ES2961932T3 - Composiciones y métodos para tratar el cáncer de hígado - Google Patents

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Abstract

En el presente documento se proporcionan composiciones y métodos para tratar el cáncer de hígado mediante nuevos agentes anticancerígenos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones y métodos para tratar el cáncer de hígado
Antecedentes de la invención
El cáncer de hígado, también conocido como cáncer hepático, es un cáncer que se origina en el hígado. El cáncer primario de hígado es el sexto cáncer más frecuente a nivel mundial y la segunda causa de muerte por cáncer. El cáncer de hígado más frecuente, que representa aproximadamente el 75 % de todos los cánceres primarios de hígado, es el carcinoma hepatocelular (CHC) (también llamadohepatoma,que es un nombre inapropiado porque los adenomas suelen ser benignos). El CHC es un cáncer formado por células hepáticas, conocidas como hepatocitos, que se vuelven malignas. El carcinoma hepatocelular es responsable de más de medio millón de muertes anuales en todo el mundo.
El documento WO 2014/130619 A2 describe un método para tratar o reducir el riesgo de leucemia en un sujeto que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una ciclohexanona específica (véase la reivindicación 1 del documento y los ejemplos del mismo).
Compendio de la invención
En un aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula I:
una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo,
en donde cada uno de R y R<1>independientemente es un hidrógeno, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>, C(=O)NR<5>R<6>o alquilo C1-C<8>sustituido opcionalmente con uno o más entre halógeno, NR5R6, OR5, arilo o heteroarilo;
R<2>es un hidrógeno, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>, C(=O)NR<5>R<6>o alquilo C1-C8 sustituido opcionalmente con uno o más entre halógeno, arilo o heteroarilo,
R<3>es un hidrógeno, o (CH2)m-CH3, m=0-5;
R<4>es H, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>, C(=O)NR<5>R<6>, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, en donde el alquilo C1-C<8>, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre NR5R6, OR5, OC(=O)R<7>, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>, C(=O)NR<5>R<6>, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-C8;
cada uno de R<5>y R6 es independientemente H o alquilo C<1>-C<8>;
R7 es un alquilo C1-C8, OR5 o NR5R6.
En un aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula la:
del mismo, en donde cada uno de R y R<1>independientemente es un hidrógeno, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>, C(=O)NR<5>R<6>o alquilo C1-C<8>sustituido opcionalmente con uno o más entre halógeno, NR5R6, OR5, arilo o heteroarilo;
R2 es un hidrógeno, C(=O)OR5, C(=O)R5, C(=O)NR5R6 o alquilo C<1>-C<8>sustituido opcionalmente con uno o más entre halógeno, arilo o heteroarilo, y
cada uno de R5 y R<6>es independientemente H o alquilo C1-C8.
En otro aspecto, se proporcionan compuestos para uso en métodos para tratar o reducir el riesgo de cáncer de hígado en un sujeto que comprenden la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente anticancerígeno que tiene la estructura:
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde cada uno de R y R<1>independientemente es un hidrógeno, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>, C(=O)NR<5>R<6>o alquilo C1-C<8>sustituido opcionalmente con uno o más entre halógeno, NR5R6, OR5, arilo o heteroarilo;
R<2>es un hidrógeno, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>, C(=O)NR<5>R<6>o alquilo C1-C8 sustituido opcionalmente con uno o más entre halógeno, NR5R6, OR5, arilo C6-C10 o heteroarilo C4-C10,
R<3>es un hidrógeno, o (CH2)m-CH3, m=0-5;
R<4>es H, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>, C(=O)NR<5>R<6>, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, en donde el alquilo C<8>, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre NR5R6, OR5, OC(=O)R<7>, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>, C(=O)NR<5>R<6>, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-C8;
cada uno de R5 y R<6>es independientemente H o alquilo C1-C8; y
R7 es un alquilo C1-C8, OR5 o NR5R6.
Breve descripción de los dibujos
Las características novedosas de la invención se exponen con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Se obtendrá una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente invención haciendo referencia a la siguiente descripción detallada que establece realizaciones ilustrativas, en las que se utilizan los principios de la invención, y en cuyos dibujos adjuntos:
La FIG. 1 ilustra los resultados de pruebas del tamaño tumoral de ratones con xenoinjertos THP-1 tratados con y sin el compuesto ejemplar de la invención.
La FIG.2 ilustra los resultados de pruebas de la masa tumoral por peso de ratones con xenoinjertos THP-1 tratados con y sin el compuesto ejemplar de la invención.
