SK286524B6 - Izobenzofuránové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Abstract

Izobenzofuránové deriváty všeobecného vzorca I, kde A je vybrané z (1), (2), (3), (4), kde Z je O alebo S; s je 0 alebo 1; q je o alebo 1; R4 je vodík, C1-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkinyl, C1-6-alkyl-Aryl, alebo C1-6-alkyl-O-Aryl; D je oddeľovacia skupina vybraná z rozvetvených alebo priamych reťazcov C1-6-alkylénu, C2-6-alkenylénu a C2-6-alkinylénu; ich enantiomérov a farmaceuticky prijateľných kyslých adičných solí. Tieto látky sa silne viažu na 5HT1Areceptor.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových benzofuránových derivátov silne sa viažucich na 5-HT_IA receptor, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto látky a ich použitia na liečenie určitých psychiatrických a neurologických porúch. Mnohé z týchto látok podľa tohto vynálezu sú tiež silnými inhibítormi reabsorpcie serotonínu a sú považované za zvlášť užitočné na liečenie depresie.

Doterajší stav techniky

Klinické štúdie známych 5-HT_1A čiastkových agonistických látok, ako sú napríklad buspirón, ipsapirón a gepirón, ukázali, že 5-HTi_A čiastkové agonistické látky sú užitočné na liečenie porúch úzkosti, ako napríklad generalizovanej úzkostnej poruchy, panickej poruchy a obsedantno-kompulzívnej poruchy (Glitz, D. A., Pohli, K., Drugs 1991, 41, 11). Predklinické štúdie naznačujú, že úplne agonistické látky sú tiež užitočné na liečenie zmienených anxióznych porúch (Schipper, Human Psychopharm., 1991, 6, S53).

Existuje tiež aj klinický aj predklinický dôkaz podporujúci priaznivý účinok 5-HT_]A čiastkových agonistických látok na liečenie depresie, ako aj impulzívnych porúch ovládania a návyku na alkohol (van Hest, Psychopharm., 1992, 107, 474; Schipper a spol., Human Psychopharm., 1991, 6, S53; Cervo a spol., Eur. J Pharm., 1988, 158, 53; Glitz, D. A., Pohl R., Drugs 1991,41, 11; Gróf a spol., Int. Clin. Psychopharmacol. 1993, 8, 167 - 172; Ansseau a spol., Human Psychopharmacol. 1993, 8, 279 - 283).

5-HT_1A agonistické látky a čiastkové agonistické látky inhibujú izoláciou vyvolanú agresiu u samcov myší, čo naznačuje, že tieto látky sú užitočné na liečenie agresie (Sanchéz a spol., Psychopharmacology, 1993, 770,53 - 59).

Ďalej bolo uvedené, že 5-HT_1A agonistické látky vykazujú aktivitu v modeloch na zvieratách prediktívnu pre antipsychotické účinky (Wadcnbcrg a Ahlenius, J Neural Transm., 1991, 83, 43; Ahlenius, Pharmacol & Toxicol, 1989, 64, 3; Lowe a spol., J Med. Chem., 1991, 34, 1860; New a spol., J Med. Chem., 1989, 32, 1147; a Martin a spol., J Med. Chem., 1989, 32, 1052) a môžu preto byť užitočné na liečenie psychotických porúch, ako napríklad schizofrénie. Nedávne štúdie tiež naznačujú, že 5-HT_IA receptory sú dôležité pri serotonergickej modulácii haloperidolom vyvolanej katalepsie (Hicks, Life Science 1990, 47, 1609), čo ukazuje, že 5-HT_1a agonistické látky sú užitočné na liečenie vedľajších účinkov vyvolaných konvenčnými antipsychotickými činidlami, ako napríklad haloperidolom.

5-HT]a agonistické látky ukázali v modeloch na hlodavcoch neuroprotektívne vlastnosti ložiskovej a celkovej cerebrálnej ischémie a môžu preto byť užitočné na liečenie ischemických chorobných stavov (Prehn, Eur. J Pharm. 1991, 203, 213).

Boli prezentované farmakologické štúdie, ktoré naznačujú, že 5-HT_1a antagonistické látky sú užitočné na liečenie stareckej demencie (Bowen a spol., Trends New. Sci. 1992,15, 84).

Prehľad 5-HTi_A antagonistických látok a navrhovaných potenciálnych terapeutických cieľov pre tieto antagonistické látky na základe predklinických a klinických údajov je uvedený v Schechter a spol., Serotonin, 1997, Vol. 2, vydanie 7. Uvádza sa, žc 5-HT_1A antagonistické látky môžu byť užitočné na liečenie schizofrénie, demencie spojenej s Alzheimerovou chorobou a v spojení s SSRI antidepresívami môžu tiež byť užitočné na liečenie depresie.

Aj v modeloch na zvieratách aj v klinických skúškach bolo ukázané, že 5-HT|_A agonistické látky majú antihypertenzívne účinky cestou centrálneho mechanizmu (Saxena a Villalón, Trends Pharm Sci. 1990, 11, 95; Gillis a spol., J Pharm. Exp. Ther. 1989, 248, 851). 5-HT|_A ligandy môžu preto byť výhodné na liečenie kardiovaskulárnych porúch.

Inhibítory 5-HT reabsorpcie sú dobre známe antidepresívne liečivá a sú užitočné na liečenie panických porúch a sociálnej fóbie.

Účinok kombinovaného podávania látky, ktorá inhibuje reabsorpciu serotonínu a antagonistickej látky 5-HT_]A receptora bol vyhodnotený vo viacerých štúdiách (Innis, R. B. a spol., Eur J Pharmacol, 1987, 143, p 195 - 204 a Gartside, S. E., Br. J Pharmacol 1995, 115, p 1064 - 1070, Blier, P. a spol., Trends Pharmacot Sci. 1994, 15, 220). V týchto štúdiách sa zistilo, že antagonistické látky 5-HT_IA receptora by mohli odstrániť počiatočné zabrzdenie 5-HT neurotransmisie vyvolané inhibítormi reabsorpcie serotonínu a teda spôsobiť okamžité zosilnenie 5-HT transmisie a rýchlejší nástup terapeutického pôsobenia.

Boli podané viaceré patentové prihlášky, ktoré pokrývajú použitie kombinácie 5-HT|_A antagonistickej látky a inhibítora reabsorpcie serotonínu na liečenie depresie (pozri EP-A2-687 472 a EP-A2-714 663).

Podľa toho sú činidlá pôsobiace na 5-HT_1A receptor, aj agonistické látky aj antagonistické látky, považované za vhodné potenciálne použitie pri terapii psychiatrických a neurologických porúch a teda sú veľmi potrebné. Navyše, antagonistické látky, ktoré zároveň majú silnú inhibičnú aktivitu pre reabsorpciu serotonínu, môžu byť užitočné na liečenie depresie.

Teraz sa zistilo, že látky určitej triedy benzofuránových derivátov sa viažu na 5-HT_1A receptor s vysokými afinitami. Ďalej sa zistilo, že mnohé z týchto látok majú silnú inhibičnú aktivitu reabsorpcie serotonínu.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú izobenzofuránové deriváty všeobecného vzorca (I)

(0, kde

R¹ je vodík, halogén, trifluórmetyl, trifluórmetylsulfonyloxyskupina, Cu-alkyl, C₂.₆-alkenyl, C₂.₆-alkinyl, C₃.₈-cykloalkyl, C|.₆-alkoxyskupina, hydroxyl, formyl, acyl, aminoskupina, C_b(,-alkylaminoskupina, C₂.₁₂dialkylaminoskupina, acylaminoskupina, Ci.6-alkoxykarbonylaminoskupina, aminokarbonylaminoskupina, C|.6-alkylaminokarbonylaminoskupina, C₂.i₂-dialkylaminokarbonylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, COOH, alebo COO-Cu-alkyl;

R² a R³ sú každý nezávisle vybraný z vodíka, trifluórmetylu, C^-alkylu, C₂.₆-alkenylu, C₂.₆-alkinylu, C₃.₈-cykloalkylu a Ci_₆-alkoxylu;

n je 1, 2, 3,4 alebo 5;

m je 0 alebo 1;

A je vybraný z nasledujúcich skupín:

R⁴

I —N—(D)_s—(Z) —

(D (2) (3) (4), kde

Z je O alebo S;

s je 0 alebo 1;

q je 0 alebo 1;

R⁴ je vodík, Cu-alkyl, C₂.₆-alkenyl, C₂.₆-alkinyl, Cj.₆-alkyl-Aryl, alebo C|.₆-alkyl-O-Aryl,

D je oddeľovacia skupina vybraná z rozvetvených alebo priamych reťazcov C₁.₆-alkylénu, C_{2 6}-alkenylénu a

C₂.₆-alkinylénu;

B je skupina vybraná zo skupiny vzorca (II), (III) a (IV)

kde R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú každý nezávisle vybraný spomedzi R¹ substituentov;

alebo R⁸ a R⁹ spolu tvoria kondenzovaný 5- alebo 6-členný kruh voliteľne obsahujúci ďalšie heteroatómy;

alebo dve zo skupín R⁵, R⁶ a R' sú zviazané spolu, čím tvoria -O-(CH₂)_P-O- môstik, kde p je 1 alebo 2;

Ar a Aryl sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, 2-tienylu, 3-tienylu, 2-furanylu, 3-furanylu, 2-pyrimidylu, 1-indolylu, 2-indolylu, 3-indolylu, indol-2-ón-l-ylu, indol-2-ón-3-ylu, 2- alebo 3-benzofuranylu, 2- alebo 3-benzotiofenylu, 1-naftylu alebo 2-naftylu, kde každý je voliteľne substituovaný halogénom, C|.₆-alkylom, Οι.,,-alkoxyskupinou, C^e-alkyltioskupinou, hydroxylom, C_w-alkylsulfonylom, kyanoskupinou, trifluórmetylom, trifluórmetylsulfonyloxyskupinou, C₃.₈-cyklo-alkylom, C₃.₈-cykloalkyl-C|.₆-alkylom, nitroskupinou, aminoskupinou, Ci.₆-alkylaminoskupinou, C₂_i2-dialkylaminoskupinou, acylaminoskupinou alebo alkyléndioxyskupinou;

ich enantioméry a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.

V jednom uskutočnení tohto vynálezu A je skupina vzorca (1) a iné substituenty sú určené skôr.

V inom uskutočnení tohto vynálezu A je skupina vzorca (2) a ostatné substituenty sú určené skôr.

V treťom uskutočnení tohto vynálezu A je skupina vzorca (3) a ostatné substituenty sú určené skôr.

V štvrtom uskutočnení tohto vynálezu A je skupina vzorca (4) a ostatné substituenty sú určené skôr.

Teda vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu A je skupina vzorca (1) a R⁴ j e metyl, etyl, propyl, prop-2-en-l-yl, 2-furylmetyl alebo 2-fenoxyetyl; q = 0; alebo A je skupina vzorca (1) a Z je 0 a ostatné substituenty sú určené skôr.

V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu, B je skupina vzorca (II), výhodne -alkoxysubstituovaný fenyl, benzodioxánová skupina alebo 1,2-metyléndioxybenzénová skupina a ostatné substituenty sú určené skôr.

V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu, B je skupina vzorca (III), výhodne 3-indolylová skupina a ostatné substituenty sú určené skôr.

V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu, B je skupina vzorca (III), výhodne 3-indolylová skupina a substituenty R⁸ a R⁹ sú výhodne vybrané z vodíka, metylu, fluóru, chlóru, brómu, jódu, terc -butylu alebo izopropylu v 5-polohe; alebo fluóru, chlóru alebo karboxylu v 7-polohe; alebo 5,7-difluóru, 4-fluór-7-metylu alebo 4-chlór-7-metylu; alebo tieto dva substituenty spolu tvoria pyridylový kruh kondenzovaný na 3-indolyl.

V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu, B je skupina vzorca (IV) a ostatné substituenty sú určené skôr.

Ar je výhodne fenyl alebo fenyl substituovaný s halogénom alebo CF₃, najvýhodnejšie substituovaný s F alebo Cl v 4-polohe alebo Cl alebo CF₃ v3-polohe.

R¹ je výhodne H, CN alebo F v 5-polohe izobenzofuránovej skupiny.

R² a R7 sú výhodne vybrané z vodíka alebo metylu.

n je výhodne 2, 3 alebo 4.

m je výhodne 0.

Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu n = 2, 3 alebo 4; R² a R³ sú oba vodík; R¹ je H, CN alebo F v 5-polohe izobenzofuránovej skupiny; a Ar je fenyl, ktorý môže byť substituovaný s F alebo Cl v 4-polohe alebo s Cl alebo CF₃ v 3-polohe a ostatné substituenty sú určené skôr.

V inom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu A je skupina vzorca (1); q = 0; R⁴ je metyl; D je propylén; m = 0; a B je 1,4-benzodioxánová skupina vzorca (II) naviazaná v 5-polohe a ostatné substituenty sú určené skôr.

V inom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu A je skupina vzorca (1); R⁴ je CH₃ alebo prop-2-en-1-y 1; n = 3; D je etylén alebo propylén; a B je fenylová skupina, kde najmenej jeden substituent je OMe a ostatné substituenty sú určené skôr.

V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu A je skupina vzorca (1); q je 0; R⁴ je metyl, etyl, propyl, 2-propen- 1-yl, 2-furylmetyl alebo 2-fenoxyetyl; D je etylén, propylén alebo butylén; m = 0; a B je 3-indolylová skupina vzorca (III) a ostatné substituenty sú určené skôr.

V inom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu A je skupina vzorca (2) alebo (3); n = 3; m = 0; a B je 4alebo 5-indolylová skupina vzorca (IV), kde R¹⁰ je vodík; R¹ je CN v 5-polohe izobenzofuránu a Ar je 4-fluórfenyl a ostatné substituenty sú určené skôr.

Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje izobenzofuránový derivát vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a najmenej jeden farmaceutický prijateľný nosič alebo zrieďovadlo.

V ďalšom uskutočnení sa tento vynález týka použitia látky vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí na prípravu lieku na liečenie porúch alebo chorôb citlivých na účinok 5-ΗΤ_1Λ receptorov.

Konkrétne sa vynález týka použitia látky podľa tohto vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí, na prípravu lieku na liečenie depresie, psychózy, anxióznych porúch, panickej poruchy, obsedantno-kompulzívnej poruchy, impulzívnej poruchy ovládania, návyku na alkohol, agresie, ischémie, senilnej demencie, kardiovaskulárnych porúch alebo sociálnej fóbie.

V ešte inom uskutočnení sa tento vynález týka spôsobu liečenia poruchy alebo choroby živočícha vrátane človeka, ktorá je citlivá na účinok 5-HT[_A receptorov, ktorý obsahuje podávanie takýmto živočíchom vrátane človeka, terapeuticky účinného množstva látky vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí.

Látky podľa tohto vynálezu majú vysokú afinitu pre 5-HT_1A receptor. Podľa toho, látky podľa tohto vynálezu sú považované za užitočné na liečenie depresie, psychózy, anxióznych porúch, ako napríklad generalizovanej anxióznej poruchy, panickej poruchy, a obsedantno-kompulzívnej poruchy, impulzívnej poruchy ovládania, návyku na alkohol, agresie, ischémie, senilnej demencie, kardiovaskulárnych porúch a sociálnej fóbie.

