CN106397434B - 1‑羰基‑β‑咔啉类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1‑羰基‑β‑咔啉类化合物的制备方法。所述包括如下步骤：在空气或氧气气氛下，在添加剂存在和光照的条件下，式Ⅱ所示四氢咔啉化合物经氧化反应得到式Ⅰ所示1‑羰基‑β‑咔啉类化合物，所述添加剂为四丁基季铵盐选自四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氯化铵、四丁基醋酸铵和四丁基氟化铵中任一种，式Ⅱ所示四氢咔啉化合物与所述添加剂的摩尔比为1：0.2～2。本发明制备方法的产率较好，大部分在60％～90％之间。当R3为芳香基团时，芳环上的取代基的种类与位置对反应的产率没有实质性影响。此外R3基团还有更广泛的适用性，除了芳香类的R3基团，也包括了烷基类R3基团，在这一方面本发明制备方法相较于现有的合成具有本质的提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种1-羰基-β-咔啉类化合物的制备方法，属于有机合成领域。
背景技术
1-羰基-β-咔啉结构是许多天然产物和药物分子的基本骨架，例如eudistomins。由于1-羰基-β-咔啉结构的重要性，很多人进行了合成研究。一种经典方法是利用Bischler-Napieralski环化反应(Hamaguchi and Ohki，1977)合成二氢化的β-咔啉，反应方程式如下所示，然后再利用氧化剂进行氧化得到1-羰基-β-咔啉。这种合成方法存在两个问题，首先是需要用到酰氯和三氯氧膦这些不够友好的试剂，反应条件也较为苛刻，给操作上带来困难；其次是反应需要三步反应，步数较长。
Liew等人利用Pictet-Spengler反应，以色胺和醛为原料，先合成四氢化的β-咔啉，再利用氧化剂进行氧化，也得到了1-羰基-β-咔啉结构(Liew，2014)，反应方程式如下所示。相比利用Bischler-Napieralski环化反应，这个路线步数较少，避免使用了酰氯和三氯氧膦这些不够友好的试剂；但是需要使用几倍量的氧化剂，比如DDQ、IBX、I2等。这些氧化剂的使用不仅带来操作上的不便利，而且往往伴随着很多副反应的发生。一个直接的后果就是底物适用性比较窄，R基团只能是芳香基团。相比使用上述氧化剂，直接进行空气氧化是理想的选择，因为不仅绿色环保而且经济高效。同时，也可能有更广的底物适用性。
Wu等人研究了一种一步反应合成β-咔啉的方法，具有高效、简洁的特点(Wu，2013)，反应方程式如下所示。所存在的问题是依然使用额外的氧化剂，如过氧化氢和碘。另外上述的底物适用性问题依然存在，R基团只能是芳香基团。
综上，现有的1-羰基-β-咔啉类化合物的合成方法存在一定问题，需要提供一种更加高效、经济、绿色环保，并且没有相关副产物生成的新的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种1-羰基-β-咔啉类化合物的制备方法，本发明制备方法在氧气和光照的条件下进行，具有操作简单、经济高效、绿色环保以及无副产物生产的优点。
本发明所提供的式Ⅰ所示1-羰基-β-咔啉类化合物的制备方法，包括如下步骤：
在空气或氧气气氛下，在添加剂存在和光照的条件下，式Ⅱ所示四氢咔啉化合物经氧化反应得到式Ⅰ所示1-羰基-β-咔啉类化合物；
式Ⅰ和式Ⅱ中，基团R1表示苯环上的一个或多个取代基，独立的选自氢、C1～C8烷基、C1～C8含杂原子基团、卤素基团、硝基、氰基、酯基、取代或未取代的芳香基和杂芳基；
基团R2表示吡啶环上的一个或两个取代基，独立地选自氢、C1～C8烷基、C1～C8含杂原子基团、硝基、氰基、酯基、取代或未取代的芳香基或杂芳基；
基团R3为C1～C8烷基、取代或未取代的芳香基或杂芳基。
上述的制备方法中，所述C1～C8含杂原子基团具体为C1～C8烷氧基。
上述的制备方法中，R1为氢或甲氧基；R2为氢或CH3OCO-；R3为甲基、正丁基、苄基、苯基、取代苯基(4-溴取代、2-氯-4-氟取代、3-三氟甲基取代、3-硝基取代)或萘基。
所述添加剂为四丁基季铵盐，包括四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氯化铵、四丁基醋酸铵和四丁基氟化铵中任一种。
