CN104974061B - 一种巴柳氮钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种巴柳氮钠的制备方法，包括以下步骤：1）以对硝基苯甲酰氯为原料，在NaOH水溶液中与β‑丙氨酸反应得到对硝基苯甲酰基‑β‑丙氨酸；2）以水合肼为还原剂，FeCl3·6H2O为催化剂，水为溶剂，对步骤1）所得的对硝基苯甲酰基‑β‑丙氨酸进行还原反应得到对氨基苯甲酰基‑β‑丙氨酸；3）将步骤2）所得的对氨基苯甲酰基‑β‑丙氨酸进行重氮化反应和偶合反应得到巴柳氮酸；4）将步骤3）所得的巴柳氮酸进行成盐反应得到巴柳氮钠。本发明的还原反应以水合肼为还原剂、FeCl3·6H2O为催化剂和水为溶剂的条件下进行，替代了昂贵的Pd‑C催化剂，取消了氢气的使用，极大地提高了操作安全性、降低了合成成本。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种巴柳氮钠的制备方法。
背景技术
巴柳氮钠（Balsalazide disodium），别名：巴柳氮二钠；学名：5-[4-[[(2-羧乙基)氨甲酰基]苯偶氮基]水杨酸二钠盐二水合物，分子式C17H13N3Na2O6·2H2O，分子量：437.31，CAS号：150399-21-6，结构式为如下：
巴柳氮钠是由瑞典的阿斯特拉公司首先开发研制成功的，1997年在英国首次上市，目前在英国﹑意大利﹑奥地利﹑比利时﹑丹麦及卢森堡等国家广泛应用。它与同类药相比，具有起效快、疗效好、副作用少等特点。
巴柳氮钠是5-氨基水杨酸类化合物，属于5-氨基水杨酸的药物前体制剂，口服后以原形进入结肠，在结肠经细菌酶作用，将偶氮键断裂，在炎症部位释放出5-氨基水杨酸和惰性载体。这样就保证了5-氨基水杨酸在结肠中有较高浓度，且仅有20%通过肠黏膜被吸收到体内，大部分最后由粪便排出。惰性载体基本无毒副作用。由于惰性载体的保护作用，巴柳氮钠在胃肠道上部基本不分解，也不吸收，而且在结肠中释放出的5-氨基水杨酸可经快速循环清除，因而比直接口服5-氨基水杨酸的吸收量大大降低，不良反应也大幅度降低。
另外，与柳氮磺胺吡啶相比，由于柳氮磺胺吡啶在胃肠道上部有一定量的分解和吸收，在结肠中释放出的磺胺吡啶也有一定毒副作用，因而比巴柳氮钠的副作用要大得多。总之，由于巴柳氮钠的作用机理更先进，药物的定向作用更强，因而较柳氮磺胺吡啶或其它5—氨基水杨酸衍生物，溃疡性结肠炎患者的耐受性大大提高，可以大剂量和较长期的服用，使药效更显著。该药的研制成功填补了我国的空白。
巴柳氮钠原料目前市场需求量很大，但巴柳氮钠原料的合成工艺目前国内采用高温高压的加氢反应，成本高，操作的危险性大，环境的污染大，对巴柳氮钠原料合成工艺的改进是当前亟待解决的问题。
东华大学的苏丽、朱泉等（苏丽.巴柳氮钠合成的研究[D]上海：东华大学纺织化纤与染整工程，2005）对巴柳氮钠的合成进行了研究，以对硝基苯甲酰氯和β-丙氨酸为起始原料，经N-酰化、还原、重氮化、偶合和成盐五步反应合成巴柳氮钠，经过五步反应，得到巴柳氮钠的收率为67.9%。在还原反应中，用水合肼还原对硝基苯甲酰-β-丙氨酸，采用催化转移氢化还原方法，以水合肼为氢给予体，以FeCl3·6H2O/活性炭为催化剂，以乙醇为溶剂，制得对氨基苯甲酰-β-丙氨酸。
该方法中的还原反应步骤虽然代替了高温高压的加氢反应方法，降低了操作的危险性，但是该方法使用了FeCl3·6H2O/活性炭为催化剂，催化剂的有效成分是FeCl3·6H2O，活性炭的作用是作为FeCl3·6H2O的载体，但是，活性炭的吸附性很大，反应产物也会吸附在活性炭上，难以分离，致使收率下降，且添加活性炭也增加了生产成本；该方法是在乙醇回流温度下进行，反应时间为4小时，反应温度较高，反应时间也较长。
发明内容
为克服现有技术的缺陷，本发明提供一种改进的巴柳氮钠的制备方法，该制备方法条件温和，无高温、高压反应，收率较高，所需设备简单，适合于工业化生产，替代了原工艺中价格昂贵的钯/碳催化剂，从而极大地提高了操作安全性、降低了合成成本，降低环境污染。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种巴柳氮钠的制备方法，该方法包括如下步骤：
1）以对硝基苯甲酰氯为原料，在NaOH水溶液中与β-丙氨酸反应得到对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸；
2）以水合肼为还原剂，FeCl3·6H2O为催化剂，水为溶剂，对步骤1）所得的对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸进行还原反应得到对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸；
