ES2204175T3 - Derivados de benzofurano, su preparacion y su uso. - Google Patents
Derivados de benzofurano, su preparacion y su uso.Info
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Abstract
Un isobenzofurano que tiene la **fórmula** en la que: R1 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, trifluorometilsulfoniloxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6, hidroxi, formilo, acilo, amino, alquil-amino C1-6, dialquilamino C2- 12, acilamino, alcoxicarbonilamino C1-6, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6, dialquilaminocarbonilamino C2-12, nitro, ciano, COOH o COO- alquilo C1-6; cada uno de R2 y R3 se elige independientemente entre hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y alcoxi C1-6; sus enantiómeros y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de benzofurano, su preparación y su
uso.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de benzofurano que se enlazan potentemente al receptor
5-HT_{1A}, a composiciones farmacéuticas que
contienen estos compuestos y al uso de los mismos para el
tratamiento de ciertos trastornos psiquiátricos y neurológicos.
Muchos de los compuestos de la invención también son potentes
inhibidores de la reabsorción de serotonina, y se consideran
particularmente útiles para el tratamiento de la depresión.
Los estudios clínicos de agonistas parciales de
5-HT_{1A} conocidos, tales como buspirona,
ipsapirona y gepirona, han demostrado que los agonistas parciales de
5-HT_{1A} son útiles en el tratamiento de
trastornos de ansiedad, tales como el trastorno de ansiedad
generalizado, trastorno de pánico y trastorno compulsivo obsesivo
(Glitz, D. A., Pohl, R., Drugs 1991, 41,11). Los
estudios preclínicos indican que los agonistas totales también son
útiles en el tratamiento de los trastornos relacionados con la
ansiedad que se mencionan anteriormente (Schipper, Human
Psychopharm., 1991, 6, S53).
Además existen indicios, tanto clínicos como
preclínicos, que avalan un efecto beneficioso de agonistas
parciales de 5-HT_{1A} en el tratamiento de
depresión, así como también de trastornos del control de impulsos y
abuso de alcohol (van Hest, Psychopharm., 1992, 107,
474; Schipper y otros, Human Psychopharm., 1991, 6,
S53; Cervo y otros, Eur. J. Pharm., 1988, 158, 53;
Glitz, D. A., Pohl, R., Drugs 1991, 41, 11; Grof y
otros, Int. Clin. Psychopharmacol. 1993, 8,
167-172; Ansseau y otros, Human
Psychopharmacol. 1993, 8, 279-283).
Los agonistas parciales y agonistas de
5-HT_{1A} inhiben la agresión inducida por el
aislamiento en ratones machos, indicando que estos compuestos son
útiles en el tratamiento de la agresión (Sánchez y otros,
Psychopharmacology, 1993, 110,
53-59).
Además, se ha informado que los agonistas de
5-HT_{1A} muestran una actividad en modelos
animales que predice efectos antipsicóticos (Wadenberg y Ahlenius,
J. Neural. Transm., 1991, 83, 43; Ahlenius,
Pharmacol. & Toxicol., 1989, 64, 3; Lowe y otros,
J. Med. Chem., 1991, 34, 1860; New y otros, J. Med.
Chem., 1989, 32, 1147; y Martin y otros, J. Med.
Chem., 1989, 32, 1052) y, por lo tanto, pueden ser útiles en el
tratamiento de trastornos psicóticos tales como esquizofrenia.
Recientes estudios también indican que los receptores de
5-HT_{1A} son importantes en la modulación
serotonérgica de catalepsia inducida por haloperidol (Hicks, Life
Science 1990, 47, 1609), sugiriendo que los agonistas de
5-HT_{1A} son útiles en el tratamiento de los
efectos secundarios inducidos por agentes antipsicóticos
convencionales, tales como por ejemplo haloperidol.
Los agonistas de 5-HT_{1A} han
demostrado propiedades neuroprotectoras en modelos de roedores de
isquemia cerebral global y focal, y por lo tanto pueden ser útiles
en el tratamiento de enfermedades isquémicas (Prehn, Eur. J.
Pharm., 1991, 203, 213).
Se han presentado estudios farmacológicos que
indican que los antagonistas de 5-HT_{1A} son
útiles en el tratamiento de demencia senil (Bowen y otros,
Trends Neur. Sci. 1992, 15, 84).
Schechter y otros, Serotonin, 1997, Vol.
2, Edición 7, presentan una reseña de antagonistas de
5-HT_{1A} y potenciales objetivos terapéuticos
propuestos para estos antagonistas, en base a información
preclínica y clínica. Se establece que los antagonistas de
5-HT_{1A} pueden ser útiles en el tratamiento de
esquizofrenia, demencia asociada con la enfermedad de Alzheimer y,
en combinación con antidepresivos SSRI, también han de ser útiles
en el tratamiento de depresión.
Tanto en modelos animales como en ensayos
clínicos se ha demostrado que los agonistas de
5-HT_{1A} ejercen efectos antihipertensivos por
medio de un mecanismo central (Saxena y Villalón, Trends Pharm.
Sci. 1990, 11, 95; Gillis y otros, J. Pharm. Exp.
Ther. 1989, 248, 851). Por lo tanto, los ligandos de
5-HT_{1A} pueden ser beneficiosos en el
tratamiento de trastornos cardiovasculares.
Los inhibidores de la reabsorción de
5-HT son fármacos antidepresivos bien conocidos, y
son útiles para el tratamiento de trastornos de pánico y fobia
social.
El efecto de la administración combinada de un
compuesto que inhibe la reabsorción de serotonina y un antagonista
del receptor 5-HT_{1A} se ha evaluado en varios
estudios (Innis, R. B. y otros, Eur. J. Pharmacol., 1987,
143, p. 195-204 y Gartside, S. E. Br. J.
Pharmacol., 1995, 115, p. 1064-1070,
Blier, P. y otros, Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220).
En estos estudios se encontró que los antagonistas de receptores
5-HT_{1A} anularían la ruptura de partida en la
neurotransmisión de 5-HT inducida por los
inhibidores de la reabsorción de serotonina, y así producirían un
refuerzo inmediato de la transmisión de 5-HT y un
comienzo más rápido de la acción terapéutica.
Se han presentado varias solicitudes de patente
que cubren el uso de una combinación de un antagonista de
5-HT_{1A} y un inhibidor de la reabsorción de
serotonina, para el tratamiento de la depresión (véanse los
documentos EP-A2-687472 y
EP-A2-714663).
En consecuencia, se cree que los agentes que
actúan en el receptor 5-HT_{1A}, tanto agonistas
como antagonistas, son de potencial uso en la terapia de trastornos
psiquiátricos y neurológicos, y por lo tanto son sumamente deseados.
Además, los antagonistas que al mismo tiempo tienen potente
actividad de inhibición de la reabsorción de serotonina pueden ser
útiles para el tratamiento de depresión.
En el documento WO 95/18118 se describen
compuestos diferentes de los de la invención. Se describe que los
compuestos son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades
del SNC así como de enfermedades cardiovasculares.
La Patente DE-2657013 describe
derivados de ftalano diferentes de los compuestos de la invención.
Estos compuestos se describen como antidepresivos.
Ahora se ha descubierto que los compuestos de una
cierta clase de derivados de benzofurano se enlazan al receptor de
5-HT_{1A} con altas afinidades. Además, se ha
descubierto que muchos de estos compuestos poseen potente actividad
de inhibición de la reabsorción de serotonina.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a
nuevos compuestos de la Fórmula general I:
en la
que:
R^{1} es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo,
trifluorometilsulfoniloxi, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8},
alcoxi C_{1-6}, hidroxi, formilo, acilo, amino,
alquil-amino C_{1-6},
dialquilamino C_{2-12}, acilamino,
alcoxicarbonilamino C_{1-6}, aminocarbonilamino,
alquilaminocarbonilamino C_{1-6},
dialquilaminocarbonilamino C_{2-12}, nitro,
ciano, COOH o COO-alquilo
C_{1-6};
cada uno de R^{2} y R^{3} se elige
independientemente entre hidrógeno, trifluorometilo, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8} y alcoxi C_{1-6};
n es 1, 2, 3, 4 ó 5;
m es 0 ó 1;
A se selecciona entre los siguientes grupos:
en
donde
Z es O o S;
s es 0 ó 1;
q es 0 ó 1;
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, alquil
C_{1-6}-Arilo o alquil
C_{1-6}-O-Arilo,
D es un grupo espaciador seleccionado entre
alquileno C_{1-6}, alquenileno
C_{2-6} y alquinileno C_{2-6} de
cadena lineal o ramificada;
B es un grupo seleccionado entre los grupos de
fórmulas (II), (III) y (IV)
en donde cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9} y R^{10} se selecciona independientemente entre
los sustituyentes
R^{1};
o R^{8} y R^{9} juntos forman un anillo
fusionado de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene otros
heteroátomos;
o dos de los grupos de R^{5}, R^{6} y R^{7}
están unidos entre sí formando un puente -O-
(CH_{2})_{p}-O-, en donde p es 1 ó 2;
Ar y Arilo se seleccionan independientemente
entre el grupo que consiste de fenilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-furanilo,
3-furanilo, 2-pirimidilo,
1-indolilo, 2-indolilo,
3-indolilo,
indol-2-on-1-ilo,
indol-2-on-3-ilo,
2- ó 3-benzofuranilo, 2- ó
3-benzotiofenilo, 1-naftilo o
2-naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con
halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquiltio C_{1-6},
hidroxi, alquilsulfonilo C_{1-6}, ciano,
trifluorometilo, trifluorometilsulfoniloxi, cicloalquilo
C_{3-8}, cicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6}, nitro, amino, alquilamino
C_{1-6}, dialquilamino
C_{2-12}, acilamino o alquilendioxi;
sus enantiómeros y sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización de la invención, A es un grupo
de fórmula (1) y los otros sustituyentes son como se han definido
anteriormente.
En otra realización de la invención, A es un
grupo de fórmula (2) y los otros sustituyentes son como se han
definido anteriormente.
En otra realización de la invención, A es un
grupo de fórmula (3) y los otros sustituyentes son como se han
definido anteriormente.
En otra realización de la invención, A es un
grupo de fórmula (4) y los otros sustituyentes son como se han
definido anteriormente.
Por lo tanto, en una realización preferida de la
invención, A es un grupo de fórmula (1) y R^{4} es metilo, etilo,
propilo,
prop-2-en-1-ilo,
2-furilmetilo, o 2-fenoxietilo; q =
0; o A es un grupo de fórmula (1) y Z es O, y los otros
sustituyentes son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la invención, B es un
grupo de fórmula (II), con preferencia un fenilo sustituido con
alcoxi, un grupo benzodioxano, o un grupo
1,2-metilendioxibenceno, y los otros sustituyentes
son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la invención, B es un
grupo de fórmula (III), con preferencia un grupo
3-indolilo, y los otros sustituyentes son como se
han definido anteriormente.
