ES2213634T3 - Derivados de fenilpiperazina sustituidos, su preparacion y su uso. - Google Patents

Derivados de fenilpiperazina sustituidos, su preparacion y su uso.

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ES2213634T3 ES00984924T ES00984924T ES2213634T3 ES 2213634 T3 ES2213634 T3 ES 2213634T3 ES 00984924 T ES00984924 T ES 00984924T ES 00984924 T ES00984924 T ES 00984924T ES 2213634 T3 ES2213634 T3 ES 2213634T3
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Mario Rottlander
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general I en la que Z representa NH, NR¿¿¿, O ó S; R¿¿¿ representa hidrógeno o alquilo C1-6; R7 y R8 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, CN, CF3 o alcoxi C1-6; o R7 y R8 juntos forman un arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros condensado al anillo de benceno; Y representa N, C ó CH; la línea de puntos representa un enlace opcional; R6 y R6'' representan H o alquilo C1-6; X representa -O- ó -S-; n es 2, 3, 4 ó 5; m es 2 ó 3; R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, arilo, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3- 8, alquilsulfanilo C1-6, acilo, y NR9R10 en el que R9 y R10 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8 o arilo; o R9 y R10 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un 1-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1- homopiperidinilo, 1-piperazinilo, 1-homopiperazinilo, 1- imidazolilo, 1-pirrolilo, o pirazolilo, todos los cuales pueden estar adicionalmente sustituidos con alquilo C1-6; o dos sustituyentes adyacentes de R1-R5 juntos forman un anillo condensado al anillo de fenilo seleccionado del grupo que consta de en los que W es O ó S, y R¿ y R¿¿ son hidrógeno o alquilo C1-6.

Description

Derivados de fenilpiperazina sustituidos, su preparación y su uso.
La presente invención se refiere a derivados de fenilpiperazina sustituidos novedosos que se unen potentemente al receptor 5-HT_{1A}, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y su utilización para el tratamiento de ciertos trastornos psiquiátricos y neurológicos. Muchos de los compuestos de la invención son también potentes inhibidores de la reabsorción de serotonina y/o ligandos de D_{3}/D_{4} y se considera por tanto que son particularmente útiles para el tratamiento de depresión y psicosis.
Antecedentes de la técnica
Estudios clínicos y farmacológicos han demostrado que los agonístas y agonístas parciales de 5-HT_{1A} son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos afectivos tales como el trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, depresión y agresión.
Se ha publicado también que los ligandos de 5-HT_{1A} pueden ser útiles en el tratamiento de la isquémia.
Una perspectiva general de los antagonistas de 5-HT_{1A} y las dianas terapéuticas potenciales propuestas para estos antagonistas basadas en datos preclínicos y clínicos se presenta en Schechter et al., Serotonin, 1997, Vol. 2, Número 7. Se afirma que los antagonistas de 5-HT_{1A} pueden ser útiles en el tratamiento de esquizofrenia, demencia senil, demencia asociada con la enfermedad de Alzheimer, y, en combinación con antidepresivos SSRI, que son útiles también en el tratamiento de la depresión.
Los inhibidores de la reabsorción de 5-HT son fármacos antidepresivos bien conocidos y son útiles para el tratamiento de trastornos de pánico y fobia social.
El efecto de la administración combinada de un compuesto que inhibe la reabsorción de serotonina y un antagonista del receptor 5-HT_{1A} se ha evaluado en varios estudios (Innis, R.B. et al., Eur. J. Pharmacol., 1987, 143, p. 195-204 y Gartside, S.E., Br. J. Pharmacol., 1995, 115, p. 1064-1070, Blier, P. et al., Trends Pharmacol. Sci., 1994, 15, 220). En estos estudios se encontró que antagonistas del receptor 5-HT_{1A} e inhibidores de la reabsorción de serotonina combinados producirían un comienzo más rápido de la acción terapéutica.
Los receptores D_{4} de dopamina pertenecen a la subfamilia de receptores D_{2} de dopamina, que se considera responsable de los efectos antisicóticos de los neurolépticos. Los efectos secundarios de los fármacos neurolépticos, que principalmente ejercen su efecto a través del antagonismo de receptores D_{2}, se sabe que se deben al antagonismo del receptor D_{2} en las regiones estriadas del cerebro. Sin embargo, los receptores D_{4} de dopamina se localizan principalmente en áreas del cerebro distintas de las estriadas, sugiriendo que los antagonistas del receptor D_{4} de dopamina carecerán de efectos secundarios extrapiramidales. Esto se ilustra mediante el antisicótico clozapina, que ejerce una mayor afinidad por los receptores D_{4} que D_{2}, y no tiene efectos secundarios extrapiramidales (Van Tol et al., Nature, 1991, 350, 610; Hadley, Medicinal Research Reviews, 1996, 16, 507-526 y Sanner, Exp. Opin. Ther. Patents, 1998, 8, 383-393).
Se ha demostrado que varios ligandos de D_{4}, que se postuló que eran antagonistas del receptor D_{4} selectivos (L-745.879 y U-101958) poseen potencial antisicótico (Mansbach et al., Psychopharmacology, 1998, 135, 194-200). Sin embargo, recientemente se ha publicado que estos compuestos son agonístas parciales del receptor D_{4} en varios ensayos de eficacia in vitro (Gazi et al., Br. J. Pharmacol., 1998, 124, 889-896 y Gazi et al., Br. J. Pharmacol., 1999, 128, 613-620). Además, se ha demostrado que la clozapina, que es un antisicótico eficaz, es un antagonista silencioso (Gazi et al., Br. J. Pharmacol., 1999, 128, 613-620).
Por consiguiente, los ligandos de D_{4}, que son agonístas o antagonistas del receptor D_{4} parciales, pueden tener efectos beneficiosos frente a la psicosis.
Los antagonistas D_{4} de dopamina pueden ser útiles también para el tratamiento de deficiencias cognitivas (Jentsch et al., Psychopharmacology, 1999, 142, 78-84).
Se ha sugerido también que los antagonistas D_{4} de dopamina pueden ser útiles para reducir la disquinesia que se produce como resultado del tratamiento de la enfermedad de Parkinson con L-dopa (Tahar et al., Eur. J. Pharmacol., 2000, 399, 183-186).
Los receptores D_{3} de dopamina pertenecen también a la subfamilia de receptores D_{2} de dopamina, y se localizan de manera preferencial en regiones límbicas del cerebro (Sokoloff et al., Nature, 1990, 347, 146-151), tal como el "nucleus accumbens", donde el bloqueo de receptores de dopamina se ha asociado con la actividad antisicótica (Willner, Int. Clinical Psychopharmacology, 1997, 12, 297-308). Además, se ha publicado una elevación del nivel de receptores D_{3} en la parte límbica de cerebros esquizofrénicos (Gurevich et al., Arch. Gen. Psychiatry, 1997, 54, 225-32). Por tanto, los antagonistas de receptores D_{3} pueden ofrecer el potencial para una terapia antisicótica eficaz, libre de efectos secundarios extrapiramidales de los fármacos antisicóticos clásicos, que principalmente ejercen su efecto mediante el bloqueo de receptores D_{2} (Shafer et al., Psychopharmacology, 1998, 135, 1-16; Schwartz et al., Brain Research Reviews, 2000, 31, 277-287).
Además, el bloqueo de receptores D_{3} da como resultado una pequeña estimulación en la corteza prefrontal (Merchant et al., Cerebral Cortex, 1996, 6, 561-570), que podría ser beneficiosa frente a síntomas negativos y deficiencias cognitivas asociadas con la esquizofrenia. Adicionalmente, los antagonistas D_{3} de dopamina pueden revertir el EPS inducido por antagonistas D_{2} (Millan et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 321, R7-R9) y no causan cambios en la prolactina (Reavill et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2000, 294, 1154-1165). Por consiguiente, las propiedades antagonistas de D_{3} de un fármaco antisicótico podrían reducir los síntomas negativos y las deficiencias cognitivas y dar como resultado un perfil de efectos secundarios mejorado con respecto al EPS y los cambios hormonales.
