JP2002531556A

JP2002531556A - ベンゾフラン誘導体、その製造方法及びその使用方法

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Publication number: JP2002531556A
Application number: JP2000586710A
Authority: JP
Inventors: アンデルセン・キム; ロットレンデル・マリオ; ベゲソー・クラウス・ペーター; ペーデルセン・ヘンリック; ルーランド・トーマス; ダンセル・ロベルト
Original assignee: ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
Priority date: 1998-12-08
Filing date: 1999-12-03
Publication date: 2002-09-24
Also published as: IL143082A; RS50065B; WO2000034263A1; HUP0104510A2; DE69911243D1; PT1137644E; SI1137644T1; ATE249451T1; AU759248B2; EP1137644A1; EP1137644B9; YU38401A; IL143082A0; SE1137644T5; MEP38508A; CZ20012041A3; CA2353618A1; SE1137644T3; AR021509A1; EP1137644B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で表わされるベンゾフラン誘導体又はその対掌体あるいはそれらの薬学的に容認された酸付加塩に関する。Ａは（１）、（２）、（３）及び（４）（式中、ＺはＯ又はＳであり、ｓは０又は１であり、ｑは０又は１であり、Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1- ₆アルキル−アリール又はＣ_1-6アルキル−Ｏ−アリールであり、Ｄは分枝状又は直鎖状Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_2-6アルケニレン及びＣ_2-6アルキニレンから選ばれたスペース基である。）から選ばれる。本発明の化合物は、５−ＨＴ_1Aレセプターに強力に結合する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、５−ＨＴ_1Aレセプターに強力に結合する新規ベンゾフラン誘導体、
これらの化合物を含有する薬学的調合物、及び特定の精神医学的及び神経学的疾
病の治療にこれらを使用する方法に関する。更に、本発明の化合物の多くは強力
なセロトニン再取り込み阻害剤であって、うつ病の治療に特に有用であると見な
されている。発明の背景公知の５- ＨＴ_1A半アゴニスト、たとえばバスピロン(buspirone) 、イプサピ
ロン(ipsapirone)、及びゲピロン(gepirone)の臨床実験は、５- ＨＴ_1A半アゴニ
ストが不安障害、パニック障害及び衝動制御障害の治療に有用であることを示す
（Glitz, D.A., Pohl, R., Drugs 1991, 41, 11)。予備臨床実験は、完全アゴニ
ストも上記不安に関連する障害の治療に有用であることを示す（Schipper, Huma
n Psychopharm.,1991, 6, 第53頁) 。

【０００２】また臨床及び予備臨床ともにうつ病及び衝動制御障害及びアルコール乱用の治
療で５- ＨＴ_1A半アゴニストの有益な作用を裏付ける証拠がある（(Van Hest 、
Psychoparm., 1992, 107, 474 : Schipper等. Human Psychopharm., 1991, 6, S
53 ; Cervo等, Eur. J. Pharm., 1988, 158, 53 ; Glitz, D. A., Pohl. R., Dr
ugs 1991, 41, 11 ; Grof 等, Int. Clin. Psychopharmacol. 1993, 8, 167-172
; Ansseau 等, Human Psychopharmacol.1993, 8, 279-283) 。

【０００３】５- ＨＴ_1Aアゴニスト及び半アゴニストは、雄性マウスに於て、隔離- 誘発さ
れた攻撃性を阻害する。これは、これらの化合物が攻撃性の治療に有用であるこ
とを示す（Sanch z 等, Psychoparmacology, 1993, 110, 53-59)。

【０００４】更に、５- ＨＴ_1Aアゴニストは、動物実験で抗精神作用を示すことが報告され
(Wadenberg及び Ahlenius, J. Neural. Transm., 1991, 83, 43 ; Ahlenius,
Pharmacol. & Toxicol., 1989, 64, 3 ; Lowe 等, J. Med. Chem., 1991, 34,
1860 ; New等, J.Med. Chem., 1989, 32, 1147; 及び Martin 等, J. Med. Chem., 1989, 32, 1052)、したがって精神障害、たとえば精神分裂症の治療に有
用である。最近の研究でも、５- ＨＴ_1Aレセプターがハロペリドール- 誘発され
たカタレプシーのセロトニン様モジュレーションにおいて重要であることが示さ
れている（Hicks, Life Science 1990, 47, 1609) 。これから、５- ＨＴ_1Aアゴ
ニストが通常の抗精神剤、たとえばハロペリドールによって誘発された副作用の
治療に有用であることが示唆される。

【０００５】更に、５- ＨＴ_1Aアゴニストは、病巣性及び全体性大脳虚血のげっ歯類動物実
験で神経保護性質を示し、それ故に虚血疾患状態に有用である（Prehn. Eur. J.
Pham. 1991, 203, 213)。

【０００６】５- ＨＴ_1A拮抗薬は老人性痴呆症の治療に有用であることを示す薬理学実験が
発表されている（Bowen 等, Trends Neur. Sci. 1992, 15, 84) 。

【０００７】５- ＨＴ_1A拮抗薬及び予備臨床及び臨床データに基づくこれらの拮抗薬に対す
る提案された有効な治療目標はＳｃｈｅｃｅｒ等によって発表されている（Ｓｅ
ｒｏｔｏｎｉｎ、１９９７、第２巻、第７版）。そこには５- ＨＴ_1A拮抗薬が精
神分裂症、アルツハイマー病に関連する痴呆症の治療に、うつ病の治療にも有用
であるＳＳＲＩ抗うつ剤と組み合わせて有用であると述べられている。

【０００８】動物実験でも、臨床実験でも、５- ＨＴ_1Aアゴニストが中枢神経系を介して抗
高血圧作用を及ぼすことを示している（Saxena及び Villalon, Trends Pherm. S
ci. 1990, 11, 95 ; Gillis 等, J. Pharm. Exp. Ther. 1989, 248, 851)。５-
ＨＴ_1Aリガンドはしたがって心臓血管障害の治療に有益である。

【０００９】５- ＨＴ再取り込み阻害剤はよく知られた抗うつ薬剤であり、パニック障害及
び社交恐怖症の治療に有用である。

【００１０】セロトニン再取り込みを阻害する化合物と５- ＨＴ_1Aレセプター拮抗薬とを合
わせて投与して生じる作用が、いくつかの研究で評価された（Ｉｎｎｉｓ、Ｒ．
Ｂ．等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８７，１４３，ｐ１９５−２
０４及びＧａｒｔｓｉｄｅ，Ｓ．Ｅ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９
５，１１５，ｐ１０６４−１０７０，Ｂｌｉｅｒ，Ｐ．等、ＴｒｅｎｄｓＰｈａ
ｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９４，１５，２２０）。これらの研究によれば、５
- ＨＴ_1Aレセプター拮抗薬がセロトニン再取り込み阻害剤によって誘発される５
- ＨＴ神経伝達での最初の抑制を無効にし、したがって５- ＨＴ神経伝達の即座
の増加及び治療作用のより急速な開始を生じるであろうことが見出された。

【００１１】うつ病の治療に５- ＨＴ_1A拮抗薬及びセロトニン再取り込み阻害剤を合わせて
使用することが開示されたいくつかの特許明細書が出願された（ヨーロッパ特許
出願公開（ＥＰ−Ａ２）第６８７４７２号及び第７１４６６３号明細書参照）。

【００１２】したがって、５- ＨＴ_1Aレセプターに作用する剤は、アゴニストも、拮抗薬も
共に、精神病及び神経学的疾患の治療に及び極めて所望される治療に有効に使用
されると信じられている。更に、同時に強力なセロトニン再取り込み阻害活性を
有する拮抗薬がうつ病の治療に有用であると考えられる。発明の要旨本発明者は、ベンゾフラン誘導体のうちの特定の種類の化合物が５- ＨＴ_1Aレ
セプターに高い親和性をもって結合することを見出した。更に、これらの化合物
が強力なセロトニン再取り込み阻害活性を有することが分かった。

【００１３】したがって、本発明は、一般式Ｉ

【００１４】

【化４】

【００１５】｛式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ホルミル、アシル、アミノ、Ｃ_1- ₆アルキルアミノ、Ｃ_2-12ジアルキルアミノ、アシルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ_2-12ジアルキルアミノカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯＯＨ又はＣＯＯ−Ｃ_1-6アルキルであり、Ｒ²及びＲ³は相互に独立して水素、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ _2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル及びＣ_1-6アルコキシから選ばれ、ｎは１、２、３、４又は５であり、ｍは０又は１であり、Ａは次の基：

【００１６】

【化５】

【００１７】（式中、ＺはＯ又はＳであり、ｓは０又は１であり、ｑは０又は１であり、Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6 アルキル−アリール又はＣ_1-6アルキル−Ｏ−アリールであり、Ｄは分枝状又は直鎖状Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_2-6アルケニレン及びＣ_2-6アルキニレンから選ばれたスペース基である。）から選ばれ、Ｂは式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）

【００１８】

【化６】

【００１９】［式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は相互に独立してＲ¹置換基の中から選ばれるか又はＲ⁸及びＲ⁹は一緒になって場合により別のヘテロ原子を有する縮合された５ −又は６−員成環を形成し、そして生じたヘテロ環は場合によりＲ¹置換基の中から選ばれた置換基で置換されているか、あるいはＲ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷のうちの２つの基は一緒になって結合して−Ｏ−（ＣＨ₂ ）_p−Ｏ−架橋（式中、ｐは１又は２である。）を形成する。］より成る群から選ばれた基であり、Ａｒ及びアリールは相互に独立してフェニル、２−チエニル、３−チエニル、２
−フラニル、３−フラニル、２−ピリミジル、１−インドリル、２−インドリル
、３−インドリル、１−インドール−２−オニル、３−インドール−２−オニル
、２−又は３−ベンゾフラニル、２−又は３−ベンゾチオフェニル、１−ナフチ
ル又は２−ナフチルより成る群から選ばれ、それぞれの基は場合によりハロゲン
、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃ_1- ₆ アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスル
ホニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル
、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_2-12ジアルキルアミノ、アシルア
ミノ又はアルキレンジオキシによって置換されている。｝で表わされるイソベンゾフラン又はその対掌体あるいはそれらの薬学的に容認さ
れた酸付加塩に関する。

【００２０】本発明の一つの実施態様において、Ａは式（１）で表わされる基であり、その
他の置換基は上述の意味を有する。

【００２１】本発明の別の実施態様において、Ａは式（２）で表わされる基であり、その他
の置換基は上述の意味を有する。

【００２２】本発明の第三の実施態様において、Ａは式（３）で表わされる基であり、その
他の置換基は上述の意味を有する。

【００２３】本発明の第四の実施態様において、Ａは式（４）で表わされる基であり、その
他の置換基は上述の意味を有する。

【００２４】したがって本発明の好ましい実施態様において、Ａは式（１）で表わされる基
であり、Ｒ⁴はメチル、エチル、プロピル、２−プロペン−１−イル、２−フリ
ルメチル、２−フェノキシエチルであり、ｑは０であるか、又はＡは式（１）で
表わされる基であり、Ｚは０であり、その他の置換基は上述の意味を有する。

【００２５】本発明の別の実施態様において、Ｂは式（ＩＩ）で表わされる基、好ましくは
アルコキシ置換されたフェニル基、ベンゾジオキサン基又は１，２−メチレンジ
オキシベンゼン基であり、その他の置換基は上述の意味を有する。

【００２６】本発明の別の実施態様において、Ｂは式（ＩＩＩ）で表わされる基、好ましく
は３−インドリル基であり、その他の置換基は上述の意味を有する。

【００２７】本発明の別の実施態様において、Ｂは式（ＩＩＩ）で表わされる基、好ましく
は３−インドリル基であり、置換基Ｒ⁸及びＲ⁹は５位で水素、メチル、フッ素
、塩素、臭素、ヨウ素、ｔ−ブチル又はｉ−プロピルによって又は７位でフッ素
、塩素又はカルボキシによって置換されているか、又は５，７−ジフルオロ、４
−フルオロ−７−メチル又は４−クロロ−７−メチルによってジ置換されている
か、又は２つの置換基が一緒になってこの３−インドリルに縮合されたピリジル
環を形成する。

