JP2008535888A - ドーパミンd3受容体のモジュレーターとして有用なアザビシクロ(3.1.0)ヘキサン誘導体 - Google Patents
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Abstract
[式中、
Gは、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリルおよびインダゾリルからなる群から選択され;
pは、0〜5の整数であり;
R1は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルカノイルおよびSF5からなる群から選択されるか;または、基R5に相当し;
各R2は、独立して、水素またはC1−4アルキルであり;
nは、2、3、4または5であり;
R3は、C1−4アルキルであり;
R4は、水素、またはフェニル基、ヘテロシクリル基、5−または6−員の芳香族複素環基、または8−ないし11−員の二環式基であり、いずれの基も、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイルおよびSF5からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく;
R5は、イソオキサゾリル、−CH2−N−ピロリル、1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジルおよび2−ピロリジノニルからなる群から選択され、かかる基は、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびC1−4アルカノイルからなる群から選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよく;
R1がR5に相当する場合、pは1である]
で示される新規な化合物またはその医薬上許容される塩、その製法、これらの製法において使用される中間体、それらを含有する医薬組成物、ドーパミンD3受容体のモジュレーターとしての、例えば、薬物依存を治療するための、抗精神病剤としての、強迫スペクトル障害、早漏または認識障害を治療するための治療におけるそれらの使用に関する。
Description
Gは、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリルおよびインダゾリルからなる群から選択され;
pは、0〜5の整数であり;
R1は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルカノイルおよびSF5からなる群から選択されるか;または、基R5に相当し;
各R2は、独立して、水素またはC1−4アルキルであり;
nは、2、3、4または5であり;
R3は、C1−4アルキルであり;
R4は、水素、またはフェニル基、ヘテロシクリル基、5−または6−員の芳香族複素環基、または8−ないし11−員の二環式基であり、いずれの基も、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイルおよびSF5からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく;
R5は、イソオキサゾリル、−CH2−N−ピロリル、1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジルおよび2−ピロリジノニルからなる群から選択され、かかる基は、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびC1−4アルカノイルからなる群から選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよく;
R1がR5に相当する場合、pは1である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
の化合物が提供される。
式(IA):
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
一の具体例において、pは1または2である。
別の具体例において、pは0である。
一の具体例において、nは3である。
1)全ての可能な構造を定義付ける。
2)これらの構造のスペクトルを予測する。
3)予測したスペクトルを実験的スペクトルと比較する。
正しい構造は、実験に従うスペクトルを与え、正しくない構造は、実験と一致しないスペクトルを与えるであろう。
アブイニシオOR帰属の場合、Dalton Quantum Chemistry Programが用いられた。
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の(1S,5R)配置に富む立体化学異性体が提供される。
(1S,5R)−1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(4−メチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)オキシ]プロピル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1S,5R)−3−{3−[(4−メチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)オキシ]プロピル}−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
およびその塩を包含する。
(a)式(II):
で示される化合物を式(III):
で示される化合物と反応させる工程を含み、その後、
(i)いずれかの保護基を除去し;および/または
(ii)塩を形成させ;および/または
(iii)式(I)の化合物またはその塩を式(I)の別の化合物またはその塩に変換する工程を含んでもよい。
で示される化合物を式(V):
L−(CHR2)n−O−PG
(V)