La FIG. 3 ilustra los resultados de pruebas del peso corporal de ratones con xenoinjertos THP-1 tratados con y sin el compuesto ejemplar de la invención.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona agentes anticancerígenos novedosos y esos agentes para uso en métodos para tratar el cáncer de hígado. Por ejemplo, se prepararon los siguientes compuestos anticancerígenos ejemplares 1-11 y se sometieron a ensayo las actividades anticancerígenas sobre células de cáncer de hígado. Los agentes anticancerígenos ejemplares son análogos de 4-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-metil-5-(3,7,11-trimetildodeca-2,6,10-trienil)ciclohex-2-enona (Compuesto S). Sin embargo, se encontró inesperadamente que esos derivados de 3-amino poseen una excelente inhibición, en comparación con su análogo 3-hidroxilo, 4-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-metil-5-(3,7,11-trimetildodeca-2,6,10-trienil)ciclohex-2-enona, contra las células de cáncer de hígado, siendo algunos de ellos 10 a 20 veces mejores. Un estudioin vivoposterior confirma que esos compuestos son buenos candidatos para el tratamiento del cáncer de hígado.
�
En algunas realizaciones, se proporciona en este documento un compuesto de fórmula I
en donde cada uno de R y R<1>independientemente es un hidrógeno, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>, C(=O)NR<5>R<6>o alquilo C i -C<8>sustituido opcionalmente con uno o más entre halógeno, NR5R6, OR5, arilo o heteroarilo;
R<2>es un hidrógeno, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>, C(=O)NR<5>R<6>o alquilo C1-C8 sustituido opcionalmente con uno o más entre halógeno, arilo o heteroarilo,
R<3>es un hidrógeno o (CH2)m-CH3, m=0-5;
R<4>es H, C(=O)OR<5>, C(=O)Rs, C(=O)NRsR<6>, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, en donde el alquilo C1-C<8>, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
entre NR5R6, OR5, OC(=O)R<7>, C(=O)OR<5>, C(=O)Rs, C(=O)NRsR<6>, alquilo C1-C8, alquenilo C2-cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-C8;
cada uno de R5 y R<6>es independientemente H o alquilo C1-C8; y
R7 es alquilo C1-C8, OR5 o NR5R6.
En ciertas realizaciones, R es hidrógeno (H), alquilo C1-C8 o alquilo C1-C8 sustituido con uno o más entre halógeno, NR5R6, OR5, arilo C6-C10 o heteroarilo C4-C10. En ciertas realizaciones, R es un hidrógeno (H), metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, sustituido opcionalmente con uno o más entre halógeno, NR5R6, OR5, arilo C6-C10 o heteroarilo
C4-C10. En ciertas realizaciones, R es H o alquilo C1-C8. En ciertas realizaciones, R es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. En ciertas realizaciones, R es un hidrógeno, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>o C(=O)NR<5>R<6>. En ciertas realizaciones, R es H, alquilo C1-C8, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>o C(=O)<n>R<5>R<6>. En ciertas realizaciones, R es H o C(=O)R<5>.
En ciertas realizaciones, R es H, C(=O)C3H8, C(=O)C2H5 o C(=O)CH3. En ciertas realizaciones, R es H, alquilo C1-C8 o alquilo C1-C8 sustituido con uno o más entre NR5R6 o heteroarilo C4-C10.
En ciertas realizaciones, R<1>es hidrógeno (H). En ciertas realizaciones, R<1>es hidrógeno, alquilo C1-C8 o alquilo C1-C8 sustituido con uno o más entre halógeno, NR5R6, OR5, arilo C6-C10 o heteroarilo C4-C10. En ciertas realizaciones, arilo
C6-C10 es fenilo. En ciertas realizaciones, heteroarilo C4-C10 es piridilo, tiofenilo o indolilo. En ciertas realizaciones, R<1>es hidrógeno o alquilo C1-C8. En ciertas realizaciones, R<1>es H, alquilo C1-C8 o alquilo C1-C8 sustituido con uno o más
entre NR5R6 o heteroarilo C4-C10. En ciertas realizaciones, R<1>es un hidrógeno (H), metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, sustituido opcionalmente con uno o más entre halógeno, NR5R6, OR5, arilo C6-C10 o heteroarilo C4-C10. En
ciertas realizaciones, R<1>es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, sustituido opcionalmente con NR<5>R<6>, OR<5>, arilo C<6>-C10 o heteroarilo C4-C10. En ciertas realizaciones, R<1>es hidrógeno, metilo, metilo sustituido con heteroarilo C4-C10 tal como tiofenilo, etilo sustituido con OR5 tal como OH, etilo sustituido con heteroarilo C4-C10 tal como indolilo, propilo sustituido con NR5R6 tal como NH2. En ciertas realizaciones, R<1>es hidrógeno, metilo, metilo sustituido con heteroarilo
C4-C10 tal como tiofenilo, o propilo sustituido con NR5R6 tal como NH2.