【００２８】本発明の別の実施態様において、Ｂは式（ＩＶ）で表わされる基であり、その
他の置換基は上述の意味を有する。

【００２９】Ａｒは好ましくはフェニルあるいはハロゲン又はＣＦ₃によって置換されたフ
ェニルであり、最も好ましくは４位でＣｌ又はＦによって又は３位でＣｌ又はＣ
Ｆ₃によって置換されているフェニルである。

【００３０】Ｒ¹はイソベンゾフラン基の５位でＨ、ＣＮ又はＦであるのが好ましい。

【００３１】Ｒ²及びＲ³は水素又はメチルから選ばれるのが好ましい。

【００３２】ｎは２、３又は４であるのが好ましい。

【００３３】ｍは０が好ましい。

【００３４】本発明の好ましい実施態様において、ｎは２，３又は４であり、Ｒ²及びＲ³ は共に水素であり、Ｒ¹はイソベンゾフラン残基の５位のＨ、ＣＮ又はＦであり
、Ａｒは４位でＣｌ又はＦによって又は３位でＣｌ又はＣＦ₃によって置換され
ていてよいフェニルであり、その他の置換基は上述の意味を有する。

【００３５】本発明のその他の好ましい実施態様において、Ａは式（１）で表わされる残基
であり、ｑは０であり、Ｒ⁴はメチルであり、Ｄはプロピレンであり、ｍは０で
あり、Ｂは５位に結合した式（ＩＩ）で表わされる１，４−ベンゾフラン基であ
り、その他の置換基は上述の意味を有する。

【００３６】本発明のその他の好ましい実施態様において、Ａは式（１）で表わされる残基
であり、Ｒ⁴はＣＨ₃又は２−プロプ−２−エン−１−イルであり、ｎは３であ
り、Ｄはエチレン又はプロピレンであり、Ｂは少なくとも１個の置換基がＯＭｅ
であるフェニル基であり、その他の置換基は上述の意味を有する。

【００３７】本発明のその他の好ましい実施態様において、Ａは式（１）で表わされる残基
であり、ｑは０であり、Ｒ⁴はメチル、エチル、ピロピル、２−プロペン−１−
イル、２−フリルメチル又は２−フェノキシエチルであり、Ｄはエチレン又はプ
ロピレンであり、ｍは０であり、Ｂは式（ＩＩＩ）で表わされる３−インドリル
基であり、その他の置換基は上述の意味を有する。

【００３８】本発明の別の他の好ましい実施態様において、Ａは式（２）又は（３）で表わ
される基であり、ｎは３であり、ｍは０であり、Ｂは式（ＩＶ）で表わされる４
−インドリル基又は５−インドリル基（式中、Ｒ¹⁰は水素であり、Ｒ¹はイソベ
ンゾフランの５位のＣＮであり、Ａｒは４−フルオロフェニルである。）であり
、その他の置換基は上述の意味を有する。

【００３９】本発明はまた式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に容認された酸付加
塩及び少なくとも１種の薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤を含有する薬
学的調合物に関する。

【００４０】別の実施態様において、本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的
に容認された酸付加塩を、５−ＨＴ_1Aレセプターの作用に応答する障害又は疾患
の治療用薬剤の製造に使用する方法に関する。

【００４１】特に本発明は、うつ病、不安障害、パニック障害、強迫性障害、衝動制御障害
、アルコール乱用、攻撃、虚血、老人性痴呆及び冠状血管障害及び社交恐怖症の
治療用薬剤の製造に本発明による化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩を
使用する方法に関する。

【００４２】更に別の実施態様において、本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬
学的に容認された付加塩の治療上有効な量をこれを必要とする、ヒトを含めた動
物生体に投与することを特徴とする、ヒトを含めた動物生体の障害又は疾患──
─これは５−ＨＴ_1Aレセプターの作用に応答する─────の治療又は緩和方法
に関する。

【００４３】本発明の化合物は５−ＨＴ_1Aレセプターに高い親和性を有する。したがって本
発明の化合物はうつ病、不安障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害、強
迫性障害、衝動制御障害、アルコール乱用、攻撃、虚血、老人性痴呆及び冠状血
管障害又は社交恐怖症の治療に有用であると見なされる。

【００４４】 5-HT_1Aレセプターの拮抗作用とセロトニン再吸収阻害効果のこの組合せ拮抗作
用のゆえに、本発明の化合物の多くは、うつ病の治療に迅速作用を開始する薬剤
として特に有効である見なされる。これらの化合物は、また現在入手できる抗う
つ剤での治療に抵抗する患者のうつ病を治療するのに有効である。発明の詳細な説明一般式Ｉの化合物のいくつかは、その光学的異性体として存在し、この様な光
学的異性体も本発明に含まれる。

【００４５】用語“Ｃ_1-6アルキル”は、炭素原子１〜６個を有する分枝状又は非分枝状ア
ルキル基、たとえばメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブ
チル、2-メチル-2- プロピル及び2-メチル-1- プロピルを示す。

【００４６】同様に、用語“Ｃ_2-6アルケニル及びＣ_2-6アルキニル”夫々は、炭素原子２
〜６個を有する基を示す。

【００４７】ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。

【００４８】用語“Ｃ_3-8シクロアルキル”は、Ｃ- 原子３〜８個を有する単環状又は二環
状炭素環、たとえばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル及びシクロオクチルを示す。

【００４９】用語“Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル”
はアルキル基が上述のＣ_1-6アルキルである基を示す。

【００５０】アシルは -ＣＯ- アルキルであり、この際アルキル基は上述のＣ_1-6アルキル
である。

【００５１】Ｃ_1-6アルキルアミノは -ＮＨ- アルキルを示し、Ｃ_2-12ジアルキルアミノは
- Ｎ-(アルキル)₂を示し、この際アルキル基は上述のＣ_1-6アルキルである。

【００５２】アシルアミノは -ＮＨ- アシルを示し、この際アシルは上述の意味を有する。

【００５３】Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノはアルキル -Ｏ- ＣＯ- ＮＨ- を示し、こ
の際アルキル基は上述のＣ_1-6アルキルである。

【００５４】Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノはアルキル -ＮＨ- ＣＯ- ＮＨ- を示
し、この際アルキル基は上述のＣ_1-6アルキルである。

【００５５】Ｃ_2-12ジアルキルアミノカルボニルアミノは、（アルキル)₂- ＮＨ- ＣＯ- Ｎ
Ｈ- を示し、この際アルキル基は上述のＣ_1-6アルキルである。

【００５６】本発明の有機酸付加塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビ
ン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス- メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エ
タンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グル
コン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギ
ン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ-
安息香酸、グルタミン酸、ペンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-
ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフイリンとの塩である。本発明の無
機酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸
との塩である。本発明の酸付加塩は、非毒性酸との薬学的に容認された塩である
のが好ましい。

【００５７】更に、本発明の化合物は溶媒和されていない形で及び薬学的に容認された溶剤
、たとえば水、エタノール等々で溶媒和された形でも存在できる。一般に溶媒和
された形は本発明の目的のための非溶媒和された形に相当するものと考えられる
。

【００５８】本発明の化合物がいくつかのキラル中心を含有し、この様な化合物が異性体（
すなわち鏡像体）の形で存在する。本発明はこの様な異性体のすべて及びラセミ
混合物も含めてそのすべての混合物を包含する。

【００５９】ラセミ形を、公知方法によって、たとえば光学的に活性な酸でそのジアステレ
オマー塩を分離し、塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することに
よって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学的対掌体への
他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく
。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ- 又はl-塩（酒石酸塩、マンデル酸塩
、又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割
することができる。本発明の化合物も、ジアステレオマー誘導体の生成によって
分割することができる。

【００６０】当業者に公知の他の光学的異性体分割法を使用してもよい。この様な方法は、
Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolutio
ns", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。

【００６１】光学的に活性な化合物も、光学的に活性な出発化合物から製造することができ
る。

【００６２】本発明の化合物を次の方法のうちの１つによって製造することができる：ａ）式（Ｖ）

【００６３】

【化７】

【００６４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ｎ及びＡｒは上述の意味を有する。）で表わされるアミンを式Ｇ−（Ｄ）s −（Ｚ）q −（ＣＨ₂）m −Ｂ（式中、
Ｄ，Ｚ，ｍ、ｓ、ｑ及びＢは上述の意味を有し、Ｇは適当な離脱基、たとえばハ
ロゲン、メシラート又はトシラートである。）で表わされるアルキル化剤でアル
キル化する；ｂ）式Ｈ−Ａ−（ＣＨ₂）m −Ｂ（式中、Ａ、ｍ及びＢは上述の意味を有する。
）で表わされるアミンを式（ＶＩ）

【００６５】

【化８】

【００６６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｎ及びＡｒは上述の意味を有し、Ｇは適当な離脱基
、たとえばハロゲン、メシラート又はトシラートである。）で表わされるアルキル化剤でアルキル化する；ｃ）式（ＶＩＩ）

【００６７】

【化９】

【００６８】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ｎ及びＡｒは上述の意味を有する。）で表わされるアミンを式（ＶＩＩＩ）

【００６９】

【化１０】

【００７０】（式中、Ｚ、ｍ、ｓ、ｑ及びＢは上述の意味を有し、ｔは１〜５である。）で表わされるアルデヒドで還元アルキル化する；ｄ）式（ＸＩ）

【００７１】

【化１１】

【００７２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ｎ、ｑ、Ａｒ, Ｚ, ｍ及びＢは上述の意味を
有し、ｔは１〜５である。）で表わされるアミドを還元する；ｅ）式（ＸＩＩ）

【００７３】

【化１２】

【００７４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ｎ、ｓ、ｑ、Ａｒ、Ｄ、Ｚ、ｍ及びＢは上述
の意味を有し、Ｇは上述の意味を有し、ＨＯＲ’はヒドロキシ置換された樹脂、
たとえば架橋されたヒドロキシメチルポリスチレン又はワン（Ｗａｎｇ）樹脂で
ある）で表わされる樹脂からホフマン離脱によって最終生成物を遊離する；ｆ）式（ＸＩＩＩ）

【００７５】

【化１３】

【００７６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａｒ、Ｄ及びＮは上述の意味を有し、（ＯＨ
）₂Ｑはジオール、たとえば置換されたエチレングリコール又はプロピレングリ
コール、又はポリマー結合されたジオールである。）で表わされる化合物を式（ＸＩＶ）

【００７７】

【化１４】

【００７８】（式中、Ｒ⁸及びＲ⁹は上述の意味を有する。）で表わされるヒドラジンと触媒としてルイス酸を用いて反応させる。

【００７９】方法ａ及びｂによるアルキル化は、一般に還流下に上記成分を煮沸することに
よって又は一定の温度で適当な溶剤、たとえばアセトン、メチルイソブチルケト
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、２−プロパノール、酢酸エ
チル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又は１−メチル−
２−ピロリジノン中で塩基、たとえばトリエチルアミン又は炭酸カリウムの存在
下に上記成分を加熱することによって行われる。式（Ｖ）で表わされるアミンは
、Ｂｉｇｌｅｒ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ，１２
，２８９−２９５に記載された方法にしたがって脱メチル化することによって又
は例１４及び１５に略述された方法によって製造される。例１４で使用される出
発化合物は例９に記載されているように製造されるか又は標準法によって容易に
入手できる化合物から製造される。脱メチル化の出発化合物として使用される１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１
，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリルの対掌体は、ヨーロッパ
特許第３４７０６６号明細書に記載されているように製造される。式Ｇ−（Ｄ）
s −（Ｚ）q −（ＣＨ₂）m −Ｂで表わされるアルキル化剤は、市場で入手する
ことができるか、当業者に周知の方法によって製造されるか又は例５〜８に例示
したように製造される。例５で出発化合物として使用されるエチル１，４−ベン
ゾジオキサン−５−カルボキシレートは、文献（Ｆｕｓｏｎ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．，１９４８，１３，４８９）にしたがって製造された対応するカルボン
酸から当業者に周知の方法によって製造される。式（ＶＩ）で表わされるアルキ
ル化剤は、例９に例示されているように対応するジメチルアミン（式ＶＩ：Ｇ＝
Ｎ（Ｍｅ）₂）から製造される。式Ｈ−Ａ−（ＣＨ₂）m −Ｂで表わされる第二
アミンは、市場で入手することができるか、当業者に周知の方法によって製造さ
れるか又は文献に記載されている方法にしたがって製造される。１−（２−メト
キシフェニル）ピペラジンはＰｏｌｌａｒｄ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９
５８，２３，１３３３にしたがって製造される。［２−（２−メトキシフェノキ
シ）エチル］メチルアミン及び［２−（３−メトキシフェノキシ）エチル］−メ
チルアミンは、出発化合物としてそれぞれ市場で入手することができる２−メト
キシフェノキシ酢酸及び３−メトキシフェノキシ酢酸を用いて例７及び１０に例
示されているように製造される。