En otra realización de la invención, B es un
grupo de fórmula (III), con preferencia un grupo
3-indolilo, y los sustituyentes R^{8} y R^{9}
con preferencia se seleccionan entre hidrógeno, metilo, fluoro,
cloro, bromo, yodo, t-butilo o
i-propilo en la posición 5; o fluoro, cloro o
carboxi en la posición 7; o por 5,7-difluoro,
4-fluoro-7-metilo, o
4-cloro-7-metilo; o
los dos sustituyentes juntos forman un anillo piridilo fusionado al
3-indolilo.
En otra realización de la invención, B es un
grupo de fórmula (IV), y los otros sustituyentes son como se han
definido anteriormente.
Ar con preferencia es fenilo o fenilo sustituido
con halógeno o CF_{3}, con más preferencia sustituido con F o CI
en la posición 4, o CI o CF_{3} en la posición 3.
R^{1} con preferencia es H, CN o F en la
posición 5 del grupo isobenzofurano.
R^{2} y R^{3} con preferencia se seleccionan
entre hidrógeno o metilo.
n con preferencia es 2, 3 ó 4.
m con preferencia es 0.
En una realización preferida de la invención, n =
2, 3 ó 4; R^{2} y R^{3} son ambos hidrógeno; R^{1} es H, CN o
F en la posición 5 del grupo isobenzofurano; y Ar es fenilo, que
puede ser sustituido con F o CI en la posición 4 o con CI o CF_{3}
en la posición 3, y los otros sustituyentes son como se han definido
anteriormente.
En otra realización preferida de la invención, A
es un grupo de fórmula (1); q = O; R^{4} es metilo; D es
propileno; m = 0; y B es un grupo 1,4-benzodioxano
de Fórmula (II) unido en la posición 5, y los otros sustituyentes
son como se han definido anteriormente.
En otra realización preferida de la invención, A
es un grupo de fórmula (1); R^{4} es CH_{3} o
prop-2-en-1-ilo;
n = 3; O es etileno o propileno; y B es un grupo fenilo en donde por
lo menos un sustituyente es OMe y los otros sustituyentes son como
se han definido anteriormente.
En otra realización de la invención, A es un
grupo de fórmula (1); q es 0; R^{4} es metilo, etilo, propilo,
2-propen-1-ilo,
2-furilmetilo o 2-fenoxietilo; D es
etileno, propileno o butileno; m es 0; y B es un grupo
3-indolilo de Fórmula (III), y los otros
sustituyentes son como se han definido anteriormente.
En otra realización preferida de la invención, A
es un grupo de fórmula (2) o (3); n = 3; m = 0; y B es un grupo
4- ó 5-indolilo de Fórmula (IV), en donde
R^{10} es hidrógeno; R^{1} es CN en la posición 5 del
isobenzofurano y Ar es 4-Fluorofenilo, y los otros
sustituyentes son como se han definido anteriormente.
La invención además se refiere a una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un portador o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la invención se refiere al
uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad que
responde al efecto de receptores de 5-HT_{1A}.
En particular, la invención se refiere al uso de
un compuesto de acuerdo con la invención, o una sal de adición de
ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de
un medicamento para el tratamiento de depresión, psicosis,
trastornos de ansiedad, trastorno de pánico, trastorno compulsivo
obsesivo, trastorno de control de los impulsos, abuso del alcohol,
agresión, isquemia, demencia senil, trastornos cardiovasculares o
fobia social.
Los compuestos de la invención tienen alta
afinidad para el receptor 5-HT_{1A}. En
consecuencia, los compuestos de la invención se consideran útiles
para el tratamiento de depresión, psicosis, trastornos de ansiedad,
tales como trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico y
trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de control de los
impulsos, abuso del alcohol, agresión, isquemia, demencia senil,
trastornos cardiovasculares y fobia social.
Debido a la combinación de antagonismo de
receptores de 5-HT_{1A} y efecto inhibidor de la
reabsorción de serotonina que manifiestan, muchos de los compuestos
de la invención se consideran particularmente útiles como
medicamentos de rápido comienzo de acción para el tratamiento de
depresión. Los compuestos también pueden ser útiles para el
tratamiento de depresión en pacientes que son resistentes al
tratamiento con los antidepresivos actualmente disponibles.
Algunos de los compuestos de Fórmula general I
pueden existir como isómeros ópticos de los mismos, y dichos
isómeros ópticos también están abarcados por la invención.
El término alquilo C_{1-6} se
refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado, que tiene
de uno a seis átomos de carbono inclusive, tal como metilo, etilo,
1-propilo, 2-propilo,
1-butilo, 2-butilo,
2-metil-2-propilo y
2-metil-1-propilo.
Asimismo, alquenilo C_{2-6} y
alquinilo C_{2-6}, respectivamente, designan
dichos grupos que tienen de dos a seis átomos de carbono,
inclusive.
Halógeno significa fluoro, cloro, bromo o
yodo.
El término cicloalquilo C_{3-8}
designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene tres a ocho
átomos C, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo y ciclooctilo.
Los términos alcoxi C_{1-6},
alquiltio C_{1-6}, alquilsulfonilo
C_{1-6}, designan dichos grupos en los cuales el
grupo alquilo es alquilo C_{1-6} como se ha
definido anteriormente.
Acilo significa
-CO-alquilo, en donde el grupo alquilo es
alquilo C_{1-6} como se ha definido
anteriormente.
Alquilamino C_{1-6} significa
-NH-alquilo, y dialquilamino
C_{2-12} significa
-N-(alquilo)_{2}, donde el grupo alquilo es
alquilo C_{1-6} como se ha definido
anteriormente.
Acilamino significa
-NH-acilo, en donde acilo es como se ha
definido anteriormente.
Alcoxicarbonilamino C_{1-6}
significa
alquil-O-CO-NH-en
donde el grupo alquilo es alquilo C_{1-6} como se
ha definido anteriormente.
Alquilaminocarbonilamino
C_{1-6} significa
alquil-NH-CO-NH-en
donde el grupo alquilo es alquilo C_{1-6} como se
ha definido anteriormente.
Dialquilaminocarbonilamino
C_{2-12} significa
(alquil)_{2}-N-CO-NH-en
donde el grupo alquilo es alquilo C_{1-6} como se
ha definido anteriormente.
Ejemplos de sales de adición de ácidos orgánicos
de acuerdo con la invención son aquéllas con ácidos maleico,
fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico,
bis-metilensalicílico, metanosulfónico,
etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico,
cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico,
citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico,
p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico y
teofilinacético, así como también las
8-haloteofilinas, por ejemplo,
8-bromoteofilina. Ejemplos de sales de adición de
ácidos inorgánicos de acuerdo con la invención son aquellas con
ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y
nítrico. Las sales de adición de ácido de la invención con
preferencia son sales farmacéuticamente aceptables formadas con
ácidos no tóxicos.
Además, los compuestos de esta invención pueden
existir en formas no solvatadas así como también solvatadas con
disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y
similares. En general, las formas solvatadas se consideran
equivalentes a las formas no solvatadas para propósitos de esta
invención.
Algunos de los compuestos de la presente
invención contienen centros quirales, y dichos compuestos existen
en forma de isómeros (por ejemplo, enantiómeros). La invención
incluye todos dichos isómeros y cualquier mezcla de los mismos,
incluyendo mezclas racémicas.
Las formas racémicas pueden ser resueltas en las
antípodas ópticas por métodos conocidos, por ejemplo, por
separación de sales diastereómeras de las mismas con un ácido
ópticamente activo, y liberando el compuesto amina ópticamente
activo por tratamiento con una base. Otro método para resolver
racematos en las antipodas ópticas se basa en la cromatografia en
una matriz ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la
presente invención así se pueden resolver en sus antípodas ópticas,
por ejemplo, por cristalización fraccionada de sales d o
I (tartratos, mandelatos, o alcanforsulfonato) por ejemplo.
Los compuestos de la presente invención además se pueden resolver
por medio de la formación de derivados diastereómeros.
Se pueden usar métodos adicionales conocidos por
los expertos en la técnica para la resolución de isómeros ópticos.
Dichos métodos incluyen los discutidos por J. Jaques, A. Collet y
S. Wilen en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John
Wiley and Sons, New York (1981).
Además se pueden preparar compuestos ópticamente
activos a partir de materiales de partida ópticamente activos.
Los compuestos de la invención se pueden preparar
por uno de los siguientes métodos que comprenden:
a) alquilar una amina de fórmula
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, n y
Ar son como se han definido anteriormente, con un agente alquilante
de fórmula
G-(D)_{s}-(Z)_{q}-(CH_{2})_{m}-B,
en donde D, Z, m, s, q y B son como se han definido anteriormente, y
G es un grupo saliente adecuado, tal como halógeno, mesilato o
tosilato;
b) alquilar una amina de fórmula
H-A-(CH_{2})_{m}B en donde A, m y B son como se
han definido anteriormente, con un agente alquilante de fórmula
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, n y Ar son
como se han definido anteriormente y G es un grupo saliente
adecuado tal como halógeno, mesilato o
tosilato;
c) alquilación reductora de una amina de
fórmula
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, n y
Ar son como se han definido anteriormente con un aldehído de
fórmula
en la que Z, m, q y B son como se han definido
anteriormente, y t es
1-5;
d) reducir una amida de fórmula
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, n,
q, Ar, Z, m y B son como se definen anteriormente, y t es
1-5;
e) liberar el producto final por medio de
eliminación de Hofmann, a partir de una resina de fórmula
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, n,
s, q, Ar, D, Z, m y B son como se han definido anteriormente, G es
como se ha definido anteriormente; y HOR' es una resina sustituida
con hidroxi tal como hidroximetilpoliestireno reticulado o resina de
Wang.
f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Ar,
D y N son como se han definido anteriormente; (OH)_{2}Q es
un diol tal como propilenglicol o etilenglicol sustituido, o un diol
ligado a un polímero, con una hidrazina de
fórmula
en la que R^{8} y R^{9} son como se han
definido anteriormente, usando ácidos de Lewis como
catalizador.
Las alquilaciones de acuerdo con los Métodos a y
b en general se efectúan calentando a ebullición los reactivos bajo
reflujo, o calentándolos a una temperatura fijada en un disolvente
adecuado, tal como acetona, metil isobutil cetona,
tetrahidrofurano, dioxano, etanol, 2-propanol,
acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, dimetil
sulfóxido o
1-metil-2-pirrolidinona,
en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de
potasio. Las aminas de fórmula V se preparan por medio de
desmetilación de acuerdo con el método descrito por Bigler y otros,
Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1977, 12, 289-295, o
por los métodos que se detallan en los ejemplos 14 y 15. Los
materiales de partida utilizados en el Ejemplo 14 se prepararon como
se describe en el ejemplo 9, o a partir de compuestos fácilmente
disponibles, por métodos clásicos. Los enantiómeros de
1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo
utilizados como material de partida para la desmetilación se
preparan como se describe en la Patente EP No. 347066. Los agentes
alquilantes de fórmula
G-(D)_{s}-(Z)_{q}-(CH_{2})_{m}-B
se encuentran comercialmente disponibles, se preparan por métodos
obvios para el químico experto en la técnica, o se preparan como se
ejemplifica en los Ejemplos 5-8. El
1,4-benzodioxan-5-carboxilato
de etilo utilizado como material de partida en el Ejemplo 5 se
prepara por métodos obvios para el químico experto en la técnica, a
partir del ácido carboxílico correspondiente preparado de acuerdo
con los métodos descritos en la bibliografía (Fuson y otros, J. Org.