3）将步骤2）所得的对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸进行重氮化反应和偶合反应得到巴柳氮酸；
4）将步骤3）所得的巴柳氮酸进行成盐反应得到巴柳氮钠。
目前，巴柳氮钠的合成大多以对硝基苯甲酰氯为原料，经与β-丙氨酸缩合、催化氢化、重氮化后与水杨酸偶合，最后与氢氧化钠成盐得到的。其中缩合、重氮化以及偶合反应均是在水溶剂中进行的，而催化氢化反应则是在乙醇溶剂中进行的。CN101503377A公开了一种巴柳氮钠的制备方法，其中催化氢化反应是在水溶剂中进行的，具体地说所述的催化氢化反应是以Pd-C为催化剂、在常温常压下加氢进行的。然而Pd-C催化剂价格昂贵，使其合成成本增高。
本发明在对巴柳氮钠的合成工艺进行了大量的研究后，发现在巴柳氮钠的制备过程中，还原反应在以水合肼为还原剂、FeCl3·6H2O为催化剂和水为溶剂的条件下可以顺利完成，从而替代了价格昂贵的Pd-C催化剂，同时取消了氢气的使用，极大地提高了操作安全性、降低了合成成本，填补了国内空白。
具体地说，步骤2）中所述的还原反应是在室温下进行的。
更具体地说，所述的步骤2）为：向反应器中加入步骤1）所得的对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸和溶剂水，溶解后于室温下加入催化剂FeCl3·6H2O和还原剂水合肼反应1～2.5小时，优选2小时；然后用盐酸调pH值至1～2，过滤，水洗、干燥得到对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸。
作为本发明的一种优选方案，本发明所述的还原反应中所用的溶剂水中还含有少量的异丙醇。
溶剂能影响催化剂的表面状态，因此也会影响催化剂的活性。本发明人惊喜地发现当溶剂水中含有少量的异丙醇时不仅反应可以在室温下进行，而且具有较高的收率。
最优选，所述的异丙醇的用量为水的体积的1～5%，优选2.5%。
当所述的溶剂为水时，所述的FeCl3·6H2O的用量为对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸质量的2.0～3.0%，优选2.5%；
当所述的溶剂水中还含有异丙醇时，所述的FeCl3·6H2O的用量为对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸质量的1.0～1.8%，优选1.5%。
现有技术中使用FeCl3·6H2O/C作为催化剂，但由于活性炭本身具有吸附的性质，若加入的量过多，会使产物吸附在活性炭上，使收率下降。本发明发现当还原剂为水合肼时，在溶剂为水的情况下选用FeCl3·6H2O也可以使反应顺利地进行。
但作为本发明的一种优选方案，本发明惊喜地发现当溶剂水中含有少量的异丙醇时，减少催化剂FeCl3·6H2O的用量也可以使反应顺利地进行，并且具有较好的收率，可能由于异丙醇的存在改变了催化剂FeCl3·6H2O的表面状态，从而影响了催化剂的活性，使活性增强了。
对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸与水合肼的摩尔比为1：1.5～3，优选1：2.5。
上述制备方法中，所述步骤1）为：将β-丙氨酸溶于氢氧化钠的水溶液中，再加入对硝基苯甲酰氯，搅拌下反应2～4小时，然后过滤、水洗、真空干燥，将干燥后的产品用丙酮重结晶，得到对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸。
上述制备方法中，所述步骤3）为：向反应器中加入步骤2）所得的对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸、盐酸和水，搅拌，得到溶液；将所得溶液降温冷却，优选冷却至-5℃；然后加入由NaNO2和水组成的溶液，保温，优选于0℃下保温1小时；再滴加由水杨酸、水和Na2CO3组成的溶液；滴毕，继续搅拌2～3小时，有沉淀产生；将沉淀过滤、水洗、真空干燥、用乙醇重结晶，得到巴柳氮酸。
上述制备方法中，所述步骤4）为：向反应器中加入步骤3）所得的巴柳氮酸和热乙醇；将氢氧化钠溶于乙醇中，得到氢氧化钠的乙醇溶液；将所得的氢氧化钠的乙醇溶液加入反应器中，搅拌反应1～4小时，过滤、用乙醇洗、真空干燥，得到巴柳氮钠。
采用本发明的制备方法制备巴柳氮钠，其还原反应以水合肼为还原剂、FeCl3·6H2O为催化剂和水为溶剂的条件下可以顺利完成，从而替代了价格昂贵的Pd-C催化剂，同时取消了氢气的使用，极大地提高了操作安全性、降低了合成成本，填补了国内空白。本发明的制备方法不仅收率高而且纯度达到99%以上，满足了药用要求。