[式中、R2およびnは式(I)の定義通りであり、Lは臭素などの脱離基であり、PGは、デメチルエチルジメチルシランなどの保護基である]
で示される化合物と反応させ、次いで、適当な脱保護手法を行うことによって製造されうる。
工程(a’)は、アニリン(VII)のジアゾ化、次いで、マレイミドとの反応によって、3−アリールマレイミド(VIII)を得ることを示し;
工程(b’)は、(VIII)のシクロプロパン化により、二環式イミド(IX)を得ることを示し;
工程(c’)は、イミド(IX)の還元により、式(II)の化合物を得ることを示す]
R1、pおよびGは、式(I)における定義通りであり、R14Oは、適当なアルコキシ基であり、PGは、適当な保護基であり、Yは、ハロゲン、例えば、臭素、またはスルホニルオキシ基、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシであってもよく、
工程(a’’)は、(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)ボロネート(X)と芳香族ハロゲンまたはスルホニルオキシ誘導体(XI)のカップリング反応を示し;
工程(b’’)は、(XII)のシクロプロパン化、次いで、所望により、脱保護することによって、二環式アミン(II)を得ることを示す。]
(i)1以上のR1のアルコキシ(例えば、メトキシ)からヒドロキシへの変換、
(ii)1以上のR1のヒドロキシからスルホニルオキシ、例えば、アルキルスルホニルオキシまたはハロアルキルスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシまたはアルキルスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシへの変換、
(iii)1以上のR1のハロゲンまたはペルフルオロアルキルスルホニルオキシからシアノへの変換;
およびその後、所望により、式(I)の塩の形成を含む。
Ki=IC50/(1+L/KD)
[式中、L=放射性リガンド、KD=受容体に対する放射性リガンドのアフィニティー]
によって計算されるKi値として報告される(Cheng and Prusoff,Biochem.Pharmacol.22:3099,1973)。
本発明の化合物で治療されうる他の病態は、下記に定義されるような強迫(OC)スペクトル障害を包含する。
式(I)の化合物は、性的機能不全、例えば、早漏の治療に有用でありうる。
式(I)の化合物は、認識障害の治療に有用でありうる。
サブタイプ妄想型(295.30)、解体型(295.10)、緊張型(295.20)、鑑別不能(undifferentiated)型(295.90)および残遺型(295.60)を包含する統合失調症;統合失調症様障害(295.40);サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する統合失調性感情障害(295.70);サブタイプ恋愛(Erotomanic)型、誇大(Gradiose)型、嫉妬(Jealous)型、迫害(Persecutory)型、身体(Somatic)型、混合(Mixed)型および不特定(Unspecified)型を包含する妄想障害(297.1);簡単な精神障害(298.8);共通の精神障害(297.3);妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する精神障害;妄想を伴う(293.81)および幻覚を伴う(293.82)サブタイプを包含する物質誘導性精神障害;および不特定の精神障害(298.9)を包含する。
物質依存、物質渇望および物質濫用などの物質使用障害;物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)などの物質誘導性障害;アルコール依存(303.90)、アルコール濫用(305.00)、アルコール中毒(303.00)、アルコール離脱(291.81)、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害(291.9)などのアルコール関連障害;アンフェタミン依存(304.40)、アンフェタミン濫用(305.70)、アンフェタミン中毒(292.89)、アンフェタミン離脱(292.0)、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害(292.9)などのアンフェタミン(またはアンフェタミン様)関連障害;カフェイン中毒(305.90)、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害(292.9)などのカフェイン関連障害;大麻依存(304.30)、大麻濫用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害(292.9)などの大麻関連障害;コカイン依存(304.20)、コカイン濫用(305.60)、コカイン中毒(292.89)、コカイン離脱(292.0)、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害(292.9)などのコカイン関連障害;幻覚剤依存(304.50)、幻覚剤濫用(305.30)、幻覚剤中毒(292.89)、幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)(292.89)、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害(292.9)などの幻覚剤関連障害;吸入剤依存(304.60)、吸入剤濫用(305.90)、吸入剤中毒(292.89)、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害(292.9)などの吸入剤関連障害;ニコチン依存(305.1)、ニコチン離脱(292.0)および不特定のニコチン関連障害(292.9)などのニコチン関連障害;オピオイド依存(304.