PL201171B1 - Izobenzofurany, zawierajace je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie - Google Patents

Izobenzofurany, zawierajace je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL201171B1
PL201171B1 PL347934A PL34793499A PL201171B1 PL 201171 B1 PL201171 B1 PL 201171B1 PL 347934 A PL347934 A PL 347934A PL 34793499 A PL34793499 A PL 34793499A PL 201171 B1 PL201171 B1 PL 201171B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
propyl
dihydroisobenzofuran
carbonitrile
indol
fluorophenyl
Prior art date
Application number
PL347934A
Other languages
English (en)
Other versions
PL347934A1 (en
Inventor
Kim Andersen
Mario Rottländer
Klaus Peter Bogeso
Henrik Pedersen
Thomas Ruhland
Robert Dancer
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Priority claimed from PCT/DK1999/000676 external-priority patent/WO2000034263A1/en
Publication of PL347934A1 publication Critical patent/PL347934A1/xx
Publication of PL201171B1 publication Critical patent/PL201171B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy pochodnych izobenzofuranu o wzorze ogólnym (I), w którym A jest wybrane spo- sród (1), (2), (3); n ma warto sc 2, 3 lub 4; m ma war- to sc 0 lub 1; R 4 oznacza wodór, C 1-4 -alkil, C 2-4 -alkenyl, C 2-4 -alkinyl, 2-furylometyl lub 2-fenoksyetyl; D ozna- cza grup e lacznikow a wybran a spo sród grup C 1-4 -alkilenowych o la ncuchu prostym; B oznacza grup e wybran a spo sród grup o wzorach (II), (III) i (IV), w których R 5 i R 6 ka zdy niezale znie oznacza wodór lub grup e metoksy; R 8 i R 9 s a wybrane ka zdy niezale znie spo sród atomu wodoru, atomów fluorow- ców, grupy C 1-4 -alkilowej i grupy COOH; lub dwie z grup R 5 , R 6 i R 7 s a po laczone razem, tworzac mo- stek -O-(CH 2 )p-O-, w którym p oznacza 1 lub 2; lub B oznacza 5-pirolo[3,2-4]-1H-chinolin-3-yl; Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca lub grup a trifluorometylow a; oraz ich enancjomerów i farmaceutycznie akceptowalnych soli addycyjnych z kwasami, a tak ze zawieraj acych je kompozycji far- maceutycznych i ich zastosowania w leczeniu. Zwi azki ulegaj a silnemu wi azaniu do receptora 5-HT 1A . PL PL PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201171 B1 (21) Numer zgłoszenia: 347934 (22) Data zgłoszenia: 03.12.1999 (51) IntCL
C07D 307/87 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: AHK 31/343 (2006°* 1 * *)
03.12.1999, PCT/DK99/00676 A61P 25/00 ¢00201) (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
15.06.2000, WO00/34263 PCT Gazette nr 24/00 (54) Izobenzofurany, zawierajace je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie (73) Uprawniony z patentu:
H. LUNDBECK A/S,Valby-Copenhagen,DK (30) Pierwszeństwo:
08.12.1998,US,60/111,360 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
22.04.2002 BUP 09/02 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.03.2009 WUP 03/09 (72) Twórca(y) wynalazku:
Kim Andersen,Virum,DK Mario Rottlander,Valby,DK Klaus Peter Bogeso,H0rsholm,DK Henrik Pedersen,Br0nsh0j,DK Thomas Ruhland,Valby,DK Robert Dancer,Frederiksberg,DK (74) Pełnomocnik:
Jadwiga Sitkowska, PATPOL Sp. z o.o.
(57) Wynalazek dotyczy pochodnych izobenzofuranu o wzorze ogólnym (I), w którym A jest wybrane spośród (1), (2), (3); n ma wartość 2, 3 lub 4; m ma wartość 0 lub 1; R4 oznacza wodór, C1-4-alkil, C2-4-alkenyl, C2-4-alkinyl, 2-furylometyl lub 2-fenoksyetyl; D oznacza grupę łącznikową wybraną spośród grup C1-4-alkilenowych o łańcuchu prostym; B oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorach (II), (III) i (IV), w których R5 i R6 każdy niezależnie oznacza wodór lub grupę metoksy; R8 i R9 są wybrane każdy niezależnie spośród atomu wodoru, atomów fluorowców, grupy C1-4-alkilowej i grupy COOH; lub dwie z grup r5, r6 i R7 są połączone razem, tworząc mostek -O-(CH2)p-O-, w którym p oznacza 1 lub 2; lub B oznacza 5-pirolo[3,2-4]-1H-chinolin-3-yl; Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca lub grupą trifluorometylową oraz ich enancjomerów i farmaceutycznie akceptowalnych soli addycyjnych z kwasami, a także zawierających je kompozycji farmaceutycznych i ich zastosowania w leczeniu. Związki ulegają silnemu wiązaniu do receptora 5-HT-ia.
PL 201 171 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne izobenzofuranu, ulegające silnemu wiązaniu do receptora 5-HT-ia, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie do leczenia zaburzeń psychiatrycznych i neurologicznych. Wiele związków według wynalazku oznacza także silne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i są uważane za szczególnie użyteczne w leczeniu depresji.
Tło wynalazku
Badania kliniczne znanych częściowych agonistów 5-HT-ia, takich jak na przykład buspiron, ipsapiron i gepiron wskazują na ich przydatność w leczeniu zaburzeń lękowych, takich jak uogólnione zaburzenia lękowe, zaburzenia paniczne i nerwica natręctw (Glitz, D.A., Pohl, R., Drugs 1991,41, 11). Badania przedkliniczne wskazują, że również pełni agoniści są przydatni w leczeniu wspomnianych zaburzeń związanych z lękiem (Schipper, Human Psychopharm., 1991,6, S53).
Brak jest dowodów, zarówno z badań klinicznych jak i przedklinicznych, które potwierdzałyby korzystne działanie częściowych agonistów 5-HTia w leczeniu depresji, jak również zaburzeń kontroli impulsów i nadużywania alkoholu (van Hest, Psychopharm., 1992, 107, 474; Schipper i in., Human Psychopharm., 1991, 6, S53; Cervo i in., Eur.J.Pharm., 1988, 158, 53; Glitz, D.A., Pohl, R., Drugs 1991, 41, 11; Grof i in., Int. Clin. Psychopharmacol., 1993, 8, 167-172; Ansseau i in., Human Psychopharmacol. 1993, 8, 279-283).
Agoniści i częściowi agoniści 5-HTia hamują wywołaną odosobnieniem agresję u samców myszy, co wskazuje, że związki te są użyteczne w leczeniu agresji (Sanchez i in., Psychopharmacology,
1993, 110, 53-59).
Ponadto istnieją doniesienia, że agoniści 5-HTia wykazują aktywność na modelach zwierzęcych przewidzianych dla działania przeciwpsychotycznego (Wanderberg i Ahlenius, J.Neural. Transm., 1991, 83, 43; Ahlenius, Pharmacol&Toxicol., 1989, 64, 3; Lowe i in., J. Med.Chem., 1991, 34, 1860; New i in., J. Med. Chem., 1989, 32, 1147 i Martin i in., J. Med.Chem., 1989, 32, 1052), a zatem mogą być przydatni w leczeniu zaburzeń psychotycznych, takich jak schizofrenia. Ostatnie badania wskazują także, że receptory 5-HTia odgrywają ważną rolę w modulacji serotonergicznej wywołanej haloperidolem katalepsji (Hicks, Life Science, 1990, 47, 1609), co sugeruje, że agoniści 5-HTia są przydatni w leczeniu działań niepożądanych wywołanych przez tradycyjne środki antypsychotyczne, takie jak np. haloperidol.
Agoniści 5-HTia wykazują działanie neuroochronne na modelu ogniskowego i uogólnionego niedokrwienia mózgu szczurów, a zatem mogą być użyteczni w leczeniu stanów chorobowych niedokrwiennych (Prehn, Eur. J. Pharm., 1991,203, 213).
Przedstawiono badania farmakologiczne wskazujące, że antagoniści 5-HTia są przydatni w leczeniu demencji starczej (Bowen i in., Trends Neur. Sci. 1992, 15, 84).
Przegląd antagonistów 5-HTia i proponowane potencjalne cele terapeutyczne dla tych antagonistów, opierające się na danych klinicznych i przedklinicznych, przedstawił Schechter i in., Serotonin, 1997, t.2. wyd. VII. Stwierdzono, że antagoniści 5-HTia mogą być przydatni w leczeniu schizofrenii, demencji związanej z chorobą Alzheimera, a w połączeniu z antydepresantami SSRI także w leczeniu depresji.