Chem., 1948, 13, 489). Los agentes alquilantes de fórmula VI se
preparan a partir de la correspondiente dimetilamina (Fórmula VI: G
= N(Me)_{2}) como se ejemplifica en el ejemplo 9.
Las aminas secundarias de fórmula
H-A-(CH_{2})_{m}-B se pueden
obtener comercialmente, se pueden preparar por métodos obvios para
el químico experto en la técnica, o se pueden preparar de acuerdo
con procedimientos descritos en la bibliografía. La
1-(2-metoxifenil)-piperazina se
prepara de acuerdo con Pollard y otros, J. Org. Chem., 1958,
23,1333.
[2-(2-Metoxifenoxi)etil]metilamina y
[2-(3-metoxifenoxi)etil]-metilamina
se preparan como se ejemplifica en los Ejemplos 7 y 10, usando ácido
2-metoxifenoxiacético y ácido
3-metoxifenoxiacético comercialmente disponibles,
respectivamente, como materiales de partida.
Las alquilaciones reductoras de acuerdo con el
método c y d se efectúan de acuerdo con los métodos clásicos
descritos en la bibliografía, usando NaCNBH_{3}, NaBH_{4} o
NaBH(OAc)_{3} como agente reductor en un disolvente
adecuado.
Las reducciones de acuerdo con los Métodos e y f
en general se efectúan por medio del uso de LiAIH_{4}, AIH_{3}
o diborano en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano,
dioxano, o éter dietílico, a temperatura ambiente o a temperatura
levemente elevada.
La liberación de productos finales por medio de
la eliminación de Hofmann en el Método g generalmente se efectúa
por medio del uso de una base orgánica, tal como trietilamina o
diisopropiletilamina, en un disolvente orgánico aprótico, tal como
diclorometano, tolueno o N,N-dimetilformamida. El
polímero de fórmula XII se prepara en una secuencia de síntesis
como se ejemplifica en el Ejemplo 4 y como se describe en lo que
sigue. La resina de éster acrílico de partida
(CH_{2}CHC(O)OR') se prepara de acuerdo con
procedimientos descritos en la bibliografía (Brown y otros, J. Am.
Chem. Soc., 1997, 119, 3288-95), por acilación de
resinas sustituidas con hidroxi comercialmente disponibles, tales
como hidroximetilpoliestireno reticulado o resina de Wang, con
cloruro de acriloílo. Las aminas secundarias de fórmula
H_{2}N-D-Z-(CH_{2})m-B
se introducen por adición de Michael en un disolvente orgánico,
tal como N,N-dimetilformamida, a temperatura
ambiente. Las aminas secundarias utilizadas o bien se pueden obtener
comercialmente, o se pueden preparar por métodos obvios para el
químico experto en la técnica, o se pueden preparar de acuerdo con
procedimientos descritos en la bibliografía.
3-(2-Metoxifenil)propilamina se prepara de
acuerdo con Leeson y otros, J. Med. Chem. 1988, 31,
37-54,
3-(3-metoxifenil)propilamina de acuerdo con
Meise y otros, Liebigs Ann. Chem., 1987, 639-42,
3-(2-metoxifenoxi)-propilamina de
acuerdo con Augsein y otros, J. Med. Chem., 1965, 8,
356-67,
3-(3-metoxifenoxi)propilamina de acuerdo con
Bremmer y otros, Aust. J. Chem. 1984, 37, 129-41,
2-benciloxietilamina de acuerdo con Harder y otros,
Chem. Ber. 1964, 97, 510-19,
2-(1H-indolil-3-il)etilamina
de acuerdo con Nenitzescu y otros, Chem. Ber., 1958, 91,
1141-45 y
3-(1H-indolil-3-il)propilamina,
de acuerdo con Jackson y otros, J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 5029.
El segundo grupo diversificante se introduce por medio de
alquilación con un agente de fórmula VI, calentando a ebullición
los reactivos bajo reflujo, o calentándolos a una temperatura
fijada en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano,
dioxano, etanol, 2-propanol, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido o
1-metil-2-pirrolidinona,
en presencia de una base soluble tal como diisopropiletilamina o
trietilamina, o por medio de alquilación reductora con un aldehído
de fórmula IX, usando métodos clásicos descritos en la bibliografía
de síntesis de fase sólida, usando NaCNBH_{3}, NaBH_{4} o
NaBH(OAc)_{3} como agente reductor en un disolvente
adecuado. El tercer grupo diversificante se introdujo por medio de
cuaternización, usando un agente alquilante de fórmula
R^{4}-G en un disolvente orgánico tal como
tetrahidrofurano, dioxano, etanol, 2-propanol,
acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, dimetil
sulfóxido, o
1-metil-2-pirrolidinona,
a temperatura ambiente, proporcionando resinas de fórmula XII.
La formación de indol de acuerdo con el método h
se efectúa por medio de la reacción de acetales de fórmula XIII con
aril hidrazinas de fórmula XIV, produciendo las correspondientes
hidrazonas, que posteriormente se convierten en indoles por medio
de la síntesis de indol Fischer. La secuencia de síntesis con
preferencia se efectúa como un procedimiento de un recipiente,
usando catalizadores de ácido de Lewis, con preferencia cloruro de
zinc o fluoruro de boro, o ácidos próticos, con preferencia ácido
sulfúrico o ácido fosfórico, en un disolvente adecuado tal como
ácido acético o etanol, a una temperatura elevada. Los acetales de
fórmula XIII se preparan por alquilación de aminas secundarias de
fórmula V con acetales de fórmula XV
usando las condiciones que se describen
anteriormente para los métodos a y b. Alternativamente, los acetales
de fórmula XIII se preparan por alquilación de acetales de fórmula
XVI
con un agente alquilante de fórmula VI, usando
las condiciones que se describen anteriormente para los métodos a y
b. Los acetales de fórmula XVI se preparan por reacción de acetales
de fórmula XV con aminas primarias de fórmula NH_{2}R^{4},
usando condiciones
clásicas.
Los acetales ligados a polímeros de fórmula XV se
preparan por reacción de aldehídos de fórmula
G-B-CH_{2}-CHO con
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metoximetil-poliestireno
comercialmente disponible, en un disolvente adecuado tal como
tolueno, usando ácido p-toluensulfónico como
catalizador, a temperatura elevada. 4-Clorobutanal,
5-cloropentanal y 6-clorohexanal se
prepararon de manera análoga al método descrito por Normant y otros,
Tetrahedron 1994, 50 (40), 11665.
Los puntos de fusión se determinaron en un
aparato Büchi SMP-20 y no están corregidos. Los
espectros de masas se obtuvieron en un sistema Quattro
MS-MS, de VG Biotech, Fisons Instruments. El
sistema MS-MS se conectó a un sistema de HPLC
modular HP 1050. Un volumen de 20-50 \mul (10
\mug/ml) de muestra disuelto en una mezcla de ácido acético al
1% en acetonitrilo/agua 1:1 se introdujo por medio del
sacamuestras, a un flujo de 30 \mul/min en la fuente de
electropulverización. Se obtuvieron espectros en dos conjuntos
establecidos de condiciones de operación. Los datos analíticos de
LC-EM se obtuvieron en un instrumento PE Sciex API
150EX, equipado con una fuente de pulverización de iones y un
sistema Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC.
Las condiciones de LC (50 x 4,6 mm YMC ODS-A con
tamaño de partícula de 5 \mum) fueron elución en gradiente lineal
con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (90:10:0,05) hasta
agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10:90:0,03) en 7 min a 2
mL/min. Se determinó la pureza por integración del trazo UV (254
nm). Los tiempos de retención Rt se expresan en minutos.
Un conjunto para obtener información de peso
molecular (MH^{+}) (21 eV) y el otro conjunto para inducir
patrones de fragmentación (70 eV). Se restaron los valores de
ruido. Las intensidades relativas de los iones se obtienen del
patrón de fragmentación. Cuando no se indica intensidad para el Ion
Molecular (MH^{+}), este ión sólo estuvo presente bajo el primer
conjunto de condiciones de operación. La
separación-LC-EM preparativa se
efectuó en el mismo instrumento. Las condiciones de LC (50 X 20 mm
YMC ODS-A con tamaño de partícula 5 \mum) fueron
elución en gradiente lineal con agua/acetonitrilo/ácido
trifluoroacético (80:20:0,05) hasta agua/acetonitrilo/ácido
trifluoroacético (10:90:0,03) en 7 min a 22,7 ml/min. La recolección
de la fracción se efectuó por detección EM de flujo dividido.
Los espectros RMN-^{1}H se
registraron a 500,13 MHz, en un instrumento Bruker Avance DRX500, o
a 250,13 MHz en un instrumento Bruker AC 250. Se usaron cloroformo
deuterado (99,8% D) o dimetil sulfóxido (99,9% D) como disolventes.
Se usó TMS como estándar de referencia interna. Los valores de
desplazamiento químico se expresan en valores de ppm. Se usan las
siguientes abreviaturas para multiplicidad de señales de RMN: s =
singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, qui = quintete,
h = heptete, dd = doble doblete, dt = doble triplete, dq = doble
cuartete, tt = triplete de tripletes, m = multiplete. Las señales
de RMN correspondientes a protones de carácter ácido en general se
omiten. El contenido de agua en compuestos cristalinos se determinó
por valoración de Karl Fischer. Los procedimientos clásicos de
trabajo se refieren a la extracción con el disolvente orgánico
indicado a partir de soluciones acuosas apropiadas, secando los
extractos orgánicos combinados (MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4}
anhidro), filtrando y evaporando el disolvente a vacío. Para
cromatografia en columna se usó gel de sílice del tipo Kieselgel
60, de tamaño de malla ASTM 230-400.
Una mezcla de
5-(4-bromobutil)-1,4-benzodioxano
(1,5 g, 5,5 mmol),
(+)-1-[3-(metilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo
(2,2 g, 5,5 mmol), carbonato de potasio (3,0 g, 22 mmol) y
metil-isobutil-cetona (150 ml) se
mantuvo a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar hasta
temperatura ambiente, la fase orgánica se lavó con agua (150 ml),
los disolventes se evaporaron a vacío y el aceite restante se
purificó por cromatografia en columna (acetato de
etilo/heptano/trietilamina 75:20:5), obteniéndose 2,0 g (73%) del
compuesto del enunciado como un aceite: [\alpha]^{22}_{D}
+8,93º (c 0,5; CH_{3}OH). RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,25-1,35 (m, 1 H),
1,40-1,60 (m, 5H), 2,05-2,30 (m,
9H), 2,55 (t, 2H), 4,20-4,30 (m, 4H),
5,10-5,20 (m, 2H), 6,65-6,75 (m,
3H), 7,00 (t, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,60
(d, 1H); EM m/z 501 (MH^{+}, 100), 262 (27), 149 (77), 109
(52).
