KR20190044054A - 신규 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기의 일반식 (1)로 표시되는 1,8-디아자스피로[4.5]데카-3-엔, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데카-3-엔, 2,8-디아자스피로[4.5]데카-3-엔, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데카-3-엔, 2,9-디아자스피로[5.5]운데카-3-엔, 1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데카-3-엔, 1,9-디아자스피로[5.5]운데카-4-엔, 또는 3,9-디아자스피로[5.5]운데카-1-엔 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 2-(피페리딘-1-일)피리미딘-4(3H)-온 류 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]

Description

신규 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염
본 발명은 신규 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 탄키라제(tankyrase) 억제 활성을 갖고 스피로(spiro)구조를 갖는, 신규한 2-(피페리딘-1-일)피리미딘-4(3H)-온(one) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고, 탄키라제 억제제 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
폴리 (ADP-리보실화)는 기질로서 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드를 사용함으로써 단백질의 아스파르트산 잔기 또는 글루타민산 잔기에 ADP-리보오스(ribose)의 사슬을 첨가하는 생화학 반응이다. 생성된 폴리 (ADP-리보오스) 사슬은 최대 200여 개의 ADP-리보오스 단위로 구성된다. 폴리 (ADP-리보실화) 반응을 촉매하는 효소로서 폴리 (ADP-리보실화) 중합효소 (PARP)계가 알려져있다 (비특허 문헌 1).
PARP-5a 및 PARP-5b는 각각 탄키라제-1 및 탄키라제-2로 불린다. 통상 양자의 총칭으로서 탄키라제로 간단히 불린다. 탄키라제는 폴리 (ADP-리보실화)하는 단백질을 인식하는 안키린(ankyrin) 영역, 자체-다량체화에 관련된 멸균 알파 모티프(sterile alpha motif, SAM) 영역, 및 폴리 (ADP-리보실화) 반응을 담당하는 PARP 촉매 영역을 포함한다 (비특허문헌 2 및 3).
탄키라제는 분자 내 안키린 영역을 통해 다양한 단백질과 결합하고, 이러한 단백질을 폴리 (ADP-리보오스)로 바꾼다. 탄키라제-결합 단백질은 TRF1, NuMA, Plk1, Miki, Axin, TNKS1BP1, IRAP, Mcl-1, 3BP2, 등을 포함한다(비특허문헌 3 및 4). 탄키라제는 이러한 단백질을 폴리 (ADP-리보실화)함으로써 해당 단백질의 생리적인 기능을 조절한다.
따라서, 탄키라제의 억제는 세포 증식, 세포 분화, 및 조직 형성과 같은 단백질의 생리적인 기능을 제어하는 것에 유용한 것으로 생각된다. 탄키라제 억제제는 섬유 육종, 난소암, 교아세포종(glioblastoma), 췌장 선종, 유방암, 성상 세포종, 폐암, 위암, 간세포암, 다발성 골수종, 대장암, 방광 이행 표피암, 백혈병, 단순 포진 바이러스(Herpes simplex virus) 및 엡스타인바 바이러스(Epstein-Barr virus)에 의한 감염과 같은 감염증, 폐섬유증과 같은 섬유증, 케루비즘증(cherubism), 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증, 피부 및 연골 손상, 대사성 질환 등을 포함하는 질환에 효과를 나타낼 가능성을 갖는다. 또한, 탄키라제 억제제는 암의 전이 억제에도 효과적일 가능성이 시사되고 있다(비특허문헌 2, 4, 5, 6 및 7).
탄키라제 억제 활성을 갖는 화합물의 예는, 비특허문헌 8에 개시된 화합물 XAV-939 및 특허문헌 1 및 2에 개시된 화합물 등을 포함한다. 그러나, 이러한 화합물은 모두 본 발명의 화합물의 스피로 구조를 갖지 않는다. 또한, 이러한 화합물은 의약품으로서 아직 사용되고 있지 않으며, 이러한 화합물의 새로운 의약품 개발이 요구되고 있다.
한편, 스피로 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 2-(피페리딘-1-일)피리미딘-4(3H)-온 류에 대해서, 특허문헌 3은 스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 류 및 3H-스피로이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘 류에 관해 단지 개시하고 있으며, 이들은 뉴로펩티드 Y5 수용체를 조절하여 섭식 장해, 당뇨병 및 심장 혈관성 장해의 치료 등에 유용하다라고 기재하고 있으나, 탄키라제 억제 활성에 대한 개시는 포함하고 있지 않다.
WO 2013/117288 WO 2013/182580 WO 02/48152
Schreiber V. et al., Nat.Rev.Mol.Cell Biol., Vol.7, No.7, pp.517-528, 2006 Riffell J. L. et al., Nat.Rev.Drug Discov., Vol.11, No.12, pp.923-936, 2012 Guettler S. et al., Cell, Vol.147, No.6, pp.1340-1354, 2011 Lehtio L. et al., FEBS J., Vol.280, No.15, pp.3576-3593, 2013 Clevers H., Cell, Vol.127, No.3, pp.469-480, 2006 Ma L. et al., Oncotarget, Vol.6, No.28, pp.25390-25401, 2015 Bastakoty D. et al., FASEB J., Vol.29, No.12, pp.4881-4892, 2015 Huang SM. et al., Nature, Vol.461, pp.614-620, 2009
본 발명은 우수한 탄키라제 억제 활성을 가지며, 예를 들어, 암 등의 증식 성 질환의 치료 및 예방에 유용하며, 헤르페스 바이러스, 다발성 경화증, 당 대사 질환, 피부 및 연골 손상, 폐 섬유증 등의 기타 질환의 치료에 유용한 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 또한 이를 함유하는 탄키라제 억제제 및 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 더욱이, 본 발명은 상기 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공하고, 그의 제조에 유용한 중간체 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 실시한 결과, 특정 스피로 구조를 가지는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 우수한 탄키라제 억제 활성을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
구체적으로, 본 발명은 이하의 발명을 포함하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[1] 하기 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00001
[식 (1)에서,
A1, A2, A3, 및 A4는
A1 및 A2가 모두 단일 결합을 나타내거나, A1 및 A2 중 하나가 단일 결합을 나타내고 다른 하나는 CH2를 나타내거나, 또는 A1는 단일 결합을 나타내고 A4는 CH2를 나타내고,
A1 및 A2가 모두 단일 결합을 나타내는 경우 또는 A1이 CH2를 나타내고 A2가 단일 결합을 나타내는 경우, A3 및 A4 중 하나는 CH2 또는 CO이고 다른 하나는 O 또는 NR1 이고, A1이 단일 결합이고 A2가 CH2를 나타내는 경우에는 A3 및 A4 중 하나는 NR1이고 다른 하나는 CH2 또는 CO이고, 또는 A1이 단일 결합이고 A4가 CH2인 경우에는 A2 및 A3 중 하나는 NR1이고 다른 하나는 CH2 또는 CO이며,
여기서 R1은 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴기, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬 C1-3 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴 C1-3 알킬기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-3 알킬기, 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원자(membered) 헤테로사이클로알킬 C1-3 알킬기, 다음 식: -(CH2)m-C(=O)-L로 표시되는 기(group), 또는 다음 식: -S(=O)2-R13 로 표시되는 기를 나타내고,
m은 0, 1, 2, 또는 3이며, m이 0인 경우 L은 R11 이고, m이 1, 2 또는 3인 경우 L은 R12 이며,
R11은 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, OR51, 다음 식: -C(=O)-OR52으로 표시되는 기, 또는 다음 식:-N(R53a)-R53b 으로 표시되는 기이고,
R51은 선택적으로 치환된 아릴 C1-3 알킬기이며,
R52는 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기이고,
R53a 및 R53b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기이며, 또는 R53a 및 R53b는 산소 원자, 황 원자 및 NR101로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 원자 또는 기를 포함할 수 있는 3- 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬기를 함께 형성하고,
R101는 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기이며,
R12는 선택적으로 치환된 아릴기, OR54, 또는 다음 식: -N(R55a)-R55b로 표시되는 기이고,
R54는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴 C1-3 알킬기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-3 알킬기이며,
R55a 및 R55b는 각각 독립적으로 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴 C1-3 알킬기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-3 알킬기, 또는 다음 식: -(C=O)-R102으로 표시되는 기이고, 또는 R55a 및 R55b는 산소 원자, 황 원자, 및 NR103 로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 원자 또는 기를 포함할 수 있는 3- 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬기를 함께 형성하며, 또는 선택적으로 치환된 6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일 기를 함께 형성하고,
R102는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 또는 선택적으로 치환된 아릴 C1-3 알킬기이며,
R103는 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기이고,
R13는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기이며; E1, E2, E3, 및 E4로 이루어진 구조는 다음 식: -E1-E2-E3-E4- (식에서, E1, E2, E3, 및 E4 사이의 결합은 각각 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다)로 표시되는 기이고 여기서 E1는 N 또는 CR2이며 E2는 N 또는 CR3이고 E3는 N 또는 CR4이며 E4는 N 또는 CR5이고, 또는 E1이 단일 결합을 나타내고 다음 식: -E2-E3=E4- 으로 표시되는 기이고 여기서 E2가 O 또는 S이며 E3 및 E4는 CH이며, 또는 E1이 단일 결합을 나타내고 다음 식: -E2=E3-E4-으로 표시되는 기이며 여기서 E2 및 E3는 CH이고 E4는 O 또는 S이며,
R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 시안기, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴기, 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬기, 또는 다음 식: -Q-(CH2)n-R14로 표시되는 기이고,
n은 0, 1, 2, 또는 3이며,
Q는 다음 식: -CH=CH-으로 표시되는 기, C, CO, 다음 식: -C(=O)-O-로 표시되는 기, 다음 식: -C(=O)-N(R56)-로 표시되는 기, NR56, 다음 식: -N(R56)-C(=O)-으로 표시되는 기, 또는 다음 식: -N(R56)-C(=O)-O-로 표시되는 기이고,
R56는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬기 또는 다음 식: -C(=O)-R104로 표시되는 기이며,
R104는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시기, 또는 선택적으로 치환된 아릴옥시기이고,
R14는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴기, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬기, 또는 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬기이며,
G1, G2, G3, 및 G4로 이루어진 구조는 다음 식: -G1-G2-G3-G4- (식에서, G1, G2, G3, 및 G4 사이의 결합은 각각 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다)로 표시되고, 다음 식: -CH=CH-CH=CR6- (단, A1 및 A2 가 모두 단일 결합을 나타내고, A3가 O이고, A4가 CO인 경우는 제외), 다음 식: -CH=CH-CH=N- (단, A1 및 A2 가 모두 단일 결합을 나타내고, A3가 O이고, A4가 CO인 경우는 제외), 다음 식: -CH2-CH2-CH2-CH2-, 다음 식: -CO-CH2-CH2-N(R7)-, 다음 식: -CH2-CF2-CH2-CH2-, 다음 식: -CH2-O-CH2-CH2-, 다음 식: -CH2-S-CH2-CH2-, 다음 식: -CH2-CH2-N(R7)-CH2-, 다음 식: -CH2-CH2-CH2-O-, 다음 식: -CH2-CH2-CH2-N(R7)-, 또는 다음 식: -O-CH2-CH2-N(R7)-로 표시되는 기이거나 또는, G1이 단일 결합을 나타내고 다음 식: -G2-G3-G4- (여기서 G2, G3, 및 G4 사이의 결합은 각각 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다)로 표시되며, 다음 식: -CH=CH-N(R7)-, 다음 식: -CH2-CH2-N(R7)-, 다음 식: -N=CH-N(R7)-, 또는 다음 식: -N(R7)-CH=N-으로 표시되는 기이고,
R6는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시기이며,
R7는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬기, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬 C1-3 알킬기, 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬기, 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬 C1-3 알킬기, 다음 식: -C(=O)-R15으로 표시되는 기, 또는 다음 식: -(CH2)p-C(=O)-OR16으로 표시되는 기이고,
p는 0, 1, 2, 또는 3이며,
R15는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 또는 OR57이고,
R57는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기 또는 선택적으로 치환된 아릴 C1-3 알킬기이며,
R16는 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기이다.]
[2]
상기 일반식 (1)에서, A1 및 A2가 모두 단일 결합을 나타내고 A3 및 A4 중 하나는 CH2 또는 CO이며 다른 하나는 O인, 상기 [1]에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[3]
상기 일반식 (1)에서, A1 및 A2가 모두 단일 결합을 나타내고 A3 및 A4 중 하나는 CH2 또는 CO이며 다른 하나는 NR1인, 상기 [1]에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[4]
상기 일반식 (1)에서, E1, E2, E3, 및 E4로 이루어진 구조는 다음 식: -E1-E2-E3-E4- (식에서, E1, E2, E3, 및 E4 사이의 결합은 각각 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다)로 표시되는 기이고, 여기서 E1는 N 또는 CR2이며, E2는 N 또는 CR3이고, E3는 N 또는 CR4이며, E4는 N 또는 CR5인, 상기 [2] 또는 [3]에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[5]
상기 일반식 (1)에서, G1, G2, G3, 및 G4로 이루어진 구조는 다음 식: -G1-G2-G3-G4-로 표시되고 다음 식: -CH2-CH2-CH2-CH2-, 다음 식: -CH2-CF2-CH2-CH2-, 다음 식: -CH2-O-CH2-CH2-, 다음 식: -CH2-S-CH2-CH2-, 다음 식: -CH2-CH2-CH2-O-, 다음 식: -CH2-CH2-CH2-N(R7)-, 또는 다음 식: -O-CH2-CH2-N(R7)-로 표시되는 기이거나 또는, G1는 단일 결합이고 다음 식: -G2-G3-G4- (식에서, G2, G3, 및 G4 사이의 결합은 각각 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다)로 표시되며, 다음 식: -CH=CH-N(R7)- 또는 다음 식: -CH2-CH2-N(R7)-으로 표시되는 기인, 상기 [2] 또는 [3]에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[6]
상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물은 하기 일반식 (1-1)로 표시되는 것인, 청구항 제1항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00002
[식 (1-1)에서,
A3는 O, CH2, 또는 CO이고, A4는 CO 또는 NR1이며(단, A3 및 A4가 모두 CO인 경우, A3가 CH2이고 A4가 CO인 경우, A3가 O이고 A4가 NR1인 경우는 제외),
G4는 CH2 또는 NR7이고 R7는 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기이다.]
[7]
상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물이,
5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도(pyrido)[2,3-d]피리미딘-2-일)-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
2-[{7-플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-3-옥소-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-5-일}옥시]-N,N-디메틸아세트아미드,
2-[1-[(3-메톡시벤질)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
2-[1-(피리딘-4-일메틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
2-[1-(피리딘-3-일메틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
2-(5-메톡시-1-메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
2-(4-플루오로-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
에틸 4-클로로-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)-1-(피리딘-3-일)메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-카르복시산,
4-클로로-N-(2-모르폴리노에틸)-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)-1-(피리딘-3-일)메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-카르복스아미드,
2-(6-클로로-1-(피리딘-3-일)메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
2-[4-클로로-1-(피리딘-3-일)메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
4-클로로-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)-1-(피리딘-3-일)메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-클로로-6-하이드록시-1-메틸-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
2-[4,6-디플루오로-1-(피리딘-3-일)메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
2-[4,6-디플루오로-1-(피리미딘-5-일)메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
2-[4,6-디플루오로-1-(피리딘-2-일)메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
2-[4,6-디플루오로-1-(피리딘-4-일)메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
2-[4,6-디플루오로-1-(2-하이드록시에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온,
2-[4,6-디플루오로-1-(2-하이드록시에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-8-(하이드록시메틸)퀴나졸린-4(3H)-온,
4,6-디플루오로-1'-[8-(하이드록시메틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]-1-(피리딘-3-일메틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
2-[4,6-디플루오로-1-(피리미딘-2-일메틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
4-클로로-1-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)옥사졸-2-일]-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-클로로-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)옥사졸-2-일]-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-클로로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-7-카르보니트릴,
4-클로로-6-(4-에톡시카르보닐옥사졸-2-일)-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-클로로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-[4-(피롤리딘-1-일메틸)옥사졸-2-일]스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-클로로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일) -2-옥소스피로 [인돌린-3,4'-피페리딘]-7-카르복스아미드
2-[4-클로로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]옥사졸-4-카르복시산,
4,6-디플루오로-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)-1-(피리딘-3-일메틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-클로로-1-메틸-6-(3-모르폴리노프로폭시)-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
2-(4,6-디플루오로-1-메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
2-[4,6-디플루오로-1-(2-하이드록시에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
4,6-디플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4,6-디플루오로-1-(2-하이드록시에틸)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
2-[4,6-디플루오로-1-(2-플루오로벤질)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
2-[4,6-디플루오로-1-(3-플루오로벤질)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
2-{1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-4,6-디플루오로스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
2-[4,6-디플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-7-메틸-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-[4,6-디플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
4-플루오로-6-하이드록시-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-6-(2-하이드록시에톡시)-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
6-[2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노(dioxidothiomorpholino))에톡시]-4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4,6-디플루오로-1-(2-하이드록시에틸)-1'-[8-(트리듀테리오메틸(trideuteriomethyl))-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-6-메톡시-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-1-(2-하이드록시에틸)-6-메톡시-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
2-[4,6-디플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-일]아세토니트릴,
4-클로로-6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-클로로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(2-피페리딘-1-일에톡시)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-클로로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-클로로-6-[2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에톡시]-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
2-[4-플루오로-6-메톡시-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-일]아세토니트릴,
4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(1-메틸피페리딘-4-일)옥시스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-6-(2-하이드록시에톡시)-1-(2-하이드록시에틸)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
1'-(8-에틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-4,6-디플루오로-1-(2-하이드록시에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-1-(2-하이드록시에틸)-6-(2-메톡시에톡시)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-6-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-1-(2-하이드록시에틸)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(옥세탄-3-일메톡시)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-1-메틸,-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시]스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
6-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
6-(3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
2-{[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]옥시}아세트산,
6-[(1H-테트라졸-5-일)메톡시]-4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
4-플루오로-6-{2-[2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시}-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린- 3,4'-피페리딘]-2-(1H)-온,
4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)스피로[2-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1-온,
4-클로로-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-6-(2-하이드록시에톡시)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-4-플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
[4-플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1(2H)-일]아세토니트릴,
6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
4-플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
4-플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
{[4-플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]옥시} 아세트산,
{[4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]옥시} 아세트산,
4-플루오로-6-(2-하이드록시에톡시)-1-(2-메톡시에틸)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
2-[4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-7-일]옥시아세트산,
4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-7-(2-하이드록시에톡시)-1'-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-클로로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-7-(2H-테트라졸-5-일메톡시)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(피페라진-1-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
6-[시스-3,5-디메틸피페라진-1-일]-4-플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드록시피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-[(1H-테트라졸-5-일)메톡시]스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
6-[(1H-테트라졸-5-일)메톡시]-4-플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-7-(1-메틸피페리딘-4-일)옥시스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-7-(피페리딘-4-일메톡시)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
1-[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]피페리딘-4-카르복시산,
1-[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]아제티딘-3-카르복시산,
2-[4,6-디플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1(2H)-일]아세트아미드,
4-클로로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-7-[(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시]스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-7-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1'-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-메틸스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
2-[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]옥시-N-(메틸설포닐)아세트아미드,
6-[2-(N,N-디메틸설파모일(sulfamoyl))아미노에톡시]-4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
{[4-플루오로-1-(2-하이드록시에틸)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]옥시} 아세토니트릴,
[4,6-디플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1(2H)-일]에탄이미드아미드(ethanimidamide),
4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-카르복시산,
N-(2-{[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]옥시}에틸)메탄설폰아미드,
4-클로로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-7-(옥솔란(oxolan)-3-일옥시)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
6-(4-터트-부틸피페라진-1-일)-4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[2-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1-온,
2-{[4-플루오로-2-옥소-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]옥시}아세토니트릴,
7-[2-(터트-부틸아미노)에톡시]-4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-메틸스피로[인돌-3,4'-피페리딘-2-온,
4-클로로-1'-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-7-(옥솔란-3-일옥시)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-[4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일]스피로[2-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1-온,
4-플루오로-6-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[2-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1-온,
1-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸]-4-클로로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-메톡시스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
({[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]옥시}메틸)포스폰산,
4-클로로-1'-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-메톡시-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]스피로[2-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1-온,
4-클로로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-메톡시-1-[3-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일]프로필]스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-클로로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-7-메톡시스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-클로로-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1'-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-메톡시스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
6-[4-(디메틸아미노)페닐]-4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[2-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1-온,
4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(1-메틸피라졸-4-일)스피로[2-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1-온,
4-플루오로-1'-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1'-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
1-{[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]옥시}-N-메틸메탄설폰아미드,
1-{[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]옥시}메탄설폰아미드,
6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노(dioxdothiomorpholino))-4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
N-({[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]옥시}메틸설포닐)아세트아미드,
4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(피페라진-1-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
4-[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]-N,N-디메틸피페라진-1-설폰아미드,
1-벤질-4-[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]피페라진-2,6-디온,
4-플루오로-6-[4-(2-하이드록시아세틸)피페라진-1-일]-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
메틸=4-[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]피페라진-1-카르복시레이트,
6-[시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(4-메틸설포닐피페리딘-1-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
4-플루오로-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
4-[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]피페라진-1-카르복스아미드,
1-[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]피페리딘-4-카르보니트릴,
4-플루오로-6-(4-하이드록시사이클로헥실)-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
4-플루오로-1'-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-(옥솔란-2-일메틸)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-1'-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-(2-메톡시에틸)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
4-플루오로-1'-(4-하이드록시-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-모르폴린-4-일스피로[2-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1-온,
6-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-4-플루오로-1'-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[2-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1-온,
2-(4-플루오로-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-7-메톡시스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 및
2-(4-플루오로-7-메톡시스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온.
로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 상기 [1]에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[8]
유효성분으로서 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 탄키라제 억제제.
[9]
유효성분으로서 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
[10]
유효성분으로서 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 종양 세포의 증식 억제제.
[11]
유효성분으로서 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 악성 종양의 예방 또는 치료제.
[12]
상기 악성 종양이 섬유 육종(fibrosarcoma), 난소암(ovarian cancer), 교아세포종(glioblastoma), 췌장 선종(pancreatic adenoma), 유방암(breast cancer), 성상 세포종(astrocytoma), 폐암(lung cancer), 위암(gastric cancer), 간암(liver cancer), 대장암(colorectal cancer), 방광 이행 표피암(bladder transitional epithelium cancer), 및 백혈병(leukemia)으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 상기 [11]에 따른 악성 종양의 예방 또는 치료제.
[13]
상기 악성 종양이 대장암인, 상기 [12]에 따른 악성 종양의 예방 또는 치료제.
[14]
유효성분으로서 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 단순 포진 바이러스 감염(Herpes simplex virus infections) 또는 엡스타인바 바이러스 감염(Epstein-Barr virus infections)의 예방 또는 치료제.
[15]
유효성분으로서 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 폐섬유증의 예방 또는 치료제.
[16]
유효성분으로서 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 다발성 경화증의 예방 또는 치료제.
[17]
유효성분으로서 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)의 예방 또는 치료제.
[18]
유효성분으로서 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 탄키라제에 의해 유발된 질환의 치료제.
[19]
상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 [8]에 따른 탄키라제 억제제, 또는 상기 [9]에 따른 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 탄키라제 억제 방법.
[20]
상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 [8]에 따른 탄키라제 억제제, 또는 상기 [9]에 따른 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 탄키라제에 의해 유발된 질병의 치료 방법.
[21]
탄키라제를 억제하기 위한 용도인, 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[22]
탄키라제에 의해 유발된 질환을 치료하기 위한 용도인, 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[23]
탄키라제 억제제를 제조하기 위한, 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
[24]
탄키라제에 의해 유발된 질환의 치료제를 제조하기 위한, 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
본 발명의 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 우수한 탄키라제 억제 작용을 가지고 있으며, 특히 탄키라제 및/또는 탄키라제가 관여하는 세포 내 분자 반응에 관여하거나 및/또는 반응에 의해 유발된 다양한 유형의 질환을 치료 및/또는 예방하는 것에 유용하다.
탄키라제 및/또는 탄키라제가 관여하는 세포 내 분자 반응에 관여하거나 및/또는 반응에 의해 유발된 질환으로는 이에 한정되는 것은 아니나, 다양한 고형암 및 혈액 종양, 예를 들면 섬유 육종, 난소암, 교아세포종, 췌장 선종, 유방암, 성상 세포종, 폐암, 위암, 간암, 대장암, 방광 이행 표피암, 백혈병 등 뿐만 아니라, 단순 포진 바이러스 및 엡스타인바 바이러스에 의한 감염과 같은 감염성 질환, 폐섬유증과 같은 섬유증, 다발성 경화증 및 근위축성 측색 경화증과 같은 신경 변성 질환, 피부 및 연골 손상과 같은 다양한 형태의 염증성 질환 등을 포함한다.
본 발명은 하기 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00003
[식 (1)에서,
A1, A2, A3, 및 A4는, A1 및 A2가 모두 단일 결합을 나타내거나, A1 및 A2 중 하나가 단일 결합을 나타내고 다른 하나는 CH2를 나타내거나, 또는 A1는 단일 결합을 나타내고 A4는 CH2를 나타내는 것으로 정의되고,
A1 및 A2가 모두 단일 결합을 나타내는 경우 또는 A1이 CH2를 나타내고 A2가 단일 결합을 나타내는 경우, A3 및 A4 중 하나는 CH2 또는 CO이고 다른 하나는 O 또는 NR1 이고, A1이 단일 결합이고 A2가 CH2를 나타내는 경우에는 A3 및 A4 중 하나는 NR1이고 다른 하나는 CH2 또는 CO이고, 또는 A1이 단일 결합이고 A4가 CH2인 경우에는 A2 및 A3 중 하나는 NR1이고 다른 하나는 CH2 또는 CO이며,
여기서 R1은 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴기, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬 C1-3 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴 C1-3 알킬기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-3 알킬기, 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬 C1-3 알킬기, 다음 식: -(CH2)m-C(=O)-L로 표시되는 기, 또는 다음 식: -S(=O)2-R13 으로 표시되는 기를 나타내고,
m은 0, 1, 2, 또는 3이며, m이 0인 경우 L은 R11 이고, m이 1, 2 또는 3인 경우 L은 R12 이며,
R11은 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, OR51, 다음 식: -C(=O)-OR52으로 표시되는 기, 또는 다음 식:-N(R53a)-R53b 으로 표시되는 기이고,
R51은 선택적으로 치환된 아릴 C1-3 알킬기이며,
R52는 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기이고,
R53a 및 R53b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기이며, 또는 R53a 및 R53b는 산소 원자, 황 원자 및 NR101로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 원자 또는 기를 포함할 수 있는 3- 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬기를 함께 형성하고,
R101는 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기이며,
R12는 선택적으로 치환된 아릴기, OR54, 또는 다음 식: -N(R55a)-R55b로 표시되는 기이고,
R54는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴 C1-3 알킬기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-3 알킬기이며,
R55a 및 R55b는 각각 독립적으로 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴 C1-3 알킬기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-3 알킬기, 또는 다음 식: -(C=O)-R102으로 표시되는 기이고, 또는 R55a 및 R55b는 산소 원자, 황 원자, 및 NR103 로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 원자 또는 기를 포함할 수 있는 3- 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬기를 함께 형성하며, 또는 선택적으로 치환된 6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일 기를 함께 형성하고,
R102는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 또는 선택적으로 치환된 아릴 C1-3 알킬기이며,
R103는 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기이고,
R13는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기이며; E1, E2, E3, 및 E4로 이루어진 구조는 다음 식: -E1-E2-E3-E4- (식에서, E1, E2, E3, 및 E4 사이의 결합은 각각 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다)로 표시되는 기이고 여기서 E1는 N 또는 CR2이며 E2는 N 또는 CR3이고 E3는 N 또는 CR4이며 E4는 N 또는 CR5이고, 또는 E1이 단일 결합을 나타내고 다음 식: -E2-E3=E4- 으로 표시되는 기이고 여기서 E2가 O 또는 S이며 E3 및 E4는 CH이며, 또는 E1이 단일 결합을 나타내고 다음 식: -E2=E3-E4-으로 표시되는 기이며 여기서 E2 및 E3는 CH이고 E4는 O 또는 S이며,
R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 시안기, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴기, 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬기, 또는 다음 식: -Q-(CH2)n-R14로 표시되는 기이고,
n은 0, 1, 2, 또는 3이며,
Q는 다음 식: -CH=CH-으로 표시되는 기, O, CO, 다음 식: -C(=O)-O-로 표시되는 기, 다음 식: -C(=O)-N(R56)-로 표시되는 기, NR56, 다음 식: -N(R56)-C(=O)-으로 표시되는 기, 또는 다음 식: -N(R56)-C(=O)-O-로 표시되는 기이고,
R56는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬기 또는 다음 식: -C(=O)-R104로 표시되는 기이며,
R104는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시기, 또는 선택적으로 치환된 아릴옥시기이고,
R14는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴기, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬기, 또는 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬기이며; 그리고
G1, G2, G3, 및 G4로 이루어진 구조는 다음 식: -G1-G2-G3-G4- (식에서, G1, G2, G3, 및 G4 사이의 결합은 각각 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다)로 표시되고, 다음 식: -CH=CH-CH=CR6- (단, A1 및 A2 가 모두 단일 결합을 나타내고, A3가 O이고, A4가 CO인 경우는 제외), 다음 식: -CH=CH-CH=N- (단, A1 및 A2 가 모두 단일 결합을 나타내고, A3가 O이고, A4가 CO인 경우는 제외), 다음 식: -CH2-CH2-CH2-CH2-, 다음 식: -CO-CH2-CH2-N(R7)-, 다음 식: -CH2-CF2-CH2-CH2-, 다음 식: -CH2-O-CH2-CH2-, 다음 식: -CH2-S-CH2-CH2-, 다음 식: -CH2-CH2-N(R7)-CH2-, 다음 식: -CH2-CH2-CH2-O-, 다음 식: -CH2-CH2-CH2-N(R7)-, 또는 다음 식: -O-CH2-CH2-N(R7)-로 표시되는 기이거나 또는, G1이 단일 결합을 나타내고 다음 식: -G2-G3-G4- (여기서 G2, G3, 및 G4 사이의 결합은 각각 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다)로 표시되며, 다음 식: -CH=CH-N(R7)-, 다음 식: -CH2-CH2-N(R7)-, 다음 식: -N=CH-N(R7)-, 또는 다음 식: -N(R7)-CH=N-으로 표시되는 기이고,
R6는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시기이며,
R7는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬기, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬 C1-3 알킬기, 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬기, 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬 C1-3 알킬기, 다음 식: -C(=O)-R15으로 표시되는 기, 또는 다음 식: -(CH2)p-C(=O)-OR16으로 표시되는 기이고,
p는 0, 1, 2, 또는 3이며,
R15는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 또는 OR57이고,
R57는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기 또는 선택적으로 치환된 아릴 C1-3 알킬기이며,
R16는 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기이다.] 구체적으로, 본 발명은
1,8-디아자스피로[4.5]데카-3-엔(ene), 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데카-3-엔, 2,8-디아자스피로[4.5]데카-3-엔, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데카-3-엔, 2,9-디아자스피로[5.5]운데카-3-엔, 1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데카-3-엔, 1,9-디아자스피로[5.5]운데카-4-엔, 또는 3,9-디아자스피로[5.5]운데카-1-엔 구조를 갖는 신규한 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염(이하, 경우에 따라서 상기 화합물 또는 그의 염을 일반적인 용어 "스피로 화합물"로 통칭한다)을 제공한다.
