CN106946817B - 一种甲烯基环丙烷类衍生物与醚类化合物C(sp3)-H键反应的方法 - Google Patents

一种甲烯基环丙烷类衍生物与醚类化合物C(sp3)-H键反应的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种甲烯基环丙烷类衍生物与醚类化合物C(sp3)‑H键反应的方法。式II所示的甲烯基环丙烷类衍生物与式III所示的的醚类化合物在自由基引发剂存在的条件下反应，得到式I所示的1,2‑二氢萘衍生物；

Description

一种甲烯基环丙烷类衍生物与醚类化合物C(sp3)-H键反应的 方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种甲烯基环丙烷类衍生物与醚类化合物C(sp3)-H键反应的方法。
背景技术
烯基环丙烷（methylenecyclopropanes， MCPs）是一种具有很大角张力的三元碳环分子结构，它的反应活性非常高，因此在有机合成中常用来合成许多重要的环状骨架。近年来，对于甲烯基环丙烷的研究非常多，一般情况下都用过渡金属来催化实现开环，绝大多数集中在与杂原子的反应。
Xian Huang课题组先后报道了一种甲烯基环丙烷衍生物在Mn(OAc)3或AIBN促进下分别与丙二酸乙二酯（现有技术文献1：J. Org. Chem., 2004, 69, 5471-5472.）、甲基取代的二羰基化合物（现有技术文献2: Journal of Organometallic Chemistry, 692,(2007), 740–745.）、亚膦酸二乙酯（现有技术文献3: SYNLETT, 2005, No.19, pp 2953–2957. ）或苯硫酚（现有技术文献4: SYNLETT, 2006, No.3, pp 0423–0426）的自由基环化反应，合成了一系列取代的1,2-二氢萘衍生物。
Shi Min课题组报道了一种甲烯基环丙烷衍生物在Cu(I)-催化的分子内三氟甲基化反应，以中等到优异的产率获得了一系列三氟甲基取代的1,2-二氢萘衍生物（现有技术文献5：Organic Letters, 17(24), 5994-5997; 2015）。
然而，现有技术报道的此甲烯基环丙烷衍生物的环化反应虽然能够取得较好的收率，但是反应底物适应范围很窄，而且大部分都要用过渡金属作为催化剂。醚类化合物是一类重要的有机溶剂，由于它们的化学性质不活泼且溶解性好，因此，许多化学反应都用醚类化合物做溶剂。虽然也有许多反应用醚类化合物作为反应物，但由于醚C(sp3)-H键是一个稳定的惰性键，因此，用醚C(sp3)-H键参与反应的报道很少，据发明人所知，目前还没有现有技术报道甲烯基环丙烷类衍生物与醚C(sp3)-H键的反应。
因此，本发明提出了一种甲烯基环丙烷类衍生物与醚C(sp3)-H键自由基环化反应的新方法，通过该反应实现了甲烯基环丙烷与一个芳基碳原子和一个C(sp3)-H键的环化，一步构建了两个新的碳-碳键。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一类甲烯基环丙烷类衍生物与醚类化合物C(sp3)-H键反应的新方法。
本发明的上述目的通过以下技术方案来实现：
式II所示的甲烯基环丙烷类衍生物与式III所示的的醚类化合物在自由基引发剂存在的条件下反应，得到式I所示的1,2-二氢萘衍生物（式一）。
（式一）
上述式II和式III中，所述的R1表示所连接苯环上的一个或多个取代基，可选自氢、C1-C20的烷基、C1-C20的烷氧基、C2-C20的烯基、C1-C20的烷硫基、C6-C20的芳基、C3-C20的杂芳基、C3-C20的环烷基、硝基、卤素、-OH、-SH、-CN、-COOR5、-COR6、-OCOR7、-NR8R9；其中，R5、R6、R7、R8、R9各自独立地表示氢、C1-C20的烷基、C6-C20的芳基、C3-C20的杂芳基、C3-C20的环烷基中的任意一种或多种。
其中，上述各取代基中的烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基部分可任选地被一个或多个选自C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、卤素、-NO2、-CN、-OH、C6-C20的芳基、C3-C6的环烷基所取代。
并且，当R1表示所连接苯环上的两个或多个取代基时，相邻的任意两个取代基可以彼此相连，从而与所连接苯环的两个碳原子形成环状结构。
