TWI737683B - 用於治療肝癌的組成物和方法 - Google Patents

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Abstract

本案提供以新穎抗癌劑治療肝癌的組成物及方法。

Description

用於治療肝癌的組成物和方法
本案關於以新穎抗癌劑治療肝癌的組成物及方法。
肝癌，又稱肝臟癌症，是起源於肝臟中的癌症。原發性肝癌為世界排名第六的最常見癌症，也是第二大癌症死因。最常見的肝癌是肝細胞癌（HCC）（又名肝細胞瘤（hepatoma ），其用詞不當，因為腺瘤（adenomas）通常是良性的），其占所有原發性肝癌的約75%。 HCC是由惡變的被稱為肝細胞的肝臟細胞形成的癌症。肝細胞癌每年在世界範圍內導致超過五十萬例死亡。
在一個方面，本案提供了式I化合物：
Figure 02_image001
（I）， 或其藥學上可接受的鹽、代謝物、溶劑化物或前藥， 其中R和R1 中的每一個獨立地為氫、C(=O)OR5 、C(=O)R5 、C(=O)NR5 R6 或任選地被一個或多個鹵素、NR5 R6 、OR5 、芳基或雜芳基取代的C1 -C8 烷基； R2 為氫、C(=O)OR5 、C(=O)R5 、C(=O)NR5 R6 或任選地被一個或多個鹵素、芳基或雜芳基取代的C1 -C8 烷基， R3 為氫、任選取代的甲基或(CH2 )m -CH3 ， R4 為H、 C(=O)OR5 、C(=O)R5 、C(=O)NR5 R6 、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基，其中所述C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自NR5 R6 、OR5 、OC(=O)R7 、C(=O)OR5 、C(=O)R5 、C(=O)NR5 R6 、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C3 -C8 環烷基和C1 -C8 鹵代烷基； R5 和R6 中的每一個獨立地為H或C1 -C8 烷基； R7 為C1 -C8 烷基、OR5 或NR5 R6 。
在一個方面，本案提供式Ia化合物：
Figure 02_image003
（Ia）， 或其藥學上可接受的鹽、代謝物、溶劑化物或前藥， 其中R和R1 中的每一個獨立地為氫、C(=O)OR5 、C(=O)R5 、C(=O)NR5 R6 或任選地被一個或多個鹵素、NR5 R6 、OR5 、芳基或雜芳基取代的C1 -C8 烷基； R2 為氫、C(=O)OR5 、C(=O)R5 、C(=O)NR5 R6 或任選地被一個或多個鹵素、芳基或雜芳基取代的C1 -C8 烷基，並且 R5 和R6 中的每一個獨立地為H或C1 -C8 烷基。
在另一個方面，本案提供用於治療受試者的肝癌或降低受試者的肝癌風險的方法，其包括向該受試者施用治療有效量的具有以下結構的抗癌劑：
Figure 02_image001
（I）， 或其藥學上可接受的鹽、代謝物、溶劑化物或前藥， 其中R和R1 中的每一個獨立地為氫、C(=O)OR5 、C(=O)R5 、C(=O)NR5 R6 或任選地被一個或多個鹵素、NR5 R6 、OR5 、芳基或雜芳基取代的C1 -C8 烷基； R2 為氫、C(=O)OR5 、C(=O)R5 、C(=O)NR5 R6 或任選地被一個或多個鹵素、NR5 R6 、OR5 、C6 -C10 芳基或C4 -C10 雜芳基取代的C1 -C8 烷基， R3 為氫、任選取代的甲基或(CH2 )m -CH3 ， R4 為H、 C(=O)OR5 、C(=O)R5 、C(=O)NR5 R6 、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基，其中所述C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自NR5 R6 、OR5 、OC(=O)R7 、C(=O)OR5 、C(=O)R5 、C(=O)NR5 R6 、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C3 -C8 環烷基和C1 -C8 鹵代烷基； R5 和R6 中的每一個獨立地為H或C1 -C8 烷基；並且 R7 為C1 -C8 烷基、OR5 或NR5 R6 。 援引併入
本說明書中提到的所有出版物、專利和專利申請均通過引用而併入本文，其程度猶如特別地且單獨地指出每個單獨的出版物、專利或專利申請通過引用而併入。
本發明提供了新型抗癌劑和用其治療肝癌的方法。例如，製備下列例示性抗癌化合物1-11並在肝癌細胞上測試其抗癌活性。例示性抗癌劑為4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基)環己-2-烯酮（化合物S）的類似物。然而，意外地發現，那些3-胺基衍生物與它們的3-羥基類似物4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基)環己-2-烯酮相比，對肝癌細胞具有很好的抑制作用，其中一些要好上10-20倍。隨後的體內研究證實了這些化合物是用於肝癌治療的良好候選藥物。