일반식 (1)에서, A1, A2, A3, 및 A4는, A1 및 A2가 모두 단일 결합을 나타내거나, A1 및 A2 중 하나가 단일 결합을 나타내고 다른 하나는 CH2를 나타내거나, 또는 A1는 단일 결합을 나타내고 A4는 CH2를 나타내는 것으로 정의된다. A1 및 A2가 모두 단일 결합을 나타내는 경우, A3는 CH2 또는 CO이고 A4는 O 또는 NR1 이고, 또는 대안적으로 A3는 O 또는 NR1이고 A4는 CH2 또는 CO이다. A1이 CH2를 나타내고 A2가 단일 결합인 경우에는 A3는 CH2 또는 CO이고 A4는 O 또는 NR1이고, 또는 대안적으로 A3는 O 또는 NR1 이고 A4는 CH2 또는 CO이다. A1이 단일 결합을 나타내고 A2가 CH2인 경우에는 A3는 NR1이고 A4는 CH2 또는 CO이고, 또는 대안적으로 A3는 CH2 또는 CO이고 A4는 NR1이다. 나아가, A1이 단일 결합을 나타내고 A4가 CH2인 경우에는 A2는 NR1이고 A3는 CH2 또는 CO이고, 또는 대안적으로 A2는 CH2 또는 CO이고 A3는 NR1이다.
일반식 (1)에서, A1, A2, A3, 및 A4로 이루어진 구조로서, A1 및 A2가 모두 단일 결합인 구조가 바람직하며, A3 및 A4 중 하나가 CH2 또는 CO이고 다른 하나가 O 또는 NR1인 구조가 보다 바람직하며, A3가 O, CH2, 또는 CO이고 A4가 CO 또는 NR1인 구조(단, A3 및 A4가 모두 CO인 경우, A3가 CH2이고 A4가 CO인 경우, 및 A3가 O이고 A4가 NR1인 경우는 제외)가 더욱 바람직하며, A3 및 A4의 조합이 O 및 CO, CH2 및 NR1, 그리고 CO 및 NR1의 조합 중 하나인 구조가 특히 바람직하다.
또한, 일반식 (1)에서, E1, E2, E3, 및 E4로 이루어진 구조는 다음 식: -E1-E2-E3-E4- (식에서, E1, E2, E3, 및 E4 사이의 결합은 각각 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다)로 표시되는 기이거나, 또는 E1는 단일 결합을 나타내고 다음 식: -E2-E3=E4- 또는 다음 식: -E2=E3-E4-로 표시되는 기이다. 본 명세서에서, 특별한 언급이 없는 경우, 구조식에서 원자 및/또는 기를 각각 결합하는 기호 "-" 및 "="는 각각 단일 결합 및 이중 결합을 나타낸다. 그러나, 식: -E1-E2-E3-E4-로 표시되는 상기 기에서, E1, E2, E3, 및 E4 사이의 결합은 E1, E2, E3, 및 E4로 표시되는 원자 또는 기의 조합에 따라 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
일반식 (1)에서, E1, E2, E3, 및 E4로 이루어진 구조는 식: -E1-E2-E3-E4- (식에서, E1, E2, E3, 및 E4 사이의 결합은 각각 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다)로 표시되는 기인 것이 바람직하며; E1이 N 또는 CR2이고, E2가 N 또는 CR3이고, E3가 N 또는 CR4이고, E4가 N 또는 CR5인 것이 보다 바람직하며; E1이 CR2이고, E2가 CR3이고, E3가 CR4이고, E4가 CR5인 것이 더욱 바람직하며; E1, E2, E3, 및 E4 (CR2, CR3, CR4, 및 CR5의 Cs)가 인접 탄소 원자 2개와 함께 6-원자 방향족 탄화수소 기를 형성하는 것이 특히 바람직하다.
또한, 일반식 (1)에서, G1, G2, G3, 및 G4로 이루어진 구조는 다음 식: -G1-G2-G3-G4- (식에서, G1, G2, G3, 및 G4 사이의 결합은 각각 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다)로 표시되는 기, 또는 G1이 단일 결합을 나타내고 다음 식: -G2-G3-G4- (G2, G3, 및 G4 사이의 결합은 각각 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다)으로 표시되는 기이다. 또한, 식: -G1-G2-G3-G4-로 표시되는 기 및 식: -G2-G3-G4-에서, G1, G2, G3, 및 G4 사이의 결합은 G1, G2, G3, 및 G4로 표시되는 원자 또는 기의 조합에 따라 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
일반식 (1)에서, G1, G2, G3, 및 G4로 이루어진 구조는 식: -G1-G2-G3-G4-로 표시되고 또한 식: -CH2-CH2-CH2-CH2-, 식: -CH2-CF2-CH2-CH2-, 식: -CH2-O-CH2-CH2-, 식: -CH2-S-CH2-CH2-, 식: -CH2-CH2-CH2-O-, 식: -CH2-CH2-CH2-N(R7)-, 또는 식: -O-CH2-CH2-N(R7)-로 표시되는 기이거나, 또는 G1이 단일 결합을 나타내고 식: -G2-G3-G4- (식에서, G2, G3, 및 G4 사이의 결합은 각각 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다)로 표시되고 또한 식: -CH=CH-N(R7)- 또는 식: -CH2-CH2-N(R7)-로 표시되는 기인 것이 바람직하다. G1, G2, G3, 및 G4로 이루어진 구조는 식: -G1-G2-G3-G4-로 표시되고, 또한 식: -CH2-CH2-CH2-CH2- 또는 식: -CH2-CH2-CH2-N(R7)-로 표시되는 기인 것이 보다 바람직하다.
일반식 (1)에서, "수소 원자"는 또한 중수소 원자를 포함한다.
일반식 (1)에서, "C1-3 알킬기" 및 "C1-6 알킬기"는 각각 탄소수 1 내지 3개 및 1 내지 6개를 갖는 선형(linear) 또는 분지형(branched)의 포화 탄화수소 기를 나타내고, 이들의 임의의 위치(들)의 각각은 본 명세서에서 정의된 하나 이상의 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 선형 또는 분지형의 포화 탄화수소 기는 일반적으로, 이에 특별히 한정되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 터트-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 n-헥실과 같은 기를 포함한다.
일반식 (1)에서, "아릴기"는 탄소 원자로만 이루어진 6-원자 모노사이클릭 방향족 탄화수소 기, 또는 방향족 탄화수소 기의 둘 이상이 축합된(fused) 사이클릭 방향족 탄화수소 기를 나타내고, 이들의 임의의 위치(들)은 본 명세서에서 정의된 하나 이상의 임의의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 상기 아릴 기는 이에 한정되는 것은 아니지만, 페닐 및 나프틸과 같은 기를 포함한다.
일반식 (1)에서, "헤테로아릴기"는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원자 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리로부터 유도되는 기; 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원자 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 및 탄소 원자만으로 이루어진 6-원자 모노사이클릭 방향족 고리가 응축된, 축합된 사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리로부터 유도되는 기; 또는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원자 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 및 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원자 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리가 응축된, 축합된 사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리로부터 유도되는 기를 나타내고, 이들의 임의의 위치(들)은 본 명세서에서 정의된 하나 이상의 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기는 일반적으로, 이에 한정되는 것은 아니지만, 피롤릴(pyrrolyl), 피라졸릴, 퓨릴, 티에닐(thienyl), 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라질, 피리미딜, 벤조티에닐, 벤조퓨릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사조(benzoxazo), 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 및 이미다조[5,1-b]티아졸릴과 같이, 임의의 가능한 위치에서 결합 부분(moiety)을 각각 갖는 기를 포함한다.
일반식 (1)에서, "C3-8 사이클로알킬기"는 탄소수 3 내지 8개를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 기(사이클릭 탄화수소 기)를 나타낸다. 상기 사이클릭 탄화수소 기는 축합된 고리, 가교(crosslinking) 고리, 또는 스피로 고리를 형성할 수 있으며, 이들의 임의의 위치(들)는 본 명세서에서 정의된 하나 이상의 임의의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 상기 사이클릭 포화 탄화수소 기는 일반적으로 이에 한정되는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 비사이클로[3.1.0]헥실, 비사이클로[3.2.0]헵틸, 비사이클로[4.1.0]헵틸, 비사이클로[4.2.0]옥틸, 비사이클로[3.3.0]옥틸, 비사이클로[1.1.1]펜틸, 비사이클로[2.1.1]헥실, 비사이클로[3.1.1]헵틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 스피로[2.3]헥실, 스피로[2.4]헵틸, 스피로[2.5]옥틸, 스피로[3.3]헵틸, 및 스피로[3.4]옥틸과 같이, 임의의 가능한 위치에서 결합 부분을 각각 갖는 기를 포함한다.
일반식 (1)에서, "헤테로사이클로알킬기"는 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 각각 갖는, 3- 내지 7-원자 포화 헤테로사이클릭 고리 및 방향족 고리 이외의 3- 내지 7-원자 불포화 헤테로사이클릭 고리를 나타낸다. 상기 헤테로사이클릭 고리는 가교 고리 또는 스피로 고리를 형성할 수 있으며, 이들의 임의의 위치(들)는 본 명세서에서 정의된 하나 이상의 임의의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 상기 헤테로사이클로알킬기는 이에 한정되는 것은 아니지만, 옥세타닐(oxetanyl), 테트라하이드로퓨릴, 디하이드로퓨릴, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 아지리디닐(aziridinyl), 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라디닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐(예컨대, 실시예 361, 378, 및 455), 디옥소피페라디닐(예컨대, 실시예 459), 디아제파닐(diazepanyl), 모르폴리닐, 1,3-디옥소라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피롤리닐, 옥사티오라닐(oxathiolanyl), 디티오라닐, 1,3-디티아닐(dithianyl), 1,4-디티아닐, 옥사티아닐, 티오모르폴리닐, 3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵틸, 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노닐, 및 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐과 같이, 임의의 가능한 위치에서 결합 부분을 각각 갖는 기를 포함한다.
일반식 (1)에서, "아릴 C1-3 알킬기", "헤테로아릴 C1-3 알킬기", "C3-8 사이클로알킬 C1-3 알킬기", 및 "헤테로사이클로알킬 C1-3 알킬기"는 각각 본 명세서에서 정의된 아릴기, 헤테로아릴기, C3-8 사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알킬기(이들은 다음 식: -Ar1로 표시된다)의 상응하는 하나의 임의의 가능한 위치에서 결합 부분이, 본 명세서에서 정의된 C1-3 알킬기(이것은 다음 식: -Ak1로 표시된다)에서 임의의 가능한 위치에 결합하는 기(상기 기는 다음 식: -Ak1-Ar1로 표시된다)를 나타낸다.
일반식 (1)에서, "C1-3 알킬옥시기" 및 "아릴옥시기"는 각각 본 명세서에서 정의된 C1-3 알킬기(이것은 다음 식: -Ak2로 표시된다) 및 아릴기(이것은 다음 식: -Ar2로 표시된다)의 상응하는 하나가 산소 원자에 결합하는 기(상기 기는 다음 식: -O-Ak2로 표시되거나 -O-Ar2로 표시된다)를 나타낸다.
일반식 (1)에서, "디 C1-3 알킬아미노기"는 본 명세서에서 정의되고 동일한 유형 또는 상이한 유형일 수 있는, 두 개의 C1-3 알킬기(이들은 다음 식: -Ak3 및 -Ak4로 표시된다)가 질소 원자에 결합하는 기(상기 기는 다음 식: -N(-Ak3)-Ak4로 표시된다)를 나타낸다. "아릴아미노기"는 본 명세서에서 정의된 아릴기(이것은 다음 식: -Ar3로 표시된다)가 아미노기에 결합하는 기(상기 기는 다음 식: -N-Ar3로 표시된다)를 나타낸다.
본 명세서에서, "광의의 아실기"는 일반식 (1)에서, 수소 원자, 아미노기, 또는 본 명세서에서 정의된 C1-6 알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, C3-8 사이클로알킬기, 및 헤테로사이클로알킬기 중 하나(이들은 다음 식: -Ar4로 표시된다)가 카르보닐기에 결합하는 기(상기 기는 다음 식: -C(=O)-Ar4로 표시된다); 및 수소 원자, 또는 본 명세서에서 정의된 C1-6 알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, C3-8 사이클로알킬기, 및 헤테로사이클로알킬기 중 하나(이들은 다음 식: -Ar5로 표시된다)가 산소 원자를 통해 카르보닐기에 결합하는 기(상기 기는 다음 식: -C(=O)-O-Ar5로 표시된다)를 포함하고, 이들의 임의의 위치(들)는 본 명세서에서 정의된 하나 이상의 임의의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 상기 광의의 아실기는 일반적으로, 이에 한정되는 것은 아니지만, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티로일(butyroyl), 발레로일(valeroyl), 피발로일(pivaloyl), 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 하이드록시아세틸, 페닐아세틸, 벤조일, 나프토일, 퓨로일(furoyl), 테노일(thenoyl), 니코티노일(nicotinoyl), 이소니코티노일(isonicotinoyl), 메톡시카르보닐, 트리클로로메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 터트-부틸옥시카르보닐, 페닐옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 및 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기를 포함한다. 예를 들어, 광의의 아실기는 카르복시기(-COOH) 및 다음 식: -C(=O)-N(R58a)-R58b로 표시되는 기(식에서, R58a 및 R58b는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬기(예컨대 실시예 55) 또는 다음 식: -S(=O)2-CH3 로 표시되는 기 (예컨대 실시예 427)이다]를 포함한다.
일반식 (1)에서, "임의로 치환된"은, 특별한 언급이 있는 경우를 제외하고, "임의로 치환된"으로 표시된 기에 결합된 수소 원자 중 임의의 하나 또는 둘 이상의 수소 원자가 동일한 유형 또는 상이한 유형일 수 있고 다른 원자 및 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기(들)(원자 또는 기)로 치환되는 것을 나타낸다. 본 발명에 따른 이러한 치환기의 예는 할로겐 원자(불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 및 요오드 원자), 시아노기, 하이드록시기, 티올기, 니트로기, 상기에서 설명된 광의의 아실기, C1-6 알킬기, 아실기, 헤테로아릴기, C3-8 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴 C1-3 알킬기, 헤테로아릴 C1-3 알킬기, C3-8 사이클로알킬 C1-3 알킬기, 및 헤테로사이클로알킬 C1-3 알킬기와 같은 치환기; 산소 원자 또는 황 원자를 통해, 상기에서 설명된 광의의 아실기, C1-6 알킬기 (알콕시기 또는 알킬티오기), 아릴기, 아릴 C1-3 알킬기, 헤테로아릴기, C3-8 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 및 헤테로사이클로알킬 C1-3 알킬기 중 어느 기, 또는 다음 식: -SiR31aR31bR31c 으로 표시되는 기[식에서, R31a, R31b 및 R31c는 각각 독립적으로 C1-6 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다]가 결합된 치환기; 다음 식: -N(R32a)-R32b 로 표시되는 치환기 [식에서, R32a 및 R32b 는 각각 독립적으로 수소 원자, 상기에서 설명된 광의의 아실기, C1-6 알킬기, 다음 식: -S(=O)2-N(CH3)2로 표시되는 기(예컨대, 실시예 428) 또는 다음 식: -S(=O)2-CH3로 표시되는 기(예컨대, 실시예 432)이거나, 또는 R32a 및 R32b는 산소 원자, 황 원자, SO, S(=O)2, 및 NR33 [R33는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타낸다] 로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 원자 또는 기를 포함할 수 있는 3- 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬기를 함께 형성한다]; 다음 식: -C(NH2)=NH으로 표시되는 치환기(예컨대, 실시예 430); 다음 식: -S(=O)2-N(R59a)-R59b로 표시되는 치환기 [식에서, R59a 및 R59b는 각각 독립적으로 수소 원자(예컨대, 실시예 454), 상기에서 설명한 광의의 아실기 (예컨대, 실시예 456), 또는 C1-6 알킬기(예컨대, 실시예 453 및 458)을 나타낸다]; 다음 식: -S(=O)2-CH3 로 표시되는 치환기(예컨대, 실시예 461 및 464); 및 다음 식: -P(=O)-OH 로 표시되는 치환기(예컨대, 실시예 442)를 포함한다. 또한, 이러한 치환기 및 치환기의 형성에 관여하는 기들 중에서, 상기에서 설명한 광의의 아실기, C1-6 알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, C3-8 사이클로알킬기, 및 헤테로사이클로알킬기, 등은 상기에서 정의한 것과 같이 임의의 치환기로 치환을 반복할 수 있는 기(group)라는 개방적인 개념을 포함할 수 있다.
이들 중에서, 치환되는 기가 R1으로 표시되는, C1-6 알킬기, 헤테로아릴기, C3-8 사이클로알킬 C1-3 알킬기, 아릴 C1-3 알킬기, 헤테로아릴 C1-3 알킬기, 또는 3- 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬 C1-3 알킬기인 경우, 상기 치환기는 메톡시기(-OCH3), 시아노기, 할로겐 원자, 및 하이드록시기 중 어느 기인 것이 특히 바람직하다.
또한, 치환되는 기가 R2, R3, R4 또는 R5로 표시되는, C1-6 알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 3- 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬기인 경우, 상기 치환기는 시아노기; 하이드록시기; 헤테로사이클로알킬기; 헤테로사이클로알킬 C1-3 알킬기; 아릴 C1-3 알킬기; 카르복시기; C1-3 알콕시기; 1차 아미드기; 메톡시카르보닐기; 하이드록시기로 임의로 치환된 아세틸기; 할로겐 원자, 하이드록시기, 또는 C1-3 알콕시기로 임의로 치환된 C1-6 알킬기; 다음 식: -C(=O)-R60로 표시되는 치환기 [식에서, R60은 C1-3 알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기이다]; 및 다음 식: -N(R32a)-R32b로 표시되는 치환기 [식에서, R32a 및 R32b 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3 알킬기인 것이 바람직하다] 중 어느 기인 것이 특히 바람직하다.
일반식 (1)에서, R1은 수소 원자, 임의로 치환된 C1-6 알킬기, 임의로 치환된 아릴 C1-3 알킬기, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-3 알킬기, 또는 임의로 치환된 3- 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬 C1-3 알킬기인 것이 바람직하며; 수소 원자, 또는 하이드록시기, C1-6 알콕시기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 시아노기, 니트로기, 아릴기, 헤테로아릴기, C3-8 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 및 상기에서 설명한 광의의 아실기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기인 것이 바람직하다(상기 기가 둘 이상의 치환기를 포함하는 경우, 치환기는 동일한 유형 또는 상이한 유형일 수 있으며, 아릴기, 헤테로아릴기, C3-8 사이클로알킬기, 또는 헤테로사이클로알킬기는 더 치환될 수 있다).
보다 구체적으로 R1는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 터트-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기, 이소헥실기, 2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기, 2,3-디하이드록시프로필기, 2-하이드록시-2-메틸프로필기, 2-메톡시에틸기, 3-메톡시프로필기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2,3-디플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 3-클로로프로필기, 2-브로모에틸기, 2-요오드(iodo)에틸기, 시아노메틸기, 2-시아노에틸기, 벤질기, 2-플루오로페닐메틸기, 2-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 4-피리딜메틸기, 6-클로로-3-피리딜기, 2-피리미딜메틸기, 5-피리미딜메틸기, 사이클로프로필메틸기, 2-테트라하이드로 퓨릴메틸기, 아미디노메틸기, 및 카르바모일메틸기를 포함한다.
일반식 (1)에서, R2, R3, R4, 및 R5는 모두가 수소 원자이거나; 이들 중 하나 또는 두 개가 할로겐 원자(불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자) 및 시아노기로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나이거나; 또는 이들 중 하나가 임의로 치환된 아릴기, 임의로 치환된 헤테로아릴기, 임의로 치환된 3- 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬기, 또는 다음 식: -Q-(CH2)n-R14로 표시되는 기인 것이 바람직하다.
또한, 다음 식: -Q-(CH2)n-R14로 표시되는 기는 다음 식: -O-R14로 표시되는 기 또는 다음 식: -C(=O)-O-R14로 표시되는 기인 것이 바람직하며, 다음 식: -O-R14로 표시되는 기인 것이 보다 바람직하다. 또한, R2, R3, R4, 및 R5 중 하나가 다음 식: -Q-(CH2)n-R14로 표시되는 기인 경우, R14는 수소 원자(즉, 예를 들어 다음 식: -O-R14로 표시되는 경우 R2, R3, R4, 및 R5 중 하나는 하이드록시기를 나타낸다), 하나의 치환기로 임의로 치환된 C1-2 알킬기, 또는 임의로 치환된 3- 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬기인 것이 바람직하다. 임의로 치환된 C1-2 알킬기의 치환기는 다음 식: -C(=O)-R61로 표시되는 치환기, 다음 식: -S(=O)2-N(R59a)-R59b로 표시되는 치환기, 다음 식: -S(=O)2-CH3로 표시되는 치환기, 또는 다음 식: -P(=O)-OH로 표시되는 치환기인 것이 바람직하다.
보다 구체적으로, R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 시아노 원자, 하이드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 2-하이드록시에톡시기, 2-메톡시에톡시기, 카르복시메톡시기, 5-테트라졸릴메톡시기, 시아노메톡시기, 4-피페리딜메톡시기, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시기, 3-옥세타닐메톡시기, 2-모르폴리노에톡시기, 2-(N-메틸피페라지노)에톡시기, 2-피롤리디노에톡시기, 2-피페리디노에톡시기, 3-피롤리디노프로폭시기, 3-테트라하이드로 퓨릴옥시기, 4-테트라하이드로 피라닐옥시기, 4-(N-메틸피페리딜)메톡시기, 2-하이드록시-2-메틸프로폭시기, 카르바모일메톡시기, 피페리디노기, 모르폴리노기, 피페라지노기, 4-시아노피페리디노기, 4-메톡시카르보닐피페라지노기, 3,5-디메틸모르폴리노기, 3,5-디메틸피페라지노기, 4-메톡시피페리디노기, 4-카르복시피페리디노기, N-메틸설포닐피페라지노기, 4-메틸설포닐피페리디노기, N-2-하이드록시-2-메틸프로필피페라지노기, N-하이드록시아세틸피페라지노기, N-아세틸피페라지노기, N-메틸피페라지노기, N-(3-옥세타닐)피페라지노기, 4-하이드록시사이클로헥실기, 1-메틸피라졸-4-일 기, 4-(N,N-디메틸아미노)페닐기, 4-에톡시카르보닐 옥사졸-2-일 기, 4-(N-메틸피페라지노)페닐기, 에톡시카르보닐기, N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일기, 2-옥사졸릴기, 4-모르폴리노카르보닐 옥사졸-2-일 기, 4-피롤리디노메틸 옥사졸-2-일 기, 및 4-카르복시 옥사졸-2-일 기이다.
일반식 (1)에서, R7는 수소 원자, 또는 하이드록시기, C1-6 알콕시기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 및 시아노기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬기인 것이 바람직하다(상기 기가 둘 이상의 치환기를 포함하는 경우, 치환기는 동일한 유형 또는 상이한 유형일 수 있다). 보다 구체적으로, R7는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 2-하이드록시에틸기, 3-하이드록시프로필기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2-시아노에틸기, 또는 2-메톡시에틸기이다.
본 발명의 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 바람직한 양태는 하기 식 (100)으로 표시되는 구조가:
Figure pct00004
다음 식 (101) 내지 (112) 중 하나로 표시되는 양태이다.
Figure pct00005
또한, 본 발명의 일반식(1)로 표시되는 화합물의 보다 바람직한 양태는, 일반식 (1)로 표사되는 화합물이 하기 일반식 (1-1)로 표시되는 양태이다:
Figure pct00006
일반식 (1-1)에서, A3는 O, CH2, 또는 CO이고 A4는 CO 또는 NR1이다. 그러나, A3 및 A4가 모두 CO인 경우, A3가 CH2이고 A4가 CO인 경우, 그리고 A3가 O이고 A4가 NR1인 경우는 제외한다. R1는 상기 식 (1)에서 설명한 것과 동일하다.
또한, 일반식 (1-1)에서, G4는 CH2 또는 NR7이고, R7는 수소 원자 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬기이다.
본 명세서에서 "보호기"는 Greene Wuts저, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition; John Wiley & Sons, Inc.에 개시된 것과 같은 보호기를 포함한다.
본 명세서에서 "이탈기"는 통상의 기술자에 의해 인지되는 이탈 능력을 가진 것으로 알려진 기능기를 의미하며, 이탈기의 예는 이에 특히 한정되는 것은 아니지만, 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자; 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기, 터트-부틸옥시기, 페녹시기, 벤질옥시기, 4-메톡시벤질옥시기, 2,4-디메톡시벤질옥시기, 4-니트로벤질옥시기, 및 2,4-디니트로벤질옥시기와 같은 알콕시기; 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, 터트-부틸티오기, 페닐티오기, 벤질티오기, 4-메톡시벤질티오기, 2,4-디메톡시벤질티오기, 4-니트로벤질티오기, 및 2,4-디니트로벤질티오기와 같은 알킬티오기; 아세톡시기, 프로피오닐옥시기, 및 벤질옥시기와 같은 에스테르; 메탄설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐기, 에탄설포닐옥시기, 벤젠설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기, 2-니트로벤젠설포닐옥시기, 4-니트로벤젠설포닐옥시기, 및 2,4-벤젠설포닐옥시기와 같은 설포닉 에스테르; 메탄설피닐기, 에탄설피닐기, n-프로필설피닐기, 이소프로필설피닐기, 터트-부틸설피닐기, 벤젠설피닐기, p-톨루엔설피닐기, 4-메톡시페닐설피닐기, 4-니트로페닐설피닐기, 벤질설피닐기, 4-메톡시벤질설피닐기, 및 4-니트로벤질설피닐기와 같은 설피닐기; 메탄설포닐기, 에탄설포닐기, n-프로필설포닐기, 이소프로필설포닐기, 터트-부틸설포닐기, 벤젠설포닐기, p-톨루엔설포닐기, 4-메톡시페닐설포닐기, 4-니트로페닐설포닐기, 벤질설포닐기, 4-메톡시벤질설포닐기, 및 4-니트로벤질설포닐기와 같은 설포닐기; 및 1-피라졸릴기, 1-이미다졸릴기, 1,2,3-트리아졸-1-일 기, 1,2,4-트리아졸-1-일 기, 1,2,4-트리아졸-4-일 기, 및 1-테트라졸릴기와 같은 헤테로사이클을 포함한다.
본 명세서에서, "약학적으로 허용가능한"은 "약리학적 사용에 적합한" 것을 의미하며, 본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 염은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨 및 칼슘과 같은 알칼리 토금속 또는 알칼리 금속의 염; 불화수소산, 염산, 브롬화수소산 및 요오드화수소산과 같은 할로겐화수소산 염; 황산, 질산, 인산, 과염소산 및 탄산과 같은 무기산 염; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 하이드록시아세트산, 프로피온산, 젖산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 벤조산, 만델산, 부티르산, 푸마르산, 숙신산, 말레산, 및 말산(malic acid)과 같은 유기 카르복시산 염; 아스파르트산 및 글루타민산과 같은 산성 아미노산 염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 및 톨루엔설폰산과 같은 설폰산 염; 및 수화물 및 알콜레이트와 같은 용매화물을 포함한다.
일반식 (1)에서, 비대칭 원자, 예를 들어, 탄소 원자 등은 또한 그의 라미세 또는 거울상 이성질체를 포함한다. 또한, 불포화 이중 결합-함유 기는 시스-이성질체 또는 트랜스-이성질체로 존재할 수 있다. 나아가, 일반식 (1)로 표시되는 화합물은 상기에서 설명한 이성질체에 추가로 다른 가능한 이성질체(회전 이성질체, 아트로피 이성질체(atropisomers), 토토머 등) 중 하나의 형태를 나타내며, 상기 이성질체는 이성질체의 단일 형태 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(스피로 화합물)은 실시예로서 하기에서 설명하는 방법을 사용함으로써 제조될 수 있다. 그러나, 본 발명의 스피로 화합물의 제조방법은 하기 방법에 한정되는 것은 아니고, 본 발명의 화합물의 범위는 하기 제조방법에 의해 제조되는 화합물에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 스피로 화합물의 제조방법은 상업적으로 이용가능하거나 통상의 기술자에게 알려진 방법에 의해 합성될 수 있는, 개시 물질, 전구체, 시약, 및 용매를 사용할 수 있으며, 통상의 기술자에게 다양하게 알려진 다양한 합성 방법 중의 합성 방법, 및 개량과 같은 수정에 의해 상기 합성 방법을 필요에 따라 고안한 방법을 조합하여 화합물을 제조할 수 있다.
임의의 치환기 등의 도입, 개질 또는 변환을 위한 방법에서, 원료 단계, 중간 물질의 단계, 또는 최종 물질의 단계에서 목적으로 하는 임의의 치환기 그 자체 또는 치환기로 변환가능한 기로 도입, 개질 또는 변환하는 것은, 통상의 기술자에게 다양하게 알려진 다양한 합성 방법 중의 합성 방법, 및 개량과 같은 수정에 의해 상기 합성 방법을 필요에 따라 고안한 방법을 조합하여 수행할 수 있거나, 또는 반응 단계의 순서 등을 적절하게 변화시켜서 또한 수행할 수 있다. 또한, 유기 합성 화학에서 통상적으로 사용되는 기능기의 보호 및 탈보호 등과 같은 일반적인 기술(예를 들어, Greene Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition; John Wiley & Sons, Inc. 등에 개시된 방법) 등으로부터, 반응의 편의를 위해 필요에 따라 임의의 것을 사용하고 수행할 수 있다.
제조에 사용되는 반응 장치로서, 통상적인 유리로 된 반응 용기 또는 유리 라이닝(glass-lining) 처리된 것을 포함하는 금속 반응조 뿐만 아니라, 흐름 반응기 등을 사용하는 것도 가능하다.
반응을 수행하는 공정에서 냉각 또는 가열을 위해, 공냉(air-cooling), 수냉(water-cooling), 빙냉(ice-cooling), 한제(cryogen)와 냉매의 조합 등 뿐만 아니라, 냉동기에 의해 냉각된 냉매에 의해 반응 용기 또는 반응 용액의 냉각을 수행하는 것이 가능하고, 온수 또는 증기에 의한 가열, 전기 장치에 의한 직접적 또는 열매체를 통한 반응 용기의 가열, 및 극초단파 전자파의 조사에 의한 가열(이른바 마이크로파 가열) 등을 수행하는 것이 가능하다. 또한, 펠티에 소자를 응용한 냉각 또는 가열 등이 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 스피로 화합물은 예를 들어, 하기에 개시된 제조방법 1 또는 제조방법 2에 따라 얻어질 수 있다.
Figure pct00007
상기 식 (2) 내지 (6)에서, A1, A2, A3, A4, E1, E2, E3, E4, G1, G2, G3, 및 G4는 각각 상기 일반식 (1)에서의 A1, A2, A3, A4, E1, E2, E3, E4, G1, G2, G3, 및 G4와 동일한 의미를 갖는다. 또한, 상기 식 (3) 및 (4)에서, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 상기에서 설명한 이탈기를 나타낸다. 나아가, 상기 식 (4) 및 (5)에서, R34a 및 R34b는 각각 독립적으로 상기에서 설명한 수소 원자 또는 보호기를 나타낸다. 또한, 상기 식 (2)에서, R35는 상기에서 설명한 수소 원자 또는 보호기를 나타낸다. 상기 식 (6)에서, R36는 임의로 치환된 C1-6 알킬기를 나타낸다.
제조방법 1에서, 식 (2)로 표시되는 화합물(이하, "중간체 (2)"라 한다) 및 식 (3)으로 표시되는 화합물(이하, "원료 (3)"이라 한다), 및 제조방법 2에서, 중간체 (2) 및 식 (4) 및 (6)으로 표시되는 화합물(이하, 각각 "원료 (4)" 및 "원료 (6)"이라 한다)은 상업적으로 이용가능할 수 있거나 또는 공중에게 알려진 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 합성될 수 있다. 또한, 중간체 (2)에서, 보호기는 필요에 따라 존재할 수 있으며, 보호기는 필요에 따라 임의의 단계에서 탈보호될 수 있다.
