CN103864787A - 一种β-咔啉化合物的绿色合成方法 - Google Patents

一种β-咔啉化合物的绿色合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种β-咔啉化合物的绿色合成方法。本发明的技术方案要点为：一种β-咔啉化合物的绿色合成方法，是由L-色氨酸经Pictet–Spengler反应制得的四氢化-β-咔啉-3-羧酸在氧化脱羧剂双氧水的作用下脱羧氧化而制得的，公开了具体的合成步骤及制备过程中的主要反应方程式。本发明具有制备简单和安全环保的优点，而且β-咔啉化合物的产率较高，符合绿色化学的要求。

Description

一种β-咔啉化合物的绿色合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种β-咔啉化合物的绿色合成方法。
背景技术
恶性肿瘤是一种细胞性病变，主要特征是细胞的分裂失去控制，导致无节制生长，分化障碍，并侵犯局部细胞而发生转移，若不经有效治疗，常常会妨碍正常器官的功能，甚至导致死亡。目前肿瘤已经逐渐取代心脑血管疾病，成为人类的头号杀手，现在每年全世界大约有2000多万的新发病例。我国每年新发病例大约有180-200万，死亡大约在150万左右，目前存在的患者人数在500万以上，而且癌症也已经成为我国适龄劳动力失去劳动能力的主要原因。目前主要的治疗手段有：手术治疗、放射治疗和药物治疗。但是，现在临床上的治疗药物普遍存在对实体肿瘤的疗效差，毒副作用大等缺点，因此，研究高效、低毒的抗肿瘤药物已成当务之急。
β-咔啉类衍生物是自然界存在的一类含吲哚环的生物碱，具有良好的生物活性，比如3-乙氧羰基-β-咔啉能有效的影响中枢神经系统，对苯二氮唑表现出抗痉挛，抗焦虑，镇定止痛等多种神经性药理活性(J. Med. Chem, 1998, 41：2537-2552; J. Med. Chem, 1982, 25：1081-1091; J. Med. Chem, 1984, 27(5):564-570)。随着研究的不断深入，近几年来，人们还发现β-咔啉衍生物还具有抗血小板聚集，抗病毒，抗寄生虫，尤其是抗癌（J. Hetercycl. Chem, 2000, 37: 567-581）、抗肿瘤(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter, 1999, 9: 3319-3324)等生物活性引起了人们的广泛兴趣。
随着β-咔啉类化合物不断地被发现，以及它们各种各样的生物活性，越来越多的人们意识到这类化合物有着重要的药理作用的潜质。于是各种各样的β-咔啉结构被人们合成出来，尽管各自的合成路线都不相同，但是构成咔啉环这一步却必不可少。目前报道的经氧化脱羧、脱氢反应得到β-咔啉环的方法很多，总结起来主要有以下几种：1）以SeO2为氧化剂在醋酸存在的条件下，回流反应得β-咔啉化合物（J. Med. Chem, 1987, 30(4): 750-753）；2）以重铬酸钾为氧化剂，在醋酸存在的条件下，加热反应得β-咔啉环（Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry; 1987, 26: 757-760）；3）以过硫酸铵或过硫酸钠为氧化剂，在硝酸银、水条件下，加热反应得β-咔啉环（Synthetic Communications, 2007, 37：2137-2143）；4）以过硫酸银为氧化剂，在乙腈、水条件下，反应得β-咔啉环（Synthetic Communications, 2007, 37（13）: 2137-2143），上述几种合成方法存在的问题是，所用的氧化剂大多为剧毒物质或重金属盐，有很大的安全隐患，对环境危害大，而且这些方法的产率均较低，最高仅为70%多。所以，寻找一种安全低毒、环境友好、高产率的β-咔啉环的合成方法不仅有重要的科研意义，还具有巨大的应用价值。
本发明提供了一种安全、绿色、简便的合成方法来制备β-咔啉及其衍生物，从而为β-咔啉类药物的合成提供了一条新的合成途径。
发明内容
本发明为克服现有技术的不足而提供了一种安全绿色、操作简便且易于后处理的β-咔啉化合物的绿色合成方法。
本发明的技术方案为：一种β-咔啉化合物的绿色合成方法，其特征在于是由L-色氨酸经Pictet–Spengler反应制得的四氢化-β-咔啉-3-羧酸在氧化脱羧剂双氧水的作用下脱羧氧化而制得的，其具体合成步骤为：（1）在反应容器中用碱溶液将四氢化-β-咔啉-3-羧酸溶解，搅拌下滴加氧化脱羧剂双氧水，滴加完毕后于0-100℃搅拌反应，所述的碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，其中各物料的物质的量之比为n（四氢化-β-咔啉-3-羧酸）：n（H2O2）：n（NaOH或KOH）=1:1.0-2.5:1.0-2.0；（2）TLC监控反应过程，点板确定反应原料点消失时，停止反应，调节反应液的pH至中性，用氯仿多次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋蒸得黄色固体β-咔啉化合物。
