ES2213634T3 - Derivados de fenilpiperazina sustituidos, su preparacion y su uso. - Google Patents
Derivados de fenilpiperazina sustituidos, su preparacion y su uso.Info
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula general I en la que Z representa NH, NR¿¿¿, O ó S; R¿¿¿ representa hidrógeno o alquilo C1-6; R7 y R8 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, CN, CF3 o alcoxi C1-6; o R7 y R8 juntos forman un arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros condensado al anillo de benceno; Y representa N, C ó CH; la línea de puntos representa un enlace opcional; R6 y R6'' representan H o alquilo C1-6; X representa -O- ó -S-; n es 2, 3, 4 ó 5; m es 2 ó 3; R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, arilo, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3- 8, alquilsulfanilo C1-6, acilo, y NR9R10 en el que R9 y R10 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8 o arilo; o R9 y R10 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un 1-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1- homopiperidinilo, 1-piperazinilo, 1-homopiperazinilo, 1- imidazolilo, 1-pirrolilo, o pirazolilo, todos los cuales pueden estar adicionalmente sustituidos con alquilo C1-6; o dos sustituyentes adyacentes de R1-R5 juntos forman un anillo condensado al anillo de fenilo seleccionado del grupo que consta de en los que W es O ó S, y R¿ y R¿¿ son hidrógeno o alquilo C1-6.
Description
Derivados de fenilpiperazina sustituidos, su
preparación y su uso.
La presente invención se refiere a derivados de
fenilpiperazina sustituidos novedosos que se unen potentemente al
receptor 5-HT_{1A}, composiciones farmacéuticas
que contienen estos compuestos y su utilización para el tratamiento
de ciertos trastornos psiquiátricos y neurológicos. Muchos de los
compuestos de la invención son también potentes inhibidores de la
reabsorción de serotonina y/o ligandos de D_{3}/D_{4} y se
considera por tanto que son particularmente útiles para el
tratamiento de depresión y psicosis.
Estudios clínicos y farmacológicos han demostrado
que los agonístas y agonístas parciales de
5-HT_{1A} son útiles en el tratamiento de una
variedad de trastornos afectivos tales como el trastorno de
ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo
compulsivo, depresión y agresión.
Se ha publicado también que los ligandos de
5-HT_{1A} pueden ser útiles en el tratamiento de
la isquémia.
Una perspectiva general de los antagonistas de
5-HT_{1A} y las dianas terapéuticas potenciales
propuestas para estos antagonistas basadas en datos preclínicos y
clínicos se presenta en Schechter et al., Serotonin, 1997,
Vol. 2, Número 7. Se afirma que los antagonistas de
5-HT_{1A} pueden ser útiles en el tratamiento de
esquizofrenia, demencia senil, demencia asociada con la enfermedad
de Alzheimer, y, en combinación con antidepresivos SSRI, que son
útiles también en el tratamiento de la depresión.
Los inhibidores de la reabsorción de
5-HT son fármacos antidepresivos bien conocidos y
son útiles para el tratamiento de trastornos de pánico y fobia
social.
El efecto de la administración combinada de un
compuesto que inhibe la reabsorción de serotonina y un antagonista
del receptor 5-HT_{1A} se ha evaluado en varios
estudios (Innis, R.B. et al., Eur. J. Pharmacol.,
1987, 143, p. 195-204 y Gartside,
S.E., Br. J. Pharmacol., 1995, 115, p.
1064-1070, Blier, P. et al., Trends Pharmacol.
Sci., 1994, 15, 220). En estos estudios se
encontró que antagonistas del receptor 5-HT_{1A}
e inhibidores de la reabsorción de serotonina combinados producirían
un comienzo más rápido de la acción terapéutica.
Los receptores D_{4} de dopamina pertenecen a
la subfamilia de receptores D_{2} de dopamina, que se considera
responsable de los efectos antisicóticos de los neurolépticos. Los
efectos secundarios de los fármacos neurolépticos, que
principalmente ejercen su efecto a través del antagonismo de
receptores D_{2}, se sabe que se deben al antagonismo del
receptor D_{2} en las regiones estriadas del cerebro. Sin embargo,
los receptores D_{4} de dopamina se localizan principalmente en
áreas del cerebro distintas de las estriadas, sugiriendo que los
antagonistas del receptor D_{4} de dopamina carecerán de efectos
secundarios extrapiramidales. Esto se ilustra mediante el
antisicótico clozapina, que ejerce una mayor afinidad por los
receptores D_{4} que D_{2}, y no tiene efectos secundarios
extrapiramidales (Van Tol et al., Nature, 1991,
350, 610; Hadley, Medicinal Research Reviews,
1996, 16, 507-526 y Sanner, Exp.
Opin. Ther. Patents, 1998, 8,
383-393).
Se ha demostrado que varios ligandos de D_{4},
que se postuló que eran antagonistas del receptor D_{4} selectivos
(L-745.879 y U-101958) poseen
potencial antisicótico (Mansbach et al., Psychopharmacology,
1998, 135, 194-200). Sin embargo,
recientemente se ha publicado que estos compuestos son agonístas
parciales del receptor D_{4} en varios ensayos de eficacia in
vitro (Gazi et al., Br. J. Pharmacol., 1998,
124, 889-896 y Gazi et al., Br. J.
Pharmacol., 1999, 128, 613-620).
Además, se ha demostrado que la clozapina, que es un antisicótico
eficaz, es un antagonista silencioso (Gazi et al., Br. J.
Pharmacol., 1999, 128,
613-620).
Por consiguiente, los ligandos de D_{4}, que
son agonístas o antagonistas del receptor D_{4} parciales, pueden
tener efectos beneficiosos frente a la psicosis.
Los antagonistas D_{4} de dopamina pueden ser
útiles también para el tratamiento de deficiencias cognitivas
(Jentsch et al., Psychopharmacology, 1999,
142, 78-84).
Se ha sugerido también que los antagonistas
D_{4} de dopamina pueden ser útiles para reducir la disquinesia
que se produce como resultado del tratamiento de la enfermedad de
Parkinson con L-dopa (Tahar et al., Eur. J.
Pharmacol., 2000, 399,
183-186).
Los receptores D_{3} de dopamina pertenecen
también a la subfamilia de receptores D_{2} de dopamina, y se
localizan de manera preferencial en regiones límbicas del cerebro
(Sokoloff et al., Nature, 1990, 347,
146-151), tal como el "nucleus accumbens",
donde el bloqueo de receptores de dopamina se ha asociado con la
actividad antisicótica (Willner, Int. Clinical
Psychopharmacology, 1997, 12,
297-308). Además, se ha publicado una elevación del
nivel de receptores D_{3} en la parte límbica de cerebros
esquizofrénicos (Gurevich et al., Arch. Gen. Psychiatry,
1997, 54, 225-32). Por tanto, los
antagonistas de receptores D_{3} pueden ofrecer el potencial para
una terapia antisicótica eficaz, libre de efectos secundarios
extrapiramidales de los fármacos antisicóticos clásicos, que
principalmente ejercen su efecto mediante el bloqueo de receptores
D_{2} (Shafer et al., Psychopharmacology, 1998,
135, 1-16; Schwartz et al., Brain Research
Reviews, 2000, 31, 277-287).
Además, el bloqueo de receptores D_{3} da como
resultado una pequeña estimulación en la corteza prefrontal
(Merchant et al., Cerebral Cortex, 1996, 6,
561-570), que podría ser beneficiosa frente a
síntomas negativos y deficiencias cognitivas asociadas con la
esquizofrenia. Adicionalmente, los antagonistas D_{3} de dopamina
pueden revertir el EPS inducido por antagonistas D_{2} (Millan
et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 321,
R7-R9) y no causan cambios en la prolactina
(Reavill et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2000,
294, 1154-1165). Por consiguiente, las
propiedades antagonistas de D_{3} de un fármaco antisicótico
podrían reducir los síntomas negativos y las deficiencias
cognitivas y dar como resultado un perfil de efectos secundarios
mejorado con respecto al EPS y los cambios hormonales.
Los agonístas D_{3} de dopamina se han
considerado también relevantes en el tratamiento de la esquizofrenia
(Wustow et al., Current Pharmaceutical Design, 1997,
3, 391-404).
Por lo tanto, se cree que los agentes que actúan
sobre el receptor 5-HT_{1A}, tanto agonístas como
antagonistas, son de uso potencial en la terapia de trastornos
psiquiátricos y neurológicos y son por consiguiente altamente
deseados. Además, los antagonistas que tienen al mismo tiempo una
potente actividad de inhibición de la reabsorción de serotonina y/o
actividad D_{4} y/o D_{3} pueden ser particularmente útiles
para el tratamiento de varias enfermedades psiquiátricas y
neurológicas.
Compuestos similares en estructura a los
compuestos de la presente invención se han descrito con
anterioridad.