采用上述技术方案后，本发明与现有技术相比具有以下有益效果。
1、还原反应在水溶液中进行，提高了操作的安全性，降低生产成本和环境污染；
2、该反应条件温和，在常温常压下进行，生产过程安全可控；
3、还原反应时间短，仅1～2.5小时，提高了合成效率。
附图说明
图1为本发明所制得的巴柳氮钠产品的1H-NMR谱图；
图2为本发明所制得的巴柳氮钠产品的13C-NMR谱图；
图3为本发明所制得的巴柳氮钠产品的红外光谱图；
图4为本发明所制得的巴柳氮钠产品的液相色谱图。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
实施例1、巴柳氮钠的制备
（1）将50gβ-丙氨酸溶于500ml氢氧化钠的水溶液中，再加入100g对硝基苯甲酰氯，搅拌下反应2小时，然后过滤、水洗、真空干燥、将干燥后的产品用丙酮重结晶，得到对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸，收率为84.3%，mp：163-164℃；
（2）向反应器中加入40g步骤1）所得的对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸和100ml溶剂水，溶解后于室温下加入催化剂FeCl3·6H2O和还原剂水合肼反应2小时，其中催化剂FeCl3·6H2O的用量为对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸质量的2.5%，对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸与水合肼的摩尔比为1：2.5；然后用盐酸调pH值至1～2，过滤，水洗、干燥得到对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸，收率为90.4%，mp：154-156℃，纯度（HPLC）大于98.0%；
（3）向反应器中加入10g步骤2）所得的对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸、15ml盐酸和120mL水，搅拌，得到溶液；将所得溶液降温冷却至-5℃；然后加入由2g NaNO2和20mL水组成的溶液；0℃下保温1小时；再滴加由5g水杨酸、60mL水和9g Na2CO3组成的溶液；继续搅拌3小时；过滤、水洗、真空干燥、用乙醇重结晶，制得巴柳氮酸，收率为84.5%，mp：256-258℃；
（4）向反应器中加入8g巴柳氮酸和200mL热乙醇；将2g氢氧化钠溶于20mL乙醇中得到氢氧化钠的乙醇溶液；将氢氧化钠的乙醇溶液加入反应器中，搅拌反应4小时；过滤、用乙醇洗、真空干燥，得到巴柳氮钠，收率为90.3%。
对制备得到的巴柳氮钠进行核磁氢谱、核磁碳谱、红外光谱、液相色谱测定，相应谱图见图1至图4。
液相色谱分析条件：色谱柱选用十八烷基键合硅胶为填料，规格为250×4.6mm，5μm，以甲醇-乙腈-水（4.5mL三乙胺溶于1000mL水中，用磷酸调pH=4)=1：1：2.5为流动相，流速为0.7mL/min，检测波长254nm，进样量10μL。
测定方法：取本品10mg，精密称定，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，配成0.2mg/mL的溶液，进样，进样量10μL，记录色谱图，主峰纯度大于98.0%。
实施例2、巴柳氮钠的制备
（1）将90gβ-丙氨酸溶于500ml氢氧化钠的水溶液中，再加入150g对硝基苯甲酰氯；搅拌下反应4小时，然后过滤、水洗、真空干燥、将干燥后的产品用丙酮重结晶，得到对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸，收率为82.5%，mp：163-164℃；
（2）向反应器中加入40g步骤1）所得的对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸和100ml溶剂水，溶解后于室温下加入催化剂FeCl3·6H2O和还原剂水合肼反应1小时，其中催化剂FeCl3·6H2O的用量为对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸质量的2.0%，对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸与水合肼的摩尔比为1：1.5；然后用盐酸调pH值至1～2，过滤，水洗、干燥得到对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸，收率为89.9%，mp：154-156℃，纯度（HPLC）大于98.0%；