Los agonístas D_{3} de dopamina se han considerado también relevantes en el tratamiento de la esquizofrenia (Wustow et al., Current Pharmaceutical Design, 1997, 3, 391-404).
Por lo tanto, se cree que los agentes que actúan sobre el receptor 5-HT_{1A}, tanto agonístas como antagonistas, son de uso potencial en la terapia de trastornos psiquiátricos y neurológicos y son por consiguiente altamente deseados. Además, los antagonistas que tienen al mismo tiempo una potente actividad de inhibición de la reabsorción de serotonina y/o actividad D_{4} y/o D_{3} pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de varias enfermedades psiquiátricas y neurológicas.
Compuestos similares en estructura a los compuestos de la presente invención se han descrito con anterioridad.
Los derivados de tiofeno se describen en WO 9902516 como ligandos para el receptor 5-HT_{1A}.
WO 9726252 describe derivados de piperazinilo como insecticidas.
WO 9514004 describe derivados de alquilaminoindol sustituidos como derivados de 5-HT_{1A}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de una cierta clase de derivados de fenilpiperazina se unen al receptor 5-HT_{1A} con altas afinidades. Además, se ha encontrado que muchos de estos compuestos tienen otras propiedades altamente beneficiosas como, por ejemplo, una potente actividad de inhibición de la reabsorción de serotonina y/o afinidad por el receptor D_{4} y/o el D_{3}.
Compendio de la invención
Por lo tanto, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula general I:
1
en la que
Z representa NH, NR''', O o S; R''' representa hidrógeno, alquilo C_{1-6};
R^{7} y R^{8} representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, CN, CF_{3} o alcoxi C_{1-6}; o R^{7} y R^{8} juntos forman un arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros condensado al anillo de benceno;
Y representa N, C o CH;
la línea de puntos representa un enlace opcional;
R^{6} y R^{6'} representan H o alquilo C_{1-6};
X representa -O- o -S-
n es 2, 3, 4 ó 5;
m es 2 ó 3;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alquinilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-8}, alquilsulfanilo C_{1-6}, acilo, NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8} o arilo; o R^{9} y R^{10} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un 1-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-homopiperidinilo, 1-piperazinilo, 1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo, 1-pirrolilo, o pirazolilo, todos los cuales pueden estar adicionalmente sustituidos con alquilo C_{1-6}; o dos sustituyentes adyacentes de R^{1}-R^{5} juntos forman un anillo condensado al anillo de fenilo seleccionado del grupo que consta de
2
en los que W es O o S, y R' y R'' son hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
Los compuestos de la invención tienen afinidad por el receptor 5-HT_{1A}. Por lo tanto, la invención proporciona:
Un compuesto como los de arriba como un medicamento.
Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula I como se define arriba o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo en una cantidad terapéuticamente eficaz y en combinación con uno o más excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona la utilización de un compuesto de Fórmula I como se define arriba o una sal de adición de ácido o un profármaco del mismo para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de los trastornos arriba mencionados.
La invención proporciona un método para el tratamiento de enfermedades y trastornos en humanos causados por anormalidades en el sistema de serotonina del sistema nervioso central que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I como la de arriba.
Los compuestos de la invención se consideran útiles para el tratamiento de trastornos afectivos, tales como depresión, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico, trastornos obsesivos compulsivos, fobia social, trastornos alimenticios, trastornos de control del impulso, abuso del alcohol, y agresión, psicosis y trastornos neurológicos tales como isquémia y demencia senil.
Descripción detallada de la invención
Una realización preferida de la invención es el compuesto de fórmula I como la de arriba en la que Z es NH y el indol resultante se conecta en posición 3;
Otra realización preferida de la invención es el compuesto de fórmula I como la de arriba en la que R^{7} y R^{8} independientemente se seleccionan entre un hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} o R^{7} y R^{8} juntos forman un anillo de piridilo condensado;
Otra realización preferida de la invención es el compuesto de fórmula I como la de arriba en la que n es 2, 3 ó 4;
Otra realización preferida de la invención es el compuesto de fórmula I como la de arriba en la que m es 2;
Otra realización preferida de la invención es el compuesto de fórmula I como la de arriba en la que R^{6} y R^{6'} son ambos hidrógeno;
Otra realización preferida de la invención es el compuesto de fórmula I como la de arriba en la que Y es N;
Otra realización preferida de la invención es el compuesto de fórmula I como la de arriba en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxi, NR^{3}R^{4} en el que R^{3} y R^{4} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}; o R^{3} y R^{4} juntos forman un 1-morfolino; o dos de los adyacentes de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} juntos forman un anillo condensado que consta de
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-, ó
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
Otra realización preferida de la invención es el compuesto de fórmula I como la de arriba en la que uno o dos entre R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} no son hidrógeno;
La realización más preferida de la invención es el compuesto conforme a la fórmula I como la de arriba, siendo el compuesto:
1-{1-[3-(Dimetilamino)fenoxi]fenil}-4-[2-(1H-indol-3-il)etil]piperazina;
1-[1-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[2-(1H-indol-3-il)etil]piperazina;
1-{1-[3-(Dimetilamino)fenoxi]fenil}-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[1-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-6-iloxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-6-iloxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[4-(1H-indol-3-il)butil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[4-(1H-indol-3-il)butil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[2-(6-cloro-1H-indol-3- il)etil]piperazina;
1-[2-(3-(Dimetilamino)fenoxi)fenil]-4-[2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[4-(1H-indol-3-il)butil]piperazina;
1-[2-(4-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-(Dimetilamino)fenoxi)fenil]-4-[4-(1H-indol-3-il)butil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-(Dimetilamino)fenoxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(7-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(7-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(7-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-(Dimetilamino)fenoxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-{2-[3-(Morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-Etoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-(Dietilamino)fenoxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-{2-[3-(Morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-{2-[3-(Morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-{2-[3-(Morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(7-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5,7-dimetil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(7-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3,4,5-Trimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina.
Algunos de los compuestos de Fórmula general I pueden existir como isómeros ópticos de los mismos y tales isómeros ópticos quedan también abarcados por la invención.
El término alquilo C_{1-6} se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono, ambos inclusive, tal como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo y 2-metil-1-propilo.
De manera similar, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6}, respectivamente, designan tales grupos que tienen de dos a seis átomos de carbono, ambos incluidos, y los grupos tienen al menos un doble enlace o un triple enlace respectivamente.
Halógeno significa flúor, cloro, bromo, o yodo.
El término cicloalquilo C_{3-8} designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo son realizaciones preferidas.
Los términos alcoxi C_{1-6}, alquilsulfanilo C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-8}, designan tales grupos en los que el grupo alquilo es un alquilo C_{1-6} como se define arriba.
Acilo significa CHO y -CO-alquilo en el que el grupo alquilo es un alquilo C_{1-6} como se define arriba.
Anillos de 5 ó 6 miembros que son arílicos o heteroarílicos designan grupos tales como fenilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, tienilo.
Sales de adición de ácidos orgánicos ilustrativas conforme a la invención son aquellas con los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, y teofilina-acético, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina. Sales de adición de ácidos inorgánicos ilustrativas conforme a la invención son aquellas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, y nítrico. Las sales de adición de ácido de la invención son preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables formadas con ácidos no tóxicos.
Además, los compuestos de esta invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de esta invención.
Algunos de los compuestos de la presente invención contienen centros quirales y tales compuestos existen en forma de isómeros (por ejemplo, enantiómeros). La invención incluye todos esos isómeros y cualesquier mezclas de los mismos incluyendo mezclas racémicas.
