CN103183668A - 一种天然产物曼宋酮e的衍生物及其制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物及化工的技术领域，公开了一种天然产物曼宋酮E(MansononeE)的生物碱类衍生物的设计及其合成方法以及其在抗肿瘤上的应用。本发明中涉及到的天然产物MansononeE衍生物的结构如式（I）所示。本发明公开了该天然产物的衍生物的设计及其合成方法及其在抗肿瘤和抗菌上的应用，此天然产物的衍生物对拓扑异构酶II有很强的抑制作用，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间。
Description
技术领域
本发明涉及药物与化工领域，更具体地，涉及一种天然产物曼宋酮E的衍生物及其制备与应用。
背景技术
作为抗肿瘤的治疗靶点中的拓扑异构酶（topoisomerase），其主要作用为解决DNA在细胞周期中的拓扑结构问题。拓扑异构酶在在肿瘤细胞中高表达，并且在细胞周期中的DNA复制、转录及染色体重组中都发挥重要作用。抑制拓扑异构酶的表达，将可以影响到肿瘤细胞的生长，进而达到抗肿瘤的目的。因此研发设计新型的靶向拓扑异构酶的抗肿瘤药物具有重要的意义。
曼宋酮E（Mansonone E）是从一种从榆树或西非梧桐树中提取出来具有较强的抗肿瘤和抗菌活性的天然产物，属于倍半萜类化合物。已有研究表明，Mansonone E具有较好的抗肿瘤、抗菌和抗HIV活性。
生物碱是一类在生物体内存在，大多数含有氮原子杂环结构，有一定的碱性、旋光性和生理活性的化合物的统称。生物碱在生理活性主要具有抗肿瘤、抗菌、抗疟疾等活性。
目前，三唑类衍生物是一个常见的药效团，在抗肿瘤、抗菌等药物中很常见，本身即是氢键供体也是氢键受体，因此引入三唑基往往可以增强药物的活性。click chemistry作为一种引进三唑环的有效手段，自从被报道以来，广泛应用于新药研发、化学工等行业。
因此，在Mansonone E的改造过程中引进三唑环，将天然产物Mansonone E改造为生物碱，将有可能增强其在抗肿瘤方面的活性。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种新的曼宋酮衍生物。
本发明提供了一种天然产物曼宋酮E的衍生物，其结构式如式（I）所示：
式（I）中，R1可以为
、2-吡啶基、环丙基、甲酸甲酯基或甲酸乙酯基，R2为氢或甲酸甲酯基，R3为卤素；
其中所述的R4为氢、卤素、甲氧基或C1-C8烷基。
所述的R3优选为溴或氯。
所述的R4优选为H、溴、氯、甲氧基或C1~C5烷基。
更优选的结构式为，当所述的R1为甲酸甲酯基时，所述的R2为甲酸甲酯基，所述的R3为溴或氯；当所述的R1为、2-吡啶基、环丙基或甲酸乙酯基时，R2为氢，R3为溴或氯，所述的R4为H、溴、氯、甲氧基或C1~C5烷基。
更进一步的提供一种曼宋酮E衍生物的制备方法，包括一下步骤：
S1. 萘酚与次氯酸钠或溴代丁二酰亚胺反应得到，结构式如式（I）所示的化合物;
S2. 将步骤S1所得如结构式（I）所示的化合物与氯乙酸乙酯进行反应，得到结构式如式（II）所示的化合物；
S3. 将步骤S2得到的结构式如式（II）所示的化合物与一水合氢氧化锂进行反应，得到结构式如式（III）所示的化合物；
S4. 将步骤S3得到的得结构式如式（III）所示的化合物与草酰氯进行反应后，再进行傅克反应，得到结构式如式（IV）所示的化合物；
S5. 将步骤S4得到的结构式如式（IV）所示的化合物与氢化锂铝或硼氢化钠进行反应后，得到结构式如式（V）所示的化合物；
S6. 将步骤S5得到的结构式如式（V）所示的化合产物与三溴化硼进行反应后，得到结构式如式（VI）所示的化合物；
（VI）
S7. 将步骤S6得到的结构式如式（VI）所示的化合物与叠氮化钠进行反应后，得到结构式如式（VII）所示的化合物；
S8. 将步骤S7得到结构式如式（VII）所示的化合物以硝酸铜进行硝化反应后，得到结构式如式（VIII）所示的化合物；
S9. 将步骤S8得到的结构式如式（VIII）所示的化合物与R1 
R2（R1和R2的炔基衍生物，所述的R1和R2如权利要求1到5中所述）进行反应后，得到结构式如式（IX）所示的化合物；
（IX）
S9. 将步骤S9得到的结构式如式（IX）所示的化合物经催化加氢还原反应后，再与以费米盐氧化，反应产物经纯化，即得。
更具体的提供一种曼宋酮E衍生物的应用，其特征在于，将所述的曼宋酮E衍生物应用于制备抗癌药物中。
另外提供一种拓扑异构酶抑制剂，含有任一所述的曼宋酮E衍生物。
为了更好地理解本发明，以下对本发明方案结合反应式作进一步的阐释，所列的反应式仅为理论推导所得，其不能作为本发明保护范围的限制。
本发明的具体合成过程，如下所示,其中当R3为Cl时，记为1a～12a，当R3为Br时，记为1b～12b：