제조방법 1에서, 중간체 (2) 및 원료 (3)은 적절한 용매에서 용해 또는 현탁되며, 금속 촉매 및 그의 리간드의 존재 및 염기의 존재 또는 부존재에서 서로 반응이 유발되어서, 본 발명의 스피로 화합물(식 (1)로 표시되는 화합물, 이하 경우에 따라 "화합물 (1)"이라 한다)이 제조될 수 있다.
제조방법 1에서, 중간체 (2) 및 원료 (3)은 일반적으로 1:1 ~ 3의 몰 비율 범위에서 사용되며, 바람직하게는 1:1 ~ 1.5의 몰 비율 범위에서 사용된다.
제조방법 1에서, 용매의 예는 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 및 터트-부틸 알콜과 같은 양성자성 용매; 석유 에테르, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌과 같은 탄화수소계 용매; 테트라클로라이드, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 및 트리플루오로메틸 벤젠과 같은 할로겐계 용매; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 터트-부틸 에테르, 메틸 사이클로펜틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 및 디페닐 에테르과 같은 에테르계 용매; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 터트-부틸 아세테이트, 벤질 아세테이트, 메틸 프로피오네이트, 에틸 프로피오네이트, n-프로필 프로피오네이트, 이소프로필 프로피오네이트, n-부틸 프로피오네이트, 이소부틸 프로피오네이트, 및 터트-부틸 프로피오네이트과 같은 에스테르계 용매; 아세톤, 2-부타논, 메틸 이소부틸 케톤, 사이클로헥사논, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 및 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 비양성자성 극성 용매 등을 포함한다. 상기 용매는 각각 단독으로 사용하거나 적당한 비율로 둘 이상의 유형을 혼합하여 사용할 수 있다. 이들 중에서, 용매로서, 톨루엔, 에탄올, 1,4-디옥산 및 N,N-디메틸포름아미드 중 적어도 하나를 사용하는 것이 바람직하다.
제조방법 1이 금속 촉매의 존재 하에서 수행되는 경우, 금속 촉매의 예는 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)(클로로포름) 디팔라듐(0)과 같은 0가 팔라듐 촉매류; 팔라듐(II) 아세테이트, 비스(아세트니트릴) 디팔라듐(II), 비스(벤조니트릴) 디팔라듐(II), 알릴팔라듐(II) 클로라이드 이합체, 및 팔라듐(II) (π-신나밀(cinnamyl))클로라이드 이합체과 같은 2가 팔라듐 촉매류; 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0), 비스(트리-터트-부틸포스핀) 팔라듐(0), 비스트리페닐포스핀 팔라듐(II)디클로라이드, 비스(트리-o-톨릴포스핀) 팔라듐(II)디클로라이드, [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄] 팔라듐(II)디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II)디클로라이드 (디클로로메탄 부가물), 및 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판] 팔라듐(II)디클로라이드와 같은 팔라듐-포스핀 복합체류; 등을 포함한다. 제조방법 1이 리간드의 존재 하에서 수행되는 경우에 사용되는 리간드의 예는 디-터트-부틸포스핀, 트리-터트-부틸포스핀, 트리-터트-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트, 디-터트-부틸메틸포스포늄 테트라페닐보레이트, 트리-터트-부틸포스포늄 테트라페닐보레이트, 2-디-터트-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-(디-터트-부틸포스피노)비페닐, 2-(디-터트-부틸포스피노)-2'-메틸비페닐, 2-디-터트-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-디-터트-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, [4-(N,N-디메틸아미노)페닐]디-터트-부틸포스핀, 트리사이클로헥실포스핀, 트리사이클로포스포늄 테트라플루오로보레이트, 2-디사이클로헥실포스피노비페닐, 2-디사이클로헥실포스피노-2'-메틸비페닐, 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비닐, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로필옥시비페닐, 2'-디사이클로헥실포스피노-2,6-디메톡시비페닐-3-나트륨 설포네이트 하이드레이트, 트리(2-퓨릴)포스핀, 2-디페닐 포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2,2'-비스(디페닐 포스피노)-1,1'-비나프틸, 비스[2-(디페닐 포스피노)페닐]에테르, 4,5-비스(디페닐 포스피노)-9,9-디메틸크산텐(xanthene), 5-(디-터트-부틸포스피노)-1',3',5'-트리페닐-1,4'-비-1H-피라졸, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 1,1'-비스(디-터트-부틸포스피노)페로센), 및 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-터트-부틸포스피노)페로센, 등을 포함한다. 상기 금속 촉매 및 그의 리간드는 통상적으로 1:0.5 ~ 2의 몰 비율, 바람직하게는 1:1의 몰 비율로 사용된다. 상기 금속 촉매 및 그의 리간드의 사용량은 중간체 (2)에 대해 0.01 내지 1 몰%의 범위, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 몰%의 범위이다.
제조방법 1이 염기의 존재 하에서 수행되는 경우, 염기의 예는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 및 수산화바륨과 같은 염류; 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 사이클로헥실아민, 에탄올아민, 아닐린, 디메틸아민, 디에틸아민. 디부틸아민, 디사이클로헥실아민, 비스트리메틸실릴아민, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2-(디메틸아미노)에탄올, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N'-디메틸피페라진, N,N,N',N',-테트라메틸에틸렌디아민, N,N-디메틸아닐린, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 피리딘, 피콜린, 4-(디메틸아미노)피리딘, 2,6-루티딘, 및 2,4,6-콜리딘과 같은 아민류; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 금속 수화물; 리튬 메톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 터트-부톡사이드 및 칼륨 터트-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드류; 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 리튬 디이소프로필 아미드, 리튬-2,2,6,6-테트라메틸 피페리다이드(piperidide), 리튬 비스트리메틸실릴아미드, 나트륨 비스트리메틸실릴아미드, 및 칼륨 비스트리메틸실릴아미드와 같은 금속 아미드류; 등을 포함한다. 상기 염기는 각각 단독으로 사용하거나 적당한 비율로 둘 이상의 유형을 혼합하여 사용할 수 있다. 이들 중에서, 염기로서, 칼륨 포스페이트, 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 및 나트륨 터트-부톡사이드 중 적어도 하나를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 염기의 사용량은 중간체 (2)의 양에 대해 0.01 내지 20 당량의 범위, 바람직하게는 0.1 내지 10 당량의 범위, 보다 바람직하게는 1 내지 5 당량의 범위이다.
제조방법 1에서, 반응 온도는 0 내지 250℃의 범위, 바람직하게는 30 내지 200℃, 보다 바람직하게는 60 내지 160℃의 범위이다.
제조방법 1에서, 반응 시간은 1분 내지 2일의 범위, 바람직하게는 5분 내지 12시간, 보다 바람직하게는 10분 내지 6시간의 범위이다.
제조방법 1에서, A1, A2, A3, A4, G1, G2, G3, G4, E1, E2, E3, 및 E4에서 치환되는 임의의 치환기와 관련하여, 목적하는 치환기는 중간체 (2) 또는 원료 (3)의 단계에서 포함될 수 있으며, 이 경우 얻어진 화합물 (1)은 목적하는 치환기를 포함한다. 통상의 기술자에게 알려진 폭넓은 다양한 합성 방법에서 합성 방법의 조합에 의해, 목적하는 치환기에 대해 전구체로 작용하는 기를 중간체 (2) 및/또는 원료 (3)에 도입, 개질 또는 변환을 함으로써 목적하는 치환기를 포함하는 화합물 (1)을 제조할 수 있다. 이러한 합성 방법의 조합은 적절하게 형성된 임의의 조합일 수 있으며, 필요에 따라 보호 및 탈보호가 적절하게 수행될 수 있다.
제조방법 2에서, 중간체 (2) 및 원료 (4)를 적절한 용매에서 용해 또는 현탁하고, 염기의 존재 하에서 서로 반응시켜서 식 (5)로 표시되는 화합물(이하, "중간체 (5)"라 한다)을 합성한다. 다음, 중간체 (5) 및 원료 (6)을 적절한 용매에서 용해 또는 현탁하고, 염기의 존재 하에서 서로 반응시켜서, 본 발명의 스피로 화합물 (화합물 (1))을 제조할 수 있다.
반응은 중간체 (5)가 분리 정제되고 다음 단계에서 사용되는 방식으로 수행될 수 있으며, 또는 1 용기 반응으로 연속적으로 수행될 수 있다. 또한, 보호 및 탈보호와 같은 단계가 필요에 따라 적절하게 추가될 수 있다.
제조방법 2에서, 중간체 (2) 및 원료 (4) 뿐만 아니라 중간체 (5) 및 원료 (6)은 일반적으로 1:1 ~ 3의 몰 비율 범위, 바람직하게는 1:1 ~ 2의 몰 비율 범위에서 사용된다.
제조방법 2에서 용매의 예는 제조방법 1에서 개시한 용매와 동일한 용매이다. 이들 중에서, 용매로서 물, 에탄올, 아세토니트릴, 및 N,N-디메틸포름아미드 중 적어도 하나를 사용하는 것이 바람직하다.
제조방법 2에서 염기의 예는 제조방법 1에서 개시한 염기와 동일한 염기이다. 이들 중에서, 염기로서 나트륨 에톡사이드, 트리에틸아민, 및 디이소프로필 에틸아민 중 적어도 하나를 사용하는 것이 바람직하다. 염기의 사용량은 중간체 (2) 또는 중간체 (5)의 양에 대해서 0.01 내지 20 당량의 범위, 바람직하게는 0.1 내지 10 당량, 보다 바람직하게는 1 내지 5 당량의 범위이다.
제조방법 2에서, 반응 온도는 -30 내지 200℃의 범위, 바람직하게는 0 내지 150℃, 보다 바람직하게는 20 내지 120℃의 범위이다.
제조방법 2에서, 반응 시간은 1분 내지 2일의 범위, 바람직하게는 5분 내지 12시간, 보다 바람직하게는 30분 내지 6시간의 범위이다.
제조방법 2서, A1, A2, A3, A4, G1, G2, G3, G4, E1, E2, E3, 및 E4에서 치환되는 임의의 치환기와 관련하여, 목적하는 치환기는 중간체 (2) 또는 원료 (6)의 단계에서 포함될 수 있으며, 이 경우 얻어진 화합물 (1)은 목적하는 치환기를 포함한다. 통상의 기술자에게 알려진 폭넓은 다양한 합성 방법에서 합성 방법의 조합에 의해, 목적하는 치환기에 대해 전구체로 작용하는 기를 중간체 (2) 및/또는 원료 (6)에 도입, 개질 또는 변환을 함으로써 목적하는 치환기를 포함하는 화합물 (1)을 제조할 수 있다. 이러한 합성 방법의 조합은 적절하게 형성된 임의의 조합일 수 있으며, 필요에 따라 보호 및 탈보호가 적절하게 수행될 수 있다.
본 발명의 중간체 (2)는 하기와 같은 계획 1 내지 7 등의 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00008
상기 식 (8), (2'), 및 (2-1)에서, A3, A4, E1, E2, E3, 및 E4는 상기 일반식 (1)에서의 A3, A4, E1, E2, E3, 및 E4과 각각 동일한 의미를 갖는다. 상기 식 (8)에서, R34a 및 R34b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 상기에서 설명된 보호기를 나타낸다. 상기 식 (7), (2'), 및 (2-1)에서, R35 는 상기 식 (2)에서의 R35와 동일한 의미를 갖는다. 또한, 상기 식 (2-1)에서, C-X로 표시되는 기는 상기 식 (1)에서 A3로 표시되는 CH2 또는 CO와 동일한 의미를 갖는다.
계획 1에서 식 (7) 및 (8)로 표시되는 화합물(이하, 각각 "원료 (7)" 및 "원료 (8)"이라 한다)은 상업적으로 이용가능한 시약일 수 있으며, 또는 공중에게 알려진 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 합성될 수 있다.
계획 1에서, 식 (2-1)로 표시되는 화합물(이하, "중간체 (2-1)"이라 한다)은 중간체 (2)의 한 형태이다. 중간체 (2-1)의 제조에서, 원료 (7) 및 원료 (8)은 적절한 용매에서 용해되거나 현탁되고, 산의 존재 하에서 서로 반응하여서, 중간체 (2-1)의 전구체(식 (2')로 표시되는 화합물, 이하 "전구체 (2')"이라 한다)를 합성한다. 다음, 전구체 (2')은 환원 처리되어서 X가 H2인 중간체 (2-1)의 화합물을 합성하거나, 또는 산 처리되어서 X가 (=O)인 중간체 (2-1)의 화합물을 합성한다.
반응은 전구체 (2')가 분리 정제되고 다음 단계에서 사용되는 방식으로 수행될 수 있으며, 또는 1 용기 반응으로 연속적으로 수행될 수 있다. 또한, 보호, 탈보호 등이 필요에 따라 적절하게 수행될 수 있다.
계획 1에서, 원료 (7) 및 원료 (8)은 일반적으로 1:1 ~ 5의 몰 비율 범위, 바람직하게는 1:1.5 ~ 2.5의 몰 비율 범위에서 사용된다.
계획 1에서 사용된 용매의 예는, 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 및 터트-부틸 알콜과 같은 양성자성 용매; 석유 에테르, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌과 같은 탄화수소계 용매; 테트라클로라이드, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 및 트리플루오로메틸 벤젠과 같은 할로겐계 용매; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 터트-부틸 에테르, 메틸 사이클로펜틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 및 디페닐 에테르과 같은 에테르계 용매; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 터트-부틸 아세테이트, 벤질 아세테이트, 메틸 프로피오네이트, 에틸 프로피오네이트, n-프로필 프로피오네이트, 이소프로필 프로피오네이트, n-부틸 프로피오네이트, 이소부틸 프로피오네이트, 및 터트-부틸 프로피오네이트과 같은 에스테르계 용매; 포름산, 아세트산, 및 프로피온산과 같은 유기산 용매; 아세톤, 2-부타논, 메틸 이소부틸 케톤, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 및 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 비양성자성 극성 용매 등을 포함한다. 상기 용매는 각각 단독으로 사용하거나 적당한 비율로 둘 이상의 유형을 혼합하여 사용할 수 있다. 이들 중에서, 용매로서, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 클로로포름, 및 1,2-디클로로에탄 중 적어도 하나를 사용하는 것이 바람직하고, 메탄올, 클로로포름, 및 테트라하이드로퓨란 중 적어도 하나를 사용하는 것이 보다 바람직하다.
계획 1에서 전구체 (2')의 합성 단계에서 사용되는 산으로서, 사용가능한 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산, 및 질산과 같은 광산류(mineral acids); 포름산, 아세트산, 프로피온산, 및 트리플루오로아세트산과 같은 카르복시산류; 삼불화붕소 디에틸 에테르 복합체, 삼염화붕소, 삼브롬화붕소, 염화아연, 염화 제2주석, 염화 제2철, 염화알루미늄, 사염화티타늄 및 사염화지르코늄과 같은 루이스 산 등을 포함한다. 이들 중에서, 산으로서, 염산, 황산 및 트리플루오로 아세트산 중 적어도 하나가 바람직하며, 트리플루오로 아세트산이 보다 바람직하다. 산의 사용량은 원료 (7)의 양에 대해서 0.01 내지 20 당량의 범위, 바람직하게는 0.1 내지 10 당량의 범위, 보다 바람직하게는 1 내지 5 당량의 범위이다.
계획 1에서, 전구체 (2')의 합성 단계에서 반응 온도는 0 내지 200℃의 범위, 바람직하게는 20 내지 120℃, 보다 바람직하게는 50 내지 80℃의 범위이다.
계획 1에서, 전구체 (2')의 합성 단계에서의 반응 시간은 30분 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간, 보다 바람직하게는 2시간 내지 6시간이다.
계획 1에서, 환원 처리에서 사용된 환원제로서, 팔라듐이 있는 활성탄과 같은 금속 촉매 및 수소 소스(hydrogen source)(예를 들어, 수소 가스, 암모늄 포르메이트, 또는 사이클로헥사디엔 등); 디보란, 리튬 보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 칼륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 붕소계 환원제; 등을 사용하는 것이 가능하다. 바람직하게는, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드가 사용된다. 환원제의 사용량은 전구체 (2')의 양에 대해서 0.001 내지 20 당량의 범위, 바람직하게는 0.005 내지 10 당량, 보다 바람직하게는 0.01 내지 5 당량의 범위이다.
계획 1에서, 환원 처리의 반응 온도는 -40 내지 100℃의 범위, 바람직하게는 0 내지 60℃, 보다 바람직하게는 20 내지 40℃의 범위이다.
계획 1에서, 환원 처리에서의 반응 시간은 30분 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간, 보다 바람직하게는 2시간 내지 6시간이다.
계획 1에서, 산화 처리에서 사용된 산화제로서, 과산화수소, 과산화포름산, 과산화아세트산, 과벤조산, 및 m-클로로과벤조산과 같은 과산류(peracids); 하이포아염소산 나트륨, 아염소산 나트륨, 과염소산 나트륨, 하이포아브롬산 나트륨, 브롬산 나트륨, 과브롬산 나트륨, 과요오드산 나트륨, 하이포아염소산 칼륨, 아염소산 칼륨, 과염소산 칼륨, 하이포아브롬산 칼륨, 브롬산 칼륨, 과브롬산 칼륨 및 과요오드산 칼륨과 같은 할로겐류; 등을 사용하는 것이 가능하다. 이들 중에서, 산화제로서 과산화수소, m-클로로과벤조산, 및 아염소산 나트륨 중 적어도 하나가 바람직하며, 아염소산 나트륨이 보다 바람직하다. 산화제의 사용량은 전구체 (2')의 양에 대해서 0.01 내지 20 당량의 범위, 바람직하게는 0.1 내지 10 당량의 범위, 보다 바람직하게는 1 내지 5 당량의 범위이다.
계획 1에서, 산화 처리에서의 반응 온도는 -40 내지 80℃의 범위, 바람직하게는 0 내지 60℃, 보다 바람직하게는 20 내지 40℃의 범위이다.
계획 1에서, 산화 처리에서의 반응 시간은 30분 내지 24시간, 바람직하게는 45분 내지 12시간, 보다 바람직하게는 1시간 내지 6시간이다.
계획 1에서, A4, E1, E2, E3, 및 E4에서 치환되는 치환기와 관련하여, 목적하는 치환기는 원료 (8)의 단계에서 포함될 수 있으며, 이 경우 얻어진 중간체 (2-1)은 목적하는 치환기를 포함한다. 또한, 일부 경우에, 중간체 (2-1)은 필요에 따라 적절하게 보호 및 탈보호와 같은 공정이 실시될 수 있으며, 통상의 기술자에게 알려진 폭넓은 다양한 합성 방법에서의 합성 방법의 조합을 사용함으로써 중간체 (2-1)에서의 치환기를 다른 목적하는 치환기로 변환하여서, 다른 목적하는 치환기를 포함하는 중간체 (2-1)로 중간체 (2-1)을 변환할 수 있다.
Figure pct00009
상기 식 (10), (11) 및 (2-2)에서, A4, E1, E2, E3, 및 E4는 각각 상기 일반식 (1)에서의 A4, E1, E2, E3, 및 E4과 동일한 의미를 갖는다. 상기 식 (9), (11) 및 (2-2)에서, R35는 상기 식 (1)에서의 R35과 동일한 의미를 갖는다. 상기 식 (2-2)에서, C-X로 표시되는 기는 상기 식 (1)에서 A3로 표시되는 CH2 또는 CO와 동일한 의미를 갖는다. 또한, 상기 식 (9)에서, Y3는 각각 독립적으로 상기에서 설명한 이탈기를 나타낸다. 상기 식 (10) 및 (11)에서, Z1는 C1-3 알킬옥시기 또는 이탈기를 나타낸다.
계획 2에서 식 (9) 및 (10)으로 표시되는 화합물(이하, 각각 "원료 (9)" 및 "원료 (10)"이라 한다)은 상업적으로 이용가능한 시약일 수 있으며, 또는 공중에게 알려진 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 합성될 수 있다.
계획 2에서, 식 (2-2)로 표시되는 화합물(이하, "중간체 (2-2)"이라 한다)은 중간체 (2)의 한 형태이다. 중간체 (2-2)의 제조에서, 원료 (9) 및 원료 (10)은 적절한 용매에서 용해되거나 현탁되고, 그것에 알칼리 금속 염기를 첨가하여 반응시킴으로써, 중간체 (2-2)의 전구체(식 (11)로 표시되는 화합물, 이하 "전구체 (11)"이라 한다)를 합성한다. 여기서, Z1에 알킬알콕시기를 포함하는 전구체 (11)이 산 처리되는 방식으로, X가 (=O)이고 A4가 O인 중간체 (2-2)가 제조될 수 있다. 또한, Z1에 이탈기를 포함하는 전구체 (11)가 가수분해 반응에 이어서 고리 닫힘 반응(고리화 반응)을 하는 방식으로, X가 (=O)이고 A4가 NR1인 중간체 (2-2)가 제조될 수 있다.
계획 2에서, 원료 (9) 및 원료 (10)은 0.8 ~ 2:1의 몰 비율 범위, 바람직하게는 0.9 ~ 1.1:1의 몰 비율 범위에서 사용된다.
계획 2에서 사용된 용매의 예는, 석유 에테르, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌과 같은 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 터트-부틸 에테르, 메틸 사이클로펜틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 및 디페닐 에테르과 같은 에테르계 용매; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸-2-피롤리돈, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 및 헥사메틸포스포아미드와 같은 비양성자성 극성 용매; 등을 포함한다. 상기 용매는 각각 단독으로 사용하거나 적당한 비율로 둘 이상의 유형을 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는, 테트라하이드로퓨란이 사용된다.
계획 2에서 사용된 알칼리 금속 염기로서, 사용가능한 염기는, 메틸 리튬, n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬, 터트-부틸 리튬, 및 페닐 리튬과 같은 유기 리튬류; 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화바륨, 및 수소화칼륨과 같은 금속 수소화물; 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 리튬 디이소프로필 아미드, 리튬 비스트리메틸실릴 아미드, 및 나트륨 비스트리메틸실릴 아미드와 같은 금속 아미드류; 등을 포함한다. 이들 알칼리 금속 염기는 각각 단독으로 사용하거나 적당한 비율로 둘 이상의 유형을 혼합하여 사용할 수 있다. 이들 중에서, 알칼리 금속 염기로서, 수소화나트륨 및 나트륨 비스트리메틸실릴 아미드 중 적어도 하나를 사용하는 것이 바람직하다. 알칼리 금속 염기의 사용량은 원료 (10)의 양에 대해서 1 내지 10 당량의 범위, 바람직하게는 1.2 내지 6 당량의 범위, 보다 바람직하게는 1.5 내지 5 당량의 범위이다.
계획 2에서, 반응 온도는 -100 내지 200℃의 범위, 바람직하게는 -80 내지 150℃, 보다 바람직하게는 -50 내지 100℃의 범위이다.
계획 2에서, 반응 시간은 30분 내지 48시간의 범위, 바람직하게는 45분 내지 24시간, 보다 바람직하게는 60분 내지 12시간의 범위이다.
계획 2에서 산 처리에 사용되는 산으로서, 사용가능한 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산, 및 질산 등의 광산류; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 및 트리플루오로아세트산과 같은 카르복시산류; 삼염화붕소, 삼브롬화붕소, 및 삼요오드화붕소와 같은 루이스 산; 등을 포함한다. 이들 산은 각각 단독으로 사용하거나 적당한 비율로 둘 이상의 유형을 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는, 아세트산 및 브롬화수소산을 혼합하여 사용한다.
계획 2에서, 산 처리에서의 반응 온도는 0 내지 200℃의 범위이고, 바람직하게는 환류가 발생하는 온도이다.
계획 2에서, 산 처리에서의 반응 시간은 30분 내지 48시간의 범위, 바람직하게는 2시간 내지 36시간, 보다 바람직하게는 6시간 내지 24시간의 범위이다.
계획 2에서 가수분해 반응에 사용되는 용매의 예는, 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 및 터트-부틸알콜과 같은 양성자성 용매; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 및 N-메틸-2-피롤리돈; 등을 포함한다. 이러한 용매는 각각 단독으로 사용하거나 적당한 비율로 둘 이상의 유형을 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 디메틸설폭사이드를 사용한다.
계획 2에서 가수분해 반응에서 사용가능한 염기는, 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등을 포함한다. 필요에 따라 염기 및 과산화수소를 적절하게 혼합하여 사용할 수 있다.
계획 2에서, 가수분해 반응에서의 반응 온도는 0 내지 100℃의 범위, 바람직하게는 20 내지 60℃의 범위이다.
계획 2에서, 가수분해 반응에서의 반응 시간은 30분 내지 48시간의 범위, 바람직하게는 60분 내지 36시간, 보다 바람직하게는 2시간 내지 24시간의 범위이다.
계획 2에서 고리화 반응에 사용되는 용매의 예는, 석유 에테르, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌과 같은 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 터트-부틸 에테르, 메틸 사이클로펜틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 및 디페닐 에테르와 같은 에테르계 용매; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 및 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 비양성자성 극성 용매; 등을 포함한다. 이러한 용매는 각각 단독으로 사용하거나 적당한 비율로 둘 이상의 유형을 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는, N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈의 적어도 하나를 사용한다.
계획 2에서의 고리화 반응에서 사용되는 염기로서, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화바륨, 및 수산화칼륨와 같은 금속 수소화물이 사용되며, 바람직하게는 수산화리튬이 사용된다.
계획 2에서, 고리화 반응에서의 반응 온도는 0 내지 200℃의 범위, 바람직하게는 20 내지 160℃, 보다 바람직하게는 50 내지 140℃의 범위이다.
계획 2에서, 고리화 반응에서의 반응 시간은 30분 내지 48시간의 범위, 바람직하게는 60분 내지 24시간, 보다 바람직하게는 2시간 내지 12시간의 범위이다.
계획 2에서, A4, E1, E2, E3, 및 E4에서 치환되는 치환기와 관련하여, 목적하는 치환기가 원료 (10)의 단계에서 포함될 수 있다. 이 경우에, 얻어진 중간체 (2-2)는 목적하는 치환기를 포함한다. 또한, 일부 경우에, 전구체 (11) 및 중간체 (2-2) 중 어느 것은 필요에 따라 적절하게 보호 및 탈보호와 같은 공정이 실시될 수 있으며, 통상의 기술자에게 알려진 폭넓은 다양한 합성 방법에서 합성 방법의 조합에 의해 전구체 (11) 및 중간체 (2-2) 중 어느 것에서의 치환기는 다른 목적하는 치환기로 변환될 수 있어서, 중간체 (2-2)가 다른 목적하는 치환기를 포함하는 중간체 (2-2)로 변환될 수 있다. 또한, 중간체 (2-2)에서 X가 (=O)인 경우, 중간체 (2-2)는 통상의 기술자에게 알려진 통상의 환원 반응 등을 통해서 X가 H2인 중간체 (2-2)로 변환될 수 있다.
Figure pct00010
상기 식 (13) 및 (2-3)에서, E1, E2, E3, 및 E4는 각각 일반식 (1)에서의 E1, E2, E3, 및 E4과 동일한 의미를 갖는다. 상기 식 (12) 및 (2-3)에서, R35는 상기 식 (2)에서의 R35와 동일한 의미를 갖는다. 상기 식 (13)에서, R37는 하이드록시기, C1-3 알킬옥시기, 디 C1-3 알킬아미노기, 또는 아릴아미노기를 나타내며, Z2는 수소 원자 또는 상기에서 설명한 이탈기를 나타낸다.
계획 3에서 식 (12) 및 (13)으로 표시되는 화합물(이하, 각각 "원료 (12)" 및 "원료 13"이라 한다)은 상업적으로 이용가능한 시약일 수 있거나, 또는 공중에게 알려진 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 합성될 수 있다.
계획 3에서, 원료 (12) 및 원료 (13)은 0.8 ~ 2:1의 몰비율의,범위, 바람직하게는 0.9 ~ 1.1:1의 몰비율로 사용된다.
계획 3에서, 식 (2-3)으로 표시되는 화합물(이하, "중간체 (2-3)"이라 한다)은 본 발명의 중간체 (2)의 하나의 유형이다. 중간체 (2-3)은, 원료 (13)을 적절한 용매에서 용해 또는 현탁하고 알칼리 금속 염기를 거기에 첨가하여 반응시킴으로써 원료 (13)의 알칼리 금속 화합물을 합성하고, 이어서 원료 (12)를 알칼리 금속 화합물에 첨가하는 방식으로 제조된다.
계획 3에서 사용되는 용매의 예는 계획 2에 대해 개시한 용매와 동일한 용매이다. 이들 중에서, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이 사용된다.
계획 3에서 사용되는 알칼리 금속 염기의 예는 계획 2에 대해 개시한 염기와 동일한 알칼리 금속 염기이다. 이들 중에서, 바람직하게는 n-부틸 리튬 및 sec-부틸 리튬 중 적어도 하나가 사용된다.
계획 3에서, 알칼리 금속 화합물의 합성의 반응 온도는 -100 내지 100℃의 범위, 바람직하게는 -90 내지 50℃, 보다 바람직하게는 -80 내지 30℃의 범위이다.
계획 3에서, 알칼리 금속 화합물의 합성에 대한 반응 시간은 30분 내지 3시간의 범위, 바람직하게는 45분 내지 2시간의 범위이다.
계획 3에서, 원료 (12)의 첨가 후의 반응 온도는 -100 내지 100℃의 범위, 바람직하게는 -90 내지 80℃, 보다 바람직하게는 -80 내지 60℃의 범위이다.
계획 3에서, 원료 (12)의 첨가 후의 반응 시간은 30분 내지 48시간의 범위, 바람직하게는 45분 내지 24시간, 보다 바람직하게는 1시간 내지 12시간의 범위이다.
계획 3에서, E1, E2, E3, 및 E4에서 치환되는 치환기와 관련하여, 목적하는 치환기가 원료 (13)의 단계에서 포함될 수 있다. 이 경우에, 얻어진 중간체 (2-3)는 목적하는 치환기를 포함한다. 또한, 일부 경우에, 중간체 (2-3)은 필요에 따라 적절하게 보호 및 탈보호와 같은 공정이 실시될 수 있으며, 통상의 기술자에게 알려진 폭넓은 다양한 합성 방법에서 합성 방법의 조합에 의해 중간체 (2-3)에서의 치환기는 다른 목적하는 치환기로 변환될 수 있어서, 중간체 (2-3)이 다른 목적하는 치환기를 포함하는 중간체 (2-3)으로 변환될 수 있다.
Figure pct00011
상기 식 (15), (16), 및 (2-4)에서, E1, E2, E3, E4, 및 R1는 각각 상기 일반식 (1)에서의 E1, E2, E3, E4, 및 R1와 동일한 의미를 갖는다. 상기 식 (14), (16), 및 (2-4)에서, R35는 상기 식 (1)에서의 R35와 동일한 의미를 갖는다. 상기 식 (2-4)에서, C-X로 표시되는 기는 상기 식 (1)에서의 A3로 표시되는 CH2 또는 CO와 동일한 의미를 갖는다. 또한, 상기 식 (14) 및 (16)에서의 R36는 임의로 치환된 C1-3 알킬기를 나타내며, 상기 식 (15)에서의 Y4는 상기에서 설명된 이탈기를 나타낸다.
계획 4에서 상기 식 (14) 및 (15)로 표시되는 화합물(이하, 각각 "원료 (14)" 및 "원료 (15)"라 한다)은 공중에게 알려진 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 합성될 수 있다.
계획 4에서, 식 (2-4)로 표시되는 화합물(이하, "중간체 (2-4)"라 한다)은 본 발명의 중간체 (2)의 하나의 유형이다. 중간체 (2-4)는, 원료 (14)을 적절한 용매에서 용해 또는 현탁하고 알칼리 금속 염기에 의해 원료 (14)의 음이온을 형성하고 원료 (15)와 반응시켜서 전구체 (16)을 형성하고 이어서 니트로기를 환원시켜서 고리를 닫는 방식으로 제조된다.