Zarówno na modelach zwierzęcych jak i w badaniach klinicznych wykazano, że agoniści 5-HTia wywierają działanie przeciwnadciśnieniowe poprzez mechanizm centralny (Saxena i Villalon, Trends Pharm. Sci. 1990, 11, 95: Gillis i in., J. Pharm.Exp. Ther. 1989, 248, 851). Ligandy 5-HTia mogą zatem odgrywać korzystną rolę w leczeniu zaburzeń sercowo-naczyniowych.
Inhibitory wychwytu zwrotnego 5-HT są dobrze znanymi lekami przeciwdepresyjnymi i znajdują zastosowanie w leczeniu zaburzeń panicznych i fobii społecznych.
Efekt łącznego podawania związku hamującego wychwyt zwrotny serotoniny i antagonisty receptora 5-HTia badano w szeregu studiów (Innis, R.B. i in., Eur. J. Pharmacol., 1987, 143, str. 195-204 i Gartside, S.E. Br. J. Pharmacol., 1995, 115, str. 1064-1070, Blier, P. i in, Trends Pharmacol. Sci.,
1994, 15, 220). W badaniach tych stwierdzono, że antagoniści receptora 5-HTia znoszą początkowy brak neuroprzekaźnictwa powodowany przez inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, powodując tym samym natychmiastowe zwiększenie przekaźnictwa 5-HT i szybszy początek działania terapeutycznego.
Dokonano szeregu zgłoszeń patentowych dotyczących zastosowania kombinacji antagonisty 5-HTia inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny do leczenia depresji (patrz EP-A2-687472 i EP-A2-714663).
PL 201 171 B1
Zgodnie z powyższym, środki oddziaływujące na receptor 5-HT1a, zarówno jako agoniści jak i antagoniści, uważa się za mające potencjalne zastosowanie w terapii zaburzeń psychiatrycznych i neurologicznych, w związku z czym są one bardzo poszukiwane. Ponadto, antagoniści jednocześnie posiadający silne działanie hamujące wychwyt zwrotny serotoniny mogą być użyteczni w leczeniu depresji.
Skrócony opis wynalazku
Obecnie stwierdzono, że związki pewnej klasy pochodnych benzofuranu mają silne powinowactwo wiązania do receptora 5-HTia. Co więcej, stwierdzono, że szereg z tych nowych związków posiada silne działanie hamujące wychwyt zwrotny serotoniny.
Wynalazek obejmuje nowe związki, izobenzofurany o wzorze ogólnym I:
w którym
R1 oznacza wodór, fluorowiec lub grupę cyjanową; n oznacza 2, 3 lub 4; m oznacza 0 lub 1;
A wybrane jest spośród grup następujących:
w których:
q oznacza 0 lub 1;
R4 oznacza wodór, Ci-4-alkil, C2-4-alkenyl, 2-furylometyl lub 2-fenoksyetyl;
D oznacza grupę łącznikową wybraną spośród grup Ci-4-alkilenowych o łańcuchu prostym; B oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorach (II), (III) i (IV):
w których R5 i R6 każdy niezależnie oznacza wodór lub grupę metoksy;
R8 i R9 są wybrane każdy niezależnie spośród atomu wodoru, atomów fluorowców, grupy Ci-4-alkilowej i grupy COOH;
lub dwie z grup r5, r6 i R7 są połączone razem, tworząc mostek -O-(CH2)p-O-, w którym p oznacza 1 lub 2;
lub B oznacza 5-pirolo[3,2-4]-1H-chinolin-3-yl;
Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca lub grupą trifluorometylową; ich enancjomery oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne.
W jednej odmianie wynalazku A oznacza grupę o wzorze (1), a pozostałe podstawniki mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
W innej odmianie wynalazku A oznacza grupę o wzorze (2), a pozostałe podstawniki mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
PL 201 171 B1
W trzeciej odmianie wynalazku A oznacza grupę o wzorze (3), a pozostałe podstawniki mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
W czwartej odmianie wynalazku A oznacza grupę o wzorze (4), a pozostałe podstawniki mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
W korzystnej odmianie wynalazku A oznacza grupę o wzorze (1), R4 oznacza metyl, etyl, propyl, prop-2-en-1-yl, 2-furylometyl lub 2-fenoksyetyl; q=0; a pozostałe podstawniki mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
W kolejnej odmianie wynalazku B oznacza grupę o wzorze (II), korzystnie fenyl podstawiony przez metoksyl.
W kolejnej odmianie wynalazku B oznacza grupę o wzorze (III), korzystnie 3-indolilową, a pozostałe podstawniki mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
W kolejnej odmianie wynalazku B oznacza grupę o wzorze (III), korzystnie 3-indolilową, a podstawniki R8 i R9 są korzystnie wybrane spośród wodoru, metylu, fluoru, chloru, bromu, jodu, t-butylu lub izo-propylu w pozycji 5; lub fluoru, chloru lub karboksylu w pozycji 7; lub 5,7-difluoro, 4-fluoro-7-metylo lub 4-chloro-7-metylo.
W kolejnej odmianie wynalazku B oznacza grupę o wzorze (IV), a pozostałe podstawniki mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
Ar korzystnie oznacza fenyl lub fenyl podstawiony przez fluorowiec lub CF3, najbardziej korzystnie podstawiony przez F lub Cl w pozycji 4 lub Cl bądź CF3 w pozycji 3.
R1 korzystnie oznacza H, CN lub F w pozycji 5 grupy izobenzofuranowej. m korzystnie oznacza 0.
W korzystnej odmianie wynalazku R1 oznacza H, CN lub F w pozycji 5 grupy izobenzofuranowej; a Ar oznacza fenyl, który może być podstawiony przez F lub Cl w pozycji 4, lub przez Cl bądź CF3 w pozycji 3, a pozostałe podstawniki mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
W innej korzystnej odmianie wynalazku A oznacza grupę o wzorze (1); r4 oznacza CH3 lub prop-2-en-1-yl; n=3; D oznacza etylen lub propylen; a B oznacza grupę fenylową, w której co najmniej jeden podstawnik oznacza OMe, a pozostałe podstawniki mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
W kolejnej odmianie wynalazku, A oznacza grupę o wzorze (1); q oznacza 0; r4 oznacza metyl, etyl, propyl, 2-propen-1-yl, 2-furylometyl lub 2-fenoksyetyl; D oznacza etylen, propylen lub butylen; m=0; a B oznacza grupę 3-indolilową o wzorze (III), a pozostałe podstawniki mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
W innej korzystnej odmianie wynalazku, A oznacza grupę o wzorze (2) lub (3); n=3; m=0; B oznacza grupę 4- lub 5-indolilową o wzorze (IV); Ar oznacza 4-fluorofenyl, a pozostałe podstawniki mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
Wynalazek obejmuje ponadto kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze (I) określonym powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną oraz co najmniej jeden farmaceutycznie akceptowalny nośnik lub rozcieńczalnik.
W kolejnej odmianie, wynalazek dotyczy zastosowania związku o wzorze (I) określonego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia zaburzeń lub chorób zależnych od działania receptorów 5-HT1a: depresji, psychoz, zaburzeń lękowych, zaburzeń panicznych, nerwicy natręctw, zaburzeń kontroli impulsów, nadużywania alkoholu, agresji, niedokrwienia, demencji starczej, zaburzeń sercowo-naczyniowych lub fobii społecznych.
Związki według wynalazku mają wysokie powinowactwo do receptora 5-HT1A. Zatem związki według wynalazku uważa się za przydatne w leczeniu depresji, psychoz, zaburzeń lękowych, takich jak uogólnione zaburzenia lękowe, zaburzeń panicznych, nerwicy natręctw, zaburzeń kontroli impulsów, nadużywania alkoholu, agresji, niedokrwienia, demencji starczej, zaburzeń sercowo-naczyniowych i fobii społecznych.
Dzięki połączeniu działania antagonistycznego w stosunku do receptorów 5-HTia i efektu hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny, szereg związków według wynalazku uważa się za szczególnie przydatne ze względu na szybki początek działania leku w leczeniu depresji. Związki mogą być także przydatne w leczeniu depresji u pacjentów opornych na leczenie za pomocą aktualnie dostępnych środków przeciwdepresyjnych.
Szczegółowy opis wynalazku
Niektóre ze związków według wynalazku o wzorze I mogą występować w postaci izomerów optycznych, które są także objęte wynalazkiem.
PL 201 171 B1
Określenie C1.4-alkil odnosi się do rozgałęzionych lub nie rozgałęzionych grup alkilowych zawierających od jednego do czterech atomów węgla włącznie, takich jak metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl,
1-butyl, 2-butyl, 2-metylo-2-propyl i 2-metylo-1-propyl.
Podobnie, C2-4-alkenyl i C2-4-alkinyl, oznaczają odpowiednie wskazane grupy zawierające od dwu do czterech atomów węgla włącznie.
Fluorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod.