试剂和条件:1,7%NaXO(X=Cl or Br),2NNaOH,0°C;2,K2CO3,KI,ClCH2COOCH2CH3,Acetone,r.t.;3.LiOH·H2O,THF/H2O,r.t.;4.(COCl)2,toluene,reflux;5.AlCl3,CH2Cl2,0°C-r.t.;6.LiAlH4,THF,0°C-r.t.;7.PBr3,CH2Cl2,0°C-r.t.;8,NaN3,ateone/H2O(4:1),60°C;9,Cu(NO3)2·3H2O,Ac2O,r.t,;10CuSO45H2O,Sodium ascorbate,THF/H2O(1:1);11,Rany Ni,THF/H2O,r,t,;12,fremy's salt,0.06M KH2PO4,Acetone.
具体步骤如下：
萘酚与次氯酸钠或溴代丁二酰亚胺反应生成2-卤代萘酚（中间体1）之后，再与氯乙酸乙酯反应生成萘氧乙酸乙酯（中间体2），中间体2在碱性条件下水解成中间体3，中间体3制备成中间体4后，再采用傅克反应关环得中间体5，中间体5经氢化锂铝还原下成中间体 6，再以三溴化磷进行溴代得到中间体7，中间体7在丙酮与水的混合溶剂里与叠氮化钠在回流条件下生成中间体8，中间体8用硝酸铜在醋酐体系中进行硝化得到中间体9，中间体9在亚铜离子的催化条件与各种不同的炔类化合物反应生成中间体10，中间体10为各种带有三唑环的中间体，再用氢气还原及费米盐氧化后，以柱层析分离纯化到系列目标终产物12。
所述的中间体5包括中间体5a和5b，
所述的中间体6包括中间体6a和6b，
所述的中间体7包括中间体7a和7b，
所述的中间体8包括中间体8a和8b，
所述的中间体9包括中间体9a和9b，
所述的中间体10包括中间体10a-1~10a-14和10b-1~10b-14，
所述的终产物12包括中间体12a-1~12a-14和12b-1~12b-14。
与现有的改造方法和技术相比，本发明具有以下的有益效果：
（1）实验表明，本发明所介绍的天然产物的改造方法是一个引进三唑环的有效方法，所合成的化合物对多种细胞株具有显著的抑制作用，在制备新型的抗肿瘤药物方面具有良好的应用前景。
（2）实验证明，本发明所公开的新型Mansonone E的衍生物与topoisomerase II的作用较好，在体外实验中，在20 μM浓度下可完全抑制topoisomerase II对超螺旋DNA的解旋作用，远高于阳性对照依托泊苷的100 μM。topoisomerase II在肿瘤细胞中普遍高表达，已成为肿瘤治疗的重要靶标，我们的化合物证明对topoisomerase II有效，说明其抗肿瘤具有普适性，而且，其活性要大大好于天然产物曼宋酮E，因此具有显著的创造性。
附图说明
图1为化合物12a-1～12a-14和化合物12b-1～12b-14的结构通式。
图2为化合物12a-1～12a-14在20 μmol/L时对拓扑异构酶II活性的抑制作用。
图3为化合物12b-1～12b-14在20 μmol/L时对拓扑异构酶II活性的抑制作用。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但具体实施例并不对本发明作任何限定。
5a, 5b以前（包括5a、5b）的各个中间体的制备方法同本课题组前期的研究（Wei-Bin Wu, Jie-Bin Ou, Zhi-Hong Huang et al. Synthesis and evaluation of mansonone F de rivatives as topoisomerase inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 46: 3339-3347.），6a与6b之后的产物将通过以下的具体实施例进一步说明本发明的技术方案。
实施例一：中间体6的通法合成
45.74 mmol的中间体5a于500 mL圆底烧瓶中，以干燥的200 mL THF溶解后置于冰浴中冷却，并在0 °C下缓慢加入1.30 g （34.30 mmol）氢化铝锂。氢化铝锂加完后，将反应体系转移至室温搅拌。以TLC监控至原料反应完毕后，向反应体系中缓慢加入1.30 g水，并继续搅拌15 min后，缓慢加入1.30 g 10%氢氧化钠水溶液，继续搅拌15 min后，再往体系中加入3.90 g水。抽滤，并用THF洗涤滤饼，收集滤液，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，得浅棕色固体，进一步分离纯化得中间体6a，6b可以采用相同的方法获得。
中间体 6a：产率78.63%：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.05 (t, J = 4 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.3, 4.3 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.3, 4.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 1H).
