CN101503377A - 一种巴柳氮钠的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种巴柳氮钠的制备方法，该方法包括：依次进行酰化反应、催化氢化反应、偶氮化反应来制备巴柳氮，所述催化氢化反应是在水为溶剂的条件下进行的；通过成盐反应由上述巴柳氮制备巴柳氮钠。本发明所述的制备方法具有原料易得，反应条件温和，操作简便易行，合成路线较短，收率高，产品纯度好，适合工业化生产等优点。

Description

一种巴柳氮钠的制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体而言，本发明涉及一种巴柳氮钠的制备方法。

背景技术

(E)-5-[[4-(2-羧乙基)氨甲酰基]苯偶氮基]水杨酸二钠盐二水合物(巴柳氮钠)，分子式为C₁₇H₁₃N₃Na₂O₆·2H₂O，英文名为DisodiumBalsalazide，结构式(I)如下：

巴柳氮钠是一种5-ASA前药，口服到达结肠后，在肠道细菌酶的作用下，偶氮键断裂释放出5-ASA而产生疗效。本品可作为治疗轻度至中度活动性溃疡性结肠炎的一线药物，治疗八周能有效改善活动性溃疡性结肠炎患者的相关症状。

1982年的英国专利GB 2080796(参考文献1)公开了一种巴柳氮钠的制备方法。该方法包括如下步骤：首先以对-硝基苯甲酰氯为起始原料，在水中与β-丙氨酸进行酰化反应；将所得产物在乙醇中进行催化氢化还原；然后在水中与水杨酸进行偶氮化反应得巴柳氮；最后与氢氧化钠成盐得到巴柳氮纳。该方法存在的问题是未对巴柳氮的粗品没有进行纯化，导致最后产品纯度较低，不能满足药用要求。

参考文献2(《中国现代应用药学杂志》，2000年12月，第17卷第6期，第465-466页)公开了一种巴柳氮的合成方法。该方法包括如下步骤：使用对-硝基苯甲酰氯为原料，与β-丙氨酸在水溶液中反应，从而得到对-硝基苯甲酰-β-丙氨酸的黄色固体；将活化钯(PdCl₂通氢活化)和对-硝基苯甲酰-β-丙氨酸加入乙醇中，通入氢气进行催化氢化，从而得到对-氨基苯甲酰-β-丙氨酸的黄色固体；然后与亚硝酸钠和水杨酸反应，从而得到巴柳氮的红棕色固体；最后用乙醇重结晶，得到桔黄色固体。

参考文献3(《中国药物化学杂志》2001年4月，第11卷第2期，第110-111页)公开了一种改进的巴柳氮钠的合成方法。该方法包括如下步骤：使用对-硝基苯甲酰氯为原料，与β-丙氨酸在水溶液中反应，从而得到对-硝基苯甲酰-β-丙氨酸的淡黄色固体；将钯炭和对-硝基苯甲酰-β-丙氨酸加入无水乙醇中，通入氢气氢化，制得对-氨基苯甲酰-β-丙氨酸；使对-氨基苯甲酰-β-丙氨酸和亚硝酸钠水溶液反应，从而得到重氮盐溶液；然后与水杨酸反应生成巴柳氮酸；在室温下使巴柳氮酸与氢氧化钠反应以制得巴柳氮钠。

参考文献4(《中国医药工业杂志》2003，34(11)，第537-538页)公开了一种巴柳氮钠的合成方法。该方法包括如下步骤：由对-硝基苯甲酸来制备对-硝基苯甲酰氯；通过对-硝基苯甲酰氯和β-丙氨酸在水溶液中反应来制备N-对-硝基苯甲酰-β-丙氨酸；在无水乙醇中进行催化氢化反应，从而得到N-对-氨基苯甲酰-β-丙氨酸；使N-对-氨基苯甲酰-β-丙氨酸和亚硝酸钠水溶液反应，从而得到重氮化反应液；然后与水杨酸反应生成巴柳氮，并用无水乙醇重结晶，从而得到橙黄色固体；使巴柳氮酸与氢氧化钠反应以制得巴柳氮钠。