（3）向反应器中加入10g步骤2）所得的对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸、15ml盐酸和120mL水，搅拌，得到溶液；将所得溶液降温冷却至-5℃；然后加入由4g NaNO2和20mL水组成的溶液；0℃下保温1小时；再滴加由8g水杨酸、80mL水和5g Na2CO3组成的溶液；继续搅拌2小时；过滤、水洗、真空干燥、用乙醇重结晶，制得巴柳氮酸，收率为84.7%，mp：256-258℃；
（4）向反应器中加入12g巴柳氮酸和400mL热乙醇；将4g氢氧化钠溶于30mL乙醇中，得到氢氧化钠的乙醇溶液；将氢氧化钠的乙醇溶液加入反应器中，搅拌反应1小时；过滤、用乙醇洗、真空干燥，得到巴柳氮钠，收率为89.8%。
对制备得到的巴柳氮钠进行核磁氢谱、核磁碳谱、红外光谱、液相色谱测定，相应谱图与实施例1一致。
实施例3、巴柳氮钠的制备
（1）将60gβ-丙氨酸溶于500ml氢氧化钠的水溶液中，再加入120g对硝基苯甲酰氯；搅拌下反应3小时，然后过滤、水洗、真空干燥、将干燥后的产品用丙酮重结晶，制得对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸，收率为80.1%；
（2）向反应器中加入40g步骤1）所得的对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸和100ml溶剂水，溶解后于室温下加入催化剂FeCl3·6H2O和还原剂水合肼反应2.5小时，其中催化剂FeCl3·6H2O的用量为对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸质量的3.0%，对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸与水合肼的摩尔比为1：3；然后用盐酸调pH值至1～2，过滤，水洗、干燥得到对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸，收率为89.9%，mp：154-156℃，纯度（HPLC）大于98.0%；
（3）向反应器中加入8g步骤2）所得的对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸、12ml盐酸和100mL水，搅拌，得到溶液；将所得溶液降温冷却至-5℃；然后加入由3g NaNO2和20mL水组成的溶液；0℃下保温1小时；再滴加由6g水杨酸、70mL水和7g Na2CO3组成的溶液；继续搅拌2.5小时；过滤、水洗、真空干燥、用乙醇重结晶，制得巴柳氮酸，收率为83.6%，mp：256-258℃；
（4）向反应器中加入10g巴柳氮酸和300mL热乙醇；将3g氢氧化钠溶于25mL乙醇中，得到氢氧化钠的乙醇溶液；将氢氧化钠的乙醇溶液加入反应器中，搅拌反应3小时；过滤、用乙醇洗、真空干燥，得到巴柳氮钠，收率为89.9%。
对制备得到的巴柳氮钠进行核磁氢谱、核磁碳谱、红外光谱、液相色谱测定，相应谱图与实施例1一致。
实施例4、巴柳氮钠的制备
（1）将70gβ-丙氨酸溶于500ml氢氧化钠的水溶液中，再加入125g对硝基苯甲酰氯；搅拌下反应3小时，然后过滤、水洗、真空干燥、将干燥后的产品用丙酮重结晶，制得对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸，收率为82.0%；
（2）向反应器中加入40g步骤1）所得的对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸和100ml溶剂水，溶解后于室温下加入催化剂FeCl3·6H2O和还原剂水合肼反应1.8小时，其中催化剂FeCl3·6H2O的用量为对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸质量的2.2%，对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸与水合肼的摩尔比为1：1.8；然后用盐酸调pH值至1～2，过滤，水洗、干燥得到对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸，收率为90.0%，mp：154-156℃，纯度（HPLC）大于98.0%；
