,0 ml), se añadió ácido (4-((4-fluoropiridin-2-il)carbamoil)fenil)borónico (170,0 mg, 1,3 eq), [1,1'-(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (36,9 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (139,5 mg, 2,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 120 °C durante 15 minutos usando un reactor de microondas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 91,0 mg (rendimiento: 33,6 %) del compuesto del título.

[1024] Etapa 41-4: Preparación de clorhidrato de (R)-4-(4-amino-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida

[1025]

[1028] Después de disolver el (R) -3- (4-amino-3- (4- ((4-fluoropiridin-2-il) carbamoil) fenil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (80,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 41-3 en acetato de etilo (2,0 ml), se añadió la solución 1,0 M de acetato de etilo de ácido clorhídrico (300,0 uL, 2,0 eq) a la misma a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 horas. El compuesto sólido obtenido se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó a presión reducida para obtener 42,0 mg (rendimiento: 59,8 %) del compuesto del título.

[1030] Etapa 41-5: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida

[1033]

[1036] Después de disolver el clorhidrato de (R)-4-(4-amino-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida (20,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 41 -4 en tetrahidrofurano (2,5 ml) y agua (0,5 ml), se añadió hidrogenocarbonato de sodio (18,0 mg, 5,0 eq) y se dejó que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cloruro de acriloílo (6,8 ul, 2,0 eq) a la mezcla. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 2,8 mg (rendimiento: 13,4 %) del compuesto del título.

[1038] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,41-8,37 (m, 1H), 8,19-8,10 (m, 2H), 7,92-7,78 (m, 3H), 7,22-6,97 (m, 1H), 6,88­ 6,81 (m, 1H), 6,71-6,61 (m, 1H), 6,28-6,12 (m, 1H), 5,83-5,75 (m, 1H), 5,48-5,30 (m, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 4,31-3,85 (m, 2H), 3,50-3,35 (m, 1H), 2,43-2,05 (m, 3H), 1,85-1,70 (m, 1H)

[1040] MS m/z: 486,23 [m+1]

[1042] Ejemplo 42: Preparación de (R)-N-acriloil-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida

[1043]

[1046] Después de disolver el clorhidrato de (R)-4-(4-amino-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida (20,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 41 -4 del ejemplo 41 en tetrahidrofurano (2,5 ml) y agua (0,5 ml), se añadió hidrogenocarbonato de sodio (18,0 mg, 5,0 eq) y se dejó que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cloruro de acriloílo (6,8 ul, 2,0 eq) a la mezcla. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 8,9 mg (rendimiento: 38,4 %) del compuesto del título.

[1047] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,40-8,35 (m, 1H), 8,29 (d, 2H), 8,13 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,10-6,96 (m, 1H), 6,89-6,80 (m, 1H), 6,73-6,68 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 4,75-4,60 (m, 1H), 4,35-4,24 (m, 1H), 4,18-4,07 (m, 1H), 3,98-3,90 (m, 1H), 3,53-3,45 (m, 1H), 2,48-2,25 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,82-1,70 (m, 1H)

[1049] MS m/z: 540,26 [m+1]

[1051] Ejemplo 43: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(fenilamino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida

[1053] Etapa 43-1: Preparación de (R)-4-(4-amino-7-yodo-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida

[1056]

[1059] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-2 del ejemplo 18 utilizando (R)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-yodo-3-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo [4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (45,2 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 21-1 del ejemplo 21, ácido trifluoroacético (1700,0 ul) y trietilsilano (18,3 ul, 2,0 eq) para obtener el compuesto del título, que se utilizó en la siguiente reacción sin purificar.

[1061] Etapa 43-2: Preparación de (R)-3-(4-amino-7-yodo-3-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1062]

[1064] Después, la (R)-4-(4-amino-7-yodo-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (60,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 43-1 se disolvió en diclorometano (10,0 ml), y se añadieron a temperatura ambiente trietilamina (31,0 ul, 2,0 eq) y dicarbonato de di-terc-butilo (46,3 mg, 2,0 eq). La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 4 horas y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 52,0 mg (rendimiento: 73,9 %) del compuesto del título.

[1065] Etapa 43-3: Preparación de (R)-3-(4-amino-7-(fenilamino)-3-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1068]

[1070] Después de que el (R)-3-(4-amino-7-yodo-3-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (50,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 43-2 se disolviera en 1,4-dioxano (3,0 ml), 2-aminopiridina (10,7 ul, 1,5 eq), se añadió bis(dibencilidenacetona)paladio (0) (4,5 mg, 0,1 eq), xantfos (9,1 mg, 0,2 eq) y carbonato de cesio (50,9 mg, 2,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 160 °C durante 30 minutos usando un reactor de microondas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 13,6 mg (rendimiento: 27,6 %) del compuesto del título.

[1071] Etapa 43-4: Preparación de clorhidrato de (R)-4-(4-amino-7-(fenilamino)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida

[1072]

[1075] Después de disolver el (R)-3-(4-amino-7-(fenilamino)-3-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (13,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 43-3 en acetato de etilo (2,0 ml), se le añadió una solución de ácido clorhídrico 1,0 M en acetato de etilo (2,0 ml, en exceso) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 12 horas y después se concentró a presión reducida. El compuesto del título obtenido se usó en estado de mezcla en la siguiente reacción sin purificación.

[1077] Etapa 43-5: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(fenilamino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida

[1080]

[1083] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-3 del ejemplo 18 utilizando clorhidrato de (R)-4-(4-amino-7-(fenilamino)-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzam ida (10,1 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 43-4, hidrogenocarbonato de sodio (8,4 mg, 5,0 eq) y cloruro de acriloílo (1,9 ul, 1,2 eq) para obtener 3,2 mg (rendimiento: 28,6 %) del compuesto del título.

[1085] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,41-8,38 (m, 1H), 8,28-8,19 (m, 1H), 8,12-8,07 (m, 1H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,47­ 7,41 (m, 3H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,26-7,14 (m, 3H), 7,06 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,79-6,75 (m, 1H), 6,17-6,05 (m, 1H), 5,57-5,50 (m, 1H), 4,89-4,75 (m, 1H), 4,65-4,50 (m, 1H), 3,90-3,40 (m, 2H), 3,30-3,15 (m, 2H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,15-1,10 (m, 2H), 0,99-0,80 (m, 1H)

[1087] MS m/z: 559,57 [m+1]

[1089] Ejemplo 44: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida

[1091] Etapa 44-1: Preparación de (R)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-metil-3-(4-(fenilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1092]

[1095] Después, el (R) -3- (4- ((2,4-dimetoxibencil) amino) -7-yodo-3- (4- (fenilcarbamoil) fenil) -IH-pirazolo [4,3-c] piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (50,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 25-1 del ejemplo 25 se disolvió en 1,4-dioxano (5,0 ml), ácido metilborónico (7,6 mg, 1,5 eq), [1,1'- (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (6,1 mg, 0,1 eq) y fluoruro de cesio (25,6 mg, 1,2 eq) se añadieron a la misma a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 120 °C durante 15 minutos usando un reactor de microondas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 43,0 mg (rendimiento: 74,0 %) del compuesto del título.

[1097] Etapa 44-2: Preparación de (R)-4-(4-amino-7-metil-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida

[1100]

[1103] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-2 del ejemplo 18 utilizando (R)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-metil-3-(4-(fenilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (41,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 44-1, ácido trifluoroacético (1,0 ml) y trietilsilano (19,4 ul, 2,0 eq) para obtener el compuesto del título, que se utilizó en la siguiente reacción sin purificar.

[1105] Etapa 44-3: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida

[1106]

[1109] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-3 del ejemplo 18 utilizando (R)-4-(4-amino-7-metil-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida (25,6 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 44-2, hidrogenocarbonato de sodio (10,1 mg, 2,0 eq) y cloruro de acriloilo (5,9 uL, 1,2 eq) para obtener 26,7 mg (rendimiento: 45,1 %) del compuesto del título.

[1111] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,12 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,17 (t, 1H), 6,88-6,65 (m, 1H), 6,28-6,14 (m, 1H), 5,82-5,66 (m, 1H), 4,80-4,75 (m, 1H), 4,37-4,31 (m, 1H), 4,18-4,10 (m, 1H), 3,95-3,86 (m, 1H), 3,42-3,30 (m, 1H), 2,67-2,48 (m, 4H), 2,35-2,27 (m, 1H), 2,11 -2,05 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 1H)

[1112] MS m/z: 481,15 [m+1]

[1114] Ejemplo 45: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida

[1116] Etapa 45-1: Preparación de (R)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-metil-3-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil))-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

[1119]

[1122] Después de que el (R)-3-(4-amino-7-yodo-3-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (50,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 43-2 del ejemplo 43 se disolviera en 1,4-dioxano (5,0 ml), se añadió ácido metilborónico (5,7 mg, 1,5 eq), [1,1'-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropalladio (II) (4,6 mg, 0,1 eq) y fluoruro de cesio (11,5 mg, 1,2 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 120 °C durante 15 minutos usando un reactor de microondas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 37,2 mg (rendimiento: 87,1,0 %) del compuesto del título.

[1124] Etapa 45-2: Preparación de (R)-4-(4-amino-7-metil-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida

[1125]

[1127] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-2 del ejemplo 18 utilizando (R)-3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-metil-3-(4-(piridin-2-Mcarbamoil)fenM)-1 H-pirazolo [4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (36,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 45-1, ácido trifluoroacético (1,0 ml) y trietilsilano (17,0 ul, 2,0 eq) para obtener el compuesto del título, que se utilizó en la siguiente reacción sin purificar. Etapa 45-3: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida

[1130]

[1132] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-3 del ejemplo 18 utilizando (R)-4-(4-amino-7-metil-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (21,4 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 45-2, hidrogenocarbonato de sodio (8,4 mg, 2,0 eq) y cloruro de acriloílo (4,9 ul, 1,2 eq) para obtener 18,2 mg (rendimiento: 63,0 %) del compuesto del título.

[1133] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,43-8,37 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,91-7,80 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,22­ 7,17 (m, 1H), 6,86-6,80 (m, 1H), 6,30-6,20 (m, 1H), 6,33-6,25 (m, 1H), 4,99-4,09 (m, 1H), 4,63-4,55 (m, 1H), 3,68-3,62 (m, 1H), 3,50-3,43 (m, 1H), 3,28-3,15 (m, 1H), 2,68-2,55 (m, 1H), 2,38-2,20 (m, 2H), 2,20 (s, 1H), 1,81-1,68 (m, 1H)

[1134] MS m/z: 482,42 [m+1]

[1135] Ejemplo 46: Preparación de (S)-4-(1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-7-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida

[1136] Etapa 46-1: Preparación de (S)-3-(3-bromo-4-((2,6-dimetoxibencil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1137]

[1140] Después de disolver el (R)-3-hidroxipirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (386,6 mg, 1,5 eq) en tetrahidrofurano (10,0 ml), se añadió trifenilfosfina (541,6 mg, 1,5 eq) a temperatura ambiente y se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (400,0 uL, 1,5 eq) a 0 °C. Se dejó reaccionar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos y, a continuación, se añadió 3-bromo-N-(2,6-dimetoxibencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina (500,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 41-1. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 día, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 651,0 mg (rendimiento: 88,8 %) del compuesto del título.

[1142] Etapa 46-2: Preparación de (S)-3-(3-bromo-4-((2,6-dimetoxibencil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1145]

[1148] Después de disolver el (S)-3-(3-bromo-4-((2,6-dimetoxibencil)amino)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (650,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 46-1 en 1,4-dioxano (10,0 ml) y agua (1,0 ml), N-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)benzamida (493,2 mg, 1,3 eq), [1,1'-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (62,5 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (843,6 mg, 2,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 100 °C durante 3 horas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 556 mg (rendimiento: 70,3 %) del compuesto del título.

[1150] Etapa 46-3: Preparación de (S)-3-(4-((2,6-dimetoxibencil)amino)-7-yodo-3-(4-(fenilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1151]

[1153] T ras disolver el (S)-3-(3-bromo-4-((2,6-dimetoxibencil)amino)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (350,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 46-2 en formamida (3,0 ml), se le añadió N-yodosuccinimida (24,0 mg, 1,1 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas, después se añadió agua y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró para obtener 350,0 mg (rendimiento: 83,3 %) del compuesto del título.