계획 4에서, 원료 (14) 및 원료 (15)는 1:1 ~ 2의 몰비율의 범위, 바람직하게는 1:1.1 ~ 1.3의 몰비율의 범위에서 사용된다.
계획 4에서 사용되는 용매의 예는 계획 2에 대해 개시한 용매와 동일한 용매이다. 이들 중에서 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이 사용된다.
계획 4에서 알칼리 금속 염기의 예는 계획 2에 대해 개시한 염기와 동일한 알칼리 금속 염기이다. 이들 중에서 바람직하게는 비스트리메틸실릴 아미드가 사용된다. 알칼리 금속 염기의 사용량은 원료 (14)의 양에 대해서 1 내지 2 당량의 범위, 바람직하게는 1.2 내지 1.5 당량의 범위이다.
계획 4에서, 음이온의 형성에 대한 반응 온도는 -100 내지 100℃의 범위, 바람직하게는 -90 내지 50℃, 보다 바람직하게는 -80 내지 0℃의 범위이다.
계획 4에서, 음이온 형성에 대한 반응 시간은 30분 내지 3시간의 범위, 바람직하게는 45분 내지 2시간의 범위이다.
계획 4에서, 원료 (15)의 첨가 후의 반응 온도는 -100 내지 100℃의 범위, 바람직하게는 -90 내지 80℃, 보다 바람직하게는 -80 내지 60℃의 범위이다.
계획 4에서, 원료 (15)의 첨가 후의 반응 시간은 30분 내지 48시간의 범위, 바람직하게는 45분 내지 24시간, 보다 바람직하게는 1시간 내지 12시간의 범위이다.
계획 4에서 중간체 (16)에서의 니트로 기의 환원에 대해 사용된 용매의 예는, 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 및 터트-부틸알콜과 같은 양성자성 용매; 석유 에테르, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌과 같은 탄화수소계 용매; 사염화탄소, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 및 클로로벤젠과 같은 할로겐계 용매; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 터트-부틸 에테르, 메틸 사이클로펜틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 및 디페닐 에테르와 같은 에티르계 용매; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 터트-부틸 아세테이트, 벤질 아세테이트, 메틸 프로피오네이트, 에틸 프로피오네이트, n-프로필 프로피오네이트, 이소프로필 프로피오네이트, n-부틸 프로피오네이트, 이소부틸 프로피오네이트, 및 터트-부틸 프로피오네이트와 같은 에스테르계 용매; 아세톤, 2-부타논, 메틸 이소부틸 케톤, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 및 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 비양성자성 극성 용매; 등을 포함한다. 이들 용매는 각각 단독으로 사용하거나 적당한 비율로 둘 이상의 유형을 혼합하여 사용할 수 있다. 이들 중에서, 용매로서 물, 메탄올, 에탄올 및 테트라하이드로퓨란 중 적어도 하나를 사용하는 것이 바람직하고, 에탄올을 사용하는 것이 보다 바람직하다. 또한, 상기 용매로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 등의 산, 또는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨, 등의 염기를 적절하게 첨가하여 사용하는 것이 가능하다.
계획 4에서 사용되는 환원제로서, 사용가능한 환원제의 예는 아연, 알루미늄, 주석, 염화 제1주석, 및 철과 같은 금속류; 수소 소스와 함께 사용되고 적절한 담체와 함께 사용될 수 있는, 팔라듐, 백금, 로듐 및 니켈과 같은 수소첨가 촉매류; 및 디티온산 나트륨(sodium dithionite)과 같은 무기 염류; 등을 포함한다.
계획 4에서, R1, E1, E2, E3, 및 E4에서 치환되는 임의의 치환기와 관련하여, 목적하는 치환기는 원료 (15)의 단계에서 포함될 수 있다. 이 경우, 얻어진 중간체 (2-4)는 목적하는 치환기를 포함한다. 또한, 일부 경우에, 중간체 (2-4)는 필요에 따라 적절하게 보호 및 탈보호와 같은 공정이 실시될 수 있으며, 통상의 기술자에게 알려진 폭넓은 다양한 합성 방법에서의 합성 방법의 조합을 사용함으로써 중간체 (2-4)에서의 치환기를 다른 목적하는 치환기로 변환할 수 있어서, 다른 목적하는 치환기를 포함하는 중간체 (2-4)로 중간체 (2-4)를 변환할 수 있다. 중간체 (2-4)에서 X가 (=O)인 경우, 중간체 (2-4)는 통상의 기술자에게 알려진 통상의 환원 반응 등을 통해서 X가 H2인 중간체 (2-4)로 변환될 수 있다.
Figure pct00012
상기 식 (2-5)에서, E1, E2, E3, 및 E4는 각각 일반식 (1)에서의 E1, E2, E3, 및 E4와 동일한 의미를 갖는다. 상기 식 (17) 및 (2-5)에서, R35는 상기 식 (1)에서의 R35와 동일한 의미를 갖는다.
계획 5에서 상기 식 (17)로 표시되는 화합물(이하, "원료 (17)"이라 한다) 및 원료 (13)은 상업적으로 이용가능한 시약일 수 있거나 또는 공중에게 알려진 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 합성될 수 있다.
계획 5에서, 식 (2-5)로 표시되는 화합물(이하, "중간체 (2-5)"라 한다)은 본 발명의 중간체 (2)의 하나의 유형이다. 중간체 (2-5)는, 원료 (13)을 적절한 용매에서 용해 또는 현탁하고 알칼리 금속 염기를 거기에 첨가하여 반응을 진행하여서 원료 (13)의 알칼리 금속 화합물을 합성하고, 이어서 원료 (17)을 루이스 산의 존재 또는 부존재 하에서 알칼리 금속 화합물에 첨가하는 방식으로 제조된다.
계획 5에서, 원료 (17) 및 원료 (13)은 1:1 ~ 5의 몰비율 범위, 바람직하게는 1:2 ~ 4의 몰비율 범위에서 사용된다.
계획 5에서 사용되는 용매의 예는 계획 2에 대해 개시한 용매와 동일한 용매이다. 이들 중에서, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이 사용된다.
계획 5에서 알칼리 금속 염기의 예는 계획 2에 대해 개시한 염기와 동일한 알칼리 금속 염기이다. 이들 중에서, 바람직하게는 n-부틸 리튬 및 sec-부틸 리튬 중 적어도 하나를 사용한다. 알칼리 금속 염기의 사용량은 원료 (17)의 양에 대해서 2 내지 10 당량의 범위, 바람직하게는 4 내지 8 당량의 범위이다.
계획 5에서, 알칼리 금속 화합물의 합성에 대한 반응 온도는 -100 내지 100℃의 범위, 바람직하게는 -90 내지 50℃, 보다 바람직하게는 -80 내지 30℃의 범위이다.
계획 5에서, 알칼리 금속 화합물의 합성에 대한 반응 시간은 30분 내지 3시간의 범위, 바람직하게는 45분 내지 2시간의 범위이다.
계획 5에서, 원료 (17)의 첨가 후의 반응 온도는 -100 내지 100℃의 범위, 바람직하게는 -90 내지 80℃, 보다 바람직하게는 -80 내지 60℃의 범위이다.
계획 5에서, 원료 (17)의 첨가 후의 반응 시간은 30분 내지 48시간의 범위, 바람직하게는 45분 내지 24시간, 보다 바람직하게는 1시간 내지 12시간의 범위이다.
계획 5에서 루이스 산의 존재 하에서 수행되는 경우의 루이스 산의 예는, 염화아연, 브롬화아연, 요오드화아연, 염화 제2주석, 사염화티탄, 사염화지르코늄, 삼불화붕소 디에틸 에테르 복합체, 삼염화붕소, 삼브롬화붕소, 삼요오드화붕소, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트, 트리에틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트, 터트-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트, 등을 포함한다. 바람직하게는, 삼불화붕소 디에틸 에테르 복합체가 사용된다. 루이스 산의 사용량은 첨가된 원료 (17)의 양에 대해 1 내지 4 당량의 범위, 바람직하게는 1.5 내지 3 당량의 범위이다.
계획 5에서, E1, E2, E3, 및 E4에서 치환되는 임의의 치환기와 관련하여, 목적하는 치환기는 원료 (13)의 단계에서 포함될 수 있다. 이 경우, 얻어진 중간체 (2-5)는 목적하는 치환기를 포함한다. 또한, 일부 경우에, 중간체 (2-5)는 필요에 따라 적절하게 보호 및 탈보호와 같은 공정이 실시될 수 있으며, 통상의 기술자에게 알려진 폭넓은 다양한 합성 방법에서의 합성 방법의 조합을 사용함으로써 중간체 (2-5)에서의 치환기를 다른 목적하는 치환기로 변환할 수 있어서, 다른 목적하는 치환기를 포함하는 중간체 (2-5)로 중간체 (2-5)를 변환할 수 있다.
Figure pct00013
상기 식 (20) 내지 (22), 및 (2-6)에서, E1, E2, E3, E4, 및 R1는 각각 상기 일반식 (1)에서의 E1, E2, E3, E4, 및 R1와 동일한 의미를 갖는다. 상기 식 (21), (22), 및 (2-6)에서, R35는 상기 식 (2)에서의 R35와 동일한 의미를 갖는다. 상기 식 (2-6)에서, C-X로 표시되는 기는 상기 식 (1)에서 A3로 표시되는 CH2 또는 CO와 동일한 의미를 갖는다. 또한, 상기 식 (22)에서, X2는 O, NOH, 또는 NR39를 나타내고, R39는 이탈기를 나타낸다.
계획 6에서 원료 (9) 및 식 (20)으로 표시되는 화합물(이하, "원료 (20)"이라 한다)은 상업적으로 이용가능한 시약일 수 있거나 또는 공중에게 알려진 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 합성될 수 있다.
계획 6에서, 식 (2-6)으로 표시되는 화합물(이하, "중간체 (2-6)"이라 한다)은 본 발명의 중간체 (2)의 하나의 유형이다. 중간체 (2-6)은, 원료 (9) 및 원료(20)을 적절한 용매에서 용해 또는 현탁하고; 알칼리 금속 염기를 거기에 첨가하여 반응시킴으로써 식 (21)로 표시되는 화합물(이하, "화합물 (21)"이라 한다)을 합성하고; 얻어진 화합물 (21)을 통상의 기술자에게 알려진 보로하이드라이드(수소화붕소) 반응을 시켜서 거기에 하이드록시기를 도입하고; 발생된 하이드록시기를 통상의 기술자에게 알려진 산화 반응에 의해 케톤으로 전환하고, 이어서 옥심화(oximation) 등을 거쳐서 식 (22)로 표시되는 화합물(이하, "전구체 (22)"라 한다)로 이끌어지고(lead to); 전구체 (22)를 통상의 기술자에게 알려진 베크만 전위 반응시키는 방식으로 제조된다.
계획 6에서, 원료 (9) 및 원료 (20)은 0.8 ~ 2:1의 몰비율 범위, 바람직하게는 1 ~ 1.3:1의 몰비율 범위에서 사용된다.
계획 6에서 화합물 (21)의 합성에 대해 사용되는 용매의 예는 계획 2에 대해 개시한 용매와 동일한 용매이다. 이들 중에서, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이 사용된다.
계획 6에서 화합물 (21)의 합성에 대해 사용되는 알칼리 금속 염기의 예는 계획 2에 대해 개시한 염기와 동일한 알칼리 금속 염기이다. 이들 중에서, 바람직하게는 나트륨 비스트리메틸실릴 아미드가 사용된다. 알칼리 금속 염기의 사용량은 원료 (20)의 양에 대해 1 내지 10 당량의 범위, 바람직하게는 1.2 내지 6 당량, 보다 바람직하게는 1.5 내지 5 당량의 범위이다.
계획 6에서, 화합물 (21)의 합성에 대한 반응 온도는 -100 내지 200℃의 범위, 바람직하게는 -80 내지 150℃, 보다 바람직하게는 -50 내지 100℃의 범위이다.
계획 6에서, 화합물 (21)의 합성에 대한 반응 시간은 30분 내지 48시간의 범위, 바람직하게는 45분 내지 24시간, 보다 바람직하게는 60분 내지 12시간의 범위이다.
계획 6에서의 보로하이드라이드 반응은 적절한 용매, 통상적으로 디보란 또는 9-BBN과 같은 붕소화(borylation) 시약과 함께 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매에서, 0℃에서 환류가 발생하는 온도까지의 범위에서 실시하는 것이 일반적이다.
계획 6에서, 산화 반응으로서 다양한 2차 하이드록시기를 케톤으로 산화하기 위해서, 통상의 기술자에게 널리 알려진 다양한 반응들 중 어느 것을 적용하는 것이 가능하다. 예를 들어, 크롬, 망간, 루테늄, 또는 그의 염과 같은 금속 산화물로 제조된 할로겐계 산화제(TEMPO와 같은 촉매가 첨가될 수 있다)를 사용한 산화 반응, 산 염화물, 산 무수물, 또는 카르보디이미드, 등과 같은, 축합제와 함께 디메틸 설폭사이드를 사용하는 스웬 산화 반응(Swern oxidation)과 같은 산화 반응, 및 다른 산화 반응을 이용하는 것이 가능하다.
계획 6에서, 옥심화는 하이드록시아민 등의 산-첨가 염과 함께 혼합하는 것과 같이, 통상의 기술자에게 널리 알려진 통상의 방법으로 실시될 수 있다.
계획 6에서, 베크만 전위 반응은 통상의 기술자에게 널리 알려진 다양한 반응 조건을 사용할 수 있으며, 특히 산과 함께 가열하는 것이 통상적으로 이용된다. 일부 경우에, 베크만 전위 반응은 X2가 NOH인 화합물이 X2가 NR39인 화합물로 변환한 후에 실시될 수 있다.
계획 6에서, E1, E2, E3, 및 E4에서 치환되는 치환기와 관련하여, 목적하는 치환기는 원료 (20)의 단계에서 포함될 수 있다. 이 경우, 얻어진 중간체 (2-6)은 목적하는 치환기를 포함한다. 또한, 일부 경우에, 중간체 (2-6)은 필요에 따라 적절하게 보호 및 탈보호와 같은 공정이 실시될 수 있으며, 통상의 기술자에게 알려진 폭넓은 다양한 합성 방법에서의 합성 방법의 조합을 사용함으로써 중간체 (2-6)에서의 치환기를 다른 목적하는 치환기로 변환하여서, 다른 목적하는 치환기를 포함하는 중간체 (2-6)으로 중간체 (2-6)을 변환할 수 있다.
한편, 계획 6에서 R1에서 치환되는 치환기와 관련하여, 중간체 (2-6)은 필요에 따라 적절하게 보호 및 탈보호와 같은 공정이 실시될 수 있으며, 통상의 기술자에게 알려진 폭넓은 다양한 합성 방법에서의 합성 방법의 조합을 사용함으로써 R1이 H인 중간체 (2-6)의 화합물로 목적하는 치환기를 도입하여서, 목적하는 치환기가 도입된 중간체 (2-6)으로 중간체 (2-6)를 변환할 수 있다. 한편, 중간체 (2-6)에서 X가 (=O)인 경우, 중간체 (2-6)은 통상의 기술자에게 알려진 통상의 환원 반응 등을 통해서 X가 H2인 중간체 (2-6)으로 변환될 수 있다.
Figure pct00014
상기 식 (23) 및 (2-7)에서, E1, E2, E3, E4, 및 R1은 각각 상기 일반식 (1)에서의 E1, E2, E3, E4, 및 R1과 동일한 의미를 갖는다. 상기 식 (2-7)에서, R35은 상기 식 (2)에서의 R35와 동일한 의미를 갖는다. 상기 식 (2-7)에서, C-X로 표시되는 기는 상기 식 (1)에서 A3로 표시되는 CH2 또는 CO와 동일한 의미를 갖는다.
계획 7에서 원료 (12) 및 식 (23)으로 표시되는 화합물(이하, "원료 (23)"이라 한다)은 상업적으로 이용가능한 시약일 수 있거나 또는 공중에게 알려진 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 합성될 수 있다.
계획 7에서, 식 (2-7)로 표시되는 화합물(이하, "중간체 (2-7)"이라 한다)은 본 발명의 중간체 (2)의 하나의 유형이다. 중간체 (2-7)은 Chemical and Pharmaceutical Bulletin,1998,46,242에서 설명된 방법과 같이 알려진 방법을 따라서 원료 (12) 및 원료 (23)으로부터 제조될 수 있다.
계획 7에서, R1, E1, E2, E3, 및 E4에서 치환되는 치환기와 관련하여, 목적하는 치환기는 원료 (23)의 단계에서 포함될 수 있다. 이 경우, 얻어진 중간체 (2-7)은 목적하는 치환기를 포함한다. 또한, 일부 경우에, 중간체 (2-7)은 필요에 따라 적절하게 보호 및 탈보호와 같은 공정이 실시될 수 있으며, 통상의 기술자에게 알려진 폭넓은 다양한 합성 방법에서의 합성 방법의 조합을 사용함으로써 중간체 (2-7)에서의 치환기를 다른 목적하는 치환기로 변환하여서, 다른 목적하는 치환기를 포함하는 중간체 (2-7)로 중간체 (2-7)을 변환할 수 있다. 한편, 중간체 (2-7)에서 X가 (=O)인 경우, 중간체 (2-7)은 통상의 기술자에게 알려진 통상의 환원 반응 등을 통해서 X가 H2인 중간체 (2-7)로 변환할 수 있다.
Figure pct00015
상기 식 (24) 내지 (29)에서, G1, G2, G3, 및 G4는 각각 상기 일반식 (1)에서의 G1, G2, G3, 및 G4와 동일한 의미를 갖는다. 상기 식 (26) 및 (29)에서, Y1는 상기 식 (3)에서의 Y1와 동일한 의미를 갖는다. 또한, 상기 식 (24) 및 (27)에서, R36는 임의로 치환된 저급 알킬기를 나타낸다. 상기 식 (29)에서, R38는 상기 식 (26)에서 -G2-G3-G4-로 표시되는 구조를 형성할 수 있는 전구체 기를 나타낸다.
제조방법 1 또는 2에서 원료 (3) 또는 원료 (6)은 계획 8 등에서 설명된 방법을 따라서 제조될 수 있다. 원료 (6)은 식 (27)로 표시되는 화합물(디카르복시산 유도체 (27))을 디크만(Dieckmann) 축합 반응 등을 시킴으로써, 또는 식 (28)로 표시되는 화합물(케톤 (28))의 알파 위치를 일-탄소 동족체 반응(one-carbon homologation reaction)시킴으로써 합성될 수 있다(예컨대, 단계 D:Journal of the Chemical Society,1910,97,1765에서 설명된 방법). 또한, 원료 (3)은 식 (26)으로 표시되는 화합물(화합물 (26))과 같은 화합물에서 불필요한 하나의 이탈기를 가수분해함으로써 합성될 수 있다(예컨대, 단계 C:Journal of Medicinal Chemistry,1986,29,62에서 설명된 방법). 다음, 화합물 (26)은 케톤 (28) 또는 식 (29)로 표시되는 화합물(화합물 (29))을 고리 닫힘 반응 등을 시킴으로써 합성될 수 있거나(예컨대, 단계 F: Medicinal Chemistry Research,2014,23,3784에 설명된 방법 및 단계 G:The Journal of Organic Chemistry,2013,78,2144에 설명된 방법), 또는 식 (24)로 표시되는 화합물(화합물 (24)) 또는 원료 (6)을 요소와 함께 축합 고리 닫힘 반응시킴으로써 합성될 수 있는 식 (25)로 표시되는 화합물(화합물 (25))에서의 아미드성 카르보닐기를 이탈기로서 이미도일(imidoyl)로 변환하는 방식으로 합성될 수 있다(예컨대, 단계 A: Bioorganic & Medicinal Chemistry,2008,16,7021.에서 설명된 방법; 단계 E: Journal of Medicinal Chemistry,2015,58,9480.에서 설명된 방법; 및 단계 B: Journal of Medicinal Chemistry,2011,54,580에서 설명된 방법). 이러한 일련의 모든 합성 방법은 유기 화학의 일반적인 성서 등에 널리 설명되어 있는 방법이며, 설명된 방법 그대로 또는 그의 개량된 방법에 따라서 실시가 가능하다.
상기 방법에 따라서 합성되는 일반식 (1)로 표시되는 스피로 화합물, 중간체, 원료 등은 각각 반응 용액의 상태 또는 조생성물(crude product)의 상태에서 다음 단계에 사용될 수 있으며, 또는 통상의 기술자에게 알려진 통상의 정제 방법에 의해 분리된 후에 다음 단계에 사용될 수 있다. 분리를 위한 정제 방법에 대해 예를 들어, 다양한 형태의 크로마토그래피(컬럼 또는 얇은 층, 순상 유형 또는 약상 유형, 등), 증류, 승화, 침전, 결정화, 원심분리 등으로부터 방법 또는 방법의 조합이 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 스피로 화합물, 그의 토토머, 및 입체 이성질체, 및 모든 비율에서의 이들의 혼합물은 우수한 탄키라제 억제 작용을 갖는다. 상기 이유 때문에, 탄키라제 및/또는 탄키라제가 관여하는 세포내 분자 반응에 의해 유발된 질환 예컨대, 다양한 고형암 및 혈액 종양(예를 들어, 섬유 육종, 난소암, 교아세포종, 췌장 선종, 유방암, 성상 세포종, 폐암, 위암, 간암, 대장암, 방광 이행 표피암, 백혈병 등); 단순 포진 바이러스 및 엡스타인바 바이러스에 의한 감염과 같은 감염성 질환; 폐섬유증과 같은 섬유증; 케루비즘증, 다발성 경화증 및 근위축성 측색 경화증과 같은 신경 변성 질환; 피부 및 연골 손상과 같은 다양한 형태의 염증성 질환; 비만과 같은 대사 질환 등을 포함하는 질환의 치료에서, 상기-설명된 화합물 등의 적절한 하나가 단독으로, 또는 종래의 수술, 방사선 요법 및 항암 약물 요법을 포함하는 공중에게-알려진 종래의 치료학적 방법 중 적어도 하나의 유형을 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 탄키라제 억제제 및 약학적 조성물은 유효성분으로서 본 발명의 스피로 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 탄키라제 억제제 및 약학적 조성물은 종양 세포의 증식 억제제, 악성 종양(섬유 육종, 난소암, 교아세포종, 췌장 선종, 유방암, 성상 세포종, 폐암, 위암, 간암, 대장암, 방광 이행 표피암, 및 백혈병)의 예방 또는 치료제, 단순 포진 바이러스 감염 또는 엡스타인바 바이러스에 의한 감염의 예방 또는 치료제, 폐섬유증의 예방 또는 치료제, 다발성 경화증의 예방 또는 치료제, 및 근위축성 측색 경화증의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 탄키라제 억제제 및 약학적 조성물은 본 발명의 스피로 화합물 이외의 치료제를 더 포함할 수 있다. 치료제의 예는, 항암제(세포 증식 억제제, 항종양 제제, DNA 손상제(DNA damaging agents) 및 그의 조합), 보다 구체적으로 알킬화제, 대사길항제, 항종양 항생제, 유사분열 억제제, 및 토포이소메라제 억제제(topoisomerase inhibitors); 세포분열 억제제 및 EGFR 항체와 같은 성장 인자 기능 억제제; VEGFR 항체와 같은 혈관 신장 저해 작용 약물; 메탈로프로테아제(metalloprotease) 억제제와 같은 암세포 전이 억제 작용 약물; Ras 안티센스와 같은 안티센스 요법 약물; 항-PD-1 항체, T-세포, 등을 가진 면역 요법 약물; 등을 포함한다.
본 발명의 탄키라제 억제제 및 약학적 조성물은 흡입 투여, 점비 투여(nasal administration), 점안 투여, 피하 투여, 정맥 주사 투여, 근육 내 투여, 직장 투여, 경피 투여 등과 같은 경구 및 비경구 투여 경로 중 임의의 경로를 통해서 주어질 수 있으며, 인간 및 인간 이외의 동물에게 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 탄키라제 억제제 및 약학적 조성물은 투여 경로에 따라서 적합한 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 탄키라제 및 약학적 조성물의 제형의 구체적인 예는, 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 세립제, 트로키제(troches), 엘릭시르제(elixirs), 현탁제, 유제(emulsions) 및 시럽제와 같은 경구제; 흡입제, 점비액(nasal solutions), 및 안약과 같은 외용액제; 정맥 내 주사 및 근육 내 주사와 같은 주사제; 및 직장 투여제, 좌제(suppositories), 로션제, 스프레이제, 연고제, 크림제, 및 첨부제(patches)와 같은 비경구용 제제를 포함한다.
본 발명의 탄키라제 억제제 및 약학적 조성물은 제형에 따라 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제 예컨대 부형제, 증량제, 습윤화제, 계면활성제, 붕괴제, 결합제, 윤활제, 분산제, 완충제, 보존제, 용해보조제, 방부제, 교미교취제(flavoring agents), 무통화제(analgesic agents), 안정화제, 활택제(lubricating agents), 착색제, 등을 포함하는 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 상기 첨가제를 사용하여 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 첨가제의 예는 유당, 과당, 포도당, 전분, 젤라틴, 탄산마그네슘, 합성 규산마그네슘, 탈크, 스테아린산 마그네슘, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그의 염, 아라비아검, 올리브 오일, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 시럽, 바셀린, 글리세린, 에탄올, 시트르산, 염화나트륨, 아황산나트륨, 인산나트륨, 등을 포함한다.
본 발명의 탄키라제 억제제 및 약학적 조성물에서, 본 발명의 스피로 화합물의 함유량(스피로 화합물이 일반식 (1)로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 토토머 및 입체 이성질체, 등과 같은 물질의 혼합물인 경우 혼합물의 전체 함유량)은, 함유량이 제형에 따라 적절하게 조절되기 때문에 일률적으로 말할 수는 없지만, 통상적으로 약학적 조성물의 전체 질량에 대해 프리한 형태(free form) 환산으로 0.01 내지 70 중량%, 바람직하게는 0.05 내지 50 중량%이다. 본 발명의 스피로 화합물의 투여량은, 투여량이 용법, 환자의 연령, 체중 및 성별, 질환의 차이점, 증상의 정도, 등을 고려하여 개별적인 경우에 따라 적절하게 조절되기 때문에 일률적으로 말할 수는 없지만, 성인에 대한 통상적인 투여량은 1일 0.1 내지 2000mg이며, 바람직하게는 1일 1 내지 1000mg이며, 상기 투여량은 1일 1회 또는 수 회로 나누어서 투여된다.
[실시예]
이하, 실시예에 따라 본 발명을 다 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위가 이하 실시예로 한정되는 것은 아니고, 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 범위에서 다양한 응용, 변형 및 수정 등이 가능하다는 것은 자명하다. 또한, 실시예에서 사용된 중간체, 원료 등의 제조방법을 참조예로 설명하지만, 이들은 단지 본 발명의 실시에 대해 구체적으로 설명하기 위한 예시이며, 당해 예시에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니고, 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 범위에서 다양한 응용, 변형 및 수정이 가능함은 자명하다.
이하, 실시예 및 참조예에서 사용되는 약어는 하기의 의미로 사용된다:
M: mol/L
1H-NMR: 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (270 MHz 또는 400 MHz)
MS(ESI): 질량 스펙트럼 (전자 분무 이온화법)
DMSO: 디메틸설폭사이드
Bzl: 벤질
MPM: 4-메톡시페닐메틸, 4-메톡시벤질
TBS: 터트-부틸디메틸실릴
Cbz: 벤질옥시카르보닐
Boc: 터트-부틸옥시카르보닐
Ts: 파라톨루엔설포닐
(참조예 1)
2-클로로-8-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00016
<단계 1>
먼저, 2-아미노-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (5.0 g) 및 요소(15 g)를 200℃에서 8시간 동안 반응시키고, 얻어진 반응 혼합물을 100℃로 냉각시키고, 다음 물(20 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과로 모았다. 침전물을 0.5 M 수산화나트륨 수용액 (150 mL)에서 용해시키고, 불용물을 여과로 제거한 후, 생성된 용액을 빙냉 하에서 5M 염산으로 산성화하고, 침전물을 여과로 모으고, 여과 케이크(filter cake)를 물과 메탄올로 순차적으로 세척한 후, 감압 하에서 건조시켜서, 8-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (2.9 g)을 얻었다.
<단계 2>
8-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (690 mg)을 옥시염화인 (3.4 mL)에 현탁하고, 이어서 N,N-디메틸아닐린 (1.0 mL)을 첨가하여서, 100℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 염화메틸렌으로 빙냉 하에서 희석하고 물로 세척하였다. 그 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 15/1 내지 5/1)로 정제하여서, 2,4-디클로로-8-(트리플루오로메틸)퀴나졸린 (407 mg)을 얻었다.
<단계 3>
2,4-디클로로-8-(트리플루오로메틸)퀴나졸린 (407 mg)을 1,4-디옥산 (11.4 mL)에 용해시키고, 1M 수산화나트륨 수용액 (3.1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉으로 냉각시키고, 1M 염산 (3.1 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 식염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류로 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌 및 n-헥산에서 침전시켜서, 표제 화합물 (237 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:7.68(t,J=7.8Hz,1H), 8.20(dd,J=7.6,0.9Hz,1H), 8.36(dd,J=7.9,1.1Hz,1H), 13.62(br.s,1H).
(참조예 2)
메틸 4-옥소테트라하이드로-2H-티오피란-3-카르복시레이트
Figure pct00017
디에틸 3,3'-티오디프로피오네이트 (2.15 g)를 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 수산화나트륨 (0.509 g)을 첨가하고, 가열 환류 하에서 1시간 동안 혼합물을 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 50/50)로 정제하여서, 표제 화합물을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 175[M+H]+.
(참조예 3)
2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00018
<단계 1>
먼저, 에틸 2-옥소사이클로헥산-1-카르복시레이트 (1.7 g)의 에탄올 (20mL) 용액에 요소 (1.2 g) 및 나트륨 에톡사이드 (약 2.88 M 에탄올 용액) (10.4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 3.5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 5M 염산으로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과로 모으고, 건조시켜서, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (0.67 g)을 얻었다.
<단계 2>
5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (0.60 g)에 옥시염화인(4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 생성된 침전물을 여과로 모으고, 건조시켜서, 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린(0.56 g)을 얻었다.
<단계 3>
2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (0.31 g)을 물 (5.4 mL)에 현탁하고, 5 M 수산화나트륨 수용액 (3.6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 물과 포화 식염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류로 제거하였다. 얻어진 잔류물을 n-헥산에서 침전시켜서, 표제 화합물 (0.19 g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ: 1.62-1.76(m,4H), 2.30-2,40(m.2H), 2.50-2.59(m,2H), 13.07(br.s,1H).
(참조예 4)
2-(메틸설포닐)-3,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라노[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure pct00019
<단계 1>
먼저, δ-발레로락톤 (503.0 mg)을 클로로포름에 용해시키고, 티오시안산 메틸 (1.36 mL) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (1.65 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 20/80)으로 정제하여서, 2,4-비스(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-피라노[2,3-d]피리미딘 (242.7 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 2.00-2.07(m,2H), 2.51-2.55(m,5H), 2.57(s,3H), 4.30-4.34(m,2H).
<단계 2>
2,4-비스(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-피라노[2,3-d]피리미딘 (242.7 mg)을 클로로포름에 용해시키고, 3-클로로벤조산 (1.5721 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 65/35)로 정제하여서, 2,4-비스(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-피라노[2,3-d]피리미딘 (158.3 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 2.13-2.20(m,2H), 3.32-3.37(m,5H), 3.44(s,3H), 4.57-4.61(m,2H).
<단계 3>
2,4-비스(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-피라노[2,3-d]피리미딘 (158.3 mg)을 아세테니트릴에서 용해시키고, 1M 수산화나트륨 수용액 (0.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 1M 염산 수용액을 첨가하고, 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름 = 10/90)으로 정제하여서, 표제 화합물 (124.7 mg)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 231[M+H]+.