Las formas racémicas pueden resolverse en los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante separación de sus sales diastereoméricas con un ácido ópticamente activo, y liberando el compuesto amino ópticamente activo mediante tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en los antípodas ópticos se basa en la cromatografía en una matriz ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la presente invención pueden resolverse por consiguiente en sus antípodas ópticos, por ejemplo, mediante cristalización fraccional de sales d- o l- (tartratos, mandelatos, o canforsulfonatos) por ejemplo. Los compuestos de la presente invención pueden resolverse también mediante la formación de derivados diastereoméricos.
Pueden utilizarse métodos adicionales para la resolución de isómeros ópticos, conocidos por los expertos en la técnica. Tales métodos incluyen aquellos discutidos en J. Jaques, A. Collet, y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).
Pueden prepararse también compuestos ópticamente activos a partir de materiales de partida ópticamente activos.
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante uno de los siguientes métodos que comprenden:
a) hacer reaccionar una amina secundaria de fórmula
3
en la que R^{1}-R^{6'}, X, Y y m son como se define arriba
con un agente alquilante de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{7}, R^{8}, Z y n son como se define arriba y G es un grupo saliente adecuado tal como halógeno, mesilato o tosilato;
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
5
en la que R^{1}-R^{6'}, X, Y, n y m son como se define arriba y Q(OH)_{2} es un diol tal como etilenglicol sustituido o propilenglicol o un diol unido a un polímero;
con una hidrazina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
6
c) reducir una amida de fórmula
7
en la que Z, R^{1}-R^{8}, X, Y, n y m son como se define arriba.
d) reducir un compuesto de fórmula
8
en la que R^{1}-R^{8}, Y, X y m son como se define arriba.
Las alquilaciones conforme al método a se realizan generalmente hirviendo los reactivos a reflujo o calentándolos a una temperatura fija en un disolvente adecuado tal como acetona, acetonitrilo, metilisobutilcetona, tetrahidrofurano, dioxano, etanol, 2-propanol, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o 1-metil-2-pirrolidinona en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato potásico y opcionalmente una cantidad catalítica de yoduro potásico.
9
Las aminas secundarias de fórmula III se preparan mediante la secuencia de reacciones esbozada arriba. Se hace reaccionar 2-fluoronitrobenceno con un nucleófilo de fórmula VIII en un disolvente aprótico tal como N,N-dimetilformamida utilizando bases orgánicas o inorgánicas a temperatura elevada. Después de la reducción del compuesto nitro intermedio IX utilizando condiciones estándar tales como hidrogenación catalizada por paladio o hierro en disolventes ácidos, el derivado de anilina X se transformó en la amina secundaria deseada de fórmula III. La formación de la piperazina se realizó bien mediante reacción con hidrocloruro de bis(2-cloroetil)amina a temperatura elevada o en una síntesis en múltiples pasos conforme a procedimientos publicados (Kruse et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1988, 107, 303-309).
10
Alternativamente, las aminas secundarias de fórmula III se preparan utilizando las diaminas cíclicas monosustituidas de fórmula XII como compuesto intermedio clave. El sustituyente R es un grupo protector apropiado tal como un grupo etoxi-, metoxi- o 2-metil-2-propiloxicarbonilo o un grupo bencilo, o un soporte sólido adecuado tal como una resina Merrifield o un grupo carbamato en soporte sólido tal como el enlazador carbamato a base de resina Wang (Zaragoza, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 8677-8678). Las diaminas cíclicas monosustituidas de fórmula XII se preparan a partir de materiales de partida comercialmente disponibles o mediante métodos obvios para el químico experto en la técnica. Las diaminas cíclicas monosustituidas de fórmula XII se hacen reaccionar con hexafluorofosfato de \eta^{6}-1,2-diclorobenceno-\eta^{5}-ciclopentadienilhierro(II) a temperatura elevada en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano seco utilizando una base apropiada tal como carbonato potásico. El hexafluorofosfato de \eta^{6}-1,2-diclorobenceno-\eta^{5}-ciclopentadienilhierro(II) se prepara análogamente a procedimientos de la bibliografía (Pearson y Gelormani, J. Org. Chem., 1994, 59, 4561-4570). El derivado monoclorado así formado de fórmula XIII se hace reaccionar subsiguientemente con un nucleófilo de fórmula VIII en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano seco bien mediante la utilización de una base adecuada tal como carbonato potásico o mediante desprotonación del nucleófilo de fórmula VIII utilizando una base tal como hidruro sódico antes de la reacción. La desacomplejación, realizada conforme a procedimientos de la bibliografía (Pearson et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 1297-1305), seguida de la desprotección mediante métodos obvios para el químico experto en la técnica o la escisión del soporte sólido conforme a procedimientos de la bibliografía (Zaragoza, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 8677-8678 y Conti et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 2915-2918) proporcionó las aminas secundarias deseadas de fórmula III, correspondientes a las aminas secundarias de fórmula XV, R = H. Los nucleófilos de fórmula VIII son comercialmente disponibles, preparados mediante métodos obvios para el químico experto en la técnica o conforme a procedimientos de la bibliografía (Guillaumet y Hretani, J. Heterocyclic Chem., 26, 193-196, 1989).
Los agentes alquilantes de fórmula
11
se preparan conforme a procedimientos de la bibliografía (J. Med. Chem., 1983, 26, 1470-1477, Brodfuehrer et al., J. Org. Chem., 1997, 62, 9192-9202, Anelli et al., J. Org. Chem., 1987, 52, 2559-2562, Brodfuehrer et al., J. Org. Chem., 1997, 62, 9192-9202) o mediante métodos obvios para el químico experto en la técnica.
La formación del indol conforme al método b se realiza mediante la reacción de acetales de fórmula IV con hidrazinas arílicas de fórmula V dando como resultado las correspondientes hidrazonas, que subsiguientemente se convierten en indoles por medio de la síntesis de indoles de Fischer. La secuencia de síntesis se realiza preferiblemente como un procedimiento en un solo recipiente utilizando un catalizador ácido de Lewis, preferiblemente cloruro de zinc o trifluoruro de boro, o ácidos próticos, preferiblemente ácido sulfúrico o ácido fosfórico, en un disolvente adecuado tal como ácido acético o etanol a temperatura elevada.
Los acetales de fórmula IV se preparan mediante la secuencia de reacciones 2) esbozada arriba utilizando diaminas cíclicas monosustituidas de fórmula XII en las que
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como compuestos intermedios clave. Los compuestos intermedios clave de fórmula XII se preparan mediante alquilación de diaminas cíclicas de fórmula XI con acetales de fórmula
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utilizando las condiciones descritas arriba para los métodos a.
Los acetales unidos a polímeros de fórmula XVI se preparan mediante reacción de aldehídos de fórmula G-
(CH_{2})_{n+1}-CHO con 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetoximetil-poliestireno comercialmente disponible en un disolvente adecuado tal como tolueno, utilizando ácido p-toluenosulfónico como catalizador a temperatura elevada. El 4-clorobutanal, 5-cloropentanal, y 6-clorohexanal se prepararon análogamente al método descrito por Normant et al., Tetrahedron, 1994, 50 (40), 11665.
Las reducciones conforme al Método c y d se realizan generalmente utilizando LiAlH_{4}, AlH_{3} o diborano en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, dioxano, o éter dietílico a temperatura ambiente o a temperatura ligeramente elevada. Las amidas de fórmula VI se preparan a partir de aminas secundarias de fórmula III y ácidos indol-3-ilalquilcarboxílicos sustituidos o cloruros de ácidos carboxílicos mediante métodos obvios para el químico experto en la técnica. Las amidas de fórmula VII se preparan a partir de indoles no sustituidos en posición 3 y aminas secundarias de fórmula III conforme a procedimientos en múltiples pasos de la bibliografía (Nichols et al., Synthesis, 1999, 6, 935-938 y Speeter y Anthony, J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 6208-6210).
