CN110003044A - 一种巴柳氮钠的制备方法 - Google Patents

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崔晶华
林士淇
高艳波
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    • C07C245/02—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides
    • C07C245/06—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
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Abstract

本发明公开了一种巴柳氮钠的制备方法，包括巴柳氮酸的精制和巴柳氮钠的制备两个步骤，柳氮酸的精制是将巴柳氮酸粗品用二甲基甲酰胺或二甲基亚砜溶解，然后经过脱色、加入乙醇、保温结晶、洗涤、干燥制得巴柳氮酸精品；巴柳氮钠的制备是将巴柳氮酸精品用二甲基甲酰胺或二甲基亚砜溶解，然后滴加氢氧化钠溶液，滴加乙醇，结晶，洗涤，干燥制得巴柳氮钠。本发明在巴柳氮酸精制及巴柳氮钠制备过程中使用二甲基甲酰胺或二甲基亚砜为溶剂，可以有效的去除杂质，质量符合美国药典标准要求，工艺简单稳定。

Description

一种巴柳氮钠的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉到一种巴柳氮钠的制备方法。
背景技术
巴柳氮（Balsalazide Disodium），化学名为 (E)-5-[[4-[ (2-羧乙基）氨基甲酰基]苯基]偶氮基]水杨酸二钠盐二水合物，CAS号：80573-04-2。由瑞士 Astra 公司于 1997年在英国上市的一种新型 5-氨基水杨酸前药，商品名为Coiazide；2000年在美国被批准上市。它可用于治疗溃疡性结肠炎、直肠炎和克罗思氏病。由于其起效快、疗效好、耐受性好、副作用性小等特点，是目前较为理想的抗结肠药。其结构式为：
巴柳氮钠被中国药典及美国药典收载，中国药典有关物质的要求是单个杂质小于0.5%，杂质总和小于1.0%，但美国药典要求单个杂质小于0.05%，杂质总和小于0.5%。巴柳氮钠每日成人的用量2.25g,按ICH指南要求单个杂质应小于0.05%。目前国内有巴柳氮钠的生产批文的厂家有四家，生产的巴柳氮钠的相关物质符合中国药典要求，不符合美国药典要求。
美国专利US4412992、英国专利GB208079、中国专利CN101503377A及CN104974061B等已公开的文献报道，巴柳氮酸的精制所用的溶剂为乙醇或冰醋酸溶液，巴柳氮钠的制备所用的溶剂均为乙醇溶液，用上述方法制备的巴柳氮钠的相关物质不符合美国药典标准。
发明内容
本发明的目的是提供一种巴柳氮钠的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷，满足人们用药的需求。
本发明的技术方案是：一种巴柳氮钠的制备方法，包括如下步骤：
（1）巴柳氮酸的精制 ：将巴柳氮酸粗品加入溶剂中，加热至完全溶解；加入活性炭脱色1小时，抽滤；滤液加热至70-80℃，加入乙醇，缓慢搅拌降温，保温结晶，结晶结束后，降温至20℃以下抽滤，用乙醇洗涤，干燥制得巴柳氮酸精品；
（2）巴柳氮钠的制备：将巴柳氮酸精品加入溶剂中，加热至完全溶解；在此温度下缓慢滴加氢氧化钠溶液，pH值控制在8.0-9.0之间，搅拌1小时，复测PH值为8.0-9.0之间，抽滤，滤液滴加乙醇至浑浊，保温结晶，保温结束后，滴加剩余的乙醇，缓慢降温至10-15℃，搅拌3小时，抽滤，用乙醇洗涤，干燥制得巴柳氮钠。
进一步，步骤（1）和步骤（2）中，所述的溶剂是二甲基甲酰胺、二甲基亚砜其中的一种。
进一步，步骤（1）中，巴柳氮酸粗品与溶剂的重量比为1：1～4；巴柳氮酸粗品与乙醇的重量比为1：2-8；步骤（2）中，巴柳氮酸精品与溶剂的重量比为1：1-5；巴柳氮酸精品与乙醇的重量比为1：3-10。
进一步，步骤（1）中，巴柳氮酸粗品加入溶剂中，加热溶解温度为80-90℃；步骤（2）中，巴柳氮酸精品加入溶剂中，加热溶解温度为40-80℃。
进一步，步骤（1）中，结晶温度为30-50℃，结晶时间为3-5小时。
进一步，步骤（2）中，结晶温度为30-60℃，结晶时间为2-6小时。
进一步，步骤（2）中，氢氧化钠溶液的浓度为25-35%(W/W)。
本发明和现有技术比较，具有如下优点：