（3）向反应器中加入8g对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸、12ml盐酸和100mL水，搅拌，得到溶液；将所得溶液降温冷却至-5℃；然后加入由3g NaNO2和20mL水组成的溶液；0℃下保温1小时；再滴加由6g水杨酸、70mL水和7g Na2CO3组成的溶液；继续搅拌3小时；过滤、水洗、真空干燥、用乙醇重结晶，制得巴柳氮酸，收率为84.4%，mp：256-258℃；
（4）向反应器中加入10g巴柳氮酸和300mL热乙醇；将2.4g氢氧化钠溶于25mL乙醇中，得到氢氧化钠的乙醇溶液；将氢氧化钠的乙醇溶液加入反应器中，搅拌反应2小时；过滤、用乙醇洗、真空干燥，得到巴柳氮钠，收率为90.1%。
对制备得到的巴柳氮钠进行核磁氢谱、核磁碳谱、红外光谱、液相色谱测定，相应谱图与实施例1一致。
实施例5、巴柳氮钠的制备
（1）将70gβ-丙氨酸溶于500ml氢氧化钠的水溶液中，再加入125g对硝基苯甲酰氯；搅拌下反应3小时，然后过滤、水洗、真空干燥、将干燥后的产品用丙酮重结晶，制得对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸，收率为83.2%；
（2）向反应器中加入40g步骤1）所得的对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸和100ml溶剂水，溶解后于室温下加入催化剂FeCl3·6H2O和还原剂水合肼反应2.2小时，其中催化剂FeCl3·6H2O的用量为对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸质量的2.8%，对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸与水合肼的摩尔比为1：2.7；然后用盐酸调pH值至1～2，过滤，水洗、干燥得到对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸，收率为90.1%，mp：154-156℃，纯度（HPLC）大于98.0%；
（3）向反应器中加入8g对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸、12ml盐酸和100mL水，搅拌，得到溶液；将所得溶液降温冷却至-5℃；然后加入由3g NaNO2和20mL水组成的溶液；0℃下保温1小时；再滴加由6g水杨酸、70mL水和7g Na2CO3组成的溶液；继续搅拌3小时；过滤、水洗、真空干燥、用乙醇重结晶，制得巴柳氮酸，收率为84.6%，mp：256-258℃；
（4）向反应器中加入10g巴柳氮酸和300mL热乙醇；将2.4g氢氧化钠溶于25mL乙醇中，得到氢氧化钠的乙醇溶液；将氢氧化钠的乙醇溶液加入反应器中，搅拌反应2小时；过滤、用乙醇洗、真空干燥，得到巴柳氮钠，收率为90.0%。
对制备得到的巴柳氮钠进行核磁氢谱、核磁碳谱、红外光谱、液相色谱测定，相应谱图与实施例1一致。
实施例6、巴柳氮钠的制备
（1）将70gβ-丙氨酸溶于500ml氢氧化钠的水溶液中，再加入125g对硝基苯甲酰氯，搅拌下反应3小时，然后过滤、水洗、真空干燥、将干燥后的产品用丙酮重结晶，制得对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸，收率为84.3%；
（2）向反应器中加入40g步骤1）所得的对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸和100ml溶剂水/异丙醇（其中异丙醇的体积占水的体积的2.5%），溶解后于室温下加入催化剂FeCl3·6H2O和还原剂水合肼反应1.6小时，其中催化剂FeCl3·6H2O的用量为对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸质量的1.5%，对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸与水合肼的摩尔比为1：1.9；然后用盐酸调pH值至1～2，过滤，水洗、干燥得到对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸，收率为93.1%，mp：154-156℃，纯度（HPLC）大于98.0%；
（3）向反应器中加入8g对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸、12ml盐酸和100mL水，搅拌，得到溶液；将所得溶液降温冷却至-5℃；然后加入由3g NaNO2和20mL水组成的溶液；0℃下保温1小时；再滴加由6g水杨酸、70mL水和7g Na2CO3组成的溶液；继续搅拌3小时；过滤、水洗、真空干燥、用乙醇重结晶，制得巴柳氮酸，收率为89.2%；