优选地，所述R1表示所连接苯环上的一个或多个取代基，选自C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷硫基、C6-C14的芳基、C3-C12的杂芳基、C3-C8的环烷基、硝基、卤素、-OH、-SH、-CN、-COOR5、-COR6、-OCOR7、-NR8R9；其中，R5、R6、R7、R8、R9各自独立地表示氢、C1-C6的烷基、C6-C12的芳基、C3-C12的杂芳基、C3-C8的环烷基中的任意一种或多种。且各取代基中的烷基、芳基、杂芳基、环烷基部分可任选地被一个或多个选自C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、卤素、-NO2、-CN、-OH、C6-C12的芳基、C3-C6的环烷基所取代。
并且优选地，当R1表示所连接苯环上的两个或多个取代基时，相邻的任意两个取代基可以彼此相连，从而与所连接苯环的两个碳原子形成环状结构，例如萘环结构、四氢萘环结构。
进一步优选地，所述C1-C6的烷基可以选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基；所述C1-C6的烷氧基可以选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基；所述的C6-C12的芳基可以选自苯基、萘基、蒽基；所述的C3-C12的杂芳基可以选自噻吩基、咪唑基、吡啶基；所述的C3-C8的环烷基可以选自环丙基、环丁基、环已基；其中上述各基团可以任选地被一个或多个选自C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、卤素、-NO2、-CN、-OH、C6-C12的芳基、C3-C6的环烷基所取代。
所述的R2表示氢、C1-C20的烷基、C6-C20的芳基、C3-C20的杂芳基中的任意一种。优选地、所述的R2表示氢、C1-C6的烷基、C6-C12的芳基。进一步优选地、所述的R2表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、萘基。
其中上述各R2基团可以任选地被一个或多个选自C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、卤素、-NO2、-CN、-OH、C6-C12的芳基、C3-C6的环烷基所取代。
所述的R3选自C1-C20的烷基、C6-C20的芳基；优选为C1-C6的烷基、C6-C12的芳基。进一步优选地、所述的R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、萘基。
所述的R4选自C1-C20的烷基、C1-C20的烷氧基、C1-C20的烷氧基烷基、C6-C20的芳基；优选为C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C2-C6的烷氧基烷基、C6-C12的芳基。进一步优选地，所述的R4选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、苯基、萘基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基。
所述R3和R4可以互相连接，以与所分别相连的氧原子和亚甲基形成环状结构，因此相应地式III化合物可以优选为四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环。
式一所示反应可以在存在或不存在其它任何有机溶剂的条件下进行，使用有机溶剂的例子包括但不限于BuOAc、苯等，优选不在其它任何有机溶剂中进行。
式一所示反应中，自由基引发剂选自TBHP(过氧化叔丁醇)、CHP(异丙苯过氧化氢)、THAP（特戊基过氧化氢）中的一种或几种的混合物。
所述反应可以在保护或不保护的条件下进行，保护气氛可选自氮气或氩气气氛，优选为氩气。
上述由式II所示的甲烯基环丙烷类衍生物与式III所示的醚类化合物在自由基引发剂存在的条件下反应，得到式I所示的1,2-二氢萘衍生物的典型操作如下：
向反应器中加入一颗磁力搅拌子，并加入反应原料化合物II，然后用氩气或氮气置换反应器中的空气，置换3-5次之后，在氩气或氮气气流环境下加入自由基引发剂和反应原料化合物III，然后将反应器置于100-120℃油浴下加热反应8-36小时。反应完全后，用旋转蒸发仪蒸干溶剂，残余物用层析柱分离提纯，获得目标产物I。
其中，所述的自由基引发剂选自TBHP(过氧化叔丁醇)、CHP(异丙苯过氧化氢)、THAP（特戊基过氧化氢）中的一种或几种的混合物。
所述的反应温度优选为110℃，所述的反应时间优选为24小时。