En algunas realizaciones, R es hidrógeno o C(=O)R<5>; y R<1>es hidrógeno, alquilo C1-C8 o alquilo C1-C8 sustituido con
uno o más entre halógeno, NR5R6, OR5, arilo C6-C10 o heteroarilo C4-C10. En ciertas realizaciones, R es alquilo C1-C8 y R<1>es alquilo C1-C8. En ciertas realizaciones, R es hidrógeno y R<1>es hidrógeno, alquilo C1-C8 o alquilo C1-C8 sustituido con uno o más entre halógeno, NR5R6, OR5, arilo C6-C10 o heteroarilo C4-C10. En particular, R es hidrógeno
y R<1>es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, opcionalmente sustituido con NR5R6, OR5, arilo C6-C10 o heteroarilo C4-C10. En ciertas realizaciones, R es hidrógeno y R<1>es hidrógeno, metilo, metilo sustituido con heteroarilo C4-C10 tal como tiofenilo, etilo sustituido con OR5 tal como OH, etilo sustituido con heteroarilo C4-C10 tal como indolilo o propilo sustituido con NR5R6 tal como NH2. En ciertas realizaciones, R es hidrógeno o metilo y R<1>es hidrógeno, metilo, metilo sustituido con heteroarilo C4-C10 tal como tiofenilo, o propilo sustituido con NR5R6 tal como NH2.
En algunas realizaciones, R<2>es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. En ciertas realizaciones, R<2>es C(=O)OR<5>, C(=O)R5, C(=O)NR5R6. En ciertas realizaciones, R<2>es C(=O)C<3>H<7>, C(=O)C2H5, C(=O)CH3, C(=O)OC<3>H<7>, C(=O)OC<2>H<5>, C(=O)OCH<3>, C(=O)NHC<3>H<7>, C(=O)NHC<2>H<5>o C(=O)NHCH<3>. En ciertas realizaciones R<2>es metilo.
En algunas realizaciones, R<3>es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. En ciertas realizaciones, R<3>es metilo.
En algunas realizaciones, R<4>es hidrógeno, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>, C(=O)NR<5>R<6>o alquilo C1-C8. En ciertas realizaciones,
R<4>es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. En algunas realizaciones, R<4>es C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>, C(=O)NR<5>R<6>. En algunas realizaciones, R<4>es C(=O)C<3>H<7>, C(=O)C<2>H<5>, C(=O)CH<3>, C(=O)OC<3>H<7>, C(=O)OC<2>H<5>, c (=o )o CH<3>, C(=O)NHC<3>H<7>, C(=O)NHC<2>H<5>o C(=O)Nh Ch<3>. En ciertas realizaciones R<4>es hidrógeno.
En algunas realizaciones se proporciona en este documento un compuesto de fórmula la:
(la), o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo,
en donde cada uno de R y R<1>independientemente es un hidrógeno, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>, C(=O)NR<5>R<6>o alquilo C i -C<8>sustituido opcionalmente con uno o más entre halógeno, NR5R6, OR5, arilo o heteroarilo;
R<2>es un hidrógeno, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>, C(=O)NR5R6 o alquilo C1-C8 sustituido opcionalmente con uno o más entre halógeno, arilo o heteroarilo, y
cada uno de R5 y R<6>es independientemente H o alquilo C1-C8.
En algunas realizaciones, cada uno de R y R<1>independientemente es un hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, sustituido opcionalmente con uno o más entre halógeno, NR5R6, OR5, arilo o heteroarilo. En ciertas realizaciones, R es H, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>, C(=O)NR<5>R<6>. En ciertas realizaciones, R es H o C(=O)R<5>. En ciertas realizaciones, R es H, C(=O)C<3>H<8>, C(=O)C<2>H<5>o C(=O)CH<3>. En ciertas realizaciones R<1>es hidrógeno. En algunas realizaciones R es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido con uno o más entre halógeno, NR5R6, OR5, arilo o heteroarilo. En ciertas realizaciones arilo es fenilo. En ciertas realizaciones heteroarilo es piridilo, tiofenilo o indolilo.
En ciertas realizaciones, R<2>es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. En algunas realizaciones, R<2>es C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>, C(=O)NR<5>R<6>. En algunas realizaciones, R<2>es C(=O)C<3>H<7>, C(=O)C<2>H<5>, C(=O)CH<3>, C(=O)OC<3>H<7>, C(=O)OC<2>H<5>, C(=O)OCH<3>, C(=O)NHC<3>H<7>, C(=O)NHC<2>H<5>o C(=O)NHCH<3>. En ciertas realizaciones R<2>es metilo.