Ejemplos
Todas las reacciones se llevaron a cabo a una presión positiva de nitrógeno. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Büchi SMP-20 y no están corregidos.
Los datos de LC-MS analítica se obtuvieron en un instrumento PE Sciex API 150EX equipado con una fuente
IonSpray y un sistema LC Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Las condiciones de LC (YMC ODS-A 50 x 4,6 mm con un tamaño de partícula de 5 \mum) fueron elución con gradiente lineal con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (90:10:0,05) frente a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10:90:0,03) en 7 min a 2 ml/min. Para los compuestos 3c, 3e, 3f, y 3i, las condiciones de LC (Waters Symmetry, 30 x 4,6 mm, C18 tamaño de partícula 3,5 my) fueron elución con gradiente lineal con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (90:10:0,05) frente a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10:90:0,03) en 4 min a 2 ml/min. La pureza se determinó mediante integración de la traza UV (254 nm). Los tiempos de retención R_{t} se expresaron en minutos.
La separación por LC-MS preparativa se realizó en el mismo instrumento. Las condiciones de LC (YMC ODS-A 50 x 20 mm con un tamaño de partícula de 5 \mum) fueron elución con gradiente lineal con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (80:20:0,05) frente a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10:90:0,03) en 7 min a 22,7 ml/min. La recogida de fracciones se realizó mediante detección por MS de flujo dividido.
Los espectros de ^{1}H NMR se registraron a 500,13 MHz en un instrumento Bruker Avance DRX500 o a 250,13 MHz en un instrumento Bruker AC 250. Se utilizaron cloroformo (99,8%D) o dimetilsulfóxido (99,9%D) deuterados como disolventes. Se utilizó TMS como estándar de referencia interna. Los valores de desplazamiento químico se expresaron en valores de ppm. Se utilizan las siguientes abreviaturas para la multiplicidad de las señales de NMR: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, qui = quinteto, h = hepteto, dd = doblete doble, dt = triplete doble, dq = cuarteto doble, tt = triplete de tripletes, m = multiplete y b =singlete ancho. Las señales de NMR correspondientes a protones acídicos en general se omiten.
El contenido en agua en los compuestos cristalinos se determinó mediante titulación de Karl Fischer.
Los procedimientos de conclusión estándar se refieren a extracción con el disolvente orgánico indicado a partir de soluciones acuosas apropiadas, secado de los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4} anhídro), filtrado y evaporación del disolvente a vacío. Para la cromatografía en columna, se utilizó gel de sílice del tipo Kieselgel 60, ASTM de malla 230-400. Para la cromatografía de intercambio iónico, se utilizó el siguiente material: columnas SCX (1 g) de Varian Mega Bond Elut®, Nº cat. Chrompack 220776. Antes de su utilización, las columnas SCX se acondicionaron previamente con solución al 10% de ácido acético en metanol (3 mL). Para la cromatografía de fase inversa, se utilizó el siguiente material: columnas C-18 (1 g) de Varian Mega Bond Elut®, Nº cat. Chrompack 220508. Antes de su utilización, las columnas C-18 se acondicionaron previamente con metanol (3 mL) y agua (3 mL). Para la desacomplejación mediante irradiación, se utilizó una fuente de luz ultravioleta (300 W) de Philipps.
Ejemplo 1 1-{2-[3-(Dimetilamino)fenoxi]fenil}-4-[2-(1H-indol-3-il)etil]piperazina, oxalato (1a)
Se disolvió 1-cloro-2-nitrobenceno (15,0 g), 3-(dimetilamino)fenol (13,0 g) e hidróxido potásico (11,8 g) en N,N-dimetilformamida (350 mL) y se hirvió a reflujo durante 18 h. A continuación la reacción se enfrió, y se vertió sobre agua, y se concluyó mediante procedimiento estándar utilizando acetato de etilo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptano: acetato de etilo: trietilamina / 80:10:10). El compuesto intermedio puro se disolvió en una mezcla de etanol (200 mL) y ácido acético (20 mL). Después de la adición de Pd/C (5%, 4,5 g), la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno (3 bar) durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y después de neutralizar se concluyó mediante procedimiento estándar utilizando acetato de etilo proporcionando anilina pura (11,2 g). La anilina bruta, hidrocloruro de bis-(2-cloroetil)amina (8,6 g) y clorobenceno (200 mL) se hirvieron a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y los disolventes volátiles se evaporaron a vacío para dar la 1-{[3-(dimetilamino)fenoxi]fenil}piperazina bruta (18,6 g). Una solución de la piperazina bruta, dicarbonato de di-terc-butilo (32 g) y carbonato potásico (68 g) en tetrahidrofurano:agua / 1:1, se calentó a 50ºC durante 18 h. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo. Las fases orgánicas recogidas se concluyeron mediante procedimiento estándar seguido de purificación mediante cromatografía en gel de sílice (heptano: acetato de etilo / 8:2) proporcionando 1-{[3-(dimetil)fenoxi]fenil}piperazina protegida con un grupo BOC pura (9,4 g). Una solución del BOC-derivado en una mezcla de THF seco (30 mL) y ácido trifluoroacético (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los disolventes volátiles se evaporaron a vacío y se añadieron acetato de etilo y solución acuosa de hidróxido sódico 1 N. La fase orgánica se recogió y se concluyó mediante procedimiento estándar dando 1-{[3-(dimetilamino)fenoxi]fenil}piperazina pura (6,0 g). Una mezcla de una parte de la piperazina pura (1,37 g), 3-(2-bromoetil)-1H-indol (1,0 g), carbonato potásico (2,2 g), yoduro potásico (cat.) y metilisobutilcetona se hirvió a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró, y los disolventes volátiles se evaporaron a vacío para dar un aceite que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptano: acetato de etilo: trietilamina / 26:70:4) para dar el compuesto del título como un aceite. El compuesto del título se cristalizó como su oxalato en acetona (1,27 g). Pf 210-203ºC.
^{1}H NMR/250 MHz (DMSO-d_{6}): 2,85 (s, 6H); 3,00-3,35 (m, 12H); 6,15 (d, 1H); 6,35 (s, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,95-7,15 (m, 6H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,90 (s, 1H). MS: m/z: 441 (MH+), 144. Anal. Calc. para C_{28}H_{32}N_{4}O: C, 67,89; H, 6,47; N, 10,56. Encontrado C, 67,34; H, 6,59; N, 10,30.
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el mismo método general:
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[2-(1H-indol-3-il)etil]piperazina, oxalato (1b). Pf 221-228ºC. ^{1}H NMR (250 MHz, DMSO-d_{6}): 3,00-3,35 (m, 12H); 6,00 (s, 2H); 6,40 (dd, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,80-6,90 (m, 2H); 6,95-7,15 (m, 5H); 7,20 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,90 (s, 1H). MS: m/z: 443 (MH+), 311, 131. Anal. Calc. para C_{27}H_{27}N_{3}O_{3}: C, 65,10; H, 5,54; N, 7,86. Encontrado C, 64,86; H, 5,55; N, 7,60.
Ejemplo 2 1-{2-[3-(Dimetilamino)fenoxi]fenil}-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina (2a)
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (8,0 g) en tetrahidrofurano (500 mL) se añadió una solución de ácido 3-indolpropiónico (20 g) en tetrahidrofurano (100 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se enfrió subsiguientemente a 5ºC. Después de la adición secuencial de agua (16 mL), solución acuosa de hidróxido sódico al 15% (8,0 mL) y agua (40 mL), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se filtró. La evaporación de los disolventes volátiles proporcionó 3-(1H-indol-3-il)propanol puro (19,1 g) como un aceite. El 3-(1H-indol-3-il)propanol (18,6 g) y tetrabromuro de carbono (42,1 g) se disolvieron en acetonitrilo (1 L) y se enfrió a 0ºC y se añadió trifenilfosfina (30,7 g) en porciones pequeñas. La reacción se agitó durante 3 h más a temperatura ambiente, se evaporaron los disolventes volátiles a vacío y el aceite restante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptano: acetato de etilo / 2:1) para dar 3-(3- bromopropil)-1H-indol (25,6 g).