中间体6b，产率74.63%：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 – 7.72 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.51 (dd, J = 11.1, 4.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H).
实施例二：中间体7的通法合成
称取31.55 mmol实施例一所得的中间体6a于500 mL的三口烧瓶中，并用干燥的150 mL二氯甲烷溶解，并降温至0 °C。缓慢滴入用50 mL干燥的二氯甲烷溶解了1.50 mL (15.77 mmol) PBr3的溶液。TLC监控至原料完全后，向反应体系中缓慢加入10 mL水，以饱和碳酸氢钠溶液调节反应体系的pH至中性。静置分层，以二氯甲烷萃取水相3次，合并有机相，以饱和氯化钠溶液萃取有机相3次，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，得固体粗产物，柱层析分离纯化得中间体7a，7b可以采用相同的方法获得。
中间体7a，产率78.43%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 3H), 7.44 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 5.60 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 12.1, 3.5 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 12.1, 3.5 Hz, 1H). m.p. 118.4 °C.
中间体7b，产率84.17%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 3H), 7.42 (dd, J = 8.7, 3.4 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.94 – 4.70 (m, 1H), 4.67 – 4.56 (m, 1H).113.6 °C.
实施例三：中间体8的通法合成
称取31.69 mmol实施例二所得的中间体7a于500 mL圆底烧瓶中，以250 mL丙酮/水（4:1）混合溶剂溶解，加入叠氮化钠2.06 g (31.74 mmol,)，并升温至50 °C回流。TLC监控反应至原料反应完毕后，旋除丙酮，并用二氯甲烷萃取水层，合并有机相，以饱和氯化钠溶液萃取有机相3次，无水硫酸钠干燥。旋除溶剂，得固体粗产物，进一步柱层析纯化得中间体8a，8b可以采用相同的方法获得。
中间体8a，产率91.14%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56–7.50 (m, 1H), 7.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 4.82 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J= 11.5, 3.2, Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H). m.p. 67.3 °C.
中间体8b，产率93.64%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 – 7.82 (m, 1H), 7.71 – 7.61 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 16.7, 7.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 14.9, 7.9 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.69 – 4.60 (m, 1H), 4.48 – 4.41 (m, 1H). m.p. 72.1 °C.
实施例四：中间体9的通法合成
称取20.35 mmol实施例三所得的中间体8a于50 mL的圆底烧瓶中，以40 mL的乙酸酐溶解，加入24.83 mmol研细的三水合硝酸铜，室温搅拌。TLC检测无原料剩余后，将反应体系倒至碎冰中，并室温下剧烈搅拌2 h。抽滤，用水洗涤滤饼，得土黄色固体中间体9a，9b可以采用相同的方法获得。
中间体9a，产率82.65%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J=2.6, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.9, 7.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=11.6, 2.6Hz, 1H). m.p. 149.9 °C.
中间体9b，产率83.26%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.74 (dd, J = 11.6, 2.3 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 11.6, 1.6 Hz, 1H). m.p. 159.9 °C.
实施例五：中间体10的通法合成
称取0.69 mmol实施例四所得的中间体9a于100 mL三口烧瓶中，以20 mL的四氢呋喃/水(v/v=1:1)混合溶剂溶解后，再加入17 mg（0.07 mmol）的五水硫酸铜与27 mg（0.14 mmol）的抗坏血酸钠，加入相应的0.76 mmol炔类化合物R1 
R2。抽真空充氮气，反复3次后，于50 °C下反应。TLC监测至原料完全反应完毕。旋除THF，用二氯甲烷萃取残余液3次，合并有机相，并用饱和氯化钠溶液萃取，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，柱层析分离得到产物10a-1。该方法适于中间体10a-2～10a-14以及10b-1～10b-14的合成。
中间体10a-1，产率75.89%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 – 8.88 (m, 1H), 8.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.85–7.79 (m, 1H), 7.68 – 7.60 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.17 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.40 – 4.33 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H). m.p. 233.2 °C.
