MX2009001941A - Uso de derivados de azabiciclo hexano. - Google Patents

Uso de derivados de azabiciclo hexano.

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MX2009001941A
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trifluoromethyl
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Sergio Bacchi
Clare Louise Anderton
Stefania Beato
Franco Sartor
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Abstract

La presente invención se refiere a la sal de tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-4-metil-1,3 -oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1. 0]-hexano y a sus solvatos, formulaciones farmacéuticas, procedimientos para su preparación y su uso en medicina.

Description

USO DE DERIVADOS DE AZABICICLO HEXANO MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a una nueva sal de 1-[2-fluoro- 4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 l2,4-t azol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano y a solvatos de la misma, formulaciones farmacéuticas, procedimientos para su preparación y su uso en medicina. La estructura de 1-[2-fluoro-4-(trtfluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5- (4-met¡l-1 ,3-oxazol-5-il)-4/-/-1 ,2,4-triazol-3-¡l]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano se indica a continuación como el compuesto de fórmula (I): El compuesto de fórmula (I) se puede preparar por la reacción de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano y 3-[(3-cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H- ,2,4-triazol, en un disolvente adecuado, por ejemplo, DMF o NMP, en presencia de una base, por ejemplo Na2CO3 o K2C03 en combinación con Nal o Kl. La sal de hidrocloruro de 1-[2-fluoro-4-(thfluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano se puede preparar añadiendo ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno bajo N2 a una disolución de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano en un disolvente etéreo (como Et20) o en un disolvente alcohólico (como isopropanol). Se ha descubierto que el compuesto de fórmula (I) y su sal de hidrocloruro, descritos en la solicitud de patente internacional WO2005/080382, son útiles en el tratamiento de todos los aspectos de la dependencia de drogas, incluyendo la ingesta de drogas, recaída a una conducta drogadicta que le sigue a la abstinencia y los síntomas de abstinencia de drogas o abuso, como de alcohol, cocaína, opiáceos, nicotina, benzodiazepina, e inhibición de la tolerancia inducida por opioides, como también para el tratamiento del deseo compulsivo de drogas. Es también útil como agente antipsicótico, por ejemplo, en el tratamiento de la esquizofrenia, trastornos esquizo-afectivos, enfermedades esquizofreniformes, depresión psicótica (donde la expresión incluye depresión bipolar, depresión unipolar, episodios simples o recurrentes de depresión mayor con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o comienzo del posparto, trastorno afectivo estacional y distimia, trastornos depresivos como consecuencia de una afección médica general que incluyen, aunque sin limitarse a ello, infarto de miocardio, diabetes, aborto espontáneo o provocado), trastornos de ansiedad (que incluyen trastornos de ansiedad generalizada y ansiedad social), manía, manía aguda, trastornos paranoide y delirante. Los compuestos son también útiles para el tratamiento de una familia de trastornos relacionados denominados trastornos somatoformes, como también para el tratamiento de eyaculación precoz. Para uso en medicina, existe la necesidad de que el compuesto se pueda preparar en una forma adecuada para facilidad de aislamiento en la fabricación a gran escala y facilidad de formulación en un producto aceptable para administración a pacientes. Es difícil pronosticar las características físicas de cualquier sal particular de un compuesto, y las diferencias pequeñas pero significativas en las propiedades físicas pueden representar grandes ahorros en la fabricación y formulación de un producto farmacéutico que contiene el compuesto. La presente invención provee tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, que se puede usar como una alternativa a la base libre y la sal de hidrocloruro del compuesto de fórmula (I) para administración terapéutica o como intermedio en la preparación de otras sales. La sal de tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano se puede preparar mediante un procedimiento eficiente, económico y reproducible, particularmente adecuado para preparación a gran escala. La sal de tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4- metil-5-(4-metil-1 )3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2)4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azab¡ciclo[3.1.0]hexano (en lo sucesivo también denominada "el tartrato") posee mejor estabilidad que la sal de hidrocloruro de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano. Por lo tanto, como un primer aspecto de la presente invención, se provee tartrato de 1-[2-fluoro-4-(tr¡fluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4/-/-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano o su solvato farmacéuticamente aceptable. La presente invención incluye dentro de su alcance todos los isómeros, incluyendo racematos, enantiomeros, tautómeros y mezclas de los mismos. Por ejemplo, se apreciará que el ácido tartárico (H02C-CH(OH)-CH(OH)-C02H; ácido 2,3-dihidroxibutanodioico) existe en tres configuraciones estereoisómeras: (2R.3R), que es natural y se conoce también como L-(+)-ácido tartárico o ácido dextrotartárico; (2S,3S) que se conoce como ácido levotartárico o D-(-)-ácido tartárico; y la forma aquiral, ácido mesotartárico. La presente invención abarca la sal de tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano derivada de las tres configuraciones estereoisómeras de ácido tartárico. Tal como se emplean en la presente memoria, los términos "tartrato" y "ácido tartárico" tienen como fin incluir todas las configuraciones estereoisómeras, a menos que se indique de otra manera. En una realización, la presente invención provee (2R.3R) tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-¡l)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano o su solvato farmacéuticamente aceptable. Se ha de apreciar que el 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano posee centros quirales en las posiciones 1 y 5 en la porción 3-azabiciclo[3.1.0]hexano de la molécula. Debido a la disposición cis fijada, el compuesto existe en dos estereoisómeros que son enantiómeros con respecto a los centros quirales del ciclopropano: (1 S. 5 ) (1 R. 5S) En una realización de la presente invención, se provee tartrato de (1 S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.OJhexano o su solvato farmacéuticamente aceptable. Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión "tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4/-/-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0] hexano" abarca: (i) (2R.3R) tartrato de (1 S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-met¡l-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il]tio}propil)-3-azabic¡clo[3.1.0] hexano; (¡i) (2S.3S) tartrato de (1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-met¡l-5-(4-met¡l-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0] hexano; (¡i¡) tartrato de (1 S,5f?)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fen¡l]-3-(3-{[4-met¡l-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-¡l)-4H-1 ,2,4-triazol-3-¡l]t¡o}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (meso); (¡v) (2R.3R) tartrato de (1 R,5S)-1-[2-fluoro-4- (tr¡fluorometil)fen¡l]-3-(3-{[4-met¡l-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-¡l)-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il]t¡o}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; (v) (2S.3S) tartrato de (1R,5S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-met¡l-5-(4-met¡l-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il]t¡o}prop¡l)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano; (vi) tartrato de (1 f?,5S)-1-[2-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-met¡l-1 ,3-oxazol-5-¡l)-4H-1 ,2l4-tr¡azol-3-il]tio}prop¡l)-3-azabiciclo[3.1.0] hexano (meso); (vii) una mezcla de (2R.3R) tartrato de (1 S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H- ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azab¡ciclo[3.1.0]-hexano y (2R.3R) tartrato de (1 R,5S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fen¡l]-3-(3-{[4-met¡l-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-¡l)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]t¡o}propil)-3-azab¡c¡clo[3.1.0] hexano; (viii) una mezcla que comprende cualquier combinación de (i), (ii), (iii), (¡v), (v) y/o (vi) según lo definido anteriormente. Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión "tartrato de (1 S,5 )-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano" abarca: (ix) (2R.3R) tartrato de (1 S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano; (x) (2S.3S) tartrato de (1 S,5R)-1-[2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]- exano; (xi) tartrato de (1 S,5f?)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0] hexano (meso); (xii) una mezcla que comprende cualquier combinación de (ix), (x) y/o (xi) según se definió anteriormente. En el contexto de la presente invención, los isómeros estereoquímicos enriquecidos en configuración (1S.5R) de tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano corresponden en una realización a por lo menos 90% del exceso enantiómero. En otra realización, los isómeros corresponden a por lo menos 95% del exceso enantiómero. En otra realización, los isómeros corresponden a por lo menos 99% del exceso enantiómero. En otro aspecto de la invención, se provee tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo-[3.1.0]-hexano en donde la relación de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano a ácido tartárico (en moles) es 1 :1. En una realización de la presente invención, el tartrato está sustancialmente libre de sal alternativa, base libre o impurezas. Por "sustancialmente libre" se entiende que contiene menos de 10%, preferiblemente menos de 5%, más preferiblemente menos de 2%, de impurezas. Las impurezas pueden ser otros compuestos o sales o solvatos del compuesto de fórmula (I). Dependiendo del disolvente a partir del cual se recupera el tartrato, el tartrato se puede obtener como un solvato, dicho solvato también forma un aspecto de la presente invención. En una realización, el solvato es un solvato farmacéuticamente aceptable. Un solvato adecuado es un hidrato. En otra realización, el hidrato puede tener un contenido de agua variable entre 2-5% p/p. En una realización, se provee tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano que es un sesquihidrato (1 : 1.5 moléculas de agua). La presente invención abarca tartrato de 1-[2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2l4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0] hexano o su solvato aislado en forma pura o cuando se mezcla con otros materiales. Por lo tanto, en un aspecto se provee tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano o su solvato en forma aislada. En otro aspecto, se provee tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0] hexano o su solvato en forma pura. En una realización, el tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil- ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0] hexano es mayor que 90% puro, como mayor que 95% puro o mayor que 98% puro. En otro aspecto se provee tartrato de (1 S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano o su solvato en forma cristalina. Incluso en otro aspecto se provee tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano o su solvato en forma(s) polimorfa. Un aspecto adicional de la invención provee (2R.3R) tartrato de (1 S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4/- -1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano que tiene un punto de fusión de aproximadamente 122DC y que tiene un espectro XRPD o Raman o un espectro de RMN en estado sólido C13 sustanciaimente como se describe a continuación. La presente invención también provee tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano o su solvato cuando se mezcla con otro material, por ejemplo, otra sal de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4/-/-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano. El tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano se puede preparar poniendo en contacto las cantidades estequiométricas adecuadas de base libre con ácido tartárico. En una realización, la base está en disolución. En otra realización, ambos están en disolución. Los disolventes más comúnmente utilizados son adecuados para movilizar la base libre, por ejemplo alcoholes tales como etanol o metanol, cetonas tales como acetona, ésteres tales como acetato de etilo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, y éteres tales como tetrahidrofurano. El ácido tartárico se puede añadir como un sólido, como una disolución acuosa o como una disolución en un disolvente orgánico tal como etanol, metanol, propan-2-ol o acetona. Para la preparación del tartrato, la composición de la base de 1- [2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo-[3.1.0]-hexano está preferiblemente en el intervalo de 3 a 25% en peso/volumen, más preferiblemente en el intervalo de 5 a 15%. La concentración de ácido tartárico, cuando se utiliza en disolución, está preferiblemente en el intervalo de 0.5 a 10 molares, como por ejemplo entre 5 y 10 molares. La sal se puede aislar en forma sólida por medios convencionales a partir de su disolución obtenida como se indicó anteriormente. Por ejemplo, una sal no cristalina se puede preparar por precipitación de una disolución, deshidratación por aspersión y liofilización de disoluciones, evaporación de una disolución a un vidrio, o secado al vacío de aceites, o solidificación de fusiones obtenidas de la reacción de la base libre y el ácido. Las sales cristalinas se pueden preparar cristalizando directamente a partir de un disolvente en el que el producto tiene solubilidad limitada, o triturando o de otro modo cristalizando una sal no cristalina. Por ejemplo, el tartrato se puede recristalizar a partir de una diversidad de disolventes orgánicos, como acetonitrilo, butanona, acetona, sec-butanol, diclorometano, etanol, 3-pentanona, propan-2-ol, metanol, acetato de etilo y tolueno. Se puede obtener un rendimiento mejor de la sal por evaporación de algo o de todo el disolvente o por cristalización a temperatura elevada seguida de enfriamiento controlado, opcionalmente en etapas. El control cauteloso de la temperatura de precipitación y la siembra se pueden usar para mejorar la reproducibilidad del procedimiento de producción y la distribución del tamaño de partícula y la forma del producto. Los polimorfismos individuales preferiblemente se cristalizan directamente a partir de una disolución de la sal, aunque se puede llevar a cabo la recristalización de una disolución de un polimorfismo usando siembras de otro polimorfismo. 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano y (1 S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluoro-metil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano pueden prepararse por el procedimiento expuesto en los Ejemplos. El tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-met¡l-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0] hexano puede obtenerse como un solvato, cuando durante el aislamiento de la disolución se asocia con el disolvente en el que se disuelve. El ácido tartárico se comercializa. La presente invención provee además un procedimiento para preparar tartrato de (1 S,5/?)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}prop¡l)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano (2R.3R), de acuerdo con el siguiente Esquema 1 , que se ilustrará en la Sección Experimental.