本发明使用二甲基甲酰胺或二甲基亚砜与乙醇的混合溶剂对巴柳氮酸粗品进行精制，可以有效的去除杂质，精制后的巴柳氮酸的纯度大于99.0%，单一杂质小于0.2%，再用精制后的巴柳氮酸在二甲基甲酰胺或二甲基亚砜溶剂中成钠盐，产品的单一杂质小于0.05%，杂质总和小于0.5%，符合美国药典的要求。另外，本发明工艺稳定，操作简单，收率高，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面以通过试验和实施例对本发明作进一步详细描述：
实施例1：
（1）巴柳氮酸的精制：将100g巴柳氮酸粗品、150g二甲基甲酰胺加入到500ml三口圆底烧瓶中，加热至85℃搅拌至巴柳氮酸粗品完全溶解，加入3g活性炭脱色1小时，抽滤；滤液加入到1000ml三口圆底烧瓶中，加热至75℃，加入乙醇400g，缓慢降温至30℃，保温结晶3小时，继续降温至15℃抽滤，用乙醇洗涤、干燥得到91.5g巴柳氮酸精制品，用美国药典相关物质方法检测纯度为99.4%，最大单一杂质为0.18%。
（2）巴柳氮钠的制备：将100g巴柳氮酸精制品、300g二甲基甲酰胺加入到500ml三口圆底烧瓶中，加热至40℃搅拌使巴柳氮酸精品完全溶解，在此温度下缓慢滴加25%(W/W)氢氧化钠溶液，控制pH值为8.5，滴完后搅拌1小时，复测PH值为8.3，抽滤，将滤液加入到2000ml三口圆底烧瓶中，升温至30℃滴加乙醇至浑浊，30℃结晶2.5小时，滴加剩余的乙醇，共计滴加乙醇800g,降温至10-15℃，搅拌3小时，抽滤，用乙醇洗涤，干燥得87.5g巴柳氮钠，用美国药典相关物质方法检测杂质总和为0.35%，单一杂质小于0.05%。
实施例2：
（1）巴柳氮酸的精制：将100g巴柳氮酸粗品、200g二甲基亚砜加入到500ml三口圆底烧瓶中，加热至80℃搅拌至巴柳氮酸粗品完全溶解，加入3g活性炭脱色1小时，过滤；滤液加入到2000ml三口圆底烧瓶中，加热至70℃，加入乙醇500g，缓慢降温至35℃，保温结晶4小时，继续降温至15℃抽滤，用乙醇洗涤、干燥得到89.1g巴柳氮酸精制品，用美国药典相关物质方法检测纯度为99.6%，最大单一杂质为0.12%。
（2）巴柳氮钠的制备：将100g巴柳氮酸精制品、200g二甲基亚砜加入到500ml三口圆底烧瓶中，加热至50℃搅拌使巴柳氮酸精品完全溶解，在此温度下缓慢滴加30%(W/W)氢氧化钠溶液，控制pH值为8.8，滴完后搅拌1小时，复测PH值为8.4，抽滤，将滤液加入到2000ml三口圆底烧瓶中，升温至40℃滴加乙醇至浑浊，40℃结晶3小时，滴加剩余的乙醇，共计滴加乙醇600g,降温至10-15℃，搅拌3小时，抽滤，用乙醇洗涤，干燥得89.6g巴柳氮钠，用美国药典相关物质方法检测杂质总和为0.27%，单一杂质小于0.05%。
实施例3：
（1）巴柳氮酸的精制：将100g巴柳氮酸粗品、350g二甲基甲酰胺加入到500ml三口圆底烧瓶中，加热至80℃搅拌至巴柳氮酸粗品完全溶解，加入3g活性炭脱色1小时，过滤；滤液加入到2000ml三口圆底烧瓶中，加热至78℃，加入乙醇600g，缓慢降温至40℃，保温结晶4.5小时，继续降温至17℃抽滤，用乙醇洗涤、干燥得到90.7g巴柳氮酸精制品，用美国药典相关物质方法检测纯度为99.5%，最大单一杂质为0.10%。
（2）巴柳氮钠的制备：将100g巴柳氮酸精制品、400g二甲基亚砜加入到1000ml三口圆底烧瓶中，加热至60℃搅拌使巴柳氮酸精品完全溶解，在此温度下缓慢滴加35%(W/W)氢氧化钠溶液，控制pH值为8.7，滴完后搅拌1小时，复测PH值为8.5，抽滤，将滤液加入到2000ml三口圆底烧瓶中，升温至50℃滴加乙醇至浑浊，50℃结晶4小时，滴加剩余的乙醇，共计滴加乙醇950g,降温至10-15℃，搅拌3小时，抽滤，用乙醇洗涤，干燥得90.3g巴柳氮钠，用美国药典相关物质方法检测杂质总和为0.28%，单一杂质小于0.05%。
实施例4：
（1）巴柳氮酸的精制：将100g巴柳氮酸粗品、400g二甲基亚砜加入到1000ml三口圆底烧瓶中，加热至87℃搅拌至巴柳氮酸粗品完全溶解，加入3g活性炭脱色1小时，过滤；滤液加入到2000ml三口圆底烧瓶中，加热至76℃，加入乙醇800g，缓慢降温至45℃，保温结晶5小时，继续降温至15℃抽滤，用乙醇洗涤、干燥得到90.8g巴柳氮酸精制品，用美国药典相关物质方法检测纯度为99.5%，最大单一杂质为0.11%。
（2）巴柳氮钠的制备：将100g巴柳氮酸精制品、100g二甲基甲酰胺加入到500ml三口圆底烧瓶中，加热至70℃搅拌使巴柳氮酸精品完全溶解，在此温度下缓慢滴加30%(W/W)氢氧化钠溶液，控制pH值为8.9，滴完后搅拌1小时，复测PH值为8.6，抽滤，将滤液加入到2000ml三口圆底烧瓶中，升温至65℃滴加乙醇至浑浊，60℃结晶5.5小时，滴加剩余的乙醇，共计滴加乙醇400g,降温至10-15℃，搅拌3小时，抽滤，用乙醇洗涤，干燥得88.9g巴柳氮钠，用美国药典相关物质方法检测杂质总和为0.31%，单一杂质小于0.05%。