Vzhľadom na kombinovaný antagonizmus 5-HT|_A receptorov a inhibujúci účinok na serotoninovú reabsorpciu, mnohé z látok podľa tohto vynálezu sú považované za zvlášť užitočné ako lieky na liečenie depresie s rýchlym nástupom pôsobenia. Látky môžu tiež byť užitočné na liečenie depresie u pacientov, ktorí majú rezistenciu proti liečeniu s bežne dostupnými antidepresívami.

Niektoré z látok všeobecného vzorca (I) môžu existovať ako optické izoméry a takéto optické izoméry sú tiež zahrnuté týmto vynálezom.

Pojem Ci.6-alkyl označuje rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá má od jedného do šesť uhlíkových atómov vrátane, ako napríklad metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl a 2-metyl-l-propyl.

Podobne, C₂.₆-alkenyl a C₂_6-alkinyl označujú takéto skupiny, ktoré majú od dvoch do šesť uhlíkových atómov vrátane.

Halogén znamená fluór, chlór, bróm, alebo jód.

Pojem Cs.g-cykloalkyl označuje a monocyklický alebo bicyklický karbocyklus, ktorý má tri až osem C-atómov, ako napríklad cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.

Pojmy C|.6-alkoxyskupina, Ci_6-alkyltioskupina, C!.₆-alkylsulfonyl, označujú takéto skupiny, v ktorých alkylová skupina je Ci.₆-alkyl, ako je určené.

Acyl znamená -CO-alkyl, kde alkylová skupina je C^-alkyl, ako je určené.

C|.₍,-alkylaminoskupina znamená -NH-alkyl, a C2_|₂dialkylaminoskupina znamená -N-(-alkyl)₂, kde alkylová skupina je Ci.₆-alkyl, ako je určené.

Acylaminoskupina znamená -NH-acyl, kde acyl je definovaný.

Ci_₆-alkoxykarbonylaminoskupina znamená alkyl-O-CO-ΝΗ-, kde alkylová skupina je C].₆-alkyl, ako je určené.

C|.₆-alkylaminokarbonylaminoskupina znamená alkyl-NH-CO-NH-, kde alkylová skupina je Ci.₆-alkyl, ako je určené.

C₂.i₂dialkylaminokarbonylaminoskupina znamená (alkyl)₂-N-CO-NH, kde alkylová skupina je Ci.₆-alkyl, ako je určené.

Príklady organických kyslých adičných solí podľa tohto vynálezu sú soli s kyselinou maleínovou, ťumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, šťaveľovou, bis-metylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, stearovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou, ako aj 8-haloteofylínmi, napríklad s 8-brómteofylínom. Príkladmi anorganických kyslých adičných solí podľa tohto vynálezu sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou. Kyslými adičnými soľami podľa tohto vynálezu sú výhodne farmaceutický prijateľné soli tvorené s netoxickými kyselinami.

Navyše látky podľa tohto vynálezu môžu existovať v nesolvátovaných, ako aj v solvátovaných formách s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami, ako napríklad voda, etanol a podobne. Všeobecne sa solvátované formy považujú na účely tohto vynálezu za ekvivalentné nesolvátovaným formám.

Niektoré z látok podľa tohto vynálezu obsahujú chirálne centrá a takéto látky existujú vo forme izomérov (napríklad enantiomérov). Vynález zahrnuje všetky takéto izoméry a ich akékoľvek zmesi vrátane racemických zmesí.

Racemické formy môžu byť rozdelené na optické antipódy pomocou známych metód, napríklad pomocou separácie ich diastereomémych solí s opticky aktívnou kyselinou, a uvoľnením opticky aktívnej amínovej látky pomocou opracovania so zásadou. Ďalší spôsob optického rozdelenia racemátov na optické antipódy sa robí na základe chromatografie na opticky aktívnej matrici. Racemické látky podľa tohto vynález môžu teda byť rozdelené na ich optické antipódy, napríklad pomocou frakčnej kryštalizácie d- alebo I- soli (vínanov, mandľanov alebo gáforsulfonátov). Látky podľa tohto vynálezu môžu tiež byť opticky rozdelené pomocou tvorby diastereomémych derivátov.

Môžu sa použiť ďalšie spôsoby rozdelenia optických izomérov, známe odborníkom v tejto oblasti. Takéto spôsoby zahrnujú spôsoby diskutované v J. Jaques, A. Collet a S. Wilen v Enantiomrs, Racemates, and Resolutions“; John Wiley and Sons, New York (1981).

Opticky aktívne látky môžu tiež byť pripravené z opticky aktívnych východiskových materiálov.

Izobenzofuránové deriváty podľa vynálezu môžu byť pripravené pomocou jedného z nasledujúcich spôsobov, ktoré zahrnujú:

a) alkylovanie aminu vzorca (V),

kde R¹, R², R³, R⁴, n a Ar sú určené skôr s alkylačným činidlom vzorca G-(D)_s-(Z)_q-(CH₂)_m-B-, kde D, Z, m, s, q a B sú určené skôr a G je vhodná odchádzajúca skupina, ako napríklad halogén, metylsulfónan alebo toluénsulfónan;

b) alkylovanie amínu vzorca H-A-(CH₂)_m-B, kde A, m a B sú určené skôr s alkylačným činidlom vzorca

(VI), kde R¹, R², R³, n a Ar sú určené skôr a G je vhodná odchádzajúca skupina, ako napríklad halogén, metylsulfónan alebo toluénsulfónan;

c) redukčná alkylácia amínu vzorca

(VII), kde R¹, R², R³, R⁴, n a Ar sú určené skôr s aldehydom vzorca

(VIII), kde Z, m, q a B sú určené skôr a tje 1 až 5;

d) redukovanie amidu vzorca

(CH₂){— (Z)_q— (CH₂)—b (XI), kde R¹, R², R³, R⁴, n, q, Ar, Z, m a B sú určené skôr a t je 1 až 5;

e) uvoľnenie konečného produktu pomocou Hofmannovej eliminácie zo živice vzorca

(XII), kde R¹, R², R³, R⁴, n, s, q, Ar, D, Z, m a B sú určené skôr, G je určené skôr; a HOR’ je hydroxylom substituovaná živica, ako napríklad zosieťovaná hydroxymetyl-polystyrénová živica alebo Wangova živica.

f) reagovanie látky vzorca

(XIII), kde R¹, R², R³, R⁴, Ar, D a N sú určené skôr; (OH)₂Q je diol, ako napríklad substituovaný etylénglykol alebo propylénglykol, alebo polyméme viazaný diol, s hydrazínom vzorca

(XIV), kde R⁸ a R⁹ sú určené skôr, použitím Lewisových kyselín ako katalyzátora.

Alkylácie podľa spôsobov a a b sa všeobecne uskutočňujú varom reaktantov pod refluxom alebo ich zahrievaním na konštantnú teplotu vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad acetón, metylizobutylketón, tetrahydrofurán, dioxán, etanol, 2-propanol, etylacetát, /V,;V-dimetylfbrmamid, dimetylsulfoxid alebo l-metyl-2-pyrolidinón v prítomnosti zásady, ako napríklad trietylamínu alebo uhličitanu draselného. Amíny vzorca (V) sa pripravujú pomocou demetylácie podľa spôsobu opísaného v Bigler a spol., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther, 1977, 12, 289 - 295, alebo pomocou spôsobov ukázaných v Príkladoch 14 a 15. Východiskové materiály použité v príklade 14 boli pripravene, ako je opísané v príklade 9 alebo z ľahko dostupných látok pomocou štandardných spôsobov. Enantioméry l-[3-(dimetylamino)propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzo furán-5-karbonitrilu použité ako východiskový materiál na demetyláciu sa pripravujú tak, ako je opísané v EP patente č. 347066. Alkylačné činidlá vzorca G-(D)_s-(Z)_q-(CH₂)_m-B sú komerčne dostupné, pripravené pomocou spôsobov obvyklých chemikom, ktorí sú odborníkmi v tejto oblasti, alebo sú pripravené tak, ako je uvedené v príkladoch 5 až 8. Etyl-l,4-benzodioxán-5-karboxylát použitý ako východiskový materiál v príklade 5 sa pripravuje pomocou spôsobov obvyklých chemikom, ktorí sú odborníkmi v tejto oblasti, zo zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny pripravenej podľa literatúry (Fuson a spol., J. Org. Chem., 1948,13, 489). Alkylačné činidlá vzorca (VI) sa pripravujú zo zodpovedajúceho dimetylaminu (vzorec (VI): G = N(Me)₂), ako je uvedené v príklade 9. Sekundárne amíny vzorca H-A-(CH₂)_m-B sú komerčne dostupné, pripravené pomocou spôsobov obvyklých chemikom, ktorí sú odborníkmi v tejto oblasti, alebo sú pripravené podľa postupov z literatúry. l-(2-Metoxyfenyl)piperazín sa pripravuje podľa Pollarda a spol., J. Org. Chem., 1958, 23, 1333. [2-(2-Metoxyfenoxy)etyl]-metylamín a [2-(3-metoxyfenoxy)etyl]metylamín sa pripravujú tak, ako je uvedené v príkladoch 7 a 10, použitím komerčne dostupných kyselín 2-metoxyfenoxyoctovej a 3-metoxyfenoxyoctovej ako východiskových materiálov.

Redukčné alkylácie podľa spôsobov c a d sa uskutočňujú podľa štandardných spôsobov z literatúry použitím NaCNBH₃, NaBH₄ alebo NaBH(OAc)₃ ako redukčného činidla vo vhodnom rozpúšťadle.

Redukcie podľa spôsobov e a f sa všeobecne uskutočňujú pomocou použitia LiAIH₄, AIH₃ alebo diboránu v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad tetrahydrofuráne, dioxáne alebo dietyléteri pri laboratórnej teplote alebo pri mierne zvýšenej teplote.

Uvoľnenie konečných produktov pomocou Hofmannovej eliminácie v spôsobe g sa všeobecne uskutočňuje pomocou použitia organickej zásady, ako napríklad trietylamín alebo diizopropyletylamín v aprotickom organickom rozpúšťadle, ako napríklad dichlórmetán, toluén alebo Λ'',/V-dimetylformamid. Polymér vzorca (XII) sa pripravuje sekvenciou syntézy, ako je uvedené v príklade 4 a ako je opísané ďalej. Východisková akrylesterová živica (CHjCHC(O)OR’) sa pripravuje podľa postupov z literatúry (Brown a spol., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 3288 - 95) pomocou acylácie komerčne dostupných hydroxysubstituovaných živíc, ako napríklad zosieteného hydroxymetylpolystyrénu alebo Wangovej živice s akryloylchloridom. Sekundárne amíny vzorca H₂N-D-Z-(CH₂)_m-B sa zavedú pomocou Michaelovej adície v organickom rozpúšťadle, ako napríklad A',.V-dimetylformamidc pri laboratórnej teplote. Použité sekundárne amíny sú buď komerčne dostupné, pripravené pomocou spôsobov obvyklých chemikom, ktorí sú odborníkmi v tejto oblasti alebo pripravené podľa postupov z literatúry. 3-(2-Metoxyfenyl)propylamín sa pripravuje podľa Leesona a spol., J. Med. Chem. 1988, 31, 37 - 54, 3-(3-metoxyfenyl)propylamin podľa Meisea a spol. Liebigs Ann. Chem., 1987, 639 - 42, 3-(2-metoxyfenoxy)propylamín podľa Augseva spol., J. Med. Chem., 1965, 8, 356 - 67, 3-(3-metoxyfenoxy)propylamín podľa Bremnera a spol., Aust. J. Chem. 1984, 37, 129 - 41, 2-bcnzyloxyetylamín podľa Hardera a spol. Chem. Ber. 1964, 97, 510 - 19, 2-( l//-indolyI-3-yl)etylamín podľa Nenitzescua a spol., Chem. Ber., 1958, 91,1141 - 45 a 3-(l W-indolyl-3-yl)propylamín podľa Jacksona a spol., J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 5029. Druhá obmieňajúca sa skupina sa zavádza pomocou alkylácie s činidlom vzorca (VI) varom reaktantov pod refluxom alebo ich zahrievaním na konštantnú teplotu vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad tetrahydrofuráne, dioxáne, etanole, 2-propanole, etylacetáte, A'.A'-dimetylformarnicle, dimetylsulfoxide alebo l-metyl-2-pyrolidinóne v prítomnosti rozpustnej zásady, ako napríklad diizopropyletylamín alebo trietylamín, alebo pomocou redukčnej alkylácie s aldehydom vzorca (IX) použitím štandardných literárnych spôsobov syntézy v tuhej fáze použitím NaCNBH₃, NaBH₄ alebo NaBH(OAc)₃ ako redukčného činidla vo vhodnom rozpúšťadle. Tretia obmieňajúca sa skupina bola zavedená pomocou kvartemizácie použitím alkylačného činidla vzorca R⁴-G v organickom rozpúšťadle, ako napríklad tetrahydrofuráne, dioxáne, etanole, 2-propanole, etylacetáte, Α’,Α'-dimetylformamide, dimetylsulfoxide alebo 1-metyl-2-pyrolidinóne pri laboratórnej teplote, čím sa poskytnú živice vzorca (XII).

Tvorba indolu podľa spôsobu h sa uskutočňuje pomocou reakcie acetálov vzorca (XIII) s arylhydrazínmi vzorca (XIV), čo vedie k zodpovedajúcim hydrazónom, ktoré sa následne konvertujú na indoly pomocou Fischerovej indolovej syntézy. Sekvencia syntézy sa výhodne uskutočňuje ako postup v jednej nádobe použitím Lewisovej kyseliny ako katalyzátorov, výhodne chloridu zinočnatého alebo fluoridu boritého, alebo protických kyselín, výhodne kyseliny sírovej alebo kyseliny fosforečnej, vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad v kyseline octovej alebo etanole pri zvýšenej teplote. Acetály vzorca (XIII) sa pripravujú pomocou alkylácie sekundárnych amínov vzorca (V) s acetálmi vzorca (XV)

O x

Q z (XV), kde B a G je definované pre zlúčeninu vzorca (V) a (OH)₂Q je definované pre zlúčeninu vzorca (XIII), použitím podmienok opísaných pre spôsoby a a b. Alternatívne sa acetály vzorca (XIII) pripravujú pomocou alkylácie acetálov vzorca (XVI)

R⁴

HN--B--CH₂

Q (XVI), kde B a G je definované pre zlúčeninu vzorca (V) a (OH)₂Q je definované pre zlúčeninu vzorca (XIII), s alkylačným činidlom vzorca (VI) použitím podmienok opísaných pre spôsoby a a b. Acetály vzorca (XVI) sa pripravujú pomocou reakcie acetálov vzorca (XV) s primárnymi aminmi vzorca NH₂R⁴ použitím štandardných podmienok.