ESQUEMA 1 Preparación Se ha descubierto que el (1 S,5R)-1-[2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano exhibe afinidad hacia los receptores de dopamina, en particular, los receptores D3 y D2, y es útil en el tratamiento de estados de enfermedad que requieren la modulación de dichos receptores. También se ha descubierto que el (1 S,5f?)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3- (3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]-tio}propil)-3- azabiciclo[3.1.0]-hexano tiene mayor afinidad hacia los receptores de dopamina D3 que D2. Por la localización de los receptores D3, también se puede prever que los compuestos también podrían ser útiles para el tratamiento de un trastorno relacionado con sustancias, en el que se ha sugerido que están implicados los receptores D3 (p. ej. véase Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231 -252. y Heidbreder CA, Gardner EL, Xi ZX, Thanos PK, Mugnaini M, Hagan JJ, Ashby CR Jr. (2005) Brain Res. Brain Res. Rev., 49(1 ): 77-105). Los ejemplos de dichos abusos de sustancias son cocaína, etanol, nicotina, benzodiazepinas, alcohol, cafeína, fenciclidina compuestos del tipo fenciclidina, opiáceos tales como cannabis, heroína, morfina, sedantes, hipnóticos, anfetamina o fármacos relacionados con anfetaminas tales como abuso de dextroanfetamina o metilanfetamina o una combinación de los mismos. El tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano se puede usar para el tratamiento de todos los aspectos de dependencia de drogas que incluyen ingesta de drogas, recaída a una conducta drogadicta que le sigue a la abstinencia y síntomas de abstinencia de drogas tales como alcohol, cocaína, opiáceos, nicotina, benzodiazepinas e inhibición de tolerancia inducida por opioides. Además, el tartrato de 1 -[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano se puede usar para reducir el deseo compulsivo de consumir drogas y en consecuencia será útil en el tratamiento del deseo compulsivo de consumir drogas. El deseo compulsivo de consumir drogas se puede definir como la motivación del incentivo para autoadministrar una sustancia psicoactiva que fue consumida previamente. En el desarrollo y mantenimiento del deseo compulsivo de consumir drogas están implicados tres factores principales: (1) Los estados disfóricos durante la abstinencia de drogas pueden funcionar como un reforzador negativo que conduce al deseo compulsivo de consumir drogas; (2) Los estímulos ambientales asociados con los efectos de las drogas pueden tornarse progresivamente más potentes (sensibilización) para controlar la búsqueda o el deseo compulsivo de consumir drogas, y (3) Una cognición (memoria) de la capacidad de las drogas para promover efectos placenteros y aliviar un estado disfórico durante la abstinencia. El deseo compulsivo puede explicar la dificultad que tienen las personas para abandonar las drogas y, por lo tanto, contribuye significativamente al desarrollo y mantenimiento de la dependencia de las drogas. Se cree que, en general, el efecto terapéutico de los agentes antipsicóticos disponibles actualmente (neurolépticos) se ejerce por el bloqueo de los receptores D2; sin embargo, también se cree que este mecanismo es responsable de los efectos secundarios extrapiramidales (EPS) indeseables, asociados con muchos agentes neurolépticos. Se ha sugerido que el bloqueo del receptor de dopamina D3 recientemente caracterizado puede producir una actividad antipsicótica beneficiosa sin episodios significativos (véanse por ejemplo Sokoloff et al, Nature, 1990; 347: 146 - 151 ; y Schwartz et al, Clinical Neuropharmacology, Vol 16, No. 4, 295-314, 1993). Por lo tanto, el tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-met¡l-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il]t¡o}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano es de uso potencial como agentes antipsicóticos, por ejemplo, en el tratamiento de esquizofrenia, trastornos esquizo-afectivos, depresión psicótica, maníaca, trastornos paranoides y delirantes. Además, podrían tener utilidad como terapia auxiliar en la enfermedad de Parkinson, particularmente con compuestos tales como L-DOPA y posiblemente agonistas dopaminérgicos, para reducir los efectos colaterales experimentados con estos tratamientos en el uso a largo plazo (p. ej., veáse Schwartz et al., Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242). Otras afecciones que se pueden tratar con el tartrato incluyen trastornos discinéticos tales como la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesia tardía; depresión (donde el término incluye depresión bipolar, depresión unipolar, episodios simples o recurrentes de depresión mayor con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípícas o comienzo del posparto, trastorno afectivo estacional y distimia, trastornos depresivos como consecuencia de una afección médica general que incluyen, aunque sin limitarse a ello, infarto de miocardio, diabetes, aborto espontáneo o aborto provocado); trastornos de ansiedad (que incluyen trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de ansiedad social); agitación; tensión; abstinencia social o emocional en pacientes psicóticos; deterioro cognitivo que incluye trastornos de la memoria (incluyendo la enfermedad de Alzheimer, demencia, trastornos amnésicos y deterioro de la memoria asociado con el envejecimiento); estados psicóticos asociados con trastornos neurodegenerativos, p. ej., enfermedad de Alzheimer; trastornos de la alimentación (que incluyen anorexia nerviosa y bulimia nerviosa); obesidad; disfunción sexual; trastornos del sueño (incluyendo alteraciones del ritmo circadiano, disomnia, insomnio, apnea del sueño y narcolepsia); emesis; trastornos del movimiento; trastornos obsesivo-compulsivos; amnesia; agresión; autismo; vértigo; demencia; trastornos del ritmo circadiano; convulsiones; epilepsia; y trastornos de movilidad gástrica, es decir, síndrome del intestino irritable. Una amplia gama de trastornos psiquiátricos y neuropsiquiátricos parecen estar relacionados con el trastorno obsesivo-compulsivo y, en particular, con el trastorno somatoforme. El tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano también se puede usar para el tratamiento de un trastorno somatoforme tal como el trastorno dismórfico corporal e hipercondriasis, bulimia nerviosa, anorexia nerviosa, hiperfagia compulsiva, parafilia y adicciones sexuales no parafílicas, corea de Sydeham, tortícolis, autismo y trastornos del movimiento, incluyendo el síndrome de Tourette. El tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano es también útil para el tratamiento de la eyaculación precoz.