（4）向反应器中加入10g巴柳氮酸和300mL热乙醇；将2.4g氢氧化钠溶于25mL乙醇中，得到氢氧化钠的乙醇溶液；将氢氧化钠的乙醇溶液加入反应器中，搅拌反应2小时；过滤、用乙醇洗、真空干燥，得到巴柳氮钠，收率为93.5%。
对制备得到的巴柳氮钠进行核磁氢谱、核磁碳谱、红外光谱、液相色谱测定，相应谱图与实施例1一致。
实施例7、巴柳氮钠的制备
（1）将70gβ-丙氨酸溶于500ml氢氧化钠的水溶液中，再加入125g对硝基苯甲酰氯；搅拌下反应3小时；然后过滤、水洗、真空干燥、将干燥后的产品用丙酮重结晶，制得对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸，收率为84.6%；
（2）向反应器中加入40g步骤1）所得的对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸和100ml溶剂水/异丙醇（其中异丙醇的体积占水的体积的1%），溶解后于室温下加入催化剂FeCl3·6H2O和还原剂水合肼反应2小时，其中催化剂FeCl3·6H2O的用量为对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸质量的1.0%，对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸与水合肼的摩尔比为1：2.5；然后用盐酸调pH值至1～2，过滤，水洗、干燥得到对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸，收率为92.4%，mp：154-156℃，纯度（HPLC）大于98.0%；
（3）向反应器中加入8g对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸、12ml盐酸和100mL水，搅拌，得到溶液；将所得溶液降温冷却至-5℃；然后加入由3g NaNO2和20mL水组成的溶液；0℃下保温1小时；再滴加由6g水杨酸、70mL水和7g Na2CO3组成的溶液；继续搅拌3小时；过滤、水洗、真空干燥、用乙醇重结晶，制得巴柳氮酸，收率为89.5%；
（4）向反应器中加入10g巴柳氮酸和300mL热乙醇；将2.4g氢氧化钠溶于25mL乙醇中，得到氢氧化钠的乙醇溶液；将氢氧化钠的乙醇溶液加入反应器中，搅拌反应2小时；过滤、用乙醇洗、真空干燥，得到巴柳氮钠，收率为92.5%。
对制备得到的巴柳氮钠进行核磁氢谱、核磁碳谱、红外光谱、液相色谱测定，相应谱图与实施例1一致。
实施例8、巴柳氮钠的制备
（1）将70gβ-丙氨酸溶于500ml氢氧化钠的水溶液中，再加入125g对硝基苯甲酰氯，搅拌下反应3小时；过滤、水洗、真空干燥、将干燥后的产品用丙酮重结晶，制得对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸，收率为83.5%；
（2）向反应器中加入40g步骤1）所得的对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸和100ml溶剂水/异丙醇（其中异丙醇的体积占水的体积的5%），溶解后于室温下加入催化剂FeCl3·6H2O和还原剂水合肼反应2.3小时，其中催化剂FeCl3·6H2O的用量为对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸质量的1.8%，对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸与水合肼的摩尔比为1：2.3；然后用盐酸调pH值至1～2，过滤，水洗、干燥得到对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸，收率为92.1%，mp：154-156℃，纯度（HPLC）大于98.0%；
（3）向反应器中加入8g对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸、12ml盐酸和100mL水，搅拌，得到溶液；将所得溶液降温冷却至-5℃；然后加入由3g NaNO2和20mL水组成的溶液；0℃下保温1小时；再滴加由6g水杨酸、70mL水和7g Na2CO3组成的溶液；继续搅拌3小时；过滤、水洗、真空干燥、用乙醇重结晶，制得巴柳氮酸，收率为88.9%；
（4）向反应器中加入10g巴柳氮酸和300mL热乙醇；将2.4g氢氧化钠溶于25mL乙醇中，得到氢氧化钠的乙醇溶液；将氢氧化钠的乙醇溶液加入反应器中，搅拌反应2小时；过滤、用乙醇洗、真空干燥，得到巴柳氮钠，收率为92.2%。