Polyméme viazané acetály vzorca (XV) sa pripravujú pomocou reakcie aldehydov vzorca G-B-CH₂CHO s komerčne dostupného 2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl-metoxymetyl-polystyrénu vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad toluén, použitím kyseliny p-toluénsulfónovej ako katalyzátora pri zvýšenej teplote. 4-Chlórbutanal, 5-chlórpentanal a 6-chlórhexanal boli pripravené analogicky, ako je spôsob opísaný Normantom a spol., Tetrahedron 1994, 50(40), 11665.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Teploty topenia boli určené na prístroji Buchi SMP-20 a sú nekorigované. Hmotnostné spektrá sa získali na zariadení Quattro MS-MS systém od VG Biotech, Fisons Instruments. MS-MS systém bol pripojený na HP 1050 modulámy HPLC systém. Objem 20 až 50 μΐ vzorky (10 μg/ml) rozpustenej v zmesi 1 % kyselinu octovej v zmesi acetonitril/voda 1 : 1 sa zaviedol pomocou autosamplera pri prietoku 30 μΐ/min. do elektrosprej ového zdroja. Spektrá sa získali v dvoch štandardných setoch pracovných podmienok. Analytické LC-MS údaje sa získali pomocou PE Sciex API 15OEX prístroja vybaveného so zdrojom IonSpray a LC systému Shimadzu LC-SA/SLC-10A. LC podmienky (50 x 4,6 mm YMC ODS-A s 5 pm veľkosť častíc) boli lineárny gradient elúcie so zmesou voda/acetomtril/kyselma trifluóroctová (90 : 10 : 0,05) až voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová (10:90: 0,03) za 7 minút pri 2 ml/min. Čistota bola určená pomocou integrácie v UV (254 nm). Retenčné časy Rt sú vyjadrené v minútach.

Jeden set na získanie informácie o molekulovej hmotnosti (MH⁺) (21 eV) a druhý set na indukovanie fragmentačných obrazcov (70 eV). Pozadie sa odčítalo. Relatívne intenzity iónov sa získali z fragmentačného obrazca. Keď nie je viditeľná intenzita molekulového iónu (MH⁺), tento ión bol prítomný len za pracovných podmienok prvého setu. Preparatívna LC-MS separácia sa uskutočňovala na tom istom prístroji. LC podmienky (50 x 20 mm YMC ODS-A s 5 pm veľkosťou častíc) boli lineárny gradient elúcie so zmesou voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová (80 : 20 : 0,05) až voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová (10 : 90 : : 0,03) za 7 minút pri 22,7 ml/min. Zber frakcií sa uskutočňoval pomocou „split-flow“ MS detekcie.

'H NMR spektrá boli zaznamenané pri 500,13 MHz na prístroji Bruker Avance DRX500 alebo pri 250,13 MHz na prístroji Bruker AC 250. Ako rozpúšťadlo sa použil deuterovaný chloroform (99,8 % D) alebo dimetylsulfoxid (99,9 % D). TMS sa použil ako interný porovnávací štandard. Hodnoty chemického posunu sú vyjadrené v hodnotách ppm. Pre multiplicitu NMR signálov sú použité nasledujúce skratky: s = singlet, d = = dublet, t = triplet, q = kvartet, qui = kvintet, h = heptet, dd = dvojitý doublet, dt = dvojitý triplet, dq = dvojitý kvartet, tt = triplet tripletov, m = multiplet. NMR signály zodpovedajúce kyslým protónom sú všeobecne vynechané. Obsah vody v kryštalickej látke bol určený pomocou Karl-Fischerovej titrácie. Štandardné postupy spracovania sa vzťahujú na extrakciu s naznačeným organickým rozpúšťadlom z príslušných vodných roztokov, vysušenie spojených organických extraktov (bezvodý MgSO₄ alebo Na₂SO₄), filtrovanie a odparenie rozpúšťadla za vákua. Pri kolónovej chromatografii sa použil silikagél typu Kieselgel 60, 230 až 400 mesh ASTM.

Príklad 1 (+)-1 - [3 - [ [4-( 1,4-Benzodioxan-5-yl)butyl]metylamino]propyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofúrán-5-karbonitril (la)

Zmes 5-(4-brómbutyl)-l,4-benzodioxánu (1,5 g, 5,5 mmol), (+)-l-[3-(metylamino)propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofúrán-5-karbonitrilu (2,2 g, 5,5 mmol), uhličitanu draselného (3,0 g, 22 mmol) a metylizobutylketónu (150 ml) sa varila pod refluxom počas 16 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa organická fáza premyla s vodou (150 ml), rozpúšťadlá sa odparili za vákua a zostávajúci olej sa čistil pomocou kolónovej chromatografie (zmes etylacetát/heptán/trietylamín 75 : 20 : 5), čo poskytlo 2,0 g (73 %) látky z názvu z tohto odseku ako olej: [a]²² _D + 8,63 ° (c 0,5; CH₃OH). 'H NMR (CDC1₃) δ 1,25 - 1,35 (m, 1H),

1,40 - 1,60 (m, 5H), 2,05 - 2,30 (m, 9H), 2,55 (t, 2H), 4,20 - 4,30 (m, 4H), 5,10 - 5,20 (m, 2H), 6,65 - 6,75 (m, 3H), 7,00 (t, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (d, 1H): MS m/z 501 (MH⁺, 100), 262 (27), 149 (77), 109 (52).

Nasledujúce látky boli pripravené analogicky: (+)-l-[3-[[3-(l,4-Benzodioxan-5-yl)propyl]metylaniino]propyl)-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, šťaveľan (lb): t. t. 114 až 16 °C (etylacetát); [a]²² _D + 8,960 (c 1,0; CH₃OH); 'H NMR (DMSC-dfi) δ 1,35 - 1,45 (m, 1H), 1,45 - 1,55 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 2,20 - 2,30 (m, 2H), 2,45 - 2,55 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 4,20 - 4,30 (m, 4H), 5,20 (m, 2H), 6,65 - 6,75 (m, 3H), 7,10 -

- 7,20 (m, 2H), 7,55 - 7,60 (m, 2H), 7,70 - 7,80 (m, 1H), 7,80 - 7,95 (m, 2H); MS m/z 488 (MH⁺, 100), 262(33), 149(52), 109(55).

l-[3-[[2-(l,4-Benzodioxan-5-yl)etyl)metylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, šťaveľan (1 c): 1.1. 118 až 20 °C (etylacetát); *H NMR DMSC-d₆) δ 1,40 - 1,70 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,75 - 2,90 (m, 2H), 2,90 - 3,15 (m, 4H), 4,15 - 4,30 (m. 4H), 5,20 (m, 2H), 6,65 - 6,80 (m, 3H),

7,20 (t, 2H), 7,60 (dd, 2H), 7,70 - 7,85 (m, 3H); MS m/z 473 (Míť 64), 323 (13), 262 (24), 163 (100), 109(25).

l-[3-[[l,4-Benzodioxan-5-ylmetyl]metylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, šťaveľan (ld): 1.1. 160 až 62 °C (acetón/metanol); ’H NMR (DMSO-d₆) δ 1,40 - 1,70 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,20 - 4,30 (m, 4H), 5,20 (m, 2H), 6,80 - 7,00 (m, 3Η), 7,15 (t, 2H), 7,50 - 7,65 (dd, 1), 7,70 - 7,85 (m, 3H); MS m/z 459 (MH⁺, 7), 109(100).

Príklad 2 l-(4-Fluórfenyl)-l-[3-[4-(2-metoxyfenyl)piperazinyl]propyl]-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (2a)

Zmes l-(3-chlórpropyl)-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitrilu (2,5 g, 7,9 mmol), l-(2-metoxyfenyl)piperazínu (2,0 g, 10,4 mmol), uhličitanu draselného (3 g, 22 mmol) a metylizobutylketónu (200 ml) sa varila pod refluxom počas 16 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa organická fáza premyla s vodou (200 ml), rozpúšťadlá sa odparili za vákua a zostávajúci olej sa čistil pomocou kolónovej chromatografie (etylacetát'heptán/trietylamin 75 : 20 : 5). Látka z názvu tohto odseku sa kryštalizovala z dietyléteru 1,5 g (40 %): 1.1. 147 až 49 °C; Ή NMR (DMSO-d₆) δ 1,30 - 1,65 (m, 2H), 2,10 - 2,30 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,50 - 2,70 (m, 4H), 2,90 - 3,20 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 5,20 (m, 2H), 6,70 - 7,10 (m, 6H), 7,30 -

- 7,55 (m, 4H), 7,60 (d, 1H); MS m/z, 472 (MH⁺, 100), 262 (14), 109(19).

Nasledujúce látky boli pripravené analogicky: l-(4-Fluórfenyl)-l-[3-[[2-(2-metoxyfenoxy)etyl]metylamino]propyl]-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (2b): (olej) 'H NMR (CDC1₃) δ 1,30 - 1,40 (m, 1H), 1,40 - 1,55 (m, 1H), 2,10 - 2,20 (m, 2H), 2,25 (s, 3H),

2,40 - 2,45 (t, 2H), 2,70 - 2,80 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 5,15 (m, 2H), 6,85 - 7,00 (m, 6H), 7,30 -

- 7,45 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,55 (d, 1H).

l-(4-Fluórfenyl)-l-[3-[[2-(3-metoxyfenoxy)etyl]metylamino]propyl]-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (2c): (olej) 'H NMR (CDC1₃) δ 1,30 - 1,40 (m, 1H), 1,40 - 1,55 (m, 1H), 2,10 - 2,20 (m, 2H), 2,25 (s, 3H),

2,40 (t, 2H), 2,70 - 2,75 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 5,15 (m, 2H), 6,40 - 6,55 (m, 3H), 7,00 (t, 2H),

7,20 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,55 (d, 1H).

(S)-1 - [3 - [ [4-( 1 //-indol-3-yl)butyl]metylamino]propyl] -1 -(4-fluórfenyl)-1,3 -dihydroizobenzofurán-5 -karbonitril (2d): LC/MS (m/z) 482 (MH⁺), Rt = 4,24, čistota: 84 %.

l-[3-[[4-(l//-Indol-3-yl)butyl]metylamino]propyl]-l-fenyl-l,3-dihydroizobenzofurán (2e): LC/MS (m/z) 439 (MH⁺), Rt = 4,33, čistota: 77 %.

(S)-l - [3-[ [3 -(l//-Indol-3-yl)propyl]metylamino]propyl]-1 -(4-fluórfenyl)- l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (21): LC/MS (m/z) 468 (MH⁺), Rt = 4,11, čistota: >99 %.

l-[3-[[3-(17/-Indol-3-yl)propyl]metylamino]propyl]-l-fenyl-l,3-dihydroizobenzofurán (2 g): LC/MS (m/z) 425 (MH⁺), Rt = 4,15, čistota: >99 %.

5-[3-[[3-(l-Fenyl-l,3-dihydroizobenzofurán-l-yl)propyl]mctylamino]propyl]-l,4-benzodioxán (2h); LC/MS (m/z) 444 (MH⁺), Rt = 4,12, čistota: 97 %.

5-[3-ff3-[l-(3-Chlórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-l-yl]propyl]metylamino]propyl]-l,4-benzodioxán (2i): LC/MS (m/z) 478 (MH⁺), Rt = 4,45, čistota: 93 %.

5-[3-[(3-[l-(4-Fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-lyl]propyl)metylamino]propyl]-l,4-benzodioxán (2j): LC/MS (m/z) 462 (MH⁺), Rt = 4,21, čistota: 93 %.

5-[3-[[3-[l-(3-Trifluórmetylfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-l-yl)propyl)metylamino]-propyl]-l,4-benzodioxán (2k): LC/MS (m/z) 512 (MH⁺), Rt = 4,59, čistota: 90 %.

l-[3-[[3-(l,4-Benzodioxan-5-yl)propyl]metylamino]propyl]-l-(4-chlórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (21): LC/MS (m/z) 503 (MH⁺), Rt = 4,59, čistota: >99 %.

-[3-(4-( 1 H-Indol-yl)piperazinyl]propyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (2m): LC/MS (m/z) 481 (MH⁺), Rt = 5,61, čistota: 97 %.

-[3-[4-( 1 //-Indol-5-yl)piperazinyl)propyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (2n): LC/MS (m/z) 481 (MH‘), Rt = 5,69, čistota: 94 %.

-[3-[4-(6-Chlór-l//-indol-3-yl-)piperidinyl]propyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (2o): LC/MS (m/z) 514 (MH⁺), Rt = 6,33, čistota: 96 %.

Príklad 3 5-(3-[[3-[-5-Fluór-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-l-yl]propyl]metylamino]propyl]-l,4-benzodioxán, šťaveľan (3)

Roztok kyseliny 3-(l,4-benzodioxan-5-yl)propiónovej (0,8 g, 3,8 mmol), tionylchloridu (1 ml, 13,7 mmol) a jedna kvapka /V,iV-dimetylformamidu v dichlórmetáne (30 ml) sa varila pod refluxom počas 2 hodín. Prchavé rozpúšťadlá sa odparili za vákua a zostávajúci olej sa rozpustil v dichlórmetáne (30 ml). Výsledný roztok sa pridal do roztoku [3-[-5-fluór-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-l-yl]propyl]metylamínu (3,0 g, 10 mmol) a trietylamínu (10 ml) v dichlórmetáne (100 ml). Po premiešavaní počas 16 hodín sa prchavé rozpúšťadlá odparili za vákua a zostávajúci olej sa čistil pomocou kolónovej chromatografie (etylacetát/heptán 75 : 25), čo poskytlo 1,4 g surového amidu, ktorý bol použitý bez ďalšieho čistenia.

Do roztoku amidu (1,4 g, 2,8 mmol) v tetrahydroíuráne (200 ml) sa pridal hydrid hlinitolítny (1,0 g, 2,6 mmol). Po vare výslednej zmesi pod refluxom počas 3 hodín sa reakčná zmes ochladila na 0 °C a pozorne sa opracovala vodou (1 ml) a vodným roztokom 4 mol/1 hydroxidu sodného (1 ml). Výsledná zmes sa prefiltrovala a vysušila (Na₂SO4). Odparenie prchavých rozpúšťadiel poskytlo látku z názvu tohto odseku ako olej, ktorý sa zrážal ako šťaveľan v acetóne 0,9 g (19 %): 1.1. 131 až 33 °C ; 'H NMR (DMSO-d₆) δ 1,35 - 1,45 (m, 1H), 1,45 - 1,55 (m, 1H), 1,75 - 1,80 (m, 2H), 2,10 - 2,25 (m, 2H), 2,50 - 2,55 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 4,20 - 4,25 (m, 4H), 5,10 (m, 2H), 6,65 - 6,75 (m, 3H), 7,10 - 7,15 (m, 4H), 7,45 - 7,60 (m, 3H); MS m/z, 480 (MH⁺, 100), 225 (34), 109 (51).

Príklad 4 l-[3-[[2-(lH-Indol-3-yl)etyl]metylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (4a)

Do suspenzie akrylesterovej Wangovej živice (CH₂CHC(O)OR’, HOR' = Wangová živica) (náplň 1,0 mmol/g) (300 mg, 0,30 mmol) (pripravenej z Wangovej živice (kapacita 1,69 mmol/g, 36 až 75 gm (200 až 400 mesh), 1 % hmotnostné divinylbenzénu) analogicky s postupom opísaným na prípravu akrylesterhydroxymetylpolystyrénu od Brown a spol., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 3288 - 95) v Á,/V-dimetylformamide (1,5 ml) sa pridal roztok 2-(l//-indolyl-3-yl)etylamínu (96 mg, 0,60 mmol) v A/A'-dimetylformamide (1,5 ml). Po premiešavaní výslednej suspenzie pri laboratórnej teplote počas 16 hodín sa živica odfiltrovala a následne premyla s 0,3 mol/l diizopropyletylamínom v AýV-dirnetylforrnamide (3 x 2,5 ml), metanolom (2 x x 2,5 ml) a dichlórmetán (2 x 2,5 ml).