Figure 02_image005
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Figure 02_image021
Figure 02_image023
Figure 02_image025
。
在一些具體例中，本文提供了式I化合物
Figure 02_image001
（I）， 或其藥學上可接受的鹽、代謝物、溶劑化物或前藥， 其中R和R1 中的每一個獨立地為氫、C(=O)OR5 、C(=O)R5 、C(=O)NR5 R6 或任選地被一個或多個鹵素、NR5 R6 、OR5 、芳基或雜芳基取代的C1 -C8 烷基； R2 為氫、C(=O)OR5 、C(=O)R5 、C(=O)NR5 R6 或任選地被一個或多個鹵素、芳基或雜芳基取代的C1 -C8 烷基， R3 為氫，任選地被甲基或(CH2 )m -CH3 取代， R4 為H、 C(=O)OR5 、C(=O)R5 、C(=O)NR5 R6 、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基，其中所述C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基任選地被一個或多個取代基取代，該取代基選自NR5 R6 、OR5 、OC(=O)R7 、C(=O)OR5 、C(=O)R5 、C(=O)NR5 R6 、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C3 -C8 環烷基和C1 -C8 鹵代烷基； R5 和R6 中的每一個獨立地為H或C1 -C8 烷基；並且 R7 為C1 -C8 烷基、OR5 或NR5 R6 。
在某些具體例中，R為氫（H）、C1 -C8 烷基或被一個或多個鹵素、NR5 R6 、OR5 、C6 -C10 芳基或C4 -C10 雜芳基取代的C1 -C8 烷基。在某些具體例中，R為氫（H）、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等，它們任選地被一個或多個鹵素、NR5 R6 、OR5 、C6 -C10 芳基或C4 -C10 雜芳基取代。在某些具體例中，R為H或C1 -C8 烷基。在某些具體例中，R為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在某些具體例中，R為氫、C(=O)OR5 、C(=O)R5 或C(=O)NR5 R6 。在某些具體例中，R為H、C1 -C8 烷基、C(=O)OR5 、C(=O)R5 或C(=O)NR5 R6 。在某些具體例中，R為H或C(=O)R5 。在某些具體例中，R為H、C(=O)C3 H8 、C(=O)C2 H5 或C(=O)CH3 。在某些具體例中，R為H、C1 -C8 烷基或被一個或多個NR5 R6 或C4 -C10 雜芳基取代的C1 -C8 烷基。
在某些具體例中，R1 為氫（H）。在某些具體例中，R1 為氫、C1 -C8 烷基或被一個或多個鹵素、NR5 R6 、OR5 、C6 -C10 芳基或C4 -C10 雜芳基取代的C1 -C8 烷基。在某些具體例中，C6 -C10 芳基為苯基。在某些具體例中，C4 -C10 雜芳基為吡啶基、噻吩基或吲哚基。在某些具體例中，R1 為氫或C1 -C8 烷基。在某些具體例中，R1 為H、C1 -C8 烷基或被一個或多個NR5 R6 或C4 -C10 雜芳基取代的C1 -C8 烷基。在某些具體例中，R1 為氫（H）、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等，它們任選地被一個或多個鹵素、NR5 R6 、OR5 、C6 -C10 芳基或C4 -C10 雜芳基取代。在某些具體例中，R1 為氫、甲基、乙基、丙基、丁基，它們任選地被NR5 R6 、OR5 、C6 -C10 芳基或C4 -C10 雜芳基取代。在某些具體例中，R1 為氫、甲基、被C4 -C10 雜芳基（諸如噻吩基）取代的甲基、被OR5 （諸如OH）取代的乙基、被C4 -C10 雜芳基（諸如吲哚基）取代的乙基、被NR5 R6 （諸如NH2 ）取代的丙基。在某些具體例中，R1 為氫、甲基、被C4 -C10 雜芳基（諸如噻吩基）取代的甲基或被NR5 R6 （諸如NH2 ）取代的丙基。
在一些具體例中，R為氫或C(=O)R5 ；且R1 為氫、C1 -C8 烷基或被一個或多個鹵素、NR5 R6 、OR5 、C6 -C10 芳基或C4 -C10 雜芳基取代的C1 -C8 烷基。在某些具體例中，R為C1 -C8 烷基且R1 為C1 -C8 烷基。在某些具體例中，R為氫，且R1 為氫、C1 -C8 烷基或被一個或多個鹵素、NR5 R6 、OR5 、C6 -C10 芳基或C4 -C10 雜芳基取代的C1 -C8 烷基。特别地，R為氫，且R1 為氫、甲基、乙基、丙基、丁基，它們任選地被NR5 R6 、OR5 、C6 -C10 芳基或C4 -C10 雜芳基取代。在某些具體例中，R為氫，且R1 為氫、甲基、被C4 -C10 雜芳基（諸如噻吩基）取代的甲基、被OR5 （諸如OH）取代的乙基、被C4 -C10 雜芳基（諸如吲哚基）取代的乙基或被NR5 R6 （諸如NH2 ）取代的丙基。在某些具體例中，R為氫或甲基，且R1 為氫、甲基、被C4 -C10 雜芳基（諸如噻吩基）取代的甲基或被NR5 R6 （諸如NH2 ）取代的丙基。