Los derivados de tiofeno se describen en WO
9902516 como ligandos para el receptor
5-HT_{1A}.
WO 9726252 describe derivados de piperazinilo
como insecticidas.
WO 9514004 describe derivados de alquilaminoindol
sustituidos como derivados de 5-HT_{1A},
5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de una
cierta clase de derivados de fenilpiperazina se unen al receptor
5-HT_{1A} con altas afinidades. Además, se ha
encontrado que muchos de estos compuestos tienen otras propiedades
altamente beneficiosas como, por ejemplo, una potente actividad de
inhibición de la reabsorción de serotonina y/o afinidad por el
receptor D_{4} y/o el D_{3}.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a
compuestos novedosos de Fórmula general I:
en la
que
Z representa NH, NR''', O o S; R''' representa
hidrógeno, alquilo C_{1-6};
R^{7} y R^{8} representan independientemente
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8}, CN, CF_{3} o alcoxi
C_{1-6}; o R^{7} y R^{8} juntos forman un
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros condensado al anillo de
benceno;
Y representa N, C o CH;
la línea de puntos representa un enlace
opcional;
R^{6} y R^{6'} representan H o alquilo
C_{1-6};
X representa -O- o -S-
n es 2, 3, 4 ó 5;
m es 2 ó 3;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se
seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno,
halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{1-6}, alquinilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8}, arilo, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-8},
alquilsulfanilo C_{1-6}, acilo, NR^{9}R^{10}
en el que R^{9} y R^{10} representan independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-8} o arilo; o R^{9} y
R^{10} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un
1-morfolinilo, 1-piperidinilo,
1-homopiperidinilo, 1-piperazinilo,
1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo,
1-pirrolilo, o pirazolilo, todos los cuales pueden
estar adicionalmente sustituidos con alquilo
C_{1-6}; o dos sustituyentes adyacentes de
R^{1}-R^{5} juntos forman un anillo condensado
al anillo de fenilo seleccionado del grupo que consta de
en los que W es O o S, y R' y R'' son hidrógeno o
alquilo
C_{1-6}.
Los compuestos de la invención tienen afinidad
por el receptor 5-HT_{1A}. Por lo tanto, la
invención proporciona:
Un compuesto como los de arriba como un
medicamento.
Una composición farmacéutica que comprende al
menos un compuesto de Fórmula I como se define arriba o una sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo o un
profármaco del mismo en una cantidad terapéuticamente eficaz y en
combinación con uno o más excipientes o diluyentes farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención proporciona la utilización
de un compuesto de Fórmula I como se define arriba o una sal de
adición de ácido o un profármaco del mismo para la fabricación de
una preparación farmacéutica para el tratamiento de los trastornos
arriba mencionados.
La invención proporciona un método para el
tratamiento de enfermedades y trastornos en humanos causados por
anormalidades en el sistema de serotonina del sistema nervioso
central que comprende la administración de una cantidad eficaz de
un compuesto de Fórmula I como la de arriba.
Los compuestos de la invención se consideran
útiles para el tratamiento de trastornos afectivos, tales como
depresión, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico,
trastornos obsesivos compulsivos, fobia social, trastornos
alimenticios, trastornos de control del impulso, abuso del alcohol,
y agresión, psicosis y trastornos neurológicos tales como isquémia
y demencia senil.
Una realización preferida de la invención es el
compuesto de fórmula I como la de arriba en la que Z es NH y el
indol resultante se conecta en posición 3;
Otra realización preferida de la invención es el
compuesto de fórmula I como la de arriba en la que R^{7} y R^{8}
independientemente se seleccionan entre un hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1-6} o R^{7} y R^{8} juntos forman
un anillo de piridilo condensado;
Otra realización preferida de la invención es el
compuesto de fórmula I como la de arriba en la que n es 2, 3 ó
4;
Otra realización preferida de la invención es el
compuesto de fórmula I como la de arriba en la que m es 2;
Otra realización preferida de la invención es el
compuesto de fórmula I como la de arriba en la que R^{6} y
R^{6'} son ambos hidrógeno;
Otra realización preferida de la invención es el
compuesto de fórmula I como la de arriba en la que Y es N;
Otra realización preferida de la invención es el
compuesto de fórmula I como la de arriba en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre
hidrógeno, alcoxi, NR^{3}R^{4} en el que R^{3} y R^{4}
representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-6}; o R^{3} y R^{4} juntos forman un
1-morfolino; o dos de los adyacentes de R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} juntos forman un anillo
condensado que consta de
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
ó
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
Otra realización preferida de la invención es el
compuesto de fórmula I como la de arriba en la que uno o dos entre
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} no son hidrógeno;
La realización más preferida de la invención es
el compuesto conforme a la fórmula I como la de arriba, siendo el
compuesto:
1-{1-[3-(Dimetilamino)fenoxi]fenil}-4-[2-(1H-indol-3-il)etil]piperazina;
1-[1-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[2-(1H-indol-3-il)etil]piperazina;
1-{1-[3-(Dimetilamino)fenoxi]fenil}-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[1-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-6-iloxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-6-iloxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[4-(1H-indol-3-il)butil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[4-(1H-indol-3-il)butil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[2-(6-cloro-1H-indol-3-
il)etil]piperazina;
1-[2-(3-(Dimetilamino)fenoxi)fenil]-4-[2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[4-(1H-indol-3-il)butil]piperazina;
1-[2-(4-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-(Dimetilamino)fenoxi)fenil]-4-[4-(1H-indol-3-il)butil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-(Dimetilamino)fenoxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(7-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(7-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(7-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-(Dimetilamino)fenoxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-{2-[3-(Morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-Etoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-(Dietilamino)fenoxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-{2-[3-(Morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-{2-[3-(Morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-{2-[3-(Morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(7-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5,7-dimetil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(7-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3,4,5-Trimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina.
Algunos de los compuestos de Fórmula general I
pueden existir como isómeros ópticos de los mismos y tales isómeros
ópticos quedan también abarcados por la invención.
El término alquilo C_{1-6} se
refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de
uno a seis átomos de carbono, ambos inclusive, tal como metilo,
etilo, 1-propilo, 2-propilo,
1-butilo, 2-butilo,
2-metil-2-propilo y
2-metil-1-propilo.
De manera similar, alquenilo
C_{2-6} y alquinilo C_{2-6},
respectivamente, designan tales grupos que tienen de dos a seis
átomos de carbono, ambos incluidos, y los grupos tienen al menos un
doble enlace o un triple enlace respectivamente.
Halógeno significa flúor, cloro, bromo, o
yodo.
El término cicloalquilo C_{3-8}
designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene de tres a
ocho átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo son realizaciones preferidas.
Los términos alcoxi C_{1-6},
alquilsulfanilo C_{1-6}, cicloalcoxi
C_{3-8}, designan tales grupos en los que el
grupo alquilo es un alquilo C_{1-6} como se
define arriba.
Acilo significa CHO y -CO-alquilo
en el que el grupo alquilo es un alquilo C_{1-6}
como se define arriba.
Anillos de 5 ó 6 miembros que son arílicos o
heteroarílicos designan grupos tales como fenilo, pirrolilo,
piridilo, pirimidilo, furanilo, tienilo.
Sales de adición de ácidos orgánicos ilustrativas
conforme a la invención son aquellas con los ácidos maleico,
fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico,
bis-metilensalicílico, metanosulfónico,
etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico,
cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico,
citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico,
p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, y
teofilina-acético, así como las
8-haloteofilinas, por ejemplo
8-bromoteofilina. Sales de adición de ácidos
inorgánicos ilustrativas conforme a la invención son aquellas con
los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico,
fosfórico, y nítrico. Las sales de adición de ácido de la invención
son preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables formadas con
ácidos no tóxicos.
Además, los compuestos de esta invención pueden
existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes
farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares.
En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las
formas no solvatadas para los propósitos de esta invención.
Algunos de los compuestos de la presente
invención contienen centros quirales y tales compuestos existen en
forma de isómeros (por ejemplo, enantiómeros). La invención incluye
todos esos isómeros y cualesquier mezclas de los mismos incluyendo
mezclas racémicas.
Las formas racémicas pueden resolverse en los
antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante
separación de sus sales diastereoméricas con un ácido ópticamente
activo, y liberando el compuesto amino ópticamente activo mediante
tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en los
antípodas ópticos se basa en la cromatografía en una matriz
ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la presente
invención pueden resolverse por consiguiente en sus antípodas
ópticos, por ejemplo, mediante cristalización fraccional de sales
d- o l- (tartratos, mandelatos, o canforsulfonatos) por ejemplo. Los
compuestos de la presente invención pueden resolverse también
mediante la formación de derivados diastereoméricos.