Se prepararon los siguientes compuestos de manera
análoga:
p.f. 114-16ºC (acetato de
etilo); [\alpha]^{22}_{D} +8,96º (c 1,0; CH_{3}OH).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta
1,35-1,45 (m, 1H), 1,45-1,55 (m,
1H), 1,80 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 2H),
2,45-2,55 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,95
(m, 2H), 4,20-4,30 (m, 4H), 5,20 (m, 2H),
6,65-6,75 (m, 3H), 7,10-7,20 (m,
2H), 7,55-7,60 (m, 2H), 7,70-7,80
(m, 1H), 7,80-7,95 (m, 2H); EM m/z 488 (MH^{+},
100), 262 (33), 149 (52), 109 (55).
p.f. 118-20ºC (acetato de
etilo); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 1,40-1,70 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,70 (s,
3H), 2,75-2,90 (m, 2H), 2,90-3,15
(m, 4H), 4,15-4,30 (m, 4H), 5,20 (m, 2H),
6,65-6,80 (m, 3H), 7,20 (t, 2H), 7,60 (dd, 2H),
7,70-7,85 (m, 3H); EM m/z 473 (MH^{+}, 64), 323
(13), 262 (24), 163 (100), 109 (25).
p.f. 160-62ºC (acetona/metanol);
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta
1,40-1,70 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,90
(t, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,20-4,30 (m, 4H), 5,20 (m,
2H), 6,80-7,00 (m, 3H), 7,15 (t, 2H),
7,50-7,65 (dd, 2H), 7,70-7,85 (m,
3H); EM m/z 459 (MH^{+}, 7),109 (100).
Una mezcla de
1-(3-cloropropil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo
(2,5 g, 7,9 mmol),
1-(2-metoxifenil)piperazina (2,0 g, 10,4
mmol), carbonato de potasio (3 g, 22 mmol) y
metil-isobutil-cetona (200 ml) se
mantuvo a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar hasta
temperatura ambiente, la fase orgánica se lavó con agua (200 ml),
los disolventes se evaporaron a vacío y el aceite restante se
purificó por cromatografia en columna (acetato de
etilo/heptano/trietilamina 75:20:5). El compuesto del enunciado se
cristalizó a partir de éter dietílico 1,5 g (40%): p.f.
147-49ºC; RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,30-1,65
(m, 2H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,40 (t, 2H),
2,50-2,70 (m, 4H), 2,90-3,20 (m,
4H), 3,85 (s, 3H), 5,20 (m, 2H), 6,70-7,10 (m, 6H),
7,30-7,55 (m, 4H), 7,60 (d, 1H); EM m/z 472
(MH^{+}, 100), 262 (14), 109(19).
Se prepararon los siguientes compuestos de manera
análoga:
(aceite) RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,30-1,40 (m, 1H),
1,40-1,55 (m, 1H), 2,10-2,20 (m,
2H), 2,25 (s, 3H), 2,40-2,45 (t, 2H),
2,70-2,80 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 5,15
(m, 2H), 6,85-7,00 (m, 6H),
7,30-7,45 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,55 (d, 1H).
(aceite) RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,30-1,40 (m, 1H),
1,40-1,55 (m, 1H), 2,10-2,20 (m,
2H), 2,25 (s, 3H), 2,40 (t, 2H), 2,70-2,75 (m, 2H),
3,70 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 5,15 (m, 2H), 6,40-6,55
(m, 3H), 7,00 (t, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H),
7,50 (s, 1H), 7,55 (d, 1H).
LC/EM (m/z) 482 (MH^{+}), Rt = 4,24, pureza:
84%.
LC/EM (m/z) 439 (MH^{+}), Rt = 4,33, pureza:
77%.
LC/EM (m/z) 468 (MH^{+}), Rt = 4,11, pureza:
>99%.
LC/EM (m/z) 425 (MH^{+}), Rt = 4,15, pureza:
>99%.
LC/EM (m/z) 444 (MH^{+}), Rt = 4,12, pureza:
97%.
LC/EM (m/z) 478 (MH^{+}), Rt = 4,45, pureza:
93%.
LC/EM (m/z) 462 (MH^{+}), Rt = 4,21, pureza:
93%.
LC/EM (m/z) 512 (MH^{+}), Rt = 4,59, pureza:
90%.
LC/EM (m/z) 503 (MH^{+}), Rt = 4,59, pureza:
>99%.
LC/EM (m/z) 481 (MH^{+}), Rt = 5,61, pureza:
97%.
LC/EM (m/z) 481 (MH^{+}), Rt = 5,69, pureza:
94%.
LC/EM (m/z) 514 (MH^{+}), Rt = 6,38, pureza:
96%.
Una solución de ácido
3-(1,4-benzodioxan-5-il)propiónico
(0,8 g, 3,8 mmol), cloruro de tionilo (1 ml, 13,7 mmol) y una gota
de N,N-dimetilformamida en diclorometano (30 ml) se
mantuvo a reflujo durante 2 horas. Los disolventes volátiles se
evaporaron a vacío y el aceite restante se disolvió en diclorometano
(30 ml). La solución resultante se agregó a una solución de
[3-[-5-fluoro-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil]metilamina
(3,0 g, 10 mmol) y trietilamina (10 ml) en diclorometano (100 ml).
Después de agitar durante 16 horas los disolventes volátiles se
evaporaron a vacío, y el aceite restante se purificó por
cromatografia en columna (acetato de etilo I heptano 75:25),
obteniéndose 1,4 g de amida bruta, la cual se usó sin otra
purificación.
A una solución de la amida (1,4 g, 2,8 mmol) en
tetrahidrofurano (200 ml) se agregó hidruro de litio y aluminio
(1,0 g, 2,6 mmol). Después de calentar la mezcla resultante bajo
reflujo durante 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC,
y se trató cuidadosamente con agua (1 ml) e hidróxido de sodio
acuoso 4N (1 ml). La mezcla resultante se filtró y se secó
(Na_{2}SO_{4}). La evaporación de los disolventes volátiles
produjo el compuesto del enunciado como un aceite, el cual se
precipitó como su oxalato en acetona 0,9 g (19%): p.f.
131-33ºC; RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,35-1,45
(m, 1H), 1,45-1,55 (m, 1H),
1,75-1,80 (m, 2H), 2,10-2,25 (m,
2H), 2,50-2,55 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,90 (t, 2H),
2,95 (t, 2H), 4,20-4,25 (m, 4H), 5,10 (m, 2H),
6,65-6,75 (m, 3H), 7,10-7,15 (m,
4H), 7,45-7,60 (m, 3H); EM m/z 480 (MH^{+}, 100),
225 (34), 109 (51).
A una suspensión de resina Wang de éster acrílico
(CH_{2}CHC(O)OR', HOR' = resina Wang) (carga 1,0
mmol/g) (300 mg, 0,30 mmol) (preparada a partir de resina Wang
(Carga 1,09 mmol/g, malla 200-400
(36-75 \mum), 1% divinilbenceno) en forma análoga
al procedimiento que se describe para la preparación de hidroximetil
poliestireno de éster acrílico, de Brown y otros, J. Am. Chem.
Soc., 1997, 119, 3288-95) en
N,N-dimetil-formamida (1,5 ml), se
agregó una solución de
2-(1H-indolil-3-il)etilamina
(96 mg, 0,60 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml).
Después de agitar la suspensión resultante a temperatura ambiente
durante 16 horas, la resina se separó por filtración y
posteriormente se lavó con 0,3 M diisopropiletilamina en
N,N-dimetilformamida (3 X 2,5 ml), metanol (2 X 2,5
ml) y diclorometano (2 X 2,5 ml).
A una suspensión de la resina resultante en
acetonitrilo (1,5 ml) se agregó una solución de
1-(3-cloropropil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo
(9) (473 mg, 1,5 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) y
diisopropiletilamina (280 ml, 1,6 mmol). Después de calentar la
mezcla resultante a 75ºC bajo agitación durante 16 horas, la resina
se separó por filtración. La resina posteriormente se lavó con
acetonitrilo (3 X 2,5 ml), metanol (3 X 2,5 ml) y diclorometano (3 X
2,5 ml). La resina se suspendió en
N,N-dimetilformamida y diisopropiletilamina (280 ml,
1,6 mmol) y se agregó anhídrido acético (140 ml, 1,5 mmol). Después
de agitar la mezcla resultante durante 16 horas, la resina se
separó por filtración y se lavó con
N,N-dimetilformamida (3 X 2,5 ml), metanol (3 X 2,5
ml) y diclorometano (3 X 2,5 ml).
La resina intermediaria se suspendió en
N,N-dimetilformamida (2 ml) y se agregó una
solución de yodometano (187 ml, 3,0 mmol) en
N,N-dimetilformamida. Después de la agitación de la
mezcla resultante durante 16 horas a temperatura ambiente, la
resina se separó por filtración y se lavó con
N,N-dimetilformamida (3 X 2,5 ml), metanol (3 X 2,5
ml) y diclorometano (3 X 2,5 ml). A la resina resultante se agregó
N,N-dimetilformamida (3,0 ml) y diisopropiletilamina
(165 ml, 0,94 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas. La
resina se separó por filtración y se lavó con metanol (2 X 2,0 ml).
La solución de descomposición y las soluciones de lavado se
recolectaron, y el disolvente se evaporó a vacío. El aceite
restante se purificó por cromatografía de intercambio iónico,
usando una columna de 6 ml Varian SCX (1225-6011).
La columna fue acondicionada previamente con ácido acético al 10% en
metanol (3 ml) y el producto bruto se cargó en la columna en una
mezcla 2:1 de metanol y
1-metil-2-pirrolidinona
(3 ml). Después de que la columna se lavó con metanol (18 ml) y
acetonitrilo (3 ml), el producto fue eluido de la columna con
amoníaco 4 N en metanol (4 ml) y la posterior evaporación de los
disolventes a vacío produjo 13,9 mg (10%) del compuesto del
enunciado como un aceite: LC/EM (m/z) 454 (MH^{+}), Rt = 6,13,
pureza: 98%.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera
análoga:
LC/EM (m/z) 445 (MH^{+}), Rt = 8,58, pureza:
88%.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,30-1,60 (m, 2H), 2,00-2,20 (m,
2H), 2,40-2,55 (m, 2H), 2,55-2,70
(m, 4H), 3,00-3,15 (s ancho, 2H), 3,80 (s, 3H),
5,05-5,20 (m, 4H), 5,75-5,85 (m,
1H), 6,65-6,80 (m, 3H), 7,00 (t, 2H), 7,20 (t, 1H),
7,30 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (d, 1H); LC/EM (m/z)
471 (MH^{+}), Rt = 8,85, pureza: 91%.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,25-1,40 (m, 1H), 1,40-1,55 (m,
1H), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,40-2,50
(m, 2H), 2,50-2,65 (m, 2H),
2,65-2,75 (m, 2H), 3,00-3,15 (m,
2H), 3,80 (s, 3H), 5,05-5,20 (m, 4H),
5,75-5,90 (m, 1H), 6,75-6,90 (m,
2H), 6,95-7,10 (m, 3H), 7,20 (t, 1H), 7,30 (d, 1H),
7,35-7,45 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,60 (d, 1H);
LC/EM (m/z) 471 (MH^{+}), Rt = 7,82, pureza: >89%.