En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de fórmula I
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en
�
En ciertas realizaciones, el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en
Los siguientes son algunos ejemplos no limitados de compuestos de la invención útiles para tratamientos contra el cáncer:
��
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento son útiles para uso en el tratamiento o la reducción del riesgo de cáncer de hígado en un sujeto, especialmente de cara a su beneficio inesperado para la inhibición de células del cáncer de hígado, en comparación con sus respectivos análogos de 3-hidroxilo.
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan agentes tal y como se definen en las reivindicaciones, para uso en el tratamiento o la reducción del riesgo de cáncer de hígado en un sujeto que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente anticancerígeno que tiene la estructura:
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo,
en donde cada uno de R y R<1>independientemente es un hidrógeno, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>, C(=O)NR<5>R<6>o alquilo C i-C<8>sustituido opcionalmente con uno o más entre halógeno, NR5R6, OR5, arilo o heteroarilo;
cada uno de R<2>y R<3>independientemente es un hidrógeno, metilo sustituido opcionalmente o (CH<2>)m-CH<3>,
R<4>es H, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>, C(=O)NR<5>R<6>, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, en donde el alquilo C1-C<8>, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre NR5R6, OR5, OC(=O)R<7>, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>, C(=O)NR<5>R<6>, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-C8;
cada uno de R5 y R<6>es independientemente H o alquilo C1-C8;
R7 es un alquilo C1-C8, OR5 o NR5R6.
En ciertas realizaciones, R es hidrógeno (H), alquilo C1-C8 o alquilo C1-C8 sustituido con uno o más entre halógeno, NR5R6, OR5, arilo C6-C10 o heteroarilo C4-C10. En ciertas realizaciones, R es un hidrógeno (H), metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, sustituido opcionalmente con uno o más entre halógeno, NR5R6, OR5, arilo C6-C10 o heteroarilo C4-C10. En ciertas realizaciones, R es H o alquilo C1-C8. En ciertas realizaciones, R es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. En ciertas realizaciones, R es un hidrógeno, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>o C(=O)NR<5>R<6>. En ciertas realizaciones, R es H, alquilo C1-C8, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>o C(=O)n R5R6. En ciertas realizaciones, R es H o C(=O)R<5>. En ciertas realizaciones, R es H, C(=O)C<3>H<8>, C(=O)C<2>H<5>o C(=O)CH<3>. En ciertas realizaciones, R es H, alquilo C1-C8 o alquilo C1-C8 sustituido con uno o más entre NR5R6 o heteroarilo C4-C10.
En ciertas realizaciones, R<1>es hidrógeno (H). En ciertas realizaciones, R<1>es hidrógeno, alquilo C1-C8 o alquilo C1-C8 sustituido con uno o más entre halógeno, NR5R6, OR5, arilo C6-C10 o heteroarilo C4-C10. En ciertas realizaciones, arilo C6-C10 es fenilo. En ciertas realizaciones, heteroarilo C4-C10 es piridilo, tiofenilo o indolilo. En ciertas realizaciones, arilo C6-C10 es fenilo. En ciertas realizaciones, heteroarilo C4-C10 es piridilo, tiofenilo o indolilo. En ciertas realizaciones, R<1>es hidrógeno o alquilo C1-C8. En ciertas realizaciones, R<1>es H, alquilo C1-C8 o alquilo C1-C8 sustituido con uno o más entre NR5R6 o heteroarilo C4-C10. En ciertas realizaciones, R<1>es un hidrógeno (H), metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, sustituido opcionalmente con uno o más entre halógeno, NR5R6, OR5, arilo C6-C10 o heteroarilo C4-C10. En ciertas realizaciones, R<1>es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, sustituido opcionalmente con NR5R6, OR5, arilo C<6>-C10 o heteroarilo C4-C10. En ciertas realizaciones, R<1>es hidrógeno, metilo, metilo sustituido con heteroarilo C4-C10 tal como tiofenilo, etilo sustituido con OR5 tal como OH, etilo sustituido con heteroarilo C4-C10 tal como indolilo, propilo sustituido con NR5R6 tal como NH2. En ciertas realizaciones, R<1>es hidrógeno, metilo, metilo sustituido con heteroarilo C4-C10 tal como tiofenilo, o propilo sustituido con NR5R6 tal como NH2.