Pueden utilizarse métodos adicionales para la
resolución de isómeros ópticos, conocidos por los expertos en la
técnica. Tales métodos incluyen aquellos discutidos en J. Jaques,
A. Collet, y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates, and
Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).
Pueden prepararse también compuestos ópticamente
activos a partir de materiales de partida ópticamente activos.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
mediante uno de los siguientes métodos que comprenden:
a) hacer reaccionar una amina secundaria de
fórmula
en la que R^{1}-R^{6'}, X, Y
y m son como se define
arriba
con un agente alquilante de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{7}, R^{8}, Z y n son como se define
arriba y G es un grupo saliente adecuado tal como halógeno,
mesilato o tosilato;
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}-R^{6'}, X, Y,
n y m son como se define arriba y Q(OH)_{2} es un
diol tal como etilenglicol sustituido o propilenglicol o un diol
unido a un
polímero;
con una hidrazina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
c) reducir una amida de
fórmula
en la que Z, R^{1}-R^{8}, X,
Y, n y m son como se define
arriba.
d) reducir un compuesto de fórmula
en la que R^{1}-R^{8}, Y, X y
m son como se define
arriba.
Las alquilaciones conforme al método a se
realizan generalmente hirviendo los reactivos a reflujo o
calentándolos a una temperatura fija en un disolvente adecuado tal
como acetona, acetonitrilo, metilisobutilcetona, tetrahidrofurano,
dioxano, etanol, 2-propanol, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o
1-metil-2-pirrolidinona
en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato potásico
y opcionalmente una cantidad catalítica de yoduro potásico.
Las aminas secundarias de fórmula III se preparan
mediante la secuencia de reacciones esbozada arriba. Se hace
reaccionar 2-fluoronitrobenceno con un nucleófilo
de fórmula VIII en un disolvente aprótico tal como
N,N-dimetilformamida utilizando bases orgánicas o
inorgánicas a temperatura elevada. Después de la reducción del
compuesto nitro intermedio IX utilizando condiciones estándar tales
como hidrogenación catalizada por paladio o hierro en disolventes
ácidos, el derivado de anilina X se transformó en la amina
secundaria deseada de fórmula III. La formación de la piperazina se
realizó bien mediante reacción con hidrocloruro de
bis(2-cloroetil)amina a temperatura
elevada o en una síntesis en múltiples pasos conforme a
procedimientos publicados (Kruse et al., Recl. Trav. Chim.
Pays-Bas, 1988, 107,
303-309).
Alternativamente, las aminas secundarias de
fórmula III se preparan utilizando las diaminas cíclicas
monosustituidas de fórmula XII como compuesto intermedio clave. El
sustituyente R es un grupo protector apropiado tal como un grupo
etoxi-, metoxi- o
2-metil-2-propiloxicarbonilo
o un grupo bencilo, o un soporte sólido adecuado tal como una
resina Merrifield o un grupo carbamato en soporte sólido tal como el
enlazador carbamato a base de resina Wang (Zaragoza, Tetrahedron
Lett., 1995, 36, 8677-8678). Las
diaminas cíclicas monosustituidas de fórmula XII se preparan a
partir de materiales de partida comercialmente disponibles o
mediante métodos obvios para el químico experto en la técnica. Las
diaminas cíclicas monosustituidas de fórmula XII se hacen
reaccionar con hexafluorofosfato de
\eta^{6}-1,2-diclorobenceno-\eta^{5}-ciclopentadienilhierro(II)
a temperatura elevada en un disolvente aprótico tal como
tetrahidrofurano seco utilizando una base apropiada tal como
carbonato potásico. El hexafluorofosfato de
\eta^{6}-1,2-diclorobenceno-\eta^{5}-ciclopentadienilhierro(II)
se prepara análogamente a procedimientos de la bibliografía
(Pearson y Gelormani, J. Org. Chem., 1994, 59,
4561-4570). El derivado monoclorado así formado de
fórmula XIII se hace reaccionar subsiguientemente con un nucleófilo
de fórmula VIII en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano
seco bien mediante la utilización de una base adecuada tal como
carbonato potásico o mediante desprotonación del nucleófilo de
fórmula VIII utilizando una base tal como hidruro sódico antes de
la reacción. La desacomplejación, realizada conforme a
procedimientos de la bibliografía (Pearson et al., J. Org.
Chem., 1996, 61, 1297-1305),
seguida de la desprotección mediante métodos obvios para el químico
experto en la técnica o la escisión del soporte sólido conforme a
procedimientos de la bibliografía (Zaragoza, Tetrahedron
Lett., 1995, 36, 8677-8678 y
Conti et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38,
2915-2918) proporcionó las aminas secundarias
deseadas de fórmula III, correspondientes a las aminas secundarias
de fórmula XV, R = H. Los nucleófilos de fórmula VIII son
comercialmente disponibles, preparados mediante métodos obvios para
el químico experto en la técnica o conforme a procedimientos de la
bibliografía (Guillaumet y Hretani, J. Heterocyclic Chem.,
26, 193-196, 1989).
Los agentes alquilantes de fórmula
se preparan conforme a procedimientos de la
bibliografía (J. Med. Chem., 1983, 26,
1470-1477, Brodfuehrer et al., J. Org. Chem.,
1997, 62, 9192-9202, Anelli et
al., J. Org. Chem., 1987, 52,
2559-2562, Brodfuehrer et al., J. Org. Chem.,
1997, 62, 9192-9202) o mediante
métodos obvios para el químico experto en la
técnica.
La formación del indol conforme al método b se
realiza mediante la reacción de acetales de fórmula IV con
hidrazinas arílicas de fórmula V dando como resultado las
correspondientes hidrazonas, que subsiguientemente se convierten en
indoles por medio de la síntesis de indoles de Fischer. La
secuencia de síntesis se realiza preferiblemente como un
procedimiento en un solo recipiente utilizando un catalizador ácido
de Lewis, preferiblemente cloruro de zinc o trifluoruro de boro, o
ácidos próticos, preferiblemente ácido sulfúrico o ácido fosfórico,
en un disolvente adecuado tal como ácido acético o etanol a
temperatura elevada.
Los acetales de fórmula IV se preparan mediante
la secuencia de reacciones 2) esbozada arriba utilizando diaminas
cíclicas monosustituidas de fórmula XII en las que
como compuestos intermedios clave. Los compuestos
intermedios clave de fórmula XII se preparan mediante alquilación
de diaminas cíclicas de fórmula XI con acetales de
fórmula
utilizando las condiciones descritas arriba para
los métodos
a.
Los acetales unidos a polímeros de fórmula XVI se
preparan mediante reacción de aldehídos de fórmula G-
(CH_{2})_{n+1}-CHO con 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetoximetil-poliestireno comercialmente disponible en un disolvente adecuado tal como tolueno, utilizando ácido p-toluenosulfónico como catalizador a temperatura elevada. El 4-clorobutanal, 5-cloropentanal, y 6-clorohexanal se prepararon análogamente al método descrito por Normant et al., Tetrahedron, 1994, 50 (40), 11665.
(CH_{2})_{n+1}-CHO con 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetoximetil-poliestireno comercialmente disponible en un disolvente adecuado tal como tolueno, utilizando ácido p-toluenosulfónico como catalizador a temperatura elevada. El 4-clorobutanal, 5-cloropentanal, y 6-clorohexanal se prepararon análogamente al método descrito por Normant et al., Tetrahedron, 1994, 50 (40), 11665.
Las reducciones conforme al Método c y d se
realizan generalmente utilizando LiAlH_{4}, AlH_{3} o diborano
en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, dioxano, o éter
dietílico a temperatura ambiente o a temperatura ligeramente
elevada. Las amidas de fórmula VI se preparan a partir de aminas
secundarias de fórmula III y ácidos
indol-3-ilalquilcarboxílicos
sustituidos o cloruros de ácidos carboxílicos mediante métodos
obvios para el químico experto en la técnica. Las amidas de fórmula
VII se preparan a partir de indoles no sustituidos en posición 3 y
aminas secundarias de fórmula III conforme a procedimientos en
múltiples pasos de la bibliografía (Nichols et al.,
Synthesis, 1999, 6, 935-938 y
Speeter y Anthony, J. Am. Chem. Soc., 1954,
76, 6208-6210).
Todas las reacciones se llevaron a cabo a una
presión positiva de nitrógeno. Los puntos de fusión se determinaron
en un aparato Büchi SMP-20 y no están
corregidos.
Los datos de LC-MS analítica se
obtuvieron en un instrumento PE Sciex API 150EX equipado con una
fuente
IonSpray y un sistema LC Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Las condiciones de LC (YMC ODS-A 50 x 4,6 mm con un tamaño de partícula de 5 \mum) fueron elución con gradiente lineal con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (90:10:0,05) frente a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10:90:0,03) en 7 min a 2 ml/min. Para los compuestos 3c, 3e, 3f, y 3i, las condiciones de LC (Waters Symmetry, 30 x 4,6 mm, C18 tamaño de partícula 3,5 my) fueron elución con gradiente lineal con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (90:10:0,05) frente a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10:90:0,03) en 4 min a 2 ml/min. La pureza se determinó mediante integración de la traza UV (254 nm). Los tiempos de retención R_{t} se expresaron en minutos.