Do suspenzie výslednej živice v acetonitrile (1,5 ml) sa pridal roztok l-(3-chlórpropyl)-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitrilu (9) (473 mg, 1,5 mmol) v acetonitrile (1,5 ml) a diizopropyletylamín (280 ml, 1,6 mmol). Po zahrievaní výslednej zmesi pri 75 °C za premiešavania počas 16 hodín sa živica odfiltrovala. Živica sa následne premyla s acetonitrilom (3 x 2,5 ml), metanolom (3 x 2,5 ml) a dichlórmetánom (3 x 2,5 ml). Živica bola suspendovaná v A/.V-dimetylfonnamide a diizopropyletylamíne (280 ml,

1,6 mmol) a pridal sa anhydrid kyseliny octovej (140 ml, 1,5 mmol). Po premiešavaní výslednej zmesi počas 16 hodín sa živica odfiltrovala a premyla s A/N-dimetylformamidom (3 x 2,5 ml), metanolom (3 x 2,5 ml) a dichlórmetánom (3 x 2,5 ml).

Medziproduktová živica bola suspendovaná v A/A'-dimetylformamide (2 ml) a pridal sa roztok j ódmetánu (187 ml, 3,0 mmol) v Λ',Λ'-dimctylformamide. Po premiešavaní výslednej zmesi počas 16 hodín pri laboratórnej teplote sa živica odfiltrovala a premyla s /V.A'-dimetylformamidom (3 x 2,5 ml), metanolom (3 x x 2,5 ml) a dichlórmetánom (3 x 2,5 ml). Do výslednej živica sa pridal Λ',/V-dimetylformamid (3,0 ml) a diiSK 286524 B6 zopropyletylamín (165 ml, 0,94 mmol) a zmes sa premiešavala počas 16 hodín. Živica sa odfiltrovala a premyla s metanolom (2 x 2,0 ml). Štiepiaci roztok a premývacie roztoky sa spojili a rozpúšťadlá sa odparili za vákua. Zostávajúci olej sa čistil pomocou iónovýmennej chromatografie použitím 6 ml kolóny Varian SCX (1225 - 6011). Kolóna bola predkondiciovaná s 10 % kyselinou octovou v metanole (3 ml) a surový produkt sa dávkoval na kolónu v 2 : 1 zmesi metanolu a l-metyl-2-pyrolidinónu (3 ml). Potom sa kolóna premyla s metanolom (18 ml) a acetonitrilom (3 ml), produkt sa eluoval z kolóny s roztokom 4 moVl amoniaku v metanole (4 ml) a následné odparenie rozpúšťadla za vákua poskytlo 13,9 mg (10 %) látky z názvu tohto odseku ako olej: LC/MS (m/z) 454 (MH⁺), Rt = 6,13, čistota: 98 %.

Nasledujúce látky boli pripravené analogicky: l-(4-Fluórfenyl)-l-[3-[[2-(3-metoxyfenyl)etyl]metylamino]propyl]-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (4b): LC/MS (m/z) 445 (MH⁺), Rt = 8,58, čistota: 88 %.

l-(4-Fluórfenyl)-l-[3-[[2-(3-metoxyfenyl)etyl](prop-2-en-l-yl)amino]propyl]-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (4c): ’H NMR (CDC1₃) δ 1,30 - 1,60 (m, 2H), 2,00 - 2,20 (m, 2H), 2,40 - 2,55 (m, 2H), 2,55 -

- 2,70 (m, 4H), 3,00 - 3,15 (široký s, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,05 - 5,20 (m, 4H), 5,75 - 5,85 (m, 1H), 6,65 - 6,80 (m, 3H), 7,00 (t, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,30 (6, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (d, 1H); LC/MS (m/z) 471 (MH⁺), Rt = 8,85 , čistota: 91 % l-(4-Fluórfenyl)-l-[3-[[2-(2-metoxyfenyl)etyl](prop-2-en-l-yl)amino]propyl]-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (4d): 'H NMR (CDCIj) δ 1,25 - 1,40 (m, 1H), 1,40 - 1,55 (m, 1H), 2,05 - 2,25 (m, 2H), 2,40 -

- 2,50 (m, 211), 2,50 - 2,65 (m, 2H), 2,65 - 2,75 (m, 2H), 3,00 - 3,15 (m, 2 H), 3,80 (s, 3H); 5,05 - 5,20 (m, 4H), 5,75 - 5,90 (m, 1H), 6,75 - 6,90 (m, 2H), 6,95 - 7,10 (m, 3H), 7,20 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,35 - 7,45 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,60 (d, 1H); LC/MS (m/z) 471 (MH⁺), Rt = 7,82, čistota: >89% l-[3-[[2-(2,5-DimetoxyfenyI)etyl]metylamino]propyl]-l-(4-fhiórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofiirán-5-karbonitrií (4e): LC/MS (m/z) 475 (MH⁺), Rt = 8,68, čistota: 94 %.

l-[3-[[2-(2,5-Dimetoxyfenyl)etyl](prop-2-en-l-yl)amíno)propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofúrán-5-karbonitril (40: LC/MS (m/z) 500 (MH⁺), Rt = 8,95, čistota: 90 %.

l-(4-Fluórfenyl)-l-[3-[[2-fenoxyetyl]metylamino]propyl]-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (4g): LC/MS (m/z) 431 (MH⁺), Rt = 8,58 , čistota: 95 %.

l-(3-[[2-(l/7-Indolyl-3-yl)etyl](prop-2-en-l-yl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (4h): LC/MS (m/z) 480 (MH⁺), Rt = 8,87, čistota: 93 %.

l-(4-Fluórfenyl)-l-[3-[[2-fenoxyetyl](prop-2-en-l-yl)amino]propyl]-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (4i): LC/MS (m/z) 457 (MH⁺), Rt = 6,40, čistota: >99 %.

l-(4-Fluórfenyl)-l-[3-[[3-(2-metoxyfenyl)pTopyl]metylamino]propyl]-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitrií (4j): LC/MS (m/z) 459 (MH⁺), Rt = 6,43, čistota: >99 %.

l-(4-Fluórfenyl)-l-[3-[[3-(2-metoxyfenyl)propyl](prop-2-en-l-yl)amino]propyl]dihydroizobenzofurán-5-karbonitril(4k): LC/MS (m/z) 485 (MH⁺), Rt = 6,77, čistota: >99 %.

l-(4-Fluórfenyl)-l-[3-[(3-(3-metoxyfenyl)propyl](prop-2-en-l-yl)amino]propyl]-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (41): LC/MS (m/z) 485 (MH⁺), Rt = 6,63, čistota: >99 %.

-(4-Fluórfenyl)-1 -[3-[[3-(2-metoxyfenoxy)propyl)metylamino]propylj-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbomtril (4m): LC/MS (m/z) 475 (MH⁺), Rt = 6,20, čistota: >99 %.

l-(4-Fluórfenyl)-l-[3-[[3-(2-metoxyfenoxy)propyl](prop-2-en-l-yl)amino)propyl]-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (4n): LC/MS (m/z) 501 (MH⁺), Rt = 6,50, čistota: >99 %.

-(4-Fluórfenyl)-l-[3-[[3-(3-metoxyfenoxy)propyl]metylamino]propyl]-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (4o): LC/MS (m/z) 475 (MH“j, Rt = 6,35 , čistota: >99 %.

-(4-Fluórfenyl)-1 -[3 -[[3 -(3 -metoxyfenoxy)propyl] (prop-2-en-1 -yl)amino)propyl] -1,3 -dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (4p): LC/MS (m/z) 501 (MH⁺), Rt = 6,65, čistota: >99 %.

l-[3-((2-Benzyloxyetyl)metylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (4q): LC/MS (m/z) 445 (MH⁺), Rt = 6,18, čistota: 98 %.

l-[3-[(2-Benzyloxyetyl)(prop-2-en-l-yl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (4r): LC/MS (m/z) 471 (MH⁺), Rt = 6,55, čistota: 97 %.

l-[3-[[3-(lf/-lndol-3-yl)propyl]metylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (4s): LC/MS (m/z) 468 (MH⁺), Rt = 6,28, čistota: 80 %.

l-[3-[(3-(l//-Indol-3-yl)propyl](prop-2-en-l-yl)amino)propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (4t): LC/MS (m/z) 494 (MH⁺), Rt = 6,60, čistota: 82 %.

l-[3-[[3-(l//-Indol-3-yl)propyl](prop-2-en-l-yl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (4u): LC/MS (m/z) 492 (MH⁺), Rt = 6,59, čistota: 73 %.

Príklad 5

5-Hydroxymetyl-1,4-benzodioxán (5)

Do suspenzie hydridu hlinitolitneho (7,0 g, 0,18 mol) v suchom dietyléteri (100 ml) sa pridal roztok etyl-l,4-benzodioxán-5-karboxylátu (35 g, 0,17 mol) v dietyléteri (100 ml). Po vare pod refluxom počas 2 hodín sa reakčná zmes ochladila na 0 °C a pozorne sa opracovala s vodou (35 ml) a vodným roztokom 4 mol/1 hydroxidu sodného (35 ml). Výsledná zmes sa prefiltrovala a vysušila (Na₂SO₄). Odparenie rozpúšťadla poskytlo 25 g (88 %) kryštalickej látky z názvu tohto odseku: 1.1. 51 až 53 °C; 'H NMR (CDC1₃) δ 2,50 (s, 1H), 4,20 -

- 4,3 (m, 4H), 4,60 (s, 2H), 6,75 - 6,90 (m, 3H).

Príklad 6

Kyselina 2-(l,4-benzodioxan-5-yl)octová (6)

Do roztoku 5-hydroxymetyl-l,4-benzodioxánu (8,0 g, 48 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) sa pridali dve kvapky /V,/V-dimetylformamidu a tionylchlorid (5,0 ml, 68 mmol) pri laboratórnej teplote. Potom ako sa výsledný roztok varil pod refluxom počas 1 hodiny a následne ochladil na laboratórnu teplotu, sa pridala voda (100 ml). Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (MgSO₄) a rozpúšťadlá sa odparili za vákua. Roztok zostávajúceho oleja (8,5 g, 46 mmol) sa pridal do zmesi kyanidu sodného (5,0 g, 102 mmol) a N,N-dimetylformamidu (100 ml) pri laboratórnej teplote. Po premiešavaní počas 16 hodín pri laboratórnej teplote sa pridal ľad a výsledná kaša sa extrahovala s dietyléterom (2 x 250 ml). Spojené organické fázy sa premyli nasýteným roztokom chloridu vápenatého, vysušili sa (Na₂SO₄) a rozpúšťadlá sa odparili za vákua. Zmes zostávajúceho oleja (6,0 g, 34 mmol), etanolu (200 ml), hydroxidu sodného (6,0 g) a vody (6 ml) sa varila pod refluxom počas 16 hodín. Po odparení rozpúšťadla za vákua sa pridala voda (200 ml) a výsledná kaša sa extrahovala s dietyléterom (2 x 200 ml). Spojené organické fázy sa premyli so soľankou, vysušili sa (Na₂SO₄) a rozpúšťadlá sa odparili za vákua, čo poskytlo 4,0 g (43 %) látky z názvu z tohto odseku ako olej: ’H NMR (CDC1₃) δ 3,65 (s, 2H), 4,15 - 4,30 (m, 4H), 6,70 - 6,85 (m, 3H).

Príklad 7

5-(2-Brómetyl)-l ,4-benzodioxán (7a)

Do roztoku kyseliny 2-(l,4-benzodioxan-5-yl)octovej (6) (4,0 g, 21 mmol) v tetrahydrofuráne (200 ml) sa pridal hydrid hlinitolítny (1,0 g, 26 mmol). Po vare pod refluxom počas 2 hodín sa reakčná zmes ochladila na 0 °C a pozorne sa opracovala vodou (1 ml) a vodným roztokom 4 mol/1 hydroxidu sodného (1 ml). Výsledná zmes sa prefiltrovala a vysušila (Na₂SO₄). Odparenie rozpúšťadla poskytlo surový medziproduktový alkohol (3,9 g, 21 mmol) ako olej, ktorý bol použitý bez ďalšieho čistenia. Do roztoku medziproduktového alkoholu a tetrabrómmetánu (8,8 g, 27 mmol) v acetonitrile (120 ml) sa pridal trifenylfosfin (6,3 g, 24,9 mmol) malými podielmi pri 0 °C. Po reakcii počas ďalších 15 minút pri 0 °C sa rozpúšťadla odparili za vákua a zostávajúci olej sa čistil pomocou kolónovej chromatografie (etylacetát/heptán 66:34), čo poskytlo 5,5 g (99 %) látky z názvu z tohto odseku ako olej: 'H NMR (CDC1₃) δ 3,15 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 4,20 - 4,35 (m, 4H), 6,65 -

- 6,85 (m, 3H).

Nasledujúce látky boli pripravené analogicky: 5-(3-Brómpropyl)-l,4-benzodioxán (7b): (olej) ‘H NMR (CDC1₃) δ 2,15 (qui, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,40 (t, 2H),

4,20 - 4,30 (m, 4H), 6,65 - 6,75 (m, 3H).

5-(4-Brómbutyl)-l,4-benzodioxán (7c): (olej) ’H NMR (CDC1₃) δ 1,70 - 1,80 (qui, 2H), 1,85 - 1,90 (qui, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 4,25 (m, 4H), 6,65 - 6,75 (m, 3H).

l-(2-Brómetoxy)-2-metoxybenzén (7d); (olej) ^]H NMR (CDC1₃) δ 3,65 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 6,80 - 7,05 (m, 4H).

l-(2-Brómetoxy)-3-metoxybenzén (7e): (olej) 'H NMR (CDCI₃) δ 3,60 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,45 - 6,55 (m, 3H), 7,15 (t, 1H).

Príklad 8

Kyselina 4-(l,4-benzodioxan-5-yl)butánová (8a)

Čistý 5-(4-brómetyl)-l,4-benzodioxán (7c) (18,0 g, 74 mmol) sa pridal do zmesi dietylmalonátu (12 g, 75 mmol), terc-butoxidu draselného (8,4 g, 75 mmol), toluénu (250 ml) a dimetylsulfoxidu (50 ml) pri laboratórnej teplote. Výsledná zmes sa zahrievala pri 50 °C počas 3 hodín, ochladila sa na laboratórnu teplotu a pridala sa voda. Po okyslení kaše s koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou sa fázy oddelili. Organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄) a rozpúšťadlá sa odparili za vákua. Zostávajúci olej sa rozpustil v etanole (200 ml) a vodnom roztoku 9 mol/1 hydroxidu sodného. Po vare výslednej zmesi pod refluxom počas 15 minút sa roztok premiešaval pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Rozpúšťadlá sa odparili a zostávajúci olej sa zriedil vodou (200 ml) a extrahoval dietyléterom (2 x 100 ml). Vodná fáza sa okyslila s 4 mol/1 chlorovodíkovou kyselinou a extrahovala sa etylacetátom (2 x 200 ml). Vysušenie spojených organických fáz a odparenie rozpúšťadla za vákua poskytlo medziproduktovú dikarboxylovú kyselinu ako olej (5,0 g). Surový olej sa zriedil v pyridíne (10 ml) a výsledný roztok sa zahrieval na 115 °C počas 1 hodiny. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridala voda (50 ml) a vodná fáza sa okyslila s 4 mol/1 chlorovodíkovou kyselinou. Výsledná kaša sa extrahovala dietyléterom (2 x 50 ml) a spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄). Odparenie rozpúšťadla za vákua poskytlo 3,8 g (23 %) látky z názvu ako olej.