00)、オピオイド濫用(305.50)、オピオイド中毒(292.89)、オピオイド離脱(292.0)、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害(292.9)などのオピオイド関連障害;フェンシクリジン依存(304.60)、フェンシクリジン濫用(305.90)、フェンシクリジン中毒(292.89)、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害(292.9)などのフェンシクリジン(またはフェンシクリジン様)関連障害;鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存(304.10)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用(305.40)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒(292.89)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱(292.0)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害(292.9)などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害;多物質依存(304.80)などの多物質関連障害;およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の(または未知の)物質関連障害を包含する物質関連障害を包含する。
強迫障害(300.3)、身体醜形障害(300.7)およびハイパーコンドリアシス(hyperchondriasis)(300.7)を包含する身体表現性障害、病的飢餓(307.51)、拒食症(307.1)、他に分類されない摂食障害(307.50)、例えば、過食、他に分類されない衝動調節障害[間欠性爆発性障害(312.34)、強迫性購買またはショッピング、反復性自傷、咬爪癖、心因性擦創、窃盗癖(312.32)、病的賭博(312.31)、抜毛癖(312.39)およびインターネット中毒を包含する]、性的倒錯(302.70)および非倒錯性性的中毒、シデナム(Sydeham)舞踏病、斜頚、自閉障害(299.0)、強迫性買い溜め、およびトゥーレット症候群(307.23)を包含する運動障害を包含する。
また、哺乳動物における活性な治療物質として有用な、例えば、本明細書に記載の病態のいずれかの治療において有用な式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
医薬における使用のために、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物またはその医薬上(すなわち、生理学上)許容される塩および医薬上(すなわち、生理学上)許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書中に記載の病態のいずれかの治療において有用であることができる。
経口投与時に活性な式(I)の化合物およびその塩は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。
錠剤形態の組成物は、固形処方の調製にルーチンに使用されるいずれか適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中における該化合物またはその塩の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
経直腸投与用組成物は、好都合には、ココア脂のような通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびばんそこうを包含する。
経口投与のための各投薬単位は、例えば、1〜250mg(非経口投与の場合、例えば0.1〜25mgを含有する)の式(I)の化合物または遊離の塩基として計算されたその塩を含有する。
本発明の医薬上許容される化合物は、通常、例えば、式(I)の化合物または遊離の塩基として計算されたその塩の1mg〜500mg、例えば10mg〜400mg、例えば、10〜250mgの経口投与量、または0.1mg〜100mg、例えば0.1mg〜50mg、例えば、1〜25mgの静脈内、皮下または筋内投与量で、該化合物を一日に1〜4回投与する一日の投与計画(成人患者用)において投与されるであろう。適当には、該化合物は、連続的治療の期間、例えば、1週間以上投与されるであろう。
本発明の化合物の機能的強度および固有の活性は、下記のGTPγSシンチレーション近接アッセイ(GTPγS−SPA)によって測定できる。該研究に使用される細胞は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である。
細胞系統
CHO D2
CHO D3
化合物は、2つの択一的プロトコールにしたがって試験されうる。
10−6M ロイペプチン(Sigma L2884)−5000xストック=バッファー中5mg/ml
25μg/mlバシトラシン(Sigma B0125)−1000xストック=バッファー中25mg/ml
1mM PMSF−1000xストック=100%エタノール中17mg/ml
2x10−6Mペプステイン(Pepstain)A−1000xストック=100%DMSO中2mM
fKi=IC50/1+([A]/EC50)
[式中:[A]は、アッセイ中におけるアゴニスト5−HTの濃度であり、EC50は、同じ実験において得られた5−HT EC50値であり、fpKiは、−logfKiとして定義される]
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたIC50から計算される。
10−4M ロイペプチン(Sigma L2884)−5000xストック=バッファー中5mg/ml