中间体10a-2，收率77.66%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.9, 7.2 Hz, 1H), 7.69–7.60 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.19 (dd, J = 12.2, 2.1 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 12.1, 2.6 Hz , 1H), 3.90 (s, 3H). m.p. 233.5 °C.
中间体10a-3，收率70.07%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 6H). m.p. 155.6 °C.
中间体10a-4，收率82.63%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72–7.64 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.05 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H). m.p. 206.7 °C.
中间体10a-5，收率81.63%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.18 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H). m.p. 207.3 °C.
中间体10a-6，收率86.80%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.41 – 7.34 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.18 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 11.9 Hz, 1H). m.p.238.6 °C.
中间体10a-7，收率88.36%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.91 – 7.77 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 11.9, 2.7 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H). m.p. 217.5 °C.
中间体10a-8，收率85.41%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1H), 7.66 – 7.59 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.16 (dd, J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 11.9, 2.6 Hz, 1H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 5.4 Hz, 3H). m.p. 231.1 °C.
中间体10a-9，收率84.88%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1H), 7.66 – 7.59 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.16 (dd, J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 11.9, 2.6 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.64 (dt, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H). m.p. 209.5 °C.
中间体10a-10，收率87.30%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (dd, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.87 – 7.75 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 9.6, 7.7 Hz, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.34 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 11.9, 3.0 Hz, 1H), 2.63–2.56 (m, 2H), 1.61 – 1.53 (m, 2H), 1.33 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H). m.p. 233.8 °C.
中间体10a-11，收率82.04%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (dd, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.87 – 7.75 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 9.6, 7.7 Hz, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.34 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 11.9, 3.0 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.38–1.27 (m, 4H), 0.86 (t, J = 6.1 Hz, 3H). m.p. 201.3 °C.
中间体10a-12，收率94.23%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.85 – 7.79 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.30 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.17 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H). m.p. 233.5 °C.
中间体10a-13，收率77.40%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.85–7.75 (m, 1H), 7.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.09 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 0.92-0.87 (m, 2H), 0.86-0.78 (m, 2H). m.p. 179.6 °C.
中间体10a-14，收率80.29%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 – 7.72 (m, 3H), 7.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.26 – 7.18 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.21 (dd, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H). m.p. 208.2 °C.
中间体10b-1，产率90.89%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.15 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.00 – 4.93 (d, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H). m.p. 205.8 °C.
中间体10b-2，产率86.74%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (s, J = 6.8Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.18 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H). m.p. 216.6 °C.
中间体10b-3，产率77.42%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.80 – 7.72 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 11.8, 4.5 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 1.3 Hz, 6H). m.p. 186.3 °C.
中间体10b-4，产率84.88%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.68(d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 11.9, 3.0 Hz, 1H). m.p. 235.1 °C.
中间体10b-5，产率83.0%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.84 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.39-7.32 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 5.18 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H). m.p. 210.1 °C.
中间体10b-6，产率82.06%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.36 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 11.9, 3.0 Hz, 1H). m.p. 233.8 °C.
中间体10b-7，产率85.03%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.17 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H). m.p. 223.0 °C.
中间体10b-8，产率85.52%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.84 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.17 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H). m.p. 248.5 °C.
中间体10b-9，产率84.07%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.90 – 7.78 (m, 1H), 7.70 –7.57 (m, 3H), 7.32(s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.17 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz,, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H). m.p. 192.7 °C.
中间体10b-10，产率86.60%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.15 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.60–1.54 (m, 2H), 1.35–1.29 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H). m.p. 229.1 °C.
中间体10b-11，产率81.73%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.17 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H,), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.34 - 1.29 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.2 Hz, 3H). m.p. 200.8 °C.
中间体10b-12，产率93.86%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.89 – 7.79 (m, 1H), 7.73 – 7.58 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.16 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H). m.p. 249.4 °C.
中间体10b-13，产率74.34%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.07 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 0.92-0.87 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H). m.p. 176.4 °C.