IonSpray y un sistema LC Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Las condiciones de LC (YMC ODS-A 50 x 4,6 mm con un tamaño de partícula de 5 \mum) fueron elución con gradiente lineal con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (90:10:0,05) frente a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10:90:0,03) en 7 min a 2 ml/min. Para los compuestos 3c, 3e, 3f, y 3i, las condiciones de LC (Waters Symmetry, 30 x 4,6 mm, C18 tamaño de partícula 3,5 my) fueron elución con gradiente lineal con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (90:10:0,05) frente a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10:90:0,03) en 4 min a 2 ml/min. La pureza se determinó mediante integración de la traza UV (254 nm). Los tiempos de retención R_{t} se expresaron en minutos.
La separación por LC-MS
preparativa se realizó en el mismo instrumento. Las condiciones de
LC (YMC ODS-A 50 x 20 mm con un tamaño de partícula
de 5 \mum) fueron elución con gradiente lineal con
agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (80:20:0,05) frente a
agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10:90:0,03) en 7 min a
22,7 ml/min. La recogida de fracciones se realizó mediante detección
por MS de flujo dividido.
Los espectros de ^{1}H NMR se registraron a
500,13 MHz en un instrumento Bruker Avance DRX500 o a 250,13 MHz en
un instrumento Bruker AC 250. Se utilizaron cloroformo (99,8%D) o
dimetilsulfóxido (99,9%D) deuterados como disolventes. Se utilizó
TMS como estándar de referencia interna. Los valores de
desplazamiento químico se expresaron en valores de ppm. Se utilizan
las siguientes abreviaturas para la multiplicidad de las señales de
NMR: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, qui =
quinteto, h = hepteto, dd = doblete doble, dt = triplete doble, dq =
cuarteto doble, tt = triplete de tripletes, m = multiplete y b
=singlete ancho. Las señales de NMR correspondientes a protones
acídicos en general se omiten.
El contenido en agua en los compuestos
cristalinos se determinó mediante titulación de Karl Fischer.
Los procedimientos de conclusión estándar se
refieren a extracción con el disolvente orgánico indicado a partir
de soluciones acuosas apropiadas, secado de los extractos orgánicos
combinados (MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4} anhídro), filtrado y
evaporación del disolvente a vacío. Para la cromatografía en
columna, se utilizó gel de sílice del tipo Kieselgel 60, ASTM de
malla 230-400. Para la cromatografía de intercambio
iónico, se utilizó el siguiente material: columnas SCX (1 g) de
Varian Mega Bond Elut®, Nº cat. Chrompack 220776. Antes de su
utilización, las columnas SCX se acondicionaron previamente con
solución al 10% de ácido acético en metanol (3 mL). Para la
cromatografía de fase inversa, se utilizó el siguiente material:
columnas C-18 (1 g) de Varian Mega Bond Elut®, Nº
cat. Chrompack 220508. Antes de su utilización, las columnas
C-18 se acondicionaron previamente con metanol (3
mL) y agua (3 mL). Para la desacomplejación mediante irradiación,
se utilizó una fuente de luz ultravioleta (300 W) de Philipps.
Se disolvió
1-cloro-2-nitrobenceno
(15,0 g), 3-(dimetilamino)fenol (13,0 g) e hidróxido potásico
(11,8 g) en N,N-dimetilformamida (350 mL) y se
hirvió a reflujo durante 18 h. A continuación la reacción se
enfrió, y se vertió sobre agua, y se concluyó mediante
procedimiento estándar utilizando acetato de etilo. El producto
bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptano:
acetato de etilo: trietilamina / 80:10:10). El compuesto intermedio
puro se disolvió en una mezcla de etanol (200 mL) y ácido acético
(20 mL). Después de la adición de Pd/C (5%, 4,5 g), la mezcla de
reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno (3 bar) durante 3 h. La
mezcla de reacción se filtró y después de neutralizar se concluyó
mediante procedimiento estándar utilizando acetato de etilo
proporcionando anilina pura (11,2 g). La anilina bruta,
hidrocloruro de bis-(2-cloroetil)amina
(8,6 g) y clorobenceno (200 mL) se hirvieron a reflujo durante 48
h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y los
disolventes volátiles se evaporaron a vacío para dar la
1-{[3-(dimetilamino)fenoxi]fenil}piperazina bruta
(18,6 g). Una solución de la piperazina bruta, dicarbonato de
di-terc-butilo (32 g) y carbonato potásico (68 g) en
tetrahidrofurano:agua / 1:1, se calentó a 50ºC durante 18 h. La fase
orgánica se separó y la fase acuosa se sometió a extracción con
acetato de etilo. Las fases orgánicas recogidas se concluyeron
mediante procedimiento estándar seguido de purificación mediante
cromatografía en gel de sílice (heptano: acetato de etilo / 8:2)
proporcionando 1-{[3-(dimetil)fenoxi]fenil}piperazina
protegida con un grupo BOC pura (9,4 g). Una solución del
BOC-derivado en una mezcla de THF seco (30 mL) y
ácido trifluoroacético (30 mL) se agitó a temperatura ambiente
durante 1 h. Los disolventes volátiles se evaporaron a vacío y se
añadieron acetato de etilo y solución acuosa de hidróxido sódico 1
N. La fase orgánica se recogió y se concluyó mediante procedimiento
estándar dando
1-{[3-(dimetilamino)fenoxi]fenil}piperazina pura (6,0
g). Una mezcla de una parte de la piperazina pura (1,37 g),
3-(2-bromoetil)-1H-indol
(1,0 g), carbonato potásico (2,2 g), yoduro potásico (cat.) y
metilisobutilcetona se hirvió a reflujo durante 24 h. La mezcla se
enfrió a la temperatura ambiente, se filtró, y los disolventes
volátiles se evaporaron a vacío para dar un aceite que se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice (heptano: acetato de etilo:
trietilamina / 26:70:4) para dar el compuesto del título como un
aceite. El compuesto del título se cristalizó como su oxalato en
acetona (1,27 g). Pf 210-203ºC.
^{1}H NMR/250 MHz
(DMSO-d_{6}): 2,85 (s, 6H);
3,00-3,35 (m, 12H); 6,15 (d, 1H); 6,35 (s, 1H);
6,45 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,95-7,15 (m, 6H); 7,20
(s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,90 (s, 1H). MS: m/z: 441
(MH+), 144. Anal. Calc. para C_{28}H_{32}N_{4}O: C, 67,89; H,
6,47; N, 10,56. Encontrado C, 67,34; H, 6,59; N, 10,30.
Los siguientes compuestos se prepararon
utilizando el mismo método general:
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[2-(1H-indol-3-il)etil]piperazina,
oxalato (1b). Pf 221-228ºC. ^{1}H NMR (250
MHz, DMSO-d_{6}): 3,00-3,35 (m,
12H); 6,00 (s, 2H); 6,40 (dd, 1H); 6,65 (d, 1H);
6,80-6,90 (m, 2H); 6,95-7,15 (m,
5H); 7,20 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,90 (s, 1H). MS:
m/z: 443 (MH+), 311, 131. Anal. Calc. para
C_{27}H_{27}N_{3}O_{3}: C, 65,10; H, 5,54; N, 7,86.
Encontrado C, 64,86; H, 5,55; N, 7,60.
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(8,0 g) en tetrahidrofurano (500 mL) se añadió una solución de ácido
3-indolpropiónico (20 g) en tetrahidrofurano (100
mL) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a
temperatura ambiente y se enfrió subsiguientemente a 5ºC. Después de
la adición secuencial de agua (16 mL), solución acuosa de hidróxido
sódico al 15% (8,0 mL) y agua (40 mL), la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante una noche y se filtró. La
evaporación de los disolventes volátiles proporcionó
3-(1H-indol-3-il)propanol
puro (19,1 g) como un aceite. El
3-(1H-indol-3-il)propanol
(18,6 g) y tetrabromuro de carbono (42,1 g) se disolvieron en
acetonitrilo (1 L) y se enfrió a 0ºC y se añadió trifenilfosfina
(30,7 g) en porciones pequeñas. La reacción se agitó durante 3 h
más a temperatura ambiente, se evaporaron los disolventes volátiles
a vacío y el aceite restante se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice (heptano: acetato de etilo / 2:1) para dar 3-(3-
bromopropil)-1H-indol (25,6 g).