LC/EM (m/z) 475 (MH^{+}), Rt = 8,68, pureza:
94%.
LC/EM (m/z) 500 (MH^{+}), Rt = 8,95, pureza:
90%.
LC/EM (m/z) 431 (MH^{+}), Rt = 8,58, pureza:
95%.
LC/EM (m/z) 480 (MH^{+}), Rt = 8,87, pureza:
93%.
LC/EM (m/z) 457 (MH^{+}), Rt = 6,40, pureza:
>99%.
LC/EM (m/z) 459 (MH^{+}), Rt = 6,43,
pureza:> 99%.
LC/EM (m/z) 485 (MH^{+}), Rt = 6,77, pureza:
>99%.
LC/EM (m/z) 485 (MH^{+}), Rt = 6,63, pureza:
>99%.
LC/EM (m/z) 475 (MH^{+}), Rt = 6,20, pureza:
>99%.
LC/EM (m/z) 501 (MH^{+}), Rt = 6,50, pureza:
>99%.
LC/EM (m/z) 475 (MH^{+}), Rt = 6,35, pureza:
>99%.
LC/EM (m/z) 501 (MH^{+}), Rt = 6,65, pureza:
>99%.
LC/EM (m/z) 445 (MH^{+}), Rt = 6,18, pureza:
>98%.
LC/EM (m/z) 471 (MH^{+}), Rt = pureza:
>97%.
LC/EM (m/z) 468 (MH^{+}), Rt = 6,28, pureza:
80%.
LC/EM (m/z) 494 (MH^{+}), Rt = 6,60, pureza:
82%.
LC/EM (m/z) 492 (MH^{+}), Rt = 6,59, pureza:
73%.
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(7,0 g, 0,18 mol) en éter dietílico seco (100 ml), se agregó una
solución de
1,4-benzodioxan-5-carboxilato
de dietilo (35 g, 0,17 mol) en éter dietílico (100 ml). Después de
calentar bajo reflujo durante 2 horas, la mezcla de reacción se
enfrió hasta 0ºC y se trató cuidadosamente con agua (35 ml) y
hidróxido de sodio acuoso 4 N (35 ml). La mezcla resultante se
filtró y se secó (Na_{2}SO_{4}). La evaporación de los
disolventes produjo 25 g (88%) del compuesto del enunciado en
estado cristalino: p.f. 51-53ºC;
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,50 (s, 1H),
4,20-4,3 (m, 4H), 4,60 (s, 2H),
6,75-6,90 (m, 3H).
A una solución de
5-hidroximetil-1,4-benzodioxano
(8,0 g, 48 mmol) en diclorometano (200 ml) se agregaron dos gotas de
N,N-dimetilformamida y cloruro de tionilo (5,0 ml,
68 mmol) a temperatura ambiente. Después de que la solución
resultante se mantuvo a reflujo durante 1 hora, y posteriormente se
enfrió hasta temperatura ambiente, se agregó agua (100 ml). Las
fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y los
disolventes se evaporaron a vacío. Una solución del aceite restante
(8,5 g, 46 mmol) se agregó a una mezcla de cianuro de sodio (5,0 g,
102 mmol) y N,N-dimetilformamida (100 ml) a
temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 horas a
temperatura ambiente, se agregó hielo y la suspensión resultante se
extrajo con éter dietílico (2 X 250 ml). Las fases orgánicas
recolectadas se lavaron con cloruro de calcio saturado, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se evaporaron a vacío. Una
mezcla del aceite restante (6,0 g, 34 mmol), etanol (200 ml),
hidróxido de sodio (6,0 g) y agua (6 ml) se mantuvo a reflujo
durante 16 horas. Después de la evaporación de los disolventes a
vacío, se agregó agua (200 ml) y la suspensión resultante se extrajo
con éter dietílico (2 X 200 ml). Las fases orgánicas recolectadas
se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y los
disolventes se evaporaron a vacío, obteniéndose 4,0 g (43%) del
compuesto del enunciado como un aceite: RMN-^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 3,65 (s, 2H), 4,15-4,30 (m,
4H), 6,70-6,85 (m, 3H).
A una solución de ácido
2-(1,4-benzodioxan-5-il)acético
(6) (4,0 g, 21 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) se agregó hidruro
de litio y aluminio (1,0 g, 26 mmol). Después de calentar bajo
reflujo durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC,
y se trató cuidadosamente con agua (1 ml) e hidróxido de sodio
acuoso 4 N (1 ml). La mezcla resultante se filtró y se secó
(Na_{2}SO_{4}). La evaporación de los disolventes produjo el
alcohol intermediario bruto (3,9 g, 21 mmol) como un aceite, el que
se usó sin otra purificación. A una solución del alcohol
intermediario y tetrabromometano (8,8 g, 27 mmol) en acetonitrilo
(120 ml) se agregó trifenilfosfina (6,3 g, 24,9 mmol) en pequeñas
porciones a 0ºC. Después de la reacción durante otros 15 minutos a
0ºC, los disolventes se evaporaron a vacío, y el aceite restante se
purificó por cromatografía de columna (acetato de etilo/heptano
66:34), obteniéndose 5,5 g (99%) del compuesto del enunciado como
un aceite. RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,15
(t, 2H), 3,55 (t, 2H), 4,20-4,35 (m, 4H),
6,65-6,85 (m, 3H).
Se prepararon los siguientes compuestos de manera
análoga:
(aceite) RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 2,15 (qui, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,40 (t, 2H),
4,20-4,30 (m, 4H), 6,65-6,75 (m,
3H).
(aceite) RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,70-1,80 (qui, 2H),
1,85-1,90 (qui, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,40 (t, 2H),
4,25 (m, 4H), 6,65-6,75 (m, 3H).
(aceite) RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 3,65 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,30 (t, 2H),
6,80-7,05 (m, 4H).
(aceite) RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 3,60 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,25 (t, 2H),
6,45-6,55 (m, 3H), 7,15 (t,1 H).
Se agregó
5-(4-bromoetil)-1,4-benzodioxano
(7c) neto (18,0 g, 74 mmol) a una mezcla de malonato de dietilo (12
g, 75 mmol), terc-butóxido de potasio (8,4 g, 75
mmol), tolueno (250 ml) y dimetil-sulfóxido (50 ml)
a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 50ºC
durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó
agua. Después de que la suspensión se acidificó con ácido
clorhídrico concentrado, las fases se separaron. La fase orgánica
se secó (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se evaporaron a
vacío. El aceite restante se disolvió en etanol (200 ml) e hidróxido
de sodio acuoso 9N. Después de calentar la mezcla resultante bajo
reflujo durante 15 minutos, la solución se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron y el aceite
resultante se diluyó en agua (200 ml) y se extrajo con éter
dietílico (2 X 100 ml). La fase acuosa se acidificó con ácido
clorhídrico 4 N y se extrajo con acetato de etilo (2 X 200 ml). El
secado de las fases orgánicas recolectadas y la evaporación de los
disolventes a vacío produjo el ácido dicarboxílico intermediario
como un aceite (5,0 g). El aceite bruto se diluyó en piridina (10
ml) y la solución resultante se calentó a 115ºC durante 1 hora.
Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregó agua (50
ml) y la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 4N. La
suspensión resultante se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml) y
las fases orgánicas recolectadas se secaron (Na_{2}SO_{4}). La
evaporación de los disolventes a vacío produjo 3,8 g (23%) del
compuesto del enunciado como un aceite.
Se preparó el siguiente compuesto de manera
análoga:
(aceite) RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 2,65 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 4,20-4,30 (m,
4H), 6,65-6,80 (m, 3H).
A una mezcla de
1-[3-(metilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo
(43 g, 138 mmol), carbonato de potasio (30 g, 217 mmol) y etanol
(400 ml) se agregó bromoacetato de etilo (20 ml, 180 mmol) a
temperatura ambiente, y la mezcla resultante se mantuvo a reflujo
durante 90 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente
se agregaron agua (800 ml) y acetato de etilo (500 ml) y las fases
se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se evaporaron a vacío. El
aceite restante (36 g, 101 mmol) se agregó lentamente a una mezcla
de cloroformiato de etilo (50 ml, 523 mmol), carbonato de potasio
(36 g, 260) y tolueno (300 ml) a 90ºC. Después de calentar la mezcla
resultante bajo reflujo durante 1 hora y de enfriar hasta
temperatura ambiente, los disolventes se evaporaron a vacío. El
aceite restante se purificó por cromatografía en columna (acetato
de etilo/heptano 1:3), proporcionando 15 g (34%) del compuesto del
enunciado como un aceite: RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,60-1,90 (m, 2H),
2,20-2,45 (m, 2H), 3,45-3,55 (m,
2H), 5,20 (m, 2H), 6,95-7,10 (t, 2H),
7,40-7,55 (m, 4H), 7,60 (d, 1H).
Una solución de
1-(2-bromoetoxi)-2-metoxibenceno
(7d) (7,7 g, 33 mmol) en una solución al 33% de metilamina en
etanol, se calentó a 80ºC en un tubo sellado durante 16 horas.
Después de enfriar hasta temperatura ambiente, los disolventes se
evaporaron a vacío. Se agregó una solución acuosa 2 N de hidróxido
de sodio al aceite restante, y la suspensión resultante se extrajo
con acetato de etilo (2 X 250 ml). Las fases orgánicas recolectadas
se secaron (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se evaporaron a
vacío, proporcionando 5,9 g (98%) del compuesto del enunciado como
un aceite: RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,85
(s ancho, 1H), 2,50 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,10 (t,
2H), 6,85-6,95 (m, 4H).
Se preparó el siguiente compuesto de manera
análoga:
(aceite): RMN-^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 1,85 (s ancho, 1 H), 2,50 (s, 3H), 2,95 (t,
2H), 3,80 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 6,45-6,55 (m, 3H),
7,15 (t, 1H).
Un recipiente de fondo redondo de 2 l se cargó
con
2,2-dimetildioxolan-4-ilmetoximetilpoliestireno
(90 g, 72 mmol, comercialmente disponible como
(\pm)-1-(2,3-isopropiliden)glicerolpoliestireno,
de Galbiochem-Novabiochem, nº cat.
01-64-0291). Se agregó tolueno (900
ml), seguido de ácido p-toluensulfónico
monohidratado (5,0 g, 26 mmol), sulfato de sodio (25 g) y
5-cloropentanal fácilmente disponible (22,5 g, 211
mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. El
condensador de reflujo se reemplazó por un aparato
Dean-Stark, y la mezcla se calentó a reflujo durante
3 horas adicionales. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta
60ºC, la resina se filtró y se lavó con tolueno (200 ml),
tetrahidrofurano/piridina (1:1, 200 ml),
tetrahidrofurano/agua/piridina (10:10:1, 200 ml), metanol (200 ml),
agua (200 ml), tetrahidrofurano (200 ml), diclorometano (200 ml),
metanol (3 X 200 ml) y diclorometano (3 X 200 ml). La resina se
secó a vacío (55ºC, 12 h), para producir el compuesto del enunciado
11a (97 g).