En algunas realizaciones, R es hidrógeno o C(=O)R<5>; y R<1>es hidrógeno, alquilo C1-C8 o alquilo C1-C8 sustituido con uno o más entre halógeno, NR5R6, OR5, arilo C6-C10 o heteroarilo C4-C10. En ciertas realizaciones, R es alquilo C1-C8 y R<1>es alquilo C1-C8. En ciertas realizaciones, R es hidrógeno y R<1>es hidrógeno, alquilo C1-C8 o alquilo C1-C8 sustituido con uno o más entre halógeno, NR5R6, OR5, arilo C6-C10 o heteroarilo C4-C10. En particular, R es hidrógeno y R<1>es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, opcionalmente sustituido con NR5R6, OR5, arilo C6-C10 o heteroarilo C4-C10. En ciertas realizaciones, R es hidrógeno y R<1>es hidrógeno, metilo, metilo sustituido con heteroarilo C4-C10 tal como tiofenilo, etilo sustituido con OR5 tal como OH, etilo sustituido con heteroarilo C4-C10 tal como indolilo o propilo sustituido con NR5R6 tal como NH2. En ciertas realizaciones, R es hidrógeno o metilo y R<1>es hidrógeno, metilo, metilo sustituido con heteroarilo C4-C10 tal como tiofenilo, o propilo sustituido con NR5R6 tal como NH2.
Debe entenderse que la descripción general anterior y la siguiente descripción detallada son solo ejemplares y explicativas y no restringen ningún tema reivindicado. En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique específicamente lo contrario. Cabe señalar que, tal como se utilizan en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "el, la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. En esta solicitud, el uso de "o" significa "y/o" a menos que se indique lo contrario.
Además, el uso de la expresión "que incluye", así como de otras formas, como "incluir", "incluye" e "incluido", no es limitativo.
A menos que se indique lo contrario, se emplean métodos convencionales de espectroscopia de masas, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología. A menos que se proporcionen definiciones específicas, se empleará la nomenclatura estándar empleada en relación con los procedimientos y técnicas de laboratorio estándar de química analítica, química orgánica sintética y química medicinal y farmacéutica. En ciertos casos, se utilizan técnicas estándar para síntesis químicas, análisis químicos, preparación, formulación y administración farmacéuticas, y tratamiento de pacientes. En ciertas realizaciones, se utilizan técnicas estándar para ADN recombinante, síntesis de oligonucleótidos y cultivo y transformación de tejidos (por ejemplo, electroporación, lipofección). En algunas realizaciones, las reacciones y las técnicas de purificación se realizan, por ejemplo, utilizando kits con especificaciones del fabricante o como se realizan comúnmente o como se describen en este documento.
Tal como se utilizan a lo largo de esta solicitud y las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los siguientes significados:
El término "alquilo", tal como se usa en este documento, significa un hidrocarburo de cadena ramificada, lineal o cíclica (en este caso, también se conocería como "cicloalquilo") que contiene de 1-10 átomos de carbono. Ejemplos ilustrativos de alquilo incluyen, sin estar limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilhexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
El término "alquilo C1-C8", tal como se usa en este documento, significa un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o cíclica (en este caso, también se conocería como "cicloalquilo") que contiene de 1-8 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, sin estar limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, secbutilo, terc-butilo, ciclobutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, ciclopentilo y n-hexilo.
El término "halo" o "halógeno", tal como se usa en este documento, significa -CI, -Br, -I o -F.
Tal como se usa en este documento, el término "arilo" se refiere a un anillo aromático en el que cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. Los anillos de arilo están formados por cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos de carbono. Los grupos arilo están opcionalmente sustituidos. En un aspecto, un arilo es un fenilo o un naftalenilo. En un aspecto, un arilo es un fenilo. En un aspecto, un arilo es un arilo C6-C10. Dependiendo de la estructura, un grupo arilo puede ser mono-radical o di-radical (es decir, un grupo arileno). En un aspecto, un arileno es un arileno C6-C10. Los arilenos ejemplares incluyen, sin estar limitados a, fenil-1,2-eno, fenil-1,3-eno y fenil-1,4-eno.
Tal como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" o "heteroarilo C4-C10" empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un resto hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico (por ejemplo, que tiene 2, 3 o 4 anillos fusionados), que tiene uno o más miembros del anillo que son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, azufre y oxígeno, y que tiene de 4 a 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene 1,2, 3 o 4 heteroátomos. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene 1,2 o 3 heteroátomos. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene 1 o 2 heteroátomos. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene 1 heteroátomo. Cuando el grupo heteroarilo contiene más de un miembro del anillo heteroátomo, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes.
Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, sin estar limitados a, pirrolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, bencisoxazolilo, imidazo[1,2-b]tiazolilo o similares. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono.