Nasledujúca látka bola pripravená analogicky:

Kyselina 3-(l,4-benzodioxan-5-yl)propiónová (8b): (olej) ’H NMR (CDC1₃) δ 2,65 (t, 2H), 2,95 (t, 2H),

4,20 - 4,30 (m, 4H), 6,65 - 6,80 (m, 3H).

Príklad 9

1- (3-Chlórpropyl)-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofúrán-5-karbonitril (9)

Do zmesi l-[3-(metylamino)-propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitrilu (43 g, 138 mmol), uhličitanu draselného (30 g, 217 mmol) a etanolu (400 ml) sa pridal pri laboratórnej teplote etylbrómacetát (20 ml, 180 mmol) a výsledná zmes sa varila pod refluxom počas 90 minút. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridali voda (800 ml) a etylacetát (500 ml) a fázy sa oddelili. Organická fáza sa premyla soľankou, vysušila sa (Na₂SO₄) a rozpúšťadlá sa odparili za vákua. Zostávajúci olej (36 g, 101 mmol) sa pridal pomaly do zmesi etylchlórmravčanu (50 ml, 523 mmol), uhličitanu draselného (36 g, 260) a toluénu (300 ml) pri 90 °C. Po vare výslednej zmesi pod refluxom počas 1 hodiny a ochladení na laboratórnu teplotu sa rozpúšťadlá odparili za vákua. Zostávajúci olej sa čistil pomocou kolónovej chromatografie (etylacetát/heptán 1 : 3), čo poskytlo 15 g (34 %) látky z názvu z tohto odseku ako olej: ’H NMR (CDC1₃) δ 1,60 - 1,90 (m, 2H), 2,20 - 2,45 (m, 2H), 3,45 - 3,55 (m, 2H), 5,20 (m, 2H), 6,95 - 7,10 (t, 2H), 7,40 - 7,55 (m, 4H), 7,60 (d, 1H).

Príklad 10 [2-(2-Metoxyfenoxy)etyl]metylamín (10a)

Roztok l-(2-brómetoxy)-2-metoxybenzénu (7d) (7,7 g, 33 mmol) v 33 % roztoku metylamínu v etanole sa zahrieval pri 80 °C v uzavretej banke počas 16 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa rozpúšťadlá odparili za vákua. Do zostávajúceho oleja sa pridal 2 mol/1 vodný roztok hydroxidu sodného a výsledná kaša sa extrahovala etylacetátom (2 x 250 ml). Spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄) a rozpúšťadlá sa odparili za vákua, čo poskytlo 5,9 g (98 %) látky z názvu z tohto odseku ako olej: 'H NMR (CDC1₃) δ 1,85 (široký s, 1H), 2,50 (s, 3H), 3,00 (t 2H), 3,85 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 6,85 - 6,95 (m, 4H).

Nasledujúca látka bola pripravená analogicky: [2-(3-Metoxyfenoxy)etyl]metylamín (10b): (olej) ’H NMR (CDC1₃) δ 1,85 (široký s, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 6,45 - 6,55 (m, 3H), 7,15 (t, 1H).

Príklad 11

2- (4-Chlórbutyl)-dioxolán-4-ylmetoxymetyl-polystyrén (11a)

1 banka s okrúhlym dnom sa naplnila s 2,2-dimetyl-dioxolan-4-ylmetoxymetyl-polystyrénom (90 g, 72 mmol, komerčne dostupným ako (±)-l-(2,3-izopropylidén)glycerolpolystyrén od Calbiochem-Novabiochem, kat. č. 01-64-0291). Pridal sa toluén (900 ml) nasledovaný kyselinou p-toluénsulfónovou (monohydrát) (5,0 g, 26 mmol), síran sodný (25 g), a ľahko dostupný 5-chlórpentanal (25,5 g, 211 mmol) a zmes sa za14 hrievala pod refluxom počas 12 hodín. Chladič refluxu sa nahradil Dean-Starkovým prístrojom a zmes sa zahrievala pod refluxom počas ďalších 3 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi na 60 °C sa živica prefiltrovala a premyla toluénom (200 ml), zmesou tetrahydrofurán/pyridín (1 : 1,200 ml), tetrahydrofurán/'voda/pyridín (10 : 10 : 1,200 ml), metanolom (200 ml), vodou (200 ml), tetrahydrofuránom (200 ml), dichlórmetánom (200 ml), metanolom (3 x 200 ml) a dichlórmetánom (3 x 200 ml). Živica sa vysušila za vákua (55 °C, 12 hodín, čim sa poskytla látka z názvu tohto odseku 1 la (97 g).

Nasledujúce látky boli pripravené analogicky: 2-(3-Chlórpropyl)-dioxolan-4-ylmetoxymetyl-polystyrén (11b) 2-(5-Chlórpentyl)-dioxolan-4-ylmetoxymetyl-polystyrén (11c)

Príklad 12 l-[3-[[3-( l//-Indol-3-yl)propyl]metylamino]propyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (4s)

2-(4-Chlórbutyl)-dioxolan-4-ylmetoxymetylpolystyrén (11a) (8,0 g, 6,1 mmol) bol suspendovaný v suchom N,/V-dimetylformamide (90 ml). Pridal sa jodid sodný (3,38 g, 22,5 mmol), nasledoval diizopropyletylamín (6,30 ml, 36 mmol) a l-[3-(metylamino)propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbomtril (5,56 g, 18 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pri 80 °C za premiešavania počas 12 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa živica prefiltrovala a premyla s A/N-dimetylformamidom (3 x 65 ml), metanolom (3 x 60 ml), tetrahydrofuránom (3 x 60 ml), a potom následne s metanolom a tetrahydrofuránom (každý približne 40 ml, 5 cyklov). Nakoniec sa živica premyla s tetrahydrofuránom (4 x 40 ml) a vysušila sa za vákua (55 °C, 12 hodín, 9,5 g).

Alikvót tohto materiálu (147 mg, 0,112 mmol) a hydrochloridu fenylhydrazínu (43 mg, 0,297 mmol) sa zmiešali v reakčnej banke. Pridal sa 0,5 mol/1 roztok bezvodého chloridu zinočnatého v kyseline octovej (1,5 ml) a reakčná banka sa uzavrela. Reakčná zmes sa premiešavala počas 12 hodín pri 75 °C. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes prefiltrovala a výsledná živica sa premyla dimetylsulfoxidom (1,5 ml). Do spojených filtrátov sa pridal nasýtený roztok vodného hydrogenuhličitanu sodného (1,5 ml). Roztok sa dávkoval na extrakčnú kolónu s obrátenou tuhou fázou (C-18, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack kat. č. 220508), predkondiciovanú s metanolom (3 ml) a vodou (3 ml). Kolóna sa premyla s vodou (4 ml) a produkt sa eluoval s metanolom (4,5 ml). Výsledný roztok sa dávkoval na iónovýmennú kolónu (SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack kat. č. 220776), predkondiciovanú s 10 % roztokom kyseliny octovej v metanole (3 ml) a kolóna sa premyla s metanolom (4 ml) a acetonitrilom (4 ml), po čom nasledovala elúcia s 4 mol/1 roztokom amoniaku v metanole (4,5 ml). Odparenie prchavých rozpúšťadiel poskytlo látku z názvu tohto odseku (4s) ako bezfarebný olej (22 mg, 42 %). LC/MS (m/z) 468 (MH⁺), Rt = 4,30, čistota: 83 %.

Nasledujúce látky boli pripravené analogicky:

-[3-[[2-(5-Metyl- l//-indol-3-yl)etyl]metylamino]propyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12a): LC/MS (m/z) 468 (MH⁺), Rt = 4,22, čistota: 96 %.

l-[3-[[2-(7-Fhiór-lH-indol-3-yl)etyl]metylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5karbo-nitril (12b): 'H NMR (CDClj) δ 1,2 - 1,4 (m, 1H), 1,4 - 1,55 (m, 1H), 2,0 - 2,25 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,39 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 5,05 - 5,21 (m, 2H), 6,93 - 7,07 (m, 4H), 7,17 - 7,3 (m, 2H), 7,3 - 7,4 (m, 3H), 7,4 - 7,5 (m, 1H), 7,5 - 7,6 (m, 1H); LC/MS (m/z) 472 (MH⁺), Rt = 4,12, čistota; 86 %.

5-Fluór-l-[3-[[3-(5-metyl-l//-indol-3-yl)propyl]metylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán (12c): LC/MS (m/z) 475 (MH⁺), Rt = 4,57, čistota: 92 %.

5-Fluór-l-[3-[[3-(7-fluór-l//-indol-3-yl)propyl]metylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán (12d): LC/MS (m/z) 479 (MH⁺), Rt = 4,47, čistota: 94 %.

l-(3-[[3-(5-Metyl-l//-indol-3-yl)propyl]metylamino)propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12e): LC/MS (m/z) 482 (MH⁺), Rt = 4,54, čistota: 80 %.

- [3-[Etyl-[3-(1 /7-indol-3-yl)propyl]amino]propyI]-l -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12f); LC/MS (m/z) 482 (MH⁺), Rt = 4,31, čistota: 94 %.

l-[3-[Etyl-[2-(5-metyl-l/f-mdol-3-yl)etyl]amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12 g): LC/MS (m/z) 482 (MH⁺j, Rt = 4,38, čistota: 89 %.

l-[3-[[3-(7-Fluór-1 jV-mdol-3-yl)propyl)metylamino]propyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzoíurán-5-karbonitril (12h): LC^/MS (m/z) 486 (MH⁺), Rt = 4,16, čistota: 79 %.

l-[3-[(3-(5-Fluór-lH-indol-3-yl)propyl]metylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12i): 'H NMR (CDClj) δ 1,23 - 1,39 (m, 1H), 1,39 - 1,54 (m, 1H), 1,80 (tt, 2H), 2,06 - 2,24 (m, 5H), 2,30 (t, 2H), 2,34 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 6,93 (dt, 2H), 6,99 (t, 2H), 7,21 (dd, 1H), 7,23 - 7,29 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,01 (s, 1H); LC/MS (m/z) 486 (MH⁺), Rt = 4,12, čistota: 98 %.

l-[3-[Etyl-[2-(5-fluór-17/-indoI-3-yl)etyl]amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12j): 'H NMR (CDClj) δ 1,02 (t, 3H), 1,25 -1,38 (m, 1H), 1,42 - 1,54 (m, 1H), 2,10 (ddd, 1H), 2,18 (ddd, 1H), 2,49 (t, 2H), 2,56 (q, 2H), 2,61 - 2,70 (m, 2H), 2,74 - 2,82 (m, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 6,94 (dt, 2H), 6,99 (t, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,23 - 7,30 (m, 2H), 7,38 (dd, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,01 (s, 1H); LC/MS (m/z) 486 (MH+), Rt = 4,24, čistota: 95 %.

l-[3-[Etyl-[2-(7-fluór-lŕ/-indol-3-yl)etyl]amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12k): ’H NMR (CDClj) δ 1,02 (t, 3H), 1,22 - 1,37 (m, 1H), 1,42 - 1,53 (m, 1H), 2,0 - 2,2 (m, 2H), 2,36 - 2,6 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 5,12 (dd, 1H), 5,16 (d, 1H), 6,86 - 7,06 (m, 4H), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 7,46 (d, 1H), 7,54 (d, 1H); LC/MS (m/z) 486 (MH⁺), Rt = 4,26, čistota: 91 %.

l-[3-[[2-(5-Chlór-lH-indol-3-yl)etyl]metylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (121): LC/MS (m/z) 488 (MH⁺), Rt = 4,30, čistota: 85 %.

l-[3-[[3-(5-Chlór-l//-indol-3-yl)propyl]metylamino]propyl]-5-fluóro-l-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12m): LC/MS (m/z) 495 (MH⁺), Rt = 4,64, čistota: 94 %.

l-[3-[[4-(5-Metyl-l//-indol-3-yl)butyl]metylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12n): LC/MS (m/z) 496 (MH⁺), Rt = 4,50, čistota: 78 %.

l-[3-[Etyl-[3-(5-metyl-l/7-indol-3-yl)propyl]amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzoftirán-5-karbonitril (12o): LC/MS (m/z) 496 (MH), Rt =4,50, čistota: 92 %.

l-[3-[Etyl-[3-(7-fluór-l//-indol-3-yl)propyl]amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitní (12p): LC/MS (m/z) 500 (MH⁺), Rt = 4,39, čistota: 91 %.

l-[3-[Etyl-[3-(5-fluór-17/-indol-3-yl)propyl]amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitní (12q): ‘H NMR (CDC1,) δ 0,95 (t, 3H), 1,21 - 1,36 (m, 1H), 1,36 - 1,50 (m, 1H), 1,77 (tt, 2H), 2,10 (ddd, 1H), 2,18 (ddd, 1H), 2,34 - 2,50 (m, 6H), 2,65 (t, 2H), 5,12 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 6,90 - 7,04 (m, 4H),

7,20 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,12 (s, 1H); LC/'MS (m/z) 500 (MH⁺), Rt = 4,35, čistota: 94 %.

l-[3-[[3-(5-Chlór-l/f-mdol-3-yl)propyl]amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitrií (12r): LC/MS (m/z) 502 (MH⁺), Rt = 4,55, čistota: 91 %.

l-[3-([2-(7-Chlór-l//-indol-3-yl)etyl]etyIamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofiirán-5-karbonitril (12s): LC/MS (m/z) 502 (MH⁺), Rt = 4,41, čistota: 80 %.

l-[3-[[2-(5-Chlór-l//-indoI-3-yl)etyl]etylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12t): LC/MS (m/z) 502 (MH⁺), Rt = 4,44, čistota: 95 %.

l-[3-[[2-(5,7-Difluór-l//-mdol-3-yl)etyl]etylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12u): LC/MS (m/z) 504 (MH⁺), Rt = 4,35, čistota: 92 %.

l-[3-[[4-(5-Fluór-1/7-indol-3-yl)butyl]etylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12v): LC/MS (m/z) 514 (MH⁺), Rt = 4,50, čistota: 91 %.

l.[3_[[4-(5_Chlór-lA^r-indol-3-yl)butyl]metylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofiirán-5-karbonitril (12w); LC/MS (m/z) 516 (MH⁺), Rt = 4,59, čistota: 90 %.

l-[3-[[3-(5-Chlór-lL/-indol-3-yl)propyl]etylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzoíurán-5-karbonitril (12x): LC/MS (m/z) 516 (MH⁺), Rt = 4,56, čistota: 97 %.

l-[3-[[3-(5,7-Difluór-l//-indol-3-yl)propyl]etylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzoíurán-5-karbonitril (12y): LC/MS (m/z) 518 (ΜΗ'), Rt = 4,47, čistota: 90 %.

l-[3-[[2-(5-Bróm-l//-indol-3-yl)etyl]metylamino]propyl]-l-(4-íluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12z): LC/MS (m/z) 532 (MH⁺), Rt = 4,46, čistota: 87 %.

l-[3-[[3-(5-Bróm-l//-mdol-3-yI)propyl]metylamino)propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12aa): LC/MS (m/z) 546 (MH⁺), Rt = 4,59, čistota: 88 %.

l-[3-[[2-(5-Bróni-l/ŕ-indol-3-yl)etyl]etylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12ab): LC/MS (m/z) 546 (MH⁺), Rt = 4,50, čistota: 90 %.

l-[3-[[4-(5-Bróm-l#-indol-3-yl)butyl]metylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12ac): LC/MS (m/z) 560 (MH⁺), Rt = 4,61, čistota: 90 %.

l-[3-[(3-(5-Bróm-lí/-indol-3-yl)propyl]etylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12ad): LC/MS (m/z) 560 (MH⁺), Rt = 4,62, čistota: 92 %.

l-[3-[Etyl-[2-(5-jód-l//-indol-3-yl)etyl]aniino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitrií (12ae): LC/MS (m/z) 594 (MH⁺), Rt = 4,60, čistota: 82 %.

l-[3-[Etyl-[3-(5-jód-lF/-indol-3-yl)propyl]amino]propyl)-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12af): LC/MS (m/z) 608 (MH⁺), Rt = 4,72, čistota: 71 %.

l-[2-||4-(5-Chlór-lL/-indol-3-yl)butyI]metylamino)etyI]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12ag): LC/MS (m/z) 502 (MH⁺), Rt = 4,50, čistota: 90 %.

l-[2-[[4-(5-Bróm-17/-indol-3-yl)butyl]metylamino]etyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12ah): LC/MS (m/z) 546 (MH⁺), Rt = 4,55, čistota: 83 %.

l-[4-[[2-(5,7-Difluór-177-indol-3-yl)etyl]metylamino]butyl)-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofiirán-5-karbonitril (12ai): LC/MS (m/z) 504 (MH⁺), Rt = 4,36, čistota: 87 %.

l-[4-[[2-(7-Chlór-l//-indol-3-yl)etyl]metylamino]butyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12aj): LC/MS (m/z) 502 (MH⁺), Rt = 4,42, čistota: 70 %.

l-[4-[[2-(5-Chlór-l//-indol-3-yl)etyl]metylamino]butyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12ak): LC/MS (m/z) 502 (MH⁺), Rt = 4,45, čistota: 91 %.