在一些具體例中，R2 為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。在一些具體例中，R2 為C(=O)OR5 、C(=O)R5 、C(=O)NR5 R6 。在一些具體例中，R2 為C(=O)C3 H7 、C(=O)C2 H5 、C(=O)CH3 、C(=O)OC3 H7 、C(=O)OC2 H5 、C(=O)OCH3 、C(=O)NHC3 H7 、C(=O)NHC2 H5 或C(=O)NHCH3 。在某些具體例中，R2 為甲基。
在一些具體例中，R3 為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。在某些具體例中，R3 為甲基。
在一些具體例中，R4 為氫（H）、C(=O)OR5 、C(=O)R5 、C(=O)NR5 R6 或C1 -C8 烷基。在某些具體例中，R4 為H（氫）、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。在一些具體例中，R4 為C(=O)OR5 、C(=O)R5 、C(=O)NR5 R6 。在一些具體例中，R4 為C(=O)C3 H7 、C(=O)C2 H5 、C(=O)CH3 、C(=O)OC3 H7 、C(=O)OC2 H5 、C(=O)OCH3 、C(=O)NHC3 H7 、C(=O)NHC2 H5 或C(=O)NHCH3 。在某些具體例中，R4 為氫。
在一些具體例中，本文提供了式Ia化合物
Figure 02_image003
（Ia）， 或其藥學上可接受的鹽、代謝物、溶劑化物或前藥， 其中R和R1 中的每一個獨立地為氫、C(=O)OR5 、C(=O)R5 、C(=O)NR5 R6 或任選地被一個或多個鹵素、NR5 R6 、OR5 、芳基或雜芳基取代的C1 -C8 烷基； R2 為氫、C(=O)OR5 、C(=O)R5 、C(=O)NR5 R6 或任選地被一個或多個鹵素、芳基或雜芳基取代的C1 -C8 烷基；並且R5 和R6 中的每一個獨立地為H或C1 -C8 烷基。
在一些具體例中， R和R1 中的每一個獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等，它們任選地被一個或多個鹵素、NR5 R6 、OR5 、芳基或雜芳基取代。在某些具體例中，R為H、C(=O)OR5 、C(=O)R5 、C(=O)NR5 R6 。在某些具體例中，R為H或C(=O)R5 。在某些具體例中，R為H、C(=O)C3 H8 、C(=O)C2 H5 或C(=O)CH3 。在某些具體例中，R1 為氫。在某些具體例中，R為氫，C1 -C8 烷基，被一個或多個鹵素、NR5 R6 、OR5 、芳基或雜芳基取代的C1 -C8 烷基。在某些具體例中，芳基為苯基。在某些具體例中，雜芳基為吡啶基、噻吩基或吲哚基。
在一些具體例中，R2 為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。在一些具體例中，R2 為C(=O)OR5 、C(=O)R5 、C(=O)NR5 R6 。在一些具體例中，R2 為C(=O)C3 H7 、C(=O)C2 H5 、C(=O)CH3 、C(=O)OC3 H7 、C(=O)OC2 H5 、C(=O)OCH3 、C(=O)NHC3 H7 、C(=O)NHC2 H5 或C(=O)NHCH3 。在某些具體例中，R2 為甲基。
在某些具體例中，提供了式I化合物
Figure 02_image001
（I）， 或其藥學上可接受的鹽、代謝物、溶劑化物或前藥，其中該化合物選自
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
和
Figure 02_image049
。
在某些具體例中，該化合物選自於
Figure 02_image029
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image047
和
Figure 02_image049
。
下面是對於抗癌治療有用的本發明化合物的一些非限制性的例示性化合物：
Figure 02_image051
Figure 02_image053
Figure 02_image055
Figure 02_image057
Figure 02_image059
Figure 02_image061
Figure 02_image063
Figure 02_image065