[1154] Etapa 46-4: Preparación de (S)-3-(7-(1-(difluorometil)-1H-pirazolo-4-il)-4- ((2,6-dimetoxibencil)amino)-3-(4-(fenilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1157]

[1159] Después de disolver el (S)-3-(4-((2,6-dimetoxibencil)amino)-7-yodo-3-(4-(fenilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (150,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 46-3 en 1,4-dioxano (3,0 ml) y agua (0,2 ml), se añadió 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-pirazol (54,3 mg, 1,0 eq), [1,1'-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (7,3 mg, 0,1 eq), carbonato de potasio (133,8 mg, 2,0 eq). La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 100 °C durante 3 horas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 100,0. mg (rendimiento: 65,7 %) del compuesto del título.

[1160] Etapa 46-5: Preparación de (S) -4- (4-amino-7- (1- (difluorometil) -1 H-pirazolo-4-il) -1- (pirrolidin-3-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida

[1161]

[1164] Después de disolver el (S)-3-(7-(1-(difluorometil)-1H-pirazolo-4-il)-4-((2,6-dimetoxibencil)amino)-3-(4-(fenilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1 -il)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (100,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 46-4 en ácido trifluoroacético (0,5 ml), se le añadió trietilsilano (42,0 ul, 2,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 15 horas, se neutralizó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El compuesto del título obtenido se usó en estado de mezcla en la siguiente reacción sin purificación.

[1166] Etapa 46-6: Preparación de (S)-4-(1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-7-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida

[1169]

[1172] Después, la (S) -4- (4-amino-7- (1 - (difluorometil) -1 H-pirazolo-4-il) -1 - (pirrolidin-3-il) -1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il) -N-fenilbenzamida (60,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 46-5 se disolvió en tetrahidrofurano (1,0 ml) y agua (0,06 ml), se le añadió hidrogenocarbonato de sodio (20,0 mg, 2,0 eq) a 0 °C y la mezcla se dejó reaccionar a 0 °C durante 10 minutos. Se añadió cloruro de acriloílo (9,0 ul, 1,2 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se hizo reaccionar a 0 °C durante 30 minutos, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 17,1 mg (rendimiento: 25,8 %) del compuesto del título.

[1174] RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8,38 (d, 1H), 8,04-7,94 (m, 3H), 7,78-7,67 (m, 5H), 7,43-7,25 (m, 3H), 7,19-7,13 (m, 1H), 6,45-6,30 (m, 1H), 5,70-5,62 (m, 1H), 5,25-5,13 (m, 1H), 4,05-3,52 (m, 4H), 2,63-2,10 (m, 3H), MS m/z: 569,56 [m+1]

[1176] Ejemplo 47: Preparación de (S)-4-(1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida

[1178] Etapa 47-1: Preparación de (S)-4-(4-amino-1 -(pirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida

[1179]

[1181] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 46-5 del ejemplo 46 utilizando (S)-3-(3-bromo-4-((2,6-dimetoxibenc¡l)am¡no)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (150,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 46-2 del ejemplo 46, ácido trifluoroacético (1,0 ml) y trietilsilano (74,0 ul, 2,0 eq) para obtener el compuesto del título, que se utilizó en estado de mezcla en la siguiente reacción sin purificación.

[1182] Etapa 47-2: Preparación de (S)-4-(1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida

[1185]

[1187] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 46-6 del ejemplo 46 utilizando (S)-4-(4-amino-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida (50,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 47-1, hidrogenocarbonato de sodio (22,7 mg, 2,0 eq) y cloruro de acriloilo (10,1 uL, 1,2 eq) para obtener 2,0 mg (rendimiento: 3,5 %) del compuesto del título.

[1188] RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8,69 (s, 1H), 8,05-7,97 (d, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,79-7,70 (m, 4H), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,18-7,12 (m, 1H), 6,76 (dd, 1H), 5,40-5,30 (m, 1H), 5,18-5,08 (m, 1H), 4,18-4,10 (m, 1H), 4,00-3,95 (m, 1H), 3,89-3,79 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,20-2,68 (m, 1H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H)

[1189] MS m/z: 543,31 [m+1]

[1190] Ejemplo 48: Preparación de (S)-4-(4-amino-1-(1-but-2-inoylpyrrolidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida

[1191]

[1194] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 46-6 del ejemplo 46 utilizando (S)-4-(4-amino-1 -(pirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenMbenzamida (50,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 47-1, hidrogenocarbonato de sodio (22,7 mg, 2,0 eq) y cloruro de but-2-enoilo (15,4 mg, 1,2 eq) para obtener 17,2 mg (rendimiento: 29,7 %) del compuesto del título.

[1196] RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8,04 (d, 2H), 7,91-7,78 (m, 3H), 7,68 (d, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,46­ 6,39 (m, 1H), 5,28-5,12 (m, 1H), 4,19-3,98 (m, 2H), 3,88-3,75 (m, 1H), 2,82-2,73 (m, 1H), 2,67-2,43 (m, 2H), 2,36-2,30 (m, 1H), 2,08-1,98 (m, 3H)

[1198] MS m/z: 465,32 [m+1]

[1200] Ejemplo 49: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1202] Etapa 49-1: Preparación de (R)-3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1205]

[1208] Después de disolver el (R)-3-(4-amino-3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (178,2 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 41 -2 del ejemplo 41 en 1,4-dioxano (10,0 ml) y agua (2,0 ml), se añadió ácido (2-fluoro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)borónico (200,0 mg, 1,5 eq), carbonato de potasio (248,6 mg, 4,0 eq) y [1,1'-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (32,9 mg, 0,1 eq). La mezcla de reacción se hizo reaccionar a 120 °C durante 15 minutos usando un reactor de microondas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 230,0 mg (rendimiento: 93,1 %) del compuesto del título.

[1210] Etapa 49-2: Preparación de (R)-3-(4-amino-7-cloro-3-(2-fluoro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1211]

[1214] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 19-1 del ejemplo 19 utilizando (R)-3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de tercbutilo (100,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 49-1, formamida (5,0 ml) y N-clorosuccinimida (31,5 mg, 1,2 eq) para obtener 76,0 mg (rendimiento: 71,4 %) del compuesto del título.

[1216] Etapa 49-3: Preparación de clorhidrato de (R)-4-(4-amino-7-cloro-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1219]

[1222] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 43-4 del ejemplo 43 utilizando (R)-3-(4-amino-7-cloro-3-(2-fluoro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina -1 -carboxilato de terc-butilo (50,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 49-2, acetato de etilo (2,0 ml) y solución de ácido clorhídrico 1,0 M en acetato de etilo (440,0 pl, 4,0 eq) para obtener 26,0 mg (rendimiento: 57,5 %) del compuesto del título.

[1223] Etapa 49-4: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1226]

[1229] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-3 del ejemplo 18 utilizando clorhidrato de (R)-4-(4-amino-7-cloro-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida (50,2 mg, 1.0 eq) obtenido en la etapa 49-3, tetrahidrofurano (2,5 ml), agua (0,5 ml) y carbonato ácido de sodio (33,6 mg, 4.0 eq) para obtener 12,0 mg (rendimiento: 23,1 %) del compuesto del título.

[1231] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,39 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,74-7,71 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H), 6,20 (ss, 1H), 5,72 (dd, 1H), 5,41-5,37 (m, 1H), 4,78-4,76 (m, 1H), 4,38-4,35 (m, 1H), 3,84-3,80 (m, 1H), 3,52-3,47 (m, 1H), 3,31-3,09 (m, 1H), 2,43-2,31 (m, 1H), 2,06-2,05 (m, 1H), 1,79-1,68 (m, 1H)

[1232] MS m/z: 520,36 [m+1]

[1234] Ejemplo 50: Preparación de (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-yodo-1H-pirazolo[4,3-c] piridin-3-il)-3-fluoro-N- (piridin-2-il) benzamida

[1236] Etapa 50-1: Preparación de (R)-3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-7-yodo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1239]

[1242] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 21-1 del ejemplo 21 utilizando (R)-3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de tercbutilo (100,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 49-1 del ejemplo 49, formamida (5,0 ml) y N-yodosuccinimida (225,0 mg, 1,2 eq) para obtener 85,0 mg (rendimiento del 68,8 %) del compuesto del título.

[1244] Etapa 50-2: Preparación de clorhidrato de (R)-4-(4-amino-7-yodo-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1247]

[1250] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 43-4 del ejemplo 43 utilizando (R)-3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-7-yodo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina -1 -carboxilato de terc-butilo (50,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 50-1, acetato de etilo (2,0 ml) y solución de ácido clorhídrico 1,0 M en acetato de etilo (440,0 gl, 4,0 eq) para obtener 33,0 mg (rendimiento: 73,0 %) del compuesto del título.

[1251] Etapa 50-3: Preparación de (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-yodo-1H-pirazolo[4,3-c] piridin-3-il)-3-fluoro-N- (piridin-2-il) benzamida

[1252]

[1255] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-3 del ejemplo 18 utilizando clorhidrato de (R)-4-(4-amino-7-yodo-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida (59,4 mg, 1.0 eq) obtenido en la etapa 50-2, hidrogenocarbonato de sodio (33,6 mg, 4,0 eq) y cloruro de acriloilo (8,9 uL, 1.1 eq) para obtener 13,2 mg (rendimiento: 21,6 %) del compuesto del título.

[1257] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,39 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,27­ 7,23 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 6,88-6,25 (m, 1H), 6,25-6,15 (m, 1H), 6,30-6,12 (m, 1H), 4,85-4,75 (m, 1H), 4,48-4,15 (m, 1H), 4,20-4,11 (m, 1H), 3,90-3,81 (m, 1H), 3,58-3,45 (m, 1H), 3,09-3,01 (m, 1H), 2,42-2,30 (m, 2H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,79-1,65 (m, 1H)

[1259] MS m/z: 612,20 [m+1]

[1261] Ejemplo 51: Preparación de 4-(1-((6R)-2-acriloil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1263] Etapa 51-1: Preparación de (6R) -6- (4-amino-3-bromo-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-1 -il)-2-azabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxilato de terc-butilo

[1266]

[1269] Tras disolver el (6S)-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato (750,0 mg, 1,5 eq) de terc-butilo en tetrahidrofurano (25,0 ml), se añadió trifenilfosfina (923,4 mg, 1,5 eq) a temperatura ambiente y se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (693,1 uLl 1,5 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 10 minutos y, a continuación, se añadió 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina (500,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 41-1. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 día, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 220.0 mg (rendimiento: 22,9 %) del compuesto del título.

[1271] Etapa 51-2: Preparación de terc-butil (6R)-6-(4-amino-3-(2-fluoro-4-(fenilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato

[1272]

[1275] Después de disolver el (6R)-6-(4-amino-3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (200,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 51 -1 en 1,4-dioxano (1,0 ml) y agua (2,0 ml), se añadió ácido (2-fluoro-4-(fenilcarbamoil)fenil)borónico (217,8,0 mg, 1,3 eq), [1,1'-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropalladio(M) (35,8 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (135,4 mg, 2,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 120 °C durante 15 minutos usando un reactor de microondas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 91,0 mg (rendimiento: 30,0 %) del compuesto del título.

[1277] Etapa 51-3: Preparación de 4-(1-((6R)-2-acriloil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1280]

[1283] Después de disolver el (6R)-6-(4-amino-3-(2-fluoro-4-(fenilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo (30,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 51-2 en acetato de etilo (5,0 ml), se le añadió una solución de ácido clorhídrico 1,0 M en acetato de etilo (1000,0 pl) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 día. El compuesto sólido obtenido se filtró, después se lavó con acetato de etilo y se secó a presión reducida. El compuesto del título obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (5,0 ml) y agua (1,0 ml), y después se añadió hidrogenocarbonato de sodio (18,48 mg, 4,0 eq) y la mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cloruro de acriloílo (4,5 ul, 1,0 eq) a la mezcla. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se añadió metanol y agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 3,9 mg (rendimiento: 14,8 %) del compuesto del título.