25μg/mlバシトラシン(Sigma B0125)−1000xストック=バッファー中25mg/ml
1mM PMSF−1000xストック=100%エタノール中17mg/ml
2x10−6Mペプステイン(Pepstain)A−1000xストック=100%DMSO中2mM
fKi=IC50/1+([A]/EC50)
[式中:[A]は、アッセイ中におけるアゴニスト キネロランの濃度であり、EC50は、同じ実験において得られたキネロランEC50値であり、fpKiは、−logfKiとして定義される]
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたIC50から計算される。
上記に列挙された本発明の化合物は、30より大きいD2を超える選択性を有する。
全ての温度は、℃を示す。赤外線スペクトルは、FT−IR装置で測定した。化合物は、陽電子スプレー(ES+)イオン化様式において作動される質量分析計中に、アセトニトリル中に溶解した試料を直接注入することによって分析された。プロトン磁気共鳴(1H−NMR)スペクトルは、400MHzで記録され、化学シフトは、内部標準として使用されるMe4Siからのppm低磁場(d)において報告され、シングレット(s)、ブロード・シングレット(bs)、ダブレット(d)、ダブレットのダブレット(dd)、トリプレット(t)、カルテット(q)またはマルチプレット(m)として割り当てられる。
該粗生成物のDMSO(140mL)溶液を、予め調製した、NaH(成分Aに関して3当量および成分Bに関して2当量)を数回に分けて加えた無水DMSO(412mL)中におけるヨウ化トリメチルスルホキソニウム(成分Aに関して2当量、および成分Bに関して2当量)の溶液に滴下した。該反応混合物を30分間攪拌し、AcOH(2当量)を加え、次いで水を加えた。反応混合物をEt2Oで抽出し、次いで、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を飽和水性NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。該溶液をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物を水でトリチュレートし、次いで、シクロヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を薄茶色固体として得た(5.98g)。
NMR (1H, CDCl3):δ7.55-7.3 (m, 3H), 2.8-2.7 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 1H) , NH は観察されず。MS (m/z): 274[MH]+.
NMR (1H, CDCl3):δ7.2-7.4 (m, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 0.8 (m, 2H), NH は観察されず。MS (m/z): 246[MH]+.
次いで、該物質を水酸化ナトリウム(1M溶液,1.1当量)およびジクロロメタン(100mL)中に懸濁し、完全に溶解するまで室温で攪拌した。2相に分離後、水層をジクロロメタンで再び抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥させた。真空下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を無色液体として得た(874mg)。
カラム:chiralcel OD10μm,250x4.6mm
移動相:A:n−ヘキサン;B:イソプロパノール+0.1%イソプロピルアミン
勾配:定組成 2%B
流速:0.8mL/分
UV波長範囲:200−400nm
分析
保持時間(分) %a/a
17.18 >99.5 (1S,5R)−1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
MS (m/z): 418[MH]+.
NMR (1H, CD3OD):7.5-7.3 (m, 3H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.5-3.4 (m, 1H), 3.35-3.15 (m, 5H), 2.3-2.2 (m, 1H), 1.7-1.9 (m, 2H), 1.4-1.3 (m, 1H), 1.3-1.15 (m, 1H) MS (m/z): 304[MH]+.
アセトンを真空下で除去し、残渣をろ過し、真空下で一晩乾燥させて、標題化合物を薄茶色固体として得た(155g)(y=63%)。
MS (m/z): 242.2 [MH]+.
次いで、DMSO(無水,0.5L)中に溶解した3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(調製例10,120g)を滴下し、得られた混合物を室温で20分間攪拌した。次いで、温度を0℃に下げ、NH4Cl(水性飽和溶液,2L)をゆっくりと加え、次いで、Et2O(1L)を加えた。2相に分離後、水層をEt2O(3x1L)で繰り返し抽出した。合わせた有機層をブライン(2x1L)で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて薄茶色の固体を得、それを1Lのジクロロメタンおよび1Lのシクロヘキサン中に懸濁した。該混合物を室温で45分間攪拌し、次いで、ろ過して、標題化合物を白色固体として得た(116g)(y=71%)。
MS (m/z): 256.1 [MH]+.
次いで、該混合物を0℃に冷却し、メタノール(200mL)、次いで塩酸(6M溶液,0.8L)を、気体発生をモニターしながら注意深く加えた。次いで、テトラヒドロフランを真空下で除去し、残渣を0℃に冷却し、水酸化ナトリウム(5M溶液)をpH9−10に達するまで加えた。水層をEt2O(3x1L)で抽出した。真空下での溶媒除去により、標題化合物を無色油として得た(140g)。
MS (m/z): 228.1 [MH]+.