参考文献5(《华西药学杂志》2004，19(6)：431-433)公开了一种巴柳氮二钠的合成方法。该方法包括如下步骤：由对-硝基苯甲酰氯为原料，与β-氨基丙酸在水溶液中反应，从而得到N-对-硝基苯甲酰-β-丙氨酸的浅黄色固体；在乙醇中进行催化氢化反应，从而得到N-对-氨基苯甲酰-β-丙氨酸；使N-对-氨基苯甲酰-β-丙氨酸和亚硝酸钠水溶液反应，从而得到重氮盐溶液；然后与水杨酸反应生成巴柳氮，并用无水乙醇重结晶，从而得到橙黄色固体；使巴柳氮酸与氢氧化钠反应以制得巴柳氮钠。

参考文献6(《化学工业与工程》2005年7月，第22卷第4期，第313-315页)公开了一种改进的巴柳氮钠的合成方法。该方法包括以对-硝基苯甲酰氯为原料，经与β-丙氨酸缩合、氢气还原、重氮化后与水杨酸偶合四步反应制得。其中，氢气还原是在无水乙醇中进行的，并且成盐反应也是与氢氧化钠反应的。

随着世界范围内对于环保意识的增强，人们逐渐要求在化工工艺过程中尽可能少地使用有机溶剂。目前，在巴柳氮钠的合成方法中，催化氢化步骤均是在乙醇中进行的，该过程需要使用大量有机溶剂乙醇，容易对环境造成影响，并且成本偏高。另外研究发现，由于氢氧化钠碱性较强，所以在成盐过程中经常导致巴柳氮的结构中的酚羟基也成盐，从而影响产品质量。

发明内容

本发明的目的是提供了一种巴柳氮钠的制备方法。

为了实现本发明的目的，本发明提供了一种巴柳氮钠的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)依次进行酰化反应、催化氢化反应、偶氮化反应来制备巴柳氮，所述催化氢化反应是在水为溶剂的条件下进行的；

2)通过成盐反应由所述步骤1)中制得的巴柳氮制备巴柳氮钠。

目前，巴柳氮通常是依次通过酰化反应(有时也称为缩合反应)、催化氢化反应、偶氮化反应(有时也称为重氮化和偶合反应)来制备的。其中酰化反应和偶氮化反应均可以在水溶剂中进行，而催化氢化反应则是在乙醇溶剂中进行的。本发明人惊奇地发现，在巴柳氮的制备过程中，催化氢化反应在水为溶剂的条件下即可顺利完成。这样，在催化氢化过程中就可以用水来代替乙醇作为溶剂，从而减少了制备过程中的溶剂使用量，减少了对于环境的污染，并且降低了成本。

由于催化氢化反应可在水为溶剂的条件下进行，所以优选地，所述酰化反应、催化氢化反应、偶氮化反应可以在无需分离中间产物的情况下通过一锅法来进行的。在本领域中，术语“一锅法”(one-potprocess，俗称“一勺烩法”)是指将多步反应简化到一起依次进行，中间无需分离中间产物。具体到本发明是指在水为溶剂的条件下，酰化反应、催化氢化反应、偶氮化反应依次进行，而无需分离中间产物。这样就大大简化了操作条件和过程，提高了产品收率和质量，降低成本并减少了废水、废渣等污染物的产生。

在常规的巴柳氮钠的制备方法中，所述成盐反应均是通过使巴柳氮和氢氧化钠反应来进行的。由于氢氧化钠碱性较强，在成盐过程中经常导致巴柳氮的结构中的酚羟基也成盐，从而影响产品质量。对此，本领域技术人员进行了研究，虽然提出了一些解决方法，但是也都存在各种问题，并未真正完全解决该问题。例如，参考文献4公开了巴柳氮对于pH较为敏感，若碱性过强，则产品颜色变红，若碱性太弱，则成盐不完全。氢氧化钠的用量较难掌握，不易得到质量稳定的产品。该文献提供的解决办法为采用pH计监测。但是该方法需要连续观察监测结果，因此较为麻烦。本发明人经过研究惊奇地发现，在成盐反应中采用碱性较弱的碳酸氢钠来代替氢氧化钠即可避免了酚羟基成盐问题(这点可通过产物是否带有红色来定性判断)，该方法操作简便，同时又能保证成盐完全。碳酸氢钠的用量可以根据巴柳氮的量来选择。因此，优选地，所述步骤2)中的所述成盐反应是通过使由所述步骤1)中制得的巴柳氮和碳酸氢钠反应来进行的。