Se prepararon los siguientes compuestos de manera
análoga:
Se suspendió
2-(4-clorobutil)-dioxolan-4-ilmetoximetilpoliestireno
(11a) (8,0 g, 6,1 mmol) en N,N-dimetilformamida
seca (90 ml). Se agregó yoduro de sodio (3,38 g, 22,5 mmol),
seguido de diisopropiletilamina (6,30 ml, 36 mmol) y
1-[3-(metilamino)-propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo
(5,56 g, 18 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC bajo
agitación durante 12 horas. Después de enfriar hasta temperatura
ambiente, la resina se filtró y se lavó con
N,N-dimetil-formamida (3 X 65 ml),
metanol (3 X 60 ml), tetrahidrofurano (3 X 60 ml) y después
subsiguientemente con metanol y tetrahidrofurano (cada uno
aproximadamente 40 ml, 5 ciclos). Finalmente, la resina se lavó con
tetrahidrofurano (4 X 40 ml) y se secó a vacío (55ºC, 12 h, 9,5
g).
Una alícuota de este material (147 mg, 0,112
mmol) e hidrocloruro de fenilhidrazina (43 mg, 0,297 mmol) se
mezclaron en un tubo reactor. Se agregó una solución 0,5 M de
cloruro de zinc anhidro en ácido acético (1,5 ml), y el tubo de
reacción se selló. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a
75ºC. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se filtró y la resina residual se lavó con
dimetilsulfóxido (1,5 ml). A los filtrados combinados se agregó
solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1,5 ml). La
solución se cargó en una columna de extracción de fase sólida
inversa (C-18, 1 g, Varian Mega Bond Elut®,
Chrompack nº de catálogo 220508), acondicionada previamente con
metanol (3 ml) y agua (3 ml). La columna se lavó con agua (4 ml) y
el producto se eluyó con metanol (4,5 ml). La solución resultante
se cargó en una columna de intercambio iónico (SCX, 1 g, Varian Mega
Bond Elut®, Chrompack nº de catálogo. 220776), acondicionada
previamente con solución 10% de ácido acético en metanol (3 ml), y
la columna se lavó con metanol (4 ml) y acetonitrilo (4 ml),
seguido de elución con solución 4 N de amoníaco en metanol (4,5
ml). La evaporación de los disolventes volátiles produjo el
compuesto del enunciado (4s) como un aceite incoloro (22 mg, 42%).
LC/EM (m/z) 468 (MH^{+}), Rt = 4,30, pureza: 83%.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera
análoga:
LC/EM (m/z) 468 (MH^{+}), Rt = 4,22, pureza:
96%.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,2-1,4 (m, 1H), 1,4-1,55 (m, 1H),
2,0-2,25 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,39 (t, 2H), 2,60
(t, 2H), 2,86 (t, 2H), 5,05-5,21 (m, 2H),
6,93-7,07 (m, 4H), 7,17-7,3 (m, 2H),
7,3-7,4 (m, 3H), 7,4-7,5 (m, 1H),
7,5-7,6 (m, 1H); LC/EM (m/z) 472 (MH^{+}), Rt =
4,12, pureza: 86%.
LC/EM (m/z) 475 (MH^{+}), Rt = 4,57, pureza:
92%.
LC/EM (m/z) 479 (MH^{+}), Rt = 4,47, pureza:
94%.
LC/EM (m/z) 482 (MH^{+}), Rt = 4,54, pureza:
80%.
LC/EM (m/z) 482 (MH^{+}), Rt = 4,31, pureza:
94%.
LC/EM (m/z) 482 (MH^{+}), Rt = 4,38, pureza:
89%.
LC/EM (m/z) 486 (MH^{+}), Rt = 4,16, pureza:
79%.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,23-1,39 (m, 1H),
1,39-1,54 (m, 1H), 1,80 (tt, 2H),
2,06-2,24 (m, 5H), 2,30 (t, 2H), 2,34 (t, 2H), 2,68
(t, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 6,93 (dt, 2H), 6,99 (t, 2H),
7,21 (dd, 1H), 7,23-7,29 (m, 1H), 7,33 (d, 1H),
7,40 (dd, 2H) 4,47 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,01 (s, 1H); LC/EM (m/z)
486 (MH^{+}), Rt = 4,12, pureza: 98%.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,02 (t, 3H), 1,25-1,38 (m, 1H),
1,42-1,54 (m, 1H), 2,10 (ddd, 1H), 2,18 (ddd, 1H),
2,49 (t, 2H), 2,56 (q, 2H), 2,61-2,70 (m, 2H),
2,74-2,82 (m, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 6,94
(dt, 2H), 6,99 (t, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,23-7,30
(m, 2H), 7,38 (dd, 2H), 7,47 (s, 1H) 7,54 (d, 1H), 8,01 (s, 1H);
LC/EM (m/z) 486 (MH^{+}), Rt = 4,24, pureza: 95%.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,02 (t, 3H), 1,22-1,37 (m, 1H),
1,42-1,53 (m, 1 H), 2,02-2,2 (m,
2H), 2,36-2,6 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 2,81 (t, 2H),
5,12 (dd, 1H), 5,16 (d, 1H), 6,86-7,06 (m, 4H),
7,2-7,4 (m, 5H), 7,46 (d, 1H), 7,54 (d, 1H); LC/EM
(m/z) 486 (MH^{+}), Rt = 4,26, pureza: 91%.
LC/EM (m/z) 488 (MH^{+}), Rt = 4,30, pureza:
85%.
LC/EM (m/z) 495 (MH^{+}), Rt = 4,64, pureza:
94%.
LC/EM (m/z) 496 (MH^{+}), Rt = 4,50, pureza:
78%.
LC/EM (m/z) 496 (MH^{+}), Rt = 4,50, pureza:
92%.
LC/EM (m/z) 500 (MH^{+}), Rt = 4,39, pureza:
91%.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 0,95 (t, 3H), 1,21-1,36 (m, 1H),
1,36-1,50 (m, 1H), 1,77 (tt, 2H), 2,10 (ddd, 1H),
2,18 (ddd, 1H), 2,34-2,50 (m, 6H), 2,65 (t, 2H),
5,12 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 6,90-7,04 (m, 4H), 7,20
(dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,45 (s, 1H),
7,52 (d, 1H), 8,12 (s, 1H); LC/EM (m/z) 500 (MH^{+}), Rt = 4,35,
pureza: 94%.
LC/EM (m/z) 502 (MH^{+}), Rt = 4,55, pureza:
91%.
LC/EM (m/z) 502 (MH^{+}), Rt = 4,41; pureza:
80%.
LC/EM (m/z) 502 (MH^{+}), Rt = 4,44, pureza:
95%.
LC/EM (m/z) 504 (MH^{+}), Rt = 4,35, pureza:
92%.
LC/EM (m/z) 514 (MH^{+}), Rt = 4,50, pureza:
91%.
LC/EM (m/z) 516 (MH^{+}), Rt = 4,59, pureza:
90%.
LC/EM (m/z) 516 (MH^{+}), Rt = 4,56, pureza:
97%.
LC/EM (m/z) 518 (MH^{+}), Rt = 4,47, pureza:
90%.
LC/EM (m/z) 532 (MH^{+}), Rt = 4,46, pureza:
87%.
LC/EM (m/z) 546 (MH^{+}), Rt = 4,59, pureza:
88%.
LC/EM (m/z) 546 (MH^{+}), Rt = 4,50, pureza:
90%.
LC/EM (m/z) 560 (MH^{+}), Rt = 4,61, pureza:
90%.
LC/EM (m/z) 560 (MH^{+}), Rt = 4,62, pureza:
92%.
LC/EM (m/z) 594 (MH^{+}), Rt = 4,60, pureza:
82%.
LC/EM (m/z) 608 (MH^{+}), Rt = 4,72, pureza:
71%.
LC/EM (m/z) 502 (MH^{+}), Rt = 4,50, pureza:
90%.
LC/EM (m/z) 546 (MH^{+}), Rt = 4,55, pureza:
83%.
LC/EM (m/z) 504 (MH^{+}), Rt = 4,36, pureza:
87%.
LC/EM (m/z) 502 (MH^{+}), Rt = 4,42, pureza:
70%.
LC/EM (m/z) 502 (MH^{+}), Rt = 4,45, pureza:
91%.
LC/EM (m/z) 546 (MH^{+}), Rt = 4,48, pureza:
90%.
LC/EM (m/z) 482 (MH^{+}), Rt = 4,37, pureza:
87%.
LC/EM (m/z) 594 (MH^{+}), Rt = 4,57, pureza:
83%.
LC/EM (m/z) 524 (MH^{+}), Rt = 4,85, pureza:
91%.
LC/EM (m/z) 510 (MH^{+}), Rt = 4,72, pureza:
92%.
Se suspendió
2-(3-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-ilmetoximetil-poliestireno
(2,0 g, 1,6 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (15
ml). Se agregó yoduro de sodio (0,67 g, 4,5 mmol), seguido de
diisopropiletilamina (1,70 ml, 9,6 mmol) y
alil-amina (0,28 g, 4,8 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a 80ºC bajo agitación durante 12 horas. Después
de enfriar hasta temperatura ambiente, la resina se filtró y se lavó
con N,N-dimetilformamida (3 X 15 ml), metanol (3 X
15 ml), tetrahidrofurano (3 X 15 ml) y posteriormente con metanol
y tetrahidrofurano (cada uno 10 ml, 5 ciclos). Finalmente, la
resina se lavó con tetrahidrofurano (4 X 10 ml) y se secó a vacío
(55ºC, 12 h). La resina después se suspendió en
N,N-dimetilformamida seca (20 ml). Se agregó yoduro
de sodio (0,60 g, 4,0 mmol), seguido de diisopropiletilamina seca
(0,48 ml, 2,7 mmol) y
1-(3-cloropropil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo
(9) (0,79 g, 2,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12
horas a 80ºC. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la
resina se filtró y se lavó con N,N-dimetilformamida
(3 X 15 ml), metanol (3 X 15 ml), tetrahidrofurano (3 X 15 ml) y
después subsiguientemente con metanol y tetrahidrofurano
(aproximadamente 15 ml de cada uno, 5 ciclos). Finalmente, la resina
se lavó con tetrahidrofurano (4 X 15 ml) y se secó a vacío (55ºC,12
h, 2,1 g). Una alícuota de este material (120 mg, aproximadamente
0,08 mmol) e hidrocloruro de 4-metilfenilhidrazina
(aproximadamente 40 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en un tubo reactor.