中间体10b-14，产率81.00%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.17 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.86 – 7.70 (m, 3H), 7.69 – 7.62 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.20 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 11.8 Hz, 1H). m.p. 205.3 °C.
实施例六：终产物12的通法合成
将0.5mmol实施例五所得的中间体10a-1以20 mL四氢呋喃溶解后，加入等体积的甲醇，以雷尼镍为催化剂，2 bar的氢气压下进行反应。以TLC监测反应完成后，过滤，旋除溶剂。将所得残余物以13.6 mL的丙酮溶解，加入含有2mmol Fremy’s盐 的40 mL的0.06 M KH2PO4溶液，室温搅拌，TLC监控至原料消失后，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠溶液萃取2次，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，得目标粗产物。将得到的粗产物进行柱层析分离纯化得红色固体12a-1。此方法适合用于制备终产物12a-2~12a-14及12b-1~12b-14。
终产物12a-1，产率62.93%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 6.8, 1.2Hz, 1H ), 7.73 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.46(t, J=2.4Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 12.4, 2.1 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 12.4, 3.1 Hz, 1H) , 4.29 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.52, 173.16, 159.97, 159.24, 138.96, 135.25, 132.34, 129.67, 129.56, 128.73, 128.40, 125.64, 112.73, 69.96, 60.66, 53.78, 14.12. m.p. 244.8 °C.
终产物12a-2，产率54.69%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.05(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.14 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.52, 173.18, 160.40, 159.21, 138.73, 135.26, 132.35, 129.68, 129.60, 128.77, 128.33, 125.67, 112.74, 69.98, 53.82, 51.85. m.p. 242.2 °C.
终产物12a-3，产率49.72%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (dd, J = 6.8, 0.8Hz, 1H) , 7.85(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 5.14 (dd, J = 12.5, 1.9 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 12.5, 3.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.88 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.48, 172.94, 161.41, 160.29, 159.52, 158.15, 139.35, 135.16, 132.24, 130.01, 129.66, 129.21, 128.60, 126.00, 112.61, 69.87, 53.65, 52.72. m.p. 226.6 °C.
终产物12a-4，产率64.15%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87-7.74 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.15 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 12.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.65, 173.13, 161.42, 159.46, 145.63, 135.41, 132.43, 129.67, 128.85, 127.32, 127.24, 125.20, 121.00, 120.93, 115.70, 112.67, 70.25, 53.49. m.p. 258.4 °C.
终产物12a-5，产率52.18%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.87-7.76 (m, 4H), 7.50-7.47 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.15 (dd, J = 12.3, 2.0 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 12.3, 3.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.66, 173.14, 159.46, 145.43, 135.44, 132.44, 129.69, 129.40, 129.12, 128.93, 126.92, 125.54, 121.36, 112.70, 70.24, 53.55. m.p. 256.4 °C.
终产物12a-6，产率66.70%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8 Hz, 3H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 0.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.16 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 12.1, 2.7 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 177.16, 173.65, 159.98, 147.00, 135.89, 132.93, 130.69, 130.16, 129.92, 129.54, 129.36, 128.59, 126.04, 125.71, 121.50, 113.17, 80.58, 70.77, 53.99. m.p. 243.1 °C.
终产物12a-7，产率71.62%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.06(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H),7.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.15 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 12.3, 2.6 Hz, 1H), 2.30(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.66, 173.15, 159.47, 146.55, 137.42, 135.38, 132.41, 129.63, 129.43, 129.39, 129.05, 127.42, 125.52, 125.13, 120.54, 112.66, 70.27, 53.44, 20.77. m.p. 251.2 °C.
终产物12a-8，产率70.69%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.6,1.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 7.6, 0. 8 Hz, 1H), 7.87 - 7.70 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.15 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 1H), 4.96 (dd, J= 12.3, 3.1 Hz, 1H), 2.60 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.66, 173.15, 159.47, 146.56, 143.73, 135.37, 132.41, 129.63, 129.43, 129.07, 128.20, 127.68, 125.52, 125.23, 120.59, 112.65, 70.27, 53.44, 27.85, 15.37. m.p. 228.9 °C.
终产物12a-9，产率64.42%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.77 - 7.69 (m , 3H), 7.24 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.58-1.54 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.66, 173.15, 159.47, 146.58, 142.12, 135.36, 132.41, 129.63, 129.43, 129.07, 128.78, 127.71, 125.52, 125.16, 120.60, 112.65, 70.27, 53.44, 36.90, 23.88, 13.52. m.p. 202.5 °C.