本发明所述的β-咔啉化合物的绿色合成方法中的主要反应方程式为：
Figure 2014101070567100002DEST_PATH_IMAGE002
。
本发明具有制备简单和安全环保的优点，而且β-咔啉化合物的产率较高，符合绿色化学的要求。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
称取四氢化-β-咔啉-3-羧酸2.0g（9.26mmol）于50ml多口瓶中，放入冷阱中，降温至0℃以下后，搅拌下加入氢氧化钠溶液（NaOH：9.26mmol）使其完全溶解，再慢慢滴加质量分数为30%的双氧水1.2ml（H2O2：9.26mmol），加完后，0℃保温反应，TLC监控反应过程，点板确定反应原料点消失后，停止反应，向反应液中加稀酸调节pH至中性，用氯仿萃取三次，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂得黄色固体1.40g。纯度97%，收率90%。
实施例2
称取四氢化-β-咔啉-3-羧酸2.0g（9.26mmol）于50ml多口瓶中，放入冷阱中，降温至0℃以下后，搅拌下加入氢氧化钠溶液（NaOH：9.26mmol使其完全溶解，再慢慢滴加质量分数为30%的双氧水2.4ml（H2O2：18.50mmol），加完后，0℃保温反应，TLC监控反应过程，点板确定反应原料点消失后，停止反应，向反应液中加稀酸调节pH至中性，用氯仿萃取三次，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂得黄色固体1.40g。纯度97%，收率95%。
实施例3
称取四氢化-β-咔啉-3-羧酸4.0g（18.50mmol）于100ml多口瓶中，放入冷阱中，降温至0℃以下后，搅拌下加入氢氧化钾溶液（KOH：18.50mmol）使其完全溶解，再慢慢滴加质量分数为30%的双氧水2.4ml（H2O2：18.50mmol），加完后，0℃保温反应，TLC监控反应过程，点板确定反应原料点消失后，停止反应，向反应液中加稀酸调节pH至中性，用氯仿萃取三次，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂得黄色固体2.86g。纯度97%，收率91%。
实施例4
称取四氢化-β-咔啉-3-羧酸2.0g（9.26mmol）于50ml多口瓶中，加入氢氧化钠溶液（NaOH：9.26mmol）使其完全溶解，搅拌下，慢慢滴加质量分数为30%的双氧水3.0ml（H2O2：23.15mmol），加完后，室温搅拌反应，TLC监控反应过程，点板确定反应原料点消失后，停止反应，向反应液中加稀酸调节pH至中性，用氯仿萃取三次，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂得棕黄色固体1.34g。纯度95%，收率86%。
实施例5
称取四氢化-β-咔啉-3-羧酸2.0g（9.26mmol）于50ml多口瓶中，加入氢氧化钾溶液（KOH：9.26mmol）使其完全溶解，搅拌下，慢慢滴加质量分数为30%的双氧水1.8ml（H2O2：13.89mmol，1.5eq），加完后，室温搅拌反应，TLC监控反应过程，点板确定反应原料点消失后，停止反应，向反应液中加稀酸调节pH至中性，用氯仿萃取三次，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂得黄色固体1.41g。纯度95%，收率90%。
实施例6
称取四氢化-β-咔啉-3-羧酸4.0g（18.50mmol）于100ml多口瓶中，加入氢氧化钠溶液（NaOH：18.50mmol）搅拌使其完全溶解后，慢慢滴加质量分数为30%的双氧水4.8ml（H2O2：37.18mmol，2eq），加完后，室温搅拌反应，TLC监控反应过程，点板确定反应原料点消失后，停止反应，向反应液中加稀酸调节pH至中性，用氯仿萃取三次，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂得黄色固体1.41g。纯度95%，收率90%。
实施例7