Este compuesto intermedio se acopló a los restos
de piperazina utilizando el método descrito en el Ejemplo 1 para dar
el compuesto del título aislado como un sólido amorfo. ^{1}H NMR
(250 MHz, DMSO-d_{6}): 1,80 (q, 2H);
2,25-2,40 (m, 6H); 2,65 (t, 2H); 2,85 (s, 6H); 3,05
(m, 4H); 6,10 (dd, 1H); 6,30 (t, 1H); 6,45 (dd, 1H);
6,80-7,10 (m, 8H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,70
(b, 1H). MS: m/z: 455 (MH+), 295, 239, 201, 130.
Los siguientes compuestos se prepararon
análogamente:
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina,
oxalato (2b). Pf 156-162ºC. ^{1}H
NMR (250 MHz, DMSO-d_{6}): 1,80 (q, 2H); 2,25-2,40 (m, 6H); 2,70 (t, 2H); 3,05 (m, 4H); 6,00 (s, 2H); 6,35 (dd, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,85 (d, 2H); 6,90-7,15 (m, 6H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,75 (s, 1H). MS: m/z: 456 (MH+), 297, 201, 130. Anal. Calc. para C_{28}H_{29}N_{3}O_{3}: C, 73,81; H, 6,43; N, 9,23. Encontrado C, 73,28; H, 6,45; N, 9,00.
NMR (250 MHz, DMSO-d_{6}): 1,80 (q, 2H); 2,25-2,40 (m, 6H); 2,70 (t, 2H); 3,05 (m, 4H); 6,00 (s, 2H); 6,35 (dd, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,85 (d, 2H); 6,90-7,15 (m, 6H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,75 (s, 1H). MS: m/z: 456 (MH+), 297, 201, 130. Anal. Calc. para C_{28}H_{29}N_{3}O_{3}: C, 73,81; H, 6,43; N, 9,23. Encontrado C, 73,28; H, 6,45; N, 9,00.
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina,
dihidrocloruro (2c). Pf:
165ºC (descomposición). ^{1}H NMR (250 MHz, DMSO-d_{6}): 2,08 (m, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,02 (m, 2H); 3,15 (m, 4H); 3,55 (t, 4H); 6,00 (s, 2H); 6,40 (d, 1H); 6,65 (s, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,00 (m, 2H); 7,05 (m, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,55 (dd, 1H); 10,45 (s, 1H); 11,00 (s, 1H). MS (m/z): 490 (MH+). Anal. Calc. para C_{28}H_{30}Cl_{3}N_{3}O_{3}: C, 59,73; H, 5,38; N, 7,47. Encontrado C, 59,13; H, 5,36; N, 7,26.
165ºC (descomposición). ^{1}H NMR (250 MHz, DMSO-d_{6}): 2,08 (m, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,02 (m, 2H); 3,15 (m, 4H); 3,55 (t, 4H); 6,00 (s, 2H); 6,40 (d, 1H); 6,65 (s, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,00 (m, 2H); 7,05 (m, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,55 (dd, 1H); 10,45 (s, 1H); 11,00 (s, 1H). MS (m/z): 490 (MH+). Anal. Calc. para C_{28}H_{30}Cl_{3}N_{3}O_{3}: C, 59,73; H, 5,38; N, 7,47. Encontrado C, 59,13; H, 5,36; N, 7,26.
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina,
dihidrocloruro (2d). Pf: 183-189ºC. ^{1}H NMR
(500MHz, DMSO-d_{6}): 2,12 (m, 2H); 2,73 (t, 2H);
3,05-3,25 (m, 6H); 3,55 (d, 2H); 3,65 (d, 2H); 3,75
(s, 3H); 6,53 (m, 1H); 6,88-7,20 (m, 9H);
7,27-7,40 (m, 3H); 11,05 (s, 2H). MS (m/z): 460
(MH+). Anal. Calc. para C_{28}H_{32}Cl_{2}FN_{3}O_{2}: C,
63,16; H, 6,06; N, 7,89. Encontrado C, 63,04; H, 6,07; N, 7,88.
1-[2-(1,4-Benzodioxan-6-iloxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina
(2e). ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}):
1,90 (qui, 2H); 2,40-2,60 (m, 6H); 2,79 (t, 2H); 3,15 (t, 4H); 4,22 (s, 4H); 6,45 (m, 2H); 6,77 (d, 1H); 6,85-7,22 (m, 7H); 7,35 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,92 (s, 1H). MS (m/z): 470 (MH+).
1,90 (qui, 2H); 2,40-2,60 (m, 6H); 2,79 (t, 2H); 3,15 (t, 4H); 4,22 (s, 4H); 6,45 (m, 2H); 6,77 (d, 1H); 6,85-7,22 (m, 7H); 7,35 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,92 (s, 1H). MS (m/z): 470 (MH+).
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(2f). ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): 1,90 (qui, 2H); 2,38-2,53 (m, 6H); 2,73 (t, 2H); 3,16 (t, 4H); 4,26 (s, 4H); 6,38 (dd, 1H); 6,60-6,75 (m, 2H); 6,83-7,10 (m, 6H); 7,23-7,30 (m, 3H); 7,92 (s, 1H). LC/MS (m/z): 488 (MH+), R_{t} = 2,53, pureza 99,8%.
CDCl_{3}): 1,90 (qui, 2H); 2,38-2,53 (m, 6H); 2,73 (t, 2H); 3,16 (t, 4H); 4,26 (s, 4H); 6,38 (dd, 1H); 6,60-6,75 (m, 2H); 6,83-7,10 (m, 6H); 7,23-7,30 (m, 3H); 7,92 (s, 1H). LC/MS (m/z): 488 (MH+), R_{t} = 2,53, pureza 99,8%.
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(2g). ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): 1,90 (qui, 2H); 2,35-2,50 (m, 6H); 2,75 (t, 2H); 3,18 (t, 4H); 4,28 (s, 4H); 6,40 (dd, 1H); 6,60-6,75 (m, 3H); 6,80-7,08 (m, 6H); 7,32 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,95 (s, 1H). LC/MS (m/z): 504 (MH+), R_{t} = 2,60, pureza 99,6%.
CDCl_{3}): 1,90 (qui, 2H); 2,35-2,50 (m, 6H); 2,75 (t, 2H); 3,18 (t, 4H); 4,28 (s, 4H); 6,40 (dd, 1H); 6,60-6,75 (m, 3H); 6,80-7,08 (m, 6H); 7,32 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,95 (s, 1H). LC/MS (m/z): 504 (MH+), R_{t} = 2,60, pureza 99,6%.
1-[2-(1,4-Benzodioxan-6-iloxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(2h). ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): 1,90 (qui, 2H); 2,35-2,55 (m, 6H); 2,75 (t, 2H); 3,15 (t, 4H); 4,23 (s, 4H); 6,45 (m, 2H); 6,78-6,15 (m, 7H); 7,32 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,92 (s, 1H). LC/MS (m/z): 504 (MH+), R_{t} = 2,62, pureza 99,7%.
CDCl_{3}): 1,90 (qui, 2H); 2,35-2,55 (m, 6H); 2,75 (t, 2H); 3,15 (t, 4H); 4,23 (s, 4H); 6,45 (m, 2H); 6,78-6,15 (m, 7H); 7,32 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,92 (s, 1H). LC/MS (m/z): 504 (MH+), R_{t} = 2,62, pureza 99,7%.
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(2i).
6-Cloro-3-(3-{4-[2-(2-metoxifenoxi)fenil]piperazin-1-il}propil)-1H-indol
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): 1,90 (qui, 2H);
2,35-2,50 (m, 6H); 2,73 (t, 2H); 3,19 (t, 4H); 3,83
(s, 3H); 6,70-7,08 (m, 10H); 7,32 (d, 1H); 7,49 (d,
1H); 7,94 (s, 1H). LC/MS (m/z): 476 (MH+), R_{t} = 2,59, pureza
99,8%.
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(2j). ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): 1,89 (qui, 2H);
2,33-2,60 (m, 6H); 2,73 (t, 2H); 3,13 (t, 4H); 3,75
(s, 3H); 6,49 (m, 2H); 6,58 (dd, 1H); 6,95-7,20 (m,
7H); 7,32 (d, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,92 (s, 1H). LC/MS (m/z): 476
(MH+), R_{t} = 2,64, pureza 99,7%.
Se resuspendió
4-[(4-nitrofenoxi)carboniloximetil)fenoximetil-poliestireno
(267,0 g, 235 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (2
L). Se añadieron N-metilmorfolina (238,0 g, 2,35
mol) y piperazina (102,0 g, 1,17 mol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h. La resina se separó por
filtración y se lavó con N,N-dimetilformamida (2 x
1 L), tetrahidrofurano (2 x 1 L), agua (1 x 500 mL), metanol (2 x 1
L), tetrahidrofurano (2 x 1 L), metanol (1 x 1 L). Finalmente, la
resina se lavó con diclorometano (3 x 500 mL) y se secó a vacío
(25ºC, 36 h) para dar una resina prácticamente incolora (240,0
g).