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
Figure 02_image073
Figure 02_image075
Figure 02_image077
Figure 02_image079
Figure 02_image081
Figure 02_image083
Figure 02_image085
。
在一些具體例中，本文公開的化合物對於治療受試者的肝癌或降低受試者的肝癌風險是有用的，特別是考慮到與它們各自的3-羥基類似物相比，它們在肝癌細胞的抑制方面具有意料之外的益處。
根據本發明，提供了用於治療受試者的肝癌或降低受試者的肝癌風險的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的具有以下結構的抗癌劑：
Figure 02_image001
（I）， 或其藥學上可接受的鹽、代謝物、溶劑化物或前藥， 其中R和R1 中的每一個獨立地為氫、C(=O)OR5 、C(=O)R5 、C(=O)NR5 R6 或任選地被一個或多個鹵素、NR5 R6 、OR5 、芳基或雜芳基取代的C1 -C8 烷基； R2 和R3 中的每一個獨立地為氫、任選取代的甲基或(CH2 )m -CH3 ， R4 為H、 C(=O)OR5 、C(=O)R5 、C(=O)NR5 R6 、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基，其中所述C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基任選地被一個或多個取代基取代，該取代基選自NR5 R6 、OR5 、OC(=O)R7 、C(=O)OR5 、C(=O)R5 、C(=O)NR5 R6 、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C3 -C8 環烷基和C1 -C8 鹵代烷基； R5 和R6 中的每一個獨立地為H或C1 -C8 烷基； R7 為C1 -C8 烷基、OR5 或NR5 R6 。
在某些具體例中，R為氫（H），C1 -C8 烷基，或被一個或多個鹵素、NR5 R6 、OR5 、C6 -C10 芳基或C4 -C10 雜芳基取代的C1 -C8 烷基。在某些具體例中，R為氫（H）、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等，它們任選地被一個或多個鹵素、NR5 R6 、OR5 、C6 -C10 芳基或C4 -C10 雜芳基取代。在某些具體例中，R為H或C1 -C8 烷基。在某些具體例中，R為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在某些具體例中，R為氫、C(=O)OR5 、C(=O)R5 或C(=O)NR5 R6 。在某些具體例中，R為H、C1 -C8 烷基、C(=O)OR5 、C(=O)R5 或C(=O)NR5 R6 。在某些具體例中，R為H或C(=O)R5 。在某些具體例中，R為H、C(=O)C3 H8 、C(=O)C2 H5 或C(=O)CH3 。在某些具體例中，R為H、C1 -C8 烷基或被一個或多個NR5 R6 或C4 -C10 雜芳基取代的C1 -C8 烷基。
在某些具體例中，R1 為氫（H）。在某些具體例中，R1 為氫，C1 -C8 烷基，或被一個或多個鹵素、NR5 R6 、OR5 、C6 -C10 芳基或C4 -C10 雜芳基取代的C1 -C8 烷基。在某些具體例中，C6 -C10 芳基為苯基。在某些具體例中，C4 -C10 雜芳基為吡啶基、噻吩基或吲哚基。在某些具體例中，R1 為氫或C1 -C8 烷基。在某些具體例中，R1 為H、C1 -C8 烷基或被一個或多個NR5 R6 或C4 -C10 雜芳基取代的C1 -C8 烷基。在某些具體例中，R1 為氫（H）、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等，它們任選地被一個或多個鹵素、NR5 R6 、OR5 、C6 -C10 芳基或C4 -C10 雜芳基取代。在某些具體例中，R1 為氫、甲基、乙基、丙基、丁基，它們任選地被NR5 R6 、OR5 、C6 -C10 芳基或C4 -C10 雜芳基取代。在某些具體例中，R1 為氫、甲基、被C4 -C10 雜芳基（諸如噻吩基）取代的甲基、被OR5 （諸如OH）取代的乙基、被C4 -C10 雜芳基（諸如吲哚基）取代的乙基、被NR5 R6 （諸如NH2 ）取代的丙基。在某些具體例中，R1 為氫、甲基、被C4 -C10 雜芳基 （諸如噻吩基）取代的甲基或被NR5 R6 （諸如NH2 ）取代的丙基。