Este compuesto intermedio se acopló a los restos de piperazina utilizando el método descrito en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título aislado como un sólido amorfo. ^{1}H NMR (250 MHz, DMSO-d_{6}): 1,80 (q, 2H); 2,25-2,40 (m, 6H); 2,65 (t, 2H); 2,85 (s, 6H); 3,05 (m, 4H); 6,10 (dd, 1H); 6,30 (t, 1H); 6,45 (dd, 1H); 6,80-7,10 (m, 8H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,70 (b, 1H). MS: m/z: 455 (MH+), 295, 239, 201, 130.
Los siguientes compuestos se prepararon análogamente:
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina, oxalato (2b). Pf 156-162ºC. ^{1}H
NMR (250 MHz, DMSO-d_{6}): 1,80 (q, 2H); 2,25-2,40 (m, 6H); 2,70 (t, 2H); 3,05 (m, 4H); 6,00 (s, 2H); 6,35 (dd, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,85 (d, 2H); 6,90-7,15 (m, 6H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,75 (s, 1H). MS: m/z: 456 (MH+), 297, 201, 130. Anal. Calc. para C_{28}H_{29}N_{3}O_{3}: C, 73,81; H, 6,43; N, 9,23. Encontrado C, 73,28; H, 6,45; N, 9,00.
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina, dihidrocloruro (2c). Pf:
165ºC (descomposición). ^{1}H NMR (250 MHz, DMSO-d_{6}): 2,08 (m, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,02 (m, 2H); 3,15 (m, 4H); 3,55 (t, 4H); 6,00 (s, 2H); 6,40 (d, 1H); 6,65 (s, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,00 (m, 2H); 7,05 (m, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,55 (dd, 1H); 10,45 (s, 1H); 11,00 (s, 1H). MS (m/z): 490 (MH+). Anal. Calc. para C_{28}H_{30}Cl_{3}N_{3}O_{3}: C, 59,73; H, 5,38; N, 7,47. Encontrado C, 59,13; H, 5,36; N, 7,26.
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina, dihidrocloruro (2d). Pf: 183-189ºC. ^{1}H NMR (500MHz, DMSO-d_{6}): 2,12 (m, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,05-3,25 (m, 6H); 3,55 (d, 2H); 3,65 (d, 2H); 3,75 (s, 3H); 6,53 (m, 1H); 6,88-7,20 (m, 9H); 7,27-7,40 (m, 3H); 11,05 (s, 2H). MS (m/z): 460 (MH+). Anal. Calc. para C_{28}H_{32}Cl_{2}FN_{3}O_{2}: C, 63,16; H, 6,06; N, 7,89. Encontrado C, 63,04; H, 6,07; N, 7,88.
1-[2-(1,4-Benzodioxan-6-iloxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina (2e). ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}):
1,90 (qui, 2H); 2,40-2,60 (m, 6H); 2,79 (t, 2H); 3,15 (t, 4H); 4,22 (s, 4H); 6,45 (m, 2H); 6,77 (d, 1H); 6,85-7,22 (m, 7H); 7,35 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,92 (s, 1H). MS (m/z): 470 (MH+).
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina (2f). ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): 1,90 (qui, 2H); 2,38-2,53 (m, 6H); 2,73 (t, 2H); 3,16 (t, 4H); 4,26 (s, 4H); 6,38 (dd, 1H); 6,60-6,75 (m, 2H); 6,83-7,10 (m, 6H); 7,23-7,30 (m, 3H); 7,92 (s, 1H). LC/MS (m/z): 488 (MH+), R_{t} = 2,53, pureza 99,8%.
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina (2g). ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): 1,90 (qui, 2H); 2,35-2,50 (m, 6H); 2,75 (t, 2H); 3,18 (t, 4H); 4,28 (s, 4H); 6,40 (dd, 1H); 6,60-6,75 (m, 3H); 6,80-7,08 (m, 6H); 7,32 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,95 (s, 1H). LC/MS (m/z): 504 (MH+), R_{t} = 2,60, pureza 99,6%.
1-[2-(1,4-Benzodioxan-6-iloxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina (2h). ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): 1,90 (qui, 2H); 2,35-2,55 (m, 6H); 2,75 (t, 2H); 3,15 (t, 4H); 4,23 (s, 4H); 6,45 (m, 2H); 6,78-6,15 (m, 7H); 7,32 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,92 (s, 1H). LC/MS (m/z): 504 (MH+), R_{t} = 2,62, pureza 99,7%.
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina (2i). 6-Cloro-3-(3-{4-[2-(2-metoxifenoxi)fenil]piperazin-1-il}propil)-1H-indol ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): 1,90 (qui, 2H); 2,35-2,50 (m, 6H); 2,73 (t, 2H); 3,19 (t, 4H); 3,83 (s, 3H); 6,70-7,08 (m, 10H); 7,32 (d, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,94 (s, 1H). LC/MS (m/z): 476 (MH+), R_{t} = 2,59, pureza 99,8%.
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina (2j). ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): 1,89 (qui, 2H); 2,33-2,60 (m, 6H); 2,73 (t, 2H); 3,13 (t, 4H); 3,75 (s, 3H); 6,49 (m, 2H); 6,58 (dd, 1H); 6,95-7,20 (m, 7H); 7,32 (d, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,92 (s, 1H). LC/MS (m/z): 476 (MH+), R_{t} = 2,64, pureza 99,7%.
Ejemplo 3 1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina (3a)
Se resuspendió 4-[(4-nitrofenoxi)carboniloximetil)fenoximetil-poliestireno (267,0 g, 235 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (2 L). Se añadieron N-metilmorfolina (238,0 g, 2,35 mol) y piperazina (102,0 g, 1,17 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La resina se separó por filtración y se lavó con N,N-dimetilformamida (2 x 1 L), tetrahidrofurano (2 x 1 L), agua (1 x 500 mL), metanol (2 x 1 L), tetrahidrofurano (2 x 1 L), metanol (1 x 1 L). Finalmente, la resina se lavó con diclorometano (3 x 500 mL) y se secó a vacío (25ºC, 36 h) para dar una resina prácticamente incolora (240,0 g).
Una parte de la resina así obtenida (115,1 g, 92 mmol) se resuspendió en tetrahidrofurano seco (1,6 L) y se añadió hexafluorofosfato de \eta^{6}-1,2-diclorobenceno-\eta^{5}-ciclopentadienilhierro(II) (76,0 g, 184 mmol) seguido de carbonato potásico (50,9 g, 368 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 16 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la resina se separó por filtración y se lavó con tetrahidrofurano (2 x 500 mL), agua (2 x 250 mL), tetrahidrofurano (2 x 500 mL), agua (2 x 250 mL), metanol (2 x 250 mL), diclorometano (2 x 500 mL), metanol (2 x 250 mL). Finalmente, la resina se lavó con diclorometano (3 x 500 mL) y se secó a vacío (25ºC, 36 h) para dar una resina naranja oscuro (142 g).