-[4-[[2-(5-Bróm-17/-indol-3-yl)etyl)metylamino]butyl)-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12al): LC/MS (m/z) 546 (MH ), Rt = 4,48, čistota: 90 %.

l-[4-[[2-(5-Metyl-l/í-indol-3-yl)etyl]metylamino]butyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12am): LC/MS (m/z) 482 (MH⁺), Rt = 4,37, čistota: 87 %.

l-[4-[[2-(5-Jód-l//-mdol-3-yl)etylJmetylamino]butyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12an): LC/MS (m/z) 594 (MH⁺), Rt = 4,57, čistota: 83 %.

l-[4-[[2-(5-(2-Metyl-2-propyl)-l//-indol-3-yl)etyl]metylamino]butyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12ao): LC/MS (m/z) 524 (MH⁺), Rt = 4,85, čistota: 91 %.

l-[4-[[2-(5-(2-Propyl)-l//-indol-3-yl)etyl]metylamino]butyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (12ap): LC/MS (m/z) 510 (MH⁺), Rt = 4,72, čistota: 92 %.

Príklad 13 l-[3-[[2-(5-Metyl-17/-indol-3-yl)etyl](prop-2-en-l-yl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (13a)

2-(3-Chlórpropyl)-l,3-dioxolan-4-ylmetoxymetyl-polystyrén (2,0 g, 1,6 mmol) bol suspendovaný v suchom íV,/V-dimetylformamide (15 ml). Pridal sa jodid sodný (0,67 g, 4,5 mmol), nasledoval diizopropyletylamín (1,70 ml, 9,6 mmol) a alylamín (0,28 g, 4,8 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na 80 °Cza premiešavania počas 12 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa živica prefiltrovala a premyla 7V,A^ľ-dimetylformamidom (3x15 ml), metanolom (3x15 ml), tetrahydrofuránom (3x15 ml), a následne s metanolom a tetrahydrofuránom (každý 10 ml, 5 cyklov). Nakoniec sa živica premyla tetrahydrofuránom (4x10 ml) a vysušila sa za vákua (55 °C, 12 hodín). Živica bola potom suspendovaná v suchom .V,/v'-dimetylľormamide (20 ml). Pridal sa jodid sodný (0,60 g, 4,0 mmol), nasledoval diizopropyletylamín (0,48 ml, 2,7 mmol) a 1-(3-chlórpropyl)-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (9) (0,79 g, 2,5 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 12 hodín pri 80 °C. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa živica prefiltrovala a premyla AQV-dimetyl-formamidom (3x15 ml), metanolom (3x15 ml), tetrahydrofuránom (3x15 ml), a potom následne s metanolom a tetrahydrofuránom (každý asi 15 ml, 5 cyklov). Nakoniec sa živica premyla s tetrahydrofuránom (4 x 15 ml) a vysušila sa za vákua (55 °C, 12 hodín, 2,1 g).

Alikvót tohto materiálu (120 mg, asi 0,08 mmol) a 4-metylfenylhydrazín hydrochlorid (asi. 40 mg, 0,20 mmol) sa zmiešali v reakčnej banke. Pridal sa 0,5 mol/1 roztok bezvodého chloridu zinočnatého v kyseline octovej (1.5 ml) a reakčná banka sa uzavrela. Reakčná zmes sa premiešavala počas 12 hodín pri 75 °C . Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes prefiltrovala a zvyšná živica sa premyla s dimetylsulfoxidom (1,5 ml). Do spojených filtrátov sa pridal nasýtený roztok vodného hydrogenuhličitanu sodného (1,5 ml). Roztok sa dávkoval na kolónu s obrátenou fázou (C-18, 1 g, Vanan Mega Bond Elut®, Chrompack kat. č. 220508), predkondiciovanú s metanolom (3 ml) a vodou (3 ml). Kolóna sa premyla vodou (4 ml) a produkt sa eluoval s metanolom (4,5 ml). Po odparení prchavých rozpúšťadiel sa surový produkt čistil pomocou preparatívnej HPLC chromatografie na obrátenej fáze. Výsledný roztok sa dávkoval na iónovýmennú kolónu (SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack kat. č. 220776), predkondiciovanú s 10 % roztokom kyseliny octovej v metanole (3 ml) a kolóna sa premyla s metanolom (4 ml) a acetonitrilom (4 ml), nasledovala elúcia s 4 mol/1 roztokom amoniaku v metanole (4,5 ml). Odparenie prchavých rozpúšťadiel poskytlo látku z názvu tohto odseku (13a) ako bezfarebný olej (2 mg, 4 pmol, 5 %). LC/MS (m/z) 494 (MH⁺), Rt = = 4,44, čistota: 93 %.

Nasledujúce látky boli pripravené analogicky: l-[3-[[2-(5-Fluór-lH-mdol-3-yl)etyl](prop-2-en-l-yl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (13b): LC/MS (m/z) 498 (MH⁴), Rt = 4,31, čistota: 96 %.

-[3-[[2-(7-Fluór-177- indo 1-3 -yl)etyl)(prop-2-en-1 -yl)amino]propyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (13c): LC/MS (m/z) 498 (MH¹), Rt = 4,34, čistota: 86 %.

l-[3-[[3-(5-Fluór-l//-indol-3-yl)propyl](prop-2-en-l-yl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofiirán-5-karbonitril (13d): LC/MS (m/z) 512 (MH⁺), Rt = 4,48, čistota: 96 %.

l-[3-[[3-(7-Fluór-17/-indol-3-yl)propyl](prop-2-en-l-yl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofiirán-5-karbonitril (13e): LC/MS (m/z) 512 (MH⁴), Rt = 4,49, čistota: 78 %.

l-[3-[[2-(5-Chlór-l/f-indol-3-yl)etyl](prop-2-en-l-yl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofiirán-5-karbonitril (13f): LC/MS (m/z) 514 (MH⁴), Rt = 4,52, čistota: 86 %.

l-[3-[[2-(5,7-Difluór-lH-indol-3-yl)etyl]propylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofÍirán-5-karbonitril (13g): LC/MS (m/z) 518 (MH⁴), Rt = 4,47, čistota: 89 %.

l-[3-[[2-[5-(2-Propyl)-l//-indol-3-yl]etyl](2-propyl)amino]propyl)-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbomtril (13h): LC/MS (m/z) 524 (MH), Rt = 4,78, čistota: 96 %.

l-[3-[[3-(4-Fluór-7-metyl-l//-indol-3-yl)propyl](prop-2-en-l-yl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitríI (13i): LC/MS (m/z) 526 (MH¹), Rt = 4,65, čistota: 83 %.

- [3-[[2-(4-Chlór-7-metyl-1 H-indol-3-yl)etyl](prop-2-en-1 -yl)amino]propyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (13j): LC/MS (m/z) 528 (MH⁴), Rt = 4,67, čistota: 79 %.

l-[3-[[3-(5-Chlór-l/7-indol-3-yl)propyl](prop-2-en-l-yl)amino]propyl]-I-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (13k): LC/MS (m/z) 528 (MH⁴), Rt = 4,63, čistota: 78 %.

l-[3-[[2-(5-Pyrolo[3,2-h]-17/-chinolin-3-yl)etyl](prop-2-en-l-yl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (131): LC/MS (m/z) 531 (MH⁺), Rt = 3,43, čistota: 91 %.

l-[3-[[3-(7-Fluór-l//-indol-3-yl)propyl](2-furylmetyl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (13m): LC/MS (m/z) 552 (MH⁺), Rt = 4,58, čistota: 82 %.

l-[3-[[4-(7-Karboxy-l//-indol-3-yl)butyl](prop-2-en-l-yl)amino)propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (13n); LC/MS (m/z) 552 (MH⁺), Rt = 4,17, čistota: 69 %.

l-[3-[[2-[5-Bróm-lH-indol-3-yl]etyl]-propylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (13o): LC/MS (m/z) 560 (MH⁺), Rt = 4,62, čistota: 96 %.

l-[3-[[3-(l//-Indol-3-yl)propyl](2-fenoxyetyl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (13p): LC/MS (m/z) 574 (MH⁺), Rt = 4,78, čistota: 93 %.

-[3 - [[2-(5 -Metyl-1 H-indol-3 -yl)etyl](2-fenoxyetyl)amino)propyl] -1 -(4-fluórfenyl)-1,3 -dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (13q): LC/MS (m/z) 574 (MH⁺), Rt = 4,82, čistota: 93 %.

l-(3-[[2-(5-Fluór-12/-indol-3-yl)etyl](2-fenoxyetyl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (13r): LC/MS (m/z) 578 (MH⁺), Rt = 4,71, čistota: 95 %.

l-[3-[[3-(l/ŕ-Pyrolo[3,2-h]-chmolin-3-yl)propyl](2-furylmetyl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (13s): LC/MS (m/z) 585 (MH⁺), Rt = 3,60, čistota: 90 %.

l-[3-[[3-(5-Metyl-l//-indol-3-yl)propyl](2-fenoxyetyl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (13t): LC/MS (m/z) 588 (MH⁺), Rt = 4,96, čistota: 82 %.

- [3 - [ [3-(5-Fluór-1 //-indol-3-yl)propyl](2-fenoxyetyl)amino)propyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (13u): LC/MS (m/z) 592 (MH⁺), Rt = 4,82, čistota: 90 %.

l-[3-[[2-(5.7-Difluór-l//-indol-3-yl)etyl](2-fenoxyetyl)amino]propyl]-l -(4-fluórfenyl)- 1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (13v): LC/MS (m/z) 596 (MH⁺), Rt = 4,84, čistota: 92 %.

l-[3-[[4-(l//-Pyrolo[3,2-h]-chinolin-3-yl)butyl](2-furylmetyl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (13w): LC/MS (m/z) 599 (MH⁺), Rt = 3,71, čistota: 83 %.

l-[3-[(2-Fenoxyetyl)[2-[5-(2-propyl)-lH-indol-3-yl)etyl]amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofiirán-5-karbonitril (13x): LC/MS (m/z) 602 (MH⁺), Rt = 5,24, čistota: 78 %.

-[3-[[2-(5-Bróm- l//-indol-3-yl)etyl](2-fenoxyetyl)amino]propyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (13y): LC/MS (m/z) 638 (MH⁺), Rt = 4,98, čistota: 91 %.

Príklad 14

-(3-Jódpropyl)-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (14a)

Roztok/suspenzia l-(3-chlórpropyl)-l-(4-íluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (20 g, 35 mmol, 80 % čistota) a jodid sodný (285 g, 1,9 mol) v suchom acetóne (200 ml) sa zahrieval pod refluxom počas 24 hodín. Zmes sa odparila a rozdelila medzi éter a vodu. Éterová vrstva sa oddelila a premyla postupne vodou a soľankou. Organický extrakt sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval sa a odparil, čím poskytol l-(3-jódpropyl)-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (25,8 g, 99 %, 80 % čistota) ako hustý olej. 'H NMR (CDClj) δ 1,6 - 1,9 (m, 2H), 2,21 (ddd, 1H), 2,31 (ddd, 1H), 3,16 (td, 2H), 5,12 (dt, 1H), 5,21 (dt, 1H), 7,02 (t, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,62 (dq, 1H)

Nasledujúce látky boli pripravené analogicky: l-(2-Jódetyl)-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (14b): žltý olej, 'H NMR (CDCIj) δ 2,4 - 2,9 (m, 2H), 3,38 (dt, 1H), 3,46 (dt, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 7,03 (t, 2H), 7,35-7,48 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,62 (d, 1H).

l-(4-Jódbutyl)-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (14c): žltý olej, 'H NMR (CDC1₃) δ 1,1 - 1,5 (m, 2H), 1,81 (tt, 2H), 2,00 - 2,30 (m, 2H), 3,11 (t 2H), 5,14 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 7,01 (t, 2H), 7,35 - 7,47 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,60 (d, 1H).

Príklad 15 l-(3-(Etylamino)propyl)-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (15a)

Do premiešavaného roztoku l-(3-jódpropyl)-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitrilu (12,9 g, 30 mmol, 8 % čistota) v etanole (150 ml) sa pridal roztok etylamínu (20,3 g, 450 mmol) v THF (50 ml) po častiach, a zmes sa premiešavala počas noci. Roztok sa odparil a rozpustil/suspendoval vo vode. Hodnota pH bola nastavená na 12 použitím vodného roztoku hydroxidu sodného (2 mol/1) a zmes sa extrahovala éterom. Organický extrakt sa premyl soľankou, vysušil sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a odparil sa, čím poskytol olej. Tento olej sa čistil pomocou chromatografie na silikagéli použitím zmesi 50 % objemových etylacetát/heptán ako eluenta, po čom nasledovala zmes 10 % objemových trietylamín/40 % objemových etylacetát/heptán, nasledovala zmes 20 % objemových trietylamín/etylacetát, čím sa poskytla látku z názvu tohto odseku (5,52 g, 57 %) ako bledožltý olej. ’H NMR (CDC1₃) δ 1,05 (t, 3 H), 1,2 - 1,6 (m, 2H), 2,15 (ddd, 1H), 2,24 (ddd, 1H), 2,57 (q, 2H) 2,58 (t, 2H), 5,12 (dt, 1H), 5,20 (dt, 1H), 7,00 (t, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,42 (dd, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,58 (ddt, 1H).