对制备得到的巴柳氮钠进行核磁氢谱、核磁碳谱、红外光谱、液相色谱测定，相应谱图与实施例1一致。
试验例1
溶剂能影响催化剂的表面状态，因此也会影响催化剂的活性。本试验例在对硝基苯甲酰-β-丙氨酸与水合肼的摩尔比为1:2.5，其它反应条件相同的情况下考察了不同溶剂对还原反应的影响，结果见表1。
表1、不同溶剂对反应的影响
| 溶剂 | 水 | 水/异丙醇 |
| 还原剂 | 水合肼 | 水合肼 |
| 催化剂 | FeCl3·6H2O | FeCl3·6H2O |
| 反应温度 | 室温 | 室温 |
| 反应时间 | 2h | 2h |
| 收率 | 90.3% | 93.2% |
上述表1中，溶剂水与溶剂水/异丙醇的体积均为100ml，溶剂水/异丙醇中异丙醇的体积为水的体积的2.5%。
从表1可以看出，在还原剂、催化剂、反应温度和反应时间相同的情况下，以水为溶剂和以水/异丙醇为溶剂均具有较好的收率，但以水/异丙醇为溶剂时收率相对较高，故本发明优选以水/异丙醇为溶剂。
试验例2
从试验例1可以看出当溶剂水中含有异丙醇时对提高收率有一定的影响，可能因为异丙醇的存在影响了催化剂FeCl3·6H2O的表面状态，从而影响了其活性。本试验例在其它反应条件相同的情况下考察了100ml水/异丙醇溶剂中不同用量的异丙醇对反应的影响，结果见表2。
表2、不同溶剂对反应的影响
| 序号 | 异丙醇用量 | 收率 |
| 1 | 0.5% | 90.5% |
| 2 | 1% | 92.0% |
| 3 | 2% | 92.4% |
| 4 | 2.5% | 93.2% |
| 5 | 5% | 92.1% |
| 6 | 6% | 90.6% |
上述表2中，异丙醇用量是指100ml水/异丙醇溶剂中异丙醇的体积占水的体积的百分比。
从表2可以看出，随着异丙醇用量的增加，收率随之增加，但当用量超过5%以后，收率反而下降。因此，本发明中异丙醇的用量为水的体积的1～5%，优选2.5%。
试验例3
本试验例考察了采用不同的溶剂时催化剂的用量对反应的影响。
1、溶剂为水时催化剂用量对反应的影响
表3、溶剂为水时催化剂用量与收率的关系
| 序号 | 催化剂用量 | 收率（%） |
| 1 | 1% | 78.89% |
| 2 | 1.5% | 83.57% |
| 3 | 2.0% | 89.83% |
| 4 | 2.5% | 90.1% |
| 5 | 3.0% | 89.85% |
| 6 | 3.5% | 82.19% |
注：催化剂用量为其质量与对硝基苯甲酰-β-丙氨酸质量的百分比
反应条件：对硝基苯甲酰-β-丙氨酸与水合肼的摩尔比为1:2.5，水100ml，反应温度室温
从表3可以看出，随着催化剂用量的增加，收率有一定程度的提高。当催化剂质量为硝基化合物物质的2.5%时，反应收率最为理想；当催化剂质量小于2.5%时，收率的增加是很明显的；但当催化剂质量大于2.5%时，收率已无明显变化，并且呈下降的趋势。因此，当所述的溶剂为水时，本发明中FeCl3·6H2O的用量以对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸质量的2.0～3.0%为佳，而以2.5%为最佳。
2、溶剂为水/异丙醇时催化剂用量对反应的影响
表4、溶剂为水/异丙醇时催化剂用量与收率的关系
| 序号 | 催化剂用量 | 收率（%） |
| 1 | 0.5% | 85.75% |
| 2 | 1.0% | 90.62% |
| 3 | 1.5% | 93.21% |
| 4 | 1.8% | 91.1% |
| 5 | 2.0% | 88.85% |
| 6 | 2.5% | 83.19% |
注：催化剂用量为其质量与对硝基苯甲酰-β-丙氨酸质量的百分比
反应条件：对硝基苯甲酰-β-丙氨酸与水合肼的摩尔比为1:2.5，水/异丙醇100ml，其中异丙醇的体积占水的体积的2.5%，反应温度室温
当催化剂质量为硝基化合物物质的1.5%时，反应收率最为理想；当催化剂质量小于1.5%时，收率的增加是很明显的；但当催化剂质量大于1.5%时，收率已无明显变化，并且呈下降的趋势。因此，当所述的溶剂水中还含有异丙醇时，本发明中FeCl3·6H2O的用量以对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸质量的1.0～1.8%为佳，而以1.5%为最佳。
上述实施例中的实施方案可以进一步组合或者替换，且实施例仅仅是对本发明的优选实施例进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前提下，本领域中专业技术人员对本发明的技术方案作出的各种变化和改进，均属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种巴柳氮钠的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