[1285] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,39 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,21 -7,18 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,78-6,73 (m, 1H), 6,59-6,53 (m, 1H), 6,39-6,35 (m, 1H), 5,84-5,80 (m, 1H), 3,63-3,62 (m, 1H), 3,46-3,41 (m, 1H), 2,91 -2,85 (m, 1H), 2,27-2,19 (m, 1H), 1,70 (d, 1H), 1,33-1,25 (m, 1H)

[1287] MS m/z: 498,37 [m+1]

[1289] Ejemplo 52: Preparación de 4-(1-(1-acriloilazetidin-3-il)-4-amino-7-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro N-(piridin-2-il)benzamida

[1291] Etapa 52-1: Preparación de 3- (3-bromo-4- ((2,4-dimetoxibencil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)azetidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1294]

[1297] Después de disolver el 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (500,0 mg, 1,5 eq) en tetrahidrofurano (20,0 ml), se añadió trifenilfosfina (541,6 mg, 1,5 eq) a temperatura ambiente y se añadió azadicarboxilato de diisopropilo (406,6 ul, 1,5 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se añadió a la misma 3-bromo-N- (2,4-dimetoxibencil) -1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-4-amina (363,3 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 3-1 del ejemplo 3. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 día, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 105,1 mg (rendimiento: 14,8 %) del compuesto del título.

[1299] Etapa 52-2: Preparación de 3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(2-fluoro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)azetidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1302]

[1305] Después, el 3-(3-bromo-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (100,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 52-1 se disolvió en 1,4-dioxano (10,0 ml) y agua (1,0 ml), se añadió ácido (2-fluoro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)borónico (85,8 mg, 1,5 eq), [1,1'-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (14,1 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (138,2 mg, 2,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 110 °C durante 2 horas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 82,0 mg (rendimiento: 66,0 %) del compuesto del título.

[1307] Etapa 52-3: Preparación de 4-(4-amino-1-(azetidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1308]

[1311] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-2 del ejemplo 18 utilizando 3-(4-((2,4-d¡metox¡benc¡l)am¡no)-3-(2-fluoro-4-(p¡r¡d¡n-2-ilcarbamo¡l)fen¡l)-1 H-pirazolo [4,3-c]piridin-1 -il)azetidina-1 -carboxilato de terc-butilo (80,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 52-2, ácido trifluoroacético (2,0 ml) y trietilsilano (39,1 ul, 2,0 eq) para obtener el compuesto del título, que se utilizó en la siguiente reacción sin purificar.

[1312] Etapa 52-4: Preparación de 4-(1-(1-acriloilazetidin-3-il)-4-amino-7-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1315]

[1318] La 4-(4-amino-1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida (48,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 52-3 se disolvió en tetrahidrofurano (5,0 ml) y agua (1,0 ml), y a continuación se le añadió hidrogenocarbonato de sodio (30,2 mg, 3,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se añadió cloruro de acriloílo (9,75 ul, 1,0 eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió metanol al producto de reacción y la mezcla se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 3,6 mg (rendimiento: 6,6 %) del compuesto del título.

[1320] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,39 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,81-7,78 (m, 2H), 7,20-7,18 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,44-6,39 (m, 1H), 6,31-6,28 (m, 1H), 5,79-5,77 (m, 1H), 5,72-5,64 (m, 1H), 4,85-4,78 (m, 2H), 4,65-4,55 (m, 2H)

[1322] MS m/z: 458,32 [m+1]

[1324] Ejemplo 53: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-ciano-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1326] Etapa 53-1: Preparación de (R)-3-(4-amino-7-ciano-3-(2-fluoro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1327]

[1330] Después de disolver el (R)-3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-7-yodo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (50,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 50-1 del ejemplo 50 en dimetilformamida (10,0 ml), se le añadió cianocobre (13,6 mg, 2,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 190 °C durante 15 minutos usando un reactor de microondas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 13,0 mg (rendimiento: 28,7 %) del compuesto del título.

[1331] Etapa 53-2: Preparación de clorhidrato de (R)-4-(4-amino-7-ciano-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1334]

[1337] Se llevó a cabo una reacción utilizando (R)-3-(4-amino-7-ciano-3-(2-fluoro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (13,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 53-1, acetato de etilo (2,0 ml) y solución de ácido clorhídrico 1,0M en acetato de etilo (46,7 ul, 4,0 eq) a temperatura ambiente durante 12 horas, y a continuación se concentró a presión reducida. El compuesto del título obtenido se usó en estado de mezcla en la siguiente reacción sin purificación.

[1339] Etapa 53-3: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-ciano-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1340]

[1343] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 3-5 del ejemplo 3 utilizando clorhidrato de (R)-4-(4-amino-7-ciano-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida (11,5 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 53-2, hidrogenocarbonato de sodio (7,9 mg, 4,0 eq) y cloruro de acriloílo (2,3 uL, 1,2 eq) para obtener 5,3 mg (rendimiento del 44,4 %) del compuesto del título.

[1345] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,39 (d, 1H), 8,26-8,24 (2, 2H), 7,99 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,84-6,73 (m, 1H), 6,23-6,11 (m, 1H), 5,77-5,64 (m, 1H), 5,15-5,02 (m, 2H), 4,71-4,67 (m, 1H), 4,41-4,31 (m, 1H), 3,91-3,87 (m, 1H), 3,69-3,60 (m, 1H), 2,49-2,28 (m, 1H), 1,41-1,28 (m, 1H)

[1347] MS m/z: 511,11 [m+1]

[1349] Ejemplo 54: Preparación de (R)-4-(4-amino-1-(1-metacriloilpiperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1351] Etapa 54-1: Preparación de clorhidrato de (R)-4-(4-amino-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida.

[1354]

[1357] Se llevó a cabo una reacción utilizando (R)-3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (100,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 49-1, acetato de etilo (2,0 ml) y solución de ácido clorhídrico 1,0M en acetato de etilo (0,94 ml, 5,0 eq) a temperatura ambiente durante 12 horas. El compuesto sólido obtenido se filtró, se lavó con acetato de etilo y después se secó para obtener 45,0 mg (rendimiento: 51,1 %) del compuesto del título.

[1359] Etapa 54-2: Preparación de (R)-4-(4-amino-1-(1-metacriloilpiperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1360]

[1363] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 52-4 del ejemplo 52 utilizando clorhidrato de (R)-4-(4-amino-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida (15,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 54-1, hidrogenocarbonato de sodio (10,0 mg, 4,0 eq) y cloruro de acriloilo (2,9 uL, 1,0 eq) para obtener 4,1 mg (rendimiento: 27,5 %) del compuesto del título.

[1365] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,39 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,81-7,61 (m, 3H), 7,21-7,18 (m, 1H), 5,48-5,10 (m, 3H), 4,80-4,71 (m, 1H), 4,27-4,08 (m, 1H), 3,83-3,30 (m, 2H), 2,32-2,14 (m, 2H), 2,07­ 1,93 (m, 5H)

[1367] MS m/z: 500,39 [m+1]

[1369] Ejemplo 55: Preparación de (R)-4-(4-amino-7-cloro-1-(1-metacriloilpiperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1372]

[1375] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 52-4 del ejemplo 52 utilizando clorhidrato de (R)-4-(4-amino-7-cloro-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida (20,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 49-3, hidrogenocarbonato de sodio (13,3 mg, 4,0 eq) y cloruro de acriloílo (3,4 ul, 1,0 eq) para obtener 3,0 mg (rendimiento: 14,1 %) del compuesto del título.

[1377] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,39 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,91-7,84 (m, 1H), 7,79-7,70 (m, 2H), 7,23-7,16 (m, 1H), 5,46-5,38 (m, 1H), 5,28-5,18 (m, 1H), 5,14-5,01 (m, 1H), 4,65-4,20 (m, 1H), 4,00­ 3,76 (m, 1H), 3,65-3,56 (m, 1H), 3,12-2,95 (m, 1H), 2,45-2,31 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 1H), 1,98-1,80 (m, 4H)

[1378] MS m/z: 535,33 [m+1]

[1380] Ejemplo 56: Preparación de (R)-4-(1- (1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il) benzamida

[1382] Etapa 56-1: Preparación de (R)-3-(4-amino-3-(2-cloro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1383]

[1385] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 49-1 del ejemplo 49 utilizando (R)-3-(4-am¡no-3-bromo-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-1-¡l)piper¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo (50,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 41-2, carbonato de potasio (52,3 mg, 3,0 eq) y [1,1'-(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (9,2 mg, 0,1 eq) para obtener 57,0 mg (rendimiento: 80,0 %) del compuesto del título.

[1386] Etapa 56-2: Preparación de clorhidrato de (R)-4-(4-amino-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida.

[1389]

[1391] Se llevó a cabo una reacción utilizando (R)-3-(4-amino-3-(2-cloro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (25,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 56-1, acetato de etilo (2,0 ml) y solución de acetato de etilo clorhídrico 1,0M (0,46 ml, 10,0 eq) a temperatura ambiente durante 12 horas. El compuesto sólido obtenido se filtró, se lavó con acetato de etilo y después se secó para obtener 13.0 mg (rendimiento: 58,3 %) del compuesto del título.

[1392] Etapa 56-3: Preparación de (R)-4-(1- (1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il) benzamida

[1395]

[1397] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 52-4 del ejemplo 52 utilizando clorhidrato de (R)-4-(4-amino-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida (13,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 56-2, hidrogenocarbonato de sodio (16,8 mg, 4,0 eq) y cloruro de acriloilo (5,4 uL, 1,0 eq) para obtener 7,2 mg (rendimiento: 9,0 %) del compuesto del título.

[1399] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,39 (d, 1H), 8,25-8,23 (m, 2H), 8,07 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,76-7,68 (m, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,86-6,65 (m, 1H), 6,25-6,13 (m, 1H), 5,79-5,65 (m, 1H), 4,56-4,52 (m, 2H), 4,36­ 4,18 (m, 1H), 3,45-3,05 (m, 2H), 2,40-2,05 (m, 3H), 1,85-1,74 (m, 1H)

[1401] MS m/z: 502,47 [m+1]

[1403] Ejemplo 57: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida

[1405] Etapa 57-1: Preparación de (R)-3-(4-amino-3-(2-metoxi-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1408]

[1411] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 49-1 del ejemplo 49 utilizando (R)-3-(4-amino-3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (50,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 41 -2, ácido (2-metoxi-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)borónico (44,5 mg, 1,5 eq), carbonato de potasio (52,3 mg, 3,0 eq) y [1,1'-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropalladio (II) (9,2 mg, 0,1 eq) para obtener 64,0 mg (rendimiento: 90,6 %) del compuesto del título.

[1413] Etapa 57-2: Preparación de clorhidrato de (R)-4-(4-amino-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida

[1416]

[1419] Se llevó a cabo una reacción utilizando (R)-3-(4-amino-3-(2-metoxi-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (50,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 57-1, acetato de etilo (2,0 ml) y solución de ácido clorhídrico 1,0 M en acetato de etilo (0,92 ml, 10,0 eq) a temperatura ambiente durante 12 horas. El compuesto sólido obtenido se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó para obtener 28.0 mg (rendimiento: 61,1 %) del compuesto del título.

[1421] Etapa 57-3: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida

[1422]

[1425] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 52-4 del ejemplo 52 utilizando clorhidrato de (R)-4-(4-amino-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida (20,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 57-2, hidrogenocarbonato de sodio (14,0 mg, 4,0 eq) y cloruro de acriloilo (3,4 uL, 1,0 eq) para obtener 13,0 mg (rendimiento: 62,2 %) del compuesto del título.

[1427] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,39 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74-7,71 (m, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,86-6,65 (m, 1H), 6,26-6,13 (m, 1H), 5,80-5,65 (m, 1H), 4,75­ 4,55 (m, 1H), 4,38-4,20 (m, 1H), 4,98-3,80 (m, 4H), 3,18-2,95 (m, 1H), 2,40-1,97 (m, 3H), 1,80-1,65 (m, 1H)

[1428] MS m/z: 498,51 [m+1]

[1430] Ejemplo 58: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1432] Etapa 58-1: Preparación de (R)-3-(4-amino-7-cloro-3-(2-cloro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1435]

[1438] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 19-1 del ejemplo 19 utilizando (R)-3-(4-amino-3-(2-cloro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de tercbutilo (30,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 56-1, formamida (5,0 ml) y N-clorosuccinimida (8,0 mg, 1,1 eq) para obtener 17,9 mg (rendimiento: 61,5 %) del compuesto del título.