A una solución de 2-hidroxianisol (2,2 g, 17,7 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se añadió cuidadosamente hidruro sódico solo (15,5 mmol) a temperatura ambiente (Precaución: Generación de hidrógeno). La mezcla se agitó durante 30 min adicionales después de cesar la generación de hidrógeno. Subsiguientemente, se añadió una parte de la resina arriba obtenida (2,8 g, 1,72 mmol) y la mezcla se agitó a 40ºC durante 12 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la resina se separó por filtración y se lavó con tetrahidrofurano (2 x 50 mL), tetrahidrofurano/agua (1:1) (2 x 50 mL), N,N-dimetilformamida (2 x 50 mL), agua (2 x 50 mL), metanol (3 x 50 mL), tetrahidrofurano (3 x 50 mL), y subsiguientemente con metanol y tetrahidrofurano (50 mL cada uno, 5 ciclos). Finalmente, la resina se lavó con diclorometano (3 x 50 mL) y se secó a vacío (25ºC, 12 h).
La resina así obtenida (3,0 g, 1,84 mmol) y una solución 0,5 M de 1,10-fenantrolina en una mezcla 3:1 de piridina/agua (20 mL) se colocaron en un tubo de reactor transparente a la luz. Para la desacomplejación, la suspensión se agitó con movimiento vortical y se irradió con luz visible durante 12 h. Un rasgo muy característico del paso de desacomplejación es la aparición del color rojo intenso de la fase líquida durante la irradiación. La resina se separó por filtración y se lavó con metanol (2 x 25 mL), agua (2 x 25 mL) y tetrahidrofurano (3 x 25 mL) hasta que las soluciones de lavado permanecieron incoloras (5 ciclos) y se repitió el procedimiento de irradiación hasta que la desacomplejación fue completa (5 ciclos). Después de la desacomplejación completa, la resina se lavó con diclorometano (3 x 25 mL) y se secó a vacío (25ºC, 12 h).
La resina (apróx. 2,5 g, 1,84 mmol) se resuspendió en una mezcla 1:1 de ácido trifluoroacético y diclorometano (25 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La resina se separó por filtración y se lavó con metanol (1 x 5 mL) y diclorometano (1 x 5 mL). Las fases líquidas se combinaron y los disolventes volátiles se evaporaron para dar un aceite marrón oscuro (1,5 g).
El aceite se disolvió en acetonitrilo (10 mL). A la solución así obtenida, se añadieron carbonato potásico (46 mg, 0,33 mmol) y 3-(3-bromopropil)-1H-indol (33 mg, 0,14 mmol) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 12 h. Se añadió isocianometil-poliestireno (250 mg, 0,29 mmol) y la mezcla se enfrió lentamente a la temperatura ambiente. La resina se separó por filtración y se lavó con metanol (1 x 2 mL) y diclorometano (1 x 2 mL). Se evaporaron los disolventes volátiles de las fases líquidas combinadas para dar un aceite marrón oscuro. El producto bruto se purificó mediante cromatografía HPLC de fase inversa preparativa. La solución resultante se cargó subsiguientemente en una columna de intercambio iónico previamente acondicionada. La columna se lavó con metanol (4 mL) y acetonitrilo (4 mL), seguido de la elución del producto con solución 4 N de amoniaco en metanol (4,5 mL). La evaporación de los disolventes volátiles proporcionó el compuesto del título 3a como un aceite amarillo (66 mg), LC/MS (m/z) 442 (MH^{+}), R_{t} = 4,15, pureza: 93%.
Los siguientes compuestos se prepararon análogamente:
1-(2-Fenoxifenil)-4-[4-(1H-indol-3-il)butil]piperazina (3b): LC/MS (m/z) 426 (MH^{+}), R_{t} = 4,36, pureza: 79%.
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[4-(1H-indol-3-il)butil]piperazina (3c): LC/MS (m/z) 470 (MH^{+}), R_{t} = 2,62, pureza: 89%.
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil]piperazina (3d): LC/MS (m/z) 462 (MH^{+}), R_{t} = 4,35, pureza: 76%.
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[2-(6-cloro-1H-indol-3- il)etil]piperazina (3e): LC/MS (m/z) 476 (MH^{+}), R_{t} = 2,64, pureza: 89%.
1-{2-[3-(Dimetilamino)fenoxi]fenil}-4-[2-(6-cloro-1H-indol-3- il)etil]piperazina (3f): LC/MS (m/z) 475 (MH^{+}), R_{t} = 2,32, pureza: 91%.
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[4-(1H-indol-3-il)butil]piperazina (3g): LC/MS (m/z) 456 (MH^{+}), R_{t} = 4,31, pureza: 90%.
1-[2-(4-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina (3h): LC/MS (m/z) 442 (MH^{+}), R_{t} = 4,18, pureza: 90%.
1-{2-[3-(Dimetilamino)fenoxi]fenil}-4-[4-(1H-indol-3-il)butil]piperazina (3i): LC/MS (m/z) 469 (MH^{+}), R_{t} = 2,27, pureza: 88%.
1-(2-Fenoxifenil)-4-[2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil]piperazina (3j): LC/MS (m/z) 432 (MH^{+}), R_{t} = 4,40, pureza: 70%.
Ejemplo 4 2-(4-Clorobutil)-1,3-dioxolan-4-ilmetoximetil-poliestireno (4a)
Se cargó un matraz de fondo redondo de 2 L con 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetoximetil-poliestireno (90 g, 72 mmol, comercialmente disponible como (\pm)-1-(2,3-isopropiliden)glicerol-poliestireno de Calbiochem-Novabiochem, Nº cat. 01-64-0291). Se añadió tolueno (900 mL) seguido de ácido p-toluenosulfónico monohidratado (5,0 g, 26 mmol), sulfato sódico (25 g), y 5-cloropentanal (25,5 g, 211 mmol) y la mezcla se hirvió a reflujo durante 12 h. El condensador de reflujo se reemplazó por un aparato Dean-Stark y la mezcla se hirvió a reflujo durante 3 h adicionales. Después del enfriamiento de la mezcla de reacción a 60ºC, la resina se separó por filtración y se lavó con tolueno (200 mL), tetrahidrofurano/piridina (1:1, 200 mL), tetrahidrofurano/agua/piridina (10:10:1, 200 mL), metanol (200 mL), agua (200 mL), tetrahidrofurano (200 mL), diclorometano (200 mL), metanol (3 x 200 mL), y diclorometano (3 x 200 mL). La resina se secó a vacío (55ºC, 12 h) para dar el compuesto del título 4a (97 g).
Los siguientes compuestos se prepararon análogamente:
2-(3-Cloropropil)-1,3-dioxolan-4-ilmetoximetil-poliestireno (4b)
2-(5-Cloropentil)-1,3-dioxolan-4-ilmetoximetil-poliestireno (4c).
Ejemplo 5 1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5a)
Se resuspendió 2-(3-clorobutil)-1,3-dioxolan-4-ilmetoximetil-poliestireno (70 g, 90,3 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (700 mL). Se añadió yoduro sódico (68 g, 452 mmol) seguido de diisopropiletilamina (232 mL, 1,36 mol) y piperazina (117 g, 1,36 mol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC en agitación durante 12 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la resina se separó por filtración y se lavó con N,N-dimetilformamida (3 x 500 mL), metanol (3 x 500 mL), tetrahidrofurano (3 x 500 mL), y subsiguientemente con metanol y tetrahidrofurano (250 mL cada uno, 5 ciclos). Finalmente, la resina se lavó con diclorometano (3 x 500 mL) y se secó a vacío (25ºC, 36 h) para dar una resina prácticamente incolora (76 g).
Una parte de la resina obtenida (50 g, 60,6 mmol) se resuspendió a continuación en tetrahidrofurano seco (600 mL). Se añadió hexafluorofosfato de \eta^{6}-1,2-diclorobenceno-\eta^{5}-ciclopentadienilhierro(II) (48 g, 116,2 mmol) seguido de carbonato potásico (32 g, 233 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 12 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la resina se separó por filtración y se lavó con tetrahidrofurano (2 x 500 mL), agua (2 x 250 mL), tetrahidrofurano (2 x 500 mL), metanol (2 x 250 mL), diclorometano (2 x 500 mL), metanol (2 x 250 mL). Finalmente, la resina se lavó con diclorometano (3 x 500 mL) y se secó a vacío (25ºC, 36 h) para dar una resina naranja oscuro (70 g).
