JP2002531556A - ベンゾフラン誘導体、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

ベンゾフラン誘導体、その製造方法及びその使用方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(I)で表わされるベンゾフラン誘導体又はその対掌体あるいはそれらの薬学的に容認された酸付加塩に関する。Aは(1)、(2)、(3)及び(4)(式中、ZはO又はSであり、sは0又は1であり、qは0又は1であり、R4 は水素、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1- 6 アルキル−アリール又はC1-6 アルキル−O−アリールであり、Dは分枝状又は直鎖状C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン及びC2-6 アルキニレンから選ばれたスペース基である。)から選ばれる。本発明の化合物は、5−HT1Aレセプターに強力に結合する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】 本発明は、5−HT1Aレセプターに強力に結合する新規ベンゾフラン誘導体、
これらの化合物を含有する薬学的調合物、及び特定の精神医学的及び神経学的疾
病の治療にこれらを使用する方法に関する。更に、本発明の化合物の多くは強力
なセロトニン再取り込み阻害剤であって、うつ病の治療に特に有用であると見な
されている。 発明の背景 公知の5- HT1A半アゴニスト、たとえばバスピロン(buspirone) 、イプサピ
ロン(ipsapirone)、及びゲピロン(gepirone)の臨床実験は、5- HT1A半アゴニ
ストが不安障害、パニック障害及び衝動制御障害の治療に有用であることを示す
(Glitz, D.A., Pohl, R., Drugs 1991, 41, 11)。予備臨床実験は、完全アゴニ
ストも上記不安に関連する障害の治療に有用であることを示す(Schipper, Huma
n Psychopharm.,1991, 6, 第53頁) 。
【0002】 また臨床及び予備臨床ともにうつ病及び衝動制御障害及びアルコール乱用の治
療で5- HT1A半アゴニストの有益な作用を裏付ける証拠がある((Van Hest 、
Psychoparm., 1992, 107, 474 : Schipper等. Human Psychopharm., 1991, 6, S
53 ; Cervo等, Eur. J. Pharm., 1988, 158, 53 ; Glitz, D. A., Pohl. R., Dr
ugs 1991, 41, 11 ; Grof 等, Int. Clin. Psychopharmacol. 1993, 8, 167-172
; Ansseau 等, Human Psychopharmacol.1993, 8, 279-283) 。
【0003】 5- HT1Aアゴニスト及び半アゴニストは、雄性マウスに於て、隔離- 誘発さ
れた攻撃性を阻害する。これは、これらの化合物が攻撃性の治療に有用であるこ
とを示す(Sanch z 等, Psychoparmacology, 1993, 110, 53-59)。
【0004】 更に、5- HT1Aアゴニストは、動物実験で抗精神作用を示すことが報告され
(Wadenberg及び Ahlenius, J. Neural. Transm., 1991, 83, 43 ; Ahlenius,
Pharmacol. & Toxicol., 1989, 64, 3 ; Lowe 等, J. Med. Chem., 1991, 34,
1860 ; New等, J.Med. Chem., 1989, 32, 1147; 及び Martin 等, J. Med. Chem., 1989, 32, 1052)、したがって精神障害、たとえば精神分裂症の治療に有
用である。最近の研究でも、5- HT1Aレセプターがハロペリドール- 誘発され
たカタレプシーのセロトニン様モジュレーションにおいて重要であることが示さ
れている(Hicks, Life Science 1990, 47, 1609) 。これから、5- HT1Aアゴ
ニストが通常の抗精神剤、たとえばハロペリドールによって誘発された副作用の
治療に有用であることが示唆される。
【0005】 更に、5- HT1Aアゴニストは、病巣性及び全体性大脳虚血のげっ歯類動物実
験で神経保護性質を示し、それ故に虚血疾患状態に有用である(Prehn. Eur. J.
Pham. 1991, 203, 213)。
【0006】 5- HT1A拮抗薬は老人性痴呆症の治療に有用であることを示す薬理学実験が
発表されている(Bowen 等, Trends Neur. Sci. 1992, 15, 84) 。
【0007】 5- HT1A拮抗薬及び予備臨床及び臨床データに基づくこれらの拮抗薬に対す
る提案された有効な治療目標はSchecer等によって発表されている(Se
rotonin、1997、第2巻、第7版)。そこには5- HT1A拮抗薬が精
神分裂症、アルツハイマー病に関連する痴呆症の治療に、うつ病の治療にも有用
であるSSRI抗うつ剤と組み合わせて有用であると述べられている。
【0008】 動物実験でも、臨床実験でも、5- HT1Aアゴニストが中枢神経系を介して抗
高血圧作用を及ぼすことを示している(Saxena及び Villalon, Trends Pherm. S
ci. 1990, 11, 95 ; Gillis 等, J. Pharm. Exp. Ther. 1989, 248, 851)。5-
HT1Aリガンドはしたがって心臓血管障害の治療に有益である。
【0009】 5- HT再取り込み阻害剤はよく知られた抗うつ薬剤であり、パニック障害及
び社交恐怖症の治療に有用である。
【0010】 セロトニン再取り込みを阻害する化合物と5- HT1Aレセプター拮抗薬とを合
わせて投与して生じる作用が、いくつかの研究で評価された(Innis、R.
B.等、Eur.J.Pharmacol.,1987,143,p195−2
04及びGartside,S.E.,Br.J.Pharmacol.199
5,115,p1064−1070,Blier,P.等、TrendsPha
rmacol.Sci.1994,15,220)。これらの研究によれば、5
- HT1Aレセプター拮抗薬がセロトニン再取り込み阻害剤によって誘発される5
- HT神経伝達での最初の抑制を無効にし、したがって5- HT神経伝達の即座
の増加及び治療作用のより急速な開始を生じるであろうことが見出された。
【0011】 うつ病の治療に5- HT1A拮抗薬及びセロトニン再取り込み阻害剤を合わせて
使用することが開示されたいくつかの特許明細書が出願された(ヨーロッパ特許
出願公開(EP−A2)第687472号及び第714663号明細書参照)。
【0012】 したがって、5- HT1Aレセプターに作用する剤は、アゴニストも、拮抗薬も
共に、精神病及び神経学的疾患の治療に及び極めて所望される治療に有効に使用
されると信じられている。更に、同時に強力なセロトニン再取り込み阻害活性を
有する拮抗薬がうつ病の治療に有用であると考えられる。 発明の要旨 本発明者は、ベンゾフラン誘導体のうちの特定の種類の化合物が5- HT1A
セプターに高い親和性をもって結合することを見出した。更に、これらの化合物
が強力なセロトニン再取り込み阻害活性を有することが分かった。
【0013】 したがって、本発明は、一般式I
【0014】
【化4】
【0015】 {式中、 R1 は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルオ キシ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-8 シクロ アルキル、C1-6 アルコキシ、ヒドロキシ、ホルミル、アシル、アミノ、C1- 6 アルキルアミノ、C2-12ジアルキルアミノ、アシルアミノ、C1-6 アルコキ シカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6 アルキルアミノカルボ ニルアミノ、C2-12ジアルキルアミノカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、C OOH又はCOO−C1-6 アルキルであり、 R2 及びR3 は相互に独立して水素、トリフルオロメチル、C1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-8 シクロアルキル及びC1-6 アルコ キシから選ばれ、 nは1、2、3、4又は5であり、 mは0又は1であり、 Aは次の基:
【0016】
【化5】
【0017】 (式中、 ZはO又はSであり、 sは0又は1であり、 qは0又は1であり、 R4 は水素、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルキル−アリール又はC1-6 アルキル−O−アリールであり、 Dは分枝状又は直鎖状C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン及びC2-6 アル キニレンから選ばれたスペース基である。) から選ばれ、 Bは式(II)、(III)及び(IV)
【0018】
【化6】
【0019】 [式中、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 及びR10は相互に独立してR1 置換基の 中から選ばれるか又は R8 及びR9 は一緒になって場合により別のヘテロ原子を有する縮合された5 −又は6−員成環を形成し、そして生じたヘテロ環は場合によりR1 置換基 の中から選ばれた置換基で置換されているか、あるいは R5 、R6 及びR7 のうちの2つの基は一緒になって結合して−O−(CH2 p −O−架橋(式中、pは1又は2である。)を形成する。] より成る群から選ばれた基であり、 Ar及びアリールは相互に独立してフェニル、2−チエニル、3−チエニル、2
−フラニル、3−フラニル、2−ピリミジル、1−インドリル、2−インドリル
、3−インドリル、1−インドール−2−オニル、3−インドール−2−オニル
、2−又は3−ベンゾフラニル、2−又は3−ベンゾチオフェニル、1−ナフチ
ル又は2−ナフチルより成る群から選ばれ、それぞれの基は場合によりハロゲン
、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキルチオ、ヒドロキシ、C1- 6 アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスル
ホニルオキシ、C3-8 シクロアルキル、C3-8 シクロアルキル−C1-6 アルキル
、ニトロ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、C2-12ジアルキルアミノ、アシルア
ミノ又はアルキレンジオキシによって置換されている。} で表わされるイソベンゾフラン又はその対掌体あるいはそれらの薬学的に容認さ
れた酸付加塩に関する。
【0020】 本発明の一つの実施態様において、Aは式(1)で表わされる基であり、その
他の置換基は上述の意味を有する。
【0021】 本発明の別の実施態様において、Aは式(2)で表わされる基であり、その他
の置換基は上述の意味を有する。
【0022】 本発明の第三の実施態様において、Aは式(3)で表わされる基であり、その
他の置換基は上述の意味を有する。
【0023】 本発明の第四の実施態様において、Aは式(4)で表わされる基であり、その
他の置換基は上述の意味を有する。
【0024】 したがって本発明の好ましい実施態様において、Aは式(1)で表わされる基
であり、R4 はメチル、エチル、プロピル、2−プロペン−1−イル、2−フリ
ルメチル、2−フェノキシエチルであり、qは0であるか、又はAは式(1)で
表わされる基であり、Zは0であり、その他の置換基は上述の意味を有する。
【0025】 本発明の別の実施態様において、Bは式(II)で表わされる基、好ましくは
アルコキシ置換されたフェニル基、ベンゾジオキサン基又は1,2−メチレンジ
オキシベンゼン基であり、その他の置換基は上述の意味を有する。
【0026】 本発明の別の実施態様において、Bは式(III)で表わされる基、好ましく
は3−インドリル基であり、その他の置換基は上述の意味を有する。
【0027】 本発明の別の実施態様において、Bは式(III)で表わされる基、好ましく
は3−インドリル基であり、置換基R8 及びR9 は5位で水素、メチル、フッ素
、塩素、臭素、ヨウ素、t−ブチル又はi−プロピルによって又は7位でフッ素
、塩素又はカルボキシによって置換されているか、又は5,7−ジフルオロ、4
−フルオロ−7−メチル又は4−クロロ−7−メチルによってジ置換されている
か、又は2つの置換基が一緒になってこの3−インドリルに縮合されたピリジル
環を形成する。
【0028】 本発明の別の実施態様において、Bは式(IV)で表わされる基であり、その
他の置換基は上述の意味を有する。
【0029】 Arは好ましくはフェニルあるいはハロゲン又はCF3 によって置換されたフ
ェニルであり、最も好ましくは4位でCl又はFによって又は3位でCl又はC
3 によって置換されているフェニルである。
【0030】 R1 はイソベンゾフラン基の5位でH、CN又はFであるのが好ましい。
【0031】 R2 及びR3 は水素又はメチルから選ばれるのが好ましい。
【0032】 nは2、3又は4であるのが好ましい。
【0033】 mは0が好ましい。
【0034】 本発明の好ましい実施態様において、nは2,3又は4であり、R2 及びR3 は共に水素であり、R1 はイソベンゾフラン残基の5位のH、CN又はFであり
、Arは4位でCl又はFによって又は3位でCl又はCF3 によって置換され
ていてよいフェニルであり、その他の置換基は上述の意味を有する。
【0035】 本発明のその他の好ましい実施態様において、Aは式(1)で表わされる残基
であり、qは0であり、R4 はメチルであり、Dはプロピレンであり、mは0で
あり、Bは5位に結合した式(II)で表わされる1,4−ベンゾフラン基であ
り、その他の置換基は上述の意味を有する。
【0036】 本発明のその他の好ましい実施態様において、Aは式(1)で表わされる残基
であり、R4 はCH3 又は2−プロプ−2−エン−1−イルであり、nは3であ
り、Dはエチレン又はプロピレンであり、Bは少なくとも1個の置換基がOMe
であるフェニル基であり、その他の置換基は上述の意味を有する。
【0037】 本発明のその他の好ましい実施態様において、Aは式(1)で表わされる残基
であり、qは0であり、R4 はメチル、エチル、ピロピル、2−プロペン−1−
イル、2−フリルメチル又は2−フェノキシエチルであり、Dはエチレン又はプ
ロピレンであり、mは0であり、Bは式(III)で表わされる3−インドリル
基であり、その他の置換基は上述の意味を有する。
【0038】 本発明の別の他の好ましい実施態様において、Aは式(2)又は(3)で表わ
される基であり、nは3であり、mは0であり、Bは式(IV)で表わされる4
−インドリル基又は5−インドリル基(式中、R10は水素であり、R1 はイソベ
ンゾフランの5位のCNであり、Arは4−フルオロフェニルである。)であり
、その他の置換基は上述の意味を有する。
【0039】 本発明はまた式(I)で表わされる化合物又はその薬学的に容認された酸付加
塩及び少なくとも1種の薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤を含有する薬
学的調合物に関する。
【0040】 別の実施態様において、本発明は式(I)で表わされる化合物又はその薬学的
に容認された酸付加塩を、5−HT1Aレセプターの作用に応答する障害又は疾患
の治療用薬剤の製造に使用する方法に関する。
【0041】 特に本発明は、うつ病、不安障害、パニック障害、強迫性障害、衝動制御障害
、アルコール乱用、攻撃、虚血、老人性痴呆及び冠状血管障害及び社交恐怖症の
治療用薬剤の製造に本発明による化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩を
使用する方法に関する。
【0042】 更に別の実施態様において、本発明は式(I)で表わされる化合物又はその薬
学的に容認された付加塩の治療上有効な量をこれを必要とする、ヒトを含めた動
物生体に投与することを特徴とする、ヒトを含めた動物生体の障害又は疾患──