Przykłady soli addycyjnych z kwasami organicznymi według wynalazku stanowią sole kwasu maleinowego, fumarowego, benzoesowego, askorbinowego, bursztynowego, szczawiowego, bis-metylenosalicylowego, metanosulfonowego, etanodisulfonowego, octowego, propionowego, winowego, salicylowego, cytrynowego, glukonowego, mlekowego, jabłkowego, migdałowego, cynamonowego, cytrakonowego, asparaginowego, stearynowego, palmitynowego, itakonowego, glikolowego, p-aminobenzoesowego, glutaminowego, benzenosulfonowego oraz kwasów teofilinooctowych, jak również 8-fluorowcoteofilinowych, na przykład 8-bromoteofilinowego. Przykłady soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi według wynalazku stanowią sole kwasu chlorowodorowego, bromowodorowego, siarkowego, sulfamowego, fosforowego i azotowego. Sole addycyjne z kwasami według wynalazku korzystnie stanowią farmaceutycznie akceptowalne sole utworzone z nietoksycznymi kwasami.
Ponadto związki według wynalazku mogą występować w postaci niesolwatowanej lub w postaci solwatów z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami, takimi jak woda, etanol i podobne. Generalnie, dla potrzeb obecnego wynalazku postaci solwatowane są uważane za równoważne z postaciami niesolwatowanymi.
Część związków według wynalazku posiada centrum chiralne i takie związki występują w postaci izomerów (np. enancjomerów). Wynalazek obejmuje wszystkie izomery i ich mieszaniny włącznie z mieszaninami racemicznymi.
Postaci racemiczne można rozdzielać na izomery optyczne znanymi metodami, na przykład przez rozdział ich diastereoizomerycznych soli z optycznie czynnymi kwasami i uwolnienie optycznie czynnego związku aminowego w wyniku działania zasady. Inna metoda rozdziału racematów na izomery optyczne opiera się na chromatografii na optycznie czynnej matrycy. Związki racemiczne według wynalazku można zatem rozdzielać na ich izomery optyczne na przykład poddając krystalizacji frakcyjnej ich D- lub L-sole (winiany, migdalany lub kamforosulfoniany). Związki według wynalazku można także rozdzielać przez tworzenie ich diastereoizomerycznych pochodnych.
Można stosować inne dodatkowe metody rozdziału izomerów optycznych znane specjalistom. Metody te obejmują na przykład metody omówione przez J.Jaques, A.Collet i S.Wilen w „Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981).
Związki optycznie czynne można także wytwarzać z optycznie czynnych związków wyjściowych.
Związki według wynalazku można otrzymywać jedną z następujących metod, obejmujących:
a) alkilowanie aminy o wzorze
w którym R1 FR4, n i Ar mają uprzednio zdefiniowane znaczenie, środkiem alkilującym o wzorze G-D-(O)q-(CH2)m-B, gdzie D, m, q i B mają uprzednio zdefiniowane znaczenie, a G oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak fluorowiec, mesylan lub tosylan;
b) alkiiowanie aminy o wzorze H-/^-((^l^ ).mE^. gdzie A, m i B mają uprzednio zdefiniowane znaczenie, środkiem alkilującym o wzorze
w którym R1 i Ar mają uprzednio zdefiniowane znaczenie, a G oznacza odpowiednią grupę opuszczającą taką jak fluorowiec, mesylan lub tosylan;
PL 201 171 B1
c) reduktywne alkilowanie aminyo wzorze
w którym R1, R4, e i Ar mają uproadeiw oUafieiwwnea oencoaeia, niUahoUam w wowroa
w którym m, q i B mają kproaUeiw oUafieiwwnea oencoaeia, n t wynosi 1-3; U) raUkkcję nmiUk w wowroa
w którym R1, r4, e, q, Ar, m i B mnją kproaUeiw oUafieiwwnea oencoaeia, n t wyewsi 1-3; a) kwnieineia prwUkktk kwńcwwagw en UrwUoa aiimiencji Hwffmneen o żywicy w wowroa
w którym R1, r4, e, q, Ar, m i B mnją kproaUeiw oUafieiwwnea oencoaeia, G mn oencoaeia oUafieiwwnea pwwyżaj, n HOR' woencon pwUstnwiweą żywicę hyUrwksyiwwą, tnką jnk ksiaciwwney hyUrwksymatyiwpwiistyrae ikb żywicn Wneg.
f) pwUUneia owiąokk w wowroa
w którym R1, R2, R3, r4, Ar, D i e mnją kproaUeiw oUafieiwwnea oencoaeia; (OH)2Q woencon Uiwi tnki jnk pwUstnwiwey giikwi atyiaewwy ikb prwpyiaewwy, ikb proyłącowey Uw pwiimark Uiwi, rankcji o hyUrnoyeą w wowroa
9 w którym R i R mnją kprzaUeiw oUafieiwwnea oencoaeia, wwbac kwnsk Lawisn jnkw kntniiontwrn.
PL 201 171 B1
Reakcje alkilowania zgodnie z metodami a) i b) generalnie prowadzi się ogrzewając reagenty w temperaturze wrzenia lub ogrzewając je w stałej temperaturze w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak aceton, keton metylowo-izobutylowy, tetrahydrofuran, dioksan, etanol, 2-propanol, octan etylu, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek lub 1-metylo-2-pirolidynon w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub węglan potasu. Aminy o wzorze V otrzymuje się poprzez demetylowanie zgodnie z metodą opisaną przez Bigler i in., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1977, 12, 289-295, lub metodami przedstawionymi w przykładach 14 i 15. Związki wyjściowe stosowane w przykładzie 14 otrzymywano według opisu w przykładzie 9 lub typowymi metodami z łatwo dostępnych związków. Enancjomery 1-[3-(dimetyloamincopropylo]-1-(4-fluorofenylo)1l,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitrylu stosowanego jako związek wyjściowy do demetylowania, otrzymuje się zgodnie z opisem w patencie europejskim EP 347066. Środki alkilujące o wzorze G-D-(O)q-(CH2)m-B są dostępne na rynku, otrzymuje się je w sposób znany specjalistom chemikom lub w sposób wskazany w przykładach 5-8.
I, 4-Benzodioksano-5-karboksylan etylu, stosowany jako związek wyjściowy w przykładzie 5, otrzymuje się w sposób znany specjalistom z dziedziny chemii z odpowiadającego kwasu karboksylowego otrzymanego metodą literaturową (Fuson i in., J. Org. Chem., 1948, 13, 489). Środki alkilujące o wzorze VI otrzymuje się z odpowiedniej dimetyloaminy (wzór VI: G=N(Me)2), zgodnie z przykładem 9. Drugorzędowe aminy o wzorze H-A-(CH)2m-B są dostępne na rynku, otrzymuje się je metodami znanymi specjalistom z dziedziny chemii lub wytwarza metodami literaturowymi. 1-(2-Metoksyfenylo)piperazynę otrzymuje się według Polard i in., J. Org. Chem., 1958, 23, 1333. [2-(2-Metoksyfenoksy)etylo]metyloaminę i [2-(3-(metoksyfenoksy)etylo]metyloaminę otrzymuje się zgodnie z metodyką wskazaną w przykładach 7 i 10, stosując jako związki wyjściowe dostępny na rynku kwas 2-metoksyfenoksyoctowy i 3-metoksyfenoksyoctowy, odpowiednio.
Reduktywne alkilowanie zgodnie z metodami c) i d) prowadzi się w sposób opisany w literaturze stosując jako środki redukujące NaCNBH3, NaBH4 lub NaBH(OAc)3 w odpowiednim rozpuszczalniku.
Reakcje redukcji zgodnie z metodami e) i f) generalnie prowadzi się stosując LiAlH4, AlH lub diboran w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak tetrahydrofuran, dioksan lub eter dietylowy w temperaturze pokojowej lub lekko podwyższonej.
Produkt końcowy uwalnia się na drodze eliminacji Hoffmanna w metodzie g) stosując generalnie zasadę organiczną, taką jak trietyloamina lub diizopropyloetyloamina w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan, toluen lub N,N-dimetyloformamid. Polimer o wzorze XII otrzymuje się w sekwencji reakcji przedstawionych w przykładzie 4 i opisanych poniżej. Wyjściową żywicę estru akrylowego (CH2CHC(O)OR') przygotowuje się zgodnie z metodami literaturowymi (Brown i in., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 3288-95) acylując dostępną w handlu żywicę hydroksylową, taką jak usieciowana żywica hydroksymetylopolistyrenowa lub żywica Wang za pomocą chlorku akryloilu. Aminy drugorzędowe o wzorze H2N-D-O-(CH2)m-B wprowadza się metodą addycji Michaela w rozpuszczalniku organicznym, takim jak N,N-dimetyloformamid w temperaturze otoczenia. Stosowane drugorzędowe aminy są dostępne na rynku, otrzymuje się je metodami znanymi specjalistom z dziedziny chemii lub otrzymuje metodami literaturowymi. 3-(2-Metoksyfenylo)propyloaminę otrzymuje się według Leeson i in., J. Med. Chem. 1988, 31, 37-54, 3-(3-metoksyfenylo)propyloaminę według Meise i in., Liebigs Ann. Chem., 1965, 8, 356-67, 3-(3-metoksyfenoksy)propyloaminę według Augsein i in., J. Med. Chem., 1965, 8, 356-67, 3-(3-metoksyfenoksy)propyloaminę według Bremner i in., Aust.