1)以对硝基苯甲酰氯为原料，在NaOH水溶液中与β-丙氨酸反应得到对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸；
2)以水合肼为还原剂，FeCl3·6H2O为催化剂，水为溶剂，对步骤1)所得的对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸进行还原反应得到对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸；
3)将步骤2)所得的对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸进行重氮化反应和偶合反应得到巴柳氮酸；
4)将步骤3)所得的巴柳氮酸进行成盐反应得到巴柳氮钠；
其中，所述的步骤2)为：向反应器中加入步骤1)所得的对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸和溶剂水，溶解后于室温下加入催化剂FeCl3·6H2O和还原剂水合肼反应1～2.5小时，所述的FeCl3·6H2O的用量为对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸质量的1.5％；然后用盐酸调pH值至1～2，过滤，水洗、干燥得到对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸；
其中，所述的溶剂水中还含有异丙醇，所述的异丙醇的用量为水的体积的2.5％。
2.根据权利要求1所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在于，步骤2)中溶解后于室温下加入催化剂FeCl3·6H2O和还原剂水合肼反应2小时。
3.根据权利要求1或2所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在于，对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸与水合肼的摩尔比为1：1.5～3。
4.根据权利要求3所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在于，对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸与水合肼的摩尔比为1：2.5。
5.根据权利要求1所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在于，所述步骤1)为：将β-丙氨酸溶于氢氧化钠的水溶液中，再加入对硝基苯甲酰氯，搅拌下反应2～4小时，然后过滤、水洗、真空干燥，将干燥后的产品用丙酮重结晶，得到对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸。
6.根据权利要求5所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在于，所述步骤3)为：向反应器中加入步骤2)所得的对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸、盐酸和水，搅拌，得到溶液；将所得溶液降温冷却；然后加入由NaNO2和水组成的溶液，保温；再滴加由水杨酸、水和Na2CO3组成的溶液；滴毕，继续搅拌2～3小时，有沉淀产生；将沉淀过滤、水洗、真空干燥、用乙醇重结晶，得到巴柳氮酸。
7.根据权利要求6所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述的冷却为冷却至-5℃；所述的保温为于0℃下保温1小时。
8.根据权利要求7所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在于，所述步骤4)为：
向反应器中加入步骤3)所得的巴柳氮酸和热乙醇；将氢氧化钠溶于乙醇中，得到氢氧化钠的乙醇溶液；将所得的氢氧化钠的乙醇溶液加入反应器中，搅拌反应1～4小时，过滤、用乙醇洗、真空干燥，得到巴柳氮钠。
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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