En el contexto de la presente invención, los términos que describen las indicaciones utilizadas en la presente memoria se clasifican en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edición, publicado por la American Psychiatric Association (DSM-IV) y/o por la International Classification of Diseases, 10a edición (ICD-10). Los diversos subtipos de trastornos mencionados en la presente memoria se contemplan como parte de la presente invención. Los números entre paréntesis después de las enfermedades enumeradas a continuación se refieren al código de clasificación en DSM-IV. En el contexto de la presente invención, la expresión "trastorno psicótico relacionado con sustancias" comprende: trastornos relacionados con sustancias incluyendo los trastornos por uso de sustancias tales como la dependencia de sustancias, ansia de fármacos y abuso de sustancias; trastornos inducidos por sustancias, tales como la intoxicación por sustancias, abstinencia de sustancias, delirio inducido por sustancias, demencia persistente inducida por sustancias, trastorno amnésico persistente inducido por sustancias, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno del estado emocional inducido por sustancias, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, disfunción sexual inducida por sustancias, trastorno del sueño inducido por sustancias y trastorno con percepción alucinógena persistente (escenas retrospectivas); trastornos relacionados con el alcohol tales como la dependencia al alcohol (303.90), abuso del alcohol (305.00), intoxicación por alcohol (303.00), abstinencia de alcohol (291.81), delirio por intoxicación de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, demencia persistente inducida por alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol, trastorno del estado de ánimo inducido por alcohol, trastorno de ansiedad inducido por alcohol, disfunción sexual inducida por alcohol, trastorno del sueño inducido por alcohol y trastorno no especificado de otra manera relacionado con el alcohol (291.9); trastornos relacionados con la anfetamina (o similares a anfetamina) tales como la dependencia de la anfetamina (304.40), adicción a la anfetamina (305.70), intoxicación por anfetamina (292.89), abstinencia de anfetamina (292.0), delirio por intoxicación de anfetamina, trastorno psicótico inducido por anfetamina, trastorno del estado emocional inducido por anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetamina, trastorno del sueño inducido por anfetamina y trastorno no especificado de otra manera relacionado con la anfetamina (292.9); trastornos relacionados con la cafeína, tales como la intoxicación por cafeína (305.90), trastorno de ansiedad inducido por cafeína, trastorno del sueño inducido por cafeína y trastorno no especificado de otra manera relacionado con la cafeína (292.9); trastornos relacionados con el cannabis, tales como la dependencia del cannabis (304.30), abuso de cannabis (305.20), intoxicación con cannabis (292.89), delirio por intoxicación con cannabis, trastorno psicótico inducido por cannabis, trastorno de ansiedad inducido por cannabis y trastorno relacionado con el cannabis no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la cocaína, tales como la dependencia de la cocaína (304.20), abuso de cocaína (305.60), intoxicación por cocaína (292.89), abstinencia de cocaína (292.0), delirio por intoxicación con cocaína, trastorno psicótico inducido por cocaína, trastorno del estado emocional inducido por cocaína, trastorno de ansiedad inducido por cocaína, disfunción sexual inducida por cocaína, trastorno del sueño inducido por cocaína y trastorno relacionado con la cocaína no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con alucinógenos, tales como la dependencia de alucinógenos (304.50), abuso de alucinógenos (305.30), intoxicación con alucinógenos (292.89), trastorno alucinógeno con percepción persistente (escenas retrospectivas) (292.89), delirio por intoxicación con alucinógenos, trastorno psicótico inducido por alucinógenos, trastorno del estado emocional inducido por alucinógenos, trastorno de ansiedad inducido por alucinógenos y trastorno relacionado con alucinógenos no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con inhaladores tales como la dependencia de inhaladores (304.60), adicción a inhaladores (305.90), intoxicación con inhaladores (292.89), delirio por intoxicación con inhaladores, demencia persistente inducida por inhaladores, trastorno psicótico inducido por inhaladores, trastorno del estado emocional inducido por inhaladores, trastorno de ansiedad inducido por inhaladores y trastorno relacionado con inhaladores no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la nicotina tales como la dependencia de la nicotina (305.1), abstinencia de nicotina (292.0) y trastorno relacionado con la nicotina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con opioides tales como la dependencia de opioides (304.00), abuso de opioides (305.50), intoxicación con opioides (292.89), abstinencia de opioides (292.0), delirio de intoxicación con opioides, trastorno psicótico inducido por opioides, trastorno del estado emocional inducido por opioides, disfunción sexual inducida por opioides, trastorno del sueño inducido por opioides y trastorno relacionado con opioides no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la fenciclidina (o similares a la fenciclidina) tales como dependencia de la fenciclidina (304.60), abuso de la fenciclidina (305.90), intoxicación con fenciclidina (292.89), delirio por intoxicación con fenciclidina, trastorno psicótico inducido por fenciclidina, trastorno del estado emocional inducido por fenciclidina, trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina y trastorno relacionado con fenciclidina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, tales como la dependencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (304.10), abuso de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (305.40), intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.89), abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.0), delirio por intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, delirio por abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, demencia persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno amnésico persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno psicótico inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del estado emocional inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno de ansiedad inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, disfunción sexual inducida por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del sueño inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos y trastorno relacionado con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos no especificado de otra manera (292.9); trastorno relacionado con polisustancias, tales como la dependencia de polisustancias (304.80); y otros trastornos relacionados con sustancias (o desconocidos) tales como esferoides anabólicos, inhaladores de nitrato y óxido nitroso. En el contexto de la presente invención, la expresión "trastorno psicótico" comprende: La esquizofrenia que incluye los subtipos de tipo paranoide (295.30), de tipo desorganizado (295.10), de tipo catatónico (295.20), de tipo no diferenciado (295.90) y de tipo residual (295.60); trastorno esquizofreniforme (295.40); trastorno esquizoafectivo (295.70), que incluye los subtipos de tipo bipolar y de tipo depresivo; trastorno delirante (297.1) que incluye los subtipos de tipo erotomaníaco, de tipo delirio de grandeza, celotipia, de tipo persecutorio, de tipo somático, de tipo mixto y de tipo no especificado; trastorno psicótico breve (298.8); trastorno psicótico compartido (297.3); trastorno psicótico debido a una afección médica generalizada que incluye los subtipos con delirios y con alucinaciones; trastorno psicótico inducido por sustancias, que incluye los subtipos con delirios (293.81) y con alucinaciones (293.82); y trastorno psicótico no especificado de otra manera (298.9). Por lo tanto, la invención provee tartrato de 1-[2-fluoro-4- (tr¡fluorometil)fen¡l]-3-(3-{[4-met¡l-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-¡l)-4H-1 ,2,4-triazol-3-¡l]t¡o}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano o su solvato farmacéuticamente aceptable para uso en terapia. En particular, la invención provee tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano o su solvato farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de una afección que requiere la modulación de un receptor de dopamina, como el tratamiento de un trastorno relacionado con sustancias. La invención también proporciona tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano o su solvato farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de un trastorno somatoforme. La invención también proporciona el uso de tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano o su solvato farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección que requiere la modulación de un receptor de dopamina. En particular, la invención proporciona el uso de tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fen¡l]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano o su solvato farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno relacionado con sustancias. La invención también provee el uso de tartrato de 1-[2-fluoro-4- (tnfluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-¡l]tio}propil)-3-azab¡ciclo[3.1.0]-hexano o su solvato farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno psicótico o un trastorno somatoforme. La invención también provee un método para tratar una afección que requiere la modulación de un receptor de dopamina, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita, una cantidad eficaz de tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-met¡l-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano o su solvato farmacéuticamente aceptable. En particular, la invención provee un método para tratar un trastorno relacionado con sustancias, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita, una cantidad eficaz de tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano o su solvato farmacéuticamente aceptable. La invención también provee un método para tratar un trastorno psicótico o un trastorno somatoforme, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita, una cantidad eficaz de tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano o su solvato farmacéuticamente aceptable. El "tratamiento" incluye la profilaxis, donde ésta es apropiada para la afección o afecciones pertinentes.