[1440] Etapa 58-2: Preparación de clorhidrato de (R)-4-(4-amino-7-cloro-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1441]

[1443] Se llevó a cabo una reacción utilizando (R)-3-(4-amino-7-cloro-3-(2-cloro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -M)piperidina-1 -carboxilato de terc-but¡lo (16,0 mg, 1,0 eq) obten¡do en la etapa 58-1, acetato de etilo (1,0 ml) y solución de ácido clorhídrico 1,0M en acetato de etilo (0,27 ml, 10,0 eq) a temperatura ambiente durante 12 horas, y a continuación se concentró a presión reducida. El compuesto del título obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación.

[1444] Etapa 58-3: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1447]

[1449] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 52-4 del ejemplo 52 utilizando clorhidrato de ((R)-4-(4-amino-7-cloro-1-(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N- (piridin-2-il)benzamida (14,3 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 58-2, hidrogenocarbonato de sodio (9,2 mg, 4,0 eq) y cloruro de acriloílo (2,5 ul, 1,1 eq) para obtener 2,3 mg (rendimiento: 14,3 %) del compuesto del título.

[1450] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,39 (d, 1H), 8,25-8,23 (m, 1H), 8,12-8,07 (m, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,23-6,14 (m, 1H), 5,78-5,67 (m, 1H), 5,37-5,31 (m, 1H), 4,40-4,20 (m, 2H), 3,84-3,58 (m, 2H), 3,20-3,08 (m, 1H), 2,48-2,31 (m, 2H), 2,20-1,98 (m, 2H)

[1451] MS m/z: 536,42 [m+1]

[1452] Ejemplo 59: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida

[1453] Etapa 59-1: Preparación de (R)-3-(4-amino-7-cloro-3-(2-metoxi-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1454]

[1456] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 19-1 del ejemplo 19 utilizando (R)-3-(4-am¡no-3-(2-metox¡-4-(p¡r¡d¡n-2-ilcarbamo¡l)fen¡l)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de tercbutilo (29,8 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 57-1, formamida (5,0 ml) y N-clorosuccinimida (8,0 mg, 1,1 eq) para obtener 24,0 mg (rendimiento del 83,0 %) del compuesto del título.

[1457] Etapa 59-2: Preparación de clorhidrato de (R)-4-(4-amino-7-cloro-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida

[1460]

[1462] Se llevó a cabo una reacción utilizando (R)-3-(4-amino-7-cloro-3-(2-metoxi-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (23,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 59-1, acetato de etilo (1,0 ml) y solución de ácido clorhídrico 1,0M en acetato de etilo (0,40 ml, 10,0 eq) a temperatura ambiente durante 12 horas y, a continuación, se concentró a presión reducida. El compuesto del título obtenido se usó en estado de mezcla en la siguiente reacción sin purificación.

[1463] Etapa 59-3: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida

[1466]

[1468] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 52-4 del ejemplo 52 utilizando clorhidrato de (R)-4-(4-amino-7-cloro-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida (20,5 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 58-2, hidrogenocarbonato de sodio (13,4 mg, 4,0 eq) y cloruro de acriloílo (3,6 ul, 1,1 eq) para obtener 7,0 mg (rendimiento: 32,9 %) del compuesto del título.

[1470] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,39 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,79-7,68 (m, 2H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,21 -7,18 (m, 1H), 6,85-6,71 (m, 1H), 6,24-6,14 (m, 1H), 5,78-5,66 (m, 1H), 5,42-5,32 (m, 1H), 4,42-4,08 (m, 2H), 4,01-3,80 (m, 4H), 3,47-3,10 (m, 2H), 2,45-1,95 (m, 2H), 1,80-1,67 (m, 1H)

[1472] MS m/z: 532,51 [m+1]

[1474] Ejemplo 60: Preparación de 4-(1-(1-acriloilazetidin-3-il)-4-amino-7-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1476] Etapa 60-1: Preparación de 3-(7-cloro-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(2-fluoro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)azetidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1479]

[1482] El 3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(2-fluoro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (230,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 52-2 se disolvió en formamida (10,0 ml) y, a continuación, se añadió N-clorosuccinimida (61,0 mg, 1,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 185,0 mg (rendimiento: 59,0 %) del compuesto del título.

[1484] Etapa 60-2: Preparación de 4- (4-amino-1- (azetidin-3-il)-7-cloro-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il) benzamida

[1487]

[1490] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-2 del ejemplo 18 utilizando 3-(7-cloro-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(2-fluoro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo [4,3-c]piridin-1 -il)azetidina-1 -carboxilato de terc-butilo (80,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 60-1, ácido trifluoroacético (2,0 ml) y trietilsilano (37,0 ul, 2,0 eq) para obtener el compuesto del título, que se utilizó en la siguiente reacción sin purificar.

[1491] Etapa 60-3: Preparación de 4-(1-(1-acriloilazetidin-3-il)-4-amino-7-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoroN-(piridin-2-il)benzamida

[1494]

[1497] Después de disolver la 4-(4-amino-1-(azetidin-3-il)-7-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida (63,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 60-2 se disolvió en tetrahidrofurano (5,0 ml) y agua (1,0 ml), y se le añadió hidrogenocarbonato de sodio (24,4 mg, 2,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se añadió cloruro de acriloílo (11,8 ul, 1,0 eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió metanol a la mezcla de reacción, seguido de la extracción con agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 32,0 mg (rendimiento: 44,9 %) del compuesto del título.

[1499] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,39 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,79-7,76 (m, 2H), 7,20-7,19 (m, 1H), 6,43-6,34 (m, 2H), 6,28 (d, 1H), 5,79 (d, 1H), 4,88-4,86 (m, 2H), 4,68-4,60 (m, 2H)

[1500] MS m/z: 492,43 [m+1]

[1502] Ejemplo 61: Preparación de (R)-1 -(3-(4-amino-3-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona

[1504] Etapa 61-1: Preparación de (R)-3-(3-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1507]

[1510] Después de que el (R)-3-(3-bromo-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (30,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 16-2 se disolviera en 1,4-dioxano (3000,0 ul), 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina (10,1 mg, 1,5 eq), acetato de paladio (1,2 mg. 0,1 eq), (±)-2,2"-bis(difenilfosfino)-1,1"-binaftaleno (6,8 mg, 0,1 eq) y carbonato de cesio (38,7 mg, 2,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 150 °C en condiciones estándar durante 30 minutos utilizando un reactor de microondas, y luego se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 15,2 mg (rendimiento: 43,0 %) del compuesto del título en forma de un sólido marrón.

[1512] Etapa 61-2: Preparación de (R)-N3-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,4-diamina

[1513]

[1516] Después de que (R)-3-(3-((1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)amino)-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (15,2 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 61-1 se disolvió en ácido trifluoroacético (1000,0 ul) y se le añadió trietilsilano (8,2 pl, 2,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 12 horas y después se concentró a presión reducida. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al residuo resultante, seguido de una extracción con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El compuesto del título obtenido se usó en estado de mezcla en la siguiente reacción sin purificación.

[1518] Etapa 61 -3: Preparación de (R)-1 -(3-(4-amino-3-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona

[1521]

[1524] Después, la (R)-N3-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,4-diamina (8,9 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 61-2 se disolvió en tetrahidrofurano (2500,0 pl) y agua (500,0 pl), y se le añadió cloruro de acriloílo (4,2 pl, 1,0 eq). La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 1,6 mg (rendimiento: 15,7 %) del compuesto del título en forma de un sólido marrón.

[1526] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,78-8,50 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,32-7,17 (m, 2H), 6,71-6,55 (m, 1H), 6,38-6,25 (m, 1H), 5,80-5,69 (m, 1H), 5,42-5,30 (m, 1H), 4,80-4,63 (m, 1H), 4,29-3,97 (m, 1H), 3,60-3,53 (m, 1H), 3,27-3,13 (m, 2H), 2,40-1,11 (m, 7H)

[1528] MS m/z: 393,25 [m+1]

[1530] Ejemplo 62: Preparación de (R)-1-(3-(4-amino-3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona

[1531] Etapa 62-1: Preparación de clorhidrato de (R)-3-bromo-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina

[1534]

[1537] Después de disolver (R)-3-(4-amino-3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (25,0 mg, 1,0 eq) en acetato de etilo anhidro (2000,0 pl), se añadió a temperatura ambiente una solución de ácido clorhídrico 1,0M en acetato de etilo (630,9 pl, 10,0 eq). La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se lavó con acetato de etilo para obtener 16,0 mg (rendimiento: 76,4 %) del compuesto del título en forma de un sólido marrón.

[1538] Etapa 62-2: Preparación de (R)-1-(3-(4-amino-3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona

[1541]

[1543] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-3 del ejemplo 18 utilizando clorhidrato de (R)-3-bromo-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina (16,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 62-1, carbonato de sodio (20,2 mg, 4,0 eq) y cloruro de acriloilo (6,5 pl, 1,1 eq) para obtener 3,7 mg (rendimiento: 17,6 %) del compuesto del título.

[1544] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 7,71 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,87-6,65 (m, 1H), 6,28-6,15 (dd, 1H), 5,81-5,65 (m, 1H), 5,08-5,4,90 (m, 1H), 4,69-4,48 (m, 2H), 4,24-4,08 (m, 1H), 3,45-3,20 (m, 3H), 2,32-2,15 (m, 1H), 1,78-1,66 (m, 1H) MS m/z: 351,97 [m+1]

[1545] Ejemplo 63: Preparación de 4-(1-(1-acriloilazetidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1546] Etapa 63-1: Preparación de terc-butil-3-(3-(2-cloro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)azetidina-1 -carboxilato

[1549]

[1551] Después de disolver el 3-(3-bromo-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (400,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 52-1 en 1,4-dioxano (10,0 ml) y agua (2,0 ml), se añadió ácido (2-cloro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)borónico (285,3 mg, 1,5 eq), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II) (56,5 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (213,3 mg, 2,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 110 °C durante 2 horas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 195,0 mg (rendimiento: 37,7 %) del compuesto del título.

[1552] Etapa 63-2: Preparación de 4-(4-amino-1-(azetidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1553]

[1555] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-2 del ejemplo 18 utilizando 3-(3-(2-cloro-4-(p¡r¡d¡n-2-ilcarbamo¡l)fen¡l)-4- ((2,4-dimetoxibencil)amino)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)azetidina-1 -carboxilato de terc-butilo (80,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 63-1, ácido trifluoroacético (2,0 ml) y trietilsilano (38,0 gl, 2,0 eq) para obtener el compuesto del título, que se utilizó en la siguiente reacción sin purificar. Etapa 63-3: Preparación de 4-(1 -(1 -acriloilazetidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1558]

[1560] Se llevó a cabo una reacción igual que en la etapa 52-4 del ejemplo 52 utilizando 4-(4-amino-1-(azetidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida (50,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 63-2, hidrogenocarbonato de sodio (30,2 mg, 3,0 eq) y cloruro de acriloilo (9,7 gl, 1,0 eq) para obtener 32,0 mg (rendimiento: 33,7 %) del compuesto del título.

[1561] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 3,83 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,18-8,98 (m, 2H), 7,92-7,82 (m, 2H), 7,80-7,65 (m, 2H), 7,20-7,71 (m, 2H), 6,44-6,38 (m, 2H), 6,35-6,27 (m, 2H), 5,82-5,75 (m, 1H), 4,70-4,52 (m, 2H), 3,55-3,48 (m, 2H) MS m/z: 474,43 [m+1]

[1562] Ejemplo 64: Preparación de 4-(1-(1-acriloilazetidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1563] Etapa 64-1: Preparación de 3-(7-cloro-3-(2-cloro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)azetidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1566]

[1568] Después de disolver el 3-(3-(2-cloro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-1 H pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (80,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 63-1 en dimetilformamida anhidra (2000,0 ul), se le añadió N-clorosuccinimida (19,1 mg, 1,1 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 80 °C durante 2 horas y después se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para obtener 82,4 mg (rendimiento: 98,0 %) del compuesto del título en forma de un aceite marrón.