J. Chem., 1984, 37, 129-41, 2-benzyloksyetyloaminę według Harder i in., Chem. Ber. 1964, 97, 510-19, 2-(1H-indol-3-ilo)etyloaminę według Nenitzescu i in., Chem. Ber., 1958, 91, 1141-45, a 3-(1H-indol-3-ilo)propyloaminę według Jackson i in., J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 5029. Drugą odmienną grupę wprowadza się przez alkilowanie środkiem o wzorze VI, ogrzewając reagenty w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną lub ogrzewając je w stałej temperaturze, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, dioksan, etanol, 2-propanol, octan etylu, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek lub 1-metylo-2-pirolidynon w obecności rozpuszczalnej zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina lub trietyloamina, lub metodą reduktywnego alkilowania aldehydem o wzorze IX, stosując typowe literaturowe metody syntezy w fazie stałej, używając jako środek redukujący NaCNBH3, NaBH4 lub NaBH(OAc)3, w odpowiednim rozpuszczalniku. Trzecią odmienną grupę wprowadza się metodą czwartorzędowania, stosując środek alkilujący o wzorze R4-G w rozpuszczalniku organicznym takim jak tetrahydrofuran, dioksan, etanol, 2-propanol, octan etylu, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek lub 1-metylo-2-pirolidynon w stałej temperaturze, otrzymując żywice o wzorze XII.
Indol zgodnie z metodą h) otrzymuje się w reakcji acetali o wzorze XIII z arylohydrazynami o wzorze XIV, otrzymując odpowiednie hydrazony, które przekształca się następnie w indole w wyniku
PL 201 171 B1 syntezy indolowej Fischera. Sekwencję reakcji korzystnie prowadzi się metodą syntezy w jednym naczyniu reakcyjnym, stosując katalizatory typu kwasu Lewisa, korzystnie chlorek cynku lub fluorek boru, lub kwasy protyczne, korzystnie kwas siarkowy lub fosforowy, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak kwas octowy lub etanol w podwyższonej temperaturze. Acetale o wzorze XIII otrzymuje się alkilując drugorzędowe aminy o wzorze V acetalami o wzorze XV
O
G-D-CH^ 'q oz
XV stosując warunki opisane powyżej dla metod a) i b). Alternatywnie, acetale o wzorze XIII otrzymuje się alkilując acetale o wzorze XVI
środkiem alkilującym o wzorze VI w warunkach opisanych powyżej dla metod a) i b). Acetale o wzorze XVI otrzymuje się w reakcji acetali o wzorze XV z pierwszorzędowymi aminami o wzorze NH2R4, stosując typowe warunki reakcji.
Przyłączone do polimeru acetale o wzorze XV otrzymuje się w reakcji aldehydów o wzorze G-B-CH2CHO z dostępnym na rynku 2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylometoksymetylo-polistyrenem w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, stosując kwas p-toluenosulfonowy jako katalizator w podwyższonej temperaturze. 4-Chlorobutanal, 5-chloropentanal i 6-chloroheksanal otrzymywano przez analogię do metod opisanych przez Normant i in., Tetrahedron 1994, 50(40), 11665.
P r z y k ł a d y
Temperatury topnienia oznaczano na aparacie Buchi SMP-20, nie korygując ich. Widma masowe wykonywano w systemie Quattro MS-MS z VG Biotech, Fisons Instruments. System MS-MS połączony był z modułem HP 1050 układu do HPLC. Próbki o objętości 20-50 ąl (10 ąg/ml) rozpuszczone w mieszaninie 1% kwasu octowego z acetonitrylem/wodą 1:1 wprowadzano przez dozownik automatyczny przy przepływie 30 gl/min do Electrospray Source. Widma wykonywano przy dwu standardowych ustawieniach parametrów pracy. Dane analityczne LC-MS uzyskiwano na aparacie PE Sciex API 50EX wyposażonym w źródło jonów i układ LC Shimadzu LC-8A/SLC-10A. LC (50x4,6 mm YMC ODS-A, cząstki wielkości 5 gm) prowadzono w warunkach liniowego gradientu eluentów woda/acetonitryl/kwas trifluorooctowy (90:10:0,05) do woda/acetonitryl/kwas trifluorooctowy (10:90:0,03) w czasie 7 minut przy szybkości przepływu 2 ml/min. Czystość określano całkując ślady w UV (254 nm). Czasy retencji Rt wyrażono w minutach.
Jedno ustawienie wykorzystywano do uzyskania informacji na temat masy cząsteczkowej (MH+) (21 eV), a drugie dla uzyskania wzorów fragmentacji (70 V). Tło odejmowano. Intensywności względne linii jonowych uzyskiwano z wzorów fragmentacji. Jeśli nie wskazano intensywności dla jonu cząsteczkowego (MH+), to jon ten występował jedynie przy pierwszym ustawieniu parametrów. Preparatywny rozdział LC-MS przeprowadzano na tym samym aparacie. LC (50x20 mm YMC ODS-A, wielkość cząstek 5 gm) prowadzono przy liniowym gradiencie eluentu woda/acetonitryl/kwas trifluorooctowy (80:20:0,05) do woda/acetonitryl/kwas trifluorooctowy (10:90:0,03) w czasie 7 minut przy przepływie 22,7 ml/min. Frakcje odbierano metodą detekcji rozszczepiająco-przepływowej (split-flow) MS.
Widma 1H-NMR wykonywano przy 500,13 MHz na aparacie Bruker Avance DRX500 lub przy 250,13 MHz na aparacie Bruker AC 250. Jako rozpuszczalniki stosowano deuterowany chloroform (99,8% D) lub dimetylosulfotlenek (99,9%). Jako wzorzec wewnętrzny stosowano TMS. Przesunięcia chemiczne wyrażano w ppm. Dla krotności sygnałów NMR stosowano następujące skróty: s= singlet, d = dublet, t = tryplet, q = kwartet, qui = kwintet, h = heptet; dd=podwójny dublet, dt = podwójny tryplet, dq = podwójny kwartet, tt=tryplet trypletów, m=multyplet. Sygnały NMR odpowiadające protonom kwasowym zwykle pomijano. Zawartość wody w związkach krystalicznych określano metodą miareczkowania Karla Fischera. Typowe sposoby obróbki obejmują ekstrakcję wskazanym rozpuszczalnikiem
PL 201 171 B1 organicznym z właściwego roztworu wodnego, suszenie połączonych ekstraktów organicznych (bezwodny MgSO4 lub Na2SO4), sączenie lub odparowywanie rozpuszczalników pod próżnią. W chromatografii kolumnowej stosowano żel krzemionkowy typu Kieselgel 60, 230-400 mesh ASTM.
P r z y k ł a d 1 (+)-1-[3-[[4-(1,4-Benzodiossan-5-ylo)butylo]metyloamino]propylo]-1((4ffluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (1a).
Mieszaninę 5-(4-bromobutylo)-1,4-benzodioksanu (1,5 g, 5,5 mmola, (+)-1-[3-(metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitrylu (2,2 g, 5,5 mmola), węglanu potasu (3,0 g, 22 mmole) i ketonu metylowo-izobutylowego (150 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, fazę organiczną przemyto wodą (150 ml), rozpuszczalniki odparowano pod próżnią, a pozostały olej oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (octan etylu/heptan/trietyloamina 75:20:5) uzyskując 2,0 g (73%) związku tytułowego w postaci oleju: [a]22D +8,93° (c 0,5; CH3OH).
1H NMR (CDCls) δ 1,25-1,35 (m, 1H); 1,40-1,60 (m, 5H); 2,05-2,30 (m, 9H); 2,55 (t, 2H); 4,20-4,30 (m, 4H); 5,10-5,20 (m, 2H); 6,65-6,75 (m, 3H); 7,00 (t, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,40 (dd, 2H); 7,50 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); MS m/z 501 (MH+, 100), 262 (27), 149 (77), 109 (52).