Para uso en medicina, el tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano por lo general se administra como una composición farmacéutica convencional. La presente invención provee, por lo tanto, en otro aspecto, una composición farmacéutica que comprende tartrato de 1 -[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-met¡l-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede usar en el tratamiento de cualquiera de las afecciones descritas en esta memoria. El tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4 -/-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano se puede administrar por cualquier método conveniente, por ejemplo, por administración oral, parenteral (p. ej., intravenosa), bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica, y las composiciones farmacéuticas se pueden adaptar en forma acorde. El tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H- ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano se puede formular como líquidos o sólidos, por ejemplo jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y pastillas para chupar. Una formulación líquida en general consistirá en una suspensión o disolución de tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano en un vehículo(s) líquido adecuado, por ejemplo un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o un disolvente no acuoso, tal como polietilenglicol o un aceite. La formulación también pueden contener un agente de suspensión, conservante, aromatizante o colorante. Una composición en forma de un comprimido se puede preparar usando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables usados habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa. Una composición en forma de una cápsula se puede preparar usando procedimientos de encapsulación habituales. Por ejemplo, se pueden preparar pelets que contienen el principio activo usando vehículos habituales y después cargarlos en una cápsula de gelatina dura; alternativamente, se puede preparar una dispersión o suspensión usando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y después cargar la dispersión o suspensión en una cápsula de gelatina blanda. Las composiciones parenterales típicas consisten en una disolución o suspensión de tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-met¡l-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano en un vehículo acuoso estéril o aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Alternativamente, la disolución se puede liofilizar y después reconstituir con un disolvente adecuado justo antes de su administración. Las composiciones para administración nasal se pueden formular convenientemente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones de aerosol típicamente comprenden una disolución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable, y normalmente se presentan en cantidades de una dosis individual o múltiples dosis en forma estéril en un envase cerrado, que puede tener forma de un cartucho o recargarse para usar con un dispositivo de atomización. Alternativamente, el envase cerrado puede ser un dispositivo de dispensación unitaria tal como un inhalador nasal de dosis individual o un dispensador de aerosol equipado con una válvula dosificadora que está destinada a desecharse una vez que se ha terminado el contenido del envase. Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador de aerosol, contendrá un propulsor que puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido o un propulsor orgánico tal como un fluoroclorohidrocarburo. Las formas de dosificación de aerosol también pueden tener la forma de un atomizador con bomba. Las composiciones adecuadas para administración bucal y sublingual incluyen comprimidos, grageas y pastillas, en los que el principio activo se formula con un vehículo tal como azúcar y goma arábiga, tragacanto, o gelatina y glicerina. Las composiciones para administración rectal están convenientemente en forma de supositorios que contienen una base convencional de supositorios tal como la manteca de cacao. Las composiciones adecuadas para administración transdérmica incluyen pomadas, geles y parches. Preferiblemente, la composición estará en forma de dosis unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla. Cada dosis unitaria para administración oral contiene preferiblemente entre 1 y 250 mg (y para administración parenteral contiene preferiblemente entre 0.1 y 25 mg) de tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano calculados como la base libre. El tartrato de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H- ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano normalmente se administrará en un régimen de administración diario (para un paciente adulto), por ejemplo, de una dosis oral entre 1 mg y 500 mg, como entre 25 mg y 500 mg, p. ej. entre 55 y 280 mg o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular entre 0.1 mg y 100 mg, como entre 0.1 mg y 50 mg, p. ej. entre 1 y 25 mg del compuesto de la fórmula (I) calculados como la base libre, administrando el compuesto 1 a 4 veces por día. Adecuadamente, los compuestos se administrarán durante un período de terapia continua, por ejemplo durante una semana o más. No se esperan efectos tóxicos cuando un compuesto de la invención se administra en el intervalo de dosis mencionado anteriormente. La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Métodos de ensayo biológicos La potencia funcional y la actividad intrínseca de los compuestos de la presente invención se pueden medir siguiendo el ensayo de proximidad de centelleos GTPyS (GTPyS-SPA). Las células usadas en el estudio son células de Ovario de Hámster Chino (CHO). Línea celular CHO_D2 CHO_D3 Las membranas celulares se preparan del siguiente modo. Se resuspenden sedimentos celulares en 10 volúmenes de HEPES 50 mM, EDTA 1 mM pH 7.4, usando KOH. En el día las siguientes proteasas se añaden al tampón justo antes de administrar el tampón de homogeneización. 10-6M Leupeptina (Sigma L2884) - 5000 x stock = 5 mg/mL en tampón 25ug/mL Bacitracina (Sigma B0125) - 1000 x stock = 25 mg/mL en tampón 1mM PMSF - 1000 x stock = 17 mg/mL en 100% etanol 2x10-6M Pepstaína A - 1000 x stock = 2 mM en 100% DMSO Las células se homogeneizan por estallidos de 2 x 15 segundos en una mezcladora Glass Waring de 1 litro en un gabinete de riesgo biológico de clase dos. La suspensión resultante se centrifuga a 500g durante 20 min (centrífuga Beckman T21 : 1550 rpm). El sobrenadante se retira con una pipeta de 25 mL, se vierte en alícuotas a tubos centrífugos pre-enfriados y se centrifuga a 48.000g para sedimentar los fragmentos de membrana (Beckman T1270: 23.000 rpm durante 30 min). El sedimento final de 48.000g se resuspende en tampón de homogeneización, (4 x el volumen del sedimento celular original). El sedimento de 48.000g se resuspende agitando en vórtex durante 5 segundos y se homogeneiza en un homogeneizador dounce de 10-15 stokes. La preparación se distribuye en alícuotas del tamaño apropiado, (200-1 OOOul), en tubos de polipropileno y se conserva a -800 C. El contenido de proteínas en las preparaciones de membranas se evalúa con un ensayo de proteínas Bradford. En el ensayo, la concentración superior final de fármaco de ensayo es 3 uM y se realizan curvas de dilución 1 :4 seriadas de 1 puntos en DMSO al 100% usando un Biomek FX. Se añade fármaco de ensayo a un volumen de ensayo total (TAV) de 1 % a una placa de ensayo de 384 pocilios sólida y blanca. Se añade 50% del TAV de membranas preacopladas (durante 90 minutos a 4o C), 5 pg/pocillo, y perlas de Centelleo por Proximidad de Poliestireno con Aglutinina de Germen de Trigo (RPNQ0260, Amersham), 0.25 mg/pocillo, en HEPES 20 mM pH 7.4, NaCI 100 mM, MgCI2 10 mM, 60 g/ml de saponina y GDP 30µ?. La tercera adición es una adición de 20% del TAV de tampón (formato de agonista) o una concentración de ensayo final CE80 de agonista, Quinelorane, preparado en tampón de ensayo (formato de antagonista). El ensayo se empieza mediante la adición de 29% del TAV µ? de GTPy[35S] 0.38 nM final (37 MBq/ml, 160 Ci/mmol, Amersham). Después de todas las adiciones, las placas de ensayo se centrifugan durante 1 minuto a 1.000 rpm Las placas de ensayo se cuentan en un Viewlux, filtro 613/55, durante 5 min., entre 2-6 horas después de la adición final. El efecto del fármaco de ensayo sobre la situación inicial genera el valor CE50 con un programa de ajuste de curvas mínimo-cuadrático iterativo, que se expresa en el cuadro como pCE50 (es decir, -logCE50). La relación entre el efecto máximo del fármaco de ensayo y el efecto máximo del agonista total, Quinelorane, genera el valor de Actividad Intrínseca (IA) (es decir, IA = 1 agonista total, IA < 1 agonista parcial). Los valores fpKi del fármaco de ensayo se calculan a partir del CI50 generado por el experimento de "formato antagonista", usando la ecuación Cheng & Prusoff: fKi = CI50/1 +([A]/CE50) donde: [A] es la concentración del agonista 5HT en el ensayo y CE50 es el valor de 5-HT CE50 obtenido en el mismo experimento. fpKi se define como -logfKi.
EJEMPLOS En los Ejemplos, a menos que se indique otra cosa: Todas las temperaturas se refieren a °C. Los espectros de infrarrojo fueron medidos en un instrumento FT-IR. Los compuestos se analizaron por infusión directa de la muestra disuelta en acetonitrilo en espectros de masas operados en modo de ionización por electropulverización positiva (ES+).
Los espectros de Resonancia Magnética de Protones (RMN 1 H) fueron registrados a 400 MHz, los desplazamientos químicos se informan en ppm a campo bajo (d) desde Me4Si, usado como patrón interno, y se asignan como singletes (s), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuartetes (q) o multipletes (m).
Se llevó a cabo cromatografía de columna sobre gel de sílice (Merck AG Darmstaadt, Alemania). En el texto, se utilizan las siguientes abreviaturas: T3P = N-propano Anhídrido Fosfónico Cíclico; DMSO = dimetilsulfóxido.
Métodos de HPLC Ensayo de HPLC (proceso corto): Tipo de columna Phenomenex LUNA Longitud de columna [cm] 5 Diámetro interno [cm] 0.2 Tamaño de partícula [um] 3.0 Fase móvil A: 0.05% v/v TFA en agua / B: 0.05% v/v TFA en acetonítrilo Etapa 1 : Tiempo-Reserv.A-Reserv.B Tiempo O min 100%A Etapa 2: Tiempo-Reserv.A-Reserv.B Tiempo 8 mín 5%A Etapa 3: Tiempo-Reserv.A-Reserv.B Tiempo 8.01 min 100%A Caudal [mUmin] 1 Temperatura de columna [°C] 40 Temperatura del automuestreador [AC] AMB Tipo de detector UV Longitud de onda [nm] 220 Volumen de inyección [uL] 1 Duración del ensayo 8 min.
HPLC quiral 1 Tipo de columna Chiracel OD-H Longitud de columna [cm] 25 Diámetro interno [cm] 4.6 Tamaño de partícula [um] 5 Fase móvil Heptano/IPA 85/15% v/v Caudal [mL/min] 1 Temperatura de columna [AC] 30 Temperatura del automuestreador [AC] AMB Tipo de detector UV Longitud de onda [nm] 220 Volumen de inyección [uL] 10 Factor de dilución 5 Ensayo de HPLC (proceso largo): Tipo de columna LUNA 3u fenilo - hexilo Longitud de columna [cm] 15 Diámetro interno [cm] 0.46 Tamaño de partícula [um] 3.0 Fase móvil A: 0.05% v/v TFA en agua / B: 0.05%v/v TFA en acetonitrilo Etapa 1 : Tiempo-Reserv.A-Reserv.B Tiempo 0 min 95%A - 5%B Etapa 2: Tiempo-Reserv.A-Reserv.B Tiempo 30 min 5%A - 95%B Etapa 3: Tiempo-Reserv.A-Reserv.B Tiempo 30.01 min 95%A - 5%B Caudal [mL/min] 1 Temperatura de columna [AC] 40 Temperatura del automuestreador [AC] AMB Tipo de detector UV Longitud de onda [nm] 220 Volumen de inyección [uL] 10 Duración del ensayo 30 min.