[1570] Etapa 64-2: Preparación de 4-(4-amino-1-(azetidin-3-il)-7-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1573]

[1576] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 18-2 del ejemplo 18 utilizando 3-(7-cloro-3-(2-cloro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-4- ((2,4-dimetoxibencil)amino)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)azetidina-1 -carboxilato de terc-butilo (80,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 64-1, ácido trifluoroacético (2,0 ml) y trietilsilano (36,2 gl, 2,0 eq) para obtener el compuesto del título, que se utilizó en la siguiente reacción sin purificar.

[1577] Etapa 64-3: Preparación de 4-(1 -(1 -acriloilazetidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1580]

[1583] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 52-4 del ejemplo 52 utilizando 4-(4-amino-1-(azetidin-3-il)-7-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida (51,8 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 64-2, hidrogenocarbonato de sodio (38,3 mg, 4,0 eq) y cloruro de acriloílo (9,3 gl, 1,0 eq) para obtener 24,5 mg (rendimiento: 42,3 %) del compuesto del título.

[1585] RMN de1H (500 MHz, CdCla): 8,68 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,28-6,21 (m, 1H), 5,71 (d, 1H), 4,75-4,61 (m, 2H), 4,14­ 4,10 (m, 2H)

[1587] MS m/z: 510,31 [m+1]

[1589] Ejemplo 65: Preparación de (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-todo-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il)-3-cloro-N- (piridin-2-il) benzamida

[1591] Etapa 65-1: Preparación de (R)-3-(4-amino-3-(2-cloro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-7-yodo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1592]

[1595] Después de disolver el (R)-3-(4-amino-3-(2-cloro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (300,0 mg, 1,0 eq) en dimetilformamida anhidra (10,0 ml), se añadió N-yodosuccinimida (147,8 mg, 1,2 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora y después se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 141,0 mg (rendimiento: 38,2 %) del compuesto del título como un sólido marrón.

[1597] Etapa 65-2: Preparación de (R)-4-(4-amino-7-yodo-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1600]

[1603] Después de disolver el (R)-3-(4-amino-3-(2-cloro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-7-yodo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (40,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 65-1 en acetato de etilo anhidro (2,0 ml), se le añadió una solución de ácido clorhídrico 1,0M en acetato de etilo (59,4 pl, 10,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 12 horas. El compuesto sólido obtenido se filtró y se lavó con acetato de etilo para obtener 25,0 mg (rendimiento: 69,0 %) del compuesto del título como un sólido blanco.

[1605] Etapa 65-3: Preparación de (R)-4-(1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-todo-1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il)-3-cloro-N- (piridin-2-il) benzamida

[1608]

[1609] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 52-4 del ejemplo 52 utilizando (R)-4-(4-amino-7-yodo-1 -(piperidin-3-M)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-M)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida (25,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 65-2, hidrogenocarbonato de sodio (13,8 mg, 4,0 eq) y cloruro de acriloilo (3,3 pl, 1,0 eq) para obtener 13,0 mg (rendimiento: 50,5 %) del compuesto del título.

[1610] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,39 (d, 1H), 8,25-8,23 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,86-6,80 (m, 1H), 6,21 (dd, 1H), 5,74 (dd, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,43-4,35 (m, 1H), 4,18-4,10 (m, 1H), 3,84 (t, 1H), 3,58-3,48 (m, 1H), 3,07-3,00 (m, 1H), 2,40-2,38 (m, 1H), 2,09-2,01 (m, 1H), 1H H), 1,80­ 1,67 (m, 1H)

[1611] MS m/z: 628,54 [m+1]

[1612] Ejemplo 66: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-ciano-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1613] Etapa 66-1: Preparación de (R)-3-(4-amino-3-(2-cloro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-7-ciano-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1616]

[1618] Después de disolver el (R)-3-(4-amino-3-(2-cloro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-7-yodo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (80,0 mg, 1,0 eq) en dimetilformamida anhidra (3,0 ml), se añadió Cu(l)CN (21,3 mg, 2,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 180 °C en condiciones estándar durante 10 minutos utilizando un reactor de microondas, luego se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 23,0 mg (rendimiento: 33,8 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. Etapa 66-2: Preparación de (R)-4-(4-amino-7-ciano-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1621]

[1623] Después de disolver el (R)-3-(4-amino-3-(2-cloro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-7-ciano-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (23,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 66-1 en acetato de etilo (2,0 ml), se le añadió una solución de ácido clorhídrico 1,0M en acetato de etilo (0,4 ml, 10,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 12 horas. El compuesto sólido obtenido se filtró y después se lavó con acetato de etilo para obtener 8.0 mg (rendimiento: 42,1 %) del compuesto del título como un sólido blanco.

[1624] Etapa 66-3: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-ciano-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1625]

[1628] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 52-4 del ejemplo 52 utilizando (R)-4-(4-amino-7-ciano-1 -(piperidin-3-M)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-M)-3-cloro-N-(piridin-2-M)benzamida (8,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 66-2, hidrogenocarbonato de sodio (5,7 mg, 4,0 eq) y cloruro de acriloilo (1,4 pl, 1,0 eq) para obtener 3,5 mg (rendimiento: 39,3 %) del compuesto del título.

[1630] RMN1H (500 MHz, MeOD): 8,39 (d, 1H), 8,25-8,23 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,75-7,68 (m, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,84-6,79 (m, 1H), 6,18 (dd, 1H), 5,72 (dd, 1H), 5,18-5,05 (m, 1H), 4,67 (d, 1H), 4,41-4,28 (m, 1H), 3,91-3,85 (m, 1H), 3,74-3,64 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 2,44-2,26 (m, 2H), 2,17-2,06 (m, 1H), 1,82-1,66 (m, 1H)

[1631] MS m/z: 527,60 [m+1]

[1633] Ejemplo 67: Preparación de (R)-4- (1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7- (1 -metil-1 H-pirazol-4-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il)-3-cloro-N- (piridin-2-il) benzamida

[1635] Etapa 67-1: Preparación de (R)-3-(4-amino-3-(2-cloro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1638]

[1641] Después de disolver el (R)-3-(4-amino-3-(2-cloro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-7-yodo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (50,0 mg, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (5,0 ml) y agua (1,0 ml), se añadió ácido (4-((4-cloropiridin-2-il)carbamoil)fenil)borónico (23,2 mg, 1,5 eq), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II) (1,0 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (108,6 mg, 2,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 110 °C durante 1 hora, después se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 42,0 mg (rendimiento: 90,1 %) del compuesto del título como un aceite marrón.

[1643] Etapa 67-2: Preparación de (R)-4-(4-amino-7-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1644]

[1646] Después de disolver el (R)-3-(4-amino-3-(2-cloro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (40,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 67-1 en acetato de etilo anhidro (2,0 ml), se le añadió una solución de ácido clorhídrico 1,0M en acetato de etilo (0,6 ml, 10,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 12 horas. El compuesto sólido obtenido se filtró y se lavó con acetato de etilo para obtener 19.0 mg (rendimiento: 53,0 %) del compuesto del título como un sólido blanco.

[1647] Etapa 67-3: Preparación de (R)-4- (1- (1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7- (1 -metil-1 H-pirazol-4-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-il)-3-cloro-N- (piridin-2-il) benzamida

[1650]

[1652] Después de disolver la (R)-4-(4-amino-7-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida (19,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 67-2 en tetrahidrofurano (5,0 ml) y agua (1,0 ml), se añadió hidrogenocarbonato de sodio (11,3 mg, 4,0 eq) a temperatura ambiente y se dejó reaccionar durante 10 minutos. Se añadió cloruro de acriloílo (4,2 ml, 1,0 eq) a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se añadió metanol y se extrajo la mezcla con agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 4,2 mg (rendimiento: 20,4 %) del compuesto del título como un sólido blanco.

[1653] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,38 (d, 1H), 8,26-8,24 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,94-7,58 (m, 5H), 7,20 (t, 1H), 6,78­ 6,59 (m, 1H), 6,25-6,14 (m, 1H), 5,77-5,72 (m, 1H), 4,71-4,60 (m, 1H), 4,45-4,16 (m, 1H), 4,15-4,05 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,70-3,61 (m, 1H), 3,23-3,07 (m, 2H), 2,35-2,02 (m, 2H), 1,95-1,82 (m, 1H)

[1654] MS m/z: 582,64 [m+1]

[1655] Ejemplo 68: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-etil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1656] Etapa 68-1: Preparación de (R)-3-(4-amino-3-(2-cloro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-7-vinil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1657]

[1660] Después de disolver el (R)-3-(4-amino-3-(2-cloro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-7-yodo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (200,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 65-1 en 1,4-dioxano (10,0 ml) y agua (2,0 ml), se añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (76,2 pl, 1,5 eq), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II) (21,7 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (82,0 mg, 2,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 110 °C durante 1 hora, después se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 152,0 mg (rendimiento: 89,2 %) del compuesto del título como un aceite marrón.

[1661] Etapa 68-2: Preparación de (R)-3-(4-amino-3-(2-cloro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-7-etil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1664]

[1667] T ras disolver el (R)-3-(4-amino-3-(2-cloro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-7-vinil-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (90,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 68-1 en metanol anhidro (5,0 ml), se le añadió Pd/C (paladio al 10 % sobre carbón) (16,7 mg, 0,1 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora mientras fluía gas hidrógeno, se filtró usando Celite, y después se concentró a presión reducida para obtener 65,0 mg (rendimiento: 72,0 %) del compuesto del título como un sólido marrón.

[1669] Etapa 68-3: Preparación de (R)-4-(4-amino-7-etil-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1672]

[1675] Después de disolver el (R)-3-(4-amino-3-(2-cloro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-7-etil-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (65,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 68-2 en acetato de etilo anhidro (5,0 ml), se le añadió una solución de ácido clorhídrico 1,0 M en acetato de etilo (1128,3 pl, 10,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 12 horas. El compuesto sólido obtenido se filtró y después se lavó con acetato de etilo para obtener 41.0 mg (rendimiento: 70,9 %) del compuesto del título como un sólido blanco.

[1676] Etapa 68-4: Preparación de (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-etil-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1679]

[1682] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 52-4 del ejemplo 52 utilizando (R)-4-(4-amino-7-etil-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida (40,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 68-3, hidrogenocarbonato de sodio (26,2 mg, 4,0 eq) y cloruro de acriloilo (6,3 pl, 1,0 eq) para obtener 16,0 mg (rendimiento: 38,7 %) del compuesto del título.

[1684] RMN 1 H (500 MHz, MeOD): 3,38 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,86-7,43 (m, 1H), 4,89-4,75 (m, 1H), 4,68-4,58 (m, 1H), 4,43-4,32 (m, 1H), 4,28-4,19 (m, 1H), 3,39-3,28 (m, 1H), 2,9-2,89 (m, 1H), 2,85-2,76 (m, 1H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,29-2,10 (m, 4H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,78-1,62 (m, 1H), 1,36 (t, 3H)

[1686] MS m/z: 530,56[m+1]

[1688] Ejemplo 69: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-vinil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1690] Etapa 69-1: Preparación de (R)-4-(4-amino-1-(piperidin-3-il)-7-vinil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1693]

[1696] Después de disolver el (R)-3-(4-amino-3-(2-cloro-4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-7-vinil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (50,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 68-1 en acetato de etilo anhidro (5,0 ml), se le añadió una solución de ácido clorhídrico 1,0M en acetato de etilo (0,9 ml, 10,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 12 horas. El compuesto sólido obtenido se filtró y se lavó con acetato de etilo para obtener 22.0 mg (rendimiento: 49,5 %) del compuesto del título como un sólido blanco.

[1698] Etapa 69-2: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-vinil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1699]

[1701] Se llevó a cabo una reacción de la misma manera que en la etapa 52-4 del ejemplo 52 utilizando (R)-4-(4-amino-1 -(piperidin-3-il)-7-vinM-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-M)benzamida (20,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 69-1, hidrogenocarbonato de sodio (13,2 mg, 4,0 eq) y cloruro de acriloilo (3,2 pl, 1,0 eq) para obtener 10,2 mg (rendimiento: 79,3 %) del compuesto del título.