在一些具體例中，R為氫或C(=O)R5 ；且R1 為氫，C1 -C8 烷基，或被一個或多個鹵素、NR5 R6 、OR5 、C6 -C10 芳基或C4 -C10 雜芳基取代的C1 -C8 烷基。在某些具體例中，R為C1 -C8 烷基且R1 為C1 -C8 烷基。在某些具體例中，R為氫，且R1 為氫，C1 -C8 烷基，或被一個或多個鹵素、NR5 R6 、OR5 、C6 -C10 芳基或C4 -C10 雜芳基取代的C1 -C8 烷基。特别地，R為氫，且R1 為氫、甲基、乙基、丙基、丁基，它們任選地被NR5 R6 、OR5 、C6 -C10 芳基或C4 -C10 雜芳基取代。在某些具體例中，R為氫，且R1 為氫、甲基、被C4 -C10 雜芳基（諸如噻吩基）取代的甲基、被OR5 （諸如OH）取代的乙基、被C4 -C10 雜芳基（諸如吲哚基）取代的乙基或被NR5 R6 （諸如NH2 ）取代的丙基。在某些具體例中，R為氫或甲基，且R1 為氫、甲基、被C4 -C10 雜芳基（諸如噻吩基）取代的甲基或被NR5 R6 （諸如NH2 ）取代的丙基。
應當理解，上述的一般描述和下列詳細描述均僅為例示性和說明性的，並非限制任何所請求保護的標的。在本案中，除非另有特殊聲明，否則單數的使用包含複數。必須指出，在本說明書和隨附申請專利範圍中使用時，除非上下文另有明確說明，否則單數形式“一個”、“一種”和“該”包括複數指代物。在本案中，除非另有聲明，否則“或”的使用意指“和/或”。此外，術語“包括（including）”以及其他形式，諸如“包括（include）”、“包括（includes）”和“包括（included）”的使用都是非限制性的。
除非另有說明，否則採用質譜法、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術和藥理學的常規方法。除非提供具體定義，否則採用與分析化學、合成有機化學和藥物與製藥化學關聯使用的標準命名法及其標準實驗室程序和技術。在某些情況下，標準技術用於化學合成、化學分析、藥物製備、配製和遞送，以及患者的治療。在某些具體例中，標準技術用於重組DNA、寡核苷酸合成以及組織培養和轉化（例如，電穿孔、脂質轉染）。在一些具體例中，例如使用製造商規格的試劑盒或如通常實施的或如本文所述的那樣進行反應和純化技術。
在整個本案和隨附的申請專利範圍中使用時，下列術語具有下列含義：
如本文所用的術語“烷基”意指含有1-10個碳原子的直鏈、分支或環狀（在此情況下，其也將稱為“環烷基”）烴。烷基的說明性實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
如本文所用的術語“C1 -C8 烷基” 意指含有1-8個碳原子的直鏈、分支或環狀（在此情況下，其也將稱為“環烷基”）烴。烷基的典型實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、環丁基、正戊基、異戊基、新戊基、環戊基和正己基。
如本文所用的術語“鹵代”或“鹵素”意指‑Cl、-Br、-I或-F。
如本文所用的，術語“芳基”是指芳環，其中組成該環的每個原子均為碳原子。芳基環由五個、六個、七個、八個、九個或超過九個碳原子形成。芳基基團為任選地取代的。在一個方面，芳基為苯基或萘基。在一個方面，芳基為苯基。在一個方面，芳基為C6 -C10 芳基。根據其結構，芳基基團可為單價基或二價基（即亞芳基基團）。在一個方面，亞芳基為C6 -C10 亞芳基。例示性的亞芳基包括但不限於苯-1,2-亞基、苯-1,3-亞基和苯-1,4-亞基。
如本文所用的，單獨使用或與其他術語結合使用的術語“雜芳基”或“C4 -C10 雜芳基” 是指單環或多環（例如，具有2、3或4個稠環）芳族烴部分，其具有一個或多個選自氮、硫和氧的雜原子環成員，且具有4-10個碳原子。在一些具體例中，雜芳基基團具有1、2、3或4個雜原子。在一些具體例中，雜芳基基團具有1、2或3個雜原子。在一些具體例中，雜芳基基團具有1或2個雜原子。在一些具體例中，雜芳基基團具有1個雜原子。當雜芳基基團含有超過一個雜原子環成員時，該雜原子可為相同或不同的。雜芳基基團的例示包括但不限於吡咯基、唑基（azolyl）、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並異噁唑基、咪唑[1,2-b]噻唑基等。在某些具體例中，雜芳基基團具有5-10個碳原子。
術語“任選取代的”或“取代的”意指提及的基團可被一個或多個對其指出的附加基團取代。在一些具體例中，如果未對其指出附加基團，該基團可分別且獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環基、羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞砜、芳基亞砜、烷基砜、芳基砜、氰基、鹵代、硝基、鹵代烷基、氟烷基、氟代烷氧基和胺基，包括單取代的和二取代的胺基基團，及其經保護的衍生物。舉例來說，任選的取代基可為鹵化物、-CN、-NO2 或Ls Rs ，其中每个Ls 均独立地選自键、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -、-NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、S(=O)2 NH-、-NHS(=O)2 、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)O-或-(C1 -C6 亞烷基)-；並且每個Rs 均選自H、烷基、氟烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基。