Analogicznie otrzymano związki następujące:
Szczawian (+)-1-[3-[[(1.4-benzodiokssn-5-ylo)prΌpylo]metylosmiaιo]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitrylu (1b); t.t. 114-116°C (octan etylu); [a + 8,96° (c 0,5; CH3OH).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,35-1,45 (m, 1H); 1,45-1,55 (m, 1H); 1,80 (m, 2H); 2,20-2,30 (m, 2H); 2,45-2,55 (m, 2H); 2,60 (s, 3H); 2,90 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 4,20-4,30 (m, 4H); 5,20 (m, 2H); 6,65-6,75 (m, 3H); 7,10-7,20 (m, 2H); 7,55-7,60 (m, 2H); 7,70-7,80 (m, 1H); 7,80-7,95 (m, 2H); MS m/z 488 (MH+, 100), 262 (33), 149 (52), 109 (55).
Szczawian 1-[3-[[2-(1,4-benzodioksan-5-ylo)etylo]metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitrylu (1c); t.t. 118-120°C (octan etylu);
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,40-1,70 (m, 2H); 2,25 (t, 2H); 2,70 (s, 3H); 2,75-2,90 (m, 2H); 2,90-3,15 (m, 4H); 4,15-4,30 (m, 4H); 5,20 (m, 2H); 6,65-6,80 (m, 3H); 7,20 (t, 2H); 7,60 (dd, 2H); 7,70-7,85 (m, 3H); MS m/z 473 (MH+, 64), 323 (13), 262 (24), 163 (100), 109 (25).
Szczawian 1-[3-[1,4-benzodioksan-5-ylometylo]metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (1d); t.t. 160-162°C (octan etylu);
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,40-1,70 (m, 2H); 2,25 (t, 2H); 2,60 (s, 3H); 2,90 (t, 2H); 4,00 (s, 2H);
4,20-4,30 (m, 4H); 5,20 (m, 2H); 6,80-7,00 (m, 3H); 7,15 (t, 2H); 7,50-7,65 (dd,2H); 7,70-7,85 (m, 3H); MS m/z 459 (MH+,7), 109 (100).
P r z y k ł a d 2
1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[4-(2-metoksyfenylo)piperazynylo]pro>pylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (2a)
Mieszaninę 1-(3-chlorofenylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitrylu (2,5 g, 7,9 mmola), 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny (2,0 g, 10,4 mmola), węglanu potasu (3 g, 22 mmola) i ketonu metylowo-izobutylowego (200 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, fazę organiczną przemyto wodą (200 ml), rozpuszczalniki odparowano pod próżnią i pozostały olej oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (octan etylu/heptan/trietyloamina 75:20:5). Związek tytułowy wykrystalizował z eteru dietylowego - 1,5 g (40%): t.t. 147-149°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,30-1,65 (m, 2H); 2,10-2,30 (m, 2H); 2,40 (t, 2H); 2,50-2,70 (m, 4H); 2,90-3,20 (m, 4H); 3,85 (s, 3H); 5,20 (m, 2H); 6,70-7,10 (m, 6H); 7,30-7,55 (m, 4H); 7,60 (d, 1H); MS m/z 472 (MH+, 100), 262 (14), 109 (19).
Analogicznie otrzymano związki następujące:
1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[2-metoksyfenoksy)etylo]metyloamino]propylo-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (2b): olej;
1H NMR (CDCla) δ 1,30-1,40 (m, 1H); 1,40-1,55 (m, 1H); 2,10-2,20 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 2,40-2,45 (t, 2H); 2,70-2,80 (m, 2H); 3,70 (s, 3H); 4,05 (t, 2H); 5,15 (m, 2H); 6,85-7,00 (m, 6H); 7,30-7,45 (m, 3H); 7,50 (s, 1H); 7,55 (d, 1H).
1-(4-Fluororenylor)--]3-][2-]3-metekks-enakkstotulo]metuloamino]propylo-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (2c): olej;
PL 201 171 B1 1H NMR (CDCI3) δ 1,30-1,40 (m, 1H); 1,40-1,55 (m, 1H); 2,10-2,20 (m, 2H); 2,25 (s, 3H);
2,40 (t, 2H); 2,70-2,75 (m, 2H); 3,70 (s, 3H); 4,00 (t, 2H); 5,15 (m, 2H); 6,40-6,55 (m 3H); 7,00 (t, 2H);
7,20 (t, 1H); 7,35 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H); 7,50 (s, 1H); 7,55 (d, 1H).
(S)-1-[3-[[4-(7H-Indol-3-llo)butylo]metyloamino]prOpylo1---(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro>izobenzofurano-5-karbonitryl (2d): LC/MS (m/z) 482 (MH+), Rt=4,24, czystość: 84%.
--[3-[[4-(7H-IndoI-3-ito)butyIo]metytoamino)prΌpylo)---fenylo-1,3-dihydrΌizobenzo-uran (2e): LC/MS (m/z) 439 (MH+), Rt=4,33, czystość: 77%.
(S)-1-[3-[[3-(7H-IndoI-3-iionprΌpyIo]mftyIoamino)propyIo]-1-(4-fIuoroffnyIo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitrpI (2f): LC/MS (m/z) 468 (MH+), Rt=4,11, czystość: >99%.
1-[3-[[3-(7H-IndoI-3-iIo)propyIo]mftytoamino]prOpylo]-1-fenylo-1 ,3-dihydrOizobenzo-uran (2g): LC/MS (m/z) 425 (MH+), Rt=4,15, czystość: >99%.
5-[3-[[3-(--Fenylo-1,3-dihydroizobenzo-uran---ylo]pιΌpyIo]metyIoamino]propyIo]--,4-benzodioksan (2h): LC/MS (m/z) 444 (MH+), Rt=4,12, czystość: 97%.
5-[3-[[3-(1 -(3-chIoro-enyIo-1,3-dihydroizobenzo-uran-1 -yIo]propyIo]metyIoamino]propyIo]-1,4-benzodioksan (2i): LC/MS (m/z) 478 (MH+), Rt=4,45, czystość: 93%.
5-[3-[[3-(--(4-FIuoro-enyIo)--,3-dihydroizobenzo-uran---yIo]propyIo]metyIoamino]propyIo]-- ,4-benzodioksan (2j): LC/MS (m/z) 462 (MH+), Rt=4,21, czystość: 93%.
5-[3-[[3-(1-(3--ri-luorometyIo-enyIo)-1,3-dihpdroizobenzofLιron---ylo]proppIo]metpIooraino]proppIo]-1,4-benzodioksan (2k): LC/MS (m/z) 512 (MH+), Rt=4,59, czystość: 90%.
1-[3-[[3-(1,4-Benzodioksan-5-yIo)propyIo]metyIoamino]propyIo]---(4-chIorofenyIo)--,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitryI (2l): LC/MS (m/z) 503 (MH+), Rt=4,59, czystość: >99%.
1-[3-[4-(7H-IndoI-4-iIo)piperazynyIo]propyIo]-1-(4-fIuor^o-enyIo)-1,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitryI (2m): LC/MS (m/z) 481 (MH+), Rt=5,61, czystość: 97%.
1-[3-[4-(7H-IndoI-5-iIo)piperazynyIo]propyIo]-1-(4--Iuoro-enyIo)-1,3-dihydrOizobenzo-urano-5-karbonitryI (2n): LC/MS (m/z) 481 (MH+), Rt = 5,69, czystość: 94%.
--[3-[4-(6-ChIoro-7H-indoI-3-iIo)pipeoydynyIo]propyIo]---(4--Iuoro-enyIo)-- ,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitryI (2o): LC/MS (m/z) 514 (MH+), Rt=6,38, czystość: 96%.
P r z y k ł a d 3
Szczawian 5-[3-[[3-[5--Iuoro-1-(4--Iuoro-enyIo)-1,3-dihydroizobenzo-uran-1-yIo]propyIo]metyIoamino]propyIo]-1,4-benzodioksanu (3).
Roztwór kwasu 3-(1,4-benzodioksan-5-yIo)propionowego (0,8 g, 3,8 mmoIa), chIorku tionyIu (1 mI, 13,7 mmoIa) i jedną kropIę N,N-dimetyIo-ormamidu w dichIorometanie (30 mI) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Lotne rozpuszczaIniki odparowano pod próżnią, a pozostały oIej rozpuszczono w dichIorometanie (30 mI). Otrzymany roztwór dodano do roztworu [3-[5-fluoro-1-(4-fluoro-enyIo)-1,3-dihydroizobenzo-uran-1-yIo]propyIo]metyIoaminy (3,0 g, 10 mmoIi) i trietyIoaminy (10 mI) w dichIorometanie (100 mI). Po mieszaniu przez 16 godzin Iotne rozpuszczaIniki odparowano pod próżnią, a pozostały oIej oczyszczano metodą chromatogra-ii koIumnowej (octan etyIu/heptan/ 75:25) uzyskując 1,4 g surowego amidu, który stosowano bez daIszego oczyszczania.