终产物12a-10，产率65.02%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 12.4, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 12 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.16 (dd, J = 12.3, 2.1 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 12.3, 3.0 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 2H), 1.34-1.23 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.67, 173.15, 159.48, 146.58, 142.33, 135.36, 132.41, 129.63, 129.42, 129.08, 128.72, 127.67, 125.52, 125.18, 120.59, 112.66, 70.27, 53.45, 34.50, 32.93, 21.66, 13.70. m.p. 221.9 °C.
终产物12a-11，产率55.07%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.41(s, 1H), 5.15 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 12.2, 2.5 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.27 -1.21 (m, 4H), 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 3H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.66, 173.15, 159.51, 146.60, 142.37, 135.36, 132.42, 129.66, 129.35, 129.04, 128.70, 127.61, 125.49, 125.17, 120.58, 112.67, 70.27, 53.45, 34.76, 30.76, 30.41, 21.85, 13.81. m.p. 187.5 °C.
终产物12a-12，产率55.07%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.80 – 7.66 (m, 3H), 7.01 – 6.97 (m, 2H), 6.42 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 12.3, 3.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 181.91, 178.40, 164.74, 164.37, 151.68, 140.61, 137.66, 134.87, 134.67, 134.37, 131.83, 130.76, 128.02, 125.26, 119.51, 117.89, 75.53, 60.36, 58.66. m.p. 193.9 °C.
终产物12a-13，产率44.02%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 12.3, 3.2 Hz , 1H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 0.88 - 0.84 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.33, 173.12, 159.44, 149.08, 135.17, 132.32, 129.47, 129.39, 129.33, 125.38, 120.41, 112.54, 70.24, 53.11, 7.58, 7.53, 6.37. m.p. 214.4 °C.
终产物12a-14，产率57.85%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57-8.55 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 8, 0.8 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.49 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 12.3, 3.1 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.53, 173.18, 159.28, 149.45, 149.37, 147.30, 137.36, 135.18, 132.33, 129.65, 129.55, 128.83, 125.60, 123.22, 122.80, 119.55, 112.67, 70.19, 53.61. m.p. 241.4 °C.
终产物12b-1，产率64.74%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 12.4, 1.9 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 12.3, 3.1 Hz, 1H), 4.30(q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.30 (t, J=8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.24, 173.38, 161.06, 159.98, 138.96, 135.19, 132.45, 129.75, 129.58, 128.74, 128.38, 125.91, 104.56, 70.13, 60.66, 53.80, 14.12. m.p. 240.1 °C.
终产物12b-2，产率60.56%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.05 (dd, , J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.14 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 12.4, 3.1 Hz, 1H), 3.81(s, 3Hz);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.73, 173.90, 161.52, 160.90, 139.23, 135.70, 132.96, 130.26, 130.12, 129.29, 128.81, 126.44, 105.07, 70.65, 54.34, 52.34. m.p. 232.3 °C.
终产物12b-3，产率54.83%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.14 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 12.5, 3.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.21, 173.16, 161.32, 160.29, 158.14, 139.35, 135.13, 132.36, 130.01, 129.74, 129.23, 128.58, 126.25, 104.42, 70.04, 53.70, 53.65, 52.72. m.p. 219.4 °C.
终产物12b-4，产率62.07%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 7.77 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.15 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 12.3, 2.9 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.37, 173.36, 161.37, 161.27, 145.63, 140.27, 135.37, 132.54, 129.75, 129.42, 128.98, 127.32, 125.80, 120.96, 115.91, 115.69, 113.09, 104.47, 70.43, 53.52. m.p. 247.0 °C.
终产物12b-5，产率64.45%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 3H), 7.80 – 7.74 (m, 1H), 7.56 – 7.45 (m, 2H), 6.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 12.3, 3.0 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.36, 173.36, 161.26, 145.41, 135.40, 132.55, 132.52, 129.77, 129.42, 129.12, 128.93, 128.90, 126.91, 125.81, 121.39, 104.49, 70.41, 53.56. m.p. 246.3 °C.
终产物12b-6，产率64.03%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 – 7.74 (m, 3H), 7.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.15 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 12.3 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.38, 173.38, 161.28, 146.48, 135.33, 132.53, 130.20, 129.73, 129.44, 129.02, 128.85, 128.08, 125.81, 125.21, 121.03, 104.46, 70.44, 53.51. m.p. 243.1 °C.