La expresión "opcionalmente sustituido" o "sustituido" significa que el grupo al que se hace referencia puede estar sustituido con uno o más grupos adicionales indicados en el mismo. En algunas realizaciones, si no se indica ningún grupo o grupos adicionales, el o los grupos pueden seleccionarse individual e independientemente a partir de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halo, nitro, haloalquilo, fluoroalquilo, fluoroalcoxi y amino, incluidos los grupos amino mono y disustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. A modo de ejemplo, un sustituyente opcional puede ser haluro, -CN, -NO2 o LsRs, en donde cada Ls se selecciona independientemente a partir de un enlace, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)<2>-, -NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, S(=O)<2>NH-, -NHS(=O)<2>, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)O-o -(alquilen C1-C6)-; y cada Rs se selecciona a partir de H, alquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo. Los grupos protectores que pueden formar los derivados protegidos de los sustituyentes anteriores, se pueden encontrar en fuentes como Greene y Wuts, más arriba. En algunas realizaciones, los sustituyentes opcionales se seleccionan a partir de halógeno, -CN, -NH2, -OH, -N(CH<3)2>, alquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona y arilsulfona. En algunas realizaciones, un sustituyente opcional es halógeno, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH<3>), -N(CH<3>)<2>, alquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, fluoroalcoxi, -S-alquilo o -S(=O)2alquilo. En algunas realizaciones, se selecciona un sustituyente opcional a partir de halógeno, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3 y -OCF3. En algunas realizaciones, los grupos sustituidos se sustituyen con uno o dos de los grupos anteriores. En algunas realizaciones, los grupos sustituidos se sustituyen con uno de los grupos anteriores. En algunas realizaciones, un sustituyente opcional sobre un átomo de carbono alifático (átomos de carbono acíclicos o cíclicos, saturados o insaturados, excluyendo los átomos de carbono aromáticos) incluye oxo (=O).
El término "alquileno" se refiere a un radical alquilo divalente. Cualquiera de los grupos alquilo monovalentes mencionados anteriormente puede ser un alquileno mediante extracción de un segundo átomo de hidrógeno del alquilo. En un aspecto, un alquileno es un alquileno C1-C6. En otro aspecto, un alquileno es un alquileno C1-C4. Los grupos alquilenos típicos incluyen, pero no se limitan a, -CH<2>-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH<2>CH<2>-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH<2>CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>- y similares.
El término ''alquenilo'' se refiere a un grupo alifático insaturado que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. En algunas realizaciones, el alquenilo C<2>-C<8>tiene al menos dos carbonos y hasta 8 carbonos en dicho grupo alifático insaturado.
El término "alquinilo" se refiere a un grupo alifático insaturado que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. En algunas realizaciones, el alquinilo C<2>-C<8>tiene al menos dos carbonos y hasta 8 carbonos en dicho grupo alifático insaturado.
Ejemplo
Ejemplo 1 : Preparación de agentes anticancerígenos obtenidos a partir de aminas ejemplares
Esquema 1. Preparación de un agente anticancerigeno derivado de aminas a partir de 4-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-metil-5-(3,7,11-trimetildodeca-2,6,10-trienil)ciclohex-2-enona
Se prepararon agentes anticancerígenos ejemplares de acuerdo con el Esquema 1 a partir de 4-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-metil-5-(3,7,11-trimetildodeca-2,6,10-trienil)ciclohex-2-enona (100 mg, 0256 mmol) con un reactivo de amina adecuado. Un procedimiento experimental más detallado para la preparación del Compuesto 1 se proporciona a continuación.
mpuesto 1
Compuesto 1: (4S,5S,6S)-3-amino-4-hidroxi-2-metoxi-6-metil-5-((2£,6£)-3,7,11-trimetildodeca-2,6,10-trien-1-il)ciclohex-2-enona
Se añadió una solución de hidróxido de amonio al 30 % (NH4OH) (2,6 mL, 66,8 mmol) a una solución de 4-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-metil-5-(3,7,11-trimetildodeca-2,6,10-trienil)ciclohex-2-enona (100 mg, 0,256 mmol) en MeOH (26 mL) bajo N2 en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h. Se eliminó el exceso de hidróxido de amonio y se extrajo el residuo con CH2CI2 (10 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera 10 mL, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron al vacío para proporcionar 64 mg de producto (0,17 mmol, 67 %).<1>H (600 MHz; CDCI3) 5 1,14 (3H, d,J= 7,4 Hz), 1,54 (3H, s), 1,54 - 1,56 (br, 6H), 1,63 (3H, s), 1,89 -1,98 (5H, m), 1,98 - 2,07 (5H, m), 2,31 - 2,38 (1H, m), 2,39 - 2,46 (1H, m), 3,59 (3H, s), 4,72 (1H, d, J= 4,4 Hz), 5,02 -5,06 (2H, m), 5,10 (1H, t, J= 7,3 Hz);<13>C (125 MHz; CDCI3) 515,9, 16,0, 16,1, 17,6, 25,6, 26,0, 26,5, 26,7, 39,6, 39,8, 42,0, 46,0, 59,0, 66,0, 122,0, 123,9, 124,3, 128,9, 131,2, 135,1, 137,8, 154,8, 192,0; EI-MS, m/z 398 [M+Na]+.