Do roztworu amidu (1,4 g, 2,8 mmoIa) w tetrahydro-uranie (200 mI) dodano gIinowodorek Iitu (1,0 g, 2,6 mmoIa). Po ogrzewaniu otrzymanej mieszaniny w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temp. 0°C i ostrożnie traktowano wodą (1 mI) i wodnym 4N roztworem wodorotIenku sodu (1 mI). Otrzymaną mieszaninę przesączono i wysuszono (Na2SO4). Po odparowaniu Iotnych rozpuszczaIników uzyskano związek tytułowy w postaci oIeju, który wytrącono w postaci szczawianu z acetonu 0,9 g (19%): t.t. 131-133°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,35-1,45 (m, 1H); 1,45-1,55 (m, 1H); 1,75-1,80 (m, 2H); 2,10-2,25 (m, 2H); 2,50-2,55 (m, 2H); 2,60 (s, 3H); 2,90 (t, 2H); 2,95 (t, 2H); 4,20-4,25 (m, 4H); 5,10 (m, 2H); 6,65-6,75 (m, 3H); 7,10-7,15 (m, 4H); 7,45-7,60 (m, 3H); MS m/z 480 (MH+,100), 225 (34), 109 (51).
P r z y k ł a d 4
--[3-[[2-(7H-IndoI-3-yIo)etyIo]metyIoamino]propyIo]---(4-fIuorofenyIo)-- ,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitryI (4a).
Do zawiesiny estru akryIowego żywicy Wang (CH2CHC(O)OR', HOR'= żywica Wang) (wypełnienie 1,0 mmoI/g) (300 mg, 0,30 mmoIi) otrzymanej z żywicy Wang (wypełnienie 1,09 mmoIa/g, 200-400 mesh, 1% diwinyIobenzenu) przez anaIogię do procedury opisanej dIa otrzymywania estru akryIowego hydroksymetyIopoIistyrenu przez Browna i in., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 3288-95) w N,N-dimetyIo-ormamidzie (1,5 mI) dodano roztwór 2-(7H-indoIiI-3-iIo)etyIoaminy (96 mg, 0,60 mmoIa)
PL 201 171 B1 w N,N-dimetyloformamidzie (1,5 ml). Po mieszaniu otrzymanej zawiesiny przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, żywicę odsączono, a następnie przemyto 0,3M diizopropyloetyloaminą w N,N-dimetyloformamidzie (3x2,5 ml), metanolem (2x2,5 ml) i dichlorometanem (2x2,5 ml).
Do zawiesiny otrzymanej żywicy w acetonitrylu (1,5 ml) dodano roztwór 1-(3-chloropropylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuranokarbonitrylu (9) (473 mg, 1,5 mmola) w acetonitrylu (1,5 ml) i diizopropyloaminę (280 ml, 1,6 mmola). Po ogrzewaniu otrzymanej mieszaniny z mieszaniem przez 16 godzin w temperaturze 75°C, żywicę osaczono. Następnie żywicę przemyto acetonitrylem (3x2,5 ml), metanolem (3x2,5 ml) i dichlorometanem (3x2,5 ml). Żywicę zawieszono w N,N-dimetyloformamidzie i diizopropyloaminie (280 ml, 1,6 mmola) i dodano bezwodnik octowy (140 ml, 1,5 mmola). Po mieszaniu otrzymanej mieszaniny przez 16 godzin, żywicę odsączono i przemyto N,N-dimetyloformamidem (3x2,5 ml), metanolem (3x2,5 ml) i dichlorometanem (3x2,5 ml).
Pośrednią żywicę zawieszono w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml) i dodano roztwór jodometanu (187 ml, 3,0 mmole) w N,N-dimetyloformamidzie. Po mieszaniu otrzymanej mieszaniny przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, żywicę odsączono i przemyto N,N-dimetyloformamidem (3x2,5 ml), metanolem (3x2,5 ml) i dichlorometanem (3x2,5 ml). Do otrzymanej żywicy dodano N,N-dimetyloformamid (3,0 ml) i diizopropyloetyloaminę (165 ml, 0,94 mmola) i mieszaninę mieszano przez 16 godzin. Żywicę odsączono i przemyto metanolem (2x2,0 ml). Zebrano roztwór odbezpieczający i wymywający i odparowano pod próżnią rozpuszczalnik. Pozostały olej oczyszczano metodą chromatografii jonowymiennej, stosując kolumnę Varian SCX 6 ml (1225-6011). Kolumnę kondycjonowano wstępnie 10% kwasem octowym w metanolu (3 ml), po czym na kolumnę podawano surowy produkt w mieszaninie 2:1 metanolu i 1-metylo-2-pirolidynonu (3 ml). Po przemyciu kolumny metanolem (18 ml) i acetonitrylem (3 ml) produkt eluowano z kolumny 4N amoniakiem w metanolu (4 ml), po czym po odparowaniu pod próżnią rozpuszczalników uzyskano 13,9 mg (10%) związku tytułowego w postaci oleju: LC/MS (m/z) 454 (MH+), Rt=6,13, czystość:98%.
Analogicznie otrzymano związki następujące:
1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[2-(3-metoksyfenylo)etylo]metyloamino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4b): LC/MS (m/z) 445 (MH+), Rt=8,58, czystość: 88%
1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[2-(3-metoksyfenylo)etylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4c): 1H NMR (CDCla) δ 1,30-1,60 (m, 2H); 2,00-2,20 (m, 2H); 2,40-2,55 (m, 2H); 2,55-2,70 (m, 4H); 3,00-3,15 (szer. s, 2H); 3,80 (s, 3H); 5,05-5,20 (m, 4H); 5,75-5,85 (m, 1H); 6,65-6,80 (m, 3H); 7,00 (t, 2H); 7,20 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,50 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); LC/MS (m/z) 471 (MH+), Rt=8,85, czystość: 91%.
1-(4-Fluorofenylo)-1 -[3-[[2-(2-metoksyfenylo)etylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4d): 1H NMR (CDCls) δ 1,25-1,40 (m, 1H); 1,40-1,55 (m, 1H); 2,05-2,25 (m, 2H); 2,40-2,50 (m, 2H); 2,50-2,65 (m, 2H); 2,65-2,75 (m, 2H); 3,00-3,15 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 5,05-5,20 (m, 4H); 5,75-5,90 (m, 1H); 6,75-6,90 (m, 2H); 6,95-7,10 (m, 3H); 7,20 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,35-7,45 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); LC/MS (m/z) 471 (MH+), Rt=7,82, czystość:>89%.
1-[3-[[2-(2,5-Dimetoksyfeny lo)etylo]mety laa mino]prpyylo]--((4-uuorotenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4e): LC/MS (m/z) 475 (MH+), Rt=8,68, czystość: 94%.
-[3-[[2-(2,5-Dimetoksyfenylo)etylo](prop-2-en-1 -ylo)amino]propylo]-1-(4-Huorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4f): LC/MS (m/z) 500 (MH+), Rt = 8,95, czystość: 90%.
-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[2-fenoksyetylo]metyloamino]pro>pylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4g): LC/MS (m/z) 431 (MH+), Rt=8,58, czystość: 95%.
1-[3-[[2-(7H-Indol-3-ilo)etylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1 -(4-fluorofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4h): LC/MS (m/z) 480 (MH+), Rt=8,87, czystość: 93%.
1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[2-(2-fenoksyetylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4i): LC/MS (m/z) 459 (MH+), Rt=6,40, czystość: >99%.
1-(4-Fluorofenylo)-1-)3-)[3-)2-matonkstonylcOprooylo]matylynmino]propylo]-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4j): LC/MS (m/z) 459 (MH+), Rt=6,43, czystość: >99%.
1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[3((2-meroSsofenylo]prpyylo](prop-2-enylo)amino]pιΌpylo)-1,3-dihydlΌizobenzofurano-5-karbonitryl (4k): LC/MS (m/z) 485 (MH+), Rt=6,77, czystość: >99%.
1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[3-(3-raeroksyfenylo)propylo](prop-2-enylo)amino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4l): LC/MS (m/z) 485 (MH+), Rt=6,63, czystość: >99%.
1-(4-Fluorofenylor-1-)3-)[3-)2-matoksytenoksy)propylo]metyloamino]prΌpylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4m): LC/MS (m/z) 475 (MH+), Rt = 6,20, czystość: >99%.
PL 201 171 B1
1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[3-(2-metoksyfenoksy)propylo](prop-2-enylo)amino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4n): LC/MS (m/z) 501 (MH+), Rt=6,50, czystość: >99%.
1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[3-(3-metoksyfenoksy)propylo]metyloamino]prOpylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4o): LC/MS (m/z) 475 (MH+), Rt=6,35, czystość: >99%.
-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[3-(3-metoksyfenoksy]propylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4p): LC/MS (m/z) 501 (MH+), Rt=6,65, czystość: >99%.
1-[3-[(2-Benzyloksyetylo)metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4q): LC/MS (m/z) 445 (MH+), Rt=6,18, czystość: 98%.