[1702] RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8,69 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,82-7,78 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,16-7,12 (m, 2H), 5,63 (d, 1H), 5,38 (d, 1H), 4,90-4,81 (m, 2H), 4,72-4,65 (m, 1H), 4,48-4,18 (m, 2H), 3,28 (t, 1H), 2,87-2,75 (m, 1H), 4,90-4,81 (m, 2H), 2,43-2,28 (m, 1H), 2,28-2,18 (m, 1H), 1,91-1,86 (m, 1H)

[1703] MS m/z: 528,57 [m+1]

[1704] Ejemplo 70: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1705] Etapa 70-1: Preparación de (R)-4-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida

[1708]

[1710] Después de disolver la (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-yodo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida (50,0 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 65-3 en 1,4-dioxano (5,0 ml) y agua (1,0 ml), se añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-pirazol (23,2 pl, 1,5 eq), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropalladio (II) (5,8 mg, 0,1 eq) y carbonato de potasio (22,0 mg, 2,0 eq) a la misma a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 110 °C durante 1 hora, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 5,2 mg (rendimiento: 11,5 %) del compuesto del título como un aceite marrón.

[1711] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8,39 (d, 1H), 8,26-8,20 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,90-7,65 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,78-6,55 (m, 1H), 6,22-6,11 (m, 1H), 5,74-5,70 (m, 1H), 4,70-4,54 (m, 2H), 4,38-4,20 (m, 1H), 4,05­ 3,97 (m, 1H), 3,65 (t, 1H), 3,20-3,18 (m, 1H), 3,90-3,75 (m, 1H), 2,39-2,15 (m, 2H), 1,92-1,87 (m, 1H) MS m/z: 566,50 [m-1]

[1712] Ejemplo 71: Preparación de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N- (5-clorobenzo [d] oxazol-2-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-carboxamida

[1713] Etapa 71-1: Preparación de (R)-4-amino-1-(1-(terc-butoxicarbonil) piperidin-3-il)-1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-carboxilato de metilo

[1716]

[1719] El (R)-3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (1000,0 mg, 1,0 eq) se disolvió en dimetilformamida anhidra (6,7 ml) y metanol anhidro (6,7 ml) y, a continuación, se añadió trietilamina (6,7 ml, 3,0 ml/mmol) a temperatura ambiente. El recipiente de reacción se sustituyó por gas nitrógeno, al que se añadieron acetato de paladio (50,6 mg, 0,1 eq) y Xantphos (261,1 mg, 0,2 eq), y el recipiente de reacción se sustituyó por gas dióxido de carbono. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 70 °C durante 3 horas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1> 1: 0) para obtener 700,0 mg (rendimiento: 90,5 %) del compuesto del título como un sólido amarillo.

[1721] Etapa 71-2: Preparación del ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxílico

[1724]

[1727] Después de disolver el (R)-4-amino-1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxilato de metilo (600,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 71-1 se disolvió en agua (5,0 ml) y metanol (5,0 ml), se le añadió hidróxido de sodio (369,3 mg, 10,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 4 horas y después se concentró a presión reducida. El compuesto resultante se ajustó a un pH de 4,0 utilizando una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y, a continuación, el compuesto sólido obtenido se filtró y se lavó con agua para obtener 250,0 mg (rendimiento: 43,2 %) de un compuesto del título marrón.

[1729] Etapa 71-3: Preparación de (R)-3-(4-amino-3-((5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1732]

[1735] Después de disolver el ácido (R)-4-amino-1- (1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-3-il) -1H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-carboxílico (150,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 71-2 en dimetilformamida anhidra (5,0 ml), se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (100,9 mg, 1,5 eq) a la misma a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora, a la que se añadió 5-clorobenzo[d]oxazol-2-amina (104,9 mg, 1,5 eq) y terc-butóxido de sodio (59,8 mg, 1,5 eq) y se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 80,0 mg (rendimiento: 37,7 %) del compuesto del título como un sólido marrón.

[1737] Etapa 71-4: Preparación de (R)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida

[1740]

[1743] Después de disolver el (R)-3-(4-amino-3-((5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-1-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (60,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 71-3 en acetato de etilo anhidro (5,0 ml), se le añadió una solución de ácido clorhídrico 1,0 M en acetato de etilo (0,6 ml, 5,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 12 horas y después se concentró a presión reducida. El compuesto del título obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación.

[1744] Etapa 71-5: Preparación de (R)-1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il) -4-amino-N- (5-clorobenzo [d] oxazol-2-il) -1 H-pirazolo [4,3-c] piridin-3-carboxamida,

[1747]

[1750] Después, la (R)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida (52,5 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 71-4 se disolvió en tetrahidrofurano (5,0 ml) y agua (1,0 ml), se añadió hidrogenocarbonato de sodio (39,3 mg, 4,0 eq) a temperatura ambiente y se dejó reaccionar durante 30 minutos. Se añadió cloruro de acriloílo (9,5 pl, 1,0 eq) a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se añadió metanol y se extrajo la mezcla con agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 3,5 mg (rendimiento: 6,4 %) del compuesto del título como un sólido blanco.

[1752] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 7,74 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,72-6,95 (m, 1H), 6,90-6,81 (m, 1H), 6,30-6,20 (m, 1H), 5,81-5,69 (m, 1H), 5,37-5,33 (m, 1H), 4,72-4,66 (m, 1H), 4,9-4,30 (m, 1H), 4,00­ 3,88 (m, 1H), 3,60-3,51 (m, 1H), 3,35-3,03 (m, 1H), 2,50-2,41 (m, 1H), 2,31-2,25 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 1H)

[1753] MS m/z: 466,33 [m+1]

[1755] Ejemplo 72: Preparación de (R)-terc-butil 1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxilato

[1757] Etapa 72-1: Preparación de (R)-4-amino-1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxilato de terc-butilo

[1758]

[1761] Después de disolver el ácido (R)-4-amino-1- (1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-3-il) -IH-pirazolo [4,3-c] piridin-3-carboxílico (150,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 71-2 en dimetilformamida anhidra (5,0 ml), se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (100,9 mg, 1,5 eq) a la misma a temperatura ambiente. Se dejó reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y, a continuación, se añadieron 5-bromobenzo[d]oxazol-2-amina (88,4 mg, 1,5 eq) y terc-butóxido de sodio (39,9 mg, 1,5 eq) y se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora, tras lo cual se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 12,0 mg (rendimiento: 10,4 %) del compuesto del título como un sólido marrón.

[1763] Etapa 72-2: Preparación de terc-butil(R)-4-amino-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxilato

[1766]

[1769] Después de disolver el (R)-4-amino-1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (12,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 72-1 en acetato de etilo anhidro (5,0 ml) , se le añadió una solución de ácido clorhídrico 1,0 M en acetato de etilo (0,3 ml, 10,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 12 horas y después se concentró a presión reducida. El compuesto del título obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación.

[1771] Etapa 72-3: Preparación de (R)-terc-butil 1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxilato

[1774]

[1777] Después de disolver el terc-butil(R)-4-amino-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxilato (8,8 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 72-2 en tetrahidrofurano (5,0 ml) y agua (1,0 ml), se añadió hidrogenocarbonato de sodio (8,4 mg, 4,0 eq) a temperatura ambiente y se dejó reaccionar durante 30 minutos. Se añadió cloruro de acriloílo (2,0 pl, 1,0 eq) a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se añadió metanol y se extrajo la mezcla con agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 2,3 mg (rendimiento: 24,8 %) del compuesto del título como un sólido blanco.

[1779] R M N 1H (500 M H z , M e O D ) : 8 ,09 (d, 1 H ), 7 ,79 (d, 1 H ), 6 ,99 -6 ,89 (m , 1 H ), 6 ,38 -6 ,20 (m , 1 H ), 5 ,86 -5 ,79 (m , 1H ), 4 ,85 -4 ,58 (m , 2 H ), 4 ,36 -4 ,20 (m , 2 H ), 3 ,96 -3 ,89 (m , 1 H ), 3 ,67 -3 ,58 (m , 1 H ), 3 ,50 -3 ,41 (m , 1 H ), 2 ,33 -2 ,26 (m , 1 H ), 2 ,10 -2 ,08 (m , 1 H ), 1 ,30 (s, 3 H )

[1781] MS m/z: 373,29 [m+1]

[1782] Ejemplo 73: Preparación de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(6-bromobenzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida

[1784] Etapa 73-1: Preparación de terc-butil(R)-3-(4-amino-3-((6-bromobenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato

[1787]

[1790] Después, el ácido (R)-4-amino-1 -(1 -(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxílico (40,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 71-2 se disolvió en dimetilacetamida anhidra (5,0 ml) en un recipiente de reacción 1, se añadió 1,1'-carbonyldiimidazol (23,3 mg, 1,3 eq) a temperatura ambiente y se dejó que la mezcla de reacción reaccionara a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de disolver 6-bromobenzo[d]oxazol-2-amina (30,6 mg, 1,3 eq) en dimetilacetamida anhidra (5,0 ml) en un recipiente de reacción 2, se añadió hidruro de sodio (5,7 mg, 1,3 eq) a temperatura ambiente y se dejó que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla que se hizo reaccionar en el recipiente de reacción 2 se añadió al recipiente de reacción 1 y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 15,0 mg (rendimiento: 24,5 %) del compuesto del título como un sólido marrón.

[1792] Etapa 73-2: Preparación de (R)-4-amino-N-(6-bromobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida

[1795]

[1798] Después de que el terc-butil(R)-3-(4-amino-3-((6-bromobenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato (15,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 73-1 se disolviera en acetato de etilo anhidro (5,0 ml), se le añadió una solución de ácido clorhídrico 1,0 M en acetato de etilo (135,0 pl, 5,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 12 horas, luego se concentró a presión reducida y el compuesto del título obtenido se utilizó en la siguiente reacción sin filtrar.

[1800] E ta p a 73 -3 : P re p a ra c ió n d e (R )-1 - (1 -a c r i lo i lp ip e r id in -3 - i l) -4 -a m in o -N - (6 -b ro m o b e n z o [d ]o x a z o l-2 - i l) -1 H -p ira z o lo [4 ,3 -c ]p ir id in a -3 -c a rb o x a m id a

[1801]

[1804] Después, la (R)-4-amino-N-(6-bromobenzo[d]oxazol-2-il)-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida (13,3 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 73-2 se disolvió en tetrahidrofurano (5,0 ml) y agua (1,0 ml), se añadió hidrogenocarbonato de sodio (9,1 mg, 4,0 eq) a temperatura ambiente y se dejó reaccionar durante 30 minutos. Se añadió cloruro de acriloílo (2,2 pl, 1,0 eq) a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se añadió metanol y se extrajo la mezcla con agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 3,2 mg (rendimiento: 23,2 %) del compuesto del título como un sólido blanco.

[1806] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 7,78-7,59 (m, 3H), 7,66-7,59 (m, 2H), 6,90-6,81 (m, 1H), 6,29-6,20 (m, 1H), 5,83­ 5,78 (m, 1H), 5,34 (t, 1H), 4,65-4,59 (m, 1H), 3,89-3,70 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,00-2,95 (m, 1H), 2,50­ 2,42 (m, 1H), 2,30-2,13 (m, 3H), 1,73-1,58 (m, 1H)

[1808] MS m/z: 373,29 [m+1]

[1810] Ejemplo 74: Preparación de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-cloro-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida

[1812] Etapa 74-1: Preparación de (R)-4-amino-1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-7-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxilato de metilo

[1815]

[1818] Después de disolver el (R)-4-amino-1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxilato de metilo (1000,0 mg, 1,0 eq) en dimetilformamida anhidra (10,0 ml), se añadió N-clorosuccinimida (391,2 mg, 1,1 eq) a temperatura ambiente y se dejó que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 1> 1: 0) para obtener 600,0 mg (rendimiento: 55,0 %) del compuesto del título como un sólido amarillo.