HPLC quiral 2 Tipo de columna CHIRALPAK AD Longitud de columna [cm] 25 Diámetro interno [cm] 4.6 Tamaño de partícula [um] 10 Fase móvil Heptano/IPA 85/15% v/v Caudal [mL/min] 0,8 Temperatura de columna [AC] 25 Temperatura del automuestreador [AC] AMB Tipo de detector UV Longitud de onda [nm] 270 Volumen de inyección [uL] 10 Factor de dilución 10 Preparación 1 : 3-í(3-Cloropropil)tio1-4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol- 4-triazol Esquema A Preparación 1A: ácido 4-metil-1.3-oxazol-5-carboxílico Se disolvió 2-cloroacetoacetato de etilo (28.6 g, 24.0 mL) en DMF (28.6 mL) y se añadió formamida (19.5 mL). La disolución resultante se calentó hasta 120 °C (temperatura interna) en atmósfera de nitrógeno durante 21 h. La mezcla se dejó enfriar hasta 20°C, se diluyó con metil éter tere- butílico (172 mL) y se lavó con agua (115 mL). La fase acuosa se extrajo nuevamente con 115 mL de metil éter terc-butílico y las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua (86 mL) y se trataron con NaOH 3 N (86 mL). La mezcla resultante se agitó a 20°C durante 3 horas. La capa orgánica se desechó mientras la capa acuosa se acidificó con 20 mL de HCI concentrado (37% disol.) hasta pH 2 durante 10 minutos. Comenzó a romperse un precipitado de la disolución. La suspensión se agitó a 20°C durante 2 h, se filtró, y la torta se lavó con 14.3 mL de agua fría (aprox. 10°C). El sólido recogido se secó al alto vacío a 40°C durante 16 horas. El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento teórico de 35.5% (7.8 g). RMN (1 H, DMSO-d6, d ppm): 13.5 (bs, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 2.38 (s, 3H) MS (m/z): 128[MH]+ Preparación 1 B: 4-metil-5-(4-metil-1.3-oxazol-5-il)-2,4-dihidro- 3H-1 ,2,4-triazol-3-tiona Se disolvió ácido 4-metil-1 ,3-oxazol-5-carboxílico (preparado de acuerdo con el método de la Preparación 1A, 12.9 g) en DMF (60 mL) y se trató con 4-metil-3-tiosemicarbazida (11.61 g). Luego se añadió disopropiletilamina (DIPEA) (31 mL) a 20 oC. Bajo enfriamiento en un baño de hielo, se añadió gota a gota T3P 50% p/p en acetato de etilo (90 mL), manteniendo la temperatura por debajo de 15 oC durante 20 minutos. La mezcla resultante se agitó luego a 20°C durante 6 horas. La mezcla se diluyó con NaOH 4 M (120.0 mL). La mezcla bifásica resultante se dejó separar y la capa orgánica de arriba se desechó. La capa acuosa (pH = 8) se ajustó hasta pH = 11 con NaOH 4 M adicional (60 mL) y luego se calentó hasta 70oC (temperatura interna) durante 30 minutos. Después de enfriar durante la noche, se añadió lentamente HCI 37% hasta alcanzar un pH=5. La suspensión se agitó durante 8 horas, luego el sólido se filtró y se lavó con agua (60 mL), y se secó en una estufa de vacío a 40oC durante una noche. El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento teórico de 53% (10.48 g). RMN (1 H, DMSO-d6, d ppm): 14.11 (bs, 1H), 8.60 (s, 1H), 3. 61 (s, 3H), 2.33 (s, 3H) MS (m/z): 197[ H]+ 3-f(3-cloropropil)tiol-4-metil-5-(4-metil-1.3-oxazol-5-il)-4/-/-1 ,2.4-triazol Se añadió 4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-tiona (preparado de acuerdo con el método de Preparación 2A, 380 g) a una mezcla de metanol (1140 mL) y acetona (2660 mL), seguida por K2C03 (380 g) y 1-bromo-3-cloropropano (251 mL). La suspensión se agitó a 20 °C durante 4h. El volumen de disolvente se redujo, se añadió luego acetato de etilo (3800 mL), y la capa orgánica se lavó con agua dos veces (2400 mL cada una). La capa orgánica se destiló hasta aproximadamente 3300 mL, se diluyó con acetato de etilo (4800 mL) y se destiló nuevamente hasta el mismo nivel que antes. Parte del precipitado ya se había observado cuando se enfrió la mezcla que se agitó durante 30 minutos. Se añadió lentamente heptano (4800 mL) durante un período de 30 minutos después de los cuales rompió en un sólido fino y pesado. La suspensión se agitó durante cuatro horas más a 20±2°C. El sólido se recogió por filtración y se lavó con 1140 mL de una mezcla de acetato de etilo/heptano (1:2). El sólido se secó en la estufa a presión reducida a 40 °C durante la noche para obtener el compuesto del título con un rendimiento teórico de 59.3 (314 g). RMN (1H, DMSO-d6, d ppm): 8.55 (s, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.26 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.14 (m, 2H) MS (m/z): 273[MH]+ Preparación 2: 3-[2-fluoro-4-(trifluorometinfenil1-1 H-pirrol-2,5-diona Se suspendió maleimida (48.6 g) en acetonitrilo (300 ml_,) bajo N2 y terc-butil nitrito (38 ml_) seguida de cloruro de cobre (II) (45 g). La suspensión resultante se enfrió hasta 0°C y se añadió gota a gota 4-amino-2-fluorotrifluorobenceno (50g, 35.2 ml_) puro durante aprox. 45 min. La temperatura interna se mantuvo por debajo de 10°C durante la adición de anilina y se observó la evolución gaseosa. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 0°C durante 1 h y durante una noche a 20°C. Luego se añadió HCI al 10% (300 mL). La mezcla bifásica obtenida se extrajo con AcOEt (300 mL). La capa orgánica se lavó con agua (300 mL, 6 vol) y luego con 10% NaCI (300 mL). Después de la evaporación del disolvente hasta secarse, el residuo se disolvió en IPA (200 mL) y se re-destiló hasta secarse. Luego se añadieron IPA (100 mL, 2 vol) y 2,6-Lutidina (17.5 mL), y la suspensión se sometió a reflujo durante 20 min hasta obtener una disolución oscura clara. Después de enfriar hasta 20°C, la suspensión se agitó durante una noche y luego se filtró el sólido lavando el filtro con agua (200 mL). Después de secar a 40°C al vacío, se obtuvo el producto como un sólido beis con un rendimiento teórico de 30.6% (22.13 g). 1 H RMN (DMSO-d6) ppm: 11.29 (br. s, 1 H); 8.21 (t, 1 H); 7.90(d, 1 H); 7.75 (d, 1 H); 7.15(s, 1 H) Preparación 3: 1(1 5S/1 S.5f?)-f2-Fluoro-4-qrifluorometil)fenin-3 azabiciclo[3.1.01hexano-2,4-diona 3A Preparación 3A: 1 (1 5S/1 S.5ffH2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenill- 3 azabiciclof3.1.01hexano-2,4-diona Se añadió hidróxido de potasio (258.1 g) a una suspensión agitada de yoduro de trimetilsulfoxonio (1013 g) en dimetiisulfóxido (4470 mL) bajo N2. La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h (o hasta que se observó una disolución clara).
Se añadió luego 3-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-2,5- diona (se prepara de acuerdo con el método de Preparación 2, 596.0 g) disuelto en dimetiisulfóxido (1490 mL) en 40 minutos, manteniendo la temperatura interna por debajo de 25oC, y la mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h.
La mezcla se diluyó luego con metil éter terc-butílico (6000 mL) y se añadió lentamente HCl 2N (4800 mL) a temperatura ambiente. Después de la separación de las dos fases, la capa acuosa se extrajo nuevamente con metil éter terc-butílico (3000 mL) y las capas orgánicas recogidas se lavaron dos veces con agua (3000 mL) y luego con salmuera (3000 mL). La capa orgánica se concentró hasta 1800 mL, luego se añadieron 4800 mL de tetrahidrofurano y la disolución se concentró nuevamente hasta 1800 mL. La disolución de tetrahidrofurano resultante del compuesto del título se usó como tal en la etapa siguiente.
Sal del ácido clorhídrico de 1( R5S/ S,5R)-H2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenin-3-azabiciclo[3. .Olhexano Se cargó NaBH4 (351 g) bajo N2 seguido de tetrahidrofurano (3600 mL), luego se añadió gota a gota la disolución de 1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano en tetrahidrofurano preparada en la etapa anterior en 1 h, y la suspensión resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió luego complejo BF3-THF gota a gota (1440 mL) en 1 h y se mantuvo la temperatura interna durante 20 min en aproximadamente 25°C, y la suspensión resultante se agitó a 25°C durante 24 h. La mezcla se enfrió hasta 0°C (interna) y se añadió cautelosamente metanol (2400 mL) en 2.5 h vigilando la evolución del gas. La suspensión se calentó luego hasta reflujo durante 30 min y se destiló hasta 2400 mL a presión atmosférica. La suspensión resultante se diluyó con metil éter terc-butílico (6000 mL) y HCI 2 N (3600 mL), y la mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante 10 minutos. La fase acuosa se descargó y la fase orgánica se lavó dos veces con NaOH 2 N (aproximadamente 3000 mL) y luego con disolución de salmuera (3000 mL). La fase orgánica se destiló hasta 1800 mL, luego se diluyó con 3000 mL de metil éter terc-butílico y se destiló nuevamente hasta 1800 mL. Se añadieron 3000 mL de metil éter terc-butílico seguidos de 780 mL de HCI 5-6 N en isopropanol, y la precipitación se observó inmediatamente. La suspensión se dejó en reposo durante una noche y luego se filtró el sólido lavando con metil éter terc-butílico (1200 mL). Después de secar a 40oC durante 24 h, se obtuvo el compuesto del título (369.1 g) como un sólido blanco en 57% mol de rendimiento teórico. RMN (1 H, DMSO-d6, d ppm): 9.64 (bs, 2H); 7.70 (dd, 1 H); 7.64 (t, 1 H); 7.58 (dd, 1 H); 3.62 (dd, 1 H); 3.50 (dd, 1 H)¡ 3.42 (d, 1 H); 3.35 (d, 1H); 2.24 (m, 1 H); 1.41 (t, 1 H); 1.15 (m, 1 H) Preparación 4: sal de nS.5ff)-1-f2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil1-3-azabicicloí3.1.0l-hexano del ácido í(1 4S)-7J-dimetil-2-oxobiciclor2.2.1lhept- Se suspendió la sal de hidrocloruro de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano de la Preparación 3 (369.0 g) en metil éter terc-butílico (2950 mi) y se trató con NaOH 1N (1850 mi). La mezcla se agitó durante 5 minutos para lograr la disolución completa y luego se dejó separar. La capa orgánica se lavó dos veces con agua (1850 mi) y luego con 1850 mi de NaCI 10% p/p de disolución. La capa orgánica se concentró hasta 1110 mi, se diluyó con más metil éter terc-butílico (1850 mi) y se destiló hasta 1110 mi. La disolución se diluyó con acetonitrilo (1850 mi) y se destiló nuevamente hasta 1110 mi. La disolución resultante se diluyó hasta 2960 mi y se añadió (-)-(R)-ácido alcanforsulfónico (171.63 g). La cantidad exacta de (-)-(R)-ácido alcanforsulfónico se determinó introduciendo una corrección basada en el ensayo p/p del material de partida. Se observó la disolución completa seguida, después de 30 minutos, por precipitación. La suspensión se dejó en reposo durante 22 horas a 20°C bajo N2; luego se filtró y la torta se lavó con más acetonitrilo (740 mi). El sólido recogido se dispuso en la estufa a 40°C a presión reducida durante 18 h. Se obtuvieron 223.5 g del compuesto del título con un rendimiento teórico de 35.8% mol 1 H RMN (DMSO-d6) ppm: 9.12 (br.s.; 2H). 