【００８０】方法ｃ及びｄによる還元的アルキル化は、適当な溶剤中で還元剤としてＮａＣ
ＮＢＨ₃、ＮａＢＨ₄又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃を用いて文献に記載されている
標準方法にしたがって製造される。

【００８１】方法ｅ及びｆによる還元は、ＬｉＡｌＨ₄、ＡｌＨ₃又はジボランを不活性溶
剤、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はジエチルエーテル中で室温で
又は僅かに高められた温度で使用することによって一般に行われる。方法ｇのホフマン離脱による最終生成物の遊離は一般に有機塩基、たとえばトリ
エチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンを非プロトン性溶剤、たとえばジ
クロロメタン、トルエン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で使用することに
よって行われる。式ＸＩＩで表わされるポリマーは例４で実証されるような及び
次に記載されているような合成順序で製造される。出発アクリルエステル樹脂（
ＣＨ₂ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ’）は、文献に記載されている方法（Ｂｒｏｗｎ等、Ｊ
．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９，３２８８−９５）にしたがっ
て、市場で入手することができるヒドロキシ置換された樹脂、たとえば架橋され
たヒドロキシメチルポリエステル又はＷａｎｇ樹脂を塩化アクロイルでアシル化
することによって製造される。式Ｈ₂Ｎ−Ｄ−Ｚ−（ＣＨ）m −Ｂで表わされる
第二アミンは有機溶剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で環境温度で
マイケル付加によって導入される。使用される第二アミンは市場で入手すること
ができるか、当業者に周知の方法によって製造されるか又は文献に記載されてい
る方法にしたがって製造される。３−（２−メトキシフェニル）プロピルアミン
はＬｅｅｓｏｎ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，３７−５４にし
たがって、３−（３−メトキシフェニル）プロピルアミンはＭｅｉｓｅ等、Ｌｉ
ｅｂｉｇｓＡｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，６３９−４２にしたがって、３−（
２−メトキシフェノキシ）プロピルアミンはＡｕｇｓｅｉｎ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，１９６５，８，３５６−６７にしたがって、３−（３−メトキシフェ
ノキシ）プロピルアミンはＢｒｅｍｎｅｒ等、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９
８４，３７，１２９−４１にしたがって、２−ベンジルオキシエチルアミンはＨ
ａｒｄｅｒ等、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６４、９７、５１０−１９、２−（１Ｈ
−インドリル−３−イル）プロピルアミンはＮｅｎｉｔｚｅｓｃｕ等、Ｃｈｅｍ
．Ｂｅｒ．，１９５８，９１，１１４１−４５及び３−（１Ｈ−インドリル−３
−イル）プロピルアミンはＪａｃｋｓｏｎ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
１９３０，５２，５０２９にしたがって製造される。第二の様々な基は、式（Ｖ
Ｉ）で表わされる試剤でのアルキル化によって還流下に上記成分を煮沸して又は
一定の温度で適当な溶剤、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノー
ル、２−プロパノール、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド又は１−メチル−２−ピロリジノン中で可溶性塩基、たとえばジイ
ソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの存在下に上記成分を加熱して、
あるいは適当な溶剤中で還元剤としてＮａＣＮＢＨ₃、ＮａＢＨ₄又はＮａＢＨ
（ＯＡｃ）₃を用いて文献に記載されている標準固相合成方法にしたがって式（
ＩＸ）で表わされるアルデヒドでの還元的アルキル化によって導入される。第三
の様々な基は、有機溶剤、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノー
ル、２−プロパノール、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド又は１−メチル−２−ピロリジノン中で環境温度で式Ｒ⁴−Ｇで表
わされるアルキル化剤を用いて四級化することによって導入され、式（ＸＩＩ）
で表わされる樹脂が得られる。

【００８２】方法ｈによるインドール形成は、式（ＸＩＩＩ）で表わされるアセタールと式
（ＸＩＶ）で表わされるアリールヒドラジンを反応させて、対応するヒドラゾン
を生じ、ついでこれをフィッシャ−インドール合成によってインドールに変える
ことによって行われる。合成順序は、ルイス酸触媒、好ましくは塩化亜鉛又はフ
ッ化ホウ素、又はプロトン性酸（ｐｒｏｔｉｃａｃｉｄ）、好ましくは硫酸又は
リン酸を用いて適当な溶剤、たとえば酢酸又はエタノール中で高められた温度で
一槽（ｏｎｅ−ｐｏｔ）法として行われるのが好ましい。式（ＸＩＩＩ）で表わ
されるアセタールは式（Ｖ）で表わされる第二アミンを式（ＸＶ）

【００８３】

【化１５】

【００８４】で表わされるアセタールで方法ａ及びｂで上述した条件下にアルキル化すること
によって製造される。あるいは式（ＸＩＩＩ）で表わされるアセタールは式（Ｘ
ＶＩ）

【００８５】

【化１６】

【００８６】で表わされるアセタールを式（ＶＩ）で表わされるアルキル化剤で方法ａ及びｂ
で上述した条件下にアルキル化することによって製造される。式（ＸＶＩ）で表
わされるアセタールは式（ＸＶ）で表わされるアセタールと式ＮＨ₂Ｒ⁴で表わ
される第一アミンと通常の条件下に反応させることによって製造される。

【００８７】式（ＸＶ）で表わされるポリマー結合アセタールはＧ−Ｂ−ＣＨ₂ＣＨＯで表
わされるアルデヒドと市販されている２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル−メトキシメチルポリスチレンとを適当な溶剤、たとえばトルエン中
で触媒としてｐ−トルエンスルホン酸を用いて高められた温度で反応させること
によって製造される。４−クロロブタナール、５−クロロペンタナール及び６−
クロロヘキサナールはＮｏｒｍａｎｔ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９４，５
０（４０），１１６６５に記載された方法にしたがって製造される。実施例融点( ｍp)は、Buechi SMP-20 装置で測定され、補正されていない。マススペ
クトルはVG Biotech, Fisons Instrumentsからの Quattro MS-MSシステムで得ら
れる。ＭＳ- ＭＳシステムをＨＰ１０５０モデュラーＨＰＬＣシステムに連結す
る。アセトニトリル／水１：１中に１％酢酸を有する混合物に溶解されたサンプ
ル(10 μg/ml) 20−50μl 容量を30μl/分の流速で自動供給器を介してエレクト
ロスプレーソース(Electrospray Source) に加える。スペクトルが操作条件の２
つの標準セットで得られる。

【００８８】分析ＬＣ−ＭＳデータは、イオンスプレーソース（ＩｏｎＳｐｒａｙｓｏｕｒ
ｃｅ）及びＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−８Ａ／ＳＬＣ−１０ＡＬＣシステムを備えた
ＰＥＳｃｉｅｘＡＰＩ１５０ＥＸ装置で得られる。ＬＣ条件（５０×４．６ｍｍ
ＹＭＣＯＤＳ−Ａ，５μｍの粒子サイズ）は、２ｍｌ／分で７分以内に水／アセ
トニトリル／トリフルオロ酢酸（９０：１０：０．０５）から水／アセトニトリ
ル／トリフルオロ酢酸（１０：９０：０．０３）への線形勾配溶離である。純度
をＵＶトレース（ＵＶｔｒａｃｅ）（２５４ｎｍ）のインテグレーションによっ
て決定する。保持時間Ｒ_tは分で表わされる。

【００８９】１つは分子量インホメーション( ＭＨ+ )(２１ｅＶ) を得るために、もう１つ
はフラグメンテーションパターン( ７０ｅＶ) を誘発するためにセットする。バ
ックグランドは差し引かれる。イオンの相対強度はフラグメンテーションパター
ンから得られる。強度が分子イオン( ＭＨ+)に関して示されない場合、このイオ
ンは処理条件の最初の設置下にしか存在しない。分取ＬＣ−ＭＳ−分離は同一の
装置で行われる。ＬＣ条件（５０×２０ｍｍＹＭＣＯＤＳ−Ａ，５μｍの粒子サ
イズ）は、２２．７ｍｌ／分で７分以内に水／アセトニトリル／トリフルオロ酢
酸（８０：２０：０．０５）から水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（１０
：９０：０．０３）への線形勾配溶離である。分画コレクションはスプリットフ
ロー（ｓｐｌｉｔ−ｆｌｏｗ）ＭＳ検出によって行われる。

【００９０】 ¹ＨＮＭＲスペクトルを５００．１３ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒＡｄｖａｎｃｅＤ
ＲＸ５００装置で又は５００．１３ＭＨＺでＢｒｕｋｅｒＡＣ２５０装置で記録
する。重水素化クロロホルム (99.8％D)又はジメチルスルホキシド (99.9％D)を
、溶剤として使用する。ＴＮＳを内部基準スタンダードとして使用する。化学シ
フト値をppm-値で表現する。次の略号をNMR シグナルの多重度に対して使用する
：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、 qui＝五重線、ｈ＝七重
線、dd＝二重二重線、dt＝二重三重線、dq＝二重四重線、tt＝三重の三重
線、ｍ＝多重線。“ｂｒｏａｄ”＝幅広い。酸性プロトンに相当するＮＭＲシグ
ナルは、通常省略される。結晶性化合物中の水分含有量はカールフィッシャー滴
定によって測定する。標準後処理とは、適当な水溶液から示めされた有機溶剤で
抽出し、一緒にされた有機抽出物を乾燥し（無水 MgSO₄又は Na₂SO₄)、濾過し、
減圧で溶剤を除去することを示す。タイプ Kieselgel６０のカラムクロマトグラ
フィーシリカゲルに対して２３０−４００メッシュＡＳＴＭを使用する。例１（＋）−１−［３−［［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ブチル］
メチルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ
イソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１ａ）５−（４−ブロモブチル）−１，４−ベンゾジオキサン（１．５ｇ，５．５ｍ
ｍｏｌ）、（＋）−１−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオ
ロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（２．
２ｇ，５．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）及びメチル
イソブチルケトン（１５０ｍｌ）の混合物を１６時間、還流煮沸する。室温に冷
却後、有機相を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、溶剤を減圧蒸発させ、残存する油状
物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン／トリエチルアミン７５
：２０：５）によって精製し、油状物として目的生成物２．０ｇ（７３％）が得
られる：

【００９１】

【外１】

【００９２】次の化合物を同様に製造する：（＋）−１−［３−［［３−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）プロピ
ル］メチルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒ
ドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリルシュウ酸塩（１ｂ）：融点１１４−
１６℃（酢酸エチル）；

【００９３】

【外２】

【００９４】１−［３−［［２−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）エチル］メチル
アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−カルボニトリルシュウ酸塩（１ｃ）：融点１１８−２０℃（酢
酸エチル）；

【００９５】

【外３】

【００９６】１−［３−［［１，４−ベンゾジオキサン−５−イルメチル］メチルアミノ］
プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラ
ン−５−カルボニトリルシュウ酸塩（１ｄ）：融点１６０−６２℃（アセトン／
メタノール）；

【００９７】

【外４】

【００９８】例２１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジニル］プロピル］−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニト
リル（２ａ）１−（３−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒ
ドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（２．５ｇ，７．９ｍｍｏｌ）、１
−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（２．０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）、炭酸
カリウム（３．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）及びメチルイソブチルケトン（２００ｍｌ
）の混合物を１６時間、還流煮沸する。室温に冷却後、有機相を水（２００ｍｌ
）で洗浄し、溶剤を減圧蒸発させ、残存する油状物をカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ヘプタン／トリエチルアミン７５：２０：５）によって精製する
。ジエチルエーテルから結晶化された目的生成物１．５ｇ（４０％）：