[1820] Etapa 74-2: Preparación de ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-7-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxílico

[1823]

[1824] Después de disolver el (R)-4-amino-1 -(1 -(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-7-cloro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxilato de metilo (600,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 74-1 en agua (5,0 ml) y metanol (5,0 ml), se le añadió hidróxido de sodio (585,6 mg, 10,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 4 horas y después se concentró a presión reducida. El compuesto obtenido se ajustó a un pH de 4,0 utilizando una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y, a continuación, el compuesto sólido obtenido se filtró y se lavó con agua para obtener 490,0 mg (rendimiento: 84,8 %) de un compuesto blanco del título.

[1826] Etapa 74-3: Preparación de (R)-3-(4-amino-7-cloro-3-((5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1829]

[1832] Después, el ácido (R)-4-amino-1 -(1 -(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-7-cloro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxílico (200,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 74-2 se disolvió en dimetilacetamida anhidra (5,0 ml) en un recipiente de reacción 1, se añadió 1,1'-carbonyldiimidazol (106,5 mg, 1,3 eq) a temperatura ambiente y se dejó que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de disolver 5-clorobenzo[d]oxazol-2-amina (110,7 mg, 1,3 eq) en dimetilacetamida anhidra (5,0 ml) en un recipiente de reacción 2, se añadió hidruro de sodio (26,3 mg, 1,3 eq) a temperatura ambiente y se dejó que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla que se hizo reaccionar en el recipiente de reacción 2 se añadió al recipiente de reacción 1 y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 35,0 mg (rendimiento: 12,6 %) del compuesto del título como un sólido marrón.

[1833] Etapa 74-4: Preparación de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-cloro-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida

[1836]

[1839] Después de disolver el (R)-3-(4-amino-7-cloro-3-((5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (35,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 74-3 en 1,4-dioxano anhidro (5,0 ml), se le añadió una solución de ácido clorhídrico 1,4-dioxano 1,0M (160,0 pl, 5,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se concentró a presión reducida, se disolvió en cloroformo (5,0 ml), al que se añadió trietilamina (89,2 pl, 1,0 eq) y cloruro de acriloílo (5,2 pl, 1,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 7,8 mg (rendimiento: 24,4 %) del compuesto del título como un sólido marrón.

[1841] R M N 1H (500 M H z , M e O D ) : 7 ,78 -7 ,60 (m , 2 H ), 7 ,49 -7 ,38 (m , 1 H ), 7 ,28 -7 ,10 (m , 1 H ), 6 ,89 -6 ,73 (m , 1 H ), 6 ,30 ­ 6 ,13 (m , 1 H ), 5 ,84 -5 ,70 (m , 1 H ), 5 ,24 -5 ,28 (m , 1 H ), 4 ,58 -4 ,36 (m , 2 H ), 4 ,23 -4 ,19 (m , 1 H ), 3 ,80 -3 ,61 (m , 1H ), 2,40-2,13 (m, 3H), 1,73-1,58 (m, 1H)

[1843] MS m/z: 502,14 [m+1]

[1845] Ejemplo 75: Preparación de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-7-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida

[1847] Etapa 75-1: Preparación de (R)-3-(4-amino-3-(benzo[d]oxazol-2-ilcarbamoil)-7-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1850]

[1853] Después, el ácido (R)-4-amino-1 -(1 -(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-7-cloro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxílico (200,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 74-2 se disolvió en dimetilacetamida anhidra (5,0 ml) en un recipiente de reacción 1, se añadió 1,1'-carbonyldiimidazol (122,9 mg, 1,5 eq) a temperatura ambiente y se dejó que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de disolver benzo[d]oxazol-2-amina (101,7 mg, 1,5 eq) en dimetilacetamida anhidra (5,0 ml) en un recipiente de reacción 2, se añadió hidruro de sodio (30,0 mg, 1,5 eq) a temperatura ambiente y se dejó que la mezcla de reacción reaccionara a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla que se hizo reaccionar en el recipiente de reacción 2 se añadió al recipiente de reacción 1 y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 131,0 mg (rendimiento: 50,2 %) del compuesto del título como un sólido marrón.

[1855] Etapa 75-2: Preparación de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-7-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida

[1858]

[1861] Después de que el (R)-3-(4-amino-3-(benzo[d]oxazol-2-ilcarbamoil)-7-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (120,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 75-1 se disolviera en 1,4-dioxano anhidro (5,0 ml), se le añadió una solución de ácido clorhídrico 4,0 M en 1,4-dioxano (0,6 ml, 10,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 4 horas, se concentró a presión reducida, se disolvió en cloroformo (5,0 ml) y después se añadió trietilamina (163,3 pl, 1,0 eq) y cloruro de acriloílo (19,1 pl, 1,0 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a 0 °C durante 90 minutos, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 35,0 mg (rendimiento: 32,7 %) del compuesto del título como un sólido marrón.

[1863] R M N 1H (500 M H z , M e O D ): 7 ,94 (s, 1 H ), 7 ,71 -7 ,37 (m , 5 H ), 6 ,68 -6 ,83 (m , 1 H ), 6 ,29 -6 ,23 (m , 1 H ), 5 ,81 -5 ,74 (m , 1 H ), 5 ,47 -5 ,39 (m , 1 H ), 4 ,85 -4 ,76 (m , 1 H ), 4 ,63 -4 ,50 (m , 1 H ), 4 ,18 -4 ,05 (m , 1 H ), 3 ,78 -3 ,68 (m , 1 H ), 3 ,10 ­ 2 ,96 (m , 1 H ), 2 ,57 -2 ,30 (m , 2 H ), 2 ,1 -2 ,04 (m , 1H )

[1864] MS m/z: 466,13 [m+1]

[1866] Ejemplo 76: Preparación de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-cloro-N-(5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida

[1868] Etapa 76-1: Preparación de (R)-3-(4-amino-7-cloro-3-((5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1871]

[1874] Después, el ácido (R)-4-amino-1 -(1 -(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-7-cloro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxílico (200,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 74-2 se disolvió en dimetilacetamida anhidra (5,0 ml) en un recipiente de reacción 1, se añadió 1,1'-carbonyldiimidazol (122,9 mg, 1,5 eq) a temperatura ambiente y se dejó que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de disolver 5-fluorobenzo[d]oxazol-2-amina (115,3 mg, 1,5 eq) en dimetilacetamida anhidra (5,0 ml) en un recipiente de reacción 2, se añadió hidruro de sodio (30,0 mg, 1,5 eq) a temperatura ambiente y se dejó que la mezcla de reacción reaccionara a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla que se hizo reaccionar en el recipiente de reacción 2 se añadió al recipiente de reacción 1 y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 45,0 mg (rendimiento: 16,6 %) del compuesto del título como un sólido blanco.

[1876] Etapa 76-2: Preparación de (R)-4-amino-7-cloro-N-(5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida

[1879]

[1882] Después de disolver el (R)-3-(4-amino-7-cloro-3-((5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (45,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 76-1 en acetato de etilo anhidro (5,0 ml) y se le añadió una solución de ácido clorhídrico 1,0 M en acetato de etilo (0,9 ml, 10,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 12 horas, luego se concentró a presión reducida y el compuesto del título obtenido se utilizó en la siguiente reacción sin filtrar.

[1884] E ta p a 76 -3 : P re p a ra c ió n d e (R )-1 - (1 -a c r i lo i lp ip e r id in -3 - i l) -4 -a m in o -7 -c lo ro -N - (5 - f lu o ro b e n z o [d ]o x a z o l-2 - i l) -1 H -p ira z o lo [4 ,3 -c ]p ir id in a -3 -c a rb o x a m id a

[1885]

[1888] Después de disolver la (R)-4-amino-7-cloro-N-(5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida (39,6 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 76-2 en cloroformo (5,0 ml), se le añadió trietilamina (35,6 pl, 3,0 eq) a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de acriloílo (6,9 pl, 1,0 eq) a la mezcla a 0 °C, y la mezcla de reacción se dejó reaccionar a 0 °C durante 1 hora, seguida de extracción con agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 4,8 mg (rendimiento: 11,7 %) del compuesto del título como un sólido marrón.

[1890] RMN 1H (500 MHz, CDCla): 7,83 (d, 1H), 7,61-7,48 (m, 2H), 7,22-6,97 (m, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,72-6,20 (m, 2H), 5,82-5,25 (m, 2H), 4,48-4,15 (m, 1H), 4,05-3,60 (m, 2H), 3,39-3,18 (m, 1H), 2,72-2,41 (m, 1H), 2,38-2,08 (m, 2H), 1,85-1,50 (m, 1H)

[1892] MS m/z: 484,20 [m+1]

[1894] Ejemplo 77: Preparación de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida Etapa 77-1: Preparación de (R)-3-(4-amino-3-(benzo[d]oxazol-2-ilcarbamoil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1897]

[1900] Después, el ácido (R)-4-amino-1 -(1 -(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxílico (50,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 71-2 se disolvió en dimetilacetamida anhidra (5,0 ml) en un recipiente de reacción 1, se añadió 1,1'-carbonyldiimidazol (29,2 mg, 1,3 eq) a temperatura ambiente y se dejó que la mezcla de reacción reaccionara a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de disolver benzo[d]oxazol-2-amina (24,1 mg, 1,3 eq) en dimetilacetamida anhidra (5,0 ml) en un recipiente de reacción 2, se añadió hidruro de sodio (7,2 mg, 1,3 eq) a temperatura ambiente y se dejó que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla que se hizo reaccionar en el recipiente de reacción 2 se añadió al recipiente de reacción 1 y después se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 11,0 mg (rendimiento: 16,7 %) del compuesto del título como un sólido marrón.

[1901] E ta p a 77 -2 : P re p a ra c ió n d e (R )-4 -a m in o -N - (b e n z o [d ]o x a z o l-2 - i l) -1 - (p ip e r id in -3 - i l) -1 H -p ira z o lo [4 ,3 -c ]p ir id in a -3 -c a rb o x a m id a

[1902]

[1905] Después de disolver el (R)-3-(4-amino-3-(benzo[d]oxazol-2-ilcarbamoil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (11,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 77-1 en acetato de etilo anhidro (5,0 ml), se le añadió una solución de ácido clorhídrico 1,0 M en acetato de etilo (230,0 pl, 10,0 eq) a temperatura ambiente. La solución de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 12 horas, y luego se concentró a presión reducida y el compuesto obtenido se utilizó en la siguiente reacción sin filtrar.

[1906] Etapa 77-3: Preparación de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida

[1909]

[1912] Después de disolver la (R)-4-amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida (9,5 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 77-2 en diclorometano (5,0 ml), se añadió trietilamina (12,8 pl, 3,0 eq) a temperatura ambiente y se dejó reaccionar durante 30 minutos. Se añadió cloruro de acriloílo (1,9 pl, 1,0 eq) a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se añadió metanol y se extrajo la mezcla con agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 3,5 mg (rendimiento: 20,2 %) del compuesto del título como un sólido blanco.

[1914] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 7,92-7,89 (m, 1H), 7,68-7,60 (m, 2H), 7,49-7,39 (m, 2H), 6,89-6,79 (m, 1H), 6,31 -6,22 (m, 1H), 5,83-5,72 (m, 1H), 5,52-5,41 (m, 1H), 4,82-4,66 (m, 1H), 4,59-4,47 (m, 1H), 4,17-4,09 (m, 1H), 4,01-3,90 (m, 1H), 3,78-3,61 (m, 1H), 3,47-3,40 (m, 1H), 3,07-2,92 (m, 1H), 2,56-2,23 (m, 1H), 2,11 -2,03 (m, 1H)

[1916] MS m/z: 430,21 [m+1]

[1918] Ejemplo 78: Preparación de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-cloro-N-fenil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida

[1920] E ta p a 78 -1 : P re p a ra c ió n d e (R )-3 - (4 -a m in o -7 -c lo ro -3 - ( fe n ilc a rb a m o il) -1 H -p ira z o lo [4 ,3 -c ]p ir id in -1 - il)p ip e r id in a -1 -c a rb o x ila to d e te rc -b u t ilo

[1921]

[1924] Después, el ácido (R)-4-amino-1 -(1 -(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-7-cloro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxílico (100,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 74-2 se disolvió en dimetilacetamida anhidra (5,0 ml) en un recipiente de reacción 1, se añadió 1,1'-carbonyldiimidazol (53,3 mg, 1,3 eq) a temperatura ambiente y se dejó que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de disolver la anilina (29,9 pl, 1,3 eq) en dimetilacetamida anhidra (5,0 ml) en un recipiente de reacción 2, se añadió hidruro de sodio (13,1 mg, 1,3 eq) a temperatura ambiente y se dejó que la mezcla de reacción reaccionara a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla que se hizo reaccionar en el recipiente de reacción 2 se añadió al recipiente de reacción 1 y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 8,0 mg (rendimiento: 6,8 %) del compuesto del título como un sólido marrón.