7.72 (dd, 1 H); 7.63 (t, 1 H); 7.60 (m, 1 H); 3.67 (dd, 1 H); 3.56 (dd, 1 H); 3.47 (d, 1 H); 3.42 (d, 1H); 2.90 (d, 1 H); 2.67 (m, 1 H); 2.41 (d, 1 H); 2.26 (m, 2H); 1.95 (t, 1 H); 1.87 (m, 1 H); 1.79 (d, 1H); 1.30 (m, 3H); 1.19 (m, 1H); 1.05 (s, 3H); 0.76 (s, 3H) Ensayo de HPLC (proceso corto): > 99% a/a HPLC quiral 1 : exceso enantiomérico (e.e.) > 80% Preparación 5: Recristalización de sal de (1 S,5 )-1-[2-fluoro-4-(trifluorometinfenil1-3-azabiciclo[3.1.01hexano del ácido f( 4S)-7,7-dimetil-2-oxob¡ciclof2.2.nhept-1-¡nmetanosulfónico Se suspendió la sal de (1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]- 3-azabiciclo[3.1.0]hexano del ácido [( R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metanosulfónico obtenida en la Preparación 4 (223.5 g) en acetonitrilo (1340 mi) a 20oC en atmósfera de nitrógeno. La suspensión se calentó hasta reflujo durante 90 minutos, luego se dejó enfriar hasta ambiente en 20 minutos y luego se dejó en reposo durante 5 horas más. La suspensión se filtró y se lavó con acetonitrilo (447 mi). Después de secar a 40oC durante 18 h, se obtuvo el compuesto del título (189.5 g) como un sólido blanco en 84.8 de rendimiento teórico. Ensayo de HPLC (proceso corto): > 99% a/a HPLC quiral 1 : exceso enantiomérico (e.e.) > 97% Preparación 6: (1R,5S/1 S,5R)-1-r2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenill-3-(3-(r4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-intio)propil)-3-azabiciclo[3.1.0l-hexano (como se describe en el documento WO 2005/080382) Una mezcla de (1 5S/1 S,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo [3.1.0]hexano (700 mg, 2.8 mmol), 3-[(3-Cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol (3.4 mmol), Na2C03 (3.4 mmol) y Nal (3.4 mmol) en DMF (anhidro, 6 ml_) se calentó a 60 oC durante 24 h. Después de la eliminación del disolvente al vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado acuoso y se secó sobre Na2S04. Esta disolución se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El bruto se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano hasta 10% MeOH en diclorometano) para dar 503 mg del compuesto del título. RMN (1 H, CDCI3): d 7.89 (s, 1 H), 7.32-7.2 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 3.26 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.52 (dd, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.43 (dd, 1 H), 1.94 (m, 2H), 1.74 (m, 1 H), 1.40 (t, 1 H), 0.76 (dd, 1 H). MS (m/z): 482.2[MH]+ . La preparación 6 se separó para dar los enantiómeros separados por semi-HPLC preparativa, usando una columna quiral Chiralpak AD 10 µ??, 250 x 21 mm, eluyente A: n-hexano; B: ¡sopropanol + 0.1 % ¡sopropil amina, gradiente ¡socrático 9% B, caudal 7 mL/min, detección UV a 200-400 nm. Los tiempos de retención descritos se obtuvieron usando una HPLC analítica que usa una columna quiral Chiralpak AD-H 5 µ?t?, 250 x 4.6 mm, eluyente A: n-hexano; B: isopropanol, gradiente ¡socrático 15% B, caudal 0.8 mL/min, detección UV a 200-400 nm. El enantiómero 1 se recuperó como un sólido blanco, Rt. = 15.4 min. El enantiómero 2 se recuperó como un sólido blanco, Rt. = 16.3 min. El enantiómero 2 demostró fpKi (D3) > 1 unidad logarítmica mayor que el Enantiómero 1.
Preparación de hidrocloruro de 7 (1S,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenill-3-(3-(f4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1.2.4-triazol-3-illtio)propil)-3-azabicicloí3.1.0lhexano (como se describe en el documento WO 2005/080382) La base libre se preparó a partir de (1 S,5f?)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano. Se calentó una mezcla de ( 1 S, 5R)-1 -[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (727 mg, 2.97 mmol), 3-[(3-Cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4- triazol (3.6mmol.), K2CO3 (3.6mmol.) y Nal (2.97mmol) en DMF anhidro a 60 oC durante 24 h. Después de la eliminación del disolvente al vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado acuoso y se secó sobre Na2S04. Esta disolución se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El bruto se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano hasta 10% MeOH en diclorometano) para dar 940 mg de la base libre del compuesto del título. Esta base libre (886 mg) se convirtió en la sal de hidrocloruro (847 mg) por métodos convencionales. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco. La HPLC quiral analítica confirmó que el producto era idéntico al Enantiómero 2 de la Preparación 6. Los datos de RMN y MS se correspondieron con aquellos informados para la Preparación 6. La configuración absoluta del compuesto del título se confirmó usando los análisis VCD comparativo y OR de la base libre correspondiente. Rotación óptica específica de la base libre correspondiente: [a]D = - 42 ° (CDCI3, T = 25 °C, c = 0.005 g/0.8 mL).
EJEMPLO 1 (2R.3R) Tartrato de (1S,5f?)-1-r2-fluoro-4-(tr¡fluorometil)fenill-3-(3-jr4- metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-illtio>propil)-3- azabiciclof3.1.Olhexano Se suspendió sal de (1 S,5f?)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano del ácido [(1 R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1 -il]metanosulfónico (obtenida de la Preparación 5, 150.36 en terc-butilmetiléter (1.5 L) a 20°C. Se añadió una disolución acuosa 1 M de hidróxido sódico (0.75 L), y la mezcla se agitó hasta disolución completa. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con agua (0.75 mi cada vez). Después de haber desechado la fase acuosa, la disolución se concentró a partir de 1.5L hasta 0.45L. Se añadió terc-butilmetiléter (0.75 L) y la mezcla se destiló nuevamente hasta 0.45L (esta operación se repitió dos veces). Se añadió N-metil-pirrolidinona (0.6 L) y la disolución se concentró hasta un volumen de 0.6 L. Se añadieron carbonato de potasio, malla 325 (69 g), yoduro de potasio (82.5 g) y 136.5 g de 3-[(3-cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-¡l)-4/- -1 ,2,4-triazol de la Preparación 1 , a 20°C. La mezcla se calentó luego hasta 55°C, y luego se dejó de calentar después de 8 horas. Se añadieron acetato de etilo (1.2 L) y agua (1.2 L) y la mezcla se agitó hasta disolución completa de las sales y luego se permitió separar las fases. La fase acuosa se desechó y se añadió agua (0.75 L) para lavar la fase orgánica. Las dos fases se separaron; la capa orgánica se diluyó con más acetato de etilo (0.3 L) y se lavó con agua (0.75 L). La fase acuosa se desechó, la capa orgánica se concentró hasta 0.6 L, se diluyó con acetato de etilo adicional (0.75 L) y se concentró nuevamente hasta 0.6 L. La mezcla se trató con acetato de etilo (0.15 L) y metanol (0.3 L) antes de calentar hasta 50°C. Se añadió una disolución acuosa de 47.25 g de ácido L-tartárico disuelto en 0.15 L de agua seguida de (sal) de (L) tartrato de (1 S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano auténtico, que se había preparado previamente de acuerdo con el presente procedimiento (0.45 g). La mezcla se enfrió hasta 20°C y la precipitación comenzó. La suspensión se dejó en reposo durante 4 horas, luego se filtró el sólido y la torta se lavó tres veces con acetato de etilo (0.45 L) en cada lavado. El producto se secó en una estufa al vacío a 40°C durante 4-20 horas. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento teórico de 79.4% (158 g). Ensayo de HPLC (proceso largo): 99.3 % a/a HPLC quiral 2: exceso enantiomérico (e.e.) > 98% RMN (1 H, DMSO-d6, d ppm): 8.55 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.53 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.33 (d, 1H), 3.19 (t, 2H), 3.13 (d, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.58 (dd, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.37 (s, 3H), 1.94 (m, 1 H), 1.86 (m, 2H), 1.35 (t, 1 H), 0.82 (dd, 1 H). MS (m/z): 482[MH]+ EJEMPLO 2 Otro re-trabaio de (2R.3R) tartrato de (1S,5ffl-1-r2-fluoro-4- ftrifluorometil)fenil1-3-f3 r4-met¡l-5-f4-metil-1.3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4- triazol-3-intio>propil -3-azabiciclo-r3.1.01hexano Se suspendieron (1 S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3- {[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabictclo[3.1.0] hexano y (2R.3R) tartrato de la etapa anterior (150 g) en 0.75 L de acetato de etilo y 0.3 L de metanol, y se calentaron hasta 50°C. Una vez que se había alcanzado temperatura, se añadió agua (0.15 L) seguida de sal de (1 S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4/-/-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano del ácido (L) -tartárico auténtico (preparada como se analizó anteriormente, 0.45 g). La mezcla se enfrió hasta 20° C durante 30 min, y la precipitación comenzó. La suspensión se dejó en reposo 3.5 horas a 20°C, luego se filtró el sólido y la torta se lavó dos veces con acetato de etilo (0.45 L cada vez). El producto se secó en una estufa al vacío a 40°C durante 4-20 horas. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco en 87% de rendimiento teórico (129.7 g). Ensayo de HPLC (proceso largo): 99.7 % a/a HPLC quiral 2: exceso enantiomérico (e.e.) > 98% RMN (1 H, DMSO-d6, d ppm): 8.55 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.53 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.33 (d, 1 H), 3.19 (t, 2H), 3.13 (d, 1 H), 2.64 (t, 2H), 2.58 (dd, 1H), 2.50 (m, 1 H), 2.37 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.35 (t, 1 H), 0.82 (dd, 1 H). MS (m/z): 482[MH]+ Una muestra de esta preparación se había analizado usando las siguientes condiciones: Difracción de rayos X de polvo El análisis por Difracción de Rayos X de Polvo (XRPD) se realizó en un Siemens D5005, usando el detector Sol-X. Las condiciones de adquisición fueron: radiación: Cu Ka, generador de tensión:40 kV, generador de corriente: 50 mA, ángulo inicial: 2.0 "2TT, Ángulo final: 45.0 °20D tamaño del paso: 0.02 °20, tiempo por paso: 0.5 segundos. La muestra se preparó en un soporte de muestra con un valor de fondo cero. Se apreciará que los datos espectrales y de difracción variarán ligeramente dependiendo de factores tales como la temperatura, la concentración y la instrumentación usada. El especialista apreciará que las diferencias en la altura de las muestras afectan las posiciones de los picos de XRPD. Las posiciones de los picos indicados en la presente están sometidas a una variación de +/- 0. 5 grados 2-teta.