上述的制备方法中，式Ⅱ所示四氢咔啉化合物与所述添加剂的摩尔比为1：0.2～2。
上述的制备方法中，所述氧化反应的溶剂为二氧六环、二甲基亚砜。
上述的制备方法中，所述氧化反应的温度为50℃至所述氧化反应采用的溶剂的回流温度。
上述的制备方法中，所述氧化反应的时间为30小时～48小时。
上述的制备方法中，所述光照为白炽灯灯光或自然光。
本发明方法制备得到了式Ⅰ’所示化合物：
式Ⅰ’所示化合物的结构式具体如下所示：
本发明制备方法的产率较好，大部分在60％～90％之间。当R3为芳香基团时，芳环上的取代基的种类与位置对反应的产率没有实质性影响。此外R3基团还有更广泛的适用性，除了芳香类的R3基团，也包括了烷基类R3基团，在这一方面本发明制备方法相较于现有的合成具有本质的提高。此外，R1、R2为其他取代基时，同样可以高收率的制备1-羰基-β-咔啉类化合物。本发明制备方法对反应物的要求不高，适用性很好，操作简单，绿色经济，解决了现有合成方法中存在的问题。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、反应条件的优化
以上述反应方程式进行1-羰基-β-咔啉类化合物的制备方法的反应条件优化。
1)添加剂的选择
如表1所示，采用四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基碘化铵(TBAI)、四丁基氯化铵(TBACl)、四丁基醋酸铵(TBAAc)、四丁基氟化铵(TBAF)作为添加剂促进上述反应，由表1中所示的反应结果可以看出，结构相似的TBAB、TBAI、TBACl、TBAAc、TBAF均具有不错的促进作用，证明四丁基铵盐对于本发明的氧化反应是必不可少的。
2)添加剂用量的选择
如表1所示，1当量四丁基铵盐添加剂情况下的反应产率最高，而为催化量(0.2当量和0.5当量的TBAB)或者2当量时反应收率稍低。综合产率与反应的原子经济性可以考虑使用0.2～2当量的四丁基铵盐。
3)溶剂的选择
如表1所示，实验结果证明采用二氧六环时的产率最高，采用DMSO时的产率次之。
4)光照和氧气的选择
本发明进行了如表1中序号13和14所示的对照实验，实验结果表明没有光照(白炽灯灯光)或氧气的条件下该反应无法进行。
由上述优化过程，本发明反应的优化条件为：利用四氢化的β-咔啉为原料，采用二氧六环或二甲基亚砜作为溶剂，在光照(白炽灯灯光或自然光照)下在空气中进行反应。
表1本发明光敏串联反应的优化过程
实施例2、各化合物的制备
1)式Ⅰ-1所示1-羰基-β-咔啉类化合物的制备
按照上述反应方程式制备式Ⅰ-1所示1-羰基-β-咔啉类化合物，其中，TBAB的用量为1当量，溶剂为二氧六环，反应30小时，产率为83％。
式Ⅰ-1所示1-羰基-β-咔啉类化合物的结构鉴定数据如下：
核磁共振氢谱数据：10.45(s,1H),8.62(d,J＝4.92,2H),8.31-8.34(m,2H),8.18-8.20(m,2H),7.60-7.63(m,3H),7.53-7.57(m,2H),7.34-7.38(m,1H).
核磁共振碳谱数据：195.1,144.1,138.2,137.7,137.4,136.4,132.5,131.8,131.4,129.4,128.2,121.9,120.9,118.6,112.1.
上述数据表明所制备的化合物结构正确。
2)式Ⅰ-2所示1-羰基-β-咔啉类化合物的制备
按照上述反应方程式制备式Ⅰ-2所示1-羰基-β-咔啉类化合物，其中，TBAB的用量为2当量，溶剂为二氧六环，在氧气存在下，反应32小时，产率为70％。
式Ⅰ-2所示1-羰基-β-咔啉类化合物的结构鉴定数据如下：
核磁共振氢谱数据：10.49(s,1H),8.57(d,J＝4.92,1H),8.16-8.22(m,4H),7.66(d,J＝8.48,2H),7.61(d,J＝3.84,2H),7.33-7.36(m,1H).
核磁共振碳谱数据：194.3,158.7,141.1,138.1,136.2,135.9,132.8,131.9,131.3,129.4,127.6,121.9,120.9,120.8,118.8,112.1.