所述原料II、原料III与自由基引发剂的摩尔比为：1:1～100:1.5～3.0，优选为1:1～30:2。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明首先披露了甲烯基环丙烷类衍生物与式醚类化合物在自由基引发剂存在的条件下反应，得到式I所示的1,2-二氢萘衍生物，该方法未见现有技术文献报道。
本发明反应体系高效环保，不使用过渡金属催化剂，也可以不使用有机溶剂，所述工艺方法原子经济性高、操作简单。在本发明反应条件下，可以方便地并以高收率获得一系列的式I所示的1,2-二氢萘衍生物。
具体实施方式
本发明可以结合以下具体实施例进一步解释和阐明，但具体实施例并不对本发明有任何形式的限定。
实施例1-16 反应条件优化
以式II-1所示的化合物及四氢呋喃为反应原料，探索了各种不同的条件对于反应的影响（式二），并选择出其中具有代表性的实施例1-17，结果如表一所示：
（式二）
其中实施例1的操作如下：
在一个25 mL SCHELNK封管反应管中加入一颗磁力搅拌子，并投入0.3 mmol（约70.8 mg）底物II-1，然后用氮气置换反应管中的空气，置换3-5次之后，在氮气气流环境下加入2.0 equiv TBHP （过氧叔丁醇，5.0 M in decane）（约0.15 mL）和2.0 mL四氢呋喃，盖好反应管盖子，置于110摄氏度油浴下加热反应24小时。反应完全后，用旋转蒸发仪蒸干溶剂，并用层析柱分离提纯产物，流动相为石油醚和乙酸乙酯，比例为30:1。即可得到产物I-1，68.8 mg，产率约75% (1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.44-7.37 (m, 2H), 7.35-7.32 (m,2H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.80-6.70 (m,2H), 5.08 (s, 2H), 4.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.88-3.83 (m,1H), 2.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.35-2.19 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 153.9, 140.6,137.5, 136.9, 128.5, 127.7, 127.2, 127.1, 123.5, 120.2, 116.7, 110.4, 82.2,70.2, 68.6, 30.6, 28.4, 26.1, 22.6.)。
表一：
实施例 反应条件 收率 (%)
1 TBHP（2当量） 75
2 不加入TBHP，其它条件同实施例1 0
3 TBHP (1.5 当量) ，其它条件同实施例1 67
4 TBHP (2.5 当量) ，其它条件同实施例1 73
5 DCP 代替TBHP，其它条件同实施例1 0
6 DTBP代替TBHP，其它条件同实施例1 0
7 BPO代替TBHP，其它条件同实施例1 0
8 CHP代替TBHP，其它条件同实施例1 18
9 TAHP代替TBHP，其它条件同实施例1 51
10 Mn(OAc)<sub>3</sub>代替TBHP，其它条件同实施例1 0
11 AIBN代替TBHP，其它条件同实施例1 0
12 加入BuOAc (1.5 mL)作为反应溶剂，，其它条件同实施例1 41
13 加入Benzene (1.5 mL) 作为反应溶剂，其它条件同实施例1 50
14 空气代替氮气，其它条件同实施例1 64
15 At 100 <sup>o</sup>C，其它条件同实施例1 72
16 At 120 <sup>o</sup>C，其它条件同实施例1 68
17 反应36小时，其它条件同实施例1 74
其中，TBHP为过氧叔丁醇；
DCP为过氧化二异丙苯；
DTBP为过氧化二叔丁基；
BPO为过氧化二苯甲酰；
CHP为异丙苯过氧化氢；
TAHP为特戊基过氧化氢；
BuOAc为醋酸正丁酯；
Benzene为苯；
AIBN为偶氮二异丁腈。
由上述实施例1-17可以看出，本发明最优反应条件为实施例1的条件，即TBHP加入量为底物II-1加入量的2当量时，可以获得75%的收率；其它的自由基引发剂，例如CHP(异丙苯过氧化氢)、THAP（特戊基过氧化氢）也可以促进反应进行，但效果差于TBHP；而当使用本领域常见的自由基引发试剂例如DCP、DTBP、BPO以及Xian Huang课题组报道的Mn(OAc)3或AIBN代替TBHP作为自由基引发剂时，通过GC检测发现反应并未发生（实施例1-11）。当加入其它溶剂时，反应收率下降（参见实施例12-13）；以及反应气氛、反应温度和时间对于反应收率均有一定程度的影响（参见实施例14-17）.