(참조예 5)
2-클로로-8-메틸-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4,5(3H,6H)-디온
Figure pct00020
<단계 1>
먼저, 2,4,6-트리클로로-5-피리미딘카르복시알데하이드 (867.5 mg)를 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 이어서 빙냉 후, 비닐 브롬화마그네슘 (약 1 mol/L 테트라하이드로퓨란 용액)(4.3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 20/80)으로 정제하여서, 1-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로프-2-엔-1-올 (753.3 mg)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 239[M+H]+.
<단계 2>
1-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로프-2-엔-1-올 (753.3 mg)을 클로로포름에 용해시키고, 데스 마틴(Dess-Martin) 시약 (1.7344 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 20/80)으로 정제하여서, 1-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로프-2-엔-1-온(422.0 mg)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 237[M+H]+.
<단계 3>
1-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로프-2-엔-1-온 (398.3 mg)을 클로로포름에 용해시키고, 메틸아민 염산염(124.6 mg) 및 트리에틸아민(0.514 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 20/80)로 정제하여서, 2,4-디클로로-8-메틸-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (192.4 mg)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 232[M+H]+.
<단계 4>
2,4-디클로로-8-메틸-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (23.1 mg)을 아세토니트릴에 용해시키고, 1 M 수산화나트륨 수용액 (0.2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름 = 10/90)로 정제하여서, 표제 화합물(19.8 mg)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 214[M+H]+.
상기에서 설명한 참조예 1 내지 5에서 사용된 방법 및 그의 응용된 방법 뿐만 아니라 문헌에 알려진 방법 및 그의 응용된 방법을 사용함으로써, 하기 표 1 및 2에 개시된 참조예 6 내지 참조예 21의 화합물을 얻었다.
Figure pct00021
Figure pct00022
(참조예 23)
1'-벤질-5-메톡시-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 염산염
Figure pct00023
<단계 1>
먼저, 2-브로모-5-메톡시벤조산 (231 mg)의 테트라하이드로퓨란 (5 mL) 용액을 -78℃로 냉각하고, n-부틸 리튬(2.7 M 헥산 용액)(0.8 mL)을 적하(dropwise)하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 다음, 1-벤질피페리딘-4-온 (189 mg)의 테트라하이드로퓨란 용액을 적하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 이어서 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 메탄올 (3 mL) 및 농축된 염산 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 다음 감압 하에서 농축하고, 5 M 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 만든 후, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류로 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 33/67)로 정제하였고, 1 M 염화수소/에틸 아세테이트 용액 및 n-헥산에서 침전시켜서, 1'-벤질-5-메톡시-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 염산염 (250 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,D2O) δ: 2.00-2.07(m,2H), 2.46(t,J=12.8Hz,2H), 3.41-3.54(m,2H), 3.62(d,J=11.0Hz,2H), 3.88(s,3H), 4.44(s,2H), 7.34-7.45(m,2H), 7.50-7.57(m,6H).
MS(ESI)m/z: 324[M+H]+.
<단계 2>
1'-벤질-5-메톡시-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 염산염 (311 mg)을 메탄올(13.6 mL) 및 4 M 에틸 염화수소 아세테이트 용액에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐 탄소(64 mg)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 8시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 멤브레인 필터를 통과시켜서 촉매를 제거한 후, 용매를 감압 하에서 증류로 제거하였다. 잔류물을 메탄올, 에틸 아세테이트, 및 n-헥산에 침전시켜서, 5-메톡시-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 염산염 (209 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,D2O)δ: 2.02(d,J=14.7Hz,2H), 2.44(td,J=14.4,5.0Hz,2H), 3.44(td,J=13.4,3.2Hz,2H), 3.53-3.62(m,2H), 3.89(s,3H), 7.41(d,J=5.2Hz,1H), 7.41(s,1H), 7.52-7.58(m,1H).
(참조예 24)
스피로[이소크로만(chroman)-3,4'-피페리딘]-1-온 염산염
Figure pct00024
<단계 1>
먼저, 요오드화 트리메틸설폭소늄(sulfoxonium)(3.3 g)을 디메틸설폭사이드 (12 mL)에 용해시키고, 실온에서 수산화나트륨 (0.6 g)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 거기에 1-벤질피페리딘-4-온(1.9 g)의 디메틸설폭사이드 용액을 적하 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 이어서 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류로 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 50/50 내지 67/33)로 정제하여서, 6-벤질-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄 (1.6 g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.51-1.62(m,2H), 1.84(ddd,J=13.2,8.4,4.6Hz,2H), 2.56-2.66(m,4H), 2.85(s,2H), 3.57(s,2H), 7.22-7.30(m,1H), 7.28-7.36(m,4H).
<단계 2>
2-브로모벤조산 (303 mg)의 테트라하이드로퓨란 (9 mL) 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸 리튬 (2.65 M 헥산 용액) (1.14 mL)을 적하 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 다음, 6-벤질-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄 (102 mg)의 테트라하이드로퓨란 (1 mL) 용액, 및 삼불화붕소 디에틸 에테르 복합체 (0.38 mL)를 순차적으로 적하 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가열한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 메탄올 (2.6 mL) 및 농축된 염산 (0.9 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 5 M 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증류로 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산)로 정제하고, 메탄올, 1 M 염화수소/에틸 아세테이트 용액 및 n-헥산에서 침전시켜서, 1'-벤질스피로[이소크로만-3,4'-피페리딘]-1-온 염산염 (125 mg)을 얻었다.
<단계 3>
참조예 23의 <단계 2>에서와 동일한 방법으로, 1'-벤질스피로[이소크로만-3,4'-피페리딘]-1-온 염산염 (125 mg)으로부터 표제 화합물 (88 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ: 1.94-2.04(m,2H), 2.14-2.21(m,2H), 3.21(s,2H), 3.33-3.39(m,4H), 7.40(d,J=7.6Hz,1H), 7.47(t,J=7.6Hz,1H), 7.66(td,J=7.5,1.4Hz,1H), 8.04(dd,J=7.8,0.9Hz,1H).
(참조예 25)
7-플루오로-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 염산염
Figure pct00025
<단계 1>
먼저, 3-플루오로-5-하이드록시벤조산 (781 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 용액에 탄산칼륨 (2.07 g) 및 4-메톡시 염화벤질 (1.43 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 다음 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에서 증류로 제거하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 (5 mL) 및 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에 용해시키고, 5 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 5 M 염산 및 10% 인산 이수소칼륨 수용액을 순차적으로 첨가하여서, pH를 3 내지 4로 조정하고, 감압 하에서 농축을 통해서 대부분의 테트라하이드로퓨란을 증류로 제거한 후, 생성되는 혼합물을 0℃에서 숙성시키고 침전물을 여과로 모아서, 3-플루오로-5-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 (1330 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ: 3.76(s,3H), 5.10(s,2H), 6.93-6.98(m,2H), 7.18(dt,J=10.7,2.4Hz,1H), 7.21-7.27(m,1H), 7.35(dd,J=2.1,1.3Hz,1H), 7.37-7.41(m,2H), 13.30(br.s,1H).
<단계 2>
3-플루오로-5-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 (553 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 용액에, 아닐린 (0.21 mL), 1-하이드록시벤조트리아졸 (311 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (441 mg), 및 트리에틸아민 (0.36 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 10% 시트르산 수용액, 10% 탄산나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 순차적으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 다음, 용매를 감압 하에서 증류로 제거하고, 얻어진 잔류물을 메탄올 및 물에서 침전시켜서, 3-플루오로-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-페닐벤즈아미드 (685 mg)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 3.84(s,3H), 5.05(s,2H), 7.70(br.s,1H), 6.86(dt,J=10.2,2.2Hz,1H), 6.91-6.97(m,2H), 7.13-7.22(m,2H), 7.28(t,J=1.7Hz,1H), 7.34-7.42(m,4H),7.62(d,J=7.9 Hz, 2H).
<단계 3>
3-플루오로-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-페닐벤즈아미드 (211 mg)의 테트라하이드로퓨란 (4.8 mL) 용액을 -78℃로 냉각시키고, sec-부틸 리튬 (1.00 M 헥산 용액) (1.24 mL)을 적하 첨가하고, 혼합물을 -55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 다음, 1-벤질피페리딘-4-온 (114 mg)의 테트라하이드로퓨란 (1.2 mL) 용액을 적하 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증류로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 및 포화 식염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류로 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 20/80 내지 50/50)로 정제하고, 에틸 아세테이트) 및 n-헥산으로 침전시켜서, 1'-벤질-7-플루오로-5[(4-메톡시벤질)옥시]-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (93 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.67(d,J=12.1Hz,2H), 2.42-2.57(m,4H), 2.91(d,J=11.7Hz,2H), 3.62(s,2H), 3.83(s,3H), 5.04(s,2H), 6.92-6.97(m,3H), 7.22(d,J=2.1Hz,1H), 7.25-7.30(m,1H),7.31-7.41(m,6H).
<단계 4>
다음, 1'-벤질-7-플루오로-5[(4-메톡시벤질)옥시]-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (45 mg)의 1,2-디클로로에탄 (1 mL) 용액에 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.014 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 가열 환류하였다. 용매를 감압 하에서 증류로 제거한 후, 메탄올 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 생성된 침전물을 여과로 모아서, 표제 화합물(37 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,D2O) δ: 2.06(d,J=14.5Hz,2H), 2.59(td,J=14.3,4.3Hz,2H), 3.38-3.47(m,2H), 3.57(dd,J=12.8,4.3Hz,2H), 3.82(s,3H), 5.15(s,2H), 7.02(d,J=8.6Hz,2H), 7.19(dd,J=10.8,1.9Hz,1H), 7.33(d,J=1.9Hz,1H), 7.44(d,J=8.6Hz,2H).
(참조예 26)
7-플루오로-5-(2-하이드록시에톡시)-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 염산염
Figure pct00026
<단계 1>
먼저, 1'-벤질-7-플루오로-5[(4-메톡시벤질)옥시]-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (118 mg)의 디클로로메탄 (4.4 mL) 용액에 빙냉 하에서 트리플루오로아세트산 (1.8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 및 포화 식염수로 순차적으로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류로 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산에서 침전시켜서, 1'-벤질-7-플루오로-5-하이드록시-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (97.4 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.68(d,J=12.3Hz,2H), 2.41-2.60(m,4H), 2.93(d,J=11.7Hz,2H), 3.64(s,2H), 6.84(dd,J=10.1,2.0Hz,1H), 7.09(d,J=2.1Hz,1H), 7.28-7.40(m,5H).
<단계 2>
1'-벤질-7-플루오로-5-하이드록시-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (200 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (253 mg) 및 2-브로모에탄올 (0.09 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모두 모아서 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 75/25 내지 100/0)로 정제하여서, 1'-벤질-7-플루오로-5-(2-하이드록시에톡시)-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (177 mg)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.65-1.75(m,2H), 1.89-2.09(m,1H), 2.39-2.58(m,4H), 2.90(br.d,J=8.2Hz,2H), 3.62(s,2H), 3.96-4.05(m,2H), 4.08-4.18(m,2H),6.93(dd,J=10.2,2.0Hz,1H),7.16(d,J=2.0Hz,1H),7.27-7.41(m,5H).
MS(ESI)m/z: 372[M+H]+.
<단계 3>
참조예 23의 <단계 2>에서와 동일한 방법으로 1'-벤질-7-플루오로-5-(2-하이드록시에톡시)-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (159 mg)으로부터 표제 화합물 (125 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ: 1.97(2H,br.d,J=14.2Hz),2.43-2.48(1H,m),2.54-2.62(1H,m),3.13(2H,br.t,J=13.2Hz),3.38-3.47(2H,m),3.68-3.76(2H,m),4.13(2H,t,J=4.8Hz),4.96(1H,br.t,J=5.4Hz),7.25(1H,d,J=2.0Hz),7.33(1H,dd,J=10.9,2.0Hz),9.16(2H,br.s).
MS(ESI)m/z: 282[M+H]+.
(참조예 27)
7-플루오로-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 이염산염(dihydrochloride)
Figure pct00027
<단계 1>
먼저, 1'-벤질-7-플루오로-5-(2-하이드록시에톡시)-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (300 mg)을 디클로로메탄 (6 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.169 mL)을 첨가하고, 혼합물을 빙냉 하에서 교반하였다. 다음, 염화 메탄설포닐 (0.075 mL)을 첨가하고, 혼합물을 빙냉 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 그 후, 용매를 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 50/50 내지 80/20)로 정제하여서, 2-[(1'-벤질-7-플루오로-3-옥소-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-5-일)옥시]에틸 메탄설포네이트 (325 mg)를 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.58-1.71(m,2H),2.39-2.58(m,4H),2.84-2.97(m,2H),3.10(s,3H),3.62(s,2H),4.27-4.33(m,2H),4.56-4.62(m,2H),6.93(dd,J=10.1,2.0Hz,1H),7.15(d,J=2.0Hz,1H),7.28-7.41(m,5H).
MS(ESI)m/z: 450[M+H]+.
<단계 2>
다음, 2-[(1'-벤질-7-플루오로-3-옥소-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-5-일)옥시]에틸 메탄설포네이트 (50 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL)에 용해시키고, 피롤리딘 (0.0465 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 수성층(aqueous layer)을 에틸 사에테이트로 추출하고, 유기층을 모두 모아서 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세척하였다. 다음, 용매를 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 100/0 내지 90/10)로 정제하여서, 1'-벤질-7-플루오로-5-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (39.7 mg)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.62-1.71(m,2H),1.75-1.88(m,4H),2.33-2.55(m,4H),2.55-2.67(m,4H),2.83-2.98(m,4H),3.61(s,2H),4.14(t,J=5.8Hz,2H),6.93(dd,J=10.6,2.0Hz,1H),7.15(d,J=2.0Hz,1H),7.23-7.41(m,5H).
MS(ESI)m/z: 425[M+H]+.
<단계 3>
참조예 23의 <단계 2>와 동일한 방법으로 1'-벤질-7-플루오로-5-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (39.7 mg)으로부터 표제 화합물 (34.2 mg)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 335[M+H]+.
(참조예 28)
5-[메틸(피리딘-3-일메틸]아미노)-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure pct00028
<단계 1>
참조예 23의 <단계 1>과 동일한 방법으로 2-브로모-5-[(메톡시카르보닐)아미노]벤조산 (412 mg) 및 1-터트-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-온 (313 mg)으로부터 1'-터트-부틸옥시카르보닐-5-[(메톡시카르보닐)아미노]-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (350 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.51(s,9H),1.68(d,J=12.6Hz,2H),2.05(td,J=13.4,4.6Hz,2H),3.17-3.34(m,2H),3.82(s,3H),4.19(br.m,2H),6.81(br.s,1H),7.33(d,J=11.0Hz,1H),7.79-7.85(m,2H).
<단계 2>
1'-터트-부틸옥시카르보닐-5-[(메톡시카르보닐)아미노]-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (241 mg)의 1,4-디옥산 (7.8 mL) 용액에 5 M 수산화나트륨 수용액 (2.6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 다음, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에서 증류로 제거하여서, 1'-터트-부틸옥시카르보닐-5-아미노-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (206 mg)을 얻었다.
<단계 3>
1'-터트-부틸옥시카르보닐-5-아미노-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (23 mg)의 메탄올 (1 mL) 용액에 아세트산 (0.1 mL), 니코틴 알데하이드 (6.6 mg), 및 2-피콜린 보란(picoline borane) (10 mg)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음, 반응 혼합물에 36% 포르말린 (0.03 mL) 및 2-피콜린 보란 (9 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 교반한 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류로 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 50/50 내지 에틸 아세테이트/메탄올 = 95/5)로 정제하여서, 중간체를 얻었다. 중간체를 염화메틸렌 (0.6 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 5 M 염산 (1 mL)을 잔류물에 첨가하고, 이어서 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물의 메탄올 용액을 소량의 염기성 실리카겔을 통과시켜서, 표제 화합물(16 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.69(d,J=12.2Hz,2H),2.10(ddd,J=13.9,11.4,5.9Hz,2H),3.11(s,3H),3.12-3.22(m,4H),4.61(s,2H),7.02(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.14(d,J=2.4Hz,1H),7.22-7.26(m,2H),7.52(dt,J=7.9,1.9Hz,1H),8.49-8.51(m,1H),8.52-8.54(m,1H).
(참조예 29)
7-플루오로-5-메톡시-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure pct00029
<단계 1>
먼저, 1'-벤질-7-플루오로-5-메톡시-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (38 mg의 테트라하이드로퓨란 (0.44 mL) 용액에 빙냉 하에서 보란-테트라하이드로퓨란 복합체 (0.92 M 테트라하이드로퓨란 용액) (0.56 mL)를 첨가하고, 혼합물을 가열하고 6시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 5 M 염산 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물에 탄산나트륨을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류로 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 27/75)로 정제하여서, 1'-벤질-7-플푸오로-5-메톡시-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘] (31 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.68-1.75(m,2H),2.26(td,J=13.0,4.2Hz,2H),2.35-2.43(m,2H),2.78-2.85(m,2H),3.57(s,2H),3.78(s,3H),5.02(s,2H),6.46-6.52(m,2H),7.22-7.28(m,1H),7.29-7.38(m,4H).
<단계 2>
참조예 23의 <단계 2>와 동일한 방법으로 1'-벤질-7-플루오로-5-메톡시-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘] (31 mg)로부터 표제 화합물 (18 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.73(dd,J=13.8,2.3Hz,2H),2.10(td,J=12.4,6.0Hz,2H),2.98-3.09(m,4H),3.79(s,3H),5.05(s,2H),6.49(dd,J=11.2,2.0Hz,1H),6.53(dt,J=1.9,0.9Hz,1H).
(참조예 30)
1'-벤질-4-플루오로-2H-스피로[벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-2-온 브롬화수소산염
Figure pct00030
<단계 1>
먼저, 2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)아세토니트릴 (86 mg)의 테트라하이드로퓨란 (2.4 mL) 용액에 빙냉 하에서 나트륨 비스(트리메틸실릴) 아미드 (1.0 M 테트라하이드로퓨란 용액) (1.6 mL)을 적하 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 생성되는 용액에 N-벤질-비스(2-클로로에틸)아민 염산염 (140 mg)을 첨가하고, 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류로 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디에틸에테르/n-헥산 = 50/50)로 정제하여서, 1-벤질-4-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피페리딘-4-카르보니트릴 (132 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 2.28-2.37(m,2H),2.43-2.50(m,2H),2.50-2.59(m,2H),2.89-2.98(m,2H),3.58(s,2H),3.91(s,3H),6.67(ddd,J=12.9,8.4,1.2Hz,1H),6.74(d,J=8.3Hz,1H),7.21-7.29(m,3H),7.29-7.36(m,4H).
<단계 2>
1-벤질-4-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피페리딘-4-카르보니트릴 (131 mg)의 아세트산 (2.1 mL) 용액에 47% 브롬화수소산 (2.1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 22시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 메탄올 및 디에틸에테르에서 침전시켜서, 표제 화합물 (160mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:2.31(d,J=15.0Hz,2H),2.56(br.m,2H),3.54(d,J=13.2Hz,2H),3.63-3.75(m,2H),4.46(s,2H),6.97-7.09(m,2H),7.42(td,J=8.4,5.7Hz,1H),7.50-7.58(m,5H).
(참조예 31)
5H-스피로[퓨로(furo)[3,4-b]피리딘-7,4-피페리딘]-5-온
Figure pct00031
<단계 1>
먼저, 2-하이드록시니코틴산 메틸 (200 mg) 및 2,6-루티딘 (0.228 mg)의 염화메틸렌 용액 (2 mL)에 메탄설폰산 무수물 (0.321 mL)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 다음, 얻어진 잔류물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로라이드 (디클로로메탄 부가물) (53.3 mg), 탄산나트륨 (415.3 mg), 1-터트-부틸옥시카르보닐-4-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로 피리딘 (484.6 mg), N,N-디메틸포름아미드 (3.5 mL), 및 물 (1.2 mL)을 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 100℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트(celite)를 통해 여과한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산)로 정제하여서, 메틸 1'-(터트-부틸옥시카르보닐)-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4'-비피리딘]-3-카르복시레이트 (313 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.49(s,9H),2.50-2.60(m,2H),3.61-3.72(m,2H),3.87(s,3H),4.07(q,J=2.8Hz,2H),5.78(m,1H),7.28(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),8.05(m,1H),8.67(dd,J=4.8,1.8Hz,1H).
MS(ESI)m/z: 319[M+H]+.
<단계 2>
메틸 1'-터트-부틸옥시카르보닐-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4'-비피리딘]-3-카르복시레이트 (73 mg)의 메탄올 (1 mL) 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액 (0.275 mL)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 물 (4 mL)을 얻어진 잔류물에 첨가하고, 얻어진 혼합물의 pH를 1 M 염산으로 3으로 조정하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 물 및 20% 식염수로 순차적으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 잔류물을 감압 하에서 농축시켜서, 1'-터트-부톡시카르보닐-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4'-비피리딘]-3-카르복시산 (63.8 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.48(s,9H),2.50-2.65(m,2H),3.67(t,J=5.1Hz,2H),4.05-4.08(m,2H),5.85(m,1H),7.35(dd,J=7.8,4.9Hz,1H),8.21(m,1H),8.74(dd,J=4.9,1.7Hz,1H).
MS(ESI)m/z: 305[M+H]+.
<단계 3>
1'-터트-부틸옥시카르보닐-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4'-비피리딘]-3-카르복시산 (63.8 mg)의 아세토니트릴 (0.42 mL) 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2.1 mL) 및 요오드 (50.3 mg) 및 요오드화칼륨 (126.6 mg)의 물 (0.73 mL) 용액을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 15% 티오황산나트륨 수용액 (0.73 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 물 및 20% 식염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하여서, 1'-터트-부틸옥시카르보닐-3'-요오드-5-옥소-5H-스피로[퓨로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘] (57.1 mg)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 431[M+H]+.
<단계 4>
1'-터트-부틸옥시카르보닐-3'-요오드-5-옥소-5H-스피로[퓨로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘] (57.1 mg)의 톨루엔 (0.51 mL) 용액에 α,α'-아조이소부티로니트릴 (2 mg)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반한 후, 트리-n-부틸주석 수소화물 (0.104 mL)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 50/50)로 정제하여서, 1'-터트-부틸옥시카르보닐-5-옥소-5H-스피로[퓨로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘] (38.9 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.50(s,9H),1.64-1.73(m,2H),2.22-2.33(m,2H),3.24-3.43(m,2H),4.05-4.36(m,2H),7.50(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),8.20(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),8.85(dd,J=4.9,1.6Hz,1H).
MS(ESI)m/z: 305[M+H]+.
<단계 5>
1'-터트-부틸옥시카르보닐-5-옥소-5H-스피로[퓨로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘] (38.9 mg)의 염화메틸렌 (1 mL) 용액을 0℃로 냉각한 후, 트리플루오로아세트산 (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 실리카겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 20/1)로 정제하여서, 표제 화합물 (18.8 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.59-1.78(m,4H),2.26(ddd,J=13.9,11.1,5.8Hz,2H),3.10-3.25(m,4H),7.47(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),8.19(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),8.85(dd,J=4.9,1.6Hz,1H).
MS(ESI)m/z: 205[M+H]+.
(참조예 32)
4H-스피로[퓨로[3,4-b]퓨란-6,4'-피페리딘]-4-온 염산염
Figure pct00032
<단계 1>
먼저, 디이소프로필 에틸아민 (0.31 mL)의 테트라하이드로퓨란 (3 mL) 용액에 빙냉 하에서 n-부틸 리튬 (2.65 M 헥산 용액) (0.79 mL)을 적하 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 반응 용액을 -78℃로 냉각시키고, 퓨란-3-카르복시산 (11.2 mg)의 테트라하이드로퓨란 (1.5 mL) 용액을 적하 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 1-벤질피페리딘-4-온 (190 mg)의 테트라하이드로퓨란 (1 mL) 용액을 적하 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 피리딘 (5mL)을 잔류물에 첨가하고, 염화 메탄설포닐 (0.2 mL)을 첨가하였다. 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 그 후, 용매를 감압 하에서 증류로 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 50/50)로 정제하여서, 1'-벤질-4H-스피로[퓨로[3,4-b]퓨란-6,4'-피페리딘]-4-온 (292 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.92-1.99(m,1H),2.09-2.20(m,1H),2.61-2.71(m,1H),2.71-2.81(m,1H),3.61(s,1H),6.60(d,J=2.0Hz,1H),7.28-7.37(m,5H),7.52(d,J=2.0Hz,1H).
MS(ESI)m/z: 284[M+H]+.
<단계 2>
참조예 25의 <단계 4>와 동일한 방법으로 1'-벤질-4H-스피로[퓨로[3,4-b]퓨란-6,4'-피페리딘]-4-온 (128 mg)으로부터 표제 화합물 (45 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ: 2.06-2.12(m,1H),2.31-3.39(m,1H),3.15-3.25(m,1H),3.31-3.38(m,1H),6.92(d,J=2.0Hz,1H),8.07(d,J=2.0Hz,1H),9.07(br.s,1H).
MS(ESI)m/z: 194[M+H]+.
(참조예 33)
1'-벤질옥시카르보닐-1-터트-부틸옥시카르보닐스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]
Figure pct00033
<단계 1>
먼저, 1-벤질옥시카르보닐-4-포르밀피페리딘 (514.5 mg)을 클로로포름 (10 mL)에 용해시키고, 페닐하이드라진 (0.245 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.478 mL)을 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 14시간 동안 교반하였다. 그 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (881.9 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 50/50)로 정제하여서, 1'-벤질옥시카르보닐스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (487.0 mg)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 323[M+H]+.
<단계 2>
1'-벤질옥시카르보닐스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (487.0 mg)을 클로로포름 (15 mL)에 용해시키고, 디-터트-부틸 디카르보네이트 (0.416 mL) 및 디메틸아미노피리딘 (221.5 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 25/75)로 정제하여서, 표제 화합물 (587.3 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.58(br.s,9H),1.77-1.88(m,2H),2.90-3.03(m,2H),3.80-3.93(m,2H),4.16-4.29(m,2H),5.17(s,2H),6.95-6.99(m,1H),7.06-7.09(m,1H),7.16-7.22(m,1H),7.30-7.96(m,6H).
MS(ESI)m/z: 423[M+H]+.
(참조예 34)
2-(1'-벤질옥시카르보닐스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-일)에탄-1-올
Figure pct00034
먼저, 1'-벤질옥시카르보닐스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (74.2 mg)을 클로로포름에 용해시키고, 글리콜 알데하이드 이합체 (41.5 mg) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (146.3 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 50/50)로 정제하여서, 표제 화합물 (80.3 mg)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 367[M+H]+.
(참조예 35)
(R)-1'-벤질옥시카르보닐-1-{3-[(터트-부틸디메틸실릴)옥시]-2-하이드록시프로필}스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]
Figure pct00035
먼저, 1'-벤질옥시카르보닐-1-스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (90.9 mg)을 에탄올 (1 mL)에 용해시키고, (R)-터트-부틸디메틸(옥시란-2-일메톡시)실란 (261.4 mg) 및 탄산칼륨 (126.7 mg)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 18시간 40분 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 0/100 내지 40/60)로 정제하여서, 표제 화합물(약 3:2의 이성질체 혼합물) 115.4 mg을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 0.09(s,3H),0.10??0.12(3:2)(s,3H),0.919??0.924(2:3)(s,9H),1.63-1.93(m,4H),2.48(br.d,J=4.6Hz,1H),2.90-3.09(m,2H),3.18 y?3.20(2:3)(s,2H),3.30-3.47(m,2H),3.59-3.75(m,2H),3.88-4.01(m,1H),4.07-4.22(m,2H),5.17(s,2H),6.49-6.56(m,1H),6.66-6.76(m,1H),6.97-7.04(m,1H),7.10(td,J=7.6,7.6,1.3Hz,1H),7.28-7.43(m,5H).
MS(ESI)m/z: 511[M+H]+.
(참조예 36)
1'-터트-부틸옥시카르보닐-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]
Figure pct00036
먼저, 1'-터트-부틸-스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (57.6 mg)을 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 용해시키고, 브로모에틸 아세테이트 (0.023 mL) 및 트리에틸아민 (0.056 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 88시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)/n-헥산 = 0/100 내지 30/70)로 정제하여서, 표제 화합물 (33.5 mg)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.26(t,J=7.1Hz,3H),1.49(s,9H),1.68-1.88(m,4H),2.90(br.t,J=10.6Hz,2H),3.49(s,2H),3.92(s,2H),4.07(br.d,J=11.5Hz,2H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),6.37-6.44(m,1H),6.67-6.76(m,1H),7.00-7.12(m,2H).
MS(ESI)m/z: 375[M+H]+.
(참조예 37)
1'-터트-부틸옥시카르보닐-1-(피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]
Figure pct00037
먼저, 1'-터트-부틸옥시카르보닐스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (252.2 mg)을 1,4-디옥산 (2 mL)에 용해시킨 후, 2-클로로피리미딘 (110.6 mg) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (0.20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 140 내지 150℃에서 56시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 및 포화 식염수를 첨가하고, 에틸 사에테이트로 4회 추출하였다. 유기층을 5% 시트르산으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 0/100 내지 30/70)로 정제하여서, 표제 화합물 (148.9 mg)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.50(s,9H),1.59-1.70(m,2H),1.88(td,J=13.1,4.5Hz,2H),2.99(br.t,J=12.7Hz,2H),4.10-4.23(m,2H),4.15(s,2H),6.73(t,J=4.8Hz,1H),6.95-7.03(m,1H),7.16(dd,J=7.4,1.2Hz,1H),7.20-7.32(m,1H),8.42(d,J=8.2Hz,1H),8.52(d,J=4.9Hz,2H).
MS(ESI)m/z: 311[M-(터트-Bu)+H]+.
(참조예 38)
4-플루오로스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온
Figure pct00038
<단계 1>
2-(2,6-디플루오로페닐)아세토니트릴 (3.79 g)을 테트라하이드로퓨란 (90 mL)에 용해시킨 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 비스(트리메틸실릴) 아미드 (1.0 M 테트라하이드로퓨란 용액) (87 mL)에 적하 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, N-벤질 비스(2-클로로에틸)아민 염산염 (5.96 g)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 0/100 내지 30/70)로 정제하여서, 1-벤질-4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-카르보니트릴 (2.90 g)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 2.26-2.44(m,4H),2.56(td,J=11.5,3.5Hz,2H),2.90-3.01(m,2H),3.58(s,2H),6.88-6.98(m,2H),7.21-7.38(m,6H).
MS(ESI)m/z: 313[M+H]+.
<단계 2>
먼저, 1-벤질-4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-카르보니트릴 (2.90 g)을 에탄올 (50 mL)에 용해시키고, 10 M 수산화나트륨 수용액 (8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후, 무구 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 0/100 내지 30/70)로 정제하여서, 1-벤질-4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-카르바미드(carbamide) (1.54 g)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 2.29-2.56(m,6H),2.64-2.80(m,2H),3.47(s,2H),5.33(br.s,2H),6.85-6.95(m,2H),7.19-7.37(m,8H).
MS(ESI)m/z: 331[M+H]+.
<단계 3>
1-벤질-4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-카르바미드 (337.0 mg)을 N-메틸피롤리돈 (6 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 (18.2 mg)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 포화 식염수 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 0/100 내지 60/40)로 정제하여서, 1'-벤질-4-플루오로스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (246.7 mg)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.79-1.90(m,2H),2.29-2.41(m,2H),2.71-2.81(m,2H),2.86-2.99(m,2H),3.66(s,2H),6.59-6.76(m,2H),7.12-7.23(m,1H),7.27-7.45(m,5H).
MS(ESI)m/z: 311[M+H]+.
<단계 4>
참조예 23의 <단계 2>와 동일한 방법으로 1'-벤질-4-플루오로스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (241.0 mg)으로부터 표제 화합물 (196.4 mg)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 221[M+H]+.