[1926] Etapa 78-2: Preparación de (R)-4-amino-7-cloro-N-fenil-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida

[1929]

[1932] Después de disolver el (R)-3-(4-amino-7-cloro-3-(fenilcarbamoil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (8,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 78-1 en acetato de etilo anhidro (5,0 ml), se le añadió una solución de ácido clorhídrico 1,0 M en acetato de etilo (84,9 pl, 5,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 12 horas, luego se concentró a presión reducida y el compuesto del título obtenido se utilizó en la siguiente reacción sin filtrar.

[1934] Etapa 78-3: Preparación de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-cloro-N-fenil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida

[1937]

[1940] Después, la (R)-4-amino-7-cloro-N-fenil-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida (6,9 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 78-2 se disolvió en tetrahidrofurano (2,5 ml) y agua (0,5 ml), se añadió hidrogenocarbonato de sodio (5,7 mg, 4,0 eq) a temperatura ambiente y se dejó reaccionar durante 30 minutos. Se añadió cloruro de acriloílo (1,5 pl, 1,1 eq) a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se añadió metanol y se extrajo la mezcla con agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 0,8 mg (rendimiento: 2,7 %) del compuesto del título como un sólido marrón.

[1941] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 7,83-7,79 (m, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,68-7,60 (m, 2H), 7,48-7,38 (m, 1H), 7,36­ 7,30 (m, 1H), 7,15-7,10 (t, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 4,60-4,51 (m, 1H), 4,80-4,68 (m, 1H), 4,15-3,88 (m, 2H), 2,50-2,25 (m, 2H), 2,10-1,56 (m, 2H)

[1943] MS m/z: 425,44 [m+1]

[1945] Ejemplo 79: Preparación de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-cloro-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida

[1947] Etapa 79-1: Preparación de (R)-3-(4-amino-7-cloro-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-il)carbamoil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

[1950]

[1953] Después, el ácido (R)-4-amino-1 -(1 -(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-7-cloro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxílico (100,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 74-2 se disolvió en dimetilacetamida anhidra (5,0 ml) en un recipiente de reacción 1, se añadió 1,1'-carbonyldiimidazol (53,3 mg, 1,3 eq) a temperatura ambiente y se dejó que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de disolver 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-amina (49,7 mg, 1,3 eq) en dimetilacetamida anhidra (5,0 ml) en un recipiente de reacción 2, se añadió hidruro de sodio (13,1 mg, 1,3 eq) a temperatura ambiente y se dejó que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla que se hizo reaccionar en el recipiente de reacción 2 se añadió al recipiente de reacción 1 y después se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 28,0 mg (rendimiento: 21,2 %) del compuesto del título como un sólido marrón.

[1955] Etapa 79-2: Preparación de (R)-4-amino-7-cloro-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-il)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida

[1958]

[1961] Después de disolver el (R)-3-(4-amino-7-cloro-3-((2,3-dihidrobenzo [b][1,4]dioxina-6-il)carbamoil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (28,0 mg, 1,0 eq) obtenido en la etapa 79-1 en acetato de etilo anhidro (5,0 ml), se añadió una solución de ácido clorhídrico 1,0 M en acetato de etilo (0,3 ml, 5,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se concentró a presión reducida y el compuesto del título obtenido se utilizó en la siguiente reacción sin filtrar.

[1963] Etapa 79-3: Preparación de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-cloro-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida

[1964]

[1967] Después de disolver la (R)-4-amino-7-cloro-N-(2,3-dihidrobenzo [b][1,4]dioxina-6-il)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida (24,6 mg, 1,0 eq) obtenida en la etapa 79-2 en tetrahidrofurano (2,5 ml) y agua (0,5 ml), se añadió hidrogenocarbonato de sodio (17,8 mg, 4,0 eq) a temperatura ambiente y se dejó reaccionar durante 30 minutos. Se añadió cloruro de acriloílo (4,7 pl, 1,1 eq) a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se añadió a esta metanol y se extrajo la mezcla con agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener 1,7 mg (rendimiento: 6,7 %) del compuesto del título como un sólido marrón.

[1969] RMN 1H (500 MHz, MeOD): 7,72-7,61 (m, 2H), 7,89-6,73 (m, 2H), 6,27-6,18 (m, 1H), 5,80-5,65 (m, 1H), 5,51 -5,35 (m, 1H), 4,58-4,51 (m, 1H), 4,32-4,15 (m, 5H), 4,03-3,92 (m, 1H), 3,56-3,41 (m, 1H), 2,47-2,30 (m, 2H), 2,48-1,90 (m, 2H), 1,79-1,66 (m, 1H)

[1971] MS m/z: 483,28 [m+1]

[1973] Ejemplo experimental: Actividad inhibidora de BTK e ITK

[1975] La actividad inhibidora contra BTK e ITK de los compuestos preparados en los ejemplos anteriores se midió de la siguiente manera.

[1977] La actividad inhibidora contra la BTK se evaluó utilizando el kit "sistema enzimático ADP-Glo™ quinasa BTK" de Promega. En una placa blanca de 96 pocillos, se mezclaron 10 ul de la enzima BTK preparada a una concentración final de 1 ng/ul con 5 pl de compuestos con una concentración final del compuesto de 1 uM para una evaluación única de la concentración de los compuestos, o con concentraciones de 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1,0,3, 0,1,0,03 nM para la evaluación del IC<50>y luego se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadieron 5 ul de sustrato y 5 ul de ATP preparados a una concentración final de 10 uM en todos los pocillos de la placa una vez completada la reacción, y se dejaron reaccionar a 30 °C durante 1 hora. Todos los pocillos de la placa, una vez completada la reacción, se trataron con 25 ul de reactivo ADP-Glo™ y se hicieron reaccionar a 30 °C durante 40 minutos. A continuación, se aplicaron 50 ul del tampón de detección de quinasa a todos los pocillos de la placa y, a continuación, la luz se bloqueó y se hizo reaccionar a 30 °C durante 30 minutos. Para la placa para la que se completaron todas las reacciones, se midió la luminiscencia y se calcularon los resultados. La evaluación se realizó por duplicado. Se determinaron los valores respectivos de los controles negativos y positivos, dependiendo de si las enzimas se añadieron sin tratamiento del compuesto, y se calculó la IC<50>basándose en los valores.

[1979] La actividad inhibidora contra la ITK se evaluó utilizando el kit "sistema enzimático ADP-Glo™ quinasa ITK" de Promega. En una placa blanca de 96 pocillos, se mezclaron 10 ul de la enzima ITK preparada a una concentración final de 0,4 ng/ul con 5 pl de compuestos con una concentración final de 1 uM para una evaluación única de la concentración de los compuestos, o con concentraciones de 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03 nM para la evaluación del IC<50>y luego se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadieron 5 ul de sustrato y 5 ul de ATP preparados a una concentración final de 25 uM en todos los pocillos de la placa una vez completada la reacción, y se dejaron reaccionar a 30 °C durante 1 hora. Todos los pocillos de la placa, una vez completada la reacción, se trataron con 25 ul de reactivo ADP-Glo™ y se hicieron reaccionar a 30 °C durante 40 minutos. A continuación, se aplicaron 50 ul del tampón de detección de quinasa a todos los pocillos de la placa y, a continuación, la luz se bloqueó y se hizo reaccionar a 30 °C durante 30 minutos. Para la placa para la que se completaron todas las reacciones, se midió la luminiscencia y se calcularon los resultados. La evaluación se realizó por duplicado. Se determinaron los valores respectivos de los controles negativos y positivos, dependiendo de si las enzimas se añadieron sin tratamiento del compuesto, y se calculó la IC<50>basándose en los valores. Los resultados se muestran en la Tabla 1 siguiente, en donde los compuestos 18-60, 63-68 y 70 son compuestos de la presente invención y los compuestos 1 -17, 61,62, 69 y 71-79 no forman parte de la invención.

[1980] [Tabla 1]

[1981]

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la fórmula química 1,

X es

Y es CONH, o CONCO (alquenilo C<2-4>),

A es

R<1>es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-4>, alquilo C<1-4>sustituido con hidroxi, ciano o -L-R', en donde L es un enlace, o NH,;

R' es arilo C<6-10>, pirazolilo, tiofenilo o tiazolilo,

R' no está sustituido, o está sustituido con halógeno, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, tetrahidropiranilo, piperidinilo sustituido con alquilo C<1-4>, -(alquileno C1-4)-N(alquilo C1-4)2, -(alquileno C1-4)-pirrolidinilo, o -(alquileno C1-4)-morfolino,

R<2>es fenilo no sustituido, piridinilo no sustituido, o piridinilo sustituido con flúor,

R<3>es hidrógeno, halógeno o alcoxi C<1-4>, y

R<4>es alquenilo C<2-4>, o alquinilo C<2-4>, y

con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos:

2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde Y es CONH, o CONCO (CH=CH<2>).

3. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en donde R<1>es hidrógeno, bromo, cloro, yodo, etilo, hidroximetilo, ciano o -L-R',

en donde,

R' es fenilo no sustituido; tiofenilo no sustituido; tiazolilo sustituido con metilo; o pirazolilo no sustituido o sustituido con metilo, difluorometilo, tetrahidropiranilo, metilpiperidinilo, dimetilaminoetilo, pirrolidiniletilo o morfolinoetilo.

4. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en donde R<3>es hidrógeno, flúor, cloro o metoxi.

5. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en donde R<4>es -CH=CH<2>, -C(CH3)=CH2, o -C=CCH3.

6. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1,

en donde el compuesto es cualquiera seleccionado del grupo que consiste en:

18) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, 19) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-cloro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, 20) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-bromo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, 21) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-yodo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida,

22) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida,

23) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-cloro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida, 24) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-bromo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida, 25) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-yodo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida, 26) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida,

27) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(hidroximetil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida,

28) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida,

29) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(1 H-pirazol-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida,

30) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(1 H-pirazol-5-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida,

31) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(tiofen-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida, 32) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(2-metiltiazol-5-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida,

33) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida,

34) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(1 -(tetrahidro-2H-pirano-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida,

35) (R)-4-(1 -(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida,

36) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(1 -(2-(dimetilamino)etil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida,

37) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(1 -(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida,

38) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(1 -(2-morfolinoetil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida,

39) (S)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, 40) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida,

41) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida, 42) (R)-N-acriloil-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida,

43) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(fenilamino)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida,

44) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-metil-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida, 45) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-metil-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, 46) 4-(1 -(1 -acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-7-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida,

47) 4-(1 -(1 -acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-fenilbenzamida, 48) 4-(4-amino-1 -(1 -but-2-inoilpirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c] piridin-3-il)-N-fenilbenzamida,

49) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-cloro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida,

50) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-yodo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida,

51) 4-(1-((6R)-2-acriloil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-il)-4-amino-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida,

52) 4-(1 -(1 -acriloilazetidin-3-il)-4-amino-7-cloro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida,

53) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-ciano-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida,

54) (R)-4-(4-amino-1 -(1 -metacriloilpiperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida,

55) (R)-4-(4-amino-7-cloro-1 -(1 -metacriloilpiperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida,

56) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida, 57) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida,

58) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-cloro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida,

59) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-cloro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida,

60) 4-(1 -(1 -acriloilazetidin-3-il)-4-amino-7-cloro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida,

63) 4-(1 -(1 -acriloilazetidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida, 64) 4-(1 -(1 -acriloilazetidin-3-il)-4-amino-7-cloro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida,

65) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-yodo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida,

66) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-ciano-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida,

67) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida,

68) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-etil-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida, y

70) (R)-4-(1 -(1 -acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-7-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-3-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida.

7. Uso del compuesto o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para fabricar una composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias o cáncer.