A una solución de 5-hidroxi-1,4-benzodioxano (2,8 g, 18,4 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se añadió cuidadosamente hidruro sódico solo (15,5 mmol) a temperatura ambiente (Precaución: Generación de hidrógeno). La mezcla se agitó durante 30 min adicionales después de cesar la generación de hidrógeno. Subsiguientemente, se añadió una parte de la resina arriba obtenida (2,8 g, 2,3 mmol) y la mezcla se agitó a 40ºC durante 12 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la resina se separó por filtración y se lavó con tetrahidrofurano (2 x 50 mL), tetrahidrofurano/agua (1:1) (2 x 50 mL), N,N-dimetilformamida (2 x 50 mL), agua (2 x 50 mL), metanol (3 x 50 mL), tetrahidrofurano (3 x 50 mL), y subsiguientemente con metanol y tetrahidrofurano (50 mL cada uno, 5 ciclos). Finalmente, la resina se lavó con diclorometano (3 x 50 mL) y se secó a vacío (25ºC, 12 h).
Una parte de la resina obtenida (200 mg, 0,15 mmol) y una solución 0,5 M de 1,10-fenantrolina en una mezcla 3:1 de piridina/agua (10 mL) se colocaron en un tubo de reactor transparente a la luz. La suspensión se agitó con movimiento vortical y se irradió durante 12 h. Un rasgo muy característico del paso de desacomplejación es la aparición del color rojo intenso de la fase líquida durante la irradiación. La resina se separó por filtración y se lavó con metanol (2 x 10 mL), agua (2 x 10 mL) y tetrahidrofurano (3 x 10 mL) hasta que las soluciones de lavado permanecieron incoloras (apróx. 5 ciclos) y se repitió el procedimiento de irradiación hasta que la desacomplejación fue completa (apróx. 4 ciclos). Después de la desacomplejación completa, la resina se lavó con diclorometano (3 x 10 mL) y se secó a vacío (25ºC, 12 h).
La resina obtenida (160 mg, 0,15 mmol) e hidrocloruro de 4-fluorofenilhidrazina (35 mg, 0,21 mmol) se mezclaron en un tubo de reactor. Se añadió una solución 0,5 M de cloruro de zinc anhídro en ácido acético (1,5 mL) y el tubo de reacción se selló. La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 70ºC. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y la resina residual se lavó con dimetilsulfóxido (1,5 mL). Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato sódico (1,5 mL) cuidadosamente a los filtrados combinados (Precaución: Generación de dióxido de carbono). La solución se cargó en una columna C-18 de fase inversa previamente acondicionada. La columna se lavó con agua (4 mL) y el producto se eluyó con metanol (4,5 mL). Después de la evaporación de los disolventes volátiles, el producto bruto se purificó mediante cromatografía HPLC de fase inversa preparativa. La solución resultante se cargó subsiguientemente en una columna de intercambio iónico previamente acondicionada. La columna se lavó con metanol (4 mL) y acetonitrilo (4 mL), seguido de la elución del producto con solución 4 N de amoniaco en metanol (4,5 mL). La evaporación de los disolventes volátiles proporcionó el compuesto del título 5a como un aceite amarillo (2 mg), LC/MS (m/z) 488 (MH^{+}), R_{t} = 4,22, pureza: 84%.
Los siguientes compuestos se prepararon análogamente:
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5b): LC/MS (m/z) 426 (MH^{+}), R_{t} = 4,44, pureza: 88%.
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5c): LC/MS (m/z) 476 (MH^{+}), R_{t} = 4,46, pureza: 95%.
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5d): LC/MS (m/z) 522 (MH^{+}), R_{t} = 4,52, pureza: 91%.
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina (5e): LC/MS (m/z) 412 (MH^{+}), R_{t} = 4,25, pureza: 98%.
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5f): LC/MS (m/z) 430 (MH^{+}), R_{t} = 4,32, pureza: 96%.
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5g): LC/MS (m/z) 492 (MH^{+}), R_{t} = 4,60, pureza: 84%.
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5h): LC/MS (m/z) 552 (MH^{+}), R_{t} = 4,49, pureza: 86%.
1-{2-[3-(Dimetilamino)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5i): LC/MS (m/z) 469 (MH^{+}), R_{t} = 3,73, pureza: 86%.
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5j): LC/MS (m/z) 446 (MH^{+}), R_{t} = 4,52, pureza: 88%.
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5k): LC/MS (m/z) 470
(MH^{+}), R_{t} = 4,38, pureza: 70%.
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5l): LC/MS (m/z) 460 (MH^{+}), R_{t} = 4,24, pureza: 87%.
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(7-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5m): LC/MS (m/z) 476 (MH^{+}), R_{t} = 4,42, pureza: 96%.
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5n): LC/MS (m/z) 474
(MH^{+}), R_{t} = 4,25, pureza: 99%.
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5o): LC/MS (m/z) 582
(MH^{+}), R_{t} = 4,58, pureza: 85%.
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(7-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5p): LC/MS (m/z) 430 (MH^{+}), R_{t} = 4,38, pureza: 87%.
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5q): LC/MS (m/z) 448 (MH^{+}), R_{t} = 4,44, pureza: 84%.
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(7-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5r): LC/MS (m/z) 520 (MH^{+}), R_{t} = 4,50, pureza: 77%.
1-{2-[3-(Dimetilamino)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5s): LC/MS (m/z) 473
(MH^{+}), R_{t} = 3,63, pureza: 96%.
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5t): LC/MS (m/z) 568 (MH^{+}), R_{t} = 4,63, pureza: 82%.
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5u): LC/MS (m/z) 490
(MH^{+}), R_{t} = 4,45, pureza: 90%.
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5v): LC/MS (m/z) 506 (MH^{+}), R_{t} = 4,46, pureza: 83%.
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-il)propil]piperazina (5w): LC/MS (m/z) 507 (MH^{+}), R_{t} = 3,30, pureza: 97%.
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5x): LC/MS (m/z) 478 (MH^{+}), R_{t} = 4,36, pureza: 75%.
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5y): LC/MS (m/z) 5,38 (MH^{+}), R_{t} = 4,69, pureza: 92%.
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-il)propil]piperazina (5z): LC/MS (m/z) 493,2
(MH^{+}), R_{t} = 3,29, pureza: 96%.
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-il)propil]piperazina (5aa): LC/MS (m/z) 493
(MH^{+}), R_{t} = 3,38, pureza: 96%.
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5ab): LC/MS (m/z) 484
(MH^{+}), R_{t} = 4,35, pureza: 84%.
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5ac): LC/MS (m/z) 486 (MH^{+}), R_{t} = 4,38, pureza: 80%.
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina (5ad): LC/MS (m/z) 442 (MH^{+}), R_{t} = 4,25, pureza: 85%.
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina (5ae): LC/MS (m/z) 471 (MH^{+}), R_{t} = 4,13, pureza: 83%.
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5af): LC/MS (m/z) 536
(MH^{+}), R_{t} = 4,49, pureza: 88%.
1-{2-[3-(Morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5ag): LC/MS (m/z) 515
(MH^{+}), R_{t} = 4,17, pureza: 94%.
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5ah): LC/MS (m/z) 476 (MH^{+}), R_{t} = 4,53, pureza: 92%.
1-[2-(3-Etoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5ai): LC/MS (m/z) 470 (MH^{+}), R_{t} = 4,68, pureza: 85%.