Nasledujúce látky boli pripravené analogicky: l-(2-(Metylamino)etyl)-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (15b): žltý olej; ’H NMR (CDC1₃) δ 2,38 (s, 3H), 2,33 - 2,72 (m, 4H), 5,13 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 7,01 (t, 2H), 7,37 - 7,47 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,59 (d, 1H).

l-(4-(Metylamino)butyl)-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (15c): žltý olej; ’H NMR (CDCI₃) δ 1,00 - 1,45 (m, 2H), 1,46 (tt, 2H), 2,10 (ddd, 1H), 2,2l(ddd, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,50 (t, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 7,00 (t, 2H), 7,34 - 7,46 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,59 (d, 1H).

Farmakologické testovanie

Afinita látky podľa tohto vynálezu ku 5-HT_1A receptorom bola určená pomocou merania inhibície viazania rádioaktívneho ligandu na 5-HT_1A receptory, ako je opísané v nasledujúcom teste:

Inhibícia ³H-5-CT viazania na ľudské 5-HT_1A receptory

Pomocou tohto spôsobu sa určuje in vitro inhibícia viazania 5-HT,_A agonistickej látky ³H-5-karboxamidotryptamínu (³H-5-CT) liečivom na klonované ľudské 5-HT_1A receptory stabilne expresované v transfekovaných HeLa bunkách (HA7) (Fargin, A. a spol., J Biol. Chem., 1989, 264, 14848). Skúška sa uskutočňuje ako modifikácia spôsobu opísaného v Hamngton, M.A. a spol., J. Pharmacol. Exp. Ther, 1994, 268, 1098, Ľudské 5-HT_1A receptory (40 pig bunkového homogenátu) boli inkubované počas 15 minút pri 37 °C v 50 mmol/1 Tris pufer pri pH 7,7 v prítomnosti ³II-5-CT. Nešpecifické viazanie bolo určené začlenením 10 pmol/l metergolínu. Reakcia bola ukončená rýchlou filtráciou cez Unifilter OF/B filtre na zariadení Tomtec Celí Harvester. Filtre sa merali v zariadení Packard Top Counter. Získané výsledky sú uvedené v tabuľke 1 nižšie.

Látky podľa tohto vynálezu boli tiež testované z hľadiska ich účinku na reabsorpciu serotoninu v nasledujúcom teste:

Inhibícia ³H-5-HT reabsorpcie do synaptosómov potkanieho mozgu

Použitím tohto spôsobu sa in vitro určuje schopnosť liečiva inhibovať akumuláciu ³H-5-HT do celých synaptosómov potkanieho mozgu. Skúška sa uskutočňovala, ako je opísané v Hyttel, J., Psychopharmacology 1978, 60, 13. Získané výsledky sú uvedené v tabuľke 1:

Tabuľka 1

Látka č.	Inhibícia ’Η-5-CT viazania IC5o(nmol/l) % inhibície pri 100 nmol/1	Inhibícia serotonínovej reabsorpcie IC5o(nmol/l) % inhibície pri 100 nmol/1
la	39	60
lb	12	13
lc	53	85
2a	1,0	340
2b	6,4	40
2e	38	15
2f	8,6	14
2g	40	20

Látka č.	Inhibícia JH-5-CT viazania ICjofnmol/l) % inhibície pri 100 nmol/1	Inhibícia serotonínovej reabsorpcie IC5o(nmol/l) % inhibície pri 100 nmol/1
2j	41	9,7
2m	4,7	Netestované
2n	15	Netestované
2o	12	31
4a	23	-
4b	63	59 % inh. pri 100 nmol/1
4c	11	4 % inh. pri 100 nmol/1
4d	4,5	7 % inh. pri 100 nmol/1
4e	17	160
4f	1,6	4 % inh. pri 100 nmol/1
4g	18	28 % inh. pri 100 nmol/1
4h	3,2	69
4i	1,9	26 % inh. pri 100 nmol/1
4j	6,1	78
4k	0,42	100
41	76 % inh. pri 100 nmol/1	27 % inh. pri 100 nmol/1
4m	65 % inh. pri 100 nmol/1	74 % inh. pri 100 nmol/1
4n	14	39 % inh. pri 100 nmol/1
4o	26	73
4p	19	6 % inh. pri 100 nmol/1
4q	16	60 % inh. pri 100 nmol/1
4r	11	19 % inh. pri 100 nmol/1
4s	30	35
4t	69 % inh. pri 100 nmol/1	73 % inh. pri 100 nmol/1
4u	58 % inh. pri 100 nmol/1	44 % inh. pri 100 nmol/1
12b	43	10
12c	19	17
12d	31	12
12f	4,7	13
12i	27	20
12]	7,9	14
12k	3,6	8,4
12o	62	49 % inh. pri 100 nmol/1
12p	19	11
12q	12	6,3
12r	16	47 % inh. pri 100 nmol/1
12s	7,7	18
12u	9,0	22
12v	39	12
12x	14	50 % inh. pri 100 nmol/1
12aa	16	37 % inh. pri 100 nmol/1
12ab	20	50% inh. pri 100 nmol/1
12ad	21	35 % inh. pri 100 nmol/1
12ae	11	49 % inh. pri 100 nmol/l
12af	31	38 % inh. pri 100 nmol/1
13b	7,4	44
13c	9,6	12
13d	15	21
13e	22	27
13f	31	16 % inh. pri 100 nmol/1
Bg	18	49 % inh. pri 100 nmol/1
13j	16	61 % inh. pri 100 nmol/1
13k	19	Netestované

Látka č.	Inhibícia 3H-5-CT viazania IC5o(nmol/l) % inhibície pri 100 nmol/1	Inhibícia serotonínovej reabsorpcie IC5o(nmol/l) % inhibície pri 100 nmol/1
13p	23	Netestované
13q	12	Netestované
13r	8,9	Netestované
13t	23	Netestované
13u	22	Netestované
13v	23	Netestované
13x	26	Netestované
Pindolol*	100
Paroxetin*		0,29

* referenčné látky

Ďalej, 5-HTia antagonistická aktivita niektorých z látok podľa tohto vynálezu bola určovaná in vitro na klonovaných 5-HT_1A receptoroch stabilne expresovaných v transfekovaných HeLa bunkách (HA7). V tomto teste sa 5-IIT_1A antagonistická aktivita určovala pomocou merania schopnosti látky antagonizovať 5-HT indukovanú inhibíciu forskolínom vyvolanej cAMP akumulácie. Skúška sa uskutočňovala ako modifikácia spôsobu opísaného v Pauwels, P.S. a spol., Biochem. Pharmacol. 1993, 45,375.

Ako vidno z uvedeného, látky podľa tohto vynálezu vykazujú afinitu pre 5-HT_1A receptor. Okrem toho, mnohé z látok podľa tohto vynálezu majú cennú aktivitu ako inhibítory serotonínovej reabsorpcie.

Podľa toho sa tieto látky považujú za užitočné na liečenie psychiatrických a neurologických porúch, ako sú zmienené skôr.

Farmaceutické prípravky

Farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu môžu byť pripravené konvenčnými spôsobmi v tomto odbore. Napríklad: Tablety môžu byť pripravené zmiešaním aktívnej zložky s obvyklými adjuvans a/alebo zried’ovadlami a následne lisovaním zmesi v konvenčnom tabletovacom stroji. Príklady adjuvans alebo zried'ovadiel zahrnujú: kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stcaran horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobne. Akékoľvek iné adjuvans alebo aditíva obvykle používané na takéto účely, ako napríklad farbivá, príchuti, konzervačné látky atď. môžu byť použité za predpokladu, že sú kompatibilné s aktívnymi zložkami.

Roztoky pre injekcie môžu byť pripravené pomocou rozpustenia aktívnej zložky a možných aditív v časti rozpúšťadla pre injekcie, výhodne v sterilnej vode, upravením roztoku na požadovaný objem, sterilizácie roztoku a plnenia do vhodných ampúl alebo liekoviek. Môžu sa pridať akékoľvek vhodné aditíva konvenčné používané v tomto odbore, ako napríklad činidlá na úpravu tonicity, konzervačné látky, antioxidanty atď.

Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu alebo prostriedky, ktoré sa vyrábajú v zhode s týmto vynálezom môžu byť podávané pomocou akéhokoľvek vhodného spôsobu, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov, sirupov atď., alebo parenterálne vo forme roztokov pre injekcie. Na prípravu takýchto kompozícii, sa môžu použiť spôsoby dobre známe v tomto odbore a môžu sa použiť akékoľvek farmaceutický prijateľné nosiče, zrieďovadlá, excipienty alebo iné aditíva normálne používané v tomto odbore.

Látky podľa tohto vynálezu sa vhodne podávajú v jednotkovej dávkovej forme obsahujúcej tieto látky v množstve asi 0,01 až 1000 mg. Celková denná dávka je obvykle v rozsahu asi 0,05 až 500 mg a najvýhodnejšie asi 0,1 až 50 mg aktívnej látky podľa tohto vynálezu.

Claims (35)

1. Izobenzofuránové deriváty všeobecného vzorca (I) kde

R¹ je vodík, halogén, trifluórmetyl, trifluórmetylsulfonyloxyskupina, C^-alkyl, C₂.6-alkenyl, C₂.₆-alkinyl, C₃.₈-cykloalkyl, Ci.₆-alkoxyskupina, hydroxyl, formyl, acyl, aminoskupina, C|.₆-alkylaminoskupina, C2-12-dialkylaminoskupina, acylaminoskupina, C_b6-alkoxykarbonylaminoskupina, aminokarbonylaminoskupina, Cu-alkylaminokarbonylaminoskupina, C₂_i₂-dialkylaminokarbonylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, COOH, alebo COO-C].₆-alkyl;

R² a R⁵ sú každý nezávisle vybraný z vodíka, trifluórmetylu, C₁.₆-alkylu, C₂.₆-alkenylu, C₂.₆-alkinylu, C₃.₈-cykloalkylu a Cj.₍,-alkoxylu;

n je 1, 2, 3, 4 alebo 5;

m je 0 alebo 1;

A je vybraný z nasledujúcich skupín:

R*

I —N—(D)_s—(Z) — (1)

N N

VJ (2) (3) (4), kde

Z je O alebo S;

s je 0 alebo 1;

q je 0 alebo 1;

R⁴ je vodík, Cu-alkyl, C₂.₆-alkenyl, C₂.₆-alkinyl, C^-alkyl-Aryl, alebo Cu-alkyl-O-Aryl,

D je oddeľovacia skupina vybraná z rozvetvených alebo priamych reťazcov C|.₆-alkylénu, C₂.₆-alkenylénu a C₂.₆-alkinylénu;

B je skupina vybraná zo skupiny vzorca (II), (III) a (IV) kde R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú každý nezávisle vybraný spomedzi R¹ substituentov;

alebo R⁸ a R⁹ spolu tvoria kondenzovaný 5- alebo 6-členný kruh voliteľne obsahujúci ďalšie heteroatómy; a výsledný heterocyklus je voliteľne substituovaný so substituentmi vybranými spomedzi R¹ substituentov; alebo dve zo skupín R⁵, R⁶ a R⁷ sú zviazané spolu, čím tvoria -O-(CH₂)_p-O- môstik, kde p je 1 alebo 2;

Ar a Aryl sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, 2-tienylu, 3-tienylu, 2-furanylu, 3-fu ranylu, 2-pyrimidylu, 1-indolylu, 2-indolylu, 3-indolylu, indol-2-ón-l-ylu, indol-2-ón-3-ylu, 2- alebo 3-ben zofuranylu, 2- alebo 3-benzotiofenyIu, 1-naftylu alebo 2-naftylu, kde každý je voliteľne substituovaný halo génom, C]_₆-alkylom, C|._s-alkoxyskupinou, Ci.6-alkyltioskupinou, hydroxylom, Ci_₆-alkyl-sulfonylom, kya noskupinou, trifluórmetylom, trifluórmetylsulfonyloxyskupinou, C₃.₈-cykloalkylom, C₃._g-cykloalkyl-Ci_₆al kýlom, nitroskupinou, aminoskupinou, Ci_₆-alkyl-aminoskupinou, C₂.i₂-dialkylaminoskupinou, acylamino skupinou alebo alkyléndioxy-skupinou;

ich enantioméry a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.

2. Izobenzofuránové deriváty podľa nároku 1, kde A je skupina vzorca (1).

3. Izobenzofuránové deriváty podľa nároku 1, kde A je skupina vzorca (2).

4. Izobenzofuránové deriváty podľa nároku 1, kde A je skupina vzorca (3).

5. Izobenzofuránové deriváty podľa nároku 1, kde A je skupina vzorca (4).

6. Izobenzofuránové deriváty podľa nároku 2, kde R⁴ je metyl, etyl, propyl, 2-propen-l-yl, 2-furylmetyl, 2-fenoxyetyl.

7. Izobenzofuránové deriváty podľa nároku 2 a 6, kde q = 0.

8. Izobenzofuránové deriváty podľa nároku 2 a 6, kde q = 1 a Z je 0.

9. Izobenzofuránové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde B je skupina vzorca (II).

10. Izobenzofuránové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde B je skupina vzorca (III).

11. Izobenzofuránové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde B je skupina vzorca (IV).

12. Izobenzofuránové deriváty podľa nároku 9, kde najmenej jedna zo skupín R⁵, R⁶ a R⁷ je metoxyskupina.

13. Izobenzofuránové deriváty podľa nároku 9, kde skupina vzorca (II) je benzodioxánová skupina alebo 1,2-metyléndioxybenzénová skupina.

14. Izobenzofuránové deriváty podľa nároku 10, kde skupina vzorca (III) je 3-indolyI.

15. Izobenzofuránové deriváty podľa nároku 14, kde 3-indolyl je substituovaný v 5-polohe metylom, fluórom, chlórom, brómom, jódom, ŕezc-butylom alebo izopropylom, alebo v 7-polohe fluórom, chlórom alebo karboxylom; alebo disubstituovaný 5,7-difluórom, 4-fluór-7-metylom alebo 4-chlór-7-metylom alebo dva substituenty spolu tvoria pyridylový kruh kondenzovaný na 3-indolyl.

16. Izobenzofuránové deriváty podľa nároku 11, kde skupina vzorca (IV) je 4-indolylová alebo 5-indolylová skupina.

17. Izobenzofuránové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, kde Ar je fenyl alebo fenyl substituovaný halogénom alebo CF₃.

18. Izobenzofuránové deriváty podľa nároku 17, kde Ar je fenyl, ktorý môže byť substituovaný Cl alebo F v 4-polohe alebo Cl alebo CF₃ v 3-polohe.

19. Izobenzofuránové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18, kde R¹ je H, CN alebo F v 5-polohe izobenzofuránovej skupiny.

20. Izobenzofuránové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19, kde R² a R³ sú vybrané z vodíka alebo metylu.

21. Izobenzofuránové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 20, kde n = 2, 3 alebo 4.

22. Izobenzofuránové deriváty podľa nároku 21, kde n = 3.

23. Izobenzofuránové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22, kde m = 0.

24. Izobenzofuránové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 18, 19, 20, 21, 22 a 23, kde R² a R³ sú oba vodíky; R¹ je H, CN alebo F v 5-polohe izobenzofuránovej skupiny; a Ar je fenyl, ktorý môže byť substituovaný s F alebo Cl v 4-polohe alebo s Cl alebo CF₃ v 3-polohe.