─これは5−HT1Aレセプターの作用に応答する─────の治療又は緩和方法
に関する。
【0043】 本発明の化合物は5−HT1Aレセプターに高い親和性を有する。したがって本
発明の化合物はうつ病、不安障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害、強
迫性障害、衝動制御障害、アルコール乱用、攻撃、虚血、老人性痴呆及び冠状血
管障害又は社交恐怖症の治療に有用であると見なされる。
【0044】 5-HT1Aレセプターの拮抗作用とセロトニン再吸収阻害効果のこの組合せ拮抗作
用のゆえに、本発明の化合物の多くは、うつ病の治療に迅速作用を開始する薬剤
として特に有効である見なされる。これらの化合物は、また現在入手できる抗う
つ剤での治療に抵抗する患者のうつ病を治療するのに有効である。 発明の詳細な説明 一般式Iの化合物のいくつかは、その光学的異性体として存在し、この様な光
学的異性体も本発明に含まれる。
【0045】 用語“C1-6 アルキル”は、炭素原子1〜6個を有する分枝状又は非分枝状ア
ルキル基、たとえばメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブ
チル、2-メチル-2- プロピル及び2-メチル-1- プロピルを示す。
【0046】 同様に、用語“C2-6 アルケニル及びC2-6 アルキニル”夫々は、炭素原子2
〜6個を有する基を示す。
【0047】 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
【0048】 用語“C3-8 シクロアルキル”は、C- 原子3〜8個を有する単環状又は二環
状炭素環、たとえばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル及びシクロオクチルを示す。
【0049】 用語“C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキルチオ、C1-6 アルキルスルホニル”
はアルキル基が上述のC1-6 アルキルである基を示す。
【0050】 アシルは -CO- アルキルであり、この際アルキル基は上述のC1-6 アルキル
である。
【0051】 C1-6 アルキルアミノは -NH- アルキルを示し、C2-12ジアルキルアミノは
- N-(アルキル)2を示し、この際アルキル基は上述のC1-6 アルキルである。
【0052】 アシルアミノは -NH- アシルを示し、この際アシルは上述の意味を有する。
【0053】 C1-6 アルコキシカルボニルアミノはアルキル -O- CO- NH- を示し、こ
の際アルキル基は上述のC1-6 アルキルである。
【0054】 C1-6 アルキルアミノカルボニルアミノはアルキル -NH- CO- NH- を示
し、この際アルキル基は上述のC1-6 アルキルである。
【0055】 C2-12ジアルキルアミノカルボニルアミノは、(アルキル)2- NH- CO- N
H- を示し、この際アルキル基は上述のC1-6 アルキルである。
【0056】 本発明の有機酸付加塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビ
ン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス- メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エ
タンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グル
コン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギ
ン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p- アミノ-
安息香酸、グルタミン酸、ペンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-
ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフイリンとの塩である。本発明の無
機酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸
との塩である。本発明の酸付加塩は、非毒性酸との薬学的に容認された塩である
のが好ましい。
【0057】 更に、本発明の化合物は溶媒和されていない形で及び薬学的に容認された溶剤
、たとえば水、エタノール等々で溶媒和された形でも存在できる。一般に溶媒和
された形は本発明の目的のための非溶媒和された形に相当するものと考えられる
【0058】 本発明の化合物がいくつかのキラル中心を含有し、この様な化合物が異性体(
すなわち鏡像体)の形で存在する。本発明はこの様な異性体のすべて及びラセミ
混合物も含めてそのすべての混合物を包含する。
【0059】 ラセミ形を、公知方法によって、たとえば光学的に活性な酸でそのジアステレ
オマー塩を分離し、塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することに
よって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学的対掌体への
他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく
。本発明のラセミ化合物は、たとえばd- 又はl-塩(酒石酸塩、マンデル酸塩
、又はシヨウノウスルホン酸塩)の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割
することができる。本発明の化合物も、ジアステレオマー誘導体の生成によって
分割することができる。
【0060】 当業者に公知の他の光学的異性体分割法を使用してもよい。この様な方法は、
Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolutio
ns", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。
【0061】 光学的に活性な化合物も、光学的に活性な出発化合物から製造することができ
る。
【0062】 本発明の化合物を次の方法のうちの1つによって製造することができる: a)式(V)
【0063】
【化7】
【0064】 (式中、R1 、R2 、R3 、R4 、n及びArは上述の意味を有する。) で表わされるアミンを式G−(D)s −(Z)q −(CH2 )m −B(式中、
D,Z,m、s、q及びBは上述の意味を有し、Gは適当な離脱基、たとえばハ
ロゲン、メシラート又はトシラートである。)で表わされるアルキル化剤でアル
キル化する; b)式H−A−(CH2 )m −B(式中、A、m及びBは上述の意味を有する。
)で表わされるアミンを式(VI)
【0065】
【化8】
【0066】 (式中、R1 、R2 、R3 、n及びArは上述の意味を有し、Gは適当な離脱基
、たとえばハロゲン、メシラート又はトシラートである。) で表わされるアルキル化剤でアルキル化する; c)式(VII)
【0067】
【化9】
【0068】 (式中、R1 、R2 、R3 、R4 、n及びArは上述の意味を有する。) で表わされるアミンを式(VIII)
【0069】
【化10】
【0070】 (式中、Z、m、s、q及びBは上述の意味を有し、tは1〜5である。) で表わされるアルデヒドで還元アルキル化する; d)式(XI)
【0071】
【化11】
【0072】 (式中、R1 、R2 、R3 、R4 、n、q、Ar, Z, m及びBは上述の意味を
有し、tは1〜5である。) で表わされるアミドを還元する; e)式(XII)
【0073】
【化12】
【0074】 (式中、R1 、R2 、R3 、R4 、n、s、q、Ar、D、Z、m及びBは上述
の意味を有し、Gは上述の意味を有し、HOR’はヒドロキシ置換された樹脂、
たとえば架橋されたヒドロキシメチルポリスチレン又はワン(Wang)樹脂で
ある) で表わされる樹脂からホフマン離脱によって最終生成物を遊離する; f)式(XIII)
【0075】
【化13】
【0076】 (式中、R1 、R2 、R3 、R4 、Ar、D及びNは上述の意味を有し、(OH
2 Qはジオール、たとえば置換されたエチレングリコール又はプロピレングリ
コール、又はポリマー結合されたジオールである。) で表わされる化合物を式(XIV)
【0077】
【化14】
【0078】 (式中、R8 及びR9 は上述の意味を有する。) で表わされるヒドラジンと触媒としてルイス酸を用いて反応させる。
【0079】 方法a及びbによるアルキル化は、一般に還流下に上記成分を煮沸することに
よって又は一定の温度で適当な溶剤、たとえばアセトン、メチルイソブチルケト
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、2−プロパノール、酢酸エ
チル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又は1−メチル−
2−ピロリジノン中で塩基、たとえばトリエチルアミン又は炭酸カリウムの存在
下に上記成分を加熱することによって行われる。式(V)で表わされるアミンは
、Bigler等、Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther,12
,289−295に記載された方法にしたがって脱メチル化することによって又
は例14及び15に略述された方法によって製造される。例14で使用される出
発化合物は例9に記載されているように製造されるか又は標準法によって容易に
入手できる化合物から製造される。脱メチル化の出発化合物として使用される 1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1
,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリルの対掌体は、ヨーロッパ
特許第347066号明細書に記載されているように製造される。式G−(D)
s −(Z)q −(CH2 )m −Bで表わされるアルキル化剤は、市場で入手する
ことができるか、当業者に周知の方法によって製造されるか又は例5〜8に例示
したように製造される。例5で出発化合物として使用されるエチル1,4−ベン
ゾジオキサン−5−カルボキシレートは、文献(Fuson等、J.Org.C
hem.,1948,13,489)にしたがって製造された対応するカルボン
酸から当業者に周知の方法によって製造される。式(VI)で表わされるアルキ
ル化剤は、例9に例示されているように対応するジメチルアミン(式VI:G=
N(Me)2 )から製造される。式H−A−(CH2 )m −Bで表わされる第二
アミンは、市場で入手することができるか、当業者に周知の方法によって製造さ
れるか又は文献に記載されている方法にしたがって製造される。1−(2−メト
キシフェニル)ピペラジンはPollard等、J.Org.Chem.,19
58,23,1333にしたがって製造される。[2−(2−メトキシフェノキ
シ)エチル]メチルアミン及び[2−(3−メトキシフェノキシ)エチル]−メ
チルアミンは、出発化合物としてそれぞれ市場で入手することができる2−メト
キシフェノキシ酢酸及び3−メトキシフェノキシ酢酸を用いて例7及び10に例
示されているように製造される。
【0080】 方法c及びdによる還元的アルキル化は、適当な溶剤中で還元剤としてNaC
NBH3 、NaBH4 又はNaBH(OAc)3 を用いて文献に記載されている
標準方法にしたがって製造される。
【0081】 方法e及びfによる還元は、LiAlH4 、AlH3 又はジボランを不活性溶
剤、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はジエチルエーテル中で室温で
又は僅かに高められた温度で使用することによって一般に行われる。 方法gのホフマン離脱による最終生成物の遊離は一般に有機塩基、たとえばトリ
エチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンを非プロトン性溶剤、たとえばジ
クロロメタン、トルエン又はN,N−ジメチルホルムアミド中で使用することに
よって行われる。式XIIで表わされるポリマーは例4で実証されるような及び
次に記載されているような合成順序で製造される。出発アクリルエステル樹脂(
CH2 CHC(O)OR’)は、文献に記載されている方法(Brown等、J
.Am.Chem.Soc.,1997,119,3288−95)にしたがっ
て、市場で入手することができるヒドロキシ置換された樹脂、たとえば架橋され
たヒドロキシメチルポリエステル又はWang樹脂を塩化アクロイルでアシル化
することによって製造される。式H2 N−D−Z−(CH)m −Bで表わされる
第二アミンは有機溶剤、たとえばN,N−ジメチルホルムアミド中で環境温度で
マイケル付加によって導入される。使用される第二アミンは市場で入手すること
ができるか、当業者に周知の方法によって製造されるか又は文献に記載されてい
る方法にしたがって製造される。3−(2−メトキシフェニル)プロピルアミン
はLeeson等、J.Med.Chem.,1988,31,37−54にし
たがって、3−(3−メトキシフェニル)プロピルアミンはMeise等、Li
ebigsAnn.Chem.,1987,639−42にしたがって、3−(
2−メトキシフェノキシ)プロピルアミンはAugsein等、J.Med.C
hem.,1965,8,356−67にしたがって、3−(3−メトキシフェ
ノキシ)プロピルアミンはBremner等、Aust.J.Chem.,19
84,37,129−41にしたがって、2−ベンジルオキシエチルアミンはH
arder等、Chem.Ber.1964、97、510−19、2−(1H
−インドリル−3−イル)プロピルアミンはNenitzescu等、Chem
.Ber.,1958,91,1141−45及び3−(1H−インドリル−3
−イル)プロピルアミンはJackson等、J.Am.Chem.Soc.,
1930,52,5029にしたがって製造される。第二の様々な基は、式(V
I)で表わされる試剤でのアルキル化によって還流下に上記成分を煮沸して又は
一定の温度で適当な溶剤、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノー
ル、2−プロパノール、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド又は1−メチル−2−ピロリジノン中で可溶性塩基、たとえばジイ
ソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの存在下に上記成分を加熱して、
あるいは適当な溶剤中で還元剤としてNaCNBH3 、NaBH4 又はNaBH
(OAc)3 を用いて文献に記載されている標準固相合成方法にしたがって式(
IX)で表わされるアルデヒドでの還元的アルキル化によって導入される。第三
の様々な基は、有機溶剤、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノー
ル、2−プロパノール、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド又は1−メチル−2−ピロリジノン中で環境温度で式R4 −Gで表
わされるアルキル化剤を用いて四級化することによって導入され、式(XII)
で表わされる樹脂が得られる。
【0082】 方法hによるインドール形成は、式(XIII)で表わされるアセタールと式
(XIV)で表わされるアリールヒドラジンを反応させて、対応するヒドラゾン
を生じ、ついでこれをフィッシャ−インドール合成によってインドールに変える
ことによって行われる。合成順序は、ルイス酸触媒、好ましくは塩化亜鉛又はフ
ッ化ホウ素、又はプロトン性酸(proticacid)、好ましくは硫酸又は
リン酸を用いて適当な溶剤、たとえば酢酸又はエタノール中で高められた温度で
一槽(one−pot)法として行われるのが好ましい。式(XIII)で表わ
されるアセタールは式(V)で表わされる第二アミンを式(XV)
【0083】
【化15】
【0084】 で表わされるアセタールで方法a及びbで上述した条件下にアルキル化すること
によって製造される。あるいは式(XIII)で表わされるアセタールは式(X
VI)
【0085】
【化16】
【0086】 で表わされるアセタールを式(VI)で表わされるアルキル化剤で方法a及びb