(참조예 39)
2H-스피로[이소퀴놀린-1,4'-피페리딘]-3(4H)-온
Figure pct00039
<단계 1>
먼저, 오산화인 (7.34 g)에 85% 인산 (7.34 g)을 적하 첨가한 후, 180℃의 온도로 가열하면서 교반함으로써 오산화인을 용해시켰다. 50℃의 온도로 냉각한 후, 2-페닐아세트아미드 (799.5 mg) 및 1-벤질-4-피페리돈 (1810 mg)의 에테르 (2 mL) 용액을 적하 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 64시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 넣고, 여과한 후, 생성되는 용액을 수산화나트륨의 펠렛 첨가에 의해 알칼리성으로 만들었다. 여과 후, 용액을 감압 하에서 농축하고, 분말을 아세톤 및 n-헥산으로 재결정하여, 표제 화합물 232.0 mg을 얻었다. 여과액에서, 용매를 감압 하에서 농축한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 4 M HCl/AcOEt을 적하 첨가한 후, 흡인 여과하여서, 1'-벤질-2H-스피로[이소퀴놀린-1,4'-피페리딘]-3(4H)-온 염산염 (372.7 mg)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.74-1.81(m,2H),2.17-2.36(m,4H),2.89-2.96(m,2H),3.59(s,2H),3.64(s,2H),7.13-7.18(m,1H),7.28-7.41(m,8H).
MS(ESI)m/z: 307[M+H]+.
<단계 2>
참조예 23의 <단계 2>와 동일한 방법으로 1'-벤질-2H-스피로[이소퀴놀린-1,4'-피페리딘]-3(4H)-온 염산염 (371.7 mg)으로부터 표제 화합물(46.3 mg)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.72-1.84(m,3H),2.12(td,J=12.9,5.3Hz,2H),2.94-3.14(m,4H),3.65(s,2H),6.90(br.s,1H),7.12-7.20(m,1H),7.22-7.35(m,2H),7.35-7.45(m,1H).
MS(ESI)m/z: 217[M+H]+.
<참조예 40>
1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온 염산염
Figure pct00040
<단계 1>
먼저, 인덴 (3.42 g)을 테트라하이드로퓨란 (8 mL)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드 (1.0 M 테트라하이드로퓨란 용액) (60 mL)를 적하 첨가하였다. 1시간 후, 반응 용액에 N-터트-부틸옥시카르보닐비스(2-클로로에틸)아민 (6.44 g)의 테트라하이드로퓨란 용액 (13 mL)을 적하 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 4회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 0/100 내지 15/85)로 정제하여서, 1'-터트-부틸옥시카르보닐스피로[인덴-1,4'-피페리딘] (3.74 g)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.33(br.d,J=12.9Hz,2H),1.51(s,9H),1.90-2.11(m,2H),3.12(br.t,J=12.2Hz,2H),4.05-4.31(m,2H),6.76-6.89(m,2H),7.14-7.39(m,4H).
MS(ESI)m/z: 230[M-(터트-Bu)+H]+.
<단계 2>
1'-터트-부틸옥시카르보닐스피로[인덴-1,4'-피페리딘] (380 mg)을 테트라하이드로퓨란 (8 mL)에 용해시키고, 9-보라비사이클로(borabicyclo)[3,3,1-노난 (0.5 M 테트라하이드로퓨란 용액) (5.3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 밀봉관에서 교반하였다. 반응 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액 (2.7 mL) 및 30% 과산화수소 (0.272 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 반응 용액에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 0/100 내지 50/50)로 정제하여서, 1'-터트-부틸옥시카르보닐-3-하이드록시-2,3-스피로[인덴-1,4'-피페리딘] (352.4 mg)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ:1.34-1.85(m,3H),1.49(s,9H),1.87-2.02(m,2H),2.53(dd,J=13.5,7.3Hz,1H),2.95(br.t,J=12.7Hz,2H),4.04-4.24(m,2H),5.23-5.35(m,1H),7.17-7.24(m,1H),7.28-7.38(m,2H),7.38-7.44(m,1H).
MS(ESI)m/z: 248[M-(터트-Bu)+H]+.
<단계 3>
1'-터트-부틸옥시카르보닐-3-하이드록시-2,3-스피로[인덴-1,4'-피페리딘] (343.7 mg)을 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시킨 후, 분자체(molecular sieve) 4A 분말 (494 mg), 테트라프로필암모늄 과루테늄산염(perruthenate) (37.3 mg), 및 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (305.8 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)/n-헥산 = 0/100 내지 50/50)로 정제하여서, 1'-터트-부틸옥시카르보닐-3-옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘] (391.0 mg)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.44-1.55(m,2H),1.50(s,9H),1.92-2.06(m,2H),2.64(s,2H),2.87(br.t,J=12.9Hz,2H),4.23(br.d,J=12.9Hz,2H),7.39-7.45(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.62-7.68(m,1H),7.72-7.77(m,1H).
MS(ESI)m/z: 246[M-(터트-Bu)+H]+.
<단계 4>
1'-터트-부틸옥시카르보닐-3-옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘] (272.1 mg)을 디클로로메탄 (1.5 mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하여서, 스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트 (124.7 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 202[M+H]+.
<단계 5>
스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트 (2.70 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (2.02 g) 및 브롬화 벤질 (0.386 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기층을 포화 시염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 0/100 내지 60/40)로 정제하여서, 1'-벤질스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온 (752.9 mg)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.44-1.57(m,2H),2.07-2.21(m,4H),2.58(s,2H),2.91-3.01(m,2H),3.58(s,2H),7.27-7.43(m,6H),7.53-7.68(m,2H),7.68-7.74(m,1H).
MS(ESI)m/z: 292[M+H]+.
<단계 6>
1'-벤질스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온 (118.1 mg)을 에탄올 (2 mL)에 용해시키고, 히드록실 아민 염산염 (61.6 mg) 및 나트륨 아세테이트 (66.8 mg)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 15분 동안 가열 환류 하에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 물을 첨가하고, 용액을 클로로포름으로 4회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 0/100 내지 70/30)로 정제하여서, (Z)-1'-벤질스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온 옥심 (107.4 mg)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.42-1.56(m,2H),2.07-2.29(m,4H),2.88(s,2H),2.98(br.d,J=8.9Hz,2H),3.63(s,2H),7.20-7.48(m,8H),7.68(d,J=7.3Hz,1H).
MS(ESI)m/z: 307[M+H]+.
<단계 7>
(Z)-1'-벤질스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온 옥심 (46.9 mg)을 디클로로메탄 (1 mL)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 피리딘 (0.031 mL) 및 염화 p-톨루엔설포닐 (58.5 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 20분 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름 = 0/100 내지 4/96)로 정제하여서, (Z)-1'-벤질스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온 O-토실옥심(O-tosyloxime) (62.0 mg)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.40(br.d,J=12.2Hz,2H),1.92-2.20(m,4H),2.44(s,3H),2.83-2.96(m,2H),2.88(s,2H),3.58(s,2H),7.27-7.40(m,9H),7.44(d,J=7.3Hz,1H),7.64(d,J=7.3Hz,1H),7.95(d,J=8.2Hz,2H).
MS(ESI)m/z: 461[M+H]+.
<단계 8>
(Z)-1'-벤질스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온 O-토실옥심 (414.5 mg)을 클로로포름 (8 mL)에 용해시키고, 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 염화 알루미늄 (493.5 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응 용액에 15% 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 4회 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 이어서 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 0/100 내지 70/30)로 정제하여서, 1-벤질-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온 (94.0 mg)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.63-1.73(m,2H),1.99-2.15(m,2H),2.32-2.44(m,2H),2.68(s,2H),2.73-2.83(m,2H),3.58(s,2H),6.75(dd,J=7.6,1.3Hz,1H),7.07(ddd,J=7.7,7.7,1.3Hz,1H),7.18(dd,J=7.7,1.3Hz,1H),7.27-7.41(m,6H),7.68(br.s,1H).
MS(ESI)m/z: 307[M+H]+.
<단계 9>
참조예 23의 <단계 2>와 동일한 방법으로 1-벤질-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온 (53.2 mg)으로부터 표제 화합물 (58.8 mg)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 217[M+H]+.
(참조예 41)
1'H-스피로[피페리딘-4,3'-퀴놀린]-2'(4'H)-온
Figure pct00041
<단계 1>
먼저, N-터트-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-에틸 카르복시레이트 (6.44 g)을 테트라하이드로퓨란 (40 mL)에 용해시키고, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 나트륨 비스(트리메틸실릴) 아미드 (1.0 M 테트라하이드로퓨란 용액) (35 mL)을 적하 첨가하였다. 다른 용기에, 브롬화 2-니트로벤질 (6.53 g)을 테트라하이드로퓨란 (15 mL)에 용해시키고, 혼합물을 -78℃로 냉각한 후, 이전에 제조된 반응 용액을 혼합물에 캐뉼레이션(cannulation)에 의해 적하 첨가하였다. 반응 용액을 -78℃에서부터 실온까지 서서히 승온시키고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸 사에테이트로 4회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 0/100 내지 50/50)로 정제하여서, 에틸 1-터트-부틸옥시카르보닐-4-(2-니트로벤질)피페리딘-4-카르복시레이트 (1.62 g)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.18(t,J=7.1Hz,3H),1.44(s,9H),2.00-2.10(m,2H),2.58-2.80(m,2H),3.30(s,2H),3.85-4.03(m,2H),4.01(q,J=7.1Hz,3H),4.13-4.17(m,1H),7.20(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.35-7.43(m,1H),7.45-7.53(m,1H),7.87(dd,J=7.9,1.3Hz,1H).
MS(ESI)m/z: 293[M-(터트-Bu)+H]+.
<단계 2>
에틸 1-터트-부틸옥시카르보닐-4-(2-니트로벤질)피페리딘-4-카르복시레이트 (1.27 g)을 에탄올 (1 mL)에 용해시키고, 10% Pd 탄소 분말 (47 mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 정상 기압(normal pressure)에서 15시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트로 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 0/100 내지 100/0)로 정제하여서, 1-터트-부틸옥시카르보닐-2'-옥소-2',4'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,3'-퀴놀린] (261.1 mg)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.34-1.49(m,2H),1.45(s,9H),1.87-2.02(m,2H),2.88(s,2H),3.39-3.50(m,2H),3.58-3.70(m,2H),6.73(d,J=7.9Hz,1H),6.97-7.04(m,1H),7.12-7.24(m,2H),7.64(br.s,1H).
MS(ESI)m/z: 261[M-(터트-Bu)+H]+.
<단계 3>
참조예 31의 <단계 5>와 동일한 방법으로 1-터트-부틸옥시카르보닐-2'-옥소-2',4'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,3'-퀴놀린] (141.1 mg)으로부터 표제 화합물 (87.5 mg)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CD3OD) δ: 1.33-1.45(m,2H),1.83-1.94(m,2H),2.76-2.89(m,2H),2.89-3.00(m,2H),2.92(s,2H),6.83(dd,J=7.7,0.8Hz,1H),6.93-7.01(m,1H),7.12-7.22(m,2H).
<참조예 42>
1'-터트-부틸옥시카르보닐스피로[이소인돌린-1,4'-피페리딘]
Figure pct00042
<단계 1>
먼저, 1-터트-부틸옥시카르보닐-4-피페리돈 (96.3 mg)을 클로로포름에 용해시키고, 4-메톡시벤질아민 (0.075 mL) 및 오르쏘티타늄산 테트라이소프로필 (0.715 mL)을 첨가하고, 혼합물을 가열 환류 하에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙냉한 후, 2-요오드 염화벤조일 (154.5 mg) 및 트리에틸아민 (0.081 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 20/80)로 정제하여서, N-(1-터트-부틸옥시카르보닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)2-요오드-N-(4-메톡시벤질)벤즈아미드 (275.0 mg)를 얻었다.
MS(ESI)M/Z: 549[m+h]+.
<단계 2>
N-(1-터트-부틸옥시카르보닐-1,2,3,6-테트라하이드로 피리딘-4-일)2-요오드-N-(4-메톡시벤질)벤즈아미드 (575.6 mg)을 아세토니트릴에 용해시키고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (73.7 mg) 및 탄산칼륨 (290.1 mg)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 170℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 20/80)로 정제하여서, 1'-터트-부틸옥시카르보닐-2-(4-메톡시벤질)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[이소인돌린-1,4'-피리딘]-3-온 (383.3 mg)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 421[M+H]+.
<단계 3>
1'-터트-부틸옥시카르보닐-2-(4-메톡시벤질)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[이소인돌린-1,4'-피리딘]-3-온 (383.3 mg)을 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 트리플루오로메탄설폰산 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 클로로포름에서 용해시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (290.0 mg) 및 아세트산 (0.156 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 클로로포름에 용해시킨 후, 디-카르보네이트-디-터트-부틸 (0.251 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 50/50)로 정제하여서, 1'-터트-부틸옥시카르보닐스피로[이소인돌린-1,4'-피페리딘]-3-온 (mg)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 303[M+H]+.
<단계 4>
1'-터트-부틸옥시카르보닐스피로[이소인돌린-1,4'-피페리딘]-3-온 (166.1 mg)을 톨루엔에 용해시키고, 보란 디메틸 설파이드 복합체 (0.063 mL)를 첨가하고, 혼합물을 가열 환류 하에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 50/50)로 정제하여서, 표제 화합물 (58.1 mg)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 289[M+H]+.
<참조예 43>
1'-벤질옥시카르보닐스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온
Figure pct00043
먼저, 1-벤질옥시카르보닐-4-포르밀피페리딘 (994.7 mg)을 클로로포름에 용해시키고, 페닐하이드라진 (0.475 ml) 및 트리플루오로아세트산 (0.923 mL)을 첨가하고, 혼합물을 가열 환류 하에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 3-클로로과벤조산 (1.6659 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/ n-헥산 = 50/50)로 정제하여서, 표제 화합물 (1.026 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 337[M+H]+.
(참조예 44)
1'-벤질옥시카르보닐-1-메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온
Figure pct00044
먼저, 1'-벤질옥시카르보닐스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (1060 mg)을 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 요오드메탄 (0.294 mL) 및 수산화나트륨 (189.1 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/ n-헥산 = 50/50)로 정제하여서, 표제 화합물 (706.8 mg)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 351[M+H]+.
(참조예 45)
1'-벤질옥시카르보닐-1-(터트-부틸옥시카르보닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-4-카르보니트릴
Figure pct00045
<단계 1>
먼저, 1'-벤질옥시카르보닐-1-(터트-부틸옥시카르보닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-4-메틸 카르복시레이트 (2064 mg)을 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 테트라하이드로붕산 리튬 (280.6 mg)을 첨가하고, 혼합물을 가열 환류 하에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름 = 50/50)로 정제하여서, (1'-벤질옥시카르보닐-1-(터트-부틸옥시카르보닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-4-일)메탄올 (1.78 g)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 453[M+H]+.
<단계 2>
(1'-벤질옥시카르보닐-1-(터트-부틸옥시카르보닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-4-일)메탄올 (307.3 mg)을 클로로포름에 용해시키고, 데스-마틴 시약 (345.6 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 암모니아수에 용해시켰다. 그 후, 요오드 (689.4 mg)를 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/ n-헥산 = 20/80)로 정제하여서, 표제 화합물 (256.4 mg)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 448[M+H]+.
(참조예 46)
1'-(터트-부틸옥시카르보닐)-4-클로로-6-하이드록시-1-메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온
Figure pct00046
<단계 1>
먼저, 1-벤질옥시카르보닐-4-포르밀피페리딘 (217.4 mg)을 클로로포름에 용해시키고, 2-브로모-5-클로로페닐하이드라진 (233.7 mg) 및 트리플루오로아세트산 (0.336 mL)을 첨가하고, 혼합물을 가열 환류 하에서 20시간 동안 교반하였다. 그 후, 3-클로로과벤조산 (364.1 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/ n-헥산 = 50/50)로 정제하여서, 1'-벤질옥시카르보닐-7-브로모-4-클로로스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (182.2 mg)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 449[M+H]+.
<단계 2>
1'-벤질옥시카르보닐-7-브로모-4-클로로스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (2514 mg)을 메탄올에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소 (595.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해서 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 메탄올에 용해하였다. 디-카르보네이트-디-터트-부틸 (1.54 mL) 및 트리에틸아민 (0.935 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/ n-헥산 = 50/50)로 정제하여서, 1'-(터트-부틸옥시카르보닐)-4-클로로스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (1202 mg)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 337[M+H]+.
<단계 3>
1'-(터트-부틸옥시카르보닐)-4-클로로스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (1202 mg)을 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 요오드메탄 (0.667 mL) 및 수산화나트륨 (428.4 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/ n-헥산 = 50/50)로 정제하여서, 1'-(터트-부틸옥시카르보닐)-4-클로로-1-메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (1142 mg)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 351[M+H]+.
<단계 4>
1'-(터트-부틸옥시카르보닐)-4-클로로-1-메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (552.4 mg), 비스(피나콜라토)디보론 (479.8 mg), 비스(1,5-사이클로옥타디엔)디-μ-메톡시 디이리듐(I) (52.2 mg), 및 4,4'-디-터트-부틸-2,2'-디피리딜 (42.3 mg)을 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 180℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 에탄올 및 물 (4:1)에 용해시키고, 3-클로로과벤조산 (582.4 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/ n-헥산 = 50/50)로 정제하여서, 표제 화합물 (244.0 mg)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 367[M+H]+.
(참조예 47)
1-(터트-부틸옥시카르보닐)-6'-클로로-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘] 및 1-(터트-부틸옥시카르보닐)-4'-클로로-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]
Figure pct00047
<단계 1>
먼저, 1-(터트-부틸옥시카르보닐)-4-시아노피페리딘 (301.9 mg) 및 5-클로로-2,3-디플루오로피리딘 (0.298 mL)를 톨루엔 (2.87 mL)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 칼륨 비스(트리메틸실릴) 아미드의 0.5 M 톨루엔 용액 (2.87 mL)을 적하 첨가한 후, 생성되는 혼합물을 실온으로 가열하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1 M 염산 (3 mL)을 포함하는 시험관에 넣고, 유기층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 유기층을 모두 함께 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 5/95 내지 40/60)로 정제하여서, 1-(터트-부틸옥시카르보닐)-4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-4-시아노피페리딘 및 1-(터트-부틸옥시카르보닐)-4-(5-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-4-시아노피페리딘의 혼합물 (280.7 mg)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 340[M+H]+.
<단계 2>
다음, 1-(터트-부틸옥시카르보닐)-4-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-4-시아노피페리딘 및 1-(터트-부틸옥시카르보닐)-4-(5-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-4-시아노피페리딘의 혼합물 (280 mg)의 1,4-디옥산 용액 (3.852 mL)에 리튬 트리-터트-부톡시알루미늄 하이드라이드 및 1.0 M 테트라하이드로퓨란 용액 (3.742 mL)을 첨가하고, 혼합물을 3개의 반응 용기에 나누어 담고, 130℃에서 20분 동안 마이크로파를 이용하여 가열하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 0.5 M 수산화나트륨 수용액 (12 mL)을 천천히 적하 첨가하고, 탈이온수 및 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트 여과를 실시하였다. 여과액 중의 유기 용매를 감압 하에서 증류로 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 탈이온수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 50/50)로 정제하여서, 표제 화합물 (79.5 mg 및 24.1 mg)을 각각 얻었다.
1-(터트-부틸옥시카르보닐)-6'-클로로-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.47(s,9H),1.57-1.68(m,2H),1.90-2.02(m,2H),2.96-3.13(m,2H),3.55(s,2H),3.82(br.s,1H),3.98-4.15(m,2H),6.78(d,J=2.0Hz,1H),7.80(d,J=2.1Hz,1H).
MS(ESI)m/z: 324[M+H]+.
1-(터트-부틸옥시카르보닐)-4'-클로로-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]
MS(ESI)m/z: 324[M+H]+.
(참조예 48)
1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]삼(tri)염산염
Figure pct00048
<단계 1>
먼저, 1-(터트-부틸옥시카르보닐)-6'-클로로-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘] (37.8 mg) 및 트리에틸아민 (0.020 mL)을 메탄올 (1.2 mL)에 용해시키고, 아르곤으로 치환(purging)하였다. Pd/C (7.9 mg)을 첨가하고, 수소 가스로 치환한 후, 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 촉매를 밀리포어(millipore) 여과로 제거하고, 여과액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 50/50)로 정제하여서, 1-(터트-부틸옥시카르보닐)-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘] (12.4 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.47(s,9H),1.61-1.71(m,2H),1.94-2.07(m,2H),2.97-3.11(m,2H),3.53(s,2H),3.74(br.s,1H),4.07(br.s,2H),6.81-6.86(m,1H),6.88-6.94(m,1H),7.85-7.96(m,1H).
MS(ESI)m/z: 290[M+H]+.
<단계 2>
1-터트-부틸옥시카르보닐-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘] (12.4 mg)을 에탄올 (0.314 mL)에 용해시키고, 4M 염산 1,4-디옥산 용액 (0.054 mL)을 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 8시간 동안 가열하였다. 용매를 증류로 제거하여서, 표제 화합물 (11.8 mg)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 190[M+H]+.
(참조예 49)
1-터트-부틸옥시카르보닐-6-(4-모르폴리노메틸옥사졸-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]
Figure pct00049
<단계 1>
먼저, 1'-벤질옥시카르보닐-1-터트-부틸옥시카르보닐-6-요오드스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (208 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시키고, 비스(피나콜라토)디보론 (150 mg), 아세트산칼륨 (115 mg), 및 아세트산팔라듐 (9 mg)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 식염수를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 30/70)로 정제하여서, 1'-벤질옥시카르보닐-1-터트-부틸옥시카르보닐-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘](138 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.31(s,12H),1.50-1.90(m,13H),2.85-3.05(m,2H),3.75-3.95(m,2H),4.15-4.35(m,2H),5.16(s,2H),7.09(d,J=7.2Hz,1H),7.30-7.50(m,6H),7.90-8.35(m,1H).
<단계 2>
1'-벤질옥시카르보닐-1-터트-부틸옥시카르보닐-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (109 mg)을 디옥산 (2 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시키고, 2-클로로옥사졸-4-에틸 카르복시레이트 (52 mg), 탄산나트륨 (41 mg), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (11 mg)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 식염수를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/클로로포름 = 5/95)로 정제하여서, 1'-벤질옥시카르보닐-1-터트-부틸옥시카르보닐-6-(4-에톡시카르보닐옥사졸-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (110 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.40(t,J=7.2Hz,3H),1.50-1.95(m,13H),2.90-3.05(m,2H),3.85-4.00(m,2H),4.10-4.35(m,2H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),5.17(s,2H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),7.30-7.45(m,5H),7.80-7.90(m,1H),8.24(s,1H),8.25-8.60(m,1H).
<단계 3>
1'-벤질옥시카르보닐-1-터트-부틸옥시카르보닐-6-(4-에톡시카르보닐옥사졸-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (18 mg)을 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 용해시키고, 리튬 보로하이드라이드 (4 mg)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하여서, 1'-벤질옥시카르보닐-1-터트-부틸옥시카르보닐-6-(4-하이드록시메틸옥사졸-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (14 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.50-1.95(m,13H),2.90-3.05(m,2H),3.85-4.00(m,2H),4.15-4.35(m,2H),4.66(s,2H),5.17(s,2H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),7.30-7.45(m,5H),7.61(s,1H),7.65-7.75(m,1H),8.10-8.60(m,1H).
<단계 4>
1'-벤질옥시카르보닐-1-터트-부틸옥시카르보닐-6-(4-하이드록시메틸옥사졸-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (22 mg)을 클로로포름 (0.5 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.009 mL) 및 염화 메탄설포닐 (0.004 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 용액에 모르폴린 (16 mg)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름 = 5/95)로 정제하여서, 표제 화합물 (21 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.50-1.95(m,13H),2.50-2.65(m,4H),2.90-3.05(m,2H),3.52(s,2H),3.70-3.80(m,4H),3.85-4.00(m,2H),4.15-4.40(m,2H),5.17(s,2H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),7.30-7.45(m,5H),7.56(s,1H),7.70-7.80(m,1H),8.10-8.60(m,1H).
상기에서 설명된 참조예 23 내지 49에서 사용된 방법 및 그의 응용된 방법 뿐만 아니라 문헌에 알려진 방법 및 그의 응용된 방법을 이용함으로써 하기 표 3 내지 22에 나타낸 참조예 50 내지 참조예 196의 화합물을 얻었다.
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
(참조예 197)
7-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-플루오로-1-메틸-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복시산 터트-부틸 에스테르
Figure pct00080
<단계 1>
먼저, (5-플루오로-2-메톡시페닐)하이드라진 (5.27 g)의 클로로포름 (100 mL) 용액에 4-포르밀-1-피페리딘카르복시산 페닐메틸 에스테르 8.35 g의 클로로포름 (20 mL) 용액을 실온에서 적하 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 다음, 트리플루오로아세트산 (7.75 mL)을 적하 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하면서 반응을 진행하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 포화 중탄산나트륨수 (120 mL)를 적하 첨가하여 염기성으로 만들었다. 유기층을 분리한 후, 수용액층을 클로로포름 (60 mL)으로 추출하였다. 유기층을 함께 모아, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 테트라하이드로퓨란 (100 mL), 물 (40 mL), 2-메틸-2-부텐 (17.9 mL), 및 인산이수소나트륨 (12.1 g)을 얻어진 잔류물에 첨가하고, 교반하였다. 상기 용액에 아염소산 나트륨 (4.58 g)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가함으로써 층을 분리하고, 수용액층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추가로 추출하였다. 유기층을 함께 모아서 물 (150 mL)로 세척하고, 포화 식염수 (150 mL)로 추가로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 내지 32/68)로 정제하여서, 4-플루오로-7-메톡시-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복시산 벤질 에스테르 (3.00 g)를 진한 주황색 고체로 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.73-1.91(m,2H),2.08-2.29(m,2H),3.66-3.90(m,5H),3.90-4.17(m,2H),5.19(s,2H),6.67(t,J=9.2Hz,1H),6.73(dd,J=9.2,4.0Hz,1H),7.28-7.41(m,5H),7.57(br.s,1H).
MS(ESI)m/z:385[M+H]+.
<단계 2>
4-플루오로-7-메톡시-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복시산 벤질 에스테르 (2.68 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (27 mL)에 용해시켰다. 수산화나트륨 (60%, 유동 파라핀에 분산, 418 mg)을 빙냉 하에서 조금씩 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 다음, 요오드화메틸 (868 μL)을 첨가한 후, 빙냉 하에서 1시간 동안 교반하였다. 5% 염화암모늄 수용액 (60 mL)을 조금씩 첨가함으로써 반응을 종료한 후, 에틸 아세테이트 (60 mL 및 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 함께 모아서 물로 세척하고(90 mL Х 2 회), 포화 식염수 (90 mL)로 추가 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 90/10 내지 55/45)로 정제하여서, 4-플루오로-7-메톡시-1-메틸-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복시산 벤질 에스테르 (2.30 g)를 연한-주황색 고체로 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.64-1.78(m,2H),2.13-2.30(m,2H),3.44(s,3H),3.74-3.90(m,5H),3.95-4.14(m,2H),5.18(s,2H),6.66(t,J=8.9Hz,1H),6.79(dd,J=9.2,4.3Hz,1H),7.28-7.41(m,5H).
MS(ESI)m/z:399[M+H]+.
<단계 3>
4-플루오로-7-메톡시-1-메틸-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복시산 벤질 에스테르 (552 mg)를 디클로로메탄 (5.5 mL)에 용해시키고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 삼브롬화 붕소 디클로로메탄 용액 (1 mol/L, 4.17 mL)을 5분간에 걸쳐 적하 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 가열하고, 17시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙냉시키고, 메탄올 (5.5 mL)을 조금씩 첨가함으로써 반응을 종료하였다. 20분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하여서, 불용물을 제거하고, 메탄올 및 클로로포름으로 세척하였다. 여과액을 농축한 후, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 디이소프로필 에테르 (10 mL Х 2 회)로 세척하였다. 수용액층의 전체 양이 40 mL가 되도록 생성되는 용액을 물로 희석하고, 테트라하이드로퓨란 (40 mL)을 추가로 첨가하였다. 그 후, 1N 수산화나트륨 수용액을 적하 첨가하여서, 생성되는 혼합물의 pH를 8.0으로 조절하였다. 디-터트-부틸 디카르보네이트 (477 μL)을 실온에서 혼합물에 첨가하고, 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 혼합물의 pH를 8.0으로 조절하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL 및 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 함께 모아서 물로 세척하고(60 mL Х 2 회), 포화 식염수 (60 mL)로 추가 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 내지 50/50)로 정제하여서, 4-플루오로-7-하이드록시-1-메틸-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복시산 터트-부틸 에스테르 (297 mg)를 담황색 고체로 얻었다.
MS(ESI)m/z:351[M+H]+.
<단계 4>
마이크로파 용기에 4-플루오로-7-하이드록시-1-메틸-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복시산 터트-부틸 에스테르 (50 mg)를 넣고, 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 용해시켰다. 다음, 2-(디메틸아미노)에탄올 (28.7 μL) 및 디-터트-부틸 아조디카르복시레이트 (65.7 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 빙냉시키고, 트리페닐포스핀 (74.9 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고, 5분 동안 교반하였다. 그 후, 용기를 마이크로파 반응 장치에 넣어서, 100℃에서 1시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응의 종료 후, 용매를 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 100/0 내지 92/8)로 정제하여서, 표제 화합물 (55.5 mg)을 백색 고체로 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.49(s,9H),1.65-1.75(m,2H),2.10-2.26(m,2H),2.33(s,6H),2.73(t,J=5.9Hz,2H),3.46(s,3H),3.60-3.81(m,2H),3.83-4.04(m,2H),4.07(t,J=5.9Hz,2H),6.64(t,J=9.2Hz,1H),6.79(dd,J=9.2,4.3Hz,1H).
MS(ESI)m/z:422[M+H]+.
(참조예 198)
5-(4-(터트-부틸)피페라진-1-일)-7-플루오로-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 이염산염
Figure pct00081
<단계 1>
먼저, 1'-벤질-7-플루오로-5-하이드록시-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (500 mg)을 디클로로메탄 (5 mL)에 현탁시키고, 피리딘 (247 μL)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 빙냉하고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (308 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가열시키고, 40분 동안 교반하고, 용매를 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)에 용해시키고, 생성되는 혼합물을 0.5 N 염산 (10 mL)으로 세척하였다. 혼합물을 포화 이탄산나트륨수 (10 mL) 및 포화 식염수 (10 mL)로 추가 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 90/10 내지 70/30)로 정제하여서, 1'-벤질-7-플루오로-3-옥소-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-5-일 트리플루오로메탄설포네이트 (645 mg)을 백색 결정성 고체로 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.65-1.79(m,2H),2.42-2.60(m,4H),2.84-3.03(m,2H),3.62(s,2H),7.27-7.42(m,6H),7.62(d,J=1.6Hz,1H).
MS(ESI)m/z:460[M+H]+.
<단계 2>
1'-벤질-7-플루오로-3-옥소-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-5-일 트리플루오로메탄설포네이트 (50.0 mg), 4-(터트-부틸)피페라진 (31.0 mg), 아세트산 팔라듐 (4.89 mg), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (27.1 mg), 및 탄산세슘 (53.3 mg)을 반응 용기에 넣고, 톨루엔 (1 mL)을 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 7시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 70/30 내지 20/80)로 정제하여서, 1'-벤질-5-(4-(터트-부틸)피페라진-1-일)-7-플루오로-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (37.9 mg)을 무색 유상(oily) 화합물로 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.11(s,9H),1.65-1.74(m,2H),2.36-2.58(m,4H),2.65-2.76(m,4H),2.81-2.95(m,2H),3.18-3.28(m,4H),3.61(s,2H),6.82(dd,J=12.5,2.0Hz,1H),7.10(d,J=2.0Hz,1H),7.28-7.41(m,5H).