【００９９】

【外５】

【０１００】次の化合物を同様に製造する：１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［［２−（２−メトキシフェノキ
シ）エチル］メチルアミノ］プロピル］−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−
５−カルボニトリル（２ｂ）：（油状物）

【０１０１】

【外６】

【０１０２】１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［［２−（３−メトキシフェノキ
シ）エチル］メチルアミノ］プロピル］−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−
５−カルボニトリル（２ｃ）：（油状物）

【０１０３】

【外７】

【０１０４】（Ｓ）−１−［３−［［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］メチル
アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−カルボニトリル（２ｄ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４８２（ＭＨ ⁺ ），Ｒｔ＝４．２４，純度：８４％。

【０１０５】１−［３−［［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］メチルアミノ］
プロピル］−１−フェニル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（２ｅ）：ＬＣ
／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３９（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．３３，純度：７７％。

【０１０６】（Ｓ）−１−［３−［［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］メチ
ルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−カルボニトリル（２ｆ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６８（Ｍ
Ｈ⁺），Ｒｔ＝４．１１，純度：＞９９％。

【０１０７】１−［３−［［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］メチルアミノ
］プロピル］−１−フェニル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（２ｇ）：Ｌ
Ｃ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．１５，純度：＞９９％。

【０１０８】５−［３−［［３−（１−フェニル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１
−イル）プロピル］メチルアミノ］プロピル］−１，４−ベンゾジオキサン（２
ｈ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４４（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．１２，純度：９７％
。

【０１０９】５−［３−［［３−［１−（３−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−１−イル）プロピル］メチルアミノ］プロピル］−１，４−ベンゾ
ジオキサン（２ｉ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７８（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．４５
，純度：９３％。

【０１１０】５−［３−［［３−［１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−１−イル）プロピル］メチルアミノ］プロピル］−１，４−ベン
ゾジオキサン（２ｊ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６２（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．２
１，純度：９３％。

【０１１１】５−［３−［［３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−１−イル）プロピル］メチルアミノ］プロピル］−１
，４−ベンゾジオキサン（２ｋ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５１２（ＭＨ⁺），Ｒ
ｔ＝４．５９，純度：９０％。

【０１１２】１−［３−［［３−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）プロピル］メチ
ルアミノ］プロピル］−１−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−カルボニトリル（２ｌ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５０３（ＭＨ ⁺ ），Ｒｔ＝４．５９，純度：＞９９％。

【０１１３】１−［３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジニル］プロピル］
−１−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カル
ボニトリル（２ｍ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４８１（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝５．６１
，純度：９７％。

【０１１４】１−［３−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジニル］プロピル］
−１−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カル
ボニトリル（２ｎ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４８１（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝５．６９
，純度：９４％。

【０１１５】１−［３−［４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジニル
］プロピル］−１−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラ
ン−５−カルボニトリル（２ｏ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５４１（ＭＨ⁺），Ｒ
ｔ＝６．３８，純度：９６％。例３５−［３−［［３−［５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３
−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］プロピル］メチルアミノ］プロピル］
−１，４−ベンゾジオキサンシュウ酸塩（３）ジクロロメタン（３０ｍｌ）中に３−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル
）プロピオン酸（０．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１ｍｌ、１３．
７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を有する溶液を、２時間
、還流煮沸する。揮発性溶剤を減圧で蒸発させ、残存する油状物をジクロロメタ
ン（３０ｍｌ）に溶解させる。生じた溶液をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に
［３−［５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−１−イル］プロピル］メチルアミン（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）
及びトリエチルアミン（１０ｍｌ）を有する溶液に添加する。１６時間攪拌した
後、揮発性溶剤を減圧で蒸発させ、残存する油状物をカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ヘプタン７５：２５）によって精製して、粗製アミド１．４ｇが
得られる。これは更に精製することなく使用される。テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中にアミド（１．４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を
有する溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添
加する。生じた混合物を３時間、還流下で煮沸した後、反応混合物を０℃に冷却
し、慎重に水（１ｍｌ）及び４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）で処理する
。生じた混合物を濾過し、乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。揮発性溶剤の蒸発によっ
て目的化合物が油状物として得られる。これをアセトン中でそのシュウ酸塩とし
て沈殿させる。０．９ｇ（１９％）：

【０１１６】

【外８】

【０１１７】例４１−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］メチルアミノ］
プロピル］−１−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
−５−カルボニトリル（４ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）中にアクリルエステルＷａｎｇ
樹脂（ＣＨ₂ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ’，ＨＯＲ’＝Ｗａｎｇ樹脂）（配合量（ｌｏａ
ｄｉｎｇ）１．０ｍｍｏｌ／ｇ）（３００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）（Ｂｒｏｗ
ｎ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９，３２８８−９５によ
るアクリルエステルヒドロキシメチルポリスチレンの製造に記載された方法に準
じてＷａｎｇ樹脂（配合量１．０９ｍｍｏｌ／ｇ，２００−４００メッシュ、１
％ジビニルベンゼン）を有する懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．
５ｍｌ）中に２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン（９６ｍｇ、０
．６０ｍｍｏｌ）を有する溶液を添加する。１６時間室温で生じた懸濁液を攪拌
した後、樹脂を濾過し、ついでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×２．５ｍｌ
）、メタノール（２×２．５ｍｌ）、ついでジクロロメタン（２×２．５ｍｌ）
中で０．３Ｍジイソプロピルエチルアミンを用いて洗浄する。

【０１１８】アセトニトリル（１．５ｍｌ）中に生じた樹脂を有する懸濁液に、アセトニト
リル（１．５ｍｌ）中に１−（３−クロロプロピル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（９）（４７
３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２８０ｍｌ、１．
６ｍｍｏｌ）を有する溶液を添加する。１６時間攪拌下に７５℃で生じた混合物
を加熱した後、樹脂を濾過する。ついで樹脂をアセトニトリル（３×２．５ｍｌ
）、メタノール（３×２．５ｍｌ）及びジクロロメタン（３×２．５ｍｌ）で洗
浄する。樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、ジイソプロピルエチ
ルアミン（２８０ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１４０ｍｌ、１．５ｍ
ｍｏｌ）を添加する。１６時間生じた混合物を攪拌した後、樹脂を濾過し、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×２．５ｍｌ）、メタノール（３×２．５ｍｌ）
、ついでジクロロメタン中（３×２．５ｍｌ）で洗浄する。

【０１１９】中間体の樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に懸濁させ、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド中にヨードメタン（１８７ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を有
する溶液を添加する。室温で１６時間生じた混合物を攪拌した後、樹脂を濾過し
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×２．５ｍｌ）、メタノール（３×２．５
ｍｌ）、ついでジクロロメタン中（３×２．５ｍｌ）で洗浄する。生じた樹脂に
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン
（１６５ｍｌ，０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間攪拌する。樹脂
を濾過し、メタノール（２×２．０ｍｌ）で洗浄する。分けられた溶液及び洗浄
溶液を集め、溶剤を減圧で蒸発させる。残存する油状物を６ｍｌのＶａｒｉａｎ
ＳＣＸカラム（１２２５−６０１１）を用いてイオン交換クロマトグラフィーに
よって精製する。このカラムをメタノール（３ｍｌ）中に１０％酢酸で予め調整
し、粗製生成物をメタノール及び１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍｌ）の２
：１混合物を有するカラムの装填する。カラムをメタノール（１８ｍｌ）及びア
セトニトリル（３ｍｌ）で洗浄し、生成物をメタノール（４ｍｌ）中の４Ｎアン
モニアでカラムから溶離し、溶剤を引き続き減圧で蒸発させて目的化合物１３．
９ｍｇ（１０％）が油状物として得られる：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５４（ＭＨ ⁺ ），Ｒｔ＝６．１３，純度：９８％。

【０１２０】次の化合物を同様に製造する：１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［［２−（３−メトキシフェニル
）エチル］メチルアミノ］プロピル］−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５
−カルボニトリル（４ｂ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝８
．５８，純度：８８％。

【０１２１】１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［［２−（３−メトキシフェニル
）エチル］（プロプ−２−エン−１イル）アミノ］プロピル］−１，３−ジヒド
ロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（４ｃ）：

【０１２２】

【外９】

【０１２３】１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［［２−（２−メトキシフェニル
）エチル］（プロプ−２−エン−１イル）アミノ］プロピル］−１，３−ジヒド
ロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（４ｄ）：

【０１２４】

【外１０】

【０１２５】１−［３−［［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］
プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラ
ン−５−カルボニトリル（４ｅ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７５（ＭＨ⁺），Ｒ
ｔ＝８．６８，純度：９４％。

【０１２６】１−［３−［［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］（プロプ−２−
エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３
−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（４ｆ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／
ｚ）５００（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝８．９５，純度：９０％。

【０１２７】１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［［２−［２−フェノキシエチル
］メチルアミノ］プロピル］−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボ
ニトリル（４ｇ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３１（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝８．５８，
純度：９５％。

【０１２８】１−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（プロプ−２−
エン−１イル）アミノ］プロピル］−１−（４−クロロフェニル）−１，３−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（４ｈ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）
４８０（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝８．８７，純度：９３％。

【０１２９】１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［［２−フェノキシエチル］（プ
ロプ−２−エン−１イル）アミノ］プロピル］−１，３−ジヒドロイソベンゾフ
ラン−５−カルボニトリル（４ｉ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５７（ＭＨ⁺），
Ｒｔ＝６．４０，純度：＞９９％。

【０１３０】１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［［３−（２−メトキシフェニル
）プロピル］メチルアミノ］プロピル］−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−
５−カルボニトリル（４ｊ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５９（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝
６．４３，純度：＞９９％。

【０１３１】１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［［３−（２−メトキシフェニル
）プロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１，３−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（４ｋ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）
４８５（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝６．７７，純度：＞９９％。

【０１３２】１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［［３−（３−メトキシフェニル
）プロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１，３−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（４ｌ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）
４８５（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝６．６３，純度：＞９９％。

【０１３３】１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［［３−（２−メトキシフェノキ
シ）プロピル］メチルアミノ］プロピル］−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
−５−カルボニトリル（４ｍ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７５（ＭＨ⁺），Ｒｔ
＝６．２０，純度：＞９９％。

【０１３４】１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［［３−（２−メトキシフェノキ
シ）プロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１，３−
ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（４ｎ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ
）５０１（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝６．５０，純度：＞９９％。

【０１３５】１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［［３−（３−メトキシフェノキ
シ）プロピル］メチルアミノ］プロピル］−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
−５−カルボニトリル（４ｏ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７５（ＭＨ⁺），Ｒｔ
＝６．３５，純度：＞９９％。

【０１３６】１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［［３−（３−メトキシフェノキ
シ）プロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１，３−
ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（４ｐ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ
）５０１（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝６．６５，純度：＞９９％。

【０１３７】１−［３−［（２−ベンジルオキシエチル）メチルアミノ］プロピル］−１−
（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニ
トリル（４ｑ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝６．１８，純
度：９８％。

【０１３８】１−［３−［（２−ベンジルオキシエチル）（プロプ−２−エン−１−イル）
アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−カルボニトリル（４ｒ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７１（ＭＨ ⁺ ），Ｒｔ＝６．５５，純度：９７％。

【０１３９】１−［３−［［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］メチルアミノ
］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフ
ラン−５−カルボニトリル（４ｓ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６８（ＭＨ⁺），
Ｒｔ＝６．２８，純度：８０％。

【０１４０】１−［３−［［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロプ−２
−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，
３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（４ｔ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ
／ｚ）４９４（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝６．６０，純度：８２％。