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5aj): LC/MS (m/z) 598 (MH^{+}), R_{t} = 4,61, pureza: 70%.
1-{2-[3-(Dietilamino)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5ak): LC/MS (m/z) 501
(MH^{+}), R_{t} = 3,18, pureza: 87%.
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5al): LC/MS (m/z) 490 (MH^{+}), R_{t} = 4,26, pureza: 88%.
1-{2-[3-(Morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5am): LC/MS (m/z) 475
(MH^{+}), R_{t} = 4,42, pureza: 78%.
1-{2-[3-(Morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5an): LC/MS (m/z) 531
(MH^{+}), R_{t} = 4,34, pureza: 81%.
1-{2-[3-(Morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5ao): LC/MS (m/z) 623
(MH^{+}), R_{t} = 4,56, pureza: 71%.
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(7-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5aq): LC/MS (m/z) 460 (MH^{+}), R_{t} = 4,38, pureza: 70%.
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5,7-dimetil-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5ar): LC/MS (m/z) 440 (MH^{+}), R_{t} = 4,64, pureza: 78%.
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(7-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5as): LC/MS (m/z) 534
(MH^{+}), R_{t} = 4,46, pureza: 75%.
1-[2-(3,4,5-Trimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina (5at): LC/MS (m/z) 580 (MH^{+}), R_{t} = 4,34, pureza: 81%.
Ensayos farmacológicos
Los compuestos de la invención se ensayaron en métodos bien reconocidos y fiables. Los ensayos fueron como sigue:
Inhibición de la unión de ^{3}H-YM-09151-2 a receptores D_{4} de dopamina humanos
Mediante este método, se determina in vitro la inhibición por fármacos de la unión de [^{3}H]YM-09151-2 (0,06 nM) a membranas de receptores D_{4} de dopamina clonados humanos expresados en células CHO. Método modificado de NEN Life Science Products, Inc., certificado de datos técnicos PC2533-10/96. Los resultados se dan en la Tabla 1 siguiente como valores de IC_{50}.
Inhibición de la unión de [^{3}H]-Espiperona a receptores D_{3} humanos
Mediante este método, se determina in vitro la inhibición por fármacos de la unión de [^{3}H]Espiperona (0,3 nM) a membranas de receptores D_{3} de dopamina clonados humanos expresados en células CHO. Método modificado de R.G. MacKenzie et al., Eur. J. Pharm.-Mol. Pharm. Sec., 1994, 266, 79-85. Los resultados se dan en la Tabla 1 siguiente como valores de IC_{50}.
La afinidad de los compuestos de la invención por los receptores 5-HT_{1A} se determinó midiendo la inhibición de la unión de un ligando radiactivo a receptores 5-HT_{1A} como se describe en el siguiente ensayo:
Inhibición de la unión de ^{3}H-5-CT a receptores 5-HT_{1A} humanos
Mediante este método, se determina in vitro la inhibición por fármacos de la unión del agonísta de 5-HT_{1A} ^{3}H-5-carboxamidotriptamina (^{3}H-5-CT) a receptores 5-HT_{1A} humanos clonados expresados de manera estable en células HeLa transfectadas (HA7) (Fargin, A. et al., J. Biol. Chem., 1989, 264, 14848). El ensayo se realizó como una modificación del método descrito por Harrington, M.A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1098. Se incubaron receptores 5-HT_{1A} humanos (40 \mug de homogeneizado celular) durante 15 min a 37ºC en tampón Tris 50 mM a pH 7,7 en presencia de ^{3}H-5-CT. La unión inespecífica se determinó incluyendo metergolina 10 \muM. La reacción se terminó mediante filtración rápida a través de filtros Unifilter GF/B en un Recolector de Células Tomtec. Los filtros se contabilizaron en un Contador Packard Top. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 1 abajo.
Inhibición de la reabsorción de ^{3}H-5-HT en sinaptosomas de cerebro de rata
Utilizando este método, se determina in vitro la capacidad de los fármacos para inhibir la acumulación de ^{3}H-5-HT en sinaptosomas de cerebro de rata enteros. El ensayo se realizó como se describe en Hyttel, J., Psychopharmacology, 1978, 60, 13. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 1:
TABLA 1
14
Por lo tanto, puesto que los compuestos de la invención muestran afinidades en los ensayos descritos, se consideran útiles en el tratamiento de trastornos afectivos, tales como depresión, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico, trastornos obsesivos compulsivos, fobia social, y trastornos alimenticios, psicosis y trastornos neurológicos tales como ísquemia y demencia senil.

Claims (12)

1. Un compuesto representado por la fórmula general I
15
en la que
Z representa NH, NR''', O o S; R''' representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{7} y R^{8} representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, CN, CF_{3} o alcoxi C_{1-6}; o R^{7} y R^{8} juntos forman un arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros condensado al anillo de benceno;
Y representa N, C o CH;
la línea de puntos representa un enlace opcional;
R^{6} y R^{6'} representan H o alquilo C_{1-6};
X representa -O- o -S-; n es 2, 3, 4 ó 5;
m es 2 ó 3;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-8}, alquilsulfanilo C_{1-6}, acilo, y NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8} o arilo; o R^{9} y R^{10} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un 1-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-homopiperidinilo, 1-piperazinilo, 1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo, 1-pirrolilo, o pirazolilo, todos los cuales pueden estar adicionalmente sustituidos con alquilo C_{1-6}; o dos sustituyentes adyacentes de R^{1}-R^{5} juntos forman un anillo condensado al anillo de fenilo seleccionado del grupo que consta de
16
en los que W es O o S, y R' y R'' son hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
2. El compuesto conforme a la reivindicación 1 en el que Z es NH y el arilo está conectado en posición 3.
3. El compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R^{7} y R^{8} independientemente se seleccionan entre hidrógeno, halógeno y alquilo C_{1-6} o R^{7} y R^{8} juntos forman un anillo de piridilo condensado.
4. El compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que n es 2, 3 ó 4.
5. El compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que m es 2.
6. El compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R^{6} y R^{6'} son ambos hidrógeno.
7. El compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que Y es N.
8. El compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} independientemente se seleccionan entre hidrógeno, alcoxi, y NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o R^{9} y R^{10} juntos forman un 1-morfolino; o dos de los adyacentes de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} juntos forman un anillo condensado que consta de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.
9. El compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que uno o dos entre R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} no son hidrógeno.
10. El compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, siendo dicho compuesto
1-{1-[3-(Dimetilamino)fenoxi]fenil}-4-[2-(1H-indol-3-il)etil]piperazina;
1-[1-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[2-(1H-indol-3-il)etil]piperazina;
1-{1-[3-(Dimetilamino)fenoxi]fenil}-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[1-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-6-iloxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-6-iloxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[4-(1H-indol-3-il)butil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[4-(1H-indol-3-il)butil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil]piperazina;
1-[2-(3-(Dimetilamino)fenoxi)fenil]-4-[2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[4-(1H-indol-3-il)butil]piperazina;
1-[2-(4-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-(Dimetilamino)fenoxi)fenil]-4-[4-(1H-indol-3-il)butil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-(Dimetilamino)fenoxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(7-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(7-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(7-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-(Dimetilamino)fenoxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-{2-[3-(Morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-Etoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-(Dietilamino)fenoxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-{2-[3-(Morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-{2-[3-(Morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-{2-[3-(Morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(7-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5,7-dimetil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(7-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
o 1-[2-(3,4,5-Trimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina.
11. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula I conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad terapéuticamente eficaz y en combinación con uno o más excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
12. La utilización de un compuesto de Fórmula I conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal de adición de ácido del mismo para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de la depresión, psicosis, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de control del impulso, abuso del alcohol, agresión, isquemia, demencia senil, fobia social o trastorno alimenticio.
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