MS(ESI)m/z:452[M+H]+.
<단계 3>
1'-벤질-5-(4-(터트-부틸)피페라진-1-일)-7-플루오로-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (36.0 mg)을 테트라하이드로퓨란 (1 mL) 및 메탄올 (1 mL)에 용해시키고, 1 N 염산 (200 mL) 및 20% 수산화팔라듐 탄소 (약 50% 물을 함유, 7.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 멤브레인 필터로 여과를 통해 촉매를 제거하고, 여과액을 메탄올로 세척하였다. 여과액을 농축하여서, 표제 화합물 (33.1 mg)을 엷은 분홍색 고체로 얻었다.
MS(ESI)m/z:362[M+H]+.
(참조예 199)
1'-벤질옥시카르보닐-4-플루오로-1-메틸-6-[2-(메틸설폰아미드)-2-옥소에톡시]스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure pct00082
먼저, 1'-터트-부틸옥시카르보닐-4-플루오로-6-메톡시-1-메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온 (157 mg)을 염화메틸렌 (4.3 mL)에 용해시키고, 혼합물을 얼음 욕조에서 냉각시켰다. 1 M 삼브롬화 붕소의 염화메틸렌 용액 (4.3 mL)을 혼합물에 적하 첨가하고, 얼음 욕조를 제거하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 얼음 욕조에서 냉각시켰다. 메탄올을 적절히 첨가함으로써 과량의 삼브롬화 붕소를 분해시킨 후, 5M 수산화나트륨 수용액 (3.2 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가열한 후, 클로로포름 벤질 (2.79 mL)을 약 1시간마다 3회로 나누어서 첨가하는 동안 혼합물을 총 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 메탄올 (4 mL)에 용해시키고, 5 M 수산화나트륨 수용액 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여서, 대부분의 메탄올을 제거한 후, 물 (4 mL)을 첨가하고, 수용액층을 디에틸에테르로 세척하였다. 수용액층을 빙냉 하에서 농축된 염산으로 산성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 농축하여서, 1'-벤질옥시카르보닐-4-플루오로-6-하이드록시-1-메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온 (146 mg)을 조생성물(crude product)로 얻었다.
다음, 얻어진 조생성물 (44 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.1 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (30 mg) 및 브로모메틸 아세테이트 (0.014 mL)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에서 농축하여서, 1'-벤질옥시카르보닐-4-플루오로-6-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-1-메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온 (44 mg)을 조생성물로 얻었다.
이어서, 얻어진 조생성물을 테트라하이드로퓨란 (0.5 mL) 및 메탄올 (0.25 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 5M 수산화나트륨 수용액 (0.25 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음, 5M 염산 (0.3 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 (1.5 mL)에 용해시킨 후, 메탄설폰 아미드 (11 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (16.3 mg), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (28 mg)을 순차적으로 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌 (20 mL)으로 희석시키고, 1M 염산으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 다음, 용매를 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 = 90/10)로 정제하여서, 표제 화합물 (48 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.73(br.d,J=13.0Hz,2H),2.05-2.20(br.m,2H),3.16(s,3H),3.35(br.s,3H),3.69-3.88(br.m,2H),3.89-4.09(br.m,2H),4.57(br.s,2H),5.18(s,2H),6.19-6.39(m,2H),7.28-7.43(m,5H),8.93(br.s,1H).
MS(ESI)m/z: 520[M+H]+.
상기에서 설명된 참조예 23 내지 49에서 또는 참조예 197 내지 199에서 사용된 방법 및 그의 응용된 방법 뿐만 아니라 문헌에 알려진 방법 및 그의 응용된 방법을 이용함으로써 하기 표 23 내지 36에 나타낸 참조예 200 내지 참조예 289의 화합물을 얻었다.
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
(실시예 1)
5-메톡시-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (피검 화합물 89)
Figure pct00097
5-메톡시-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 염산염 (54 mg)의 아세토니트릴 (1.9 mL) 용액에 트리에틸아민 (0.11 mL) 및 1-아미디노피라졸 염산염 (35 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 에탄올 (1.8 mL)에 용해시켰다. 다음, 2-옥소사이클로헥산카르복시산 에틸 에스테르 (0.04 mL) 및 20% 나트륨 에톡사이트 에탄올 용액을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 발생된 침전물을 여과로 모아서, 표제 화합물 (64 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ: 1.58-1.71(m,6H),2.13-2.32(m,4H),2.33-2.44(m,2H),3.17(t,J=12.0Hz,2H),3.84(s,3H),4.46(d,J=13.3Hz,1H),7.29(s,1H),7.32(d,J=8.2Hz,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),11.12(br.s,1H).
MS(ESI)m/z: 382[M+H]+.
(실시예 2)
5-하이드록시-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (피검 화합물 90)
Figure pct00098
먼저, 5-메톡시-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (90 mg)을 염화메틸렌 (7.1 mL)에 용해시키고, 얻어진 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 삼브롬화 붕소 (1 M 염화메틸렌 용액) (1.9 mL)을 적하 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고, 24시간 동안 교반하고, 6시간 동안 추가로 환류시켰다. 6.5% 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 빙냉 하에서 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류로 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 n-헥산을 잔류물에 첨가하고, 발생된 침전물을 여과로 모아서, 표제 화합물 (40 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ: 1.55-1.71(m,6H),2.13(m,2H),2.26(m,2H),2.38(m,2H),3.16(t,J=12.0Hz,2H),4.41(br.m,2H),7.07(s,1H),7.13(d,J=7.9Hz,1H),7.56(d,J=8.3Hz,1H),10.11(s,1H),11.14(br.s,1H).
MS(ESI)m/z: 368[M+H]+.
(실시예 3)
5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (피검 화합물 91)
Figure pct00099
<단계 a>
먼저, 5-하이드록시-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로 퀴나졸린-2-일)-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (86 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (4.3 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (39 mg) 및 염화 4-메톡시벤질 (0.032 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 5% 황산수소칼륨 수용액을 첨가함으로써 혼합물의 pH를 7로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 후, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류로 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 40/60)로 정제하여서, 5-하이드록시-1'-{4-[(4-메톡시벤질)옥시]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일}-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (48 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.61-1.84(m,6H),1.98-2.11(m,2H),2.49(t,J=6.0Hz,2H),2.63(t,J=5.9Hz,2H),3.31-3.43(m,2H),3.80(s,3H),4.78(d,J=9.3Hz,2H),5.32(s,2H),6.85-6.93(m,2H),7.16(d,J=1.5Hz,2H),7.30-7.42(m,2H).
<단계 b>
5-하이드록시-1'-{4-[(4-메톡시벤질)옥시]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일}-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (12 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (10 mg) 및 염화 2-디메틸아미노에틸 염산염 (4.5 mg)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 2-부타논으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 50/50)로 정제하였다. 얻어진 중간체를 염화메틸렌 (0.5 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.2 mL)을 빙냉 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트 = 5/95)로 정제하여서, 표제 화합물 (6.2 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.60-1.83(m,8H),2.17(dt,J=4.7,13.4Hz,2H),2.32-2.38(m,8H),2.48(t,J=6.1Hz,2H),2.77(t,J=5.5Hz,2H),3.44(t,J=12.2Hz,2H),4.13(t,J=5.6Hz,2H),4.59(d,J=13.9Hz,2H),7.24-7.26(m,2H),7.28-7.38(m,1H).
MS(ESI)m/z: 439[M+H]+.
(실시예 4)
5-메톡시-1'-(4-옥소-3,5,7,8-테트라하이드로-4H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-일)-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (피검 화합물 98)
Figure pct00100
5-메톡시-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 염산염 (121 mg)의 아세토니트릴 (4.5 mL) 현탁액에 트리에틸아민 (0.25 mL) 및 1-아미디노피라졸 염산염 (99 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 에탄올 (4 mL)에 용해시킨 후, 메틸 4-옥소테트라하이드로-2H-티오피란-3-카르복시레이트 에스테르 (0.082 mL) 및 20% 나트륨 에톡사이트 에탄올 용액 (0.47 mL)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 발생된 침전물을 여과로 모아서, 표제 화합물 (103 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.79(d,J=13.8Hz,2H),2.16(td,J=13.4,4.6Hz,2H),2.77-2.87(m,4H),3.42-3.52(m,4H),3.89(s,3H),4.55-4.64(m,2H),4.24-7.30(m,2H),7.32-3.39(m,1H),11.77(br.m,1H).
MS(ESI)m/z: 400[M+H]+.
(실시예 5)
7-플루오로-5-메톡시-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로 퀴나졸린-2-일)-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (피검 화합물 106)
Figure pct00101
<단계 a>
먼저, 7-플루오로-5-메톡시-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 염산염 (32 mg)을 아세토니트릴 (1.1 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.047 mL) 및 N-터트-부틸옥시카르보닐-N'-터트-부틸옥시카르보닐-1H-피라졸-1-카르복스이미다미드(carboximidamide) (41 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 20/80 내지 50/50)로 정제하여서, N-터트-부틸옥시카르보닐-N'-터트-부틸옥시카르보닐-7-플루오로-5-메톡시-3-옥소-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-카르복스이미다미드 (32 mg)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.51(m,18H),1.73(d,J=12.3Hz,2H),2.44-2.62(m,2H),10.22(br.s,1H),3.44(t,J=12.1Hz,2H),3.88(s,3H),6.92(dd,J=10.4,2.1Hz,1H),7.18(d,J=2.0Hz,1H).
<단계 b>
N-터트-부틸옥시카르보닐-N'-터트-부틸옥시카르보닐-7-플루오로-5-메톡시-3-옥소-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-카르복스이미다미드 (32 mg)에 4 M 염화수소/1,4-디옥산 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 및 n-헥산을 첨가하고, 발생된 침전물을 여과로 모아서, 7-플루오로-5-메톡시-3-옥소-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-카르복스이미다미드 염산염 (18 mg)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 294[M+H]+.
<단계 c>
7-플루오로-5-메톡시-3-옥소-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-카르복스이미다미드 염산염 (18 mg)의 에탄올 (0.5 mL) 용액에 2-옥소사이클로헥산 에틸 카르복시레이트 에스테르 (0.06 mL) 및 20% 나트륨 에톡사이드 에탄올 용액 (0.011 mL)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액으로 산성으로 만든 후, 발생된 침전물을 여과로 모아서, 표제 화합물 (14 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ: 1.60-1.70(m,4H),1.79(d,J=13.8Hz,2H),2.11-2.28(m,4H),2.39(br.m,2H),3.14(t,J=12.1Hz,2H),3.87(s,3H),4.43(br.m,2H),7.24(d,J=2.1Hz,1H),7.29(dd,J=11.1,2.0Hz,1H),11.20(br.s,1H).
MS(ESI)m/z: 400[M+H]+.
(실시예 6)
5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-플루오로-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (피검 화합물 59)
Figure pct00102
<단계 a>
먼저, 5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-플루오로-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 이염산염 (101 mg) 및 2-클로로피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (48.1 mg)을 에탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 트리에틸아민 (0.114 mL)을 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 30분 동안 마이크로파 반응 장치로 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 밤새 교반하여 고체가 침전되었다. 얻어진 고체를 여과로 모으고, 에탄올 (0.5 mL)로 3회 세척한 후, 감압 하에서 가열 건조시켜서, 5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-플루오로-1'-(4-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (79.6 mg)을 얻었다.
1H NMR(270MHz,DMSO-d6) δ: 1.81-1.95(m,2H),2.18-2.36(m,2H),2.80(s,6H),3.14-3.32(m,4H),4.49(br.s,2H),4.55-4.70(m,2H),7.12-7.28(m,1H),7.33-7.42(m,2H),8.27(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),8.68(dd,J=4.3,2.0Hz,1H).
MS(ESI)m/z: 454[M+H]+.
<단계 b>
5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-플루오로-1'-(4-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (68.6 mg)을 메탄올 (2 mL) 및 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에 현탁시키고, 2 M 염산 (0.227 mL)을 추가로 첨가하였다. 다음, 산화백금(IV) (4 mg)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 셀라이트로 산화백금을 여과하고, 여과액을 메탄올로 세척하고, 농축하고, 건조시켜서, 조생성물 (76.6 mg)을 얻었다. 조생성물을 아미노-실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 98/2)로 정제하여서, 표제 화합물 (50.2 mg)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6) δ: 1.61-1.88(m,4H),2.07-2.32(m,10H),2.59-2.71(m,2H),3.03-3.21(m,4H),4.18(br.S,2H),4.28-4.55(m,2H),6.45(br.s,1H),7.21-7.38(m,2H),10.41(br.s,1H).
MS(ESI)m/z: 458[M+H]+.
(실시예 7)
5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (피검 화합물 60)
Figure pct00103
먼저, 5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-플루오로-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (21.0 mg)을 1,2-디클로로에탄 (1 mL)에 용해시키고, 파라포름알데하이드 (9.2 mg) 및 아세트산 (0.050 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 80분 동안 교반하였다. 수소화트리아세톡시붕소 나트륨 (48.6 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 수용액층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기층을 함께 모아서 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 85/15)로 정제하여서, 표제 화합물 (14.4 mg)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.60-1.89(m,4H),2.30(s,6H),2.36-2.48(m,4H),2.75(br.t,J=5.3Hz,2H),3.07(s,3H),3.19-3.43(m,4H),4.05-4.16(m,2H),4.65(br.d,J=12.5Hz,2H),6.95(br.d,J=9.9Hz,1H),7.18(s,1H).
MS(ESI)m/z: 472[M+H]+.
(실시예 8)
5-[메틸(피리딘-3-일메틸)아미노]-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (피검 화합물 117)
Figure pct00104
먼저, 5-[메틸(피리딘-3-일메틸)아미노]-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 (16 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL)에 용해시키고, 2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온 (11 mg) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (0.049 mL)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증류로 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 95/5)로 정제하였다. 그 후, 에탄올 및 n-헥산을 첨가하고, 발생된 침전물을 여과로 모아서, 표제 화합물 (15 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.58-1.83(m,6H),2.14(td,J=13.5,4.7Hz,2H),2.34(t,J=5.9Hz,2H),2.48(t,J=6.1Hz,2H),3.12(s,3H),3.43(t,J=12.2Hz,2H),4.55(d,J=13.9Hz,2H),4.63(s,2H),7.02(dd,J=8.3,4.0Hz,1H),7.13-7.21(m,2H),7.23-7.29(m,1H),7.50-7.55(m,1H),8.48-8.57(m,2H).
MS(ESI)m/z: 472[M+H]+.
(실시예 9)
2-(스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온 (피검 화합물 1)
Figure pct00105
<단계 a>
먼저, 2-(메틸티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온 (75 mg)을 디클로로메탄 (3 mL)에 현탁하고, 혼합물을 염화나트륨-얼음 욕조 (약 -15℃)에서 냉각시켰다. 메타클로로과벤조산 (약 70% 함량, 94 mg)을 첨가하고, 혼합물을 염화나트륨-얼음 욕조에서 1.5 내지 2시간 동안 교반하였다. 상응하는 설폭사이드 구조의 형성을 LC-MS로 확인하고, 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 다음, 1,2-디메톡시에탄을 농축된 잔류물에 첨가, 잔류물을 용해, 및 얻어진 혼합물을 감압 하에서 농축하는 작업을 3회 수행하여서, 디클로로메탄을 제거하고, 2-(메틸설피닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온을 얻었다. 상기 화합물을 정제하지 않고 다음 단계의 반응에 사용하였다.
<단계 b>
상기에서 얻어진 2-(메틸설피닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온을 1,2-디메톡시에탄 (2 mL)에 용해시키고, 스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (129 mg) 및 트리에틸아민 (0.080 mL)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각되도록 남겨두고, 발생된 고체를 여과로 모으고, 1,2-디메톡시에탄으로 세척한 후, 감압 하에서 건조하였다. 물 (4 mL)을 건조된 고체에 첨가하고, 실온에서 약 3시간 동안 교반한 후, 고체를 여과로 모아서, 물로 세척하였다. 상기 고체를 감압 하에서 건조시켜서, 표제 화합물 (93 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ: 1.53-1.73(m,8H),2.20-2.30(m,2H),2.32-2.40(m,2H),2.91-3.05(m,2H),3.30(s,2H),4.20-4.30(m,2H),5.53(s,1H),6.45-6.57(m,2H),6.87-7.00(m,2H),11.00(br.s,1H).
MS(ESI)m/z: 337[M+H]+.
(실시예 10)
2-(1-메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온 (피검 화합물 112)
Figure pct00106
<단계 a-1>
먼저, 1'-벤질옥시카르보닐-1-터트-부틸옥시카르보닐스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (587.3 mg)을 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소 (74.0 mg) 및 포름산 암모늄 (263.0 mg)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아세토니트릴 (15 mL)에 용해시킨 후, 1-아미디노피라졸 염산염 (244.5 mg) 및 트리에틸아민 (0.581 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축함으로써 얻어진 잔류물을 에탄올 (15 mL)에 용해시키고, 2-옥소사이클로헥산에틸 카르복시레이트 (0.265 mg) 및 21% 나트륨 에톡사이드 에탄올 용액 (1.35 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 가열 환류 하에서 교반하였다. 반응 용액에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름 = 10/90)로 정제하여서, 1-터트-부틸옥시카르보닐-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]을 얻었다.
<단계 a-2>
상기에서 얻어진 1-터트-부틸옥시카르보닐-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]에 염화수소 (4M 1,4-디옥산 용액)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 클로로포름 및 테트라하이드로퓨란의 혼합 용매로 추출하였다. 용매를 감압 하에서 증류로 제거하고, 얻어진 고체 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하여서, 2-(스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온 (376.1 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.65-1.71(m,4H),1.80-1.87(m,2H),1.89-1.97(m,2H),2.34-2.39(m,2H),2.45-2.50(m,2H),3.06-3.15(m,2H),3.54(s,2H),4.30-4.37(m,2H),6.65-6.69(m,1H),6.73-6.77(m,1H),7.04-7.09(m,2H),11.04(br.s,1H).
MS(ESI)m/z: 337[M+H]+.
<단계 b>
2-(스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온 (35.5 mg)을 디메틸설폭사이드 (1 mL)에 용해시키고, 요오드메탄 (0.008 mL) 및 트리에틸아민 (0.018 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름 = 10/90)로 정제하여서, 표제 화합물 (13.5 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.63-1.97(m,8H),2.32-2.36(m,2H),2.45-2.50(m,2H),2.80(s,3H),3.07-3.16(m,2H),3.30(s,2H),4.39-4.45(m,2H),6.50-6.53(m,1H),6.68-6.73(m,1H),7.01-7.04(m,1H),7.10-7.15(m,1H),11.95(br.s,1H).
MS(ESI)m/z: 351[M+H]+.
(실시예 11)
2-(1-벤질스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온 (피검 화합물 23)
Figure pct00107
먼저, 2-(스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온 (25.3 mg)을 메탄올 (1 mL)에 용해시키고, 벤즈알데하이드 (0.040 mL), 아세트산 (0.020 mL), 및 시아노트리하이드로붕산 나트륨 (20.6 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 20분 동안 교반하였다. 포화 식염수 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 용액에 첨가하고, 클로로포름으로 4회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아미노-실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 및 메탄올-계)로 정제하고, 감압 하에서 농축하고, 건조시켜서, 표제 화합물 (31.5 mg)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.62-2.00(m,8H),2.34(br.t,J=5.6Hz,2H),2.46(br.t,J=5.8Hz,2H),2.95-3.09(m,2H),3.30(s,2H),4.30-4.42(m,2H),4.32(s,2H),6.54(d,J=7.6Hz,1H),6.71(dd,J=7.3,7.3Hz,1H),7.03-7.14(m,2H),7.27-7.40(m,5H),11.85(br.s,1H).
MS(ESI)m/z: 427[M+H]+.
(실시예 12)
N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-2-[1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-일]아세트아미드 (피검 화합물 48)
Figure pct00108
먼저, 에틸 2-[1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-일]아세테이트 (13.6 mg) (ethyl 2-[1'-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydroquinazolin-2-yl)spiro[indoline-3,4'-piperidine]-1-yl]acetate)을 테트라하이드로퓨란 (0.5 mL)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 다음, 1M 수산화나트륨 수용액 (0.064 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 1M 염산 (0.097 mL), 2-(메틸아미노)에탄올 (0.0052 mL), 및 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 n 수화물 (21.2 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 15분 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 4회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름 = 0/100 내지 10/90)로 정제하여서, 표제 화합물 (10.3 mg)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.62-1.98(m,8H),2.30-2.41(m,2H),2.43-2.52(m,2H),2.97 및 3.15(2:3)(s,3H),2.99-3.11(m,2H),3.47(br.s,2H),3.50-3.56 및 3.56-3.65(2:3)(m,2H),3.76-3.85(m,2H),3.98, 4.14(3:2)(s,2H),4.23-4.39(m,2H),6.43-6.51(m,1H),6.63-6.76(m,1H),6.96-7.13(m,2H).
MS(ESI)m/z: 452[M+H]+.
(실시예 13)
벤질 1'-(4-옥소-4,5,7,8-테트라하이드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-5,4'-피페리딘]-1-카르복시레이트 (benzyl 1'-(4-oxo-4,5,7,8-tetrahydro-3H-pyrano[4,3-d]pyrimidin-2-yl)spiro[indoline-5,4'-piperidine]-1-carboxylate) (피검 화합물 53)
Figure pct00109
<단계 a>
먼저, 1'-터트-부틸옥시카르보닐스피로[인돌린-3,4'-피페리딘](392.4 mg)을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 (0.286 mL) 및 클로로포름산 벤질 (30 내지 35% 톨루엔 용액) (0.968 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 4회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 0/100 내지 10/90)로 정제하여서, 벤질 1'-터트-부틸옥시카르보닐스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-카르복시레이트 (benzyl 1'-tert-butyloxycarbonylspiro[indoline-3,4'-piperidine]-1-carboxylate) (277.9 mg)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.49(m,9H),1.59-1.70(m,2H),1.72-1.88(m,2H),2.87(br.t,J=12.7Hz,2H),3.92(s,2H),4.13(br.d,J=11.5Hz,2H),5.28(s,2H),6.96-7.06(m,1H),7.08-7.16(m,1H),7.16-7.25(m,1H),7.27-7.52(m,6H).
MS(ESI)m/z: 423[M+H]+.
<단계 b>
벤질 1'-터트-부틸옥시카르보닐스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-카르복시레이트 (268.3 mg)을 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수를 첨가하고, 클로로포름으로 4회 추출하였다. 다음, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 가압 하에서 농축하여서, 벤질 스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-카르복시레이트 (benzyl spiro[indoline-3,4'-piperidine]-1-carboxylate) (235.2 mg)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.78(br.d,J=14.8Hz,2H),2.12(td,J=13.5,4.3Hz,2H),2.85-3.00(m,2H),3.32(br.d,J=12.9Hz,2H),3.94(s,2H),5.29(s,2H),6.99-7.09(m,1H),7.16-7.26(m,2H),7.27-7.50(m,6H).
MS(ESI)m/z: 323[M+H]+.
<단계 c>
벤질 스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-카르복시레이트 (230.2 mg)을 아세토니트릴 (4.8 mL)에 용해시키고, 1-아미노피라졸 (157.3 mg) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (0.182 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여서, 벤질 1'-카르바미미도일스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-카르복시레이트 (benzyl 1'-carbamimidoylspiro[indoline-3,4'-piperidine]-1-carboxylate) (423.5 mg)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 365[M+H]+.
<단계 d>
벤질 1'-카르바미미도일스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-카르복시레이트 (53.9 mg)을 증류수 (1.2 mL)에 용해시키고, 에틸 4-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-카르복시레이트 (ethyl 4-oxotetrahydro-2H-pyran-3-carboxyl)(46.1 mg) 및 탄산칼륨 (34.7 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 142시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류로 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름)로 정제하여서, 표제 화합물 (16.2 mg)을 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.74-1.97(m,4H),2.56(br.t,J=5.4Hz,2H),3.06(br.t,J=12.6Hz,2H),3.88-3.94(m,2H),3.96-4.07(m,2H),4.44(s,2H),4.46-4.59(m,2H),5.28(br.s,2H),6.89-7.08(m,1H),7.11(br.d,J=7.3Hz,1H),7.19-7.31(m,1H),7.32-7.61(m,5H),7.82-8.03(m,1H),11.83(br.s,1H).
MS(ESI)m/z: 473[M+H]+.
(실시예 14)
2-(5-브로모스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온 (피검 화합물 146)
Figure pct00110
<단계 a>
먼저, 4-피페리딘 에틸 카르복시레이트 (1.57 g)을 아세토니트릴 (50 mL)에 용해시키고, 1-아미디노피라졸 염산염 (1.76 g) 및 트리에틸아민 (4.2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 에탄올 (50 mL)에 용해시켰다. 다음, 2-옥소사이클로헥산 에틸 카르복시레이트 (1.9 mL) 및 21% 나트륨 에톡사이드 에탄올 용액 (9.7 mL)을 첨가하고, 혼합물을 가열 환류 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름 = 10/90)로 정제하여서, 1-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)피페리딘-4-에틸 카르복시레이트 (2.56 g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.26(t,J=7.2Hz,3H),1.66-1.81(m,6H),1.95-2.02(m,2H),2.36-2.41(m,2H),2.44-2.58(m,3H),3.00-3.19(m,2H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),4.28-4.35(m,2H),11.37(br.s,1H).
MS(ESI)m/z: 306[M+H]+.
<단계 b>
1-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)피페리딘-4-에틸 카르복시레이트 (2.68 g)을 테트라하이드로퓨란 (50 mL)에 용해시키고, 수산화붕소 리튬 (573.0 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 클로로포름 (50 mL)에 용해시키고, 데스-마틴 시약 (4.464 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름 = 10/90)로 정제하여서, 1-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)피페리딘-4-카르보알데하이드 (966.5 mg)를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 262[M+H]+.
<단계 c>
참조예 33의 <단계 1>과 동일한 방법으로, 1-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)피페리딘-4-카르보알데하이드 (130.7 mg) 및 4-브로모페닐하이드라진 염산염 (223.5 mg)으로부터 표제 화합물 (31.1 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.64-1.93(m,8H),2.32-2.38(m,2H),2.45-2.50(m,2H),3.03-3.11(m,2H),3.55(s,2H),4.40-4.47(m,2H),6.52(d,J=8.3Hz,1H),7.10-7.15(m,2H),12.07(br.s,1H).
MS(ESI)m/z: 415[M+H]+.
(실시예 15)
1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-5-카르복시산 (피검 화합물 151)
Figure pct00111
<단계 a>
먼저, 실시예 10의 <단계 a-1>과 동일한 방법으로, 1'-벤질옥시카르보닐-1-터트-부틸옥시카르보닐스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-5-메틸 카르복시레이트 (186.2 mg)로부터 1-터트-부틸옥시카르보닐-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-5-에틸 카르복시레이트 (82.6 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.38(t,J=7.1Hz,3H),1.60(s,9H),1.65-1.81(m,6H),1.95-2.05(m,2H),2.34-2.40(m,2H),2.46-2.52(m,2H),3.01-3.10(m,2H),3.97(br.s,2H),4.34(q,J=7.1Hz,2H),4.54-4.62(m,2H),7.58-7.61(m,1H),7.76-7.79(m,1H),7.92-7.96(m,1H),12.05(br.s,1H).
MS(ESI)m/z: 509415[M+H]+.
<단계 b-1 및 b-2>
1-터트-부틸옥시카르보닐-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-5-에틸 카르복시레이트 (172.3 mg)을 에탄올 (3 mL)에 용해시키고, 5 M 수산화나트륨 수용액 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 가열 환류 하에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 1M 염산 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하여서, 조생성물로서 1-(터트-부틸옥시카르보닐)-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-5-카르복시산을 얻었다. 얻어진 조생성물을 클로로포름에 용해시키고, 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 50/50)로 정제하여서, 표제 화합물 (19.6 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ: 1.64-1.77(m,6H),1.90-2.00(m,2H),2.29-2.34(m,2H),2.66-2.71(m,2H),3.26-3.35(m,2H),3.60(s,2H),4.36-4.44(m,2H),6.54(d,J=8.2Hz,1H),7.60-7.64(m,1H).
MS(ESI)m/z: 381[M+H]+.
(실시예 16)
1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-5-카르복스아미드 (피검 화합물 152)
Figure pct00112
먼저, 1-터트-부틸옥시카르보닐-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-5-카르복시산 (20.0 mg)을 클로로포름에 용해시키고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (9.6 mg), 디메틸아미노피리딘 (0.0005 mg), 트리에틸아민 (0.007 mg), 및 1-(2-아미노에틸)피페리딘 (0.007 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 90/10)로 정제하여서, 표제 화합물 (3.9 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.42-1.48(m,2H),1.55-1.62(m,4H),1.65-1.85(m,8H),1.90-2.00(m,2H),2.34-2.39(m,2H),2.42-2.50(m,4H),2.53-2.58(m,2H),3.05-3.14(m,2H),3.48-3.54(m,2H),3.60(s,2H),4.08(br.s,1H),4.34-4.42(m,2H),6.60(d,J=8.1Hz,1H),6.84(br.s,1H),7.48-7.52(m,1H),7.56(d,J=1.6Hz,1H).
MS(ESI)m/z: 491[M+H]+.
(실시예 17)
2-{6-[(2-모르폴리노에톡시)메틸]스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온 (피검 화합물 168)
Figure pct00113
<단계 a>
먼저, 1-(터트-부틸옥시카르보닐)-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-에틸 카르복시레이트 (451.6 mg)을 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 염화 4-메톡시벤질 (0.145 mL) 및 탄산칼륨 (184.1 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름 = 10/90)로 정제하여서, 1-(터트-부틸옥시카르보닐)-1'-{4-[(4-메톡시벤질)옥시]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일}스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-에틸 카르복시레이트 (338.4 mg)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 629[M+H]+.
<단계 b>
1-(터트-부틸옥시카르보닐)-1'-{4-[(4-메톡시벤질)옥시]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일}스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-에틸 카르복시레이트 (104.0 mg)을 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 테트라하이드로붕산 리튬 (10.8 mg)을 첨가하고, 혼합물을 가열 환류 하에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 다음, 염화 메탄설폰산 (0.038 mL) 및 트리에틸아민 (0.069 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름 = 10/90)로 정제하여서, 1-(터트-부틸옥시카르보닐)-6-(클로로메틸)-1'-{4-[(4-메톡시벤질)옥시]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일}스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (64.0 mg)을 얻었다.
MS(ESI)m/z: 605[M+H]+.
<단계 c>
1-(터트-부틸옥시카르보닐)-6-(클로로메틸)-1'-{4-[(4-메톡시벤질)옥시]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일}스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (40.0 mg)을 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린 (0.024 mL) 및 수산화나트륨 (7.9 mg)을 첨가하고, 혼합물을 가열 환류 하에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름 = 10/90)로 정제하여서, 표제 화합물 (19.6 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.63-1.85(m,6H),1.87-1.96(m,2H),2.31-2.37(m,2H),2.45-2.53(m,6H),2.61(t,J=5.7Hz,2H),3.05-3.14(m,2H),3.54(s,2H),3.59(t,J=5.7Hz,2H),3.70-3.74(m,4H),4.37-4.45(m,4H),6.65(d,J=1.3Hz,1H),6.69(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),7.00(d,J=7.5Hz,1H),11.93(br.s,1H).
MS(ESI)m/z: 480[M+H]+.
(실시예 18)
2-[6-(3-모르폴리노프로폭시)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일-]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온 (피검 화합물 196)
Figure pct00114
<단계 a>
먼저, 실시예 10의 <단계 a-1>과 동일한 방법으로, 1'-벤질옥시카르보닐-6-요오드스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (815.6 mg)으로부터 2-(6-요오드-스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일-)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온 (725.3 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.65-1.92(m,8H),2.33-2.38(m,2H),2.45-2.50(m,2H),3.02-3.11(m,2H),3.51(s,2H),4.31-4.38(m,2H),6.76(d,J=7.7Hz,1H),6.97(d,J=1.3Hz,1H),7.02-7.05(m,1H).