上述数据表明所制备的化合物结构正确。
3)式Ⅰ-3所示1-羰基-β-咔啉类化合物的制备
按照上述反应方程式制备式Ⅰ-3所示1-羰基-β-咔啉类化合物，其中，TBAB的用量为1当量，溶剂为二氧六环，反应28小时，产率为63％。
式Ⅰ-3所示1-羰基-β-咔啉类化合物的结构鉴定数据如下：
核磁共振氢谱数据：10.41(s,1H),8.55(d,J＝4.92,1H),8.17-8.20(m,2H),7.63-7.66(m,3H),7.36-7.40(m,1H),7.25-7.27(m,1H),7.11-7.16(m,1H).
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上述数据表明所制备的化合物结构正确。
4)式Ⅰ-4所示1-羰基-β-咔啉类化合物的制备
按照上述反应方程式制备式Ⅰ-4所示1-羰基-β-咔啉类化合物，其中，TBAB的用量为1当量，溶剂为二甲基亚砜，反应35小时，产率为79％。
式Ⅰ-4所示1-羰基-β-咔啉类化合物的结构鉴定数据如下：
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上述数据表明所制备的化合物结构正确。
5)式Ⅰ-5所示1-羰基-β-咔啉类化合物的制备
按照上述反应方程式制备式Ⅰ-5所示1-羰基-β-咔啉类化合物，其中，TBAB的用量为1当量，溶剂为二甲基亚砜，反应30小时，产率为86％。
式Ⅰ-5所示1-羰基-β-咔啉类化合物的结构鉴定数据如下：
核核磁共振氢谱数据：10.44(s,1H),8.61-8.64(m,2H),8.56(d,J＝7.8,1H),8.18-8.21(m,2H),7.86(d,J＝8.12,1H),7.63-7.70(m,3H),7.35-7.39(m,1H).
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上述数据表明所制备的化合物结构正确。
6)式Ⅰ-6所示1-羰基-β-咔啉类化合物的制备
按照上述反应方程式制备式Ⅰ-6所示1-羰基-β-咔啉类化合物，其中，TBAI的用量为1当量，溶剂为二氧六环，反应30小时，产率为75％。
式Ⅰ-6所示1-羰基-β-咔啉类化合物的结构鉴定数据如下：
核磁共振氢谱数据：10.44(s,1H),9.28(t,J＝1.84,1.8,1H),8.70(d,J＝7.72,1H),8.63(d,J＝4.88,1H),8.45-8.47(m,1H),8.20-8.24(m,2H),7.74(dd,J＝8,7.96,1H),7.65-7.66(m,2H),7.37-7.41(m,1H).
核磁共振碳谱数据：190.5,148.2,138.4,138.1,136.9,135.4,134.5,132.3,129.7,129.1,128.9,126.6,126.5,122.0,121.2,119.3,112.1.
上述数据表明所制备的化合物结构正确。
7)式Ⅰ-7所示1-羰基-β-咔啉类化合物的制备
按照上述反应方程式制备式Ⅰ-7所示1-羰基-β-咔啉类化合物，其中，TBAB的用量为1当量，溶剂为二氧六环，反应32小时，产率为51％。
式Ⅰ-7所示1-羰基-β-咔啉类化合物的结构鉴定数据如下：
核磁共振氢谱数据：10.27(s,1H),8.60(d,J＝4.96,1H),8.14-8.18(m,2H),7.57-7.59(m,1H),7.52(d,J＝8.12,1H),7.42(d,J＝7.28,2H),7.29-7.37(m,3H),4.75(s,2H)
核磁共振碳谱数据：202.3,141.1,138.3,136.0,135.4,135.0,131.6,130.1,129.3,128.5,126.8,121.9,120.8,120.6,119.3,112.0.
上述数据表明所制备的化合物结构正确。
8)式Ⅰ-8所示1-羰基-β-咔啉类化合物的制备
按照上述反应方程式制备式Ⅰ-8所示1-羰基-β-咔啉类化合物，其中，TBAB的用量为1当量，溶剂为二氧六环，反应26小时，产率为70％。
式Ⅰ-8所示1-羰基-β-咔啉类化合物的结构鉴定数据如下：
核磁共振氢谱数据：10.30(s,1H),8.55(d,J＝4.96,1H),8.15-8.17(m,2H),7.59-7.61(m,2H),7.33-7.36(m,1H),2.90(s,3H)
核磁共振碳谱数据：203.4,142.0,138.1,136.1,134.2,131.1,129.3,121.9,120.7,120.0,119.1,112.0,25.9.