Una parte de la resina así obtenida (115,1 g, 92
mmol) se resuspendió en tetrahidrofurano seco (1,6 L) y se añadió
hexafluorofosfato de
\eta^{6}-1,2-diclorobenceno-\eta^{5}-ciclopentadienilhierro(II)
(76,0 g, 184 mmol) seguido de carbonato potásico (50,9 g, 368
mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 16 h. Después
de enfriar a la temperatura ambiente, la resina se separó por
filtración y se lavó con tetrahidrofurano (2 x 500 mL), agua (2 x
250 mL), tetrahidrofurano (2 x 500 mL), agua (2 x 250 mL), metanol
(2 x 250 mL), diclorometano (2 x 500 mL), metanol (2 x 250 mL).
Finalmente, la resina se lavó con diclorometano (3 x 500 mL) y se
secó a vacío (25ºC, 36 h) para dar una resina naranja oscuro (142
g).
A una solución de 2-hidroxianisol
(2,2 g, 17,7 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se añadió
cuidadosamente hidruro sódico solo (15,5 mmol) a temperatura
ambiente (Precaución: Generación de hidrógeno). La mezcla se agitó
durante 30 min adicionales después de cesar la generación de
hidrógeno. Subsiguientemente, se añadió una parte de la resina
arriba obtenida (2,8 g, 1,72 mmol) y la mezcla se agitó a 40ºC
durante 12 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la
resina se separó por filtración y se lavó con tetrahidrofurano (2 x
50 mL), tetrahidrofurano/agua (1:1) (2 x 50 mL),
N,N-dimetilformamida (2 x 50 mL), agua (2 x 50 mL),
metanol (3 x 50 mL), tetrahidrofurano (3 x 50 mL), y
subsiguientemente con metanol y tetrahidrofurano (50 mL cada uno, 5
ciclos). Finalmente, la resina se lavó con diclorometano (3 x 50
mL) y se secó a vacío (25ºC, 12 h).
La resina así obtenida (3,0 g, 1,84 mmol) y una
solución 0,5 M de 1,10-fenantrolina en una mezcla
3:1 de piridina/agua (20 mL) se colocaron en un tubo de reactor
transparente a la luz. Para la desacomplejación, la suspensión se
agitó con movimiento vortical y se irradió con luz visible durante
12 h. Un rasgo muy característico del paso de desacomplejación es la
aparición del color rojo intenso de la fase líquida durante la
irradiación. La resina se separó por filtración y se lavó con
metanol (2 x 25 mL), agua (2 x 25 mL) y tetrahidrofurano (3 x 25 mL)
hasta que las soluciones de lavado permanecieron incoloras (5
ciclos) y se repitió el procedimiento de irradiación hasta que la
desacomplejación fue completa (5 ciclos). Después de la
desacomplejación completa, la resina se lavó con diclorometano (3 x
25 mL) y se secó a vacío (25ºC, 12 h).
La resina (apróx. 2,5 g, 1,84 mmol) se
resuspendió en una mezcla 1:1 de ácido trifluoroacético y
diclorometano (25 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2
h. La resina se separó por filtración y se lavó con metanol (1 x 5
mL) y diclorometano (1 x 5 mL). Las fases líquidas se combinaron y
los disolventes volátiles se evaporaron para dar un aceite marrón
oscuro (1,5 g).
El aceite se disolvió en acetonitrilo (10 mL). A
la solución así obtenida, se añadieron carbonato potásico (46 mg,
0,33 mmol) y
3-(3-bromopropil)-1H-indol
(33 mg, 0,14 mmol) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 12 h. Se
añadió isocianometil-poliestireno (250 mg, 0,29
mmol) y la mezcla se enfrió lentamente a la temperatura ambiente.
La resina se separó por filtración y se lavó con metanol (1 x 2 mL)
y diclorometano (1 x 2 mL). Se evaporaron los disolventes volátiles
de las fases líquidas combinadas para dar un aceite marrón oscuro.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía HPLC de fase
inversa preparativa. La solución resultante se cargó
subsiguientemente en una columna de intercambio iónico previamente
acondicionada. La columna se lavó con metanol (4 mL) y acetonitrilo
(4 mL), seguido de la elución del producto con solución 4 N de
amoniaco en metanol (4,5 mL). La evaporación de los disolventes
volátiles proporcionó el compuesto del título 3a como un aceite
amarillo (66 mg), LC/MS (m/z) 442 (MH^{+}), R_{t} = 4,15,
pureza: 93%.
Los siguientes compuestos se prepararon
análogamente:
1-(2-Fenoxifenil)-4-[4-(1H-indol-3-il)butil]piperazina
(3b): LC/MS (m/z) 426 (MH^{+}), R_{t} = 4,36, pureza: 79%.
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[4-(1H-indol-3-il)butil]piperazina
(3c): LC/MS (m/z) 470 (MH^{+}), R_{t} = 2,62, pureza: 89%.
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil]piperazina
(3d): LC/MS (m/z) 462 (MH^{+}), R_{t} = 4,35, pureza: 76%.
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[2-(6-cloro-1H-indol-3-
il)etil]piperazina (3e): LC/MS (m/z) 476
(MH^{+}), R_{t} = 2,64, pureza: 89%.
1-{2-[3-(Dimetilamino)fenoxi]fenil}-4-[2-(6-cloro-1H-indol-3-
il)etil]piperazina (3f): LC/MS (m/z) 475
(MH^{+}), R_{t} = 2,32, pureza: 91%.
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[4-(1H-indol-3-il)butil]piperazina
(3g): LC/MS (m/z) 456 (MH^{+}), R_{t} = 4,31, pureza: 90%.
1-[2-(4-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina
(3h): LC/MS (m/z) 442 (MH^{+}), R_{t} = 4,18, pureza: 90%.
1-{2-[3-(Dimetilamino)fenoxi]fenil}-4-[4-(1H-indol-3-il)butil]piperazina
(3i): LC/MS (m/z) 469 (MH^{+}), R_{t} = 2,27, pureza: 88%.
1-(2-Fenoxifenil)-4-[2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil]piperazina
(3j): LC/MS (m/z) 432 (MH^{+}), R_{t} = 4,40, pureza: 70%.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 2 L con
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetoximetil-poliestireno
(90 g, 72 mmol, comercialmente disponible como
(\pm)-1-(2,3-isopropiliden)glicerol-poliestireno
de Calbiochem-Novabiochem, Nº cat.
01-64-0291). Se añadió tolueno (900
mL) seguido de ácido p-toluenosulfónico
monohidratado (5,0 g, 26 mmol), sulfato sódico (25 g), y
5-cloropentanal (25,5 g, 211 mmol) y la mezcla se
hirvió a reflujo durante 12 h. El condensador de reflujo se
reemplazó por un aparato Dean-Stark y la mezcla se
hirvió a reflujo durante 3 h adicionales. Después del enfriamiento
de la mezcla de reacción a 60ºC, la resina se separó por filtración
y se lavó con tolueno (200 mL), tetrahidrofurano/piridina (1:1, 200
mL), tetrahidrofurano/agua/piridina (10:10:1, 200 mL), metanol (200
mL), agua (200 mL), tetrahidrofurano (200 mL), diclorometano (200
mL), metanol (3 x 200 mL), y diclorometano (3 x 200 mL). La resina
se secó a vacío (55ºC, 12 h) para dar el compuesto del título 4a (97
g).
Los siguientes compuestos se prepararon
análogamente:
2-(3-Cloropropil)-1,3-dioxolan-4-ilmetoximetil-poliestireno
(4b)
2-(5-Cloropentil)-1,3-dioxolan-4-ilmetoximetil-poliestireno
(4c).
Se resuspendió
2-(3-clorobutil)-1,3-dioxolan-4-ilmetoximetil-poliestireno
(70 g, 90,3 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (700
mL). Se añadió yoduro sódico (68 g, 452 mmol) seguido de
diisopropiletilamina (232 mL, 1,36 mol) y piperazina (117 g, 1,36
mol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC en agitación durante
12 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la resina se
separó por filtración y se lavó con
N,N-dimetilformamida (3 x 500 mL), metanol (3 x 500
mL), tetrahidrofurano (3 x 500 mL), y subsiguientemente con metanol
y tetrahidrofurano (250 mL cada uno, 5 ciclos). Finalmente, la
resina se lavó con diclorometano (3 x 500 mL) y se secó a vacío
(25ºC, 36 h) para dar una resina prácticamente incolora (76 g).