可形成上述取代基的保護性衍生物的保護基團可見於諸如以上的Greene和Wuts等來源中。在一些具體例中，任選的取代基選自鹵素、-CN、-NH2 、-OH、-N(CH3 )2 、烷基、氟烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞砜、芳基亞砜、烷基砜和芳基砜。在一些具體例中，任選的取代基為鹵素、-CN、-NH2 、-OH、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟代烷氧基、-S-烷基或-S(=O)2 烷基。在一些具體例中，任選的取代基選自鹵素、-CN、-NH2 、-OH、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 、-OCH3 和-OCF3 。在一些具體例中，取代的基團被一個或兩個前述基團取代。在一些具體例中，取代的基團被一個前述基團取代。在一些具體例中，脂族碳原子（非環狀或環狀、飽和或不飽和的碳原子，不包括芳族碳原子）上任選的取代基包括氧代（=O）。
術語“亞烷基”是指二價烷基。任何上述單價烷基基團可通過從該烷基上去掉第二個氫原子而成為亞烷基。在一個方面，亞烷基為C1 -C6 亞烷基。在另一個方面，亞烷基為C1 -C4 亞烷基。典型的亞烷基基團包括但不限於-CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH(CH3 )-、-CH2 C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -等。
術語“烯基”是指具有至少一個碳碳雙鍵的不飽和脂族基團。在一些具體例中，C2 -C8 烯基在所述不飽和脂族基團中具有至少兩個碳和至多8個碳。
術語“炔基” 是指具有至少一個碳碳三鍵的不飽和脂族基團。在一些具體例中，C2 -C8 炔基在所述不飽和脂族基團中具有至少兩個碳和至多8個碳。實施例 實施例 1 ：例示性胺衍生物抗癌劑的製備。
Figure 02_image087
方案1. 從4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基)環己-2-烯酮製備胺衍生物抗癌劑
根據方案1，用合適的胺試劑從4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基十二碳-2,6 ,10-三烯基)環己-2-烯酮（100 mg，0.256 mmol）製備例示性抗癌劑。用於製備化合物1的更詳細的實驗程序提供如下。
Figure 02_image089
化合物1 化合物 1 ： (4S ,5S ,6S )-3- 胺基 -4- 羥基 -2- 甲氧基 -6- 甲基 -5-((2E ,6E )-3,7,11- 三甲基十二碳 -2,6,10- 三烯 -1- 基 ) 環己 -2- 烯酮
在N2 下，在冰浴中，將30%的氫氧化銨（NH4 OH）溶液（2.6 mL，66.8 mmol）加入4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基)環己-2-烯酮（100 mg，0.256 mmol）在MeOH（26 mL）中的溶液中。在室温下，在N2 下攪拌混合物16 h。除去過量的氫氧化銨，用CH2 Cl2 （10 mL×3）萃取殘留物。用10 mL鹽水洗滌合並的有機相，用Na2 SO4 干燥，並在真空中濃縮，以得到64 mg產物（0.17 mmol，67%）。1 H (600 MHz; CDCl3 ) δ 1.14 (3H, d,J = 7.4 Hz), 1.54 (3H, s), 1.54－1.56 (br, 6H), 1.63 (3H, s), 1.89－1.98 (5H, m), 1.98－2.07 (5H, m), 2.31－2.38 (1H, m), 2.39－2.46 (1H, m), 3.59 (3H, s), 4.72 (1H, d,J = 4.4 Hz), 5.02－5.06 (2H, m), 5.10 (1H, t,J = 7.3 Hz);13 C (125 MHz; CDCl3 ) δ 15.9, 16.0, 16.1, 17.6, 25.6, 26.0, 26.5, 26.7, 39.6, 39.8, 42.0, 46.0, 59.0, 66.0, 122.0, 123.9, 124.3, 128.9, 131.2, 135.1, 137.8, 154.8, 192.0; EI-MS, m/z 398 [M+Na]+ 。
類似地制備化合物2-11，並用分析方法予以確認。對於化合物1-11的制備，試劑和條件列於以下表1中。
表1. 化合物1-11與3-胺基衍生物的制備。
Figure 106105214-A0304-0001
相應地制備下列非排他性的例示性化合物。
Figure 02_image005