巴柳氮在一般的有机溶剂中溶解度较差，重结晶困难。在现有技术中，重结晶常用的溶剂为：乙醇、不同浓度的乙醇水溶液等。本发明人通过研究惊奇地发现，采用乙酸和水的混合溶液可以对其进行有效地重结晶纯化，从而解决了其纯化问题。因此，优选地，所述步骤1)还包括使用50～90重量％的乙酸水溶液将巴柳氮重结晶以进行纯化。

所述酰化反应可以按照本领域技术人员已知的方法来进行。其中，优选地，所述酰化反应是以对-硝基苯甲酰氯为原料与β-丙氨酸进行反应。优选地，所述酰化反应的反应温度为-5～10℃，反应时间为1～6小时。

可以将所述酰化反应的产物分离，然后在以水为溶剂的条件下进行所述催化氢化反应。可选择地，可以在所述酰化反应结束后，无需分离产物，直接向所述酰化反应结束后的反应液中加入催化剂来进行下一步的催化氢化反应。不论采用何种方式进行所述催化氢化反应，优选地，所述催化氢化反应是在存在Pd-C催化剂(钯-炭)的条件下进行的。优选地，所述催化氢化反应的反应温度为5～30℃，反应时间为2～10小时。

可以将所述催化氢化反应的产物分离，然后进行所述偶氮化反应。可选择地，可以在所述催化氢化反应结束后，无需分离产物，直接向所述催化氢化反应结束后的反应液中加入反应原料来进行下一步的偶氮化反应。不论采用何种方式进行所述偶氮化反应，优选地，所述偶氮化反应的反应温度为-5～10℃，反应时间为2～10小时。在本申请中，除非另有说明，否则反应时间是指从反应开始至反应结束的时间。例如偶氮化反应的反应时间是由(例如)对-氨基苯甲酰-β-丙氨酸制得巴柳氮的总的反应时间。

本发明的巴柳氮钠的示例性的合成路线如下：

本发明的优点在于：减少了有机溶剂的使用，并且采用“一锅法”合成巴柳氮，操作简单，收率较高，减少了废水、废渣等污染物产生；采用乙酸和水的混合溶液重结晶巴柳氮以进行有效地纯化，从而提高了产品纯度，HPLC纯度可以达到99％以上，满足了药用要求；采用碱性较弱的碳酸氢钠成盐，有效地解决了成盐反应选择性问题，提高了产品质量。整个制备方法具有原料易得、操作简便、产品纯度较高、收率较高、三废较少、安全性高、成本较低等特点，比较适合工业生产。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。在本发明中，除非另有说明，否则所有的百分率、百分比均是按照重量计的。

实施例1

1)巴柳氮的合成

将23.19g β-丙氨酸、21.2g氢氧化钠加到160ml水中搅拌溶解，冷却到5℃。将40g对-硝基苯甲酰氯研细，分批加到上述水溶液中，搅拌反应，维持反应温度为5℃，加毕后在此温度下搅拌反应3小时。加入2.4g 5％Pd-C，搅拌下室温常压加氢到不吸氢为止。将68.4ml浓盐酸加到反应液中，搅拌反应20分钟，然后加入284ml水中，搅拌10分钟，冰盐浴冷却到-5℃。同时将8.6g亚硝酸钠加到57ml水中溶解，并冷却到0℃。将亚硝酸钠水溶液滴加到上述冰盐浴冷却后的水溶液中。0℃保温反应1小时，得到重氮盐溶液。