で上述した条件下にアルキル化することによって製造される。式(XVI)で表
わされるアセタールは式(XV)で表わされるアセタールと式NH2 4 で表わ
される第一アミンと通常の条件下に反応させることによって製造される。
【0087】 式(XV)で表わされるポリマー結合アセタールはG−B−CH2 CHOで表
わされるアルデヒドと市販されている2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン
−4−イル−メトキシメチルポリスチレンとを適当な溶剤、たとえばトルエン中
で触媒としてp−トルエンスルホン酸を用いて高められた温度で反応させること
によって製造される。4−クロロブタナール、5−クロロペンタナール及び6−
クロロヘキサナールはNormant等、Tetrahedron1994,5
0(40),11665に記載された方法にしたがって製造される。 実施例 融点( mp)は、Buechi SMP-20 装置で測定され、補正されていない。マススペ
クトルはVG Biotech, Fisons Instrumentsからの Quattro MS-MSシステムで得ら
れる。MS- MSシステムをHP1050モデュラーHPLCシステムに連結す
る。アセトニトリル/水1:1中に1%酢酸を有する混合物に溶解されたサンプ
ル(10 μg/ml) 20−50μl 容量を30μl/分の流速で自動供給器を介してエレクト
ロスプレーソース(Electrospray Source) に加える。スペクトルが操作条件の2
つの標準セットで得られる。
【0088】 分析LC−MSデータは、イオンスプレーソース(IonSpraysour
ce)及びShimadzuLC−8A/SLC−10ALCシステムを備えた
PESciexAPI150EX装置で得られる。LC条件(50×4.6mm
YMCODS−A,5μmの粒子サイズ)は、2ml/分で7分以内に水/アセ
トニトリル/トリフルオロ酢酸(90:10:0.05)から水/アセトニトリ
ル/トリフルオロ酢酸(10:90:0.03)への線形勾配溶離である。純度
をUVトレース(UVtrace)(254nm)のインテグレーションによっ
て決定する。保持時間Rt は分で表わされる。
【0089】 1つは分子量インホメーション( MH+ )(21eV) を得るために、もう1つ
はフラグメンテーションパターン( 70eV) を誘発するためにセットする。バ
ックグランドは差し引かれる。イオンの相対強度はフラグメンテーションパター
ンから得られる。強度が分子イオン( MH+)に関して示されない場合、このイオ
ンは処理条件の最初の設置下にしか存在しない。分取LC−MS−分離は同一の
装置で行われる。LC条件(50×20mmYMCODS−A,5μmの粒子サ
イズ)は、22.7ml/分で7分以内に水/アセトニトリル/トリフルオロ酢
酸(80:20:0.05)から水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸(10
:90:0.03)への線形勾配溶離である。分画コレクションはスプリットフ
ロー(split−flow)MS検出によって行われる。
【0090】 1 HNMRスペクトルを500.13MHzでBrukerAdvanceD
RX500装置で又は500.13MHZでBrukerAC250装置で記録
する。重水素化クロロホルム (99.8%D)又はジメチルスルホキシド (99.9%D)を
、溶剤として使用する。TNSを内部基準スタンダードとして使用する。化学シ
フト値をppm-値で表現する。次の略号をNMR シグナルの多重度に対して使用する
:s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、 qui=五重線、h=七重
線、dd=二重 二重線、dt=二重 三重線、dq=二重 四重線、tt=三重の三重
線、m=多重線。“broad”=幅広い。酸性プロトンに相当するNMRシグ
ナルは、通常省略される。結晶性化合物中の水分含有量はカールフィッシャー滴
定によって測定する。標準後処理とは、適当な水溶液から示めされた有機溶剤で
抽出し、一緒にされた有機抽出物を乾燥し(無水 MgSO4又は Na2SO4)、濾過し、
減圧で溶剤を除去することを示す。タイプ Kieselgel60のカラムクロマトグラ
フィーシリカゲルに対して230−400メッシュASTMを使用する。 例1 (+)−1−[3−[[4−(1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)ブチル]
メチルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ
イソベンゾフラン−5−カルボニトリル(1a) 5−(4−ブロモブチル)−1,4−ベンゾジオキサン(1.5g,5.5m
mol)、(+)−1−[3−(メチルアミノ)プロピル]−1−(4−フルオ
ロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(2.
2g,5.5mmol)、炭酸カリウム(3.0g,22mmol)及びメチル
イソブチルケトン(150ml)の混合物を16時間、還流煮沸する。室温に冷
却後、有機相を水(150ml)で洗浄し、溶剤を減圧蒸発させ、残存する油状
物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン/トリエチルアミン75
:20:5)によって精製し、油状物として目的生成物2.0g(73%)が得
られる:
【0091】
【外1】
【0092】 次の化合物を同様に製造する: (+)−1−[3−[[3−(1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)プロピ
ル]メチルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒ
ドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリルシュウ酸塩(1b):融点114−
16℃(酢酸エチル);
【0093】
【外2】
【0094】 1−[3−[[2−(1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)エチル]メチル
アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−5−カルボニトリルシュウ酸塩(1c):融点118−20℃(酢
酸エチル);
【0095】
【外3】
【0096】 1−[3−[[1,4−ベンゾジオキサン−5−イルメチル]メチルアミノ]
プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラ
ン−5−カルボニトリルシュウ酸塩(1d):融点160−62℃(アセトン/
メタノール);
【0097】
【外4】
【0098】 例2 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[4−(2−メトキシフェニル)ピ
ペラジニル]プロピル]−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニト
リル(2a) 1−(3−クロロフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒ
ドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(2.5g,7.9mmol)、1
−(2−メトキシフェニル)ピペラジン(2.0g,10.4mmol)、炭酸
カリウム(3.0g,22mmol)及びメチルイソブチルケトン(200ml
)の混合物を16時間、還流煮沸する。室温に冷却後、有機相を水(200ml
)で洗浄し、溶剤を減圧蒸発させ、残存する油状物をカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル/ヘプタン/トリエチルアミン75:20:5)によって精製する
。ジエチルエーテルから結晶化された目的生成物1.5g(40%):
【0099】
【外5】
【0100】 次の化合物を同様に製造する: 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[[2−(2−メトキシフェノキ
シ)エチル]メチルアミノ]プロピル]−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−
5−カルボニトリル(2b):(油状物)
【0101】
【外6】
【0102】 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[[2−(3−メトキシフェノキ
シ)エチル]メチルアミノ]プロピル]−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−
5−カルボニトリル(2c):(油状物)
【0103】
【外7】
【0104】 (S)−1−[3−[[4−(1H−インドール−3−イル)ブチル]メチル
アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−5−カルボニトリル(2d):LC/MS(m/z)482(MH + ),Rt=4.24,純度:84%。
【0105】 1−[3−[[4−(1H−インドール−3−イル)ブチル]メチルアミノ]
プロピル]−1−フェニル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン(2e):LC
/MS(m/z)439(MH+ ),Rt=4.33,純度:77%。
【0106】 (S)−1−[3−[[3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]メチ
ルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−5−カルボニトリル(2f):LC/MS(m/z)468(M
+ ),Rt=4.11,純度:>99%。
【0107】 1−[3−[[3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]メチルアミノ
]プロピル]−1−フェニル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン(2g):L
C/MS(m/z)425(MH+ ),Rt=4.15,純度:>99%。
【0108】 5−[3−[[3−(1−フェニル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1
−イル)プロピル]メチルアミノ]プロピル]−1,4−ベンゾジオキサン(2
h):LC/MS(m/z)444(MH+ ),Rt=4.12,純度:97%
【0109】 5−[3−[[3−[1−(3−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−1−イル)プロピル]メチルアミノ]プロピル]−1,4−ベンゾ
ジオキサン(2i):LC/MS(m/z)478(MH+ ),Rt=4.45
,純度:93%。
【0110】 5−[3−[[3−[1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−1−イル)プロピル]メチルアミノ]プロピル]−1,4−ベン
ゾジオキサン(2j):LC/MS(m/z)462(MH+ ),Rt=4.2
1,純度:93%。
【0111】 5−[3−[[3−[1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,3−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−1−イル)プロピル]メチルアミノ]プロピル]−1
,4−ベンゾジオキサン(2k):LC/MS(m/z)512(MH+ ),R
t=4.59,純度:90%。
【0112】 1−[3−[[3−(1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)プロピル]メチ
ルアミノ]プロピル]−1−(4−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−5−カルボニトリル(2l):LC/MS(m/z)503(MH + ),Rt=4.59,純度:>99%。
【0113】 1−[3−[4−(1H−インドール−4−イル)ピペラジニル]プロピル]
−1−(4−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カル
ボニトリル(2m):LC/MS(m/z)481(MH+ ),Rt=5.61
,純度:97%。
【0114】 1−[3−[4−(1H−インドール−5−イル)ピペリジニル]プロピル]
−1−(4−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カル
ボニトリル(2n):LC/MS(m/z)481(MH+ ),Rt=5.69
,純度:94%。
【0115】 1−[3−[4−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)ピペリジニル
]プロピル]−1−(4−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラ
ン−5−カルボニトリル(2o):LC/MS(m/z)541(MH+ ),R
t=6.38,純度:96%。 例3 5−[3−[[3−[5−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)−1,3
−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]プロピル]メチルアミノ]プロピル]
−1,4−ベンゾジオキサンシュウ酸塩(3) ジクロロメタン(30ml)中に3−(1,4−ベンゾジオキサン−5−イル
)プロピオン酸(0.8g、3.8mmol)、塩化チオニル(1ml、13.
7mmol)、及びN,N−ジメチルホルムアミド1滴を有する溶液を、2時間
、還流煮沸する。揮発性溶剤を減圧で蒸発させ、残存する油状物をジクロロメタ
ン(30ml)に溶解させる。生じた溶液をジクロロメタン(100ml)中に
[3−[5−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−1−イル]プロピル]メチルアミン(3.0g、10mmol)
及びトリエチルアミン(10ml)を有する溶液に添加する。16時間攪拌した
後、揮発性溶剤を減圧で蒸発させ、残存する油状物をカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル/ヘプタン75:25)によって精製して、粗製アミド1.4gが
得られる。これは更に精製することなく使用される。 テトラヒドロフラン(200ml)中にアミド(1.4g、2.8mmol)を
有する溶液に、水素化リチウムアルミニウム(1.0g、2.6mmol)を添
加する。生じた混合物を3時間、還流下で煮沸した後、反応混合物を0℃に冷却
し、慎重に水(1ml)及び4N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)で処理する
。生じた混合物を濾過し、乾燥する(Na2 SO4 )。揮発性溶剤の蒸発によっ
て目的化合物が油状物として得られる。これをアセトン中でそのシュウ酸塩とし
て沈殿させる。0.9g(19%):
【0116】
【外8】
【0117】 例4 1−[3−[[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]メチルアミノ]
プロピル]−1−(4−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン
−5−カルボニトリル(4a) N,N−ジメチルホルムアミド(1.5ml)中にアクリルエステルWang
樹脂(CH2 CHC(O)OR’,HOR’=Wang樹脂)(配合量(loa
ding)1.0mmol/g)(300mg、0.30mmol)(Brow
n等、J.Am.Chem.Soc.,1997,119,3288−95によ
るアクリルエステルヒドロキシメチルポリスチレンの製造に記載された方法に準
じてWang樹脂(配合量1.09mmol/g,200−400メッシュ、1
%ジビニルベンゼン)を有する懸濁液に、N,N−ジメチルホルムアミド(1.