次いで、該物質を水酸化ナトリウム(1M溶液,400mL)およびEt2O(400mL)中に懸濁し、完全に溶解するまで室温で攪拌した。2相に分離後、水層をEt2O(3x250mL)で再び抽出した。合わせた有機相を水酸化ナトリウム(1M溶液,3x200mL)で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥させた。真空下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た(19g)(y=37%)。
光学異性体の絶対配置は、比較VCD(振動円偏光二色性)およびOR(旋光性)分析を用いて帰属させた。
標題化合物の配置は、その実験的VCDスペクトルおよび観察された比旋光度を参照試料としての(1S,5R)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(調製例48参照)に関して観察されたデータと比較することによって帰属させた。
標題化合物の絶対配置の帰属は、(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン,(S)−(+)−マンデル酸塩の結晶から得られた単結晶X線構造によって確認された。(S)(+)−マンデル酸の既知の配置に基づく分析および異常分散効果に基づく分析のどちらによっても、標題化合物の帰属が(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンであることが確認された。
NMR (1H, CDCl3):δ7.51 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 3.20 (d, 1H), 3.0-3.1 (m, 3H), 1.69 (m, 1H), 0.8-1.0 (m, 2H), NH not observed. MS (m/z): 228.1 [MH]+.
カラム:chiralcel OD10μm,250x4.6mm
移動相:A:n−ヘキサン;B:イソプロパノール+0.1%イソプロピルアミン
勾配:定組成2%B
流速:1mL/分
UV波長範囲:200−400nm
分析時間:25分
保持時間(分) %a/a
16.5 0.4 (1R,5S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
21.7 99.6 標題化合物
比旋光度:[α]D =−10°(CDCl3,T=20℃,c≒0.004g/0.8mL)
MS (m/z): 286[MH]+.
NMR (1H, CDCl3): 7.7-7.5 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 3.6 (s, 3H). MS (m/z): 238[MH]+
NMR (1H, CDCl3):δ7.3 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 5.1 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (s, 3H).
NMR (1H, CDCl3):δ7.3 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.18 (dd, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.46 (dd, 1H). MS (m/z): 265.4[MH]+.
NMR (1H, DMSO):δ12.5 (bs,2H), 7.25 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 3.7 (s, 3H), 2.0 (dd, 1H), 1.85 (dd, 1H), 1.38 (dd, 1H). MS (m/z): 235.0[M-H]-.
MS (m/z): 218.1 [MH]+.
NMR (1H, CDCl3):δ7.35 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 3.25-2.96 (m, 4H), 1.63 (dd, 1H), 1.55 (dd, 1H), 1.30 (dd, 1H), NH は観察されず。MS (m/z): 238.1[MH]+, 1Br
標題化合物をキラルカラム chiralcel AD10μm,250x21mm,溶出液 A:n−ヘキサン;B:イソプロパノール+0.1%イソプロピルアミン,勾配 定組成2%B,流速 7mL/分,検出UV 200−400nmを用いる分取クロマトグラフィーによって分離して、分離したエナンチオマーを得た。示した保持時間は、キラルカラム chiralcel AD5μm,250x4.6mm,溶出液A:n−ヘキサン;B:イソプロパノール+0.1%イソプロピルアミン,勾配 定組成2%B,流速1.2mL/分,検出UV 200−400nmを用いる分析HPLCを用いて得られた。
エナンチオマー1,(1R,5S)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンは、ラセミ体(60mg)から20mg収量で白色固体として回収された。Rt=41分。
エナンチオマー2,(1S,5R)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンは、ラセミ体(60mg)から28mg収量で白色固体として回収された。Rt=43.4分。
(1S,5R)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの絶対配置は、アブイニシオVCDおよびアブイニシオOR分析を用いて帰属させた。
(1S,5R)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの比旋光度:[α]D=−67.9°(CDCl3,T=20℃,c≒0.01g/mL).