Figure 02_image007
Figure 02_image009
Figure 02_image011
Figure 02_image013
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Figure 02_image083
Figure 02_image085
實施例 2 ： MTT 測定
MTT（3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物）細胞活力測定是一種比色測定系統，其測量四唑鎓組分（MTT）被活細胞線粒體中的琥珀酸四唑還原酶還原為不溶性的藍色/紫色甲臢（formazan）產物。該復合物的吸光度經分光光度法讀取，並與活細胞或存活細胞的數目成正比。因此，甲臢的形成可用於評估並確定細胞的存活率。
人類肝細胞瘤細胞系（HepG2）從美國典型培養物保藏中心（American Type Culture Collection）（Rockville，MD，USA）獲得，並在補充有10%胎牛血清（FBS）（Invitrogen/Gibco BRL）和100 U/ml鏈黴素和青黴素（Invitrogen/Gibco BRL）的培養基中，在37℃下在5% CO2 中，於最低必需培養基α（Minimum Essential Medium Alpha）（Invitrogen/Gibco BRL，Grand Island，NY，USA）中培養。
將100 μL的HepG2細胞（1×104 個細胞/孔）接種在96孔板中並預溫育。在24 h後，將細胞暴露於200 μL體積的各種濃度的化合物1-11和已知化合物4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基)環己-2-烯酮（化合物S ）達48 h。將20 μL的MTT試劑（5 mg/mL）加入每個孔中，然後在5% CO2 中在37℃下温育4 h。將培養基替換為200 μL的DMSO以溶解MTT四唑鎓晶體。使用酶標儀測量570 nm處的吸光度。結果示於表2中。
表2. MTT測定結果
Figure 106105214-A0304-0002
數據清楚地顯示出，與4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基)環己-2-烯酮相比，例示性的胺衍生的抗癌劑對肝癌細胞表現出意料之外的更好抑制，其中一些要好上10-20倍。特別是，化合物1、4、5和10對肝癌細胞表現出好得多的出乎意料的抑制。實施例 3 ：例示性化合物 1 在肝癌異種移植模型上的功效測試
使用四至六週齡的胸腺裸鼠（National Laboratory Animal Center），並在層流櫃中在無病原體的條件下維持。將攜帶螢光素酶基因的人HCC Mahlavu細胞（1×106 個細胞）再懸浮於20 μL含有50%基質膠（BD Biosciences，MA）的PBS中，並用27號針通過無菌技術注入無胸腺裸鼠（National Laboratory Animal Center）的左側肝葉中（Lu等人, 2007）。對於生物發光成像，以150 mg/kg劑量向動物注射在0.2 mL無菌等滲鹽水中的螢光素酶底物D-螢光素。
利用Xenogen International Veterinary Information Service（IVIS）成像系統每兩周一次監測腫瘤的生長和轉移狀態。所有圖像均在腹膜內注射螢光素（100 mg/kg體重﹔Synchem，Elk Grove Village，IL，United States）后獲得。在注射螢光素后10分鐘，將裸鼠放在Xenogen IVIS成像台上，並在圖像採集期間持續使其鎮靜。利用Living Image軟件（Caliper Life Sciences，Hopkinton，MA，United States）進行圖像分析和生物發光量化。BLI是基於對由表達螢光素酶基因的活細胞發出的光的檢測。用載體（橄欖油）或化合物1以120 mg/kg通過口飼處理荷瘤小鼠，每天兩次，每周5天，持續4周。每周測量兩次體重。 結果
圖1示出了用例示性測試化合物治療的THP-1異種移植小鼠的腫瘤大小的減小。用載體（橄欖油）或化合物1以120 mg/kg通過口飼處理荷瘤小鼠，每天兩次，每周5天，持續4周。每周測量兩次腫瘤體積。***與載體對照相比，P＜0.005。
圖2示出了用測試化合物治療的THP-1異種移植小鼠在終點時的腫瘤塊重量降低。在12周結束時，與沒有治療的小鼠（對照）相比，用化合物1治療的小鼠的腫瘤塊減小了至少3/4。
圖3示出了使用或不使用測試化合物治療的THP-1異種移植小鼠的變化結果。體重幾乎無變化表明該測試化合物未導致任何嚴重的副作用。
這些結果清楚地証實了例示性的本發明化合物1對基於異種移植模型的肝癌治療的有效性和功效。
儘管本文中已經示出並描述了本發明的較佳具體例，但對於本領域技術人員顯而易見的是，這些具體例僅以例示的方式提供。本領域技術人員在不脫離本發明的情況下現將想到多種變化、改變和替代。應當理解，本文中所述的本發明具體例的各種替代方案可用於實施本發明。以下申請專利範圍旨在限定本發明的范圍，且由此涵蓋這些申請專利範圍內的方法和結構及其均等項。