【０１４１】１−［３−［［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロプ−２
−イン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，
３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（４ｕ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ
／ｚ）４９２（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝６．５９，純度：７３％。例５４−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン（５）乾燥ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中に水素化リチウムアルミニウム（７．
０ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）
中にエチル１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキシレート（３５ｇ、０．１
７ｍｍｏｌ）を有する溶液を添加する。２時間、還流下で煮沸した後、反応混合
物を０℃に冷却し、慎重に水（３５ｍｌ）及び４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３
５ｍｌ）で処理する。生じた混合物を濾過し、乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₃）。溶剤
の蒸発によって結晶性目的化合物２５ｇ（８８％）が得られる：融点５１−５３
℃；

【０１４２】

【外１１】

【０１４３】例６２−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）酢酸（６）ジクロロメタン（２００ｍｌ）中に５−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジ
オキサン（８．０ｇ，４８ｍｍｏｌ）を有する溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドの１滴及び塩化チオニル（５．０ｍｌ、６８ｍｍｏｌ）を室温で添加する
。１時間、還流下で生じた溶液を煮沸し、ついで室温に冷却した後、水（１００
ｍｌ）を添加する。相を分離させ、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶剤を減
圧で蒸発させる。残存する油状物（８．５ｇ，４６ｍｍｏｌ）の溶液を、シアン
化ナトリウム（５．０ｇ，１０２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１００ｍｌ）の混合物に室温で添加する。室温で１６時間の攪拌後、氷を添加
し、生じたスラリーをジエチルエーテル（２×２５０ｍｌ）で抽出する。集めら
れた有機相を飽和塩化カルシウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を減
圧で蒸発させる。残存する油状物（６．０ｇ，３４ｍｍｏｌ）、エタノール（２
００ｍｌ）、水酸化ナトリウム（６．０ｇ）及び水（６ｍｌ）を１６時間、還流
下で煮沸する。溶剤を減圧で蒸発させた後、氷（１００ｍｌ）を添加し、生じた
スラリーをジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出する。集められた有機相
をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を減圧で蒸発させて、油状
物として目的化合物４．０ｇ（４３％）が得られる：

【０１４４】

【外１２】

【０１４５】例７５−（２−ブロモエチル）−１，４−ベンゾジオキサン（７ａ）テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に２−（１，４−ベンゾジオキサン−５
−イル）酢酸（６）（４．０ｇ，２１ｍｍｏｌ）を有する溶液に水素化リチウム
アルミニウム（１．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）を添加する。２時間、還流下で煮沸し
た後、反応混合物を０℃に冷却し、慎重に水（１ｍｌ）及び４Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（１ｍｌ）で処理する。生じた混合物を濾過し、乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ ₄ ）。溶剤を蒸発させて油状物として粗製中間体アルコール（３．９ｇ，２１ｍ
ｍｏｌ）が得られる。これは更に精製することなく使用される。アセトニトリル
（１２０ｍｌ）中に中間体アルコール及びテトラブロモメタン（８．８ｇ，２７
ｍｍｏｌ）を有する溶液に、トリフェニルホスフィン（６．３ｇ，２４．９ｍｍ
ｏｌ）を少しずつ分けて０℃で添加する。０℃でさらに１５分間反応させた後、
溶剤を減圧で蒸発させ、残存する油状物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／ヘプタン６６：３４）によって精製し、油状物として目的生成物５．５ｇ（
９９％）が得られる：

【０１４６】

【外１３】

【０１４７】次の化合物を同様に製造する：５−（３−ブロモプロピル）−１，４−ベンゾジオキサン（７ｂ）：（油状物
）

【０１４８】

【外１４】

【０１４９】５−（４−ブロモブチル）−１，４−ベンゾジオキサン（７ｃ）：（油状物）

【０１５０】

【外１５】

【０１５１】１−（２−ブロモエトキシ）−１，４−メトキシベンゼン（７ｄ）：（油状物
）

【０１５２】

【外１６】

【０１５３】１−（２−ブロモエトキシ）−３−メトキシベンゼン（７ｅ）：（油状物）

【０１５４】

【外１７】

【０１５５】例８４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ブタン酸（８ａ）希釈されていない（neat) ５−（４−ブロモエチル）−１，４−ベンゾジオキ
サン（７ｃ）（１８．０ｇ，７４ｍｍｏｌ）をマロン酸ジエチル（１２ｇ，７５
ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキサイド（８．４ｇ，７５ｍｍｏｌ）、トルエン
（２５０ｍｌ）及びジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）の混合物に室温で添加す
る。生じた混合物を５０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、水を添加する。スラ
リーを濃塩酸で酸性化した後、相を分離する。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）
、溶剤を減圧で蒸発させる。残存する油状物をエタノール（２００ｍｌ）及び９
Ｎ水酸化ナトリウム中に溶解させる。生じた混合物を１５分間還流下に煮沸した
後、溶液を１時間室温で攪拌する。溶剤を蒸発させ、残存する油状物を水（２０
０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出する。水相を４
Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出する。集められた有機
相を乾燥し、溶剤を減圧で蒸発させて、油状物として中間体ジカルボン酸（５．
０ｇ）が得られる。粗製油状物をピリジン（１０ｍｌ）中で希釈し、生じた溶液
を１１５℃で１時間加熱する。室温に冷却後、水（５０ｍｌ）を添加し、水相を
４Ｎ塩酸で酸性化する。生じたスラリーをジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で
抽出し、集められた有機相を乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。減圧で溶剤を蒸発させ
て、油状物として目的化合物３．８ｇ（２３％）が得られる。

【０１５６】次の化合物を同様に製造する：３−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）プロピオン酸（８ｂ）：（油状
物）

【０１５７】

【外１８】

【０１５８】例９１−（３−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒド
ロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（９）（４３ｇ，１３８ｍｍｏｌ）、
炭酸カリウム（３０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及びエタノール（４００ｍｌ）の混合
物に、室温でブロム酢酸エチル（２０ｍｌ、１８０ｍｍｏｌ）を添加し、生じた
混合物を９０分間還流下で煮沸する。室温に冷却後、水（８００ｍｌ）及び酢酸
エチル（５００ｍｌ）を添加し、相を分離する。有機相をブラインで洗浄し、乾
燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を減圧で蒸発させる。残存する油状物（３６ｇ、１
０１ｍｍｏｌ）をクロロギ酸エチル（５０ｍｌ、５２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウ
ム（３６ｇ、２６０）及びトルエン（３００ｍｌ）の混合物に９０℃で徐々に添
加する。生じた混合物を１時間還流下で煮沸し、室温に冷却した後、溶剤を減圧
で蒸発させる。残存する油状物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプ
タン１：３）によって精製し、油状物として目的生成物１５ｇ（３４％）が得ら
れる：

【０１５９】

【外１９】

【０１６０】例１０［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］メチルアミン（１０ａ）エタノール中の３３％メチルアミン溶液中に１−（２−ブロモエトキシ）−２
−メトキシベンゼン（７ｄ）（７．７ｇ，３３ｍｍｏｌ）を有する溶液を１６時
間密封された管内で８０℃で加熱する。室温に冷却後、溶剤を減圧で蒸発させる
。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を残存する油状物に添加し、生じたスラリーを酢
酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出する。集められた有機相を乾燥し（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）、溶剤を減圧で蒸発させ、油状物として目的生成物５．９ｇ（９８％）が
得られる：

【０１６１】

【外２０】

【０１６２】次の化合物を同様に製造する：［２−（３−メトキシフェノキシ）エチル］メチルアミン（１０ｂ）：（油状
物）

【０１６３】

【外２１】

【０１６４】例１１２−（４−クロロブチル）−ジオキソラン−４−イルメトキシメチルポリスチレ
ン（１１ａ）２Ｌの丸底フラスコに、２，２−ジメチルジオキソラン−４−イルメトキシメ
チルポリスチレン（９０ｇ、７２ｍｍｏｌ、これはＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏ
ｖａｂｉｏｃｈｅｍ，ｃａｔ．ｎｏ．０１−６４−０２９１から（±）−１−（
２，３−イソプロピリデン）グリセロールポリスチレンとして市場で入手するこ
とができる。）を装填させる。トルエン（９００ｍｌ）、ついでトルエンスルホ
ン酸一水和物（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、硫酸ナトリウム（２５ｇ）及び容易
に入手することができる５−クロロペンタナール（２５．５ｇ、２１１ｍｍｏｌ
）を添加し、混合物を１２時間還流加熱する。還流コンデンサーをＤｅａｎ−Ｓ
ｔａｒｋ装置に替え、混合物を更に３時間還流加熱する。反応混合物を６０℃に
冷却した後、樹脂を濾過し、トルエン（２００ｍｌ）、テトラヒドロフラン／ピ
リジン（１：１、２００ｍｌ）、テトラヒドロフラン／水／ピリジン（１０：１
０：１、２００ｍｌ）、メタノール（２００ｍｌ）水（２００ｍｌ）、テトラヒ
ドロフラン（２００ｍｌ）、ジクロロメタン（２００ｍｌ）、メタノール（３×
２００ｍｌ）、ついでジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で洗浄する。樹脂を減
圧で乾燥させ（５５℃、１２時間）、目的化合物１１ａ（９７ｇ）ｇａが得られ
る。

【０１６５】次の化合物を同様に製造する：２−（３−クロロプロピル）−ジオソラン−４−イルメトキシメチルポリスチ
レン（１１ｂ）。

【０１６６】２−（５−クロロペンチル）−ジオソラン−４−イルメトキシメチルポリスチ
レン（１１ｃ）。例１２１−［３−［［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］メチルアミノ］
プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラ
ン−５−カルボニトリル（４ｓ）２−（４−クロロブチル）−ジオソラン−４−イルメトキシメチルポリスチレ
ン（１１ａ）（８．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（９０ｍｌ）に懸濁させる。ヨウ化ナトリウム（３．３８ｇ，２２．５ｍｍｏ
ｌ）を添加し、ついでジイソプロピルエチルアミン（６．３０ｍｌ，３６ｍｍｏ
ｌ）、１−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）
−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（５．５６ｇ，１８
ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１２時間攪拌下で８０℃で加熱する。室温
に冷却後、樹脂を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×６５ｍｌ）、メ
タノール（３×６０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３×６０ｍｌ）、ついでメタ
ノール及びテトラヒドロフラン（それぞれ約４０ｍｌ、５回）で洗浄する。最後
に樹脂をテトラヒドロフラン（４×４０ｍｌ）で洗浄し、減圧で乾燥する（５５
℃、１２時間、９．５ｇ）。

【０１６７】この材料のアリコート（１４７ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及びフェニルヒド
ラジン塩酸塩（４３ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を反応器管中で混合する。酢酸
（１．５ｍｌ）中の０．５Ｍ無水塩化亜鉛溶液を添加し、反応管を密閉する。反
応混合物を１２時間、７５℃で攪拌する。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、
残留樹脂をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）で洗浄する。一緒にされた濾液
に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を添加する。この溶液を逆固相
抽出カラム（Ｃ−１８，１ｇ，ＶａｒｉａｎＭｅｇａＢｏｎｄＥｌｕｔ（登録商
標）、Ｃｈｒｏｍｐａｃｋｃａｔ．ｎｏ．２２０５０８）に装填させ、メタノー
ル（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）で予め調整する。カラムを水（４ｍｌ）で洗浄し
、生成物をメタノール（４．５ｍｌ）で溶離する。生じた溶液をイオン交換カラ
ム（ＳＣＸ、１ｇ、ＶａｒｉａｎＭｅｇａＢｏｎｄＥｌｕｔ（登録商標）、Ｃｈ
ｒｏｍｐａｃｋｃａｔ．ｎｏ．２２０７７６）に装填させ、メタノール（３ｍｌ
）中の１０％酢酸溶液で予め調整し、カラムをメタノール（４ｍｌ）及びアセト
ニトリル（４ｍｌ）で洗浄し、ついでメタノール（４．５ｍｌ）中の４Ｎアンモ
ニア溶液で溶離する。揮発性溶剤を蒸発させて、無色の油状物として目的化合物
（２２ｍｇ、４２％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６８（ＭＨ⁺），Ｒ
ｔ＝４．３０，純度：８３％。

【０１６８】次の化合物を同様に製造する：１−［３−［［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］メ
チルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ａ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６８
（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．２２，純度：９６％。