终产物12b-7，产率68.02%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37(s, 1H), 8.08 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.70 - 7.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.24 -7.22 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.15 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H); δ (100 MHz, DMSO-d6) 176.38, 173.38, 161.28, 146.54, 137.42, 135.34, 132.52, 129.71, 129.44, 129.39, 129.03, 127.43, 125.80, 125.14, 120.57, 104.45, 70.45, 53.47, 20.77. m.p. 247.0 °C.
终产物12b-8，产率68.79%。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.17 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.60 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.17(t, J = 8 Hz, 3H). 13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 176.37, 173.38, 161.28, 146.55, 143.73, 135.32, 132.52, 129.71, 129.44, 129.05, 128.20, 127.69, 125.80, 125.23, 120.62, 104.44, 70.44, 53.46, 27.85, 15.37. m.p. 238.7 °C.
终产物12b-9，产率70.44%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.14 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 12.2, 2.7 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 0.87 (t, J = 8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.38, 173.38, 161.28, 146.57, 142.12, 135.31, 132.52, 129.71, 129.44, 129.06, 128.78, 127.72, 125.80, 125.17, 120.63, 104.44, 70.45, 53.47, 36.90, 23.87, 13.51. m.p. 219.2 °C.
终产物12b-10，产率70.40%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.07 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.16 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.32-1.23 (m, 2H), 0.89 (t, J = 8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.38, 173.37, 161.28, 146.58, 142.33, 135.32, 132.52, 129.71, 129.43, 129.07, 128.71, 127.68, 125.79, 125.18, 120.61, 104.45, 70.45, 53.47, 34.50, 32.92, 21.65, 13.69. m.p. 224.6 °C.
终产物12b-11，产率74.72%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.15 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 12.3, 2.9 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.1-1.23 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 176.38, 173.38, 161.29, 146.58, 142.36, 135.31, 132.52, 129.71, 129.44, 129.08, 128.72, 127.69, 125.80, 125.19, 120.61, 104.45, 70.45, 53.48, 34.78, 30.78, 30.40, 21.85, 13.83. m.p. 209.2 °C.
终产物12b-12，产率82.40%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7.79-7.68 (m, 3H), 7.00 (d, J = 4 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.14 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 12.2, 3.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.38, 173.37, 161.29, 159.13, 146.42, 135.31, 132.51, 129.69, 129.43, 129.10, 126.59, 125.78, 122.78, 120.04, 114.27, 104.43, 70.45, 55.11, 53.43. m.p. 239.4 °C.
终产物12b-13，产率43.31%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (dd, J = 5.7, 3.0 Hz, 1H), 7.83 – 7.65 (m, 3H), 6.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.96 – 1.79 (m, 1H), 0.87 (dd, J = 5.8, 2.5 Hz, 2H), 0.68 (d, J = 2.1 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.33, 173.34, 161.25, 149.07, 135.13, 132.43, 129.56, 129.40, 129.31, 125.64, 120.44, 104.34, 70.41, 53.14, 7.58, 7.53, 6.38. m.p. 216.6 °C.
终产物12b-14，产率69.92%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.18 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 12.3, 2.9 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.25, 173.40, 161.10, 149.48, 149.42, 147.34, 137.30, 135.14, 132.44, 129.66, 129.63, 128.82, 125.86, 123.20, 122.79, 119.53, 104.52, 70.36, 53.64. m.p. 237.5 °C.