25. Izobenzofuránové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 24, kde A je skupina vzorca 1; q = 0; R⁴jemetyl; D je propylén; m = 0; a B je 1,4-benzo-dioxánová skupina vzorca (II) pripojená v 5-polohe.

26. Izobenzofuránové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 24, kde A je skupina vzorca (1); R⁴ je CH₃ alebo prop-2-en-l-yl; n = 3; D je etylén alebo propylén; a B je fenylová skupina, kde najmenej jeden substituent je OMe.

27. Izobenzofuránové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 24, kde A je skupina vzorca (1); q je 0; R⁴ je metyl, etyl, propyl, 2-propen-l-yl, 2-furylmetyl alebo 2-fenoxyetyl; D je etylén alebo propylén; m = = 0; a B je 3-indolylová skupina vzorca (III).

28. Izobenzofuránové deriváty podľa nároku 27, kde 3-mdolylová skupina je substituovaná metylom, fluórom, chlórom, brómom, jódom, terc -butylom alebo izopropylom v 5-polohe; alebo fluórom, chlórom alebo karboxylom v 7-polohe; alebo 5,7-difluórom, 4-fluór-7-metylom alebo 4-chlór-7-metylom; alebo dva substituenty spolu tvoria pyridylový kruh kondenzovaný na 3-indolylovú skupinu.

29. Izobenzofuránové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 24, kde A je skupina vzorca (2) alebo (3); n= 3; m = 0; a B je 4- alebo 5-indolylová skupina vzorca (IV), kde R¹⁰ je vodík; R¹ je CN v 5-polohe izobenzofuránu a Ar je 4-íluórfenyl.

30. Izobenzofuránové deriváty podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej: (-)-l-[3-[[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)butyl]metylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-di-hydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[3-(l,4-benzodioxan-5-yl)propyl]metylamino]propyl)-l-(4-fluórfenyl)-l,3-di-hydroizobenzofurán-5-karbonitril, šťaveľan, l-[3-[[2-(l,4-benzodioxan-5-yl)etyl)metylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, šťaveľan, l-[3-[[l,4-benzodioxan-5-ylmetyl]metylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, šťaveľan, l-(4-fluórfenyl)-l-[3-[4-(2-metoxyfenyl)piperazinyl]propyl]-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-(4-fluórfenyl)-l-[3-metyl-[[2-(2-metoxyfenoxy)etyl]ammo]propyľj-l,3-dihydroizobenzofúrán-5-karbonitrií, l-(4-fluórfenyl)-l-[3-metyl-[[2-(3-metoxyfenoxy)etyl]amino]propyl]-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitrií, (S)-1 - [3 - [ [4-( 1 H-i ndol-3 -yl)butyl]metylamino]propyl] -1 -(4-fluórfenyl)-1,3 -dihydro-izobenzofurán-5 -karbonitril, l-[3-[[4-(l/7-indol-3-yl)butyl]metylamino]propyl]-l-fenyl-l,3-dihydroizobenzofurán, (S)-l-[3-[[3-(17/-indol-3-yl)propyl]metylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[3-(l//-indol-3-yl)propyl]metylamino]propyl]-l-fenyl-l,3-dihydroizobenzofurán,

5-[3-[[3-( 1 -fenyl-1,3-dihydroizobenzofuran-1 -yl)propyl]metylamino]propyl]-1,4-benzodioxán, 5-[3-[[3-[l-(3-chlórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-l-yl]propyl]metylamino]propyl]-l,4-benzodioxán, 5-[3-[(3-[ 1 -(4-fluórfenyl)-l ,3-dihydroizobenzofuran-1 yl]propyl)metylamino]propyl]-1,4-benzodioxán, 5-[3-[[3-[ 1 -(3-trifluórmetylfenyl)-l ,3-dihydroizobenzofuran-1 -yl)propyl)metylamino]-propyl]-l ,4-benzodioxán,

I-[3-[[3-( 1,4-benzodioxan-5-yl)propyl]metylamino]propyl]- l-(4-chlórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-(4-(l//-indol-4-yl)piperazinyl]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[4-(lH-indol-5-yl)piperazinyl)propyl]-l -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[4-(l//-indol-3-yl)piperazmyl)propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, 5-(3-[[3-[-5-fluór-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-l-yl]propyl]metylamino]propyl]-l,4-benzodioxán, l-[3-[[2-( 1 H-indolyl-3-yl )etyl]metylammo]propyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-(4-fluórfenyl)-l-[3-[[2-(3-metoxyfenyl)etyl]metylamino]propyl]-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-(4-fluórfenyl)-l-[3-[[2-(3-metoxyfenyl)etyl](prop-2-en-l-yl)amino]propyl]-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril,

1 -(4-fluórfenyl)-1 - [3 - [ [2-(2-metoxyfenyl)etyl](prop-2-en-1 -yl)amino]propyl] -1,3 -dihydroizobenzofurán-5 -karbonitril, l-[3-[[2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]metylainino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl](prop-2-en-l-yl)amino)propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofiirán-5-karbonitril, l-(4-fluórfenyl)-l-[3-[[2-fenoxyetyl]metylamino]propyl]-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-(3-[[2-(lA/-indolyl-3-yl)ctyl](prop-2-en-l-yl)ammo]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzoluráu-5-karbonitril,

1 -(4-fluórfenyl)-1 -[3-[[2-fenoxyetyl](prop-2-en-1 -yl)amino]propyl]-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-(4-fluórfenyl)-l-[3-[[3-(2-metoxyfenyl)propyl]metylamino]propyl]-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitrií, l-(4-fluórfenyl)-l-[3-[[3-(2-metoxyfenyl)propyl](prop-2-en-l-yl)amino]propyl]-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-(4-fluórfenyl)-l-[3-[(3-(3-metoxyfenyl)propyl](prop-2-en-l-yl)amino]propyl]-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-(4-fluórfenyl)-l-[3-[[3-(2-metoxyfenoxy)propyl)metylamino]propyl]-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitrií, l-(4-fluórfenyl)-l-[3-[[3-(2-metoxyfenoxy)propyl](prop-2-en-l-yl)amino)propyl]-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-(4-fluórfenyl)-l-[3-[[3-(3-metoxyfenoxy)propyl]metylamino]propyl]-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitrií, l-(4-fluórfenyl)-l-[3-[[3-(3-metoxyfenoxy)propyl](prop-2-en-l-yl)amino)propyl]-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril,

1 -[3-((2-benzyloxyetyl)metylamino]propyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril,

1 -[3-[(2-benzyloxyetyl)(prop-2-en-1 -yl)amino]propyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofiirán-5 -karbonitril, l-[3-[(3-(l//-mdolyl-3-yl)propyl](prop-2-en-l-yl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[(3-(l/f-indolyl-3-yl)propyl](2-propinyl)amino)propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[3-(l/7-indolyl-3-yl)propyl]metylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitrií, l-[3-[[2-(5-metyl-lH-indol-3-yl)etyl]melylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[2-(7-fluór-17/-indol-3-yl)etyl]metylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril,

5-fluór-l-[3-[[3-(5-metyl-l/7-indol-3-yl)propyl]metylamino]propyl]-l -(4-fluórfenyl)- 1,3-dihydroizobenzofurán,

5-fluór-l-[3-[[3-(7-fluór-l/7-indol-3-yl)propyl]metylamino]propyl]-l-(4-fhiórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofiirán, l-(3-[[3-(5-metyl-l//-indol-3-yl)propyl|metylamino)propyl]-l-(4-fliiórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofiirán-5-karbonitril,

1 -[3 - [etyl- [3 -(1 /7- i ndo 1-3 - y l)propy 1] aminojpropyl] -1 -(4-fluórfenyl)-1.3 -dihydroizobenzofurán-5 -karbonitril, l-[3-[etyl-[2-(5-metyl-l//-indol-3-yI)etyl]amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[3-(7-fluór-lH-indol-3-yl)propyl)metylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-diliydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[(3-(5-fluór-í//-indol-3-yl)propyl]metylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[etyl-[2-(5-fluór-l//-indoI-3-yI)etyl]amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[etyl-[2-(7-fluór-l/í-indol-3-yl)etyl]amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[2-(5-chlór-l//-indol-3-yl)etyl]metylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[3-(5-chlór-lH-mdol-3-yl)propyl]metylamino]propyl]-5-fluóro-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[4-(5-metyl-l//-indol-3-yl)butyl]metylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[etyl-[3-(5-metyl-l//-indol-3-yl)propyl]amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[etyl-[3-(7-fluór-l/7-indol-3-yl)propyl]amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[etyl-[3-(5-fluór-l//-indol-3-yl)propyl]amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofiirán-5-karbonitril, l-|3-||3-(5-chlór-l/7-indol-3-yl)propyI]amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-I,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-([2-(7-chlór-l/Aindol-3-yl)etyl]etylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[2-(5-chlór-l//-indoI-3-yl)etyl]etylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[2-(5,7-difluór-l//-indol-3-yl)etyl]etylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[4-(5-fluór-l//-indol-3-yl)butyl]etylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[4-(5-chlór-lH-indol-3-yl)butyl]metylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[3-(5-chlór-l//-indol-3-yl)propyl]etylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[3-(5,7-difluór-lW-indol-3-yl)propyl]etylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[2-(5-bróm-l/7-indol-3-yl)etyl]metylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril,

1 - [3 - [ [3 -(5-bróm-17/-indol-3-y l)propyl] mety lamino)propyl] -1 -(4-fluórfenyl) -1,3-dihydroizobenzofiirán-5 -karbonitril, l-[3-[[2-(5-bróm-l//-indol-3-yl)etyl]etylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[4-(5-bróm-l//-indol-3-yl)butyl]metylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[(3-(5-bróm-lŕ/-indol-3-yl)propyl]etylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[etyl-[2-(5-jód-l/7-indol-3-yI)etyl]amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[etyl-[3-(5-jód-l/-/-indol-3-yl)propyl]amino]propyl)-l-(4-fluórfenyl)-1.3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril,

1 - [2- [ [4-(5-chlór-1 //-indol-3 -yl)butyl]metylamino)etyl] -1 -(4-fluórfenyl)-1,3 -dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[2-[[4-(5-bróm-177-indol-3-yl)butyl]metylamino]etyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril,

SK 286524 Β6 l-[4-[[2-(5,7-difluór-l//-indol-3-yl)etyl]metylamino]butyl)-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[4-[[2-(7-chlór-l//-indol-3-yl)etyl]metylamino]butyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[4-[[2-(5-chlór-l//-indol-3-yl)etyl]metylamino]butyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[4-[[2-(5-bróm-l//-indol-3-yl)etyl)metylamino]butyl)-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[4-[[2-(5-metyl-l//-indol-3-yl)etyl]metylamino]butyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[4-[[2-(5-jód-l//-indol-3-yl)etyl]metylamino]butyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitrií,

1 -[4- [ [2-terc -butyl)-1 //-indol-3 -y 1) etyl] metylamino]butyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3 -dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[4-[[2-(5-i-propyl)-l//-indol-3-yl)etyl]metylamino]butyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[2-(5-metyl-l//-indol-3-yl)etyl](prop-2-en-l-yl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[2-(5-fluór- lH-indol-3-yl)etyl](prop-2-en-l-yl)amino]propyl]-l -(4-fluórfenyl)- 1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril,

1 - [3- [ [2-(7-fluór-1 H- indol-3 -yl)etyl)(prop-2-en-1 -yl)amino]propyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3 -dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[3-(5-fluór-l//-indol-3-yl)propyl](prop-2-en-l-yl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[3-(7-fluór-l//-indol-3-yl)propyl](prop-2-en-l-yl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[2-(5-chlór-l//-indol-3-yl)etyl](prop-2-én-l-yl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[2-(5,7-difluór-l//-indol-3-yl)etyl]propylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[2-[5-(2-propyl)- l//-indol-3-yl]etyl](2-propyl)amino]propyl)-l -(4-fluórfenyl)- 1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril,

1 - [3 - [ [3 -(4-fluór-7-metyl- l//-indol-3-yl)propyl] (prop-2-en-1 -yl)amino]propyl] -1 -(4-fluórfenyl)-1,3 -dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[2-(4-chlór-7-metyl-l//-indol-3-yl)etyl](prop-2-en-l-yl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5 -karbonitril, l-[3-[[3-(5-chlór-l//-indol-3-yl)propyl](prop-2-en-l-yl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[2-(5-pyrolo[3,2-h]-l//-chinolm-3-yl)etyl](prop-2-en-l-yl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[3-(7-fluór-l//-indol-3-yl)propyl](2-furylmetyl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[4-(7-karboxy-l//-indol-3-yl)butyl](prop-2-en-l-yl)amino)propyl]-l-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5 -karbonitril, l-[3-[[2-[5-bróm-l//-indol-3-yl]etyi]-propylamino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzoíiirán-5-karbonitril, l-[3-[[3-(l//-indol-3-yl)propyl](2-fenoxyetyl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[2-(5-metyl-l//-indol-3-yl)etyl](2-fenoxyetyl)amino)propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán- 5 -karbonitril, l-(3-[[2-(5-fluór-l//-mdol-3-yl)etyl](2-fenoxyetyl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[3-(5-pyrolo[3,2-h]-l//-chinolin-3-yl)propyl](2-furylmetyl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[3-(5-metyl-l//-indol-3-yl)propyl](2-fenoxyetyl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril,

1 - [3 - [ [3 -(5-fluór-1 //-indol-3 -yl)propyl] (2-fenoxyetyl)amino)propyl] -1 -(4-fluórfenyl)-1,3 -dihydroizobenzofurán- 5-karbonitril, l-[3-[[2-(5,7-difluór-l//-indol-3-yl)etyl](2-fenoxyetyl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[[4-(5-pyrolo[3,2-h]-17/-chinolin-3-yl)butyl](2-furylmetyl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril, l-[3-[(2-fenoxyetyl)[2-[5-(2-propyl)-l//-indol-3-yl)etyl]amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril alebo l-[3-[[2-(5-bróm-l//-indol-3-yl)etyl](2-fenoxyetyl)amino]propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5 -karbonitril, alebo ich adičné soli s kyselinou.

31. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje izobenzofuránový derivát podľa nárokov 1 až 30 alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou a najmenej jeden farmaceutický prijateľný nosič alebo zried’ovadlo.

32. Izobenzofuránové deriváty podľa nárokov 1 až 30 alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami na použitie na liečenie porúch alebo chorôb živočíchov vrátane človeka, citlivých na účinok 5-HT_1A receptorov.

33. Izobenzofuránové deriváty podľa nároku 32, kde poruchou alebo chorobou je depresia, psychóza, anxiózne poruchy, panická porucha, obsedantno-kompulzívna porucha, impulzívna porucha ovládania, návyk na alkohol, agresia, ischémia, senilná demencia, kardiovaskulárne porucha alebo sociálna fóbia.

34. Použitie izobenzofuránových derivátov podľa nárokov 1 až 30 alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami na výrobu lieku na liečenie porúch alebo chorôb citlivých na účinok 5-HT_1A receptorov.

35. Použitie podľa nároku 34, kde liek je určený na liečenie depresie, psychózy, anxióznych porúch, panickej poruchy, obsedantno-kompulzívnej poruchy, impulzívnej poruchy ovládania, návyku na alkohol, agresie, ischémie, senilnej demencie, kardiovaskulárnych porúch a sociálnej fóbie.