【０１６９】１−［３−［［２−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
メチルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ
イソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ｂ）：

【０１７０】

【外２２】

【０１７１】５−フルオロ−１−［３−［［３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）プロピル］メチルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１
，３−ジヒドロイソベンゾフラン（１２ｃ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７５（Ｍ
Ｈ⁺），Ｒｔ＝４．５７，純度：９２％。

【０１７２】５−フルオロ−１−［３−［［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−
イル）プロピル］メチルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（１２ｄ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７９（
ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．４７，純度：９４％。

【０１７３】１−［３−［［３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］
メチルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ
イソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ｅ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４８
２（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．５４，純度：８０％。

【０１７４】１−［３−［エチル［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ
］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフ
ラン−５−カルボニトリル（１２ｆ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４８２（ＭＨ⁺）
，Ｒｔ＝４．３１，純度：９４％。

【０１７５】１−［３−［エチル［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル］アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ｇ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４８２
（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．３８，純度：８９％。

【０１７６】１−［３−［［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル
］メチルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒド
ロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ｈ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４
８６（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．１６，純度：７９％。

【０１７７】１−［３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル
］メチルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒド
ロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ｉ）：

【０１７８】

【外２３】

【０１７９】１−［３−［エチル［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エ
チル］アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ
イソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ｊ）：

【０１８０】

【外２４】

【０１８１】１−［３−［エチル［２−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エ
チル］アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ
イソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ｋ）：

【０１８２】

【外２５】

【０１８３】１−［３−［［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］メ
チルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ｌ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４８８
（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．３０，純度：８５％。

【０１８４】１−［３−［［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］
メチルアミノ］プロピル］−５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１
，３−ジヒドロイソベンゾフラン（１２ｍ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４９５（Ｍ
Ｈ⁺），Ｒｔ＝４．６４，純度：９４％。

【０１８５】１−［３−［［４−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］メ
チルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ｎ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４９６
（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．５０，純度：７８％。

【０１８６】１−［３−［エチル［３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロ
ピル］アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ
イソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ｏ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４９
６（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．５０，純度：９２％。

【０１８７】１−［３−［エチル［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プ
ロピル］アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒド
ロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ｐ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５
００（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．３９，純度：９１％。

【０１８８】１−［３−［エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プ
ロピル］アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒド
ロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ｑ）：

【０１８９】

【外２６】

【０１９０】１−［３−［［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］
メチルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ
イソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ｒ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５０
２（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．５５，純度：９１％。

【０１９１】１−［３−［［２−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］エ
チルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ｓ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５０２
（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．４１，純度：８０％。

【０１９２】１−［３−［［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］エ
チルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ｔ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５０２
（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．４４，純度：９５％。

【０１９３】１−［３−［［２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エ
チル］エチルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ｕ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ
）５０４（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．３５，純度：９２％。

【０１９４】１−［３−［［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］
エチルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ
イソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ｖ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５１
４（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．５０，純度：９１％。

【０１９５】１−［３−［［４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］メ
チルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ｗ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５１６
（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．５９，純度：９０％。

【０１９６】１−［３−［［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］
エチルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ
イソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ｘ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５１
６（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．５６，純度：９７％。

【０１９７】１−［３−［［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プ
ロピル］エチルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−
ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ｙ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／
ｚ）５１８（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．４７，純度：９０％。

【０１９８】１−［３−［［２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］メ
チルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ｚ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５３２
（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．４６，純度：８７％。

【０１９９】１−［３−［［２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］
メチルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ
イソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ａａ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５
４６（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．５９，純度：８８％。

【０２００】１−［３−［［２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］エ
チルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ａｂ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５４
６（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．５０，純度：９０％。

【０２０１】１−［３−［［４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］メ
チルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ａｃ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５６
０（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．６１，純度：９０％。

【０２０２】１−［３−［［３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］
エチルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ
イソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ａｄ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５
６０（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．６２，純度：９２％。

【０２０３】１−［３−［エチル［２−（５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル］アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ａｅ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５９
４（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．６０，純度：８２％。

【０２０４】１−［３−［エチル［３−（５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−イル）プロ
ピル］アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ
イソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ａｆ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）６
０８（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．７２、純度：７１％。

【０２０５】１−［２−［［４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］メ
チルアミノ］エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ａｇ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５０２
（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．５０、純度：９０％。

【０２０６】１−［２−［［４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］メ
チルアミノ］エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ａｈ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５４６
（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．５５、純度：８３％。

【０２０７】１−［４−［［２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エ
チル］メチルアミノ］ブチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒ
ドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ａｉ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ
）５０４（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．３６、純度：８７％。

【０２０８】１−［４−［［２−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］メ
チルアミノ］ブチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ａｊ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５０２
（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．４２、純度：７０％。

【０２０９】１−［４−［［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］メ
チルアミノ］ブチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ａｋ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５０２
（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．４５、純度：９１％。

【０２１０】１−［４−［［２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］メ
チルアミノ］ブチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ａｌ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５４６
（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．４８、純度：９０％。

【０２１１】１−［４−［［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］メ
チルアミノ］ブチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ａｍ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４８２
（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．３７、純度：８７％。

【０２１２】１−［４−［［２−（５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］メ
チルアミノ］ブチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ａｎ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５９４
（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．５７、純度：８３％。

【０２１３】１−［４−［［２−（５−（２−メチル−２−プロピル）−１Ｈ−インドール
−３−イル）エチル］メチルアミノ］ブチル］−１−（４−フルオロフェニル）
−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ａｏ）：ＬＣ
／ＭＳ（ｍ／ｚ）５２４（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．８５、純度：９１％。

【０２１４】１−［４−［［２−（５−（２−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）
エチル］メチルアミノ］ブチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２ａｐ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／
ｚ）５１０（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．７２、純度：９２％。例１３１−［３−［［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（プ
ロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル
）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１３ａ）２−（３−クロロプロピル）−１，３−ジオソラン−４−イルメトキシメチル
ポリスチレン（２．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（１５ｍｌ）に懸濁させる。ヨウ化ナトリウム（０．６７ｇ，４．５ｍｍｏｌ
）を添加し、ついでジイソプロピルエチルアミン（１．７０ｍｌ，９．６ｍｍｏ
ｌ）及びアリルアミン（０．２８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物
を１２時間攪拌下で８０℃で加熱する。室温に冷却後、樹脂を濾過し、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（３×１５ｍｌ）、メタノール（３×１５ｍｌ）、テトラ
ヒドロフラン（３×１５ｍｌ）、ついでメタノール及びテトラヒドロフラン（そ
れぞれ約１０ｍｌ、５回）で洗浄する。最後に樹脂をテトラヒドロフラン（４×
１０ｍｌ）で洗浄し、減圧で乾燥する（５５℃、１２時間）。ついで樹脂を乾燥
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に懸濁させる。ヨウ化ナトリウム（
０．６０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を添加し、ついでジイソプロピルエチルアミン（
０．４８ｍｌ，２．７ｍｍｏｌ）及び１−（３−クロロプロピル）−１−（４−
フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル
（９）（０．７９ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１２時間攪拌
下で８０℃で加熱する。室温に冷却後、樹脂を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（３×１５ｍｌ）、メタノール（３×１５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（
３×１５ｍｌ）、ついでメタノール及びテトラヒドロフラン（それぞれ約１５ｍ
ｌ、５回）で洗浄する。最後に樹脂をテトラヒドロフラン（４×１５ｍｌ）で洗
浄し、減圧で乾燥する（５５℃、１２時間，２．１ｇ）。

【０２１５】この材料のアリコート（１２０ｍｇ、約０．０８ｍｍｏｌ）及び４−メチルフ
ェニルヒドラジン塩酸塩（約４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応器管中で混合
する。酢酸（１．５ｍｌ）中の０．５Ｍ無水塩化亜鉛溶液を添加し、反応管を密
閉する。反応混合物を１２時間、７５℃で攪拌する。室温に冷却後、反応混合物
を濾過し、残留樹脂をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）で洗浄する。一緒に
された濾液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を添加する。この溶
液を逆固相抽出カラム（Ｃ−１８，１ｇ，ＶａｒｉａｎＭｅｇａＢｏｎｄＥｌｕ
ｔ（登録商標）、Ｃｈｒｏｍｐａｃｋｃａｔ．ｎｏ．２２０５０８）に装填させ
、メタノール（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）で予め調整する。カラムを水（４ｍｌ
）で洗浄し、生成物をメタノール（４．５ｍｌ）で溶離する。揮発性溶剤を蒸発
させた後、粗製生成物を、分取逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製す
る。生じた溶液をイオン交換カラム（ＳＣＸ、１ｇ、ＶａｒｉａｎＭｅｇａＢｏ
ｎｄＥｌｕｔ（登録商標）、Ｃｈｒｏｍｐａｃｋｃａｔ．ｎｏ．２２０７７６）
に装填させ、メタノール（３ｍｌ）中の１０％酢酸溶液で予め調整し、カラムを
メタノール（４ｍｌ）及びアセトニトリル（４ｍｌ）で洗浄し、ついでメタノー
ル（４．５ｍｌ）中の４Ｎアンモニア溶液で溶離する。揮発性溶剤を蒸発させて
、無色の油状物として目的化合物（１３ａ）（２ｍｇ、４μｍｏｌ，５％）が得
られる。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４９４（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．４４，純度：９３
％。

【０２１６】次の化合物を同様に製造する：１−［３−［［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１３ｂ）：
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４９８（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．３１、純度：９６％。

【０２１７】１−［３−［［２−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１３ｃ）：
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４９８（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．３４、純度：８６％。

【０２１８】１−［３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル
］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフ
ェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１３ｄ）
：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５１２（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．４８、純度：９６％。

【０２１９】１−［３−［［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル
］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフ
ェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１３ｅ）
：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５１２（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．４９、純度：７８％。

【０２２０】１−［３−［［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（
プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１３ｆ）：Ｌ
Ｃ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５１２（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．５２、純度：８６％。

【０２２１】１−［３−［［２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エ
チル］プロピルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−
ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１３ｇ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／
ｚ）５１８（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．４７、純度：８９％。

【０２２２】１−［３−［［２−［５−（２−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］
エチル］−２−プロピルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１３ｈ）：ＬＣ／Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）５２４（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．７８、純度：９６％。

【０２２３】１−［３−［［３−（４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）プロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４
−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリ
ル（１３ｉ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５２６（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．６５、純度
：８３％。

【０２２４】１−［３−［［２−（４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル
）エチル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４−フ
ルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（
１３ｊ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５２８（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．６７、純度：７
９％。

【０２２５】１−［３−［［３−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル
）プロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４−
フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル
（１３ｋ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５２８（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．６３、純度：
７８％。

【０２２６】１−［３−［［２−（５−ピロロ［３，２−ｈ］−１Ｈ−キノリン−３−イル
）エチル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４−フ
ルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（
１３ｌ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５３１（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝３．４３、純度：９
１％。

【０２２７】１−［３−［［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル
］（２−フリルメチル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１３ｍ）：ＬＣ／Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）５５２（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．５８、純度：８２％。

【０２２８】１−［３−［［４−（７−カルボキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル
］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフ
ェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１３ｎ）
：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５５２（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．１７、純度：６９％。

【０２２９】１−［３−［［２−［５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−
プロピルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒド
ロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１３ｏ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５
６０（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．６２、純度：９６％。

【０２３０】１−［３−［［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（２−フェノ
キシエチル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１３ｐ）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ
）５７４（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．７８、純度：９３％。

【０２３１】１−［３−［［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（
２−フェノキシエチル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１３ｑ）：ＬＣ／Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）５７４（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．８２、純度：９３％。

【０２３２】１−［３−［［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
（２−フェノキシエチル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）
−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１３ｒ）：ＬＣ／
ＭＳ（ｍ／ｚ）５７８（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．７１、純度：９５％。

【０２３３】１−［３−［［３−（５−ピロロ［３，２−ｈ］−１Ｈ−キノリン−３−イル
）プロピル］−２−フリルメチルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１３ｓ）：
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５８５（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝３．６０、純度：９０％。