Se agregó una solución 0,5 M de cloruro de zinc anhidro en ácido
acético (1,5 ml), y el tubo de reacción se selló. La mezcla de
reacción se agitó durante 12 horas a 75ºC. Después de enfriar hasta
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y la resina
residual se lavó con dimetilsulfóxido (1,5 ml). A los filtrados
combinados se agregó solución de bicarbonato de sodio acuoso
saturado (1,5 ml). La solución se cargó en una columna de fase
inversa (C-18, 1 g, Varian Mega Bond Elut®,
Chrompack nº de catálogo 220508), acondicionada previamente con
metanol (3 ml) y agua (3 ml). La columna se lavó con agua (4 ml) y
el producto se eluyó con metanol (4,5 ml). Después de la
evaporación de los disolventes volátiles, el producto bruto se
purificó por cromatografía HPLC de fase inversa preparativa. La
solución resultante se cargó en una columna de intercambio iónico
(SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack nº de catálogo
220776), acondicionada previamente con solución 10% de ácido acético
en metanol (3 ml), y la columna se lavó con metanol (4 ml) y
acetonitrilo (4 ml), seguido de elución con solución 4 N de
amoníaco en metanol (4,5 ml). La evaporación de los disolventes
volátiles produjo el compuesto del enunciado (13a) como un aceite
incoloro (2 mg, 4 \mumol, 5%). LC/EM (m/z) 494 (MH^{+}), Rt =
4,44, pureza: 93%.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera
análoga:
LC/EM (m/z) 498 (MH^{+}), Rt = 4,31, pureza:
96%.
LC/EM (m/z) 498 (MH^{+}), Rt = 4,34, pureza:
86%.
LC/EM (m/z) 512 (MH^{+}), Rt = 4,48, pureza:
96%.
LC/EM (m/z) 512 (MH^{+}), Rt = 4,49, pureza:
78%.
LC/EM (m/z) 514 (MH^{+}), Rt = 4,52, pureza:
86%.
LC/EM (m/z) 518 (MH^{+}), Rt = 4,47, pureza:
89%.
LC/EM (m/z) 524 (MH^{+}), Rt = 4,78, pureza:
96%.
LC/EM (m/z) 526 (MH^{+}), Rt = 4,65, pureza:
83%.
LC/EM (m/z) 528 (MH^{+}), Rt = 4,67, pureza:
79%.
LC/EM (m/z) 528 (MH^{+}), Rt = 4,63, pureza:
78%.
LC/EM (m/z) 531 (MH^{+}), Rt = 3,43, pureza:
91%.
LC/EM (m/z) 552 (MH^{+}), Rt = 4,58, pureza:
82%.
LC/EM (m/z) 552 (MH^{+}), Rt = 4,17, pureza:
69%.
LC/EM (m/z) 560 (MH^{+}), Rt = 4,62, pureza:
96%.
LC/EM (m/z) 574 (MH^{+}), Rt = 4,78, pureza:
93%.
LC/EM (m/z) 574 (MH^{+}), Rt = 4,82, pureza:
93%.
LC/EM (m/z) 578 (MH^{+}), Rt = 4,71, pureza:
95%.
LC/EM (m/z) 585 (MH^{+}), Rt = 3,60, pureza:
90%.
LC/EM (m/z) 588 (MH^{+}), Rt = 4,96, pureza:
82%.
LC/EM (m/z) 592 (MH^{+}), Rt = 4,82, pureza:
90%.
LC/EM (m/z) 596 (MH^{+}), Rt = 4,84, pureza:
92%.
LC/EM (m/z) 599 (MH^{+}), Rt = 3,71, pureza:
83%.
LC/EM (m/z) 602 (MH^{+}), Rt = 5,24, pureza:
78%.
LC/EM (m/z) 638 (MH^{+}), Rt = 4,98, pureza:
91%.
Una solución/suspensión de
1-(3-cloropropil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo
(20 g, 35 mmol, 80% puro) y yoduro de sodio (285 g, 1,9 mal) en
acetona seca (200 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. La
mezcla se evaporó, y se fraccionó entre éter y agua. El estrato de
éter se separó y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. El
extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesia anhidro, se
filtró y se evaporó, para dar
1-(3-yodopropil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo
(25,8 g, 99%, 80% puro) como un aceite espeso.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,6-1,9 (m, 2H), 2,21 (ddd, 1H), 2,31 (ddd, 1H),
3,16 (td, 2H), 5,12 (dt, 1H), 5,21 (dt, 1H), 7,02 (t, 2H), 7,41 (d,
2H), 7,43 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,62 (dq, 1H).
Se prepararon los siguientes compuestos de manera
análoga:
aceite amarillo, RMN-^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 2,4-2,9 (m, 2H), 3,38 (dt,
1H), 3,46 (dt, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 7,03 (t, 2H),
7,35-7,48 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,62 (d, 1H).
aceite amarillo, RMN-^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 1,1-1,5 (m, 2H), 1,81 (tt,
2H), 2,00-2,30 (m, 2H), 3,11 (t, 2H), 5,14 (d,
1H), 5,20 (d, 1H), 7,01 (t, 2H), 7,35-7,47 (m, 3H),
7,51 (s, 1H), 7,60 (d, 1H).
A una solución agitada de
1-(3-yodopropil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo
(12,9 g, 30 mmol, 8% puro) en etanol (150 ml) se agregó una
solución de etilamina (20,3 g, 450 mmol) en THF (50 ml), en
porciones, y la mezcla se agitó durante la noche. La solución se
evaporó y se disolvió/suspendió en agua. El pH se ajustó a 12
usando solución de hidróxido de sodio acuoso (2 M) y se extrajo con
éter. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para dar un
aceite. Este aceite se purificó por cromatografía de sílice usando
50% v/v acetato de etilo/heptano como eluente, seguido de 10% v/v
trietilamina/40% v/v acetato de etilo/heptano, seguido de 20% v/v
trietilamina/acetato de etilo, para dar el compuesto del enunciado
(5,52 g, 57%) como un aceite amarillo pálido.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,05 (t, 3H),
1,2-1,6 (m, 2H), 2,15 (ddd, 1H), 2,24 (ddd, 1H),
2,57 (q, 2H), 2,58 (t, 2H), 5,12 (dt, 1H), 5,20 (dt, 1H), 7,00 (t,
2H), 7,38 (d, 1H), 7,42 (dd, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,58 (ddt, 1H).
Se prepararon los siguientes compuestos de manera
análoga:
aceite amarillo. RMN-^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 2,38 (s, 3H), 2,33-2,72 (m,
4H), 5,13 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 7,01 (t, 2H),
7,37-7,47 (m, 3), 7,50 (s, 1H), 7,59 (d, 1H).
aceite amarillo. RMN-^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 1,00-1,45 (m, 2H), 1,46 (tt,
2H), 2,10 (ddd, 1H), 2,21 (ddd, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,50 (t, 2H),
5,13 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 7,00 (t, 2H), 7,34-7,46
(m, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,59 (d, 1H).
La afinidad de los compuestos de la invención
para receptores 5-HT_{1A} se determinó midiendo
la inhibición de enlace de un ligando radiactivo en receptores de
5-HT_{1A}, como se describe en el siguiente
ensayo:
Por este método se determina in vitro la
inhibición por los fármacos, de la unión del agonista de
5-HT_{1A},
^{3}H-5-carboxamido-triptamina
(^{3}H-5-CT), a receptores de
5-HT_{1A} humanos clonados establemente expresados
en células HeLa transfectadas (HA7) (Fargin, A. y otros, J. Biol.
Chem.,1989, 264, 14848). El ensayo se efectuó
como una modificación del método que describe Harrington, M. A. y
otros, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268,
1098. Se incubaron receptores 5-HT_{1A} humanos
(40 \mug de homogeneizado de células) durante 15 minutos a 37ºC
en tampón Tris 50 mM a pH 7,7 en presencia de
^{3}H-5-CT. Se determinó la unión
no específica incluyendo una concentración 10 \muM de
metergolina. La reacción se terminó por filtración rápida a través
de filtros Unifilter GF/B, en un cosechador de células Tomtec. Los
filtros se contaron en un contador Packard Top. Los resultados
obtenidos se presentan en la Tabla 1 siguiente.
Los compuestos de la invención además se han
evaluado para determinar su efecto sobre la inhibición de la
reabsorción de serotonina en el siguiente ensayo:
Usando este método se determina in vitro
la capacidad de los fármacos para inhibir la acumulación de
^{3}H-5-HT en sinaptosomas
cerebrales de rata enteros. El ensayo se efectúa como lo describe
Hyttel, J., Psychopharmacology 1978, 60, 13.
Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 1:
Además, la actividad antagonística de
5-HT_{1A} de algunos compuestos de la invención
se ha estimado in vitro en receptores de
5-HT_{1A} clonados establemente expresados en
células HeLa transfectadas (HA7). En este ensayo, la actividad
antagonística de 5-HT_{1A} se estima midiendo la
capacidad de los compuestos para antagonizar la inhibición inducida
por 5-HT, de la acumulación de cAMP inducida por
forscolina. El ensayo se efectuó como una modificación del método
descrito por Pauwels, P. J. y otros, Biochem. Pharmacol., 1993, 45,
375.
Como se observa de lo anterior, los compuestos de
la invención muestran afinidad para el receptor
5-HT_{1A}. Además, muchos de los compuestos de la
presente invención poseen actividad de valor como inhibidores de la
reabsorción de serotonina.
En consecuencia, los compuestos se consideran
útiles para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y
neurológicos que se han mencionado anteriormente.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
se pueden preparar por métodos convencionales en la técnica. Por
ejemplo: se pueden preparar comprimidos mezclando el ingrediente
activo con adyuvantes y/o diluyentes comunes, y posteriormente
comprimiendo la mezcla en una máquina de prensar convencional.
Ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz,
almidón de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa,
gomas y similares. Se puede usar cualquier otro adyuvante o aditivo
utilizado habitualmente para dichos propósitos, tales como
colorantes, saborizantes, preservantes, etc., siempre que sean
compatibles con los ingredientes activos.
Se pueden preparar soluciones para inyecciones
disolviendo el ingrediente activo y posibles aditivos en una parte
del disolvente para inyección, con preferencia agua estéril,
ajustando la solución al volumen deseado, esterilización de la
solución y rellenado de ampollas o viales adecuados. Se puede
agregar cualquier aditivo adecuado utilizado convencionalmente en
la técnica, tales como agentes de la tonicidad, preservantes,
antioxidantes, etc.
Las composiciones farmacéuticas de la invención,
o aquellas que se fabrican de acuerdo con esta invención, se pueden
administrar por cualquier ruta adecuada, por ejemplo, oralmente en
forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o
parenteralmente en forma de soluciones para inyección. Para preparar
dichas composiciones, se pueden usar métodos bien conocidos en la
técnica, y se puede usar cualquier portador, diluyente, excipiente
u otro aditivo farmacéuticamente aceptables normalmente utilizados
en la técnica.
Convenientemente, los compuestos de la invención
se administran en forma de dosificación unitaria que contiene
dichos compuestos, en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 1.000
mg. La dosis diaria total habitualmente se encuentra en el rango de
aproximadamente 0,05-500 mg, y con más preferencia
aproximadamente 0,1 a 50 mg del compuesto activo de la
invención.