称取四氢化-β-咔啉-3-羧酸2.0g（9.26mmol）于50ml多口瓶中，加入氢氧化钠溶液（NaOH：13.89mmol，1.5eq）使其完全溶解，搅拌下，慢慢滴加质量分数为30%的双氧水1.2ml（H2O2：9.26mmol），加完后，室温搅拌反应，TLC监控反应过程，点板确定反应原料点消失后，停止反应，向反应液中加稀酸调节pH至中性，用氯仿萃取三次，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂得黄色固体1.37g。纯度95%，收率88%。
实施例8
称取四氢化-β-咔啉-3-羧酸2.0g（9.26mmol）于50ml多口瓶中，加入氢氧化钠溶液（NaOH：18.52mmol，2.0eq）使其完全溶解，搅拌下，慢慢滴加质量分数为30%的双氧水1.2ml（H2O2：9.26mmol），加完后，室温搅拌反应，TLC监控反应过程，点板确定反应原料点消失后，停止反应，向反应液中加稀酸调节pH至中性，用氯仿萃取三次，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂得黄色固体1.37g。纯度95%，收率88%。
实施例9
称取四氢化-β-咔啉-3-羧酸2.0g（9.26mmol）于50ml多口瓶中，加入氢氧化钠溶液（NaOH：13.89mmol）使其完全溶解，搅拌下，慢慢滴加质量分数为30%的双氧水1.2ml（H2O2：9.26mmol），加完后，50℃下搅拌反应，TLC监控反应过程，点板确定反应原料点消失后，停止反应，向反应液中加稀酸调节pH至中性，用氯仿萃取三次，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂得黄色固体1.27g。纯度88%，收率82%。
实施例10
称取四氢化-β-咔啉-3-羧酸2.0g（9.26mmol）于50ml多口瓶中，加入氢氧化钾溶液（KOH：13.89mmol）使其完全溶解，搅拌下，慢慢滴加质量分数为30%的双氧水1.2ml（H2O2：9.26mmol），加完后，80℃下搅拌反应，TLC监控反应过程，点板确定反应原料点消失后，停止反应，向反应液中加稀酸调节pH至中性，用氯仿萃取三次，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂得棕黄色固体1.24g。纯度86%，收率80%。
实施例11
称取四氢化-β-咔啉-3-羧酸2.0g（9.26mmol）于50ml多口瓶中，加入氢氧化钠溶液（NaOH：13.89mmol）使其完全溶解，搅拌下，慢慢滴加质量分数为30%的双氧水1.2ml（H2O2：9.26mmol），加完后，100℃下搅拌反应，TLC监控反应过程，点板确定反应原料点消失后，停止反应，向反应液中加稀酸调节pH至中性，用氯仿萃取三次，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂得棕黄色固体1.18g。纯度83%，收率76%。
产物β-咔啉化合物的结构表征如下：
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)：δ = 7.26-7.34 (1H, m), 7.58-7.60 (2H, m), 8.02-8.04 (1H,m), 8.15-8.17 (1H, m), 8.46 (1H, d), 9.05 (1H, s), 9.51 (1H, br, NH).
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (2)

1.一种β-咔啉化合物的绿色合成方法，其特征在于是由L-色氨酸经Pictet–Spengler反应制得的四氢化-β-咔啉-3-羧酸在氧化脱羧剂双氧水的作用下脱羧氧化而制得的，其具体合成步骤为：（1）在反应容器中用碱溶液将四氢化-β-咔啉-3-羧酸溶解，搅拌下滴加氧化脱羧剂双氧水，滴加完毕后于0-100℃搅拌反应，所述的碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，其中各物料的物质的量之比为n（四氢化-β-咔啉-3-羧酸）：n（H2O2）：n（NaOH或KOH）=1:1.0-2.5:1.0-2.0；（2）TLC监控反应过程，点板确定反应原料点消失时，停止反应，调节反应液的pH至中性，用氯仿多次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋蒸得黄色固体β-咔啉化合物。
2.根据权利要求1所述的β-咔啉化合物的绿色合成方法，其特征在于制备过程中的主要反应方程式为：
。
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