【０２３４】１−［３−［［３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］
（２−フェノキシエチル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）
−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１３ｔ）：ＬＣ／
ＭＳ（ｍ／ｚ）５８８（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．９６、純度：８２％。

【０２３５】１−［３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル
］（２−フェノキシエチル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル
）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１３ｕ）：ＬＣ
／ＭＳ（ｍ／ｚ）５９２（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．８２、純度：９０％。

【０２３６】１−［３−［［２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エ
チル］（２−フェノキシエチル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１３ｖ）：
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５９６（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．８４、純度：９２％。

【０２３７】１−［３−［［４−（５−ピロロ［３，２−ｈ］−１Ｈ−キノリン−３−イル
）ブチル］−２−フリルメチルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１３ｗ）：Ｌ
Ｃ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５９９（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝３．７１、純度：８３％。

【０２３８】１−［３−［２−フェノキシエチル［２−［５−（２−プロピル）−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］エチル］アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１３ｘ）：Ｌ
Ｃ／ＭＳ（ｍ／ｚ）６０２（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝５．２４、純度：７８％。

【０２３９】１−［３−［［２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（
２−フェノキシエチル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１３ｙ）：ＬＣ／Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）６３８（ＭＨ⁺），Ｒｔ＝４．９８、純度：９１％。例１４１−（３−ヨードプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒド
ロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１４ａ）乾燥アセトン（２００ｍｌ）中に１−（３−クロロプロピル）−１−（４−フ
ルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（
２０ｇ、３５ｍｍｏｌ、純度８０％）及びヨウ化ナトリウム（２８５ｇ、１. ９
モル）を有する溶液／懸濁液を２４時間、還流加熱する。混合物を蒸発させ、エ
ーテルと水に分配する。エーテル相を分離し、連続的に水、ついでブラインで洗
浄する。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し蒸発させて、濃厚
な油状物として１−（３−ヨードプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（２５．８ｇ，９９％
，純度８０％）が油状物として得られる。

【０２４０】

【外２７】

【０２４１】次の化合物を同様に製造する：１−（２−ヨードエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒド
ロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１４ｂ）：黄色の油状物

【０２４２】

【外２８】

【０２４３】１−（４−ヨードブチル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒド
ロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１４ｃ）：黄色の油状物

【０２４４】

【外２９】

【０２４５】例１５１−（３−（エチルアミノ）プロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，
３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１５ａ）エタノール（１５０ｍｌ）中に１−（３−ヨードプロピル）−１−（４−フルオ
ロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１２
．９ｇ，３０ｍｍｏｌ、純度８％）を有する攪拌された溶液に、ＴＨＦ（５０ｍ
ｌ）中にエチルアミン（２０．３ｇ，４５０ｍｍｏｌ）を有する溶液を少しずつ
分けて添加し、混合物を一晩攪拌する。溶液を蒸発させ、水中に溶解／懸濁させ
る。ｐＨを水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）を用いて１２に調整し。エーテルで
抽出する。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを介して乾燥
させ、濾過し、蒸発させて、油状物が生じる。この油状物を溶離剤として５０％
ｖ／ｖ酢酸エチル／ヘプタン、ついで１０％ｖ／ｖトリエチルアミン／４０％ｖ
／ｖ酢酸エチル／ヘプタン、ついで２０％ｖ／ｖトリエチルアミン／酢酸エチル
を用いてシリカクロマトグラフィーによって精製し、淡い黄色油状物として目的
化合物（５．２５ｇ，５７％）が得られる。

【０２４６】

【外３０】

【０２４７】次の化合物を同様に製造する：１−（２−（メチルアミノ）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，
３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１５ｂ）：黄色油状物；

【０２４８】

【外３１】

【０２４９】１−（４−（メチルアミノ）ブチル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，
３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１５ｃ）：黄色油状物；

【０２５０】

【外３２】

【０２５１】薬理試験５- ＨＴ_1Aレセプターへの本発明の化合物の親和性を、下記試験に示す様に５
- ＨＴ_1Aレセプターでの放射性リガンドの結合阻害を測定して調べる。ヒト５- ＨＴ_1Aレセプターへの³Ｈ- ５- ＣＴ結合阻害移入されたヒーラー細胞(HA7) (Fargin, A. 等, J. Biol. Chem., 1989, 264,
14848) 中で安定に発現され、クローン化されたヒト５- ＨＴ_1Aレセプターへの
５- ＨＴ_1Aアゴニスト³Ｈ- ５- カルボキシアミドトリプタミン(³Ｈ- ５- ＣＴ
) の結合が、薬剤によって阻害されることを、この方法によって試験管内で測定
する。そのアッセイ(assay) は、Harrington, M.A.等J. Pharmacol. Exp. Ther.
, 1994, 268, 1098 に記載された方法の変法のように行われる。ヒト５- ＨＴ_1A レセプター (細胞ホモジナート40μg)を１５分間３７℃で５０mMトリス緩衝液中
でpH7.7 で³Ｈ- ５- ＣＴの存在下にインキュベートする。非特異的結合はメテ
ルゴリン１０μM を含めて測定される。反応を Tomtec Cell Harvesterで Unifi
lter GF/B フィルターによる急速濾過によって終了させる。フィルターを Packa
rd Top Counterで数える。その結果を表１中に表わす：本発明の化合物を、次の試験でセロトニンの再取り込みへのその影響に関して
もテストする。ラット脳シナプトゾームへの³Ｈ- ５- ＨＴ再取り込みの阻害この方法を用いて、ラット全脳シナプトゾームへの³Ｈ- ５- ＨＴの蓄積を阻
害する薬剤の能力を、試験管内で測定する。そのアッセイは、Hyttel, J., Psyc
hopharmacology, 1978, 60, 13によって記載されているように行われる。得られ
た結果を表１中に表わす：表１

【０２５２】

【表１】

【表２】

【０２５３】表１において、^*＝比較化合物、Nt＝試験されず。いくつかの本発明の化合物の５- ＨＴ_1A拮抗活性を移入されたヒーラー細胞(H
A7) 中で安定に発現され、クローン化された５- ＨＴ_1Aレセプターで試験管内で
評価する。この試験で５- ＨＴ_1A拮抗活性を、ホルスコリン(forskolin) 誘発さ
れた cAMＰ蓄積の５- ＨＴ誘発された阻害に拮抗する化合物の能力を測定するこ
とによって評価する。そのアッセイは Pauwels, P.J.等, Biochem. Pharmacol.
1993, 45, 375 に記載された方法の変法のように行われる。

【０２５４】上述から明らかなように、本発明の化合物は5-HT_1Aレセプターに親和性を示す
。更に、本発明の化合物のいくつかは、セロトニン再取り込みの阻害剤として重
要な活性を示す。

【０２５５】したがって、ここで請求された化合物は、上述したように精神医学的及び神経
学的障害の治療に有効である。薬学的調合物（製剤）本発明の薬学的製剤を常法で製造する。例：錠剤を、有効成分と慣用の賦形剤
及び（又は）希釈剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮して製造する
。賦形剤又は希釈剤の例：コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等々。たとえば着色、着香、保存
の目的に常に使用されるすべての他の賦形剤又は添加物を使用することができる
が、これらは有効成分と適合する。

【０２５６】注射用溶液は、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤、好ましくは滅菌水の
一部中に溶解し、所望の容量に溶液を調整し、溶液を滅菌し、適するアンプル又
はガラスビンに充填することによって製造する。通常使用される適する添加物、
たとえば張度剤(tonicity)、保存剤、酸化防止剤等々が添加される。

【０２５７】本発明の薬学適調製物又は本発明に従って製造された調製物を、すべての適す
る方法で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形で経口で又は注射用
溶液の形で腸管外に投与することができる。この様な調製物を製造するために、
従来知られている方法を使用することができ、すべての薬学適に容認されたキャ
リヤー、希釈剤、賦形剤又は通常従来使用される他の添加物を使用することがで
きる。

【０２５８】本発明の化合物を約０. ０１〜１０００mgの量でこの化合物を含有する単位投
薬形で投与するが有利である。総一日薬用量は、通常本発明の有効物質約０. ０
５〜５００mg、もっとも好ましくは約０. １〜５０mgの範囲である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｋ 31/454 31/4709 31/4709 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 9/10 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/32 25/32 Ｃ０７Ｄ 405/08 Ｃ０７Ｄ 405/08 405/12 405/12 405/14 405/14 407/12 407/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ベゲソー・クラウス・ペーターデンマーク国、ＤＫ−2970 ヘルスホルム、ヘルスホルム・パルク 16、２テーファウ (72)発明者ペーデルセン・ヘンリックデンマーク国、ＤＫ−2700 ブレンスヘイ、メレムヴァンゲン、63 (72)発明者ルーランド・トーマスデンマーク国、ＤＫ−2500 バルビー、エーステルゴール・アレ、16 (72)発明者ダンセル・ロベルトデンマーク国、ＤＫ−1961 フレデリックスベルクツェー、ヨット・エム・ティーレスフェイ８、エステーテーハーＦターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB03 BB09 CC73 CC82 DD06 DD10 DD14 DD73 EE01 4C086 AA02 AA03 BA05 BA15 BC13 BC21 BC28 GA01 GA02 GA07 GA12 GA16 MA02 MA05 NA14 ZA01 ZA12 ZA15 ZA18 ZA36