NMR (1H, CDCl3):δ7.35 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.13 (bm, 2H), 3.06 (d, 1H), 1.71 (m, 1H), 0.93 (m, 2H), NH 観察されず。
MS(m/z):228[MH]+
NMR (1H, CD3OD):7.62 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 4.55 (t, 2H), 4.05 (bm, 1H), 3.85 (bm, 1H), 3.64 (bm, 1H), 3.5 (bm, 1H), 3.5 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 2.29 (m, 3H), 1.44 (t, 1H), 1.24 (bm, 1H). MS (m/z): 461[MH]+.
NMR (1H, CD3OD):7.81 (d, 2H), 7.8 (t, 1H), 7.73 (t, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 4.74 (t, 2H), 4.22 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.7 (d, 1H), 3.57 (t, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.36 (m, 1H)
MS (m/z): 443[MH]+.
本発明は、本明細書中に記載される特別の基の全ての組み合わせを包含すると理解されるべきである。
該記載および請求の範囲が一部を形成する出願は、いずれの後の出願に関しても優先権の基礎として使用することができる。かかる後の出願の請求の範囲は、本明細書中に記載されるいずれの特徴または特徴の組み合わせに向けられたものであってもよい。それらは、生産物、組成物、方法または使用のクレームの形態を取ってもよく、例示として、限定するものではないが、添付の請求の範囲を包含しうる。
Claims (27)
- 式(I):
Gは、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリルおよびインダゾリルからなる群から選択され;
pは、0〜5の整数であり;
R1は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルカノイルおよびSF5からなる群から選択されるか;または、基R5に相当し;
各R2は、独立して、水素またはC1−4アルキルであり;
nは、2、3、4または5であり;
R3は、C1−4アルキルであり;
R4は、水素、またはフェニル基、ヘテロシクリル基、5−または6−員の芳香族複素環基、または8−ないし11−員の二環式基であり、いずれの基も、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイルおよびSF5からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく;
R5は、イソオキサゾリル、−CH2−N−ピロリル、1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジルおよび2−ピロリジノニルからなる群から選択され、かかる基は、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびC1−4アルカノイルからなる群から選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよく;
R1がR5に相当する場合、pは1である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - Gがフェニルである請求項1または2記載の化合物。
- R1がハロゲンまたはトリフルオロメチルである請求項1、2または3記載の化合物。
- 各R2が水素である請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- nが3である請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- R4が置換されていてもよいフェニルである請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- R3がメチルである請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- (1S,5R)−1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{3−[(4−メチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)オキシ]プロピル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1S,5R)−3−{3−[(4−メチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)オキシ]プロピル}−1−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
またはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 - 有効量の請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物を必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)に投与することを特徴とする、ドーパミンD3受容体の変調が利益をもたらす病態の治療方法。
- 病態が精神病または精神病的状態、物質濫用、強迫スペクトル障害、早漏または認識障害である請求項11記載の方法。
- 病態が物質濫用である請求項12記載の方法。
- 精神病的状態が統合失調症である請求項12記載の方法。
- 病態が強迫スペクトル障害である請求項12記載の方法。
- ドーパミンD3受容体の変調が利益をもたらす哺乳動物における病態の治療のための医薬の製造における請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 病態が精神病または精神病的状態、物質濫用、強迫スペクトル障害、早漏または認識障害である請求項16記載の使用。
- 病態が物質濫用である請求項17記載の使用。
- 精神病的状態が統合失調症である請求項17記載の使用。
- 病態が強迫スペクトル障害である請求項17記載の使用。
- 治療において有用な請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
- ドーパミンD3受容体の変調が利益をもたらす哺乳動物における病態の治療において有用な請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
- 精神病または精神病的状態、物質濫用、強迫スペクトル障害、早漏または認識障害の治療において有用な請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
- 統合失調症の治療において有用な請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
- 物質濫用の治療において有用な請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
- 強迫スペクトル障害の治療において有用な請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
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