实施例18
（式三）
在一个25 mL SCHELNK封管反应管中加入一颗磁力搅拌子，并投入0.3 mmol底物II-2，然后用氮气置换反应管中的空气，置换3-5次之后，在氮气气流环境下加入2.0 equivTBHP （过氧叔丁醇，5.0 M in decane）（约0.15 mL）和2.0 mL四氢呋喃，盖好反应管盖子，置于110摄氏度油浴下加热反应24小时。反应完全后，用旋转蒸发仪蒸干溶剂，并用层析柱分离提纯产物，流动相为石油醚和乙酸乙酯，比例为30:1。即可得到产物I-2，产率约70%(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.42-7.33 (m, 3H), 7.23-7.07 (m, 4H), 7.01 (t, J =7.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94-3.89(m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 2.99-2.81 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.37-2.29(m, 1H), 1.94-1.64 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 138.8, 137.5, 136.5,135.9, 129.9, 128.0, 127.0, 126.8, 126.6, 126.1, (2C), 78.7, 68.8, 30.8,28.5, 21.5.)。
实施例19
（式四）
在一个25 mL SCHELNK封管反应管中加入一颗磁力搅拌子，并投入0.3 mmol底物II-3，然后用氮气置换反应管中的空气，置换3-5次之后，在氮气气流环境下加入2.0 equivTBHP （过氧叔丁醇，5.0 M in decane）（约0.15 mL）和2.0 mL四氢呋喃，盖好反应管盖子，置于110摄氏度油浴下加热反应24小时。反应完全后，用旋转蒸发仪蒸干溶剂，并用层析柱分离提纯产物，流动相为石油醚和乙酸乙酯，比例为30:1。即可得到产物I-3，产率约68%(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.84 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.46 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 1H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3): 146.6, 143.9, 141.4, 127.3, 120.9, 117.8, 112.7, 110.2,101.4, 81.8, 68.6, 30.7, 26.0, 21.8, 21.6.)。
实施例20
（式五）
在一个25 mL SCHELNK封管反应管中加入一颗磁力搅拌子，并投入0.3 mmol底物II-4，然后用氮气置换反应管中的空气，置换3-5次之后，在氮气气流环境下加入2.0 equivTBHP （过氧叔丁醇，5.0 M in decane）（约0.15 mL）和2.0 mL四氢呋喃，盖好反应管盖子，置于110摄氏度油浴下加热反应24小时。反应完全后，用旋转蒸发仪蒸干溶剂，并用层析柱分离提纯产物，流动相为石油醚和乙酸乙酯，比例为30:1。即可得到产物I-4，产率约71%(1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.43-7.40 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.17-7.11 (m,4H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 1H), 3.39-3.38 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.89-2.85 (m,2H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): 138.7,138.4, 136.3, 136.0, 133.9, 130.5, 129.3, 128.5, 127.1, 127.0, 126.3 (2C),79.2, 74.1, 59.1, 56.3, 28.3, 21.8)。
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (10)

1.一种甲烯基环丙烷类衍生物与醚类化合物C(sp3)-H键反应的方法，其特征在于，式II所示的甲烯基环丙烷类衍生物与式III所示的的醚类化合物在自由基引发剂存在的条件下反应，得到式I所示的1,2-二氢萘衍生物：
其中， R1表示所连接苯环上的一个或多个取代基，选自氢、C1-C20的烷基、C1-C20的烷氧基、C2-C20的烯基、C1-C20的烷硫基、C6-C20的芳基、C3-C20的杂芳基、C3-C20的环烷基、硝基、卤素、-OH、-SH、-CN、-COOR5、-COR6、-OCOR7、-NR8R9；其中，R5、R6、R7、R8、R9各自独立地表示氢、C1-C20的烷基、C6-C20的芳基、C3-C20的杂芳基、C3-C20的环烷基中的任意一种；