5ml)中に2−(1H−インドール−3−イル)エチルアミン(96mg、0
.60mmol)を有する溶液を添加する。16時間室温で生じた懸濁液を攪拌
した後、樹脂を濾過し、ついでN,N−ジメチルホルムアミド(3×2.5ml
)、メタノール(2×2.5ml)、ついでジクロロメタン(2×2.5ml)
中で0.3Mジイソプロピルエチルアミンを用いて洗浄する。
【0118】 アセトニトリル(1.5ml)中に生じた樹脂を有する懸濁液に、アセトニト
リル(1.5ml)中に1−(3−クロロプロピル)−1−(4−フルオロフェ
ニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(9)(47
3mg、1.5mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(280ml、1.
6mmol)を有する溶液を添加する。16時間攪拌下に75℃で生じた混合物
を加熱した後、樹脂を濾過する。ついで樹脂をアセトニトリル(3×2.5ml
)、メタノール(3×2.5ml)及びジクロロメタン(3×2.5ml)で洗
浄する。樹脂をN,N−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、ジイソプロピルエチ
ルアミン(280ml,1.6mmol)及び無水酢酸(140ml、1.5m
mol)を添加する。16時間生じた混合物を攪拌した後、樹脂を濾過し、N,
N−ジメチルホルムアミド(3×2.5ml)、メタノール(3×2.5ml)
、ついでジクロロメタン中(3×2.5ml)で洗浄する。
【0119】 中間体の樹脂をN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)に懸濁させ、N,N
−ジメチルホルムアミド中にヨードメタン(187ml、3.0mmol)を有
する溶液を添加する。室温で16時間生じた混合物を攪拌した後、樹脂を濾過し
、N,N−ジメチルホルムアミド(3×2.5ml)、メタノール(3×2.5
ml)、ついでジクロロメタン中(3×2.5ml)で洗浄する。生じた樹脂に
N,N−ジメチルホルムアミド(3.0ml)及びジイソプロピルエチルアミン
(165ml,0.94mmol)を添加し、混合物を16時間攪拌する。樹脂
を濾過し、メタノール(2×2.0ml)で洗浄する。分けられた溶液及び洗浄
溶液を集め、溶剤を減圧で蒸発させる。残存する油状物を6mlのVarian
SCXカラム(1225−6011)を用いてイオン交換クロマトグラフィーに
よって精製する。このカラムをメタノール(3ml)中に10%酢酸で予め調整
し、粗製生成物をメタノール及び1−メチル−2−ピロリジノン(3ml)の2
:1混合物を有するカラムの装填する。カラムをメタノール(18ml)及びア
セトニトリル(3ml)で洗浄し、生成物をメタノール(4ml)中の4Nアン
モニアでカラムから溶離し、溶剤を引き続き減圧で蒸発させて目的化合物13.
9mg(10%)が油状物として得られる:LC/MS(m/z)454(MH + ),Rt=6.13,純度:98%。
【0120】 次の化合物を同様に製造する: 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[[2−(3−メトキシフェニル
)エチル]メチルアミノ]プロピル]−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5
−カルボニトリル(4b):LC/MS(m/z)445(MH+ ),Rt=8
.58,純度:88%。
【0121】 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[[2−(3−メトキシフェニル
)エチル](プロプ−2−エン−1イル)アミノ]プロピル]−1,3−ジヒド
ロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(4c):
【0122】
【外9】
【0123】 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[[2−(2−メトキシフェニル
)エチル](プロプ−2−エン−1イル)アミノ]プロピル]−1,3−ジヒド
ロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(4d):
【0124】
【外10】
【0125】 1−[3−[[2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル]メチルアミノ]
プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラ
ン−5−カルボニトリル(4e):LC/MS(m/z)475(MH+ ),R
t=8.68,純度:94%。
【0126】 1−[3−[[2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル](プロプ−2−
エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3
−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(4f):LC/MS(m/
z)500(MH+ ),Rt=8.95,純度:90%。
【0127】 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[[2−[2−フェノキシエチル
]メチルアミノ]プロピル]−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボ
ニトリル(4g):LC/MS(m/z)431(MH+ ),Rt=8.58,
純度:95%。
【0128】 1−[3−[[2−(1H−インドール−3−イル)エチル](プロプ−2−
エン−1イル)アミノ]プロピル]−1−(4−クロロフェニル)−1,3−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(4h):LC/MS(m/z)
480(MH+ ),Rt=8.87,純度:93%。
【0129】 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[[2−フェノキシエチル](プ
ロプ−2−エン−1イル)アミノ]プロピル]−1,3−ジヒドロイソベンゾフ
ラン−5−カルボニトリル(4i):LC/MS(m/z)457(MH+ ),
Rt=6.40,純度:>99%。
【0130】 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[[3−(2−メトキシフェニル
)プロピル]メチルアミノ]プロピル]−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−
5−カルボニトリル(4j):LC/MS(m/z)459(MH+ ),Rt=
6.43,純度:>99%。
【0131】 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[[3−(2−メトキシフェニル
)プロピル](プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1,3−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(4k):LC/MS(m/z)
485(MH+ ),Rt=6.77,純度:>99%。
【0132】 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[[3−(3−メトキシフェニル
)プロピル](プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1,3−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(4l):LC/MS(m/z)
485(MH+ ),Rt=6.63,純度:>99%。
【0133】 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[[3−(2−メトキシフェノキ
シ)プロピル]メチルアミノ]プロピル]−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン
−5−カルボニトリル(4m):LC/MS(m/z)475(MH+ ),Rt
=6.20,純度:>99%。
【0134】 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[[3−(2−メトキシフェノキ
シ)プロピル](プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1,3−
ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(4n):LC/MS(m/z
)501(MH+ ),Rt=6.50,純度:>99%。
【0135】 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[[3−(3−メトキシフェノキ
シ)プロピル]メチルアミノ]プロピル]−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン
−5−カルボニトリル(4o):LC/MS(m/z)475(MH+ ),Rt
=6.35,純度:>99%。
【0136】 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[[3−(3−メトキシフェノキ
シ)プロピル](プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1,3−
ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(4p):LC/MS(m/z
)501(MH+ ),Rt=6.65,純度:>99%。
【0137】 1−[3−[(2−ベンジルオキシエチル)メチルアミノ]プロピル]−1−
(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニ
トリル(4q):LC/MS(m/z)445(MH+ ),Rt=6.18,純
度:98%。
【0138】 1−[3−[(2−ベンジルオキシエチル)(プロプ−2−エン−1−イル)
アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−5−カルボニトリル(4r):LC/MS(m/z)471(MH + ),Rt=6.55,純度:97%。
【0139】 1−[3−[[3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]メチルアミノ
]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフ
ラン−5−カルボニトリル(4s):LC/MS(m/z)468(MH+ ),
Rt=6.28,純度:80%。
【0140】 1−[3−[[3−(1H−インドール−3−イル)プロピル](プロプ−2
−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,
3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(4t):LC/MS(m
/z)494(MH+ ),Rt=6.60,純度:82%。
【0141】 1−[3−[[3−(1H−インドール−3−イル)プロピル](プロプ−2
−イン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,
3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(4u):LC/MS(m
/z)492(MH+ ),Rt=6.59,純度:73%。 例5 4−ヒドロキシメチル−1,4−ベンゾジオキサン(5) 乾燥ジエチルエーテル(100ml)中に水素化リチウムアルミニウム(7.
0g,0.18mmol)を有する懸濁液に、ジエチルエーテル(100ml)
中にエチル1,4−ベンゾジオキサン−5−カルボキシレート(35g、0.1
7mmol)を有する溶液を添加する。2時間、還流下で煮沸した後、反応混合
物を0℃に冷却し、慎重に水(35ml)及び4N水酸化ナトリウム水溶液(3
5ml)で処理する。生じた混合物を濾過し、乾燥する(Na2 SO3 )。溶剤
の蒸発によって結晶性目的化合物25g(88%)が得られる:融点51−53
℃;
【0142】
【外11】
【0143】 例6 2−(1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)酢酸(6) ジクロロメタン(200ml)中に5−ヒドロキシメチル−1,4−ベンゾジ
オキサン(8.0g,48mmol)を有する溶液に、N,N−ジメチルホルム
アミドの1滴及び塩化チオニル(5.0ml、68mmol)を室温で添加する
。1時間、還流下で生じた溶液を煮沸し、ついで室温に冷却した後、水(100
ml)を添加する。相を分離させ、有機相を乾燥させ(MgSO4 )、溶剤を減
圧で蒸発させる。残存する油状物(8.5g,46mmol)の溶液を、シアン
化ナトリウム(5.0g,102mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド
(100ml)の混合物に室温で添加する。室温で16時間の攪拌後、氷を添加
し、生じたスラリーをジエチルエーテル(2×250ml)で抽出する。集めら
れた有機相を飽和塩化カルシウムで洗浄し、乾燥し(Na2 SO4 )、溶剤を減
圧で蒸発させる。残存する油状物(6.0g,34mmol)、エタノール(2
00ml)、水酸化ナトリウム(6.0g)及び水(6ml)を16時間、還流
下で煮沸する。溶剤を減圧で蒸発させた後、氷(100ml)を添加し、生じた
スラリーをジエチルエーテル(2×200ml)で抽出する。集められた有機相
をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2 SO4 )、溶剤を減圧で蒸発させて、油状
物として目的化合物4.0g(43%)が得られる:
【0144】
【外12】
【0145】 例7 5−(2−ブロモエチル)−1,4−ベンゾジオキサン(7a) テトラヒドロフラン(200ml)中に2−(1,4−ベンゾジオキサン−5
−イル)酢酸(6)(4.0g,21mmol)を有する溶液に水素化リチウム
アルミニウム(1.0g,26mmol)を添加する。2時間、還流下で煮沸し
た後、反応混合物を0℃に冷却し、慎重に水(1ml)及び4N水酸化ナトリウ
ム水溶液(1ml)で処理する。生じた混合物を濾過し、乾燥する(Na2 SO 4 )。溶剤を蒸発させて油状物として粗製中間体アルコール(3.9g,21m
mol)が得られる。これは更に精製することなく使用される。アセトニトリル
(120ml)中に中間体アルコール及びテトラブロモメタン(8.8g,27
mmol)を有する溶液に、トリフェニルホスフィン(6.3g,24.9mm
ol)を少しずつ分けて0℃で添加する。0℃でさらに15分間反応させた後、
溶剤を減圧で蒸発させ、残存する油状物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル/ヘプタン66:34)によって精製し、油状物として目的生成物5.5g(
99%)が得られる:
【0146】
【外13】
【0147】 次の化合物を同様に製造する: 5−(3−ブロモプロピル)−1,4−ベンゾジオキサン(7b):(油状物
【0148】
【外14】
【0149】 5−(4−ブロモブチル)−1,4−ベンゾジオキサン(7c):(油状物)
【0150】
【外15】
【0151】 1−(2−ブロモエトキシ)−1,4−メトキシベンゼン(7d):(油状物
【0152】
【外16】
【0153】 1−(2−ブロモエトキシ)−3−メトキシベンゼン(7e):(油状物)
【0154】
【外17】
【0155】 例8 4−(1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)ブタン酸(8a) 希釈されていない(neat) 5−(4−ブロモエチル)−1,4−ベンゾジオキ
サン(7c)(18.0g,74mmol)をマロン酸ジエチル(12g,75
mmol)、カリウムt−ブトキサイド(8.4g,75mmol)、トルエン
(250ml)及びジメチルスルホキシド(50ml)の混合物に室温で添加す
る。生じた混合物を50℃で3時間加熱し、室温に冷却し、水を添加する。スラ
リーを濃塩酸で酸性化した後、相を分離する。有機相を乾燥し(Na2 SO4
、溶剤を減圧で蒸発させる。残存する油状物をエタノール(200ml)及び9
N水酸化ナトリウム中に溶解させる。生じた混合物を15分間還流下に煮沸した
後、溶液を1時間室温で攪拌する。溶剤を蒸発させ、残存する油状物を水(20
0ml)で希釈し、ジエチルエーテル(2×100ml)で抽出する。水相を4
N塩酸で酸性化し、酢酸エチル(2×100ml)で抽出する。集められた有機
相を乾燥し、溶剤を減圧で蒸発させて、油状物として中間体ジカルボン酸(5.