1-[3-[(2-Benzyloksyetylo)(prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fliioro)fenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4r): LC/MS (m/z) 471 (MH+), Rt=6,55, czystość: 97%.
1-[3-[[3-(7H-Indol-3-ilo)propylo]metyloamino]pro>pylo]-1-(4-fluoro>fenylo)-1,3-dihydiOizobenzofurano-5-karbonitryl (4s): LC/MS (m/z) 468 (MH+), Rt=6,28, czystość: 80%.
1-[3-[[3-(7H-Indol-3-llo)proyylo](prpp-2-en11-ylo)amino]propylo]--((4-fluoιΌ-enylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4t): LC/MS (m/z) 494 (MH+), Rt=6,60, czystość: 82%.
1-[3-[[3-(7H-Indol-3-ilo)propylo](pιΌp-2-en-1-yloraminorprΌ0plor---(4-1Ίuororenylor)- ,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4u): LC/MS (m/z) 492 (MH+), Rt=6,59, czystość: 73%.
P r z y k ł a d 5
5-Hydroksymetylo-1,4-benzodioksan (5).
Do zawiesiny glinowodorku litu (7,0 g, 0,18 mola) w wysuszonym eterze dietylowym (100 ml) dodano roztwór 1,4-benzodioksano-5-karboksylanu etylu (35 g, 0,17 mola) w eterze dietylowym (100 ml). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia przez 2 godziny mieszaninę ochłodzono do temp. 0°C i ostrożnie potraktowano wodą (35 ml) i 4N wodnym roztworem wodorotlenku sodu (35 ml). Otrzymaną mieszaninę odsączono i wysuszono (Na2SO4). Po odparowaniu rozpuszczalników pod próżnią otrzymano 25 g (88%) torystahcznego zwzku tytułowego: t.t. 51-53°C; 1IH NMR (cdc|3) δ 2,50 1H);
4,20-4,30 (m, 4H); 4,60 (s, 2H); 6,75-6,90 (m, 3H).
P r z y k ł a d 6
Kwas 2-(1,4-benzodioksan-5-ylo)octowy (6).
Do roztworu 5-hydroksymetylo-1,4-benzodioksanu (8,0 g, 48 mmoli) w dichlorometanie (200 ml) dodano w temperaturze pokojowej dwie krople N,N-dimetyloformamidu i chlorek tionylu (5,0 ml, 68 mmoli). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę, a następnie ochłodzeniu roztworu do temperatury pokojowej, dodano wodę (100 ml). Fazy rozdzielono i fazę organiczną wysuszono (MgSO4), a rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Roztwór pozostałego oleju (8,5 g, 46 mmoli) dodano do mieszaniny cyjanku sodu (5,0 g, 102 mmole) i N,N-dimetyloformamidu (100 ml) o temperaturze pokojowej. Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze pokojowej dodano lód, a otrzymaną zawiesinę ekstrahowano eterem dietylowym (2x250 ml). Zebrane fazy organiczne przemyto nasyconym chlorkiem wapnia, wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Mieszaninę pozostałego oleju (6,0 g, 34 mmole), etanolu (200 ml), wodorotlenku sodu (6,0 g) i wody (6 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Po odparowaniu pod próżnią rozpuszczalników dodano wodę (200 ml) i otrzymaną zawiesinę ekstrahowano eterem dietylowym (2x200 ml). Zebrane fazy organiczne przemyto roztworem soli, wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod próżnią rozpuszczalniki, uzyskując 4,0 g (43%) zwzku tytułowego w piostati o|eju: 1IH NMR (cdc|3) δ 3,65 (s, 2H); 4J5-4,30 (m, 4H); 6,70-6,85 (m, 3H).
P r z y k ł a d 7
5-(2-Bromoetylo)-1,4-benzodioksan (7a).
Do roztworu kwasu 2-(1,4-benzodioksan-5-ylo)octowego (6) (4,0 g, 21 mmoli) w tetrahydrofuranie (200 ml) dodano glinowodorek litu (1,0 g, 26 mmole). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temp. 0°C i ostrożnie potraktowano wodą (1 ml) i 4N wodnym roztworem wodorotlenku sodu (1 ml). Otrzymaną mieszaninę odsączono i wysuszono (Na3SO4). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano surowy pośredni alkohol (3,9 g, 21 mmoli) w postaci oleju, który stosowano bez dalszego oczyszczania. Do roztworu pośredniego alkoholu i tetrabromometanu (8,8 g, 27 mmoli) w acetonitrylu (120 ml) dodawano w temp. 0° małymi porcjami trifenylofosfinę (6,3 g, 24,9 mmola). Po przereagowaniu przez kolejne 15 minut w temp. 0°C, odparowano po próżnią rozpuszczalniki, a pozostały olej oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (octan etylu/heptan 66:34), uzyskując 5,5 g (99%) związku tytułowego w postaci oleju: 1H NMR (CDCI3) δ 3,15 (t, 2H); 3,55 (t, 2H), 4,20-4,35 (m, 4H); 6,65-6,85 (m, 3H).
PL 201 171 B1
Analogicznie otrzymano związki następujące:
5-(3-Bromopropylo)-1,4-benzodioksan (7b): (otej), 1H NMR (CDCl3) δ 2,15 (ąw, 2H); 2,75 (t, 2H), 3,40 (t, 2H); 4,20-4,30 (m, 4H); 6,65-6,75 (m, 3H).
5-(4-Bromobuty|o)-1,4-benzodioksan (7c): (otej) 1IH NMR (CDCl·,) δ 1,7-1,80 (quh 2H); 1,85-1,90 (qui, 2H); 2,60 (t, 2H), 3,40 (t, 2H); 4,25 (m, 4H); 6,65-6,75 (m, 3H).
1-(2-Bromoetoksy)-2-metoksybenzen (7d): (otej) 1IH NMR (CDCl·,) δ 3,65 (t, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,80-7,05 (m, 4H).
1-(2-Bromoetoksy)-3-metoksybenzen (7e): (otej) 1IH NMR (CDC|3) δ 3,60 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,45-6,55 (m, 3H); 7,15 (t, 1H).
P r z y k ł a d 8
Kwas 4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)butanowy (8a).
Wysolony 5-(4-bromoetylo)-1,4-benzodioksan (7c) (18,0 g, 75 mmola) dodano do mieszaniny malonianu dietylu (12 g, 75 mmoli), t-butanolanu potasu (8,4 g, 75 mmoli), toluenu (250 ml) i dimetylosulfotlenku (50 ml) o temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C przez 3 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano wodę. Po zakwaszeniu mieszaniny stężonym kwasem solnym, fazy rozdzielono. Fazę organiczną wysuszono (Na3SO4) i odparowano pod próżnią rozpuszczalniki. Pozostały olej rozpuszczono w etanolu (200 ml) i 9N wodnym wodorotlenku sodu. Po ogrzewaniu otrzymanej mieszaniny przez 15 minut pod próżnią, roztwór mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalniki odparowano, pozostały olej rozcieńczono wodą (200 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym (2x100 ml). Fazę wodną zakwaszono za pomocą 4N kwasu solnego i ekstrahowano octanem etylu (2x200 ml). Po wysuszeniu zebranych faz organicznych i odparowaniu rozpuszczalników pod próżnią, otrzymano pośredni kwas dikarboksylowy w postaci oleju (5,0 g). Surowy olej rozcieńczono w pirydynie (10 ml) i otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze 115°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, dodano wodę (50 ml) i fazę wodną zakwaszono 4N kwasem solnym. Otrzymaną zawiesinę ekstrahowano eterem dietylowym (2x50 ml) i zebrane fazy organiczne wysuszono (Na2SO4). Po odparowaniu pod próżnią rozpuszczalników uzyskano 3,8 g (23%) związku tytułowego w postaci oleju.
Analogicznie otrzymano związek następujący:
Kwas 3-(1,4-benzodioksan-5-ylo)propionowy (8b): (otej) 1IH NMR (cdc|3) δ 2,65 (t, 2H); 2,95 (t, 2H);
4,20-4,30 (m, 4H); 6,65-6,80 (m, 3H).
P r z y k ł a d 9
1-(3-Chloropropylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (9).
Do mieszaniny 1-[3-(metyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitrylu (43 g, 138 mmola), węglanu potasu (30 g, 217 mmola) i etanolu (400 ml) w temperaturze pokojowej dodano bromooctan etylu (20 ml, 180 mmoli) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 90 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano wodę (800 ml) i octan etylu (500 ml) i fazy rozdzielono. Fazę organiczną przemyto roztworem soli, wysuszono (Na3SO4) i rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Pozostały olej (36 g, 101 mmoli) dodawano powoli do mieszaniny chloromrówczanu etylu (50 ml, 523 mmole), węglanu potasu (36 g, 260 mmoli) i toluenu (300 ml) w temperaturze 90°C. Po ogrzewaniu otrzymanej mieszaniny przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia i ochłodzeniu do temperatury pokojowej, rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Pozostały olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (octan etylu/heptan 1:3), otrzymując 15 g (34%) tytułowego związku w postaci oleju: 1H NMR (CDCl3) δ 1,60-1,90 (m, 2H); 2,20-2,45 (m, 2H); 3,45-3,55 (m, 2H); 5,20 (m, 2H); 6,95-7,10 (t, 2H); 7,40-7,55 (m, 4H); 7,60 (d, 1H).