Espectroscopia Raman Configuración del instrumento: Kaiser RXN1 Kaiser Optical System Micro Raman. Muestra en un recipiente Al a una resolución 4cm-1 , láser ? = 785nm, potencia de 100 mw.
Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) Configuración del instrumento: TA Q1000, recipiente de muestra hermética, serie @10K/min, flujo N2 = 30mL/min. Debe apreciarse que el pico endotermo medido depende de varios factores que incluyen la máquina empleada, la velocidad de calentamiento, el patrón de calibrado, la humedad y la pureza de la muestra usada. Los resultados analíticos sugirieron que el (2R.3R) tartrato de (1 S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4/-/-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano es un solvato que contiene 1.5 moléculas de agua. El resultado se confirmó posteriormente mediante un análisis de rayos X monocristalino de una muestra preparada en una forma análoga a aquella anteriormente descrita. Dicho monocristal había sido adecuadamente producido por el crecimiento del cristal a través de la adición de agua a temperatura elevada. En particular, esa muestra (3 g) había sido suspendida en una mezcla de acetato de etilo y MeOH (7 / 3, 21 ml_), luego se calentó hasta que se solubilizó a 50 °C/500 rpm. A esta disolución se le había añadido H2O (3 ml_). Después de 1h, se agitó la precipitación y luego la suspensión se enfrió hasta 20 °C (en 15 min) y se agitó durante 3h y luego se filtró. El sólido se secó luego a 40 °C al vacío durante una noche, obteniendo 2.7 g. A partir del análisis de rayos X monocristalino se produce una unidad asimétrica de tartrato de (1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano (2R,3R) que contiene un catión y un anión de tartrato de hidrógeno, junto con 1.5 moléculas de agua. La mitad de la molécula de agua se posiciona en un eje cristalográfico doble y se comparte entre las dos unidades asimétricas. Ángulos de XRPD y espacios d para una muestra de esta preparación: Ángulo Valor d 2-Teta Angstrom 5.9 5.0 6.9 12.9 7.7 11.4 10.2 8.7 11.8 7.5 11.9 7.4 13.4 6.6 14.6 6.1 15.1 5.8 15.5 5.7 15.7 5.7 16.4 5.4 17.1 5.2 17.6 5.0 18.4 4.8 19.3 4.6 19.5 4.5 19.9 4.5 20.4 4.3 20.6 4.3 22.7 3.9 23.6 3.8 24.5 3.6 24.7 3.6 24.9 3.6 25.2 3.5 26.3 3.4 26.5 3.4 27.0 3.3 27.3 3.3 27.5 3.2 27.9 3.2 28.5 3.1 29.8 3.0 30.5 2.9 31.3 2.9 32.3 2.8 34.1 2.6 35.7 2.5 36.1 2.5 36.9 2.4 39.0 2.3 39.2 2.3 39.9 2.3 Descripción de las figuras: La Figura 1 muestra datos de difracción de rayos X de polvo obtenidos para tartrato de (1S,5f?)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4- metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano (2R.3R) como se describe en la presente memoria. La Figura 2 muestra el espectro Raman de tartrato de (1 S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano (2R.3R) como se describe en la presente memoria. La Figura 3 muestra un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) de tartrato de (1 S,5f?)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano (2R.3R) como se describe en la presente memoria.
EJEMPLO 3 Preparación alternativa de tartrato de (1S,5R)-1-r2-fluoro-4- (tr¡f1uorometil)fenill-3-(3-fr4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il1tio)prop¡n-3-azabiciclor3.1.Olhexano (2R.3R) Se suspendió sal de (1S,5/?)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano del ácido [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metanosulfónico (310 g), preparada en un modo análogo al anteriormente descrito en la Preparación 4, en terc-butilmetil éter (3.1 L) y se trató con NaOH 1 N (1.55 L). Después de la separación de fases, la capa orgánica se lavó dos veces con agua (1.55 L cada una) y luego se evaporó hasta aproximadamente 620 mL. Se añadió terc-butilmetiléter fresco (620 mL) y la disolución se evaporó nuevamente hasta 620 mL. Después de la adición de DMF (0.93 L), la disolución se evaporó hasta aproximadamente 0.93L. Se añadieron a temperatura ambiente K2C03 malla 325 (143 g), Kl (171 g) y 3-[(3-cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4/-/-1 ,2,4-thazol (283 g) preparados en analogía con la Preparación 1. La suspensión obtenida se calentó luego a 62-63 °C durante 5h y luego se enfrió hasta 20°C. Después de la dilución con acetato de etilo (1.55 L), se añadió agua (1.55 L) y se dejó separar las fases. La capa orgánica se lavó dos veces con agua (775 mL cada una), se diluyó con más acetato de etilo (0.31 L), se concentró hasta 620 mL, se diluyó con acetato de etilo adicional (620 mL) y se evaporó nuevamente hasta secarse. Se disolvió una porción del sólido ceroso amarillo así obtenido (315 g en un total de 330 g) en acetona (2.30 L) y ácido L-tartárico (93.3 g) a 20 °C. Después de 20 min se añadió agua (74 mL) hasta disolver completamente el ácido. La precipitación de un sólido blanco ocurrió inmediatamente. La mezcla se agitó durante 3h a 20°C, luego se filtró y la torta se lavó con acetona/agua en una mezcla 2/1 (0.9 L). Después de secar al vacío a 40°C durante 20h, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (347 g) y 97.8% de pureza típica a/a por HPLC (proceso corto). RMN (1 H, DMSO-d6): 8.55 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.53 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.33 (d, 1 H), 3.19 (t, 2H), 3.13 (d, 1 H), 2.64 (t, 2H), 2.58 (dd, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.35 (t, 1 H), 0.82 (dd, 1 H). Una muestra de esta preparación se había analizado en las mismas condiciones según lo descrito en el Ejemplo 2 y éstos son los datos correspondientes: Ángulos de XRPD y espacios d para una muestra de esta preparación: Ángulo Valor d 2-Teta Angstrom 5.9 15.0 6.9 12.8 7.8 11.4 10.2 8.7 1 1.8 7.5 11.9 7.4 13.5 6.6 14.6 6.1 15.1 5.8 15.5 5.7 15.7 5.7 16.5 5.4 17.1 5.2 17.6 5.0 18.4 4.8 19.3 4.6 19.5 4.5 19.9 4.4 20.4 4.3 20.6 4.3 22.7 3.9 23.7 3.8 24.4 3.6 24.7 3.6 25.0 3.6 25.3 3.5 25.8 3.4 26.3 3.4 26.5 3.4 27.3 3.3 27.5 3.2 27.9 3.2 28.5 3.1 29.8 3.0 30.4 2.9 31.4 2.8 32.3 2.8 32.8 2.7 34.1 2.6 35.7 2.5 36.1 2.5 36.9 2.4 39.0 2.3 39.2 2.3 39.8 2.3 Descripción de las figuras: La Figura 4 muestra datos de difracción de rayos X de polvo obtenidos para tartrato de (1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano (2R.3R) según se describe en la presente memoria y en las condiciones descritas en el Ejemplo 2. La Figura 5 muestra el espectro Raman del tartrato de (1 S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano (2R,3R) como se describe en la presente memoria y en las condiciones descritas en el Ejemplo 2. La Figura 6 muestra un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) del tartrato de (1 S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano (2R.3R) según se describe en la presente memoria registrado con un instrumento diferente del descrito en el Ejemplo 2. Configuración del instrumento: PE DSC 7, recipiente de muestra cerrado, serie @10K/min, flujo N2 =30mL/min Debe apreciarse que el pico endotermo medido depende de varios factores que incluyen la máquina empleada, la velocidad de calentamiento, el patrón de calibrado, la humedad y la pureza de la muestra usada. La Figura 7 muestra un espectro de RMN en estado sólido Carbono-13 realizado en una muestra diferente del (2R,3R)tartrato de (1 S)5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4/-/-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano pero preparado en un modo análogo como se describe en la presente memoria. Los datos de RMN en estado sólido carbono-13 (SSNMR) se adquirieron usando un espectrómetro Bruker Av400 que funciona en una frecuencia de protones de 399.87 MHz. Se empleó una sonda MAS ("magic-angle spinning", rotación de ángulo mágico) de triple resonancia Bruker 4 mm. Las muestras se dispusieron en un rotor de zirconia y se centrifugaron a 8 kHz. Los datos se obtuvieron usando polarización cruzada con rampa y secuencia de pulsos TOSS (supresión de banda lateral total). El desacoplamiento de protones se realizó en una potencia RF de 100 kHz usando la secuencia de desacoplamiento SPINAL64. Se presentan las posiciones de los picos característicos de carbono-13 RMN con respecto a tetrametilsilano a 0 ppm (partes por millón) y se citan a una precisión de +/-0.3 ppm, debido a la variabilidad instrumental y la calibración. El tartrato de (1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4/-/-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano (2R,3R), según se describe en la presente memoria, se caracteriza por un espectro de RMN en estado sólido carbono 13 que tiene resonancias a 182.9, 173.4, 151.6, 137.7, 135.6, 129.3, 119.5, 74.6, 59.8, 32.9, 31.5, 25.7, 21.7, 13.9 +/- 0.3 ppm EJEMPLO 4 Estabilidad de hidrocloruro y tartrato de (1S,5R)-1-r2-fluoro- - (trifluorometil)fenil1-3-(3 r4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-l2,4- triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclof3.1.01hexano Las sustancias del fármaco de hidrocloruro y tartrato de ((1S,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4/-/-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, preparadas en un modo análogo al anteriormente descrito en el Ejemplo 3 y en la Preparación 7, respectivamente) se dispusieron en viales de vidrio ámbar bajo una atmósfera de aire, volumen de 6 mL, se cerraron con tapones recubiertos con Teflon y se almacenaron verticalmente. Las condiciones aceleradas en estado sólido adoptadas fueron 40°C/75% HR (humedad relativa) cerrada y expuesta, y 50°C/HR amb (humedad relativa ambiente) cerrada bajo atmósfera de aire. En un punto de tiempo de un mes se analizaron el aspecto, ensayo e impurezas totales de las siguientes muestras. Las pruebas de impurezas totales y ensayo se realizaron por HPLC con el método en gradiente rápido.