上述数据表明所制备的化合物结构正确。
9)式Ⅰ-9所示1-羰基-β-咔啉类化合物的制备
按照上述反应方程式制备式Ⅰ-9所示1-羰基-β-咔啉类化合物，其中，TBAB的用量为1当量，溶剂为二氧六环，反应42小时，产率为42％。
式Ⅰ-9所示1-羰基-β-咔啉类化合物的结构鉴定数据如下：
核磁共振氢谱数据：10.35(s,1H),8.54(d,J＝4.96,1H),8.14-8.16(m,2H),7.56-7.60(m,2H),7.31-7.35(m,1H),3.41(t,J＝7.44,7.56,2H),1.78-1.86(m,2H),1.47-1.52(m,2H),0.98-1.02(m,3H).
核磁共振碳谱数据：205.5,141.1,138.1,135.9,135.5,131.5,129.2,125.0,121.8,120.7,118.9,111.9,37.4,26.4,22.6,14.0.
上述数据表明所制备的化合物结构正确。
10)式Ⅰ-10所示1-羰基-β-咔啉类化合物的制备
按照上述反应方程式制备式Ⅰ-10所示1-羰基-β-咔啉类化合物，其中，TBAB的用量为1当量，溶剂为二氧六环，反应36小时，产率为69％。
式Ⅰ-10所示1-羰基-β-咔啉类化合物的结构鉴定数据如下：
核磁共振氢谱数据：10.49(s,1H),9.04(s,1H),8.21(d,J＝7.72,1H),7.62-7.67(m,1H),7.39-7.43(m,1H),4.08(s,3H),2.97(s,3H).
核磁共振碳谱数据：203.1,168.6,141.7,137.8,137.1,136.5,132.0,129.8,122.1,121.7,121.3,121.0,112.4,52.8,25.7.
上述数据表明所制备的化合物结构正确。
11)式Ⅰ-11所示1-羰基-β-咔啉类化合物的制备
按照上述反应方程式制备式Ⅰ-11所示1-羰基-β-咔啉类化合物，其中，TBAB的用量为1当量，溶剂为二氧六环，反应35小时，产率为93％。
式Ⅰ-11所示1-羰基-β-咔啉类化合物的结构鉴定数据如下：
核磁共振氢谱数据：10.35(s,1H),8.58(d,J＝4.96,1H),8.30(dd,J＝8.10.1.20,2H),8.09(d,J＝4.96,1H),7.53(m,5H),7.24(dd,8.70,2.10,1H),3.16(s,3H).
核磁共振碳谱数据：195.5,154.7,137.8,136.4,136.0,132.2,131.5,128.1,127.9,127.8,121.6,118.9,118.4,112.8,103.9,56.0.
上述数据表明所制备的化合物结构正确。
由上述各制备实施例可以看出，本发明制备方法的产率较好，大部分在60％～90％之间。当R3为芳香基团时，芳环上的取代基的种类与位置对反应的产率没有实质性影响。此外R3基团还有更广泛的适用性，除了芳香类的R3基团，也包括了烷基类R3基团，在这一方面本发明制备方法相较于现有的合成具有本质的提高。此外，R1、R2为其他取代基时，同样可以高收率的制备1-羰基-β-咔啉类化合物。本发明制备方法对反应物的要求不高，适用性很好，操作简单，绿色经济，解决了现有合成方法中存在的问题。
Claims (1)
1.式Ⅰ所示1-羰基-β-咔啉类化合物的制备方法，包括如下步骤：
在空气或氧气气氛下，在添加剂存在和光照的条件下，式Ⅱ所示四氢咔啉化合物经氧化反应得到式Ⅰ所示1-羰基-β-咔啉类化合物；
式Ⅰ和式Ⅱ中，基团R1表示苯环上的一个或多个取代基，独立的选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素基团、硝基和氰基；
基团R2表示吡啶环上的一个或两个取代基，独立地选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、硝基、氰基和CH3OCO-；
基团R3为C1～C8烷基、苄基、苯基、4-溴取代苯基、2-氯-4-氟取代苯基、3-三氟甲基取代苯基、3-硝基取代苯基或萘基；
所述添加剂为四丁基季铵盐选自四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氯化铵、四丁基醋酸铵和四丁基氟化铵中任一种；
式Ⅱ所示四氢咔啉化合物与所述添加剂的摩尔比为1：0.2～2；
所述氧化反应的溶剂为二氧六环或二甲基亚砜；
所述氧化反应的温度为50℃至所述氧化反应采用的溶剂的回流温度；
所述氧化反应的时间为30小时～48小时；
所述光照为白炽灯灯光或自然光。
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