0g)が得られる。粗製油状物をピリジン(10ml)中で希釈し、生じた溶液
を115℃で1時間加熱する。室温に冷却後、水(50ml)を添加し、水相を
4N塩酸で酸性化する。生じたスラリーをジエチルエーテル(2×50ml)で
抽出し、集められた有機相を乾燥する(Na2 SO4 )。減圧で溶剤を蒸発させ
て、油状物として目的化合物3.8g(23%)が得られる。
【0156】 次の化合物を同様に製造する: 3−(1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)プロピオン酸(8b):(油状
物)
【0157】
【外18】
【0158】 例9 1−(3−クロロフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒド
ロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(9)(43g,138mmol)、
炭酸カリウム(30g、217mmol)及びエタノール(400ml)の混合
物に、室温でブロム酢酸エチル(20ml、180mmol)を添加し、生じた
混合物を90分間還流下で煮沸する。室温に冷却後、水(800ml)及び酢酸
エチル(500ml)を添加し、相を分離する。有機相をブラインで洗浄し、乾
燥し(Na2 SO4 )、溶剤を減圧で蒸発させる。残存する油状物(36g、1
01mmol)をクロロギ酸エチル(50ml、523mmol)、炭酸カリウ
ム(36g、260)及びトルエン(300ml)の混合物に90℃で徐々に添
加する。生じた混合物を1時間還流下で煮沸し、室温に冷却した後、溶剤を減圧
で蒸発させる。残存する油状物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプ
タン1:3)によって精製し、油状物として目的生成物15g(34%)が得ら
れる:
【0159】
【外19】
【0160】 例10 [2−(2−メトキシフェノキシ)エチル]メチルアミン(10a) エタノール中の33%メチルアミン溶液中に1−(2−ブロモエトキシ)−2
−メトキシベンゼン(7d)(7.7g,33mmol)を有する溶液を16時
間密封された管内で80℃で加熱する。室温に冷却後、溶剤を減圧で蒸発させる
。2N水酸化ナトリウム水溶液を残存する油状物に添加し、生じたスラリーを酢
酸エチル(2×250ml)で抽出する。集められた有機相を乾燥し(Na2
4 )、溶剤を減圧で蒸発させ、油状物として目的生成物5.9g(98%)が
得られる:
【0161】
【外20】
【0162】 次の化合物を同様に製造する: [2−(3−メトキシフェノキシ)エチル]メチルアミン(10b):(油状
物)
【0163】
【外21】
【0164】 例11 2−(4−クロロブチル)−ジオキソラン−4−イルメトキシメチルポリスチレ
ン(11a) 2Lの丸底フラスコに、2,2−ジメチルジオキソラン−4−イルメトキシメ
チルポリスチレン(90g、72mmol、これはCalbiochem−No
vabiochem,cat.no.01−64−0291から(±)−1−(
2,3−イソプロピリデン)グリセロールポリスチレンとして市場で入手するこ
とができる。)を装填させる。トルエン(900ml)、ついでトルエンスルホ
ン酸一水和物(5.0g、26mmol)、硫酸ナトリウム(25g)及び容易
に入手することができる5−クロロペンタナール(25.5g、211mmol
)を添加し、混合物を12時間還流加熱する。還流コンデンサーをDean−S
tark装置に替え、混合物を更に3時間還流加熱する。反応混合物を60℃に
冷却した後、樹脂を濾過し、トルエン(200ml)、テトラヒドロフラン/ピ
リジン(1:1、200ml)、テトラヒドロフラン/水/ピリジン(10:1
0:1、200ml)、メタノール(200ml)水(200ml)、テトラヒ
ドロフラン(200ml)、ジクロロメタン(200ml)、メタノール(3×
200ml)、ついでジクロロメタン(3×200ml)で洗浄する。樹脂を減
圧で乾燥させ(55℃、12時間)、目的化合物11a(97g)gaが得られ
る。
【0165】 次の化合物を同様に製造する: 2−(3−クロロプロピル)−ジオソラン−4−イルメトキシメチルポリスチ
レン(11b)。
【0166】 2−(5−クロロペンチル)−ジオソラン−4−イルメトキシメチルポリスチ
レン(11c)。 例12 1−[3−[[3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]メチルアミノ]
プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラ
ン−5−カルボニトリル(4s) 2−(4−クロロブチル)−ジオソラン−4−イルメトキシメチルポリスチレ
ン(11a)(8.0g、6.1mmol)を乾燥N,N−ジメチルホルムアミ
ド(90ml)に懸濁させる。ヨウ化ナトリウム(3.38g,22.5mmo
l)を添加し、ついでジイソプロピルエチルアミン(6.30ml,36mmo
l)、1−[3−(メチルアミノ)プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)
−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(5.56g,18
mmol)を添加する。反応混合物を12時間攪拌下で80℃で加熱する。室温
に冷却後、樹脂を濾過し、N,N−ジメチルホルムアミド(3×65ml)、メ
タノール(3×60ml)、テトラヒドロフラン(3×60ml)、ついでメタ
ノール及びテトラヒドロフラン(それぞれ約40ml、5回)で洗浄する。最後
に樹脂をテトラヒドロフラン(4×40ml)で洗浄し、減圧で乾燥する(55
℃、12時間、9.5g)。
【0167】 この材料のアリコート(147mg、0.112mmol)及びフェニルヒド
ラジン塩酸塩(43mg、0.297mmol)を反応器管中で混合する。酢酸
(1.5ml)中の0.5M無水塩化亜鉛溶液を添加し、反応管を密閉する。反
応混合物を12時間、75℃で攪拌する。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、
残留樹脂をジメチルスルホキシド(1.5ml)で洗浄する。一緒にされた濾液
に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1.5ml)を添加する。この溶液を逆固相
抽出カラム(C−18,1g,VarianMegaBondElut(登録商
標)、Chrompackcat.no.220508)に装填させ、メタノー
ル(3ml)及び水(3ml)で予め調整する。カラムを水(4ml)で洗浄し
、生成物をメタノール(4.5ml)で溶離する。生じた溶液をイオン交換カラ
ム(SCX、1g、VarianMegaBondElut(登録商標)、Ch
rompackcat.no.220776)に装填させ、メタノール(3ml
)中の10%酢酸溶液で予め調整し、カラムをメタノール(4ml)及びアセト
ニトリル(4ml)で洗浄し、ついでメタノール(4.5ml)中の4Nアンモ
ニア溶液で溶離する。揮発性溶剤を蒸発させて、無色の油状物として目的化合物
(22mg、42%)が得られる。LC/MS(m/z)468(MH+ ),R
t=4.30,純度:83%。
【0168】 次の化合物を同様に製造する: 1−[3−[[2−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]メ
チルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12a):LC/MS(m/z)468
(MH+ ),Rt=4.22,純度:96%。
【0169】 1−[3−[[2−(7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]
メチルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ
イソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12b):
【0170】
【外22】
【0171】 5−フルオロ−1−[3−[[3−(5−メチル−1H−インドール−3−イ
ル)プロピル]メチルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1
,3−ジヒドロイソベンゾフラン(12c):LC/MS(m/z)475(M
+ ),Rt=4.57,純度:92%。
【0172】 5−フルオロ−1−[3−[[3−(7−フルオロ−1H−インドール−3−
イル)プロピル]メチルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−
1,3−ジヒドロイソベンゾフラン(12d):LC/MS(m/z)479(
MH+ ),Rt=4.47,純度:94%。
【0173】 1−[3−[[3−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)プロピル]
メチルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ
イソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12e):LC/MS(m/z)48
2(MH+ ),Rt=4.54,純度:80%。
【0174】 1−[3−[エチル[3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]アミノ
]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフ
ラン−5−カルボニトリル(12f):LC/MS(m/z)482(MH+
,Rt=4.31,純度:94%。
【0175】 1−[3−[エチル[2−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)エチ
ル]アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12g):LC/MS(m/z)482
(MH+ ),Rt=4.38,純度:89%。
【0176】 1−[3−[[3−(7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)プロピル
]メチルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒド
ロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12h):LC/MS(m/z)4
86(MH+ ),Rt=4.16,純度:79%。
【0177】 1−[3−[[3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)プロピル
]メチルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒド
ロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12i):
【0178】
【外23】
【0179】 1−[3−[エチル[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エ
チル]アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ
イソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12j):
【0180】
【外24】
【0181】 1−[3−[エチル[2−(7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エ
チル]アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ
イソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12k):
【0182】
【外25】
【0183】 1−[3−[[2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル]メ
チルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12l):LC/MS(m/z)488
(MH+ ),Rt=4.30,純度:85%。
【0184】 1−[3−[[3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロピル]
メチルアミノ]プロピル]−5−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)−1
,3−ジヒドロイソベンゾフラン(12m):LC/MS(m/z)495(M
+ ),Rt=4.64,純度:94%。
【0185】 1−[3−[[4−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)ブチル]メ
チルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12n):LC/MS(m/z)496
(MH+ ),Rt=4.50,純度:78%。
【0186】 1−[3−[エチル[3−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)プロ
ピル]アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ
イソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12o):LC/MS(m/z)49
6(MH+ ),Rt=4.50,純度:92%。
【0187】 1−[3−[エチル[3−(7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)プ
ロピル]アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒド
ロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12p):LC/MS(m/z)5
00(MH+ ),Rt=4.39,純度:91%。
【0188】 1−[3−[エチル[3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)プ
ロピル]アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒド
ロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12q):
【0189】
【外26】
【0190】 1−[3−[[3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロピル]
メチルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ
イソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12r):LC/MS(m/z)50
2(MH+ ),Rt=4.55,純度:91%。
【0191】 1−[3−[[2−(7−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル]エ
チルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12s):LC/MS(m/z)502
(MH+ ),Rt=4.41,純度:80%。
【0192】 1−[3−[[2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル]エ
チルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12t):LC/MS(m/z)502
(MH+ ),Rt=4.44,純度:95%。
【0193】 1−[3−[[2−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)エ
チル]エチルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12u):LC/MS(m/z
)504(MH+ ),Rt=4.35,純度:92%。
【0194】 1−[3−[[4−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ブチル]
エチルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ
イソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12v):LC/MS(m/z)51
4(MH+ ),Rt=4.50,純度:91%。
【0195】 1−[3−[[4−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)ブチル]メ
チルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12w):LC/MS(m/z)516
(MH+ ),Rt=4.59,純度:90%。
【0196】 1−[3−[[3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロピル]
エチルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ
イソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12x):LC/MS(m/z)51
6(MH+ ),Rt=4.56,純度:97%。
【0197】 1−[3−[[3−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)プ
ロピル]エチルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−
ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12y):LC/MS(m/
z)518(MH+ ),Rt=4.47,純度:90%。
【0198】 1−[3−[[2−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)エチル]メ
チルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12z):LC/MS(m/z)532
(MH+ ),Rt=4.46,純度:87%。
【0199】 1−[3−[[2−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)プロピル]
メチルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ
イソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12aa):LC/MS(m/z)5
46(MH+ ),Rt=4.59,純度:88%。
【0200】 1−[3−[[2−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)エチル]エ
チルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12ab):LC/MS(m/z)54
6(MH+ ),Rt=4.50,純度:90%。
【0201】 1−[3−[[4−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)ブチル]メ
チルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12ac):LC/MS(m/z)56
0(MH+ ),Rt=4.61,純度:90%。
【0202】 1−[3−[[3−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)プロピル]
エチルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ
イソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12ad):LC/MS(m/z)5
60(MH+ ),Rt=4.62,純度:92%。
【0203】 1−[3−[エチル[2−(5−ヨード−1H−インドール−3−イル)エチ
ル]アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12ae):LC/MS(m/z)59
4(MH+ ),Rt=4.60,純度:82%。
【0204】 1−[3−[エチル[3−(5−ヨード−1H−インドール−3−イル)プロ
ピル]アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ
イソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12af):LC/MS(m/z)6
08(MH+ ),Rt=4.72、純度:71%。
【0205】 1−[2−[[4−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)ブチル]メ
チルアミノ]エチル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−5−カルボニトリル(12ag):LC/MS(m/z)502
(MH+ ),Rt=4.50、純度:90%。
【0206】 1−[2−[[4−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)ブチル]メ
チルアミノ]エチル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−5−カルボニトリル(12ah):LC/MS(m/z)546
(MH+ ),Rt=4.55、純度:83%。
【0207】 1−[4−[[2−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)エ
チル]メチルアミノ]ブチル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒ
ドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12ai):LC/MS(m/z
)504(MH+ ),Rt=4.36、純度:87%。
【0208】 1−[4−[[2−(7−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル]メ
チルアミノ]ブチル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−5−カルボニトリル(12aj):LC/MS(m/z)502
(MH+ ),Rt=4.42、純度:70%。
【0209】 1−[4−[[2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル]メ
チルアミノ]ブチル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−5−カルボニトリル(12ak):LC/MS(m/z)502
(MH+ ),Rt=4.45、純度:91%。
【0210】 1−[4−[[2−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)エチル]メ