Claims (16)
1. Un isobenzofurano que tiene la Fórmula general
I:
en la
que:
R^{1} es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo,
trifluorometilsulfoniloxi, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8},
alcoxi C_{1-6}, hidroxi, formilo, acilo, amino,
alquil-amino C_{1-6},
dialquilamino C_{2-12}, acilamino,
alcoxicarbonilamino C_{1-6}, aminocarbonilamino,
alquilaminocarbonilamino C_{1-6},
dialquilaminocarbonilamino C_{2-12}, nitro,
ciano, COOH o COO-alquilo
C_{1-6};
cada uno de R^{2} y R^{3} se elige
independientemente entre hidrógeno, trifluorometilo, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8} y alcoxi C_{1-6};
n es 1, 2, 3, 4 ó 5;
m es 0 ó 1;
A se selecciona entre los siguientes grupos:
en
donde
Z es O o S;
s es 0 ó 1;
q es 0 ó 1;
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, alquil
C_{1-6}-Arilo, o alquil
C_{1-6}-O-Arilo,
D es un grupo espaciador seleccionado entre
alquileno C_{1-6}, alquenileno
C_{2-6} y alquinileno C_{2-6} de
cadena lineal o ramificada;
B es un grupo seleccionado entre los grupos de
fórmulas (II), (III) y (IV)
en donde cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9} y R^{10} se selecciona independientemente entre
los sustituyentes
R^{1};
o R^{8} y R^{9} juntos forman un anillo
fusionado de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene otros
heteroátomos;
o dos de los grupos de R^{5}, R^{6} y R^{7}
están unidos entre sí formando un puente -O-
(CH_{2})_{p}-O-, en donde p es 1 ó 2;
Ar y Arilo se seleccionan independientemente
entre el grupo que consiste en fenilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-furanilo,
3-furanilo, 2-pirimidilo,
1-indolilo, 2-indolilo,
3-indolilo,
indol-2-on-1-ilo,
indol-2-on-3-ilo,
2- ó 3-benzofuranilo, 2- ó
3-benzotiofenilo, 1-naftilo ó
2-naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con
halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquiltio C_{1-6},
hidroxi, alquilsulfonilo C_{1-6}, ciano,
trifluorometilo, trifluorometilsulfoniloxi, cicloalquilo
C_{3-8}, cicloalquilo
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6}, nitro, amino, alquilamino
C_{1-6}, dialquilamino
C_{2-12}, acilamino o alquilendioxi;
sus enantiómeros y sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto de la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{4} es metilo, etilo, propilo,
2-propen-1-ilo,
2-furilmetilo, 2-fenoxietilo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1,
caracterizado porque por lo menos uno de R^{5}, R^{6} y
R^{7} es metoxi.
4. Un compuesto de la reivindicación 1,
caracterizado porque la Fórmula (II) es un grupo
benzodioxano o un grupo 1,2-metilendioxibenceno.
5. Un compuesto de la reivindicación 1,
caracterizado porque la Fórmula (III) es un
3-indolilo.
6. Un compuesto de la reivindicación 5,
caracterizado porque el 3-indolilo está
sustituido en la posición 5 con metilo, fluoro, cloro, bromo, yodo,
t-butilo o i-propilo, o en la
posición 7 con fluoro, cloro o carboxi; o disustituido con
5,7-difluoro,
4-fluoro-7-metilo o
4-cloro-7-metilo, o
los dos sustituyentes juntos forman un anillo piridilo fusionado al
3-indolilo.
7. Un compuesto de la reivindicación 1,
caracterizado porque la Fórmula (IV) es un grupo
4-indolilo o un grupo
5-indolilo.
8. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, caracterizado porque
Ar es fenilo o fenilo sustituido con halógeno o CF_{3}.
9. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, caracterizado porque
R^{1} es H, CN o F en la posición 5 del grupo isobenzofurano.
10. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, caracterizado porque
R^{2} y R^{3} se seleccionan entre hidrógeno o metilo.
11. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, caracterizado porque
n = 2, 3 ó 4.
12. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, caracterizado porque
m = 0.
13. El compuesto según la reivindicación 1, que
es
(-)-1-[3-[[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)butil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
Oxalato de
1-[3-[[3-{1,4-benzodioxan-5-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
Oxalato de
1-[3-[[2-(1,4-benzodioxan-5-il)etil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
Oxalato de
1-[3-[[1,4-benzodioxan-5-ilmetil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carborntrilo,
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[4-(2-metoxifenil)piperazinil]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[metil-[2-(2-metoxifenoxi)etil]amino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[metil-[2-(3-metoxifenoxi)etil]amino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
(S)-1-[3-[[4-(1H-Indol-3-il)butil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[4-(1H-Indol-3-il)butil]metilamino]propil]-1-fenil-1,3-dihidroisobenzofurano,
(S)-1-[3-[[3-(1H-Indol-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(1H-Indol-3-il)propil]metilamino]propil]-1-fenil-1,3-dihidroisobenzofurano,
5-[3-[[3-(1-Fenil-1,3-dihidroisobenzofuran1-il)propil]metilamino]propil]-1,4-benzodioxano,
5-[3-[[3-[1-(3-Clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil]metilamino]-propil]-1,4-benzodioxano,
5-[3-[[3-[1-(4-Fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil]metilamino]-propil]-1,4-benzodioxano,
5-[3-[[3-[1-(3-Trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil]metilamino]propil]-1,4-benzodioxano,
1-[3-[[3-(1,4-Benzodioxan-5-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[4-(1H-Indol-4-il)pipeiazinil]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[4-(1H-Indol-5-il)piperazinil]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[4-(1H-Indol-3-il)piperidinil]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
5-[3-[[3-[-5-Fluoro-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil]metil-amino]propil]-1,4-benzodioxano,
1-[3-[[2-(1H-Indolil-3-il)etil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[2-(3-metoxifenil)etil]metilamino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[2-(3-metoxifenil)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[2-(2-metoxifenil)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(2,5-Dimetoxifenil)etil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(2,5-Dimetoxifenil)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(4-FIuorofenil)-1-[3-[[2-fenoxietil]metilamino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(1H-Indolil-3-il)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[2-fenoxietil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(Fluorofenil)-1-[3-[[3-(2-metoxifenil)propil]metilamino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[3-(2-metoxifenil)propil](prop-2-en-1-il)amino)propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[3-(3-metoxifenil)propil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[3-(2-metoxifenoxi)propil]metilamino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[3-(2-metoxifenoxi)propil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[3-(3-metoxifenoxi)propil]metilamino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(4-Fluorofenil)-1-[3-[[3-(3-métoxifenoxipropil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[(2-Benciloxietil)metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[(2-Benciloxietil)(prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(1H-Indolil-3-il)propil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(1H-Indolil-3-il)propil](2-propinil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(1H-Indolil-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(5-Metil-1H-indol-3-il)etil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(7-Fluoro-1H-indol-3-il)etil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
5-Fluoro-1-[3-[[3-(5-metil-1H-indoI-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano,
5-Fluoro-1-[3-[[3-(7-fluoro-1H-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano,
1-[3-[[3-(5-Metil-1H-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[Etil-[3-(1H-indoI-3-il)propil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofufan-5-carbonitrilo,
1-[3-[Etil-[2-(5-metil-1H-indol-3-il)etil]amino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(7-Fluoro-1H-indoI-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[Etil-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)etil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-{3-[Etil-[2-(7-fluoro-1H-indol-3-il)etil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(5-Cloro-1H-indol-3-il)etil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(5-Cloro-1H-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-5-fluoro-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano,
1-[3-[[4-(5-Metil-1H-indol-3-il)butil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[Etil-[3-(5-metil-1H-indol-3-il)propil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3.-(Etil-[3-{7-fluoro-1H-indol-3-il)propil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-(3-[Etil-[3-(5-fluoro-1lH-indol-3-il)propil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(5-Cloro-1H-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-{7-Cloro-1H-indol-3-il)etil]etilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(5-Cloro-1H-indol-3-il)etil]etilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(5,7-Difluoro-1H-indol-3-il)etil]etilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonittrilo,
1-[3-[[4-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)butil]etilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidrobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[4-(5-Cloro-1H-indoI-3-il)butil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(5-Cloro-1H-indol-3-il)propil]etilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(5,7-Difluoro-1H-indol-3-il)propil]etilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(5-Bromo-1H-indol-3-il)etil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(5-Bromo-1H-indol-3-il)propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(5-Bromo-1H-indol-3-il)etil]etilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[4-(5-Bromo-1H-indol-3-il)butil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(5-Bromo-1H-indol-3-il}propil]metilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[Etil-[2-(5-yodo-1H-indol-3-il)etil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[Etil-[3-(5-yodo-1H-indol-3-il)propil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[2-[[4-(5-Cloro-1H-indol-3-il)butil]metilamino]etil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[2-[[4-(5-Bromo-1H-indol-3-il)butil]metilamino]etil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[4-[[2-(5,7-Difluoro-1H-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[4-[[2-(7-Cloro-1H-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[4-[[2-(5-CIoro-1H-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[4-[[2-(5-Bromo-1H-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-{4-[[2-(5-Metil-1H-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[4-[[2-(5-Yodo-1H-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[4-[[2-(5-t-Butil-1H-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[4-[[2-(5-i-Propil-1H-indol-3-il)etil]metilamino]butil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(5-Metil-1H-indoI-3-il)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(5-FIuoro-1H-indoI-3-il)etil](prop-2-en-1-il)aniino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(7-Fluoro-1H-indol-3-il)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)propil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(7-Fluoro-1H-indol-3-il)propil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(5-Cloro-1H-indol-3-il)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihdroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(5,7-Difluoro-1H-indol-3-il)etil]-propilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-[5-(2-Propil)-1H-indol-3-il]etil]-2-propilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(4-Fluoro-7-metil-1H-indol-3-il)propil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(4-Cloro-7-metil-1H-indol-3-il)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(5-Cloro-1H-indol-3-il)propil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(5-Pirrolo[3,2-h]-1H-quinolin-3-il)etil](prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(7-Fluoro-1H-indol-3-il)propil](2-furilmetil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo
1-[3-[[4-(7-Carboxi-1H-indoI-3-il)butil)(prop-2-en-1-il)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-[5-Bromo-1H-indoI-3-il)etil]-propilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(1H-Indol-3-il)propil](2-fenoxietil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(5-Metil-1H-indol-3-il)etil](2-fenoxietil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[(2-(5-FIuoro-1H-indol-3-il)etil](2-fenoxietil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(5-Pirrolo[3,2-h]-1H-quinoIin-3-il)propil]-2-furilmetilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(5-Metil-1H-indol-3-il)propil](2-fenoxietil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[3-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)propil](2-fenoxietil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[2-(5,7-Difluoro-1H-indol-3-il)etil](2-fenoxietil)amino]propil]-1
-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[[4-(5-Pirrolo[3,2-h]-1H-quinolin-3-il)butil]-2-furilmetilamino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo,
1-[3-[2-Fenoxietil[2-[5-(2-propil)-1H-indol-3-il]etil]amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo
o
1-[3-[[2-(5-Bromo-1H-indol-3-il)etil](2-fenoxietil)amino]propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo
o una sal de adición de ácido de los mismos.
14. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según las reivindicaciones 1 a 13, o una sal de adición de
ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un
portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
15. El uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 14, o una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad que
responde al efecto de receptores de
5-HT_{1A}.
16. El uso de un compuesto según la
reivindicación 15, en el que el medicamento es para el tratamiento
de depresión, psicosis, trastornos de ansiedad, trastorno de
pánico, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de control de los
impulsos, abuso del alcohol, agresión, isquemia, demencia senil,
trastornos cardiovasculares y fobia social.
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