MS(ESI)m/z: 463 [M+H]+.
<단계 b>
2-(6-요오드-스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일-)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온 (725.3 mg)을 클로로포름에 용해시키고, 디-터트-부틸 디카르보네이트 (1.081 mL) 및 디메틸아미노피리딘 (19.2 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 염화 4-메톡시벤질 (0.32 mL) 및 탄산칼륨 (433.6 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름 = 10/90)로 정제하여서, 1-터트-부틸옥시카르보닐-6-요오드-1'-{4-[(4-메톡시벤질)옥시]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일}스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (430.6 mg)을 얻었다.
<단계 c>
1-터트-부틸옥시카르보닐-6-요오드-1'-{4-[(4-메톡시벤질)옥시]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일}스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (20.7 mg)을 톨루엔에 용해시키고, 4-(3-하이드록시프로필)모르폴린 (0.013 mL), 탄산세슘 (14.8 mg), 아세트산 팔라듐 (0.2 mg), 및 5-[디(1-아다만틸)포스피로]-1',3',5'-트리페닐-1'H-[1,4']비피라졸 (1.0 mg)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름 = 10/90)로 정제하여서, 표제 화합물 (15.3 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.64-1.98(m,10H),2.33-2.38(m,2H),2.44-2.54(m,8H),3.06-3.14(m,2H),3.52(s,2H),3.70-3.74(m,4H),3.94-3.99(m,2H),4.28-4.35(m,2H),6.24(d,J=2.2Hz,1H),6.28(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),11.20(br.s,1H).
MS(ESI)m/z: 480[M+H]+.
(실시예 19)
(E)-2-[6-(4-모르폴리노-부타-1-엔-1-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일-]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온 (피검 화합물 197)
Figure pct00115
먼저, 1-터트-부틸옥시카르보닐-6-요오드-1'-{4-[(4-메톡시벤질)옥시]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일}스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (44.6 mg)을 1,4-디옥산에 용해시키고, 4-(3-부텐-1-일)모르폴린 (27.7 mg), 탄산칼륨 (18.1 mg), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (디클로로메탄 부가물) (5.3 mg)를 첨가하고, 혼합물을 가열 환류 하에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름 = 10/90)로 정제하여서, 표제 화합물 (24.6 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.65-1.94(m,10H),2.28-2.54(m,12H),3.06-3.16(m,2H),3.52(s,2H),3.70-3.76(m,4H),4.21-4.29(m,2H),6.67-6.68(m,1H),6.70-6.73(m,1H),6.96-6.98(d,1H)
MS(ESI)m/z: 476[M+H]+.
상업적으로 이용가능한 시약과 같은 물질, 문헌에 알려진 방법 및 그의 응용된 방법에 따라 합성된 화합물, 및 상기에서 설명한 참조예의 중간체를 사용함으로써, 상기에서 설명한 실시예에서 사용된 방법 및 그의 응용된 방법 뿐만 아니라 문헌에 알려진 방법 및 그의 응용된 방법 중 일부 방법의 조합에 따라서, 하기 표 37 내지 103에 개시된 실시예 20 내지 실시예 389의 화합물(피검 화합물)을 얻었다.
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
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Figure pct00160
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Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
(실시예 395)
4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)스피로[2-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1-온
Figure pct00183
먼저, 마이크로파 반응 용기에 4-플루오로-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)스피로[2-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1-온 이염산염 (44.9 mg) 및 2-클로로-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (22.0 mg)을 넣고, 에탄올 (1 mL) 및 트리에틸아민 (46μL)을 첨가하였다. 마이크로파 반응 장치에 용기를 넣고, 150℃에서 30분 동안 반응을 진행하였다. 반응 종료 후, 용매를 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 95/5 내지 85/15)로 정제하여서, 표제 화합물 (28.1 mg)을 담황색 고체로 얻었다.
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ: 1.69-1.93(m,8H),2.18-2.50(m,4H),2.69(br.s,4H),2.97(t,J=5.6Hz,2H),3.07(s,2H),3.15-3.43(m,4H),4.19(t,J=5.6Hz,2H),4.64(br.d,J=10.2Hz,2H),6.94(dd,J=10.2,2.0Hz,1H),7.19(d,J=2.0Hz,1H).
MS(ESI)m/z:498[M+H]+.
(실시예 418)
4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-[(1H-테트라졸-5-일)메톡시]스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure pct00184
2-{[4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]옥시}아세토니트릴 (30 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 용액에 아지드화나트륨(Sodium azide) (12 mg) 및 염화암모늄 (10 mg)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 150℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액에 식염수 및 1 M 염산을 첨가하고, 클로로포름으로 6회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류로 제거하였다. 얻어진 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (아세토니트릴/물 = 5/95 내지 80/20)로 정제하여서, 표제 화합물 (12 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ: 1.65-1.80(m,4H),1.95-2.05(m,2H),2.30-2.35(m,2H),2.99(s,3H),3.20-3.30(m,5H),3.50-3.55(m,2H),3.65-3.75(m,2H),3.80-3.90(m,2H),4.05-4.15(m,2H),5.51(s,2H),6.62(dd,J=11.6,2.0Hz,1H),6.75(d,J=2.0Hz,1H).
MS(ESI)m/z:540[M+H]+.
(실시예 430)
[4,6-디플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1(2H)-일]에탄이미다미드
Figure pct00185
먼저, 2-[4,6-디플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-일]아세토니트릴 (38 mg)을 메탄올 (2 mL)에 현탁시키고, 1 M 나트륨 메톡사이드 메탄올 용액 (0.12 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 (14 mg)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 5회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류로 제거하였다. 얻어진 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (아세토니트릴/물 = 5/95 내지 80/20)로 정제하여서, 표제 화합물 (19 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ: 1.80-1.90(m,2H),1.95-2.05(m,2H),2.20-2.30(m,2H),2.40-2.50(m,2H),3.10(s,3H),3.30-3.40(m,2H),3.75-3.85(m,2H),4.15-4.25(m,2H),4.78(s,2H),6.70-6.75(m,1H),6.80(dd,J=8.4,2.0Hz,1H).
MS(ESI)m/z:458[M+H]+.
(실시예 442)
({[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]옥시}메틸) 포스폰산
Figure pct00186
({[1'-(터트-부틸옥시카르보닐)-4-플루오로-1-메틸-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리진]-6-일]옥시}메틸) 디에틸 포스포네이트 (21 mg)의 디클로로메탄 (1 mL) 용액에 트리메틸실릴 브로마이드(bromide) (0.024 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고 건조시키고, 메탄올 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (아세토니트릴/물 = 5/95 내지 80/20)로 정제하여서, 표제 화합물 (9.5 mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ: 1.75-2.05(m,4H),2.10-2.55(m,4H),3.12(s,3H),3.18(s,3H),3.30-3.40(m,2H),3.85-4.25(m,6H),6.45-6.65(m,2H).
MS(ESI)m/z: 508[M+H]+.
상업적으로 이용가능한 시약, 문헌에 알려진 방법 및 그의 응용된 방법에 따라서 합성된 화합물, 및 상기에서 설명된 참조예의 중간체와 같은 물질을 사용함으로써, 상기에서 설명한 실시예에서 사용된 방법 중 일부 방법의 조합 및 그의 응용된 방법 뿐만 아니라 문헌에 알려진 방법 및 그의 응용된 방법에 따라, 하기 표 104 내지 119에 개시된 실시예 390 내지 394, 실시예 396 내지 실시예 417, 실시예 419 내지 실시예 429, 실시예 431 내지 실시예 441, 및 실시예 443 내지 실시예 474의 화합물을 얻었다.
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00201
Figure pct00202
(시험예 1) 탄키라제 억제 활성 시험
지표로서 자기-폴리 ADP 리보실화(ribosylation)를 사용하여 ELISA 기술로 탄키라제 1의 효소 활성 및 탄키라제 2의 효소 활성을 측정함으로써, 실시예에서 얻어진 각각의 화합물(피검 화합물)에 대해 탄키라제 억제 활성(탄키라제 1에 대한 억제 활성 (TNKS 1) 및 탄키라제 2에 대한 억제 활성 (TNKS 2))을 평가하였다. 먼저, 플래그-태그(Flag-tag) 융합형 탄키라제 1 (1,024-1,327aa, SAM + PARP) 및 탄키라제 2 (613-1, 116aa, ANK5 + SAM + PARP)를 무세포 단백질 합성 시스템에 의해 각각 합성하고, Tris 완충액 (50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 150 mM NaCl, 10% 글리세롤)으로 희석하였다. 다음, 50 μL의 희석된 탄키라제 1 또는 탄키라제 2를, 항-FLAGM 2 단일클론 항체를 고상화한(immobilized) 플레이트(항-FLAG 고감도 M2 코팅된 플레이트) (SIGMA 사(Corporation))에 첨가하고, 4℃에서 밤새도록 방치하였다. 그 후, 플레이트를 0.1% Triton X-100 (PBST 완충액)를 포함하는 PBS （ＰＢＳＴ）완충액으로 4회 세척하였다.
이어서, 분석 완충액 (50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 4 mM MgCl2, 0.2 mM DTT)으로 희석한 피검 화합물 (대조군으로 DMSO 사용)을 상기 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 10분 동안 실온에서 방치하였다. 그 후, 비오틴-표지한 NAD 용액 (225 μM NAD, 25 μM 6-비오틴-17-NAD (Trevigen 사(Inc.))을 도너 기판(donor substrate)으로서 첨가하고, 생성된 피검 화합물과 혼합하고, 반응을 30℃에서 45분 동안 진행하였다. 비오틴-표지한 NAD 용액 대신에 증류수를 블랭크 웰(blank wells)에 첨가하였다. 반응 후, 플레이트를 PBST 완충액으로 4회 세척하였다. 그 후, PBS 완충액으로 1,000-배 희석된 HRP (겨자무 과산화효소(horseradish peroxidase))-표지된 스트렙타비딘(streptavidin) (Trevigen 사)을 각각의 웰에 첨가하고, 반응을 실온에서 20분 동안 진행하였다. 플레이트를 PBST 완충액으로 4회 세척한 후에, 화학 발광 기질 용액 TACS-Sapphire (Trevigen 사)를 각각의 웰에 첨가하고, 반응을 실온에서 20분 동안 진행하였다. 다음, 화학 발광 강도를 화학 발광 측정 장치를 사용하여 측정하였다.
피검 화합물의 존재 하에서 잔존 효소 활성을 하기 식에 따라서 결정하였다. 피검 화합물의 여러 농도의 잔존 효소 활성에 기초하여, 데이터 분석 소프트웨어 Origin (LightStone 사)을 사용하여 효소 억제 활성을 50% 억제 농도 (IC50 값)로 계산하였다.
잔존 활성 (%) = {(피검 화합물 첨가 시의 화학 발광 강도) - (블랭크의 화학 발광 강도)} / {(대조군의 화학 발광 강도) - (블랭크의 화학 발광 강도)}
상기 방법으로 측정한 각각의 피검 화합물의 탄키라제 1에 대한 억제 활성 (TNKS 1) 및 탄키라제 2에 대한 억제 활성 (TNKS 2)이 0.02 μM 미만의 IC50 값인 경우 "A"로, 0.02 μM 이상 0.2 μM 미만의 IC50 값인 경우 "B"로, 0.2 μM 이상 1 μM 미만의 IC50 값인 경우 "C"로, 그리고 1 μM 이상의 IC50 값인 경우 "D"로 평가하였다. 결과를 표 120 내지 123에 나타내었다.
(시험예 2) 세포 증식 억제 활성 시험
각각의 실시예에서 얻어진 화합물의 인간 대장암 세포주 COLO-320DM에 대한세포 증식 억제 활성을 Celltiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega 사, G7573)에 의해 평가하였다. COLO-320DM 세포를 10% 소태아 혈청 및 2 mM 글루타민을 포함하는 RPMI-1640 배지 (Wako Pure Chemical Industries 사, 189-02025)에서 배양하였다. 배양된 세포를 PBS로 세척한 후, 트립신/EDTA로 박리하여서, 3 Х 104 cells/mL를 포함하는 세포액을 제조하였다.
다음, 세포액을 96 웰 마이크로플레이트 (Thermo/Nunc, 136101)에서 70 μL/well의 양으로 파종하고, 37℃, 5% CO2의 조건 하에서 밤새도록 배양하였다. 다음날, 피검 화합물 (DMSO 용액)을 세포 배양 배지로 희석한 용액 (1%의 최종 DMSO 농도) 10 μL/well을 첨가하고, 반응을 37℃, 5% CO2의 조건 하에서 96시간 동안 진행시켰다 (대조군으로서 1% DMSO 용액을 사용). 그 후, Celltiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay 시약 (Promega 사, G7573)의 80 μL/well을 첨가하고, 알루미늄 호일로 차광하면서 셰이커(shaker)로 2분 동안 교반한 후, 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 반응을 위해 방치하였다.
그 후, 발광 신호를 루미노미터(luminometer)(Biotech, Synergy)로 측정하였다. 세포 증식 억제 활성을, 피검 성분 용액을 첨가하지 않은 대조군의 세포 증식량 (100%)에 대한 각각의 화합물-첨가 군의 세포 증식량의 비율을 얻음으로써 측정하였고, 잔존 세포 양을 대조군의 50%로 감소시키는데 필요한 화합물의 농도(GI50) 값을 산출하였다. 상기 방법에 따라서 측정된 각각의 피검 화합물의 COLO-320DM에 대한 세포 증식 억제 활성 (COLO-320DM)이 0.1 μM 미만의 GI50 값인 경우 "A"로, 0.1 μM 이상 0.6 μM 미만의 GI50 값인 경우 "B"로, 0.6 μM 이상 1 μM 미만의 GI50 값인 경우 "C"로 평가하였다. 결과를 탄키라제 억제 활성 시험의 결과와 함께 표 120 내지 123에 나타내었다.
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
[산업상 이용가능성]
이상 설명한 바와 같이, 본 발명은 우수한 탄키라제 억제 활성을 가지며, 예를 들어 암과 같은 증식성 질환의 치료 및 예방에 유용하며, 포진 바이러스, 다발성 경화증, 당 대사 질환, 피부 및 연골 손상, 및 폐 섬유증과 같은 기타 질환의 치료에 유용한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 나아가 이를 포함하는 탄키라제 억제제 및 약학적 조성물을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공하고, 제조에 유용한 중간체 화합물을 제공할 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00207

    [식 (1)에서,
    A1, A2, A3, 및 A4는
    A1 및 A2가 모두 단일 결합을 나타내거나, A1 및 A2 중 하나가 단일 결합을 나타내고 다른 하나는 CH2를 나타내거나, 또는 A1는 단일 결합을 나타내고 A4는 CH2를 나타내고,
    A1 및 A2가 모두 단일 결합을 나타내는 경우 또는 A1이 CH2를 나타내고 A2가 단일 결합을 나타내는 경우, A3 및 A4 중 하나는 CH2 또는 CO이고 다른 하나는 O 또는 NR1 이고, A1이 단일 결합이고 A2가 CH2를 나타내는 경우에는 A3 및 A4 중 하나는 NR1이고 다른 하나는 CH2 또는 CO이고, 또는 A1이 단일 결합이고 A4가 CH2인 경우에는 A2 및 A3 중 하나는 NR1이고 다른 하나는 CH2 또는 CO이며,
    여기서 R1은 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴기, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬 C1-3 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴 C1-3 알킬기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-3 알킬기, 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원자(membered) 헤테로사이클로알킬 C1-3 알킬기, 다음 식: -(CH2)m-C(=O)-L로 표시되는 기(group), 또는 다음 식: -S(=O)2-R13 로 표시되는 기를 나타내고,
    m은 0, 1, 2, 또는 3이며, m이 0인 경우 L은 R11 이고, m이 1, 2 또는 3인 경우 L은 R12 이며,
    R11은 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, OR51, 다음 식: -C(=O)-OR52으로 표시되는 기, 또는 다음 식:-N(R53a)-R53b 으로 표시되는 기이고,
    R51은 선택적으로 치환된 아릴 C1-3 알킬기이며,
    R52는 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기이고,
    R53a 및 R53b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기이며, 또는 R53a 및 R53b는 산소 원자, 황 원자 및 NR101로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 원자 또는 기를 포함할 수 있는 3- 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬기를 함께 형성하고,
    R101는 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기이며,
    R12는 선택적으로 치환된 아릴기, OR54, 또는 다음 식: -N(R55a)-R55b로 표시되는 기이고,
    R54는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴 C1-3 알킬기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-3 알킬기이며,
    R55a 및 R55b는 각각 독립적으로 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴 C1-3 알킬기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-3 알킬기, 또는 다음 식: -(C=O)-R102으로 표시되는 기이고, 또는 R55a 및 R55b는 산소 원자, 황 원자, 및 NR103 로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 원자 또는 기를 포함할 수 있는 3- 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬기를 함께 형성하며, 또는 선택적으로 치환된 6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일 기를 함께 형성하고,
    R102는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 또는 선택적으로 치환된 아릴 C1-3 알킬기이며,
    R103는 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기이고,
    R13는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기이며; E1, E2, E3, 및 E4로 이루어진 구조는 다음 식: -E1-E2-E3-E4- (식에서, E1, E2, E3, 및 E4 사이의 결합은 각각 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다)로 표시되는 기이고 여기서 E1는 N 또는 CR2이며 E2는 N 또는 CR3이고 E3는 N 또는 CR4이며 E4는 N 또는 CR5이고, 또는 E1이 단일 결합을 나타내고 다음 식: -E2-E3=E4- 으로 표시되는 기이고 여기서 E2가 O 또는 S이며 E3 및 E4는 CH이며, 또는 E1이 단일 결합을 나타내고 다음 식: -E2=E3-E4-으로 표시되는 기이며 여기서 E2 및 E3는 CH이고 E4는 O 또는 S이며,
    R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 시안기, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴기, 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬기, 또는 다음 식: -Q-(CH2)n-R14로 표시되는 기이고,
    n은 0, 1, 2, 또는 3이며,
    Q는 다음 식: -CH=CH-으로 표시되는 기, C, CO, 다음 식: -C(=O)-O-로 표시되는 기, 다음 식: -C(=O)-N(R56)-로 표시되는 기, NR56, 다음 식: -N(R56)-C(=O)-으로 표시되는 기, 또는 다음 식: -N(R56)-C(=O)-O-로 표시되는 기이고,
    R56는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬기 또는 다음 식: -C(=O)-R104로 표시되는 기이며,
    R104는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시기, 또는 선택적으로 치환된 아릴옥시기이고,
    R14는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴기, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬기, 또는 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬기이며,
    G1, G2, G3, 및 G4로 이루어진 구조는 다음 식: -G1-G2-G3-G4- (식에서, G1, G2, G3, 및 G4 사이의 결합은 각각 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다)로 표시되고, 다음 식: -CH=CH-CH=CR6- (단, A1 및 A2 가 모두 단일 결합을 나타내고, A3가 O이고, A4가 CO인 경우는 제외), 다음 식: -CH=CH-CH=N- (단, A1 및 A2 가 모두 단일 결합을 나타내고, A3가 O이고, A4가 CO인 경우는 제외), 다음 식: -CH2-CH2-CH2-CH2-, 다음 식: -CO-CH2-CH2-N(R7)-, 다음 식: -CH2-CF2-CH2-CH2-, 다음 식: -CH2-O-CH2-CH2-, 다음 식: -CH2-S-CH2-CH2-, 다음 식: -CH2-CH2-N(R7)-CH2-, 다음 식: -CH2-CH2-CH2-O-, 다음 식: -CH2-CH2-CH2-N(R7)-, 또는 다음 식: -O-CH2-CH2-N(R7)-로 표시되는 기이거나 또는, G1이 단일 결합을 나타내고 다음 식: -G2-G3-G4- (여기서 G2, G3, 및 G4 사이의 결합은 각각 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다)로 표시되며, 다음 식: -CH=CH-N(R7)-, 다음 식: -CH2-CH2-N(R7)-, 다음 식: -N=CH-N(R7)-, 또는 다음 식: -N(R7)-CH=N-으로 표시되는 기이고,
    R6는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬옥시기이며,
    R7는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬기, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬 C1-3 알킬기, 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬기, 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬 C1-3 알킬기, 다음 식: -C(=O)-R15으로 표시되는 기, 또는 다음 식: -(CH2)p-C(=O)-OR16으로 표시되는 기이고,
    p는 0, 1, 2, 또는 3이며,
    R15는 수소 원자, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 또는 OR57이고,
    R57는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기 또는 선택적으로 치환된 아릴 C1-3 알킬기이며,
    R16는 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기이다.]
  2. 제1항에 있어서,
    상기 일반식 (1)에서, A1 및 A2가 모두 단일 결합을 나타내고 A3 및 A4 중 하나는 CH2 또는 CO이며 다른 하나는 O인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 일반식 (1)에서, A1 및 A2가 모두 단일 결합을 나타내고 A3 및 A4 중 하나는 CH2 또는 CO이며 다른 하나는 NR1인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    상기 일반식 (1)에서, E1, E2, E3, 및 E4로 이루어진 구조는 다음 식: -E1-E2-E3-E4- (식에서, E1, E2, E3, 및 E4 사이의 결합은 각각 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다)로 표시되는 기이고, 여기서 E1는 N 또는 CR2이며, E2는 N 또는 CR3이고, E3는 N 또는 CR4이며, E4는 N 또는 CR5인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    상기 일반식 (1)에서, G1, G2, G3, 및 G4로 이루어진 구조는 다음 식: -G1-G2-G3-G4-로 표시되고 다음 식: -CH2-CH2-CH2-CH2-, 다음 식: -CH2-CF2-CH2-CH2-, 다음 식: -CH2-O-CH2-CH2-, 다음 식: -CH2-S-CH2-CH2-, 다음 식: -CH2-CH2-CH2-O-, 다음 식: -CH2-CH2-CH2-N(R7)-, 또는 다음 식: -O-CH2-CH2-N(R7)-로 표시되는 기이거나 또는, G1는 단일 결합이고 다음 식: -G2-G3-G4- (식에서, G2, G3, 및 G4 사이의 결합은 각각 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다)로 표시되며, 다음 식: -CH=CH-N(R7)- 또는 다음 식: -CH2-CH2-N(R7)-으로 표시되는 기인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물은 하기 일반식 (1-1)로 표시되는 것인, 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure pct00208

    [식 (1-1)에서,
    A3는 O, CH2, 또는 CO이고, A4는 CO 또는 NR1이며(단, A3 및 A4가 모두 CO인 경우, A3가 CH2이고 A4가 CO인 경우, A3가 O이고 A4가 NR1인 경우는 제외),
    G4는 CH2 또는 NR7이고 R7는 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기이다.]
  7. 제1항에 있어서,
    상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물이,
    5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도(pyrido)[2,3-d]피리미딘-2-일)-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
    2-[{7-플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-3-옥소-3H-스피로[이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-5-일}옥시]-N,N-디메틸아세트아미드,
    2-[1-[(3-메톡시벤질)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
    2-[1-(피리딘-4-일메틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
    2-[1-(피리딘-3-일메틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
    2-(5-메톡시-1-메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
    2-(4-플루오로-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
    에틸 4-클로로-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)-1-(피리딘-3-일)메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-카르복시레이트,
    4-클로로-N-(2-모르폴리노에틸)-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)-1-(피리딘-3-일)메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-카르복스아미드,
    2-(6-클로로-1-(피리딘-3-일)메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
    2-[4-클로로-1-(피리딘-3-일)메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
    4-클로로-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)-1-(피리딘-3-일)메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-클로로-6-하이드록시-1-메틸-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    2-[4,6-디플루오로-1-(피리딘-3-일)메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
    2-[4,6-디플루오로-1-(피리미딘-5-일)메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
    2-[4,6-디플루오로-1-(피리딘-2-일)메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
    2-[4,6-디플루오로-1-(피리딘-4-일)메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
    2-[4,6-디플루오로-1-(2-하이드록시에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온,
    2-[4,6-디플루오로-1-(2-하이드록시에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-8-(하이드록시메틸)퀴나졸린-4(3H)-온,
    4,6-디플루오로-1'-[8-(하이드록시메틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]-1-(피리딘-3-일메틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    2-[4,6-디플루오로-1-(피리미딘-2-일메틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
    4-클로로-1-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)옥사졸-2-일]-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-클로로-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)옥사졸-2-일]-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-클로로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-7-카르보니트릴,
    4-클로로-6-(4-에톡시카르보닐옥사졸-2-일)-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-클로로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-[4-(피롤리딘-1-일메틸)옥사졸-2-일]스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-클로로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로 [인돌린-3,4'-피페리딘]-7-카르복스아미드
    2-[4-클로로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]옥사졸-4-카르복시산,
    4,6-디플루오로-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)-1-(피리딘-3-일메틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-클로로-1-메틸-6-(3-모르폴리노프로폭시)-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    2-(4,6-디플루오로-1-메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
    2-[4,6-디플루오로-1-(2-하이드록시에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
    4,6-디플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4,6-디플루오로-1-(2-하이드록시에틸)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    2-[4,6-디플루오로-1-(2-플루오로벤질)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
    2-[4,6-디플루오로-1-(3-플루오로벤질)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
    2-{1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-4,6-디플루오로스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온,
    2-[4,6-디플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-7-메틸-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
    2-[4,6-디플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
    4-플루오로-6-하이드록시-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-6-(2-하이드록시에톡시)-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    6-[2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노(dioxidothiomorpholino))에톡시]-4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4,6-디플루오로-1-(2-하이드록시에틸)-1'-[8-(트리듀테리오메틸(trideuteriomethyl))-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-6-메톡시-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-1-(2-하이드록시에틸)-6-메톡시-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    2-[4,6-디플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-일]아세토니트릴,
    4-클로로-6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-클로로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(2-피페리딘-1-일에톡시)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-클로로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-클로로-6-[2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에톡시]-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    2-[4-플루오로-6-메톡시-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-일]아세토니트릴,
    4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(1-메틸피페리딘-4-일)옥시스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-6-(2-하이드록시에톡시)-1-(2-하이드록시에틸)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    1'-(8-에틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-4,6-디플루오로-1-(2-하이드록시에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-1-(2-하이드록시에틸)-6-(2-메톡시에톡시)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-6-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-1-(2-하이드록시에틸)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(옥세탄-3-일메톡시)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시]스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    6-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
    6-(3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    2-{[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]옥시}아세트산,
    6-[(1H-테트라졸-5-일)메톡시]-4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
    4-플루오로-6-{2-[2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시}-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린- 3,4'-피페리딘]-2-(1H)-온,
    4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)스피로[2-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1-온,
    4-클로로-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-6-(2-하이드록시에톡시)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-4-플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    [4-플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1(2H)-일]아세토니트릴,
    6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
    4-플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
    6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
    4-플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
    4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
    {[4-플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]옥시} 아세트산,
    {[4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]옥시} 아세트산,
    4-플루오로-6-(2-하이드록시에톡시)-1-(2-메톡시에틸)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
    2-[4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-7-일]옥시아세트산,
    4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-7-(2-하이드록시에톡시)-1'-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-클로로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-7-(2H-테트라졸-5-일메톡시)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(피페라진-1-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
    6-[시스-3,5-디메틸피페라진-1-일]-4-플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드록시피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-[(1H-테트라졸-5-일)메톡시]스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    6-[(1H-테트라졸-5-일)메톡시]-4-플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
    4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-7-(1-메틸피페리딘-4-일)옥시스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-7-(피페리딘-4-일메톡시)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
    1-[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]피페리딘-4-카르복시산,
    1-[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]아제티딘-3-카르복시산,
    2-[4,6-디플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1(2H)-일]아세트아미드,
    4-클로로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-7-[(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시]스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-7-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1'-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-메틸스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
    2-[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]옥시-N-(메틸설포닐)아세트아미드,
    6-[2-(N,N-디메틸설파모일(sulfamoyl))아미노에톡시]-4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
    {[4-플루오로-1-(2-하이드록시에틸)-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]옥시} 아세토니트릴,
    [4,6-디플루오로-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1(2H)-일]에탄이미드아미드(ethanimidamide),
    4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-카르복시산,
    N-(2-{[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]옥시}에틸)메탄설폰아미드,
    4-클로로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-7-(옥솔란(oxolan)-3-일옥시)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
    6-(4-터트-부틸피페라진-1-일)-4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[2-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1-온,
    2-{[4-플루오로-2-옥소-1'-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]옥시}아세토니트릴,
    7-[2-(터트-부틸아미노)에톡시]-4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-메틸스피로[인돌-3,4'-피페리딘-2-온,
    4-클로로-1'-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-7-(옥솔란-3-일옥시)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-[4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일]스피로[2-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1-온,
    4-플루오로-6-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[2-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1-온,
    1-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸]-4-클로로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-메톡시스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
    ({[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]옥시}메틸)포스폰산,
    4-클로로-1'-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-메톡시-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]스피로[2-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1-온,
    4-클로로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-메톡시-1-[3-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일]프로필]스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-클로로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-7-메톡시스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-클로로-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1'-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-메톡시스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
    6-[4-(디메틸아미노)페닐]-4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[2-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1-온,
    4-플루오로-1'-(4-하이드록시-8-메틸-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(1-메틸피라졸-4-일)스피로[2-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1-온,
    4-플루오로-1'-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1'-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
    1-{[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]옥시}-N-메틸메탄설폰아미드,
    1-{[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]옥시}메탄설폰아미드,
    6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    N-({[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]옥시}메틸설포닐)아세트아미드,
    4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(피페라진-1-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
    4-[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]-N,N-디메틸피페라진-1-설폰아미드,
    1-벤질-4-[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]피페라진-2,6-디온,
    4-플루오로-6-[4-(2-하이드록시아세틸)피페라진-1-일]-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
    메틸=4-[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]피페라진-1-카르복시레이트,
    6-[시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
    4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-(4-메틸설포닐피페리딘-1-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
    4-플루오로-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
    4-[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]피페라진-1-카르복스아미드,
    1-[4-플루오로-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일]피페리딘-4-카르보니트릴,
    4-플루오로-6-(4-하이드록시사이클로헥실)-1-메틸-1'-(8-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
    4-플루오로-1'-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-(옥솔란-2-일메틸)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-1'-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-(2-메톡시에틸)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2-온,
    4-플루오로-1'-(4-하이드록시-6,7-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-6-모르폴린-4-일스피로[2-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1-온,
    6-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-4-플루오로-1'-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)스피로[2-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1-온,
    2-(4-플루오로-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-7-메톡시스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 및
    2-(4-플루오로-7-메톡시스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온.
    로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 유효성분으로서 제1항 내지 제7항 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 탄키라제 억제제.
  9. 유효성분으로서 제1항 내지 제7항 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
  10. 유효성분으로서 제1항 내지 제7항 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 종양 세포의 증식 억제제.
  11. 유효성분으로서 제1항 내지 제7항 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 악성 종양의 예방 또는 치료제.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 악성 종양이 섬유 육종, 난소암, 교아세포종, 췌장 선종, 유방암, 성상 세포종, 폐암, 위암, 간암, 대장암, 방광 이행 표피암, 및 백혈병으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 악성 종양의 예방 또는 치료제.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 악성 종양이 대장암인, 악성 종양의 예방 또는 치료제.
  14. 유효성분으로서 제1항 내지 제7항 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 단순 포진 바이러스 감염 또는 엡스타인바 바이러스 감염의 예방 또는 치료제.
  15. 유효성분으로서 제1항 내지 제7항 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 폐섬유증의 예방 또는 치료제.
  16. 유효성분으로서 제1항 내지 제7항 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 다발성 경화증의 예방 또는 치료제.
  17. 유효성분으로서 제1항 내지 제7항 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)의 예방 또는 치료제.
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