チルアミノ]ブチル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−5−カルボニトリル(12al):LC/MS(m/z)546
(MH+ ),Rt=4.48、純度:90%。
【0211】 1−[4−[[2−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]メ
チルアミノ]ブチル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−5−カルボニトリル(12am):LC/MS(m/z)482
(MH+ ),Rt=4.37、純度:87%。
【0212】 1−[4−[[2−(5−ヨード−1H−インドール−3−イル)エチル]メ
チルアミノ]ブチル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−5−カルボニトリル(12an):LC/MS(m/z)594
(MH+ ),Rt=4.57、純度:83%。
【0213】 1−[4−[[2−(5−(2−メチル−2−プロピル)−1H−インドール
−3−イル)エチル]メチルアミノ]ブチル]−1−(4−フルオロフェニル)
−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12ao):LC
/MS(m/z)524(MH+ ),Rt=4.85、純度:91%。
【0214】 1−[4−[[2−(5−(2−プロピル)−1H−インドール−3−イル)
エチル]メチルアミノ]ブチル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12ap):LC/MS(m/
z)510(MH+ ),Rt=4.72、純度:92%。 例13 1−[3−[[2−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル](プ
ロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル
)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(13a) 2−(3−クロロプロピル)−1,3−ジオソラン−4−イルメトキシメチル
ポリスチレン(2.0g、1.6mmol)を乾燥N,N−ジメチルホルムアミ
ド(15ml)に懸濁させる。ヨウ化ナトリウム(0.67g,4.5mmol
)を添加し、ついでジイソプロピルエチルアミン(1.70ml,9.6mmo
l)及びアリルアミン(0.28g、4.8mmol)を添加する。反応混合物
を12時間攪拌下で80℃で加熱する。室温に冷却後、樹脂を濾過し、N,N−
ジメチルホルムアミド(3×15ml)、メタノール(3×15ml)、テトラ
ヒドロフラン(3×15ml)、ついでメタノール及びテトラヒドロフラン(そ
れぞれ約10ml、5回)で洗浄する。最後に樹脂をテトラヒドロフラン(4×
10ml)で洗浄し、減圧で乾燥する(55℃、12時間)。ついで樹脂を乾燥
N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に懸濁させる。ヨウ化ナトリウム(
0.60g,4.0mmol)を添加し、ついでジイソプロピルエチルアミン(
0.48ml,2.7mmol)及び1−(3−クロロプロピル)−1−(4−
フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル
(9)(0.79g,2.5mmol)を添加する。反応混合物を12時間攪拌
下で80℃で加熱する。室温に冷却後、樹脂を濾過し、N,N−ジメチルホルム
アミド(3×15ml)、メタノール(3×15ml)、テトラヒドロフラン(
3×15ml)、ついでメタノール及びテトラヒドロフラン(それぞれ約15m
l、5回)で洗浄する。最後に樹脂をテトラヒドロフラン(4×15ml)で洗
浄し、減圧で乾燥する(55℃、12時間,2.1g)。
【0215】 この材料のアリコート(120mg、約0.08mmol)及び4−メチルフ
ェニルヒドラジン塩酸塩(約40mg、0.20mmol)を反応器管中で混合
する。酢酸(1.5ml)中の0.5M無水塩化亜鉛溶液を添加し、反応管を密
閉する。反応混合物を12時間、75℃で攪拌する。室温に冷却後、反応混合物
を濾過し、残留樹脂をジメチルスルホキシド(1.5ml)で洗浄する。一緒に
された濾液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1.5ml)を添加する。この溶
液を逆固相抽出カラム(C−18,1g,VarianMegaBondElu
t(登録商標)、Chrompackcat.no.220508)に装填させ
、メタノール(3ml)及び水(3ml)で予め調整する。カラムを水(4ml
)で洗浄し、生成物をメタノール(4.5ml)で溶離する。揮発性溶剤を蒸発
させた後、粗製生成物を、分取逆相HPLCクロマトグラフィーによって精製す
る。生じた溶液をイオン交換カラム(SCX、1g、VarianMegaBo
ndElut(登録商標)、Chrompackcat.no.220776)
に装填させ、メタノール(3ml)中の10%酢酸溶液で予め調整し、カラムを
メタノール(4ml)及びアセトニトリル(4ml)で洗浄し、ついでメタノー
ル(4.5ml)中の4Nアンモニア溶液で溶離する。揮発性溶剤を蒸発させて
、無色の油状物として目的化合物(13a)(2mg、4μmol,5%)が得
られる。LC/MS(m/z)494(MH+ ),Rt=4.44,純度:93
%。
【0216】 次の化合物を同様に製造する: 1−[3−[[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]
(プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェ
ニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(13b):
LC/MS(m/z)498(MH+ ),Rt=4.31、純度:96%。
【0217】 1−[3−[[2−(7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]
(プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェ
ニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(13c):
LC/MS(m/z)498(MH+ ),Rt=4.34、純度:86%。
【0218】 1−[3−[[3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)プロピル
](プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフ
ェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(13d)
:LC/MS(m/z)512(MH+ ),Rt=4.48、純度:96%。
【0219】 1−[3−[[3−(7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)プロピル
](プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフ
ェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(13e)
:LC/MS(m/z)512(MH+ ),Rt=4.49、純度:78%。
【0220】 1−[3−[[2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル](
プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニ
ル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(13f):L
C/MS(m/z)512(MH+ ),Rt=4.52、純度:86%。
【0221】 1−[3−[[2−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)エ
チル]プロピルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−
ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(13g):LC/MS(m/
z)518(MH+ ),Rt=4.47、純度:89%。
【0222】 1−[3−[[2−[5−(2−プロピル)−1H−インドール−3−イル]
エチル]−2−プロピルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−
1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(13h):LC/M
S(m/z)524(MH+ ),Rt=4.78、純度:96%。
【0223】 1−[3−[[3−(4−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−3−イ
ル)プロピル](プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4
−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリ
ル(13i):LC/MS(m/z)526(MH+ ),Rt=4.65、純度
:83%。
【0224】 1−[3−[[2−(4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−3−イル
)エチル](プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−フ
ルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(
13j):LC/MS(m/z)528(MH+ ),Rt=4.67、純度:7
9%。
【0225】 1−[3−[[3−(5−クロロ−7−メチル−1H−インドール−3−イル
)プロピル](プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−
フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル
(13k):LC/MS(m/z)528(MH+ ),Rt=4.63、純度:
78%。
【0226】 1−[3−[[2−(5−ピロロ[3,2−h]−1H−キノリン−3−イル
)エチル](プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−フ
ルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(
13l):LC/MS(m/z)531(MH+ ),Rt=3.43、純度:9
1%。
【0227】 1−[3−[[3−(7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)プロピル
](2−フリルメチル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−
1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(13m):LC/M
S(m/z)552(MH+ ),Rt=4.58、純度:82%。
【0228】 1−[3−[[4−(7−カルボキシ−1H−インドール−3−イル)ブチル
](プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフ
ェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(13n)
:LC/MS(m/z)552(MH+ ),Rt=4.17、純度:69%。
【0229】 1−[3−[[2−[5−ブロモ−1H−インドール−3−イル]エチル]−
プロピルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒド
ロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(13o):LC/MS(m/z)5
60(MH+ ),Rt=4.62、純度:96%。
【0230】 1−[3−[[3−(1H−インドール−3−イル)プロピル](2−フェノ
キシエチル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(13p):LC/MS(m/z
)574(MH+ ),Rt=4.78、純度:93%。
【0231】 1−[3−[[2−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル](
2−フェノキシエチル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−
1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(13q):LC/M
S(m/z)574(MH+ ),Rt=4.82、純度:93%。
【0232】 1−[3−[[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]
(2−フェノキシエチル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)
−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(13r):LC/
MS(m/z)578(MH+ ),Rt=4.71、純度:95%。
【0233】 1−[3−[[3−(5−ピロロ[3,2−h]−1H−キノリン−3−イル
)プロピル]−2−フリルメチルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェ
ニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(13s):
LC/MS(m/z)585(MH+ ),Rt=3.60、純度:90%。
【0234】 1−[3−[[3−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)プロピル]
(2−フェノキシエチル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)
−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(13t):LC/
MS(m/z)588(MH+ ),Rt=4.96、純度:82%。
【0235】 1−[3−[[3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)プロピル
](2−フェノキシエチル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル
)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(13u):LC
/MS(m/z)592(MH+ ),Rt=4.82、純度:90%。
【0236】 1−[3−[[2−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)エ
チル](2−フェノキシエチル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェ
ニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(13v):
LC/MS(m/z)596(MH+ ),Rt=4.84、純度:92%。
【0237】 1−[3−[[4−(5−ピロロ[3,2−h]−1H−キノリン−3−イル
)ブチル]−2−フリルメチルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニ
ル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(13w):L
C/MS(m/z)599(MH+ ),Rt=3.71、純度:83%。
【0238】 1−[3−[2−フェノキシエチル[2−[5−(2−プロピル)−1H−イ
ンドール−3−イル]エチル]アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニ
ル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(13x):L
C/MS(m/z)602(MH+ ),Rt=5.24、純度:78%。
【0239】 1−[3−[[2−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)エチル](
2−フェノキシエチル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−
1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(13y):LC/M
S(m/z)638(MH+ ),Rt=4.98、純度:91%。 例14 1−(3−ヨードプロピル)−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒド
ロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(14a) 乾燥アセトン(200ml)中に1−(3−クロロプロピル)−1−(4−フ
ルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(
20g、35mmol、純度80%)及びヨウ化ナトリウム(285g、1. 9
モル)を有する溶液/懸濁液を24時間、還流加熱する。混合物を蒸発させ、エ
ーテルと水に分配する。エーテル相を分離し、連続的に水、ついでブラインで洗
浄する。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し蒸発させて、濃厚
な油状物として1−(3−ヨードプロピル)−1−(4−フルオロフェニル)−
1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(25.8g,99%
,純度80%)が油状物として得られる。
【0240】
【外27】
【0241】 次の化合物を同様に製造する: 1−(2−ヨードエチル)−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒド
ロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(14b):黄色の油状物
【0242】
【外28】
【0243】 1−(4−ヨードブチル)−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒド
ロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(14c):黄色の油状物
【0244】
【外29】
【0245】 例15 1−(3−(エチルアミノ)プロピル)−1−(4−フルオロフェニル)−1,
3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(15a) エタノール(150ml)中に1−(3−ヨードプロピル)−1−(4−フルオ
ロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(12
.9g,30mmol、純度8%)を有する攪拌された溶液に、THF(50m
l)中にエチルアミン(20.3g,450mmol)を有する溶液を少しずつ
分けて添加し、混合物を一晩攪拌する。溶液を蒸発させ、水中に溶解/懸濁させ
る。pHを水酸化ナトリウム水溶液(2M)を用いて12に調整し。エーテルで
抽出する。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを介して乾燥
させ、濾過し、蒸発させて、油状物が生じる。この油状物を溶離剤として50%
v/v酢酸エチル/ヘプタン、ついで10%v/vトリエチルアミン/40%v
/v酢酸エチル/ヘプタン、ついで20%v/vトリエチルアミン/酢酸エチル
を用いてシリカクロマトグラフィーによって精製し、淡い黄色油状物として目的
化合物(5.25g,57%)が得られる。
【0246】
【外30】
【0247】 次の化合物を同様に製造する: 1−(2−(メチルアミノ)エチル)−1−(4−フルオロフェニル)−1,
3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(15b):黄色油状物;
【0248】
【外31】
【0249】 1−(4−(メチルアミノ)ブチル)−1−(4−フルオロフェニル)−1,
3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(15c):黄色油状物;
【0250】
【外32】
【0251】 薬理試験 5- HT1Aレセプターへの本発明の化合物の親和性を、下記試験に示す様に5
- HT1Aレセプターでの放射性リガンドの結合阻害を測定して調べる。 ヒト5- HT1Aレセプターへの3 H- 5- CT結合阻害 移入されたヒーラー細胞(HA7) (Fargin, A. 等, J. Biol. Chem., 1989, 264,
14848) 中で安定に発現され、クローン化されたヒト5- HT1Aレセプターへの
5- HT1Aアゴニスト 3H- 5- カルボキシアミドトリプタミン(3H- 5- CT
) の結合が、薬剤によって阻害されることを、この方法によって試験管内で測定
する。そのアッセイ(assay) は、Harrington, M.A.等J. Pharmacol. Exp. Ther.
, 1994, 268, 1098 に記載された方法の変法のように行われる。ヒト5- HT1A レセプター (細胞ホモジナート40μg)を15分間37℃で50mMトリス緩衝液中
でpH7.7 で3 H- 5- CTの存在下にインキュベートする。非特異的結合はメテ
ルゴリン10μM を含めて測定される。反応を Tomtec Cell Harvesterで Unifi
lter GF/B フィルターによる急速濾過によって終了させる。フィルターを Packa
rd Top Counterで数える。その結果を表1中に表わす: 本発明の化合物を、次の試験でセロトニンの再取り込みへのその影響に関して
もテストする。 ラット脳シナプトゾームへの 3H- 5- HT再取り込みの阻害 この方法を用いて、ラット全脳シナプトゾームへの 3H- 5- HTの蓄積を阻
害する薬剤の能力を、試験管内で測定する。そのアッセイは、Hyttel, J., Psyc
hopharmacology, 1978, 60, 13によって記載されているように行われる。得られ
た結果を表1中に表わす: 表1
【0252】
【表1】
【表2】
【0253】 表1において、* =比較化合物、Nt=試験されず。 いくつかの本発明の化合物の5- HT1A拮抗活性を移入されたヒーラー細胞(H
A7) 中で安定に発現され、クローン化された5- HT1Aレセプターで試験管内で
評価する。この試験で5- HT1A拮抗活性を、ホルスコリン(forskolin) 誘発さ
れた cAMP蓄積の5- HT誘発された阻害に拮抗する化合物の能力を測定するこ
とによって評価する。そのアッセイは Pauwels, P.J.等, Biochem. Pharmacol.