Claims (7)

1.一种巴柳氮钠的制备方法，包括如下步骤：
（1）巴柳氮酸的精制：将巴柳氮酸粗品加入溶剂中，加热至完全溶解；加入活性炭脱色1小时，抽滤；滤液加热至70-80℃，加入乙醇，缓慢搅拌降温，保温结晶，结晶结束后，降温至20℃以下抽滤，用乙醇洗涤，干燥制得巴柳氮酸精品；
（2）巴柳氮钠的制备：将巴柳氮酸精品加入溶剂中，加热至完全溶解；在此温度下缓慢滴加氢氧化钠溶液，pH值控制在8.0-9.0之间，搅拌1小时，复测PH值为8.0-9.0之间，抽滤，滤液滴加乙醇至浑浊，保温结晶，保温结束后，滴加剩余的乙醇，缓慢降温至10-15℃，搅拌3小时，抽滤，用乙醇洗涤，干燥制得巴柳氮钠。
2.根据权利要求1 所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在于：步骤（1）和步骤（2）中，所述的溶剂是二甲基甲酰胺、二甲基亚砜其中的一种。
3.根据权利要求2 所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，巴柳氮酸粗品与溶剂的重量比为1：1～4；巴柳氮酸粗品与乙醇的重量比为1：2-8；步骤（2）中，巴柳氮酸精品与溶剂的重量比为1：1-5；巴柳氮酸精品与乙醇的重量比为1：3-10。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，巴柳氮酸粗品加入溶剂中，加热溶解温度为80-90℃；步骤（2）中，巴柳氮酸精品加入溶剂中，加热溶解温度为40-80℃。
5.根据权利要求4 所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，结晶温度为30-50℃，结晶时间为3-5小时。
6.根据权利要求5任意一项所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，结晶温度为30-60℃，结晶时间为2-6小时。
7.根据权利要求1至3任意一项所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，氢氧化钠溶液的浓度为25-35%(W/W)。
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