Los Compuestos 2 a 11 se prepararon de manera similar y se confirmaron con métodos analíticos. Los reactivos y las condiciones se indican a continuación en la Tabla 1 para la preparación de los Compuestos 1-11.
Tabla 1. Preparación de los Compuestos 1-11 con derivados de 3-amino
____________
Los siguientes compuestos ejemplares no exclusivos se preparan en consecuencia.
��
��
Ejemplo 2: Ensayo MTT
El ensayo de viabilidad celular MTT (bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil tetrazolio) es un sistema de ensayo colorimétrico que mide la reducción de un componente de tetrazolio (MTT) en un producto insoluble de formazano de color azul/púrpura a través de la succinato tetrazolio reductasa en mitocondrias de células viables. Se lee espectrofotométricamente la absorbancia del complejo y es directamente proporcional al número de células vivas o viables. Por lo tanto, la formación de formazano se puede utilizar para evaluar y determinar la tasa de supervivencia de las células.
Se obtuvieron líneas celulares de hepatoma humano (HepG2) a partir de la American Type Culture Collection (Rockville, MD, EE. UU.) y se cultivaron en Medio Mínimo Esencial Alfa (Invitrogen/Gibco BRL, Grand Island, NY, EE. UU) a 37°C en CO2 al 5 % en medio de cultivo complementado con suero bovino fetal (FBS) al 10 % (Invitrogen/Gibco BRL) y 100 U/ml de estreptomicina y penicilina (Invitrogen/Gibco BRL).
Se sembraron 100 pL de células HepG2 (1 x 10<4>células por pocillo) en placas de 96 pocillos y se preincubaron. Después de 24 h, las células se expusieron a varias concentraciones de los Compuestos 1-11, y el compuesto conocido 4-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-metil-5-(3,7,11-trimetildodeca-2,6,10-trienil)ciclohex-2-enona (Compuesto S) en un volumen de 200 pL durante 48 h. Se añadieron 20 pL de reactivo MTT (5 mg/mL) a cada pocillo y luego se incubaron en CO2 al 5 % a 37°C durante 4 h. El medio se sustituyó por 200 pL de DMSO para disolver el cristal de tetrazolio MTT. La absorbancia se midió a 570 nm utilizando un lector de microplacas. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2. Resultados del ensayo MTT
Los datos muestran claramente que los agentes anticancerígenos derivados de aminas ejemplares exhiben una inhibición inesperadamente superior, en comparación con 4-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-metil-5-(3,7,11-trimetildodeca-2,6,10-trienil)ciclohex-2-enona contra las células de cáncer de hígado, y algunos de ellos son de 10 a 20 veces más potentes. En particular, los Compuestos 1, 4, 5 y 10 exhiben una inhibición inesperadamente mucho mejor contra las células de cáncer de hígado. Con la gran diferencia entre
Ejemplo 3 : Prueba de eficacia del Compuesto 1 ejemplar en un modelo de xenoinjerto de cáncer de hígado
Se utilizaron ratones sin pelo atímicos (Centro Nacional de Animales de Laboratorio) de cuatro a seis semanas de edad y se mantuvieron en cabinas de flujo laminar en condiciones exentas de patógenos. Las células humanas HCC Mahlavu (1 x 106 células) portadoras del gen de la luciferasa se resuspendieron en 20 pL de PBS que contenía un 50 % de matrigel (BD Biosciences, MA) y se inyectaron en el lóbulo hepático lateral izquierdo de los ratones sin pelo atímicos (Centro Nacional de Animales de Laboratorio) con una aguja de calibre 27 mediante técnicas estériles (Lu et al., 2007). Para la obtención de imágenes bioluminiscentes, a los animales se les inyectó el sustrato de luciferasa D-luciferina con una dosis de 150 mg/kg en 0,2 mL de solución salina isotónica estéril.
El crecimiento tumoral y el estadio metastásico se vigilaron usando el sistema de formación de imágenes del Servicio Internacional de Información Veterinaria (IVIS) de Xenogen cada dos semanas. Todas las imágenes se obtuvieron después de una inyección intraperitoneal de luciferina (100 mg/kg de peso corporal; Synchem, Elk Grove Village, Illinois, Estados Unidos). Diez minutos después de la inyección de luciferina, los ratones sin pelo se colocaron sobre la platina de formación de imágenes de IVIS de Xenogen y estuvieron continuamente sedados durante la adquisición de imágenes. El análisis de las imágenes y la cuantificación de la bioluminiscencia se realizaron con el programa informático Living Image (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA, Estados Unidos). BLI se basa en la detección de luz emitida por células vivas que expresan un gen de luciferasa. Los ratones portadores de tumores se trataron con vehículo (aceite de oliva) o el Compuesto 1 con dosis de 120 mg/kg a través de una sonda oral, dos veces al día y 5 días a la semana durante 4 semanas. El peso corporal se midió dos veces por semana.