無
本發明的新穎特徵在隨附申請專利範圍中具體闡述。通過參考以下對利用本發明原理的說明性具體例加以闡述的詳細描述和附圖，將會獲得對本發明的特徵和優點的更好理解，附圖中：
圖1示出了使用和不使用例示性本發明化合物治療的THP-1異種移植小鼠的腫瘤大小檢測結果。
圖2示出了使用和不使用例示性本發明化合物治療的THP-1異種移植小鼠的腫瘤塊（按重量計）檢測結果。
圖3示出了使用和不使用例示性本發明化合物治療的THP-1異種移植小鼠的體重檢測結果。
Figure 106105214-11-01

Claims (18)

  1. 一種式I化合物：
    Figure 106105214-A0305-02-0030-1
     或其藥學上可接受的鹽，其中R和R1中的每一個獨立地為氫、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6或任選地被一個或多個鹵素、NR5R6、OR5、芳基或雜芳基取代的C1-C8烷基；R2為氫、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6或任選地被一個或多個鹵素、芳基或雜芳基取代的C1-C8烷基，R3為氫、任選取代的甲基或(CH2)m-CH3，m=0-6，R4為H、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基，其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基和C1-C8鹵代烷基；R5和R6中的每一個獨立地為H或C1-C8烷基；R7為C1-C8烷基、OR5或NR5R6。
  2. 根據請求項1所述的化合物，其中R4為H，且R3為甲基。
  3. 根據請求項1所述的化合物，其中R3為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。
  4. 根據請求項1所述的化合物，其中R4為H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、C(=O)OR5、C(=O)R5或C(=O)NR5R6。
  5. 根據請求項1所述的化合物，其中R和R1中的每一個獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，它們任選地被一個或多個鹵素、NR5R6、OR5、芳基或雜芳基取代。
  6. 根據請求項5所述的化合物，其中R1為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，它們任選地被一個或多個鹵素、NR5R6或雜芳基取代。
  7. 根據請求項6所述的化合物，其中R為氫或C1-C8烷基。
  8. 根據請求項6所述的化合物，其中R為氫、C(=O)OR5、C(=O)R5或C(=O)NR5R6。
  9. 根據請求項1或請求項2所述的化合物，其中R1為氫或任選地被一個或多個鹵素、NR5R6、OR5、芳基或雜芳基取代的C1-C8烷基，並且R為H或C(=O)R5。
  10. 根據請求項9所述的化合物，其中R2為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。
  11. 根據請求項9所述的化合物，其中R2為C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6。
  12. 根據請求項1或請求項2所述的化合物，其中所述化合物選自於下列化合物所組成的群組：
    Figure 106105214-A0305-02-0032-2
    Figure 106105214-A0305-02-0033-3
  13. 根據請求項1或請求項2所述的化合物，其中所述化合物選自於下列化合物所組成的群組：
    Figure 106105214-A0305-02-0033-4
    Figure 106105214-A0305-02-0034-5
  14. 一種治療有效量的請求項1或請求項2的化合物之用途，其用於製備治療受試者中的肝癌之藥物。
  15. 根據請求項14所述的用途，其中所述化合物抑制肝癌細胞。
  16. 根據請求項14所述的用途，其中所述化合物降低癌症腫瘤塊重量。
  17. 根據請求項14所述的用途，其中所述化合物減小癌症腫瘤大小。
  18. 根據請求項14所述的用途，其中該化合物選自於下列化合物所組成的群組：
    Figure 106105214-A0305-02-0035-6
    Figure 106105214-A0305-02-0036-7
TW106105214A 2016-02-17 2017-02-17 用於治療肝癌的組成物和方法 TWI737683B (zh)

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