将10.1g氢氧化钠、19.7g碳酸钠加到198ml水中溶解，然后将17.1g水杨酸加入，搅拌溶解，冷却到-5℃，得水杨酸碱溶液。

在-5℃时开始向水杨酸碱溶液中滴加重氮盐溶液，控制温度在0℃左右。滴完，用10％的NaOH水溶液调pH为8，0℃反应3小时。向反应液中加入4.8g活性炭，室温搅拌1小时，将活性炭滤出，用水洗二次，每次20ml；滤液加到含有35ml浓盐酸的175g碎冰中，边加边搅拌，加毕，静置20分钟，过滤、水洗、滤饼空气干燥得棕黄色粉末状固体80.2g，70％乙酸水溶液重结晶得棕黄色片状结晶64g，mp：254～256℃，收率68.8％。HPLC纯度为99.8％。

2)巴柳氮钠的合成

将14.3g碳酸氢钠溶于84ml蒸馏水中，搅拌下分批将30g巴柳氮加入。将所得溶液搅拌下加到900ml无水乙醇中，放入冰箱中冷冻24小时，析出球状固体颗粒，过滤、分别用无水乙醇、无水乙醚洗涤，50℃真空干燥得黄色粉末状固体35.2g，收率95.9％。

产物的光谱学数据如下：

FAB-MS：m/z 401(分子离子峰)；

IR(KBr，cm^-1)：3423，1638.8，1575.3，1487.6，1459.4，1433.5，1394.7，1296.7，1250；

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：2.186(t，2H)，3.38(t，2H)，6.744(d，1H)，7.808(d，1H)，7.826(d，2H)，7.942(d，2H)，8.283(d，1H)，8.962(t，1H)，18.255(s，1H)；

¹³C-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：37.477，37.508，118.112，119.564，121.928，126.694，126.984，128.381，135.649，142.754，153.918，165.408，169.586，171.001，176.008。

实施例2

按照实施例1所述的方法制备巴柳氮，不同之处在于：使用70％乙醇水溶液代替70％乙酸水溶液来进行重结晶。收率为69.3％，HPLC纯度为94.1％。

实施例3

按照实施例1所述的方法制备巴柳氮，不同之处在于：使用50％乙酸水溶液进行重结晶。收率为67.2％，HPLC纯度为99.6％。

实施例4

按照实施例1所述的方法制备巴柳氮，不同之处在于使用90％乙酸水溶液进行重结晶。所得收率为68.1％，HPLC纯度为99.8％。

实施例5

按照参考文献3中的方法制备巴柳氮钠，不同之处在于在催化氢化步骤中使用水来代替无水乙醇。所得巴柳氮钠的总收率为65.1％。

Claims (9)

1、一种巴柳氮钠的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)依次进行酰化反应、催化氢化反应、偶氮化反应来制备巴柳氮；

2)通过成盐反应由所述步骤1)中制得的巴柳氮制备巴柳氮钠，其特征在于，所述步骤1)中的所述催化氢化反应是在水为溶剂的条件下进行的。

2、根据权利要求1所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在于，所述酰化反应、催化氢化反应、偶氮化反应是在无需分离中间产物的情况下通过一锅法来进行的。

3、根据权利要求1或2所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的所述成盐反应是通过使由所述步骤1)中制得的巴柳氮和碳酸氢钠反应来进行的。

4、根据权利要求1-3任意一项所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在于，所述步骤1)还包括使用50～90重量％的乙酸水溶液将巴柳氮重结晶以进行纯化。

5、根据权利要求1-3任意一项所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在于，所述酰化反应是以对-硝基苯甲酰氯为原料与β-丙氨酸进行反应。

6、根据权利要求5所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在于，所述酰化反应的反应温度为-5～10℃，反应时间为1～6小时。

7、根据权利要求1或2所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在于，所述催化氢化反应是在存在Pd-C催化剂的条件下进行的。

8、根据权利要求7所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在于，所述催化氢化反应的反应温度为5～30℃，反应时间为2～10小时。

9、根据权利要求1或2所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在于，所述偶氮化反应的反应温度为-5～10℃，反应时间为2～10小时。