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｉ【化１】｛式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ホルミル、アシル、アミノ、Ｃ_1- ₆アルキルアミノ、Ｃ_2-12ジアルキルアミノ、アシルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ_2-12ジアルキルアミノカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯＯＨ又はＣＯＯ−Ｃ_1-6アルキルであり、Ｒ²及びＲ³は相互に独立して水素、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ _2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル及びＣ_1-6アルコキシから選ばれ、ｎは１、２、３、４又は５であり、ｍは０又は１であり、Ａは次の基：【化２】（式中、ＺはＯ又はＳであり、ｓは０又は１であり、ｑは０又は１であり、Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6 アルキル−アリール又はＣ_1-6アルキル−Ｏ−アリールであり、Ｄは分枝状又は直鎖状Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_2-6アルケニレン及びＣ_2-6アルキニレンから選ばれたスペース基である。）から選ばれ、Ｂは式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）【化３】［式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は相互に独立してＲ¹置換基の中から選ばれるか又はＲ⁸及びＲ⁹は一緒になって場合により別のヘテロ原子を有する縮合された５ −又は６−員成環を形成し、そして生じたヘテロ環は場合によりＲ¹置換基の中から選ばれた置換基で置換されているか、あるいはＲ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷のうちの２つの基は一緒になって結合して−Ｏ−（ＣＨ₂ ）_p−Ｏ−架橋（式中、ｐは１又は２である。）を形成する。］より成る群から選ばれた基であり、Ａｒ及びアリールは相互に独立してフェニル、２−チエニル、３−チエニル、２
−フラニル、３−フラニル、２−ピリミジル、１−インドリル、２−インドリル
、３−インドリル、１−インドール−２−オニル、３−インドール−２−オニル
、２−又は３−ベンゾフラニル、２−又は３−ベンゾチオフェニル、１−ナフチ
ル又は２−ナフチルより成る群から選ばれ、それぞれの基は場合によりハロゲン
、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃ_1- ₆ アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスル
ホニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル
、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_2-12ジアルキルアミノ、アシルア
ミノ又はアルキレンジオキシによって置換されている。｝で表わされるイソベンゾフラン又はその対掌体あるいはそれらの薬学的に容認さ
れた酸付加塩。
【請求項２】Ａが式（１）で表わされる基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ａが式（２）で表わされる基である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】Ａが式（３）で表わされる基である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】Ａが式（４）で表わされる基である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】Ｒ⁴がメチル、エチル、プロピル、２−プロペン−１−イル、
２−フリルメチル、２−フェノキシエチルである、請求項２記載の方法。
【請求項７】ｑが０である、請求項２又は６記載の化合物。
【請求項８】ｑが１であり、Ｚが０である、請求項２又は６記載の化合物。
【請求項９】Ｂが式（ＩＩ）で表わされる基である、請求項１〜８のいずれ
かに記載の化合物。
【請求項１０】Ｂが式（ＩＩＩ）で表わされる基である、請求項１〜８のい
ずれかに記載の化合物。
【請求項１１】Ｂが式（ＩＶ）で表わされる基である、請求項１〜８のいず
れかに記載の化合物。
【請求項１２】Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷のうちの少なくとも１つがメトキシであ
る、請求項９記載の化合物。
【請求項１３】式（ＩＩ）がベンゾジオキサン残基又は１，２−メチレンジ
オキシベンゼン残基である、請求項９記載の化合物。
【請求項１４】式（ＩＩＩ）が３−インドリルである、請求項１０記載の化
合物。
【請求項１５】上記３−インドリルが５位でメチル、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素、ｔ−ブチル又はｉ−プロピルによって又は７位でフッ素、塩素又はカル
ボキシによって置換されているか、又は５，７−ジフルオロ、４−フルオロ−７
−メチル又は４−クロロ−７−メチルによってジ置換されているか、又は２つの
置換基が一緒になってこの３−インドリルに縮合されたピリジル環を形成する、
請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】式（ＩＶ）が４−インドリル基又は５−インドリル基である
、請求項１１記載の化合物。
【請求項１７】Ａｒがフェニルあるいはハロゲン又はＣＦ₃によって置換さ
れたフェニルである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】Ａｒが４位でＣｌ又はＦによって又は３位でＣｌ又はＣＦ₃ によって置換されていてよいフェニルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】Ｒ¹がイソベンゾフラン残基の５位にあるＨ、ＣＮ又はＦで
ある、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】Ｒ²及びＲ³が水素又はメチルから選ばれる、請求項１〜１
９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】ｎが２，３又は４である、請求項１〜２０のいずれかに記載
の化合物。
【請求項２２】ｎが３である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】ｍが０である、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】Ｒ²及びＲ³が共に水素であり、Ｒ¹がイソベンゾフラン残
基の５位のＨ、ＣＮ又はＦであり、Ａｒが４位でＣｌ又はＦによって又は３位で
Ｃｌ又はＣＦ₃によって置換されていてよいフェニルである、請求項１、１８、
１９、２０、２１、２２又は２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】Ａが式（１）で表わされる残基であり、ｑが０であり、Ｒ⁴ がメチルであり、Ｄがプロピレンであり、ｍが０であり、Ｂが５位に結合した式
（ＩＩ）で表わされる１，４−ベンゾフラン基である、請求項１又は２４記載の
化合物。
【請求項２６】Ａが式（１）で表わされる残基であり、Ｒ⁴がＣＨ₃又は２
−プロプ−２−エン−１−イルであり、ｎが３であり、Ｄがエチレン又はプロピ
レンであり、Ｂが少なくとも１個の置換基がＯＭｅであるフェニル基である、請
求項１又は２４記載の化合物。
【請求項２７】Ａが式（１）で表わされる残基であり、ｑが０であり、Ｒ⁴ がメチル、エチル、ピロピル、２−プロペン−１−イル、２−フリルメチル又は
２−フェノキシエチルであり、Ｄがエチレン又はプロピレンであり、ｍが０であ
り、Ｂが式（ＩＩＩ）で表わされる３−インドリル基である、請求項１又は２４
記載の化合物。
【請求項２８】上記３−インドリルが５位でメチル、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素、ｔ−ブチル又はｉ−プロピルによって又は７位でフッ素、塩素又はカル
ボキシによって置換されているか、又は５，７−ジフルオロ、４−フルオロ−７
−メチル又は４−クロロ−７−メチルによって置換されているか、又は２つの置
換基が一緒になってこの３−インドリルに縮合されたピリジル環を形成する、請
求項２７記載の化合物。
【請求項２９】Ａが式（２）又は（３）で表わされる基であり、ｎが３であ
り、ｍが０であり、Ｂが式（ＩＶ）で表わされる４−インドリル基又は５−イン
ドリル基（式中、Ｒ¹⁰が水素、Ｒ¹がイソベンゾフランの５位のＣＮであり、Ａ
ｒが４−フルオロフェニルである。）である、請求項１又は２４記載の化合物。
【請求項３０】（−）−１−［３−［［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ブチル］
メチルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ
イソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［３−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）プロピル］メチル
アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−カルボニトリルシュウ酸塩、１−［３−［［２−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）エチル］メチルア
ミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベン
ゾフラン−５−カルボニトリルシュウ酸塩、１−［３−［［１，４−ベンゾジオキサン−５−イルメチル］メチルアミノ］プ
ロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
−５−カルボニトリルシュウ酸塩、１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジニル］プロピル］−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニト
リル、１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［メチル［２−（２−メトキシフェ
ノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５
−カルボニトリル、１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［メチル［２−（３−メトキシフェ
ノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５
−カルボニトリル、（Ｓ）−１−［３−［［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］メチルア
ミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベン
ゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］メチルアミノ］プ
ロピル］−１−フェニル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン、（Ｓ）−１−［３−［［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］メチル
アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］メチルアミノ］
プロピル］−１−フェニル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン、５−［３−［［３−（１−フェニル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−
イル）プロピル］メチルアミノ］プロピル］−１，４−ベンゾジオキサン、５−［３−［［３−（１−（３−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベン
ゾフラン−１−イル）プロピル］メチルアミノ］プロピル］−１，４−ベンゾジ
オキサン、５−［３−［［３−（１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−１−イル］プロピル］メチルアミノ］プロピル］−１，４−ベンゾ
ジオキサン、５−［３−［［３−（１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒ
ドロイソベンゾフラン−１−イル）プロピル］メチルアミノ］プロピル］−１，
４−ベンゾジオキサン、１−［３−［［３−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）プロピル］メチル
アミノ］プロピル］−１−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベン
ゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジニル］プロピル］−
１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カル
ボニトリル、１−［３−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジニル］プロピル］−
１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カル
ボニトリル、１−［３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペラジニル］プロピル］−
１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カル
ボニトリル、５−［３−［［３−［５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１、３−
ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］プロピル］メチルアミノ］プロピル］−
１，４−ベンゾジオキサン、１−［３−［［２−（１Ｈ−インドリル−３−イル）エチル］メチルアミノ］プ
ロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
−５−カルボニトリル、１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［［２−（３−メトキシフェニル）
エチル］メチルアミノ］プロピル］−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−
カルボニトリル、１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［［２−（３−メトキシフェニル）
エチル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１，３−ジヒド
ロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［［２−（３−メトキシフェニル）
エチル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１，３−ジヒド
ロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プ
ロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
−５−カルボニトリル、１−［３−［［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］（プロプ−２−エ
ン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−
ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［［２−フェノキシエチル］メチル
アミノ］プロピル］−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル
、１−［３−［［２−（１Ｈ−インドリル−３−イル）エチル］（プロプ−２−エ
ン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−
ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［［２−フェノキシエチル］（プロ
プ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１，３−ジヒドロイソベンゾフ
ラン−５−カルボニトリル、１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［［３−（２−メトキシフェニル）
プロピル］メチルアミノ］プロピル］−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５
−カルボニトリル、１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［［３−（２−メトキシフェニル）
プロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１，３−ジヒ
ドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［［３−（２−メトキシフェニル）
プロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１，３−ジヒ
ドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［［３−（２−メトキシフェノキシ
）プロピル］メチルアミノ］プロピル］−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−
５−カルボニトリル、１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［［３−（２−メトキシフェノキシ
）プロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１，３−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［［３−（３−メトキシフェノキシ
）プロピル］メチルアミノ］プロピル］−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−
５−カルボニトリル、１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−［［３−（３−メトキシフェノキシ
）プロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１，３−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［（２−ベンジルオキシエチル）メチルアミノ］プロピル］−１−（
４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニト
リル、１−［３−［（２−ベンジルオキシエチル）（プロプ−２−エン−１−イル）ア
ミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベン
ゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［３−（１Ｈ−インドリル−３−イル）プロピル］（プロプ−２−エ
ン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−
ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［３−（１Ｈ−インドリル−３−イル）プロピル］（２−プロピニル
）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［３−（１Ｈ−インドリル−３−イル）プロピル］メチルアミノ］プ
ロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
−５−カルボニトリル、１−［３−［［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］メチ
ルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［２−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］メ
チルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル、５−フルオロ−１−［３−［［３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル
）プロピル］メチルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，
３−ジヒドロイソベンゾフラン、５−フルオロ−１−［３−［［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）プロピル］メチルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１
，３−ジヒドロイソベンゾフラン、１−［３−［［３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］メ
チルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［エチル［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ］
プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラ
ン−５−カルボニトリル、１−［３−［エチル［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］
メチルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ
イソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］
メチルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ
イソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［エチル［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル］アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［エチル［２−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル］アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］メチ
ルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］メ
チルアミノ］プロピル］−５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，
３−ジヒドロイソベンゾフラン、１−［３−［［４−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］メチ
ルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［エチル［３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピ
ル］アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［エチル［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロ
ピル］アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ
イソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロ
ピル］アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ
イソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］メ
チルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［２−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］エチ
ルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］エチ
ルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［２−（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
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ロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］エ
チルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］メチ
ルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］エ
チルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロ
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ベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］メ
チルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
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ルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソ
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ルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］メ
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ルアミノ］ブチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［４−［［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］メチ
ルアミノ］ブチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［４−［［２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］メチ
ルアミノ］ブチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［４−［［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］メチ
ルアミノ］ブチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［４−［［２−（５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］メチ
ルアミノ］ブチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［４−［［２−（５−ｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
メチルアミノ］ブチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
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］メチルアミノ］ブチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ
イソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（プ
ロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル
）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（
プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［２−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（
プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］
（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］
（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（プ
ロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル
）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル］プロピルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［２−［５−（２−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エ
チル］−２−プロピルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１
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フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル
、１−［３−［［２−（４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）
エチル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４−フル
オロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［３−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）
プロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４−フ
ルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［２−（５−ピロロ［３，２−ｈ］−１Ｈ−キノリン−３−イル）
エチル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４−フル
オロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］
（２−フリルメチル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１
，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［４−（７−カルボキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］
（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［２−［５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−プ
ロピルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ
イソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（２−フェノキ
シエチル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒ
ドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（２
−フェノキシエチル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１
，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（
２−フェノキシエチル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−
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プロピル］−２−フリルメチルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（
２−フェノキシエチル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］
（２−フェノキシエチル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）
−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル］（２−フェノキシエチル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［［４−（５−ピロロ［３，２−ｈ］−１Ｈ−キノリン−３−イル）
ブチル］−２−フリルメチルアミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル
）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、１−［３−［２−フェノキシエチル［２−［５−（２−プロピル）−１Ｈ−イン
ドール−３−イル］エチル］アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル
）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル又は１−［３−［［２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（２
−フェノキシエチル）アミノ］プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１
，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル、又はその酸付加塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に
容認された酸付加塩及び少なくとも１種の薬学的に容認されたキャリヤー又は希
釈剤を含有する薬学的調合物。
【請求項３２】請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に
容認された酸付加塩を、５−ＨＴ_1Aレセプターの作用に応答する障害又は疾患の
治療用薬剤の製造に使用する方法。
【請求項３３】薬剤がうつ病、不安障害、パニック障害、強迫性障害、衝動
制御障害、アルコール乱用、攻撃、虚血、老人性痴呆及び冠状血管障害及び社交
恐怖症の治療用である、請求項３２記載の化合物の使用方法。
【請求項３４】請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に
容認された付加塩の治療上有効な量をこれを必要とする、ヒトを含めた動物生体
に投与することを特徴とする、ヒトを含めた動物生体の障害又は疾患───これ
は５−ＨＴ_1Aレセプターの作用に応答する─────の治療又は緩和方法。
【請求項３５】障害又は疾患がうつ病、不安障害、パニック障害、強迫性障
害、衝動制御障害、アルコール乱用、攻撃、虚血、老人性痴呆及び冠状血管障害
又は社交恐怖症である、請求項３４記載の治療方法。