Las condiciones cromatográficas son: Tipo de columna: Phenomenex LUNA C18 (2) Longitud de columna (cm): 5 Diámetro interno (cm): 0.21 Tamaño de partícula (µ??): 3 Fase móvil: A: 0.05% v/v TFA en agua / B: 0.05%v/v TFA en acetonitrilo Etapa-1 Tiempo-Reserv.A-Reserv.B: Tiempo 0 min 100%A Etapa-2 Tiempo-Reserv.A-Reserv.B Tiempo 8 min 5%A Etapa-3 Tiempo-Reserv.A-Reserv.B Tiempo 8.01 minlOOA Caudal (mL/min): 1 Temperatura de columna [°C] 40 Tipo de detector: UV Longitud de onda (nm): 220 Volumen de inyección (pL): 2 Tiempo de retención típico: 3.9 min Los datos de estabilidad después de 1 mes resultaron favorables para la sal de tartrato, como valor de impurezas totales se encontró alrededor de 0.5% a/a en cualquier condición de estabilidad ensayada.
Se observó un incremento de las impurezas totales para la sal de hidrocloruro en cualquier condición de estabilidad investigada.
Sal de tartrato de (2R.3R) (1S,5R)-1-[2-Fluoro^-(trifluoromet¡l)fen¡l]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-N)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azab¡ciclo[3.1.0]hexano 1 mes de estabilidad y 3 meses de estabilidad Punto de tiempo y % al condición de Aspecto % p/p (sal) Imp. tot. %a/a inicio almacenamiento INICIAL polvo blanco 101.4 - 0.442 1 mes expuesto 40°C775% inalterado 101.5 100.1 0.508 1 mes cerrado 40°C/75% inalterado 101.3 99.9 0.517 HR 1 mes cerrado 50°C/HR inalterado 102.2 100.8 0.645 3 meses expuesto inalterado 110.6 109.1 2.24 40°C/75%HR 3 meses cerrado inalterado 118.1 116.5 4.44 40°C/75%HR 3 meses cerrado 50°C/HR inalterado 102.9 100.7 1.280 amb Sal de hidrocloruro de (1S,5R)-1-[2-Fluoro-*-(trifluorometil)fen¡l]-3-(3-([4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano 1 mes de estabilidad y 3 meses de estabilidad Punto de tiempo y % al condición de Aspecto % p/p (sal) Imp. tot. %a/a inicio almacenamiento INICIAL polvo blanco 102.1 - 1.197 1 mes expuesto 40°C/75% inalterado 93.8 91.9 2.985 1 mes cerrado 40°C/75% inalterado 92.3 90.4 3.697 HR 1 mes cerrado 50°C/HR inalterado 91.8 89.9 4.091 3 meses expuesto Polvo 74.9 73.4 1.310 40°C/75%HR blanquecino 3 meses cerrado Polvo 88.6 86.7 4.510 40°C/75%HR blanquecino 3 meses cerrado 50°C/HR Polvo 85.7 84.0 7.690 amb blanquecino Entonces, es obvio para la persona con experiencia en la técnica que el tartrato muestra mejor estabilidad en comparación con el hidrocloruro.
EJEMPLO 5 Cápsulas de tartrato de (1S,5R)-1-r2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil1-3-(3-^r4- metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il1tio)propil)-3- azabiciclor3.1.01hexano (2R.3R) El siguiente ejemplo de formulación es ilustrativo únicamente y no tiene como fin limitar el alcance de la presente invención. Las cápsulas duras del compuesto del título son blancas, opacas, contienen 5 mg y 25 mg de la base libre correspondiente del compuesto del título (como la sal de sesquihidrato de L-tartrato).
Composición de las cápsulas Notas: 1. La cantidad del compuesto del título se puede ajustar para reflejar la pureza asignada de la sustancia del fármaco 2. Correspondiente a 5 mg como la base libre del compuesto del título 3. Correspondiente a 25 mg como la base libre del compuesto del título 4. Recubrimientos de cápsula de hipromelosa duros, blancos, opacos, tamaño 0. La formulación se puede cambiar de acuerdo con las variantes razonables provistas. La solicitud de la que esta descripción y las reivindicaciones forman parte puede usarse como base para la prioridad con respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de dicha solicitud posterior pueden referirse a cualquier característica o combinación de características nuevas que se relacionen con la invención descrita en la presente memoria. Pueden tomar la forma de reivindicaciones de producto, proceso o uso y pueden incluir, como ejemplo y sin limitación, las siguientes reivindicaciones.

Claims (22)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto tartrato de 1 -[2-fluoro-4-(tr¡fluorometil)fen¡l]- 3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano, o su solvato farmacéuticamente aceptable.
2. - Un compuesto tartrato de (1 S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-¡l)-4H-1 l2,4-thazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano, o su solvato farmacéuticamente aceptable. 3. - Un compuesto tartrato de (1 S,5R)-1-[2-fluoro-4-(tr¡fluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-thazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[
3.1.0]-hexano (2R.3R), o su solvato farmacéuticamente aceptable.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , la reivindicación 2 o la reivindicación 3, caracterizado además porque que la relación de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano o (1 S,5f?)-1-[2-fluoro-4-(trifluoro-metil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4/-/-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano a ácido tartárico (en moles) es 1 :1.
5. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-4, caracterizado además porque que la relación de (1 S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluoro-metil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-¡l]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano a (2R.3R) ácido tartárico (en moles) es 1 :1.
6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, caracterizado además porque es un hidrato.
7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-6, caracterizado además porque es un sesqu ¡hidrato.
8. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-7, caracterizado además porque está en forma cristalina.
9. - El compuesto cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-7, caracterizado además porque es (2R.3R) tartrato de (1 S,5 ?)-1-[2-fluoro-4-(trifluoro-metil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano y es un sesquihidrato.
10. - El compuesto cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-9, caracterizado además porque tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido_sustancialmente como se muestra en la Figura 2, donde la DSC se realizó a un índice de barrido de 10K por minuto.
11.- El compuesto cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-10, caracterizado además porque tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido con un inicio de aproximadamente T = 122°C.
12.- El compuesto cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-11 , caracterizado además porque tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como el mostrado en la figura 1 , donde el patrón de XRD se expresa en términos de ángulos 2 teta y se obtiene con un difractómetro usando radiación Ka de cobre. Ángulo Valor d 2-Teta Angstrom 5.9 15.0 6.9 12.9 7.7 11.4 10.2 8.7 11.8 7.5 11.9 7.4 13.4 6.6 14.6 6.1 15.1 5.8 15.5 5.7 15.7 5.7 16.4 5.4 17.1 5.2 17.6 5.0 18.4 4.8 19.3 4.6 19.5 4.5 19.9 4.5 20.4 4.3 20.6 4.3 22.7 3.9 23.6 3.8 24.5 3.6 24.7 3.6 24.9 3.6 25.2 3.5 26.3 3.4 26.5 3.4 27.0 3.3 27.3 3.3 27.5 3.2 27.9 3.2 28.5 3.1 29.8 3.0 30.5 2.9 31.3 2.9 32.3 2.8 34.1 2.6 35.7 2.5 36.1 2.5 36.9 2.4 39.0 2.3 39.2 2.3 39.9 2.3
13. - El compuesto cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-12, caracterizado además porque tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que comprende los siguientes picos expresados en valores de 2-teta: 5.9 +/- 0.15, 6.9 +/- 0.15, 10.2 +/- 0.15, 11.8 +/- 0.15, 11.9 +/- 0.15, 16.4 +/- 0.15, 17.6 +/-0.15; y obtenidos con un difractómetro usando radiación Ka de cobre.
14. - El compuesto cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2- 3, caracterizado además porque tiene sustancialmente el mismo espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido carbono-13 (SSNMR) que la Figura 7, donde el espectro se adquirió en un espectrómetro que funciona en una frecuencia de protones de 399.87 MHz y una velocidad de rotación de 8kHz.
15. - El compuesto cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-14, caracterizado además porque tiene el mismo espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido carbono-13 (SSNMR) que la Figura 7, donde el espectro se adquirió en un espectrómetro que funciona en una frecuencia de protones de 399.87 MHz, una velocidad de rotación de 8kHz, donde el SSNMR exhibe resonancias a 182.9, 173.4, 151.6, 137.7, 135.6, 129.3, 119.5, 74.6, 59.8, 32.9, 31.5, 25.7, 21.7, 13.9 +/- 0.3 ppm.
16.- El compuesto cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-14, caracterizado además porque tiene el mismo espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido carbono-13 (SSNMR) que la Figura 7, donde el espectro se adquirió en un espectrómetro que funciona en una frecuencia de protones de 399.87 MHz, una velocidad de rotación de 8kHz, donde el SSNMR exhibe resonancias a 182.9, 173.4, 151.6, 59.8, 25.7, 21.7, 13.9 +/- 0.3 ppm.
17. - EJ uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de una afección en un mamífero para la cual la modulación de los receptores de dopamina D3 es beneficiosa.
18. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en el que la afección es un trastorno relacionado con sustancias.
19.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para su uso como un medicamento.
20. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para uso en el tratamiento de una afección en un mamífero para la cual la modulación de los receptores de dopamina D3 es beneficiosa.
21. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con sustancias.
22. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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