Una parte de la resina obtenida (50 g, 60,6 mmol)
se resuspendió a continuación en tetrahidrofurano seco (600 mL). Se
añadió hexafluorofosfato de
\eta^{6}-1,2-diclorobenceno-\eta^{5}-ciclopentadienilhierro(II)
(48 g, 116,2 mmol) seguido de carbonato potásico (32 g, 233 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 12 h. Después de
enfriar a la temperatura ambiente, la resina se separó por
filtración y se lavó con tetrahidrofurano (2 x 500 mL), agua (2 x
250 mL), tetrahidrofurano (2 x 500 mL), metanol (2 x 250 mL),
diclorometano (2 x 500 mL), metanol (2 x 250 mL). Finalmente, la
resina se lavó con diclorometano (3 x 500 mL) y se secó a vacío
(25ºC, 36 h) para dar una resina naranja oscuro (70 g).
A una solución de
5-hidroxi-1,4-benzodioxano
(2,8 g, 18,4 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se añadió
cuidadosamente hidruro sódico solo (15,5 mmol) a temperatura
ambiente (Precaución: Generación de hidrógeno). La mezcla se agitó
durante 30 min adicionales después de cesar la generación de
hidrógeno. Subsiguientemente, se añadió una parte de la resina
arriba obtenida (2,8 g, 2,3 mmol) y la mezcla se agitó a 40ºC
durante 12 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la
resina se separó por filtración y se lavó con tetrahidrofurano (2 x
50 mL), tetrahidrofurano/agua (1:1) (2 x 50 mL),
N,N-dimetilformamida (2 x 50 mL), agua (2 x 50 mL),
metanol (3 x 50 mL), tetrahidrofurano (3 x 50 mL), y
subsiguientemente con metanol y tetrahidrofurano (50 mL cada uno, 5
ciclos). Finalmente, la resina se lavó con diclorometano (3 x 50
mL) y se secó a vacío (25ºC, 12 h).
Una parte de la resina obtenida (200 mg, 0,15
mmol) y una solución 0,5 M de 1,10-fenantrolina en
una mezcla 3:1 de piridina/agua (10 mL) se colocaron en un tubo de
reactor transparente a la luz. La suspensión se agitó con movimiento
vortical y se irradió durante 12 h. Un rasgo muy característico del
paso de desacomplejación es la aparición del color rojo intenso de
la fase líquida durante la irradiación. La resina se separó por
filtración y se lavó con metanol (2 x 10 mL), agua (2 x 10 mL) y
tetrahidrofurano (3 x 10 mL) hasta que las soluciones de lavado
permanecieron incoloras (apróx. 5 ciclos) y se repitió el
procedimiento de irradiación hasta que la desacomplejación fue
completa (apróx. 4 ciclos). Después de la desacomplejación completa,
la resina se lavó con diclorometano (3 x 10 mL) y se secó a vacío
(25ºC, 12 h).
La resina obtenida (160 mg, 0,15 mmol) e
hidrocloruro de 4-fluorofenilhidrazina (35 mg, 0,21
mmol) se mezclaron en un tubo de reactor. Se añadió una solución
0,5 M de cloruro de zinc anhídro en ácido acético (1,5 mL) y el tubo
de reacción se selló. La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a
70ºC. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se filtró y la resina residual se lavó con dimetilsulfóxido
(1,5 mL). Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato
sódico (1,5 mL) cuidadosamente a los filtrados combinados
(Precaución: Generación de dióxido de carbono). La solución se cargó
en una columna C-18 de fase inversa previamente
acondicionada. La columna se lavó con agua (4 mL) y el producto se
eluyó con metanol (4,5 mL). Después de la evaporación de los
disolventes volátiles, el producto bruto se purificó mediante
cromatografía HPLC de fase inversa preparativa. La solución
resultante se cargó subsiguientemente en una columna de intercambio
iónico previamente acondicionada. La columna se lavó con metanol (4
mL) y acetonitrilo (4 mL), seguido de la elución del producto con
solución 4 N de amoniaco en metanol (4,5 mL). La evaporación de los
disolventes volátiles proporcionó el compuesto del título 5a como
un aceite amarillo (2 mg), LC/MS (m/z) 488 (MH^{+}), R_{t} =
4,22, pureza: 84%.
Los siguientes compuestos se prepararon
análogamente:
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5b): LC/MS (m/z) 426 (MH^{+}), R_{t} = 4,44, pureza: 88%.
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5c): LC/MS (m/z) 476 (MH^{+}), R_{t} = 4,46, pureza: 95%.
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5d): LC/MS (m/z) 522 (MH^{+}), R_{t} = 4,52, pureza: 91%.
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5e): LC/MS (m/z) 412 (MH^{+}), R_{t} = 4,25, pureza: 98%.
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5f): LC/MS (m/z) 430 (MH^{+}), R_{t} = 4,32, pureza: 96%.
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5g): LC/MS (m/z) 492 (MH^{+}), R_{t} = 4,60, pureza: 84%.
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5h): LC/MS (m/z) 552 (MH^{+}), R_{t} = 4,49, pureza: 86%.
1-{2-[3-(Dimetilamino)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5i): LC/MS (m/z) 469 (MH^{+}), R_{t} = 3,73, pureza: 86%.
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5j): LC/MS (m/z) 446 (MH^{+}), R_{t} = 4,52, pureza: 88%.
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5k): LC/MS (m/z) 470
(MH^{+}), R_{t} = 4,38, pureza: 70%.
(MH^{+}), R_{t} = 4,38, pureza: 70%.
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5l): LC/MS (m/z) 460 (MH^{+}), R_{t} = 4,24, pureza: 87%.
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(7-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5m): LC/MS (m/z) 476 (MH^{+}), R_{t} = 4,42, pureza: 96%.
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5n): LC/MS (m/z) 474
(MH^{+}), R_{t} = 4,25, pureza: 99%.
(MH^{+}), R_{t} = 4,25, pureza: 99%.
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5o): LC/MS (m/z) 582
(MH^{+}), R_{t} = 4,58, pureza: 85%.
(MH^{+}), R_{t} = 4,58, pureza: 85%.
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(7-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5p): LC/MS (m/z) 430 (MH^{+}), R_{t} = 4,38, pureza: 87%.
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5q): LC/MS (m/z) 448 (MH^{+}), R_{t} = 4,44, pureza: 84%.
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(7-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5r): LC/MS (m/z) 520 (MH^{+}), R_{t} = 4,50, pureza: 77%.
1-{2-[3-(Dimetilamino)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5s): LC/MS (m/z) 473
(MH^{+}), R_{t} = 3,63, pureza: 96%.
(MH^{+}), R_{t} = 3,63, pureza: 96%.
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5t): LC/MS (m/z) 568 (MH^{+}), R_{t} = 4,63, pureza: 82%.
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5u): LC/MS (m/z) 490
(MH^{+}), R_{t} = 4,45, pureza: 90%.
(MH^{+}), R_{t} = 4,45, pureza: 90%.
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5v): LC/MS (m/z) 506 (MH^{+}), R_{t} = 4,46, pureza: 83%.
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-il)propil]piperazina
(5w): LC/MS (m/z) 507 (MH^{+}), R_{t} = 3,30, pureza: 97%.
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5x): LC/MS (m/z) 478 (MH^{+}), R_{t} = 4,36, pureza: 75%.
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5y): LC/MS (m/z) 5,38 (MH^{+}), R_{t} = 4,69, pureza: 92%.
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-il)propil]piperazina
(5z): LC/MS (m/z) 493,2
(MH^{+}), R_{t} = 3,29, pureza: 96%.
(MH^{+}), R_{t} = 3,29, pureza: 96%.
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-il)propil]piperazina
(5aa): LC/MS (m/z) 493
(MH^{+}), R_{t} = 3,38, pureza: 96%.
(MH^{+}), R_{t} = 3,38, pureza: 96%.
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5ab): LC/MS (m/z) 484
(MH^{+}), R_{t} = 4,35, pureza: 84%.
(MH^{+}), R_{t} = 4,35, pureza: 84%.
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5ac): LC/MS (m/z) 486 (MH^{+}), R_{t} = 4,38, pureza: 80%.
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5ad): LC/MS (m/z) 442 (MH^{+}), R_{t} = 4,25, pureza: 85%.
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5ae): LC/MS (m/z) 471 (MH^{+}), R_{t} = 4,13, pureza: 83%.
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5af): LC/MS (m/z) 536
(MH^{+}), R_{t} = 4,49, pureza: 88%.
(MH^{+}), R_{t} = 4,49, pureza: 88%.
1-{2-[3-(Morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5ag): LC/MS (m/z) 515
(MH^{+}), R_{t} = 4,17, pureza: 94%.
(MH^{+}), R_{t} = 4,17, pureza: 94%.
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5ah): LC/MS (m/z) 476 (MH^{+}), R_{t} = 4,53, pureza:
92%.
1-[2-(3-Etoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5ai): LC/MS (m/z) 470 (MH^{+}), R_{t} = 4,68, pureza:
85%.