1993, 45, 375 に記載された方法の変法のように行われる。
【0254】 上述から明らかなように、本発明の化合物は5-HT1Aレセプターに親和性を示す
。更に、本発明の化合物のいくつかは、セロトニン再取り込みの阻害剤として重
要な活性を示す。
【0255】 したがって、ここで請求された化合物は、上述したように精神医学的及び神経
学的障害の治療に有効である。 薬学的調合物(製剤) 本発明の薬学的製剤を常法で製造する。例:錠剤を、有効成分と慣用の賦形剤
及び(又は)希釈剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮して製造する
。賦形剤又は希釈剤の例:コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等々。たとえば着色、着香、保存
の目的に常に使用されるすべての他の賦形剤又は添加物を使用することができる
が、これらは有効成分と適合する。
【0256】 注射用溶液は、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤、好ましくは滅菌水の
一部中に溶解し、所望の容量に溶液を調整し、溶液を滅菌し、適するアンプル又
はガラスビンに充填することによって製造する。通常使用される適する添加物、
たとえば張度剤(tonicity)、保存剤、酸化防止剤等々が添加される。
【0257】 本発明の薬学適調製物又は本発明に従って製造された調製物を、すべての適す
る方法で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形で経口で又は注射用
溶液の形で腸管外に投与することができる。この様な調製物を製造するために、
従来知られている方法を使用することができ、すべての薬学適に容認されたキャ
リヤー、希釈剤、賦形剤又は通常従来使用される他の添加物を使用することがで
きる。
【0258】 本発明の化合物を約0. 01〜1000mgの量でこの化合物を含有する単位投
薬形で投与するが有利である。総一日薬用量は、通常本発明の有効物質約0. 0
5〜500mg、もっとも好ましくは約0. 1〜50mgの範囲である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/454 A61K 31/454 31/4709 31/4709 A61P 9/00 A61P 9/00 9/10 9/10 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/32 25/32 C07D 405/08 C07D 405/08 405/12 405/12 405/14 405/14 407/12 407/12 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ, BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,C U,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB,GD ,GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN, IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,L K,LR,LS,LT,LU,LV,MD,MG,MK ,MN,MW,MX,NO,NZ,PL,PT,RO, RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,T M,TR,TT,UA,UG,US,UZ,VN,YU ,ZA,ZW (72)発明者 ベゲソー・クラウス・ペーター デンマーク国、DK−2970 ヘルスホル ム、ヘルスホルム・パルク 16、2テーフ ァウ (72)発明者 ペーデルセン・ヘンリック デンマーク国、DK−2700 ブレンスヘ イ、メレムヴァンゲン、63 (72)発明者 ルーランド・トーマス デンマーク国、DK−2500 バルビー、エ ーステルゴール・アレ、16 (72)発明者 ダンセル・ロベルト デンマーク国、DK−1961 フレデリック スベルク ツェー、ヨット・エム・ティー レス フェイ 8、エステー テーハー Fターム(参考) 4C063 AA01 AA03 BB03 BB09 CC73 CC82 DD06 DD10 DD14 DD73 EE01 4C086 AA02 AA03 BA05 BA15 BC13 BC21 BC28 GA01 GA02 GA07 GA12 GA16 MA02 MA05 NA14 ZA01 ZA12 ZA15 ZA18 ZA36

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】一般式I 【化1】 {式中、 R1 は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルオ キシ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-8 シクロ アルキル、C1-6 アルコキシ、ヒドロキシ、ホルミル、アシル、アミノ、C1- 6 アルキルアミノ、C2-12ジアルキルアミノ、アシルアミノ、C1-6 アルコキ シカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6 アルキルアミノカルボ ニルアミノ、C2-12ジアルキルアミノカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、C OOH又はCOO−C1-6 アルキルであり、 R2 及びR3 は相互に独立して水素、トリフルオロメチル、C1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-8 シクロアルキル及びC1-6 アルコ キシから選ばれ、 nは1、2、3、4又は5であり、 mは0又は1であり、 Aは次の基: 【化2】 (式中、 ZはO又はSであり、 sは0又は1であり、 qは0又は1であり、 R4 は水素、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルキル−アリール又はC1-6 アルキル−O−アリールであり、 Dは分枝状又は直鎖状C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン及びC2-6 アル キニレンから選ばれたスペース基である。) から選ばれ、 Bは式(II)、(III)及び(IV) 【化3】 [式中、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 及びR10は相互に独立してR1 置換基の 中から選ばれるか又は R8 及びR9 は一緒になって場合により別のヘテロ原子を有する縮合された5 −又は6−員成環を形成し、そして生じたヘテロ環は場合によりR1 置換基 の中から選ばれた置換基で置換されているか、あるいは R5 、R6 及びR7 のうちの2つの基は一緒になって結合して−O−(CH2 p −O−架橋(式中、pは1又は2である。)を形成する。] より成る群から選ばれた基であり、 Ar及びアリールは相互に独立してフェニル、2−チエニル、3−チエニル、2
    −フラニル、3−フラニル、2−ピリミジル、1−インドリル、2−インドリル
    、3−インドリル、1−インドール−2−オニル、3−インドール−2−オニル
    、2−又は3−ベンゾフラニル、2−又は3−ベンゾチオフェニル、1−ナフチ
    ル又は2−ナフチルより成る群から選ばれ、それぞれの基は場合によりハロゲン
    、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキルチオ、ヒドロキシ、C1- 6 アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスル
    ホニルオキシ、C3-8 シクロアルキル、C3-8 シクロアルキル−C1-6 アルキル
    、ニトロ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、C2-12ジアルキルアミノ、アシルア
    ミノ又はアルキレンジオキシによって置換されている。} で表わされるイソベンゾフラン又はその対掌体あるいはそれらの薬学的に容認さ
    れた酸付加塩。
  2. 【請求項2】Aが式(1)で表わされる基である、請求項1記載の化合物。
  3. 【請求項3】Aが式(2)で表わされる基である、請求項1記載の化合物。
  4. 【請求項4】Aが式(3)で表わされる基である、請求項1記載の化合物。
  5. 【請求項5】Aが式(4)で表わされる基である、請求項1記載の化合物。
  6. 【請求項6】R4 がメチル、エチル、プロピル、2−プロペン−1−イル、
    2−フリルメチル、2−フェノキシエチルである、請求項2記載の方法。
  7. 【請求項7】qが0である、請求項2又は6記載の化合物。
  8. 【請求項8】qが1であり、Zが0である、請求項2又は6記載の化合物。
  9. 【請求項9】Bが式(II)で表わされる基である、請求項1〜8のいずれ
    かに記載の化合物。
  10. 【請求項10】Bが式(III)で表わされる基である、請求項1〜8のい
    ずれかに記載の化合物。
  11. 【請求項11】Bが式(IV)で表わされる基である、請求項1〜8のいず
    れかに記載の化合物。
  12. 【請求項12】R5 、R6 及びR7 のうちの少なくとも1つがメトキシであ
    る、請求項9記載の化合物。
  13. 【請求項13】式(II)がベンゾジオキサン残基又は1,2−メチレンジ
    オキシベンゼン残基である、請求項9記載の化合物。
  14. 【請求項14】式(III)が3−インドリルである、請求項10記載の化
    合物。
  15. 【請求項15】上記3−インドリルが5位でメチル、フッ素、塩素、臭素、
    ヨウ素、t−ブチル又はi−プロピルによって又は7位でフッ素、塩素又はカル
    ボキシによって置換されているか、又は5,7−ジフルオロ、4−フルオロ−7
    −メチル又は4−クロロ−7−メチルによってジ置換されているか、又は2つの
    置換基が一緒になってこの3−インドリルに縮合されたピリジル環を形成する、
    請求項14記載の化合物。
  16. 【請求項16】式(IV)が4−インドリル基又は5−インドリル基である
    、請求項11記載の化合物。
  17. 【請求項17】Arがフェニルあるいはハロゲン又はCF3 によって置換さ
    れたフェニルである、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。
  18. 【請求項18】Arが4位でCl又はFによって又は3位でCl又はCF3 によって置換されていてよいフェニルである、請求項17記載の化合物。
  19. 【請求項19】R1 がイソベンゾフラン残基の5位にあるH、CN又はFで
    ある、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
  20. 【請求項20】R2 及びR3 が水素又はメチルから選ばれる、請求項1〜1
    9のいずれかに記載の化合物。
  21. 【請求項21】nが2,3又は4である、請求項1〜20のいずれかに記載
    の化合物。
  22. 【請求項22】nが3である、請求項21記載の化合物。
  23. 【請求項23】mが0である、請求項1〜22のいずれかに記載の化合物。
  24. 【請求項24】R2 及びR3 が共に水素であり、R1 がイソベンゾフラン残
    基の5位のH、CN又はFであり、Arが4位でCl又はFによって又は3位で
    Cl又はCF3 によって置換されていてよいフェニルである、請求項1、18、
    19、20、21、22又は23のいずれかに記載の化合物。
  25. 【請求項25】Aが式(1)で表わされる残基であり、qが0であり、R4 がメチルであり、Dがプロピレンであり、mが0であり、Bが5位に結合した式
    (II)で表わされる1,4−ベンゾフラン基である、請求項1又は24記載の
    化合物。
  26. 【請求項26】Aが式(1)で表わされる残基であり、R4 がCH3 又は2
    −プロプ−2−エン−1−イルであり、nが3であり、Dがエチレン又はプロピ
    レンであり、Bが少なくとも1個の置換基がOMeであるフェニル基である、請
    求項1又は24記載の化合物。
  27. 【請求項27】Aが式(1)で表わされる残基であり、qが0であり、R4 がメチル、エチル、ピロピル、2−プロペン−1−イル、2−フリルメチル又は
    2−フェノキシエチルであり、Dがエチレン又はプロピレンであり、mが0であ
    り、Bが式(III)で表わされる3−インドリル基である、請求項1又は24
    記載の化合物。
  28. 【請求項28】上記3−インドリルが5位でメチル、フッ素、塩素、臭素、
    ヨウ素、t−ブチル又はi−プロピルによって又は7位でフッ素、塩素又はカル
    ボキシによって置換されているか、又は5,7−ジフルオロ、4−フルオロ−7
    −メチル又は4−クロロ−7−メチルによって置換されているか、又は2つの置
    換基が一緒になってこの3−インドリルに縮合されたピリジル環を形成する、請
    求項27記載の化合物。
  29. 【請求項29】Aが式(2)又は(3)で表わされる基であり、nが3であ
    り、mが0であり、Bが式(IV)で表わされる4−インドリル基又は5−イン
    ドリル基(式中、R10が水素、R1 がイソベンゾフランの5位のCNであり、A
    rが4−フルオロフェニルである。)である、請求項1又は24記載の化合物。
  30. 【請求項30】 (−)−1−[3−[[4−(1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)ブチル]
    メチルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ
    イソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[3−(1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)プロピル]メチル
    アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベ
    ンゾフラン−5−カルボニトリルシュウ酸塩、 1−[3−[[2−(1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)エチル]メチルア
    ミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベン
    ゾフラン−5−カルボニトリルシュウ酸塩、 1−[3−[[1,4−ベンゾジオキサン−5−イルメチル]メチルアミノ]プ
    ロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン
    −5−カルボニトリルシュウ酸塩、 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[4−(2−メトキシフェニル)ピ
    ペラジニル]プロピル]−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニト
    リル、 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[メチル[2−(2−メトキシフェ
    ノキシ)エチル]アミノ]プロピル]−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5
    −カルボニトリル、 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[メチル[2−(3−メトキシフェ
    ノキシ)エチル]アミノ]プロピル]−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5
    −カルボニトリル、 (S)−1−[3−[[4−(1H−インドール−3−イル)ブチル]メチルア
    ミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベン
    ゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[4−(1H−インドール−3−イル)ブチル]メチルアミノ]プ
    ロピル]−1−フェニル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン、 (S)−1−[3−[[3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]メチル
    アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベ
    ンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]メチルアミノ]
    プロピル]−1−フェニル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン、 5−[3−[[3−(1−フェニル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−
    イル)プロピル]メチルアミノ]プロピル]−1,4−ベンゾジオキサン、 5−[3−[[3−(1−(3−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベン
    ゾフラン−1−イル)プロピル]メチルアミノ]プロピル]−1,4−ベンゾジ
    オキサン、 5−[3−[[3−(1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベ
    ンゾフラン−1−イル]プロピル]メチルアミノ]プロピル]−1,4−ベンゾ
    ジオキサン、 5−[3−[[3−(1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,3−ジヒ
    ドロイソベンゾフラン−1−イル)プロピル]メチルアミノ]プロピル]−1,
    4−ベンゾジオキサン、 1−[3−[[3−(1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)プロピル]メチル
    アミノ]プロピル]−1−(4−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベン
    ゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[4−(1H−インドール−4−イル)ピペラジニル]プロピル]−
    1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カル
    ボニトリル、 1−[3−[4−(1H−インドール−5−イル)ピペラジニル]プロピル]−
    1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カル
    ボニトリル、 1−[3−[4−(1H−インドール−3−イル)ピペラジニル]プロピル]−
    1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カル
    ボニトリル、 5−[3−[[3−[5−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)−1、3−
    ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]プロピル]メチルアミノ]プロピル]−
    1,4−ベンゾジオキサン、 1−[3−[[2−(1H−インドリル−3−イル)エチル]メチルアミノ]プ
    ロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン
    −5−カルボニトリル、 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[[2−(3−メトキシフェニル)
    エチル]メチルアミノ]プロピル]−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−
    カルボニトリル、 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[[2−(3−メトキシフェニル)
    エチル](プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1,3−ジヒド
    ロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[[2−(3−メトキシフェニル)
    エチル](プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1,3−ジヒド
    ロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル]メチルアミノ]プ
    ロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン
    −5−カルボニトリル、 1−[3−[[2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル](プロプ−2−エ
    ン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−
    ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[[2−フェノキシエチル]メチル
    アミノ]プロピル]−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル
    、 1−[3−[[2−(1H−インドリル−3−イル)エチル](プロプ−2−エ
    ン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−
    ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[[2−フェノキシエチル](プロ
    プ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1,3−ジヒドロイソベンゾフ
    ラン−5−カルボニトリル、 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[[3−(2−メトキシフェニル)
    プロピル]メチルアミノ]プロピル]−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5
    −カルボニトリル、 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[[3−(2−メトキシフェニル)
    プロピル](プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1,3−ジヒ
    ドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[[3−(2−メトキシフェニル)
    プロピル](プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1,3−ジヒ
    ドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[[3−(2−メトキシフェノキシ
    )プロピル]メチルアミノ]プロピル]−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−
    5−カルボニトリル、 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[[3−(2−メトキシフェノキシ
    )プロピル](プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1,3−ジ
    ヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[[3−(3−メトキシフェノキシ
    )プロピル]メチルアミノ]プロピル]−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−
    5−カルボニトリル、 1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−[[3−(3−メトキシフェノキシ
    )プロピル](プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1,3−ジ
    ヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[(2−ベンジルオキシエチル)メチルアミノ]プロピル]−1−(
    4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニト
    リル、 1−[3−[(2−ベンジルオキシエチル)(プロプ−2−エン−1−イル)ア
    ミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベン
    ゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[3−(1H−インドリル−3−イル)プロピル](プロプ−2−エ
    ン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−
    ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[3−(1H−インドリル−3−イル)プロピル](2−プロピニル
    )アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソ
    ベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[3−(1H−インドリル−3−イル)プロピル]メチルアミノ]プ
    ロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン
    −5−カルボニトリル、 1−[3−[[2−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]メチ
    ルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソ
    ベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[2−(7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]メ
    チルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイ
    ソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 5−フルオロ−1−[3−[[3−(5−メチル−1H−インドール−3−イル
    )プロピル]メチルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,
    3−ジヒドロイソベンゾフラン、 5−フルオロ−1−[3−[[3−(7−フルオロ−1H−インドール−3−イ
    ル)プロピル]メチルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1
    ,3−ジヒドロイソベンゾフラン、 1−[3−[[3−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)プロピル]メ
    チルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイ
    ソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[エチル[3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]アミノ]
    プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラ
    ン−5−カルボニトリル、 1−[3−[エチル[2−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル
    ]アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソ
    ベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[3−(7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)プロピル]
    メチルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ
    イソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)プロピル]
    メチルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ
    イソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[エチル[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチ
    ル]アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイ
    ソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[エチル[2−(7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチ
    ル]アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイ
    ソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル]メチ
    ルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソ
    ベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロピル]メ
    チルアミノ]プロピル]−5−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)−1,
    3−ジヒドロイソベンゾフラン、 1−[3−[[4−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)ブチル]メチ
    ルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソ
    ベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[エチル[3−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)プロピ
    ル]アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイ
    ソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[エチル[3−(7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)プロ
    ピル]アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ
    イソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[エチル[3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)プロ
    ピル]アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ
    イソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロピル]メ
    チルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイ
    ソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[2−(7−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル]エチ
    ルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソ
    ベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル]エチ
    ルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソ
    ベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[2−(5,7−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)エチル
    ]エチルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒド
    ロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[4−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ブチル]エ
    チルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイ
    ソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[4−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)ブチル]メチ
    ルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソ
    ベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロピル]エ
    チルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイ
    ソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[3−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)プロ
    ピル]エチルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジ
    ヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[2−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)エチル]メチ
    ルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソ
    ベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[3−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)プロピル]メ
    チルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイ
    ソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[2−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)エチル]エチ
    ルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソ
    ベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[4−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)ブチル]メチ
    ルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソ
    ベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[3−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)プロピル]メ
    チルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイ
    ソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[エチル[2−(5−ヨード−1H−インドール−3−イル)エチル
    ]アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソ
    ベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[エチル[2−(5−ヨード−1H−インドール−3−イル)プロピ
    ル]アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイ
    ソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[2−[[4−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)ブチル]メチ
    ルアミノ]エチル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベ
    ンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[2−[[4−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)ブチル]メチ
    ルアミノ]エチル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベ
    ンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[4−[[2−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)エチ
    ル]メチルアミノ]ブチル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒド
    ロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[4−[[2−(7−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル]メチ
    ルアミノ]ブチル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベ
    ンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[4−[[2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル]メチ
    ルアミノ]ブチル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベ
    ンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[4−[[2−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)エチル]メチ
    ルアミノ]ブチル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベ
    ンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[4−[[2−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]メチ
    ルアミノ]ブチル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベ
    ンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[4−[[2−(5−ヨード−1H−インドール−3−イル)エチル]メチ
    ルアミノ]ブチル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベ
    ンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[4−[[2−(5−t−ブチル−1H−インドール−3−イル)エチル]
    メチルアミノ]ブチル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイ
    ソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[4−[[2−(5−i−プロピル−1H−インドール−3−イル)エチル
    ]メチルアミノ]ブチル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ
    イソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[2−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル](プ
    ロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル
    )−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル](
    プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニ
    ル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[2−(7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル](
    プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニ
    ル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)プロピル]
    (プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェ
    ニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[3−(7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)プロピル]
    (プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェ
    ニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル](プ
    ロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル
    )−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[2−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)エチ
    ル]プロピルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジ
    ヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[2−[5−(2−プロピル)−1H−インドール−3−イル]エ
    チル]−2−プロピルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1
    ,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[3−(4−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−3−イル
    )プロピル](プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−
    フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル
    、 1−[3−[[2−(4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)
    エチル](プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−フル
    オロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[3−(5−クロロ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)
    プロピル](プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−フ
    ルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[2−(5−ピロロ[3,2−h]−1H−キノリン−3−イル)
    エチル](プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−フル
    オロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[3−(7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)プロピル]
    (2−フリルメチル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1
    ,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[4−(7−カルボキシ−1H−インドール−3−イル)ブチル]
    (プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェ
    ニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[2−[5−ブロモ−1H−インドール−3−イル]エチル]−プ
    ロピルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ
    イソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[3−(1H−インドール−3−イル)プロピル](2−フェノキ
    シエチル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒ
    ドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[2−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル](2
    −フェノキシエチル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1
    ,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル](
    2−フェノキシエチル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−
    1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[3−(5−ピロロ[3,2−h]−1H−キノリン−3−イル)
    プロピル]−2−フリルメチルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニ
    ル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[3−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)プロピル](
    2−フェノキシエチル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−
    1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)プロピル]
    (2−フェノキシエチル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)
    −1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[2−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)エチ
    ル](2−フェノキシエチル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニ
    ル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[[4−(5−ピロロ[3,2−h]−1H−キノリン−3−イル)
    ブチル]−2−フリルメチルアミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル
    )−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 1−[3−[2−フェノキシエチル[2−[5−(2−プロピル)−1H−イン
    ドール−3−イル]エチル]アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル
    )−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル又は 1−[3−[[2−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)エチル](2
    −フェノキシエチル)アミノ]プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1
    ,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル、 又はその酸付加塩である、請求項1記載の化合物。
  31. 【請求項31】請求項1〜30のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に
    容認された酸付加塩及び少なくとも1種の薬学的に容認されたキャリヤー又は希
    釈剤を含有する薬学的調合物。
  32. 【請求項32】請求項1〜30のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に
    容認された酸付加塩を、5−HT1Aレセプターの作用に応答する障害又は疾患の
    治療用薬剤の製造に使用する方法。
  33. 【請求項33】薬剤がうつ病、不安障害、パニック障害、強迫性障害、衝動
    制御障害、アルコール乱用、攻撃、虚血、老人性痴呆及び冠状血管障害及び社交
    恐怖症の治療用である、請求項32記載の化合物の使用方法。
  34. 【請求項34】請求項1〜30のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に
    容認された付加塩の治療上有効な量をこれを必要とする、ヒトを含めた動物生体
    に投与することを特徴とする、ヒトを含めた動物生体の障害又は疾患───これ
    は5−HT1Aレセプターの作用に応答する─────の治療又は緩和方法。
  35. 【請求項35】障害又は疾患がうつ病、不安障害、パニック障害、強迫性障
    害、衝動制御障害、アルコール乱用、攻撃、虚血、老人性痴呆及び冠状血管障害
    又は社交恐怖症である、請求項34記載の治療方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003504332A (ja) * 1999-07-08 2003-02-04 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 精神障害の治療方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA008372B1 (ru) * 2000-07-07 2007-04-27 Х.Лундбекк А/С Применение эсциталопрама для лечения расстройства, связанного с социальной тревогой
EA008373B1 (ru) * 2000-07-07 2007-04-27 Х. Лундбекк А/С Применение эсциталопрама для лечения расстройства, связанного с посттравматическим стрессом
KR20030015889A (ko) * 2000-07-21 2003-02-25 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 신규한 화합물 및 글라이신 전달 억제제로서의 이들의 용도
AU2001288605A1 (en) * 2000-09-06 2002-03-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha A traceless solid-phase synthesis of 2-imidazolones
US7276603B2 (en) 2003-05-02 2007-10-02 Wyeth Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use
US7235569B2 (en) 2003-05-02 2007-06-26 Wyeth Piperidinyl indole and tetrohydropyridinyl indole derivatives and method of their use
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
CA2905242C (en) 2013-03-15 2016-11-29 Pfizer Inc. Indole compounds that activate ampk

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3467675A (en) * 1965-03-18 1969-09-16 Kefalas As Antidepressant basic derivatives of phthalanes,iso-chromanes and iso-chromenes
JPS52105162A (en) * 1976-01-14 1977-09-03 Kefalas As Phthleic derivatives and preparation thereof
JPH09507224A (ja) * 1993-12-28 1997-07-22 ジ・アップジョン・カンパニー Cnsおよび心血管系疾患治療用複素環化合物
JPH10501524A (ja) * 1994-06-08 1998-02-10 ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ 4−アリール−1−(インダンメチル、ジヒドロベンゾフランメチル又はジヒドロベンゾチオフエンメチル)ピペリジン類、テトラヒドロピリジン類又はピペラジン類

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1173312A (en) * 1966-03-17 1969-12-10 Kefalas As Heterocyclic Compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3467675A (en) * 1965-03-18 1969-09-16 Kefalas As Antidepressant basic derivatives of phthalanes,iso-chromanes and iso-chromenes
JPS52105162A (en) * 1976-01-14 1977-09-03 Kefalas As Phthleic derivatives and preparation thereof
JPH09507224A (ja) * 1993-12-28 1997-07-22 ジ・アップジョン・カンパニー Cnsおよび心血管系疾患治療用複素環化合物
JPH10501524A (ja) * 1994-06-08 1998-02-10 ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ 4−アリール−1−(インダンメチル、ジヒドロベンゾフランメチル又はジヒドロベンゾチオフエンメチル)ピペリジン類、テトラヒドロピリジン類又はピペラジン類

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003504332A (ja) * 1999-07-08 2003-02-04 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 精神障害の治療方法

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