其中，上述各取代基中的烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基部分可任选地被一个或多个选自C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、卤素、-NO2、-CN、-OH、C6-C20的芳基、C3-C6的环烷基所取代；
并且，当R1表示所连接苯环上的两个或多个取代基时，相邻的任意两个R1取代基可以彼此相连，从而与所连接苯环的两个碳原子形成环状结构；
R2表示氢、C1-C20的烷基、C6-C20的芳基、C3-C20的杂芳基中的任意一种，以及R2基团的烷基、芳基或杂芳基部分可以任选地被一个或多个选自C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、卤素、-NO2、-CN、-OH、C6-C12的芳基、C3-C6的环烷基所取代；
R3选自C1-C20的烷基、C6-C20的芳基；
R4选自C1-C20的烷基、C1-C20的烷氧基、C2-C6的烷氧基烷基、C6-C20的芳基；
并且，所述R3和R4可以互相连接，以与所分别相连的氧原子和亚甲基形成环状结构；
所述的自由基引发剂选自TBHP(过氧化叔丁醇)、CHP(异丙苯过氧化氢)、THAP（特戊基过氧化氢）中的一种或几种的混合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R1表示所连接苯环上的一个或多个取代基，选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷硫基、C6-C14的芳基、C3-C12的杂芳基、C3-C8的环烷基、硝基、卤素、-OH、-SH、-CN、-COOR5、-COR6、-OCOR7、-NR8R9；其中，R5、R6、R7、R8、R9各自独立地表示氢、C1-C6的烷基、C6-C12的芳基、C3-C12的杂芳基、C3-C8的环烷基中的任意一种；且各取代基中的烷基、芳基、杂芳基、环烷基部分可任选地被一个或多个选自C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、卤素、-NO2、-CN、-OH、C6-C12的芳基、C3-C6的环烷基所取代；
并且，当R1表示所连接苯环上的两个或多个取代基时，相邻的任意两个取代基可以彼此相连，从而与所连接苯环的两个碳原子形成环状结构；
所述的R2表示氢、C1-C6的烷基、C6-C12的芳基；
所述的R3选自C1-C6的烷基、C6-C12的芳基；
所述的R4选自C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C2-C6的烷氧基烷基、C6-C12的芳基；
并且，所述R3和R4可以互相连接，以与所分别相连的氧原子和亚甲基形成环状结构。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的R1为所连接苯环上的一个取代基，可选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、苄基氧基、苯基、萘基、蒽基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、环丙基、环丁基、环已基；所述的R2表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、萘基；所述的R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、萘基；所述的R4选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、苯基、萘基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基；或者所述R3、R4彼此连接以形成四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反应在存在或不存在其它任何有机溶剂的条件下进行。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为BuOAc、苯。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述反应在不存在其它任何有机溶剂的条件下进行。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法具体操作如下：向反应器中加入一颗磁力搅拌子，并加入反应原料化合物II，然后用氩气或氮气置换反应器中的空气，置换3-5次之后，在氩气或氮气气流环境下加入自由基引发剂和反应原料化合物III，然后将反应器置于100-120℃油浴下加热反应8-36小时，反应完全后，用旋转蒸发仪蒸干溶剂，残余物用层析柱分离提纯，获得目标产物I。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，反应温度为110℃，反应时间为24小时。
9.如权利要求7-8任意一项所述的方法，其特征在于，所述原料II、原料III与自由基引发剂的摩尔比为：1:1～100:1.5～3.0。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述原料II、原料III与自由基引发剂的摩尔比为1:1～30:2。
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