实施例七: 本专利所述Mansonone E衍生物对拓扑异构酶的抑制作用
化合物对拓扑异构酶II的抑制试验，采用pBR322质粒松散法进行细胞体系外拓扑异构酶活性测定。其中重组人拓扑异构酶IIα购于TopoGEN公司。将一定量的拓扑异构酶与待测药物12a-1~12a-14或 12b-1~12b-14(终浓度20uM)以及超螺旋pBR322质粒混合加入拓扑异构酶缓冲液中，37 °C水浴孵育30分钟后进行琼脂糖凝胶电泳，GelRed染色后利用凝胶成像仪进行检测，结果如图1、图2所示。结果表明，本专利所述的化合物在浓度为20uM时，可以完全抑制拓扑异构酶II 的活性，远高于阳性对照VP16 (etoposide)的抑制浓度（100uM）。因此本发明的Mansonone E衍生物可用于制备以拓扑异构酶为靶点的抗癌药物。
实施例八: 本专利所述Mansonone E衍生物对几种肿瘤细胞株的的抑制作用
表1 Mansonone E衍生物对几株细胞株的毒性测试
以MTT法测试化合物的抗肿瘤活性，取对数生长期的相应细胞株的细胞悬液(经0.25 %胰蛋白酶消化使细胞脱落) 0.5-1.0 ×105/ml, 分装于96孔培养板中，150 μL/孔，培养24 小时，待细胞贴壁后，分别加入50 μL相应不同浓度的药物或试液，实验设阴性对照组(生理盐水)、溶剂对照组(加入2% DMSO使终浓度为0.5%)和6个不同浓度给药组。每组设4个平行孔。置恒温5% CO2培养箱37 °C培养48小时，在实验结束前4小时每孔加入20 μL MTT液(5 mg/ml )，4小时后吸弃培养液，每孔加入0.1 ml DMSO，平板摇床震摇5分钟待结晶溶解后置酶联检测仪，于570 nm波长测各孔的OD值，按下列公式求生长抑制率，并用B1iss法求出半数抑制浓度IC50。
药物对肿瘤细胞抑制率=(1-用药组平均OD值/对照组平均OD值) × 100%。
通过对的体外细胞毒实验测试了化合物的抗肿瘤活性，结果如表1所示。
结果表明本专利所述化合物在体外对这两种肿瘤细胞株均具有较强的抑制作用，和拓扑异构酶抑制试验结果相一致。因此本发明所述的Mansonone E的衍生物可用于制备抗癌的药物。
Claims (8)
1.一种天然产物曼宋酮E的衍生物，其特征在于，其结构式如式（I）所示：
式（I）中，R1为、2-吡啶基、环丙基、甲酸甲酯基或甲酸乙酯基，R2为氢或甲酸甲酯基，R3为卤素；
其中所述的R4为氢、卤素、甲氧基或C1-C8烷基。
2.根据权利要求1所述的天然产物曼宋酮E的衍生物，其特征在于，所述的R3为溴或氯。
3.根据权利要求1所述的天然产物曼宋酮E的衍生物，其特征在于，所述的R4为H、溴、氯、甲氧基或C1~C5烷基。
4.根据权利要求3所述的天然产物曼宋酮E的衍生物，其特征在于，所述的R1为甲酸甲酯基，所述的R2为甲酸甲酯基，所述的R3为溴或氯。
5.根据权利要求3所述的天然产物曼宋酮E的衍生物，其特征在于，所述的R1为
、2-吡啶基、环丙基或甲酸乙酯基，R2为氢，R3为溴或氯，所述的R4为H、溴、氯、甲氧基或C1~C5烷基。
6.一种根据权利要求1至5任一所述的曼宋酮E衍生物的制备方法，其特征在于，包括一下步骤：
S1. 萘酚与次氯酸钠或溴代丁二酰亚胺反应得到，结构式如式（II）所示的化合物;
（II）
S2. 将步骤S1所得如结构式（II）所示的化合物与氯乙酸乙酯进行反应，得到结构式如式（III）所示的化合物；
S3. 将步骤S2得到的结构式如式（III）所示的化合物与一水合氢氧化锂进行反应，得到结构式如式（IV）所示的化合物；
S4. 将步骤S3得到的得结构式如式（IV）所示的化合物与草酰氯进行反应后，再进行傅克反应，得到结构式如式（V）所示的化合物；
S5. 将步骤S4得到的结构式如式（V）所示的化合物与氢化锂铝或硼氢化钠进行反应后，得到结构式如式（VI）所示的化合物；
S6. 将步骤S5得到的结构式如式（VI）所示的化合产物与三溴化硼进行反应后，得到结构式如式（VII）所示的化合物；
S7. 将步骤S6得到的结构式如式（VII）所示的化合物与叠氮化钠进行反应后，得到结构式如式（VIII）所示的化合物；
S8. 将步骤S7得到结构式如式（VIII）所示的化合物以硝酸铜进行硝化反应后，得到结构式如式（IX）所示的化合物；
S9. 将步骤S8得到的结构式如式（IX）所示的化合物与R1 
R2进行反应后，得到结构式如式（X）所示的化合物；
S9. 将步骤S9得到的结构式如式（X）所示的化合物经催化加氢还原反应后，再与以费米盐氧化，反应产物经纯化，即得。
7.一种根据权利要求1至5任一所述的曼宋酮E衍生物的应用，其特征在于，将所述的曼宋酮E衍生物应用于制备抗癌药物中。
8.一种拓扑异构酶抑制剂，其特征在于，含有根据权利要求1至5任一所述的曼宋酮E衍生物。
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