Resultados
La FIG. 1 muestra una disminución del tamaño tumoral de los ratones con xenoinjerto THP-1 tratados con el compuesto ejemplar del ensayo. Los ratones portadores de tumores fueron tratados con vehículo (aceite de oliva) o el Compuesto 1 con dosis de 120 mg/kg por sonda oral dos veces al día y 5 días a la semana durante 4 semanas. El volumen tumoral se midió dos veces por semana. * P<0,005 en comparación con el control de vehículo. ;La FIG. 2 muestra la disminución del peso de la masa tumoral al final del estudio de los ratones con xenoinjerto THP-1 tratados con el compuesto del ensayo. Al final de la semana 12, la masa tumoral de los ratones tratados con el Compuesto 1 disminuye al menos 4 veces más en comparación con un ratón sin tratamiento (el control). ;La FIG. 3 muestra los resultados de los cambios en el peso corporal de ratones con xenoinjerto THP-1 tratados con o sin el compuesto del ensayo. El hecho de que casi no haya cambios en el peso corporal indica que el compuesto del ensayo no causaba ningún efecto secundario grave. ;Estos resultados demuestran claramente el efecto y la eficacia del Compuesto 1 ejemplar de la invención para el tratamiento del cáncer de hígado, basándose en un modelo de xenoinjerto. *

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula I:
    (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde cada uno de R y R<1>independientemente es un hidrógeno, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>, C(=O)NR<5>R<6>o alquilo C1-C<8>sustituido opcionalmente con uno o más entre halógeno, NR5R6, OR5, arilo o heteroarilo; R<2>es un hidrógeno, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>, C(=O)NR<5>R<6>o alquilo C1-C8 sustituido opcionalmente con uno o más entre halógeno, arilo o heteroarilo, R<3>es un hidrógeno, o (CH<2>)m-CH<3>, m=0-5; R<4>es H, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>, C(=O)NR<5>R<6>, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, en donde el alquilo C1-C<8>, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre NR5R6, OR5, OC(=O)R<7>, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>, C(=O)NR<5>R<6>, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-C8; cada uno de R5 y R<6>es independientemente H o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, OR5 o NR5R6.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R<3>es metilo y R<4>es H.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R<3>es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo.
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R<4>es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, C(=O)OR5, C(=O)R<5>o C(=O)NR<5>R<6>.
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 1, en donde cada uno de R y R<1>independientemente es un hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo opcionalmente sustituido con uno o más entre halógeno, NR5R6, OR5, arilo o heteroarilo.
  6. 6. El compuesto según la reivindicación 5, en donde R<1>es un hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo opcionalmente sustituido con uno o más entre halógeno, NR5R6 o heteroarilo.
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 6, en donde R es hidrógeno, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>o C(=O)NR<5>R<6>o alquilo C1-C<8>.
  8. 8. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R<1>es hidrógeno o alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más entre halógeno, NR5R6, OR5, arilo o heteroarilo, y R es H o C(=O)R<5>.
  9. 9. El compuesto según la reivindicación 8, en donde R<2>es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, C(=O)OR<5>, C(=O)R<5>o C(=O)NR<5>R<6>.
  10. 10. El compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en
    ��
  11. 11. El compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en
  12. 12. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de ciclohexenona según la reivindicación 1, para uso en un método para tratar cáncer de hígado en un sujeto.
  13. 13. El compuesto para uso según la reivindicación 12, en donde dicho compuesto inhibe las células del cáncer de hígado.
  14. 14. El compuesto para uso según la reivindicación 12, en donde dicho compuesto disminuye el peso de la masa tumoral de un cáncer o reduce el tamaño de un tumor cancerígeno.
  15. 15. El compuesto para uso según la reivindicación 12, en donde dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en
    /
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TWI394573B (zh) * 2007-06-14 2013-05-01 國鼎生物科技股份有限公司 Application of Cynanchum auranthone Cyclohexenone Compounds in the Preparation of Drugs for Liver Protection
CN101417934B (zh) * 2007-10-24 2012-04-18 国鼎生物科技股份有限公司 分离自牛樟芝萃取物的化合物
FR2987264A1 (fr) * 2012-02-23 2013-08-30 Golden Biotechnology Corp Methodes et compositions pour le traitement des metastases cancereuses
TWI597061B (zh) * 2013-02-20 2017-09-01 國鼎生物科技股份有限公司 治療白血病之方法及組成物
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