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5aj): LC/MS (m/z) 598 (MH^{+}), R_{t} = 4,61, pureza:
70%.
1-{2-[3-(Dietilamino)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5ak): LC/MS (m/z) 501
(MH^{+}), R_{t} = 3,18, pureza: 87%.
(MH^{+}), R_{t} = 3,18, pureza: 87%.
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5al): LC/MS (m/z) 490 (MH^{+}), R_{t} = 4,26, pureza: 88%.
1-{2-[3-(Morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5am): LC/MS (m/z) 475
(MH^{+}), R_{t} = 4,42, pureza: 78%.
(MH^{+}), R_{t} = 4,42, pureza: 78%.
1-{2-[3-(Morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5an): LC/MS (m/z) 531
(MH^{+}), R_{t} = 4,34, pureza: 81%.
(MH^{+}), R_{t} = 4,34, pureza: 81%.
1-{2-[3-(Morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5ao): LC/MS (m/z) 623
(MH^{+}), R_{t} = 4,56, pureza: 71%.
(MH^{+}), R_{t} = 4,56, pureza: 71%.
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(7-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5aq): LC/MS (m/z) 460 (MH^{+}), R_{t} = 4,38, pureza:
70%.
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5,7-dimetil-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5ar): LC/MS (m/z) 440 (MH^{+}), R_{t} = 4,64, pureza: 78%.
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(7-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5as): LC/MS (m/z) 534
(MH^{+}), R_{t} = 4,46, pureza: 75%.
(MH^{+}), R_{t} = 4,46, pureza: 75%.
1-[2-(3,4,5-Trimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina
(5at): LC/MS (m/z) 580 (MH^{+}), R_{t} = 4,34, pureza: 81%.
Los compuestos de la invención se ensayaron en
métodos bien reconocidos y fiables. Los ensayos fueron como
sigue:
Mediante este método, se determina in
vitro la inhibición por fármacos de la unión de
[^{3}H]YM-09151-2 (0,06 nM)
a membranas de receptores D_{4} de dopamina clonados humanos
expresados en células CHO. Método modificado de NEN Life Science
Products, Inc., certificado de datos técnicos
PC2533-10/96. Los resultados se dan en la Tabla 1
siguiente como valores de IC_{50}.
Mediante este método, se determina in
vitro la inhibición por fármacos de la unión de
[^{3}H]Espiperona (0,3 nM) a membranas de receptores
D_{3} de dopamina clonados humanos expresados en células CHO.
Método modificado de R.G. MacKenzie et al., Eur. J. Pharm.-Mol.
Pharm. Sec., 1994, 266, 79-85. Los
resultados se dan en la Tabla 1 siguiente como valores de
IC_{50}.
La afinidad de los compuestos de la invención por
los receptores 5-HT_{1A} se determinó midiendo la
inhibición de la unión de un ligando radiactivo a receptores
5-HT_{1A} como se describe en el siguiente
ensayo:
Mediante este método, se determina in
vitro la inhibición por fármacos de la unión del agonísta de
5-HT_{1A}
^{3}H-5-carboxamidotriptamina
(^{3}H-5-CT) a receptores
5-HT_{1A} humanos clonados expresados de manera
estable en células HeLa transfectadas (HA7) (Fargin, A. et al.,
J. Biol. Chem., 1989, 264, 14848). El ensayo se
realizó como una modificación del método descrito por Harrington,
M.A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994,
268, 1098. Se incubaron receptores
5-HT_{1A} humanos (40 \mug de homogeneizado
celular) durante 15 min a 37ºC en tampón Tris 50 mM a pH 7,7 en
presencia de ^{3}H-5-CT. La unión
inespecífica se determinó incluyendo metergolina 10 \muM. La
reacción se terminó mediante filtración rápida a través de filtros
Unifilter GF/B en un Recolector de Células Tomtec. Los filtros se
contabilizaron en un Contador Packard Top. Los resultados obtenidos
se presentan en la Tabla 1 abajo.
Utilizando este método, se determina in
vitro la capacidad de los fármacos para inhibir la acumulación
de ^{3}H-5-HT en sinaptosomas de
cerebro de rata enteros. El ensayo se realizó como se describe en
Hyttel, J., Psychopharmacology, 1978, 60, 13.
Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 1:
Por lo tanto, puesto que los compuestos de la
invención muestran afinidades en los ensayos descritos, se
consideran útiles en el tratamiento de trastornos afectivos, tales
como depresión, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de
pánico, trastornos obsesivos compulsivos, fobia social, y
trastornos alimenticios, psicosis y trastornos neurológicos tales
como ísquemia y demencia senil.
Claims (12)
1. Un compuesto representado por la fórmula
general I
en la
que
Z representa NH, NR''', O o S; R''' representa
hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{7} y R^{8} representan independientemente
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8}, CN, CF_{3} o alcoxi
C_{1-6}; o R^{7} y R^{8} juntos forman un
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros condensado al anillo de
benceno;
Y representa N, C o CH;
la línea de puntos representa un enlace
opcional;
R^{6} y R^{6'} representan H o alquilo
C_{1-6};
X representa -O- o -S-; n es 2, 3, 4 ó 5;
m es 2 ó 3;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se
seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno,
halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-8}, arilo, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-8},
alquilsulfanilo C_{1-6}, acilo, y NR^{9}R^{10}
en el que R^{9} y R^{10} representan independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-8} o arilo; o R^{9} y
R^{10} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un
1-morfolinilo, 1-piperidinilo,
1-homopiperidinilo, 1-piperazinilo,
1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo,
1-pirrolilo, o pirazolilo, todos los cuales pueden
estar adicionalmente sustituidos con alquilo
C_{1-6}; o dos sustituyentes adyacentes de
R^{1}-R^{5} juntos forman un anillo condensado
al anillo de fenilo seleccionado del grupo que consta de
en los que W es O o S, y R' y R'' son hidrógeno o
alquilo
C_{1-6}.
2. El compuesto conforme a la reivindicación 1 en
el que Z es NH y el arilo está conectado en posición 3.
3. El compuesto conforme a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que R^{7} y R^{8}
independientemente se seleccionan entre hidrógeno, halógeno y
alquilo C_{1-6} o R^{7} y R^{8} juntos forman
un anillo de piridilo condensado.
4. El compuesto conforme a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que n es 2, 3 ó 4.
5. El compuesto conforme a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que m es 2.
6. El compuesto conforme a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que R^{6} y R^{6'} son ambos
hidrógeno.
7. El compuesto conforme a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que Y es N.
8. El compuesto conforme a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} independientemente se seleccionan entre
hidrógeno, alcoxi, y NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10}
representan independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; o R^{9} y R^{10} juntos forman un
1-morfolino; o dos de los adyacentes de R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} juntos forman un anillo
condensado que consta de
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.
9. El compuesto conforme a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que uno o dos entre R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} no son hidrógeno.
10. El compuesto conforme a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, siendo dicho compuesto
1-{1-[3-(Dimetilamino)fenoxi]fenil}-4-[2-(1H-indol-3-il)etil]piperazina;
1-[1-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[2-(1H-indol-3-il)etil]piperazina;
1-{1-[3-(Dimetilamino)fenoxi]fenil}-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[1-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-6-iloxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-6-iloxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[4-(1H-indol-3-il)butil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[4-(1H-indol-3-il)butil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil]piperazina;
1-[2-(3-(Dimetilamino)fenoxi)fenil]-4-[2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[4-(1H-indol-3-il)butil]piperazina;
1-[2-(4-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-(Dimetilamino)fenoxi)fenil]-4-[4-(1H-indol-3-il)butil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-(Dimetilamino)fenoxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(7-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(7-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(7-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-(Dimetilamino)fenoxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,4-Benzodioxan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-{2-[3-(Morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-Etoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-(Dietilamino)fenoxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(2,6-Dimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-{2-[3-(Morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-{2-[3-(Morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-{2-[3-(Morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-4-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(3-Metoxifenoxi)fenil]-4-[3-(7-fluoro-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-(2-Fenoxifenil)-4-[3-(5,7-dimetil-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
1-[2-(1,3-Benzodioxolan-5-iloxi)fenil]-4-[3-(7-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina;
o
1-[2-(3,4,5-Trimetoxifenoxi)fenil]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil]piperazina.
11. Una composición farmacéutica que comprende al
menos un compuesto de Fórmula I conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 1-10 o una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad
terapéuticamente eficaz y en combinación con uno o más excipientes o
diluyentes farmacéuticamente aceptables.
12. La utilización de un compuesto de Fórmula I
conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o
una sal de adición de ácido del mismo para la fabricación de una
preparación farmacéutica para el tratamiento de la depresión,
psicosis, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico,
trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de control del impulso,
abuso del alcohol, agresión, isquemia, demencia senil, fobia social
o trastorno alimenticio.
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