P r z y k ł a d 10
[2-(2-Metoksyfenoksy)etylo]metyloamina (10a).
Roztwór 1-(2-bromoetoksy)-2-metoksybenzenu (7d) (7,7 g, 33 mmole) w 33% roztworze metyloaminy w etanolu ogrzewano w temperaturze 80°C w zatopionej rurce przez 16 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Do pozostałego oleju dodano 2N wodny roztwór wodorotlenku sodu i powstałą zawiesinę ekstrahowano octanem etylu (2x250 ml). Zebrane fazy organiczne wysuszono (Na3SO4) i odparowano pod próżnią rozpuszczalniki, otrzymując 5,9 g (98%) związku tytułowego w postaci oleju:
1H NMR (CDCla) δ 1,85 (szer. s, 1H); 2,50 (s, 3H); 3,00 (t, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,10 (t, 2H); 6,85-6,95 (m, 4H).
PL 201 171 B1
Analogicznie otrzymano związek następujący:
[2-(3-Metoksyfenoksy)etylo]metyloamina (10b); (otej), 1H NMR (CDCh) 1,85 (szer. s, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,95 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 4,05 (t, 2H); 6,45-6,55 (m, 3H); 7,15 (t, 1H).
P r z y k ł a d 11
2-(4-Chlorobutylo)-dioksolan-4-ylometoksymetylo-polistyren (11a).
okrągłodenną kolbę napełniono 2,2-dimetylodioksolan-4-ylometoksymetylo-polistyrenem (90 g, 72 mmole) dostępnym na rynku jako (±)-1-(2,3-izopropylideno)glicerolo-polistyren z CalbiochemNovabiochem, nr katalogowy 01-64-0191). Dodawano kolejno toluen (900 ml), a następnie monowodzian kwasu p-toluenosulfonowego (5,0 g, 26 mmoli), siarczan sodu (25 mg) i łatwo dostępny 5-chloropentanal (25,5 g, 211 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 12 godzin. Chłodnicę zwrotną zastąpiono aparatem Dean-Starka i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez dodatkowe 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury 60°C, żywicę odsączono i przemyto toluenem (200 ml), mieszaniną tetrahydrofuran/pirydyna (1:1, 200 ml), tetrahydrofuran/woda/pirydyna (10:10:1, 200 ml), metanolem (200 ml), wodą (200 ml), tetrahydrofuranem (200 ml), dichlorometanem (200 ml), metanolem (3x200 ml) i dichlorometanem. Żywicę wysuszono pod próżnią (55°C, 12 godzin), otrzymując związek 11a (97 g).
Analogicznie otrzymano związki następujące:
2-(3-Chloropropylo)-dioksolan-4-ylometoksymetylo-polistyren (11b)
2-(5-Chloropentylo)-dioksolan-4-ylometoksymetylo-polistyren (11c)
P r z y k ł a d 12
1- [3-[[3-(7H-Indol-3-ilo)propylo]metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4s).
2- (4-Chlorobutylo)-dioksolan-4-ylometoksymetylo-polistyren (11a) (8,0 g, 6,1 mmola) zawieszono w suchym N,N-dimetyloformamidzie (90 ml). Następnie dodano kolejno jodek sodu (3,38 g, 22,5 mmoli), diizopropyloetyloaminę (6,30 ml, 36 mmoli) i 1-[3-(metyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (5,56 g, 18 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano mieszając w temperaturze 80°C przez 12 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, żywicę odsączono i przemyto N,N-dimetyloformamidem (3x65 ml), metanolem (3x60 ml), tetrahydrofuranem (3x60 ml), i kolejno metanolem i tetrahydrofuranem (każdy około 40 ml, 5 cykli). Na koniec żywicę przemyto tetrahydrofuranem (4x40 ml) i wysuszono pod próżnią (55°C, 12 godzin, 9,5 g).
Część tego produktu (147 mg, 0,112 mmola) i chlorowodorek fenylohydrazyny (43 mg, 0,297 mmola) mieszano w reaktorze rurowym. Dodano 0,5M roztwór bezwodnego chlorku cynku w kwasie octowym (1,5 ml) i reaktor rurowy szczelnie zamknięto. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze 75°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną odsączono i pozostałą żywicę przemyto dimetylosulfotlenkiem (1,5 ml). Do połączonych przesączy dodano nasycony wodny roztwór węglanu sodu (1,5 ml). Roztwór załadowano na kolumnę ekstrakcyjną z fazą stałą w układzie faz odwróconych (C-18, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack nr katalogowy 220508), wstępnie kondycjonowaną metanolem (3 ml) i wodą (3 ml). Kolumnę przemyto wodą (4 ml), a produkt eluowano metanolem (4,5 ml). Otrzymany roztwór załadowano na kolumnę jonowymienną (SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack nr katalogowy 220776) wstępnie kondycjonowaną 10% roztworem kwasu octowego w metanolu (3 ml) i kolumnę przemyto metanolem (4 ml) i acetonitrylem (4,5 ml), a następnie wymywano 4N roztworem amoniaku w metanolu (4,5 ml). Po odparowaniu lotnych rozpuszczalników uzyskano związek tytułowy (4s) w postaci bezbarwnego oleju (22 mg, 42%). LC/MS (m/z) 468 (MH+), Rt=4,30, czystość: 83%.
Analogicznie otrzymano związki następujące:
1-[3-[[2-(5-Metylo-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12a): LC/MS (m/z) 468 (MH+), Rt=4,2, czystość: 96%.
1-[3-[[2-(7-Fluoro-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12b): 1H NMR (CDCla) 1,2-1,4 (m, 1H); 1,4-1,55 (m, 1H); 2,0-2,25 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 2,39 (t, 2H); 2,60 (t, 2H); 2,86 (t, 2H); 5,05-5,21 (m, 2H); 6,93-7,07 (m, 4H); 7,17-7,3 (m, 2H); 7,3-7,4 (m, 3H); 7,4-7,5 (m, 1H); 7,5-7,6 (m, 1H); LC/MS (m/z) 472 (MH+), Rt=4,12, czystość: 86%.
5-Fluoro-1-[3-[[3-(5-metylo- 7H-indol-3-ilo)propylo]metyloamino]propylo]-1 -(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran (12c): LC/MS (m/z) 475 (MH+), Rt=4,57, czystość: 92%.
5-Fluoro-1-[3-[[3-(7-fluoro- 7H-indol-3-ilo)propylo]metyloamino]propylo]-1 -(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran (12d): LC/MS (m/z) 479 (MH+), Rt=4,47, czystość: 94%.
PL 201 171 B1
1-[3-[[3-(5-Metylo-7H-indol-3-ilo)propylo]metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12e): LC/MS (m/z) 482 (MH+), Rt=4,54, czystość: 80%.
1-[3-[Etylo-[3-(7H-indol-3-ilo)propylo]amino]propylo]-1-(4-Huorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12f): LC/MS (m/z) 482 (MH+), Rt=4,31, czystość: 94%.
1-[3-[Etylo-[2-(5-metylo-7H-indol-3-ilo)etylo]amino]propylo]-1(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12g): LC/MS (m/z) 482 (MH+), Rt=4,38, czystość: 89%.
1-[3-[[3-(7-Fluoro-7H-indol-3-ilo)prc>pylo]metylaamino]prppolo]-1-(4-uuorofenylo-11,3-dihydiOizobenzofurano-5-karbonitryl (12h): LC/MS (m/z) 486 (MH+), Rt=4,16, czystość: 79%.
1-[3-[[3-(5-Fluoro-7H-indol-3-ilo)propylo]metyloamino]proyylo]--(-4-ΠuoιΌfenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12i): 1H NMR (CDCla) 1,23 -1,39 (m, 1H); 1,39-1,54 (m, 1H); 1,80 (tt, 2H); 2,06-2,24 (m, 5H); 2,30 (t, 2H); 2,34 (t, 2H); 2,68 (t, 2H); 5,13 (d, 1H); 5,17 (d, 1H); 6,93 (dt, 2H); 6,99 (t, 2H); 7,21 (dd, 1H); 7,23-7,29 (m, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,40 (dd, 2H); 7,47 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,01 (s, 1H); LC/MS (m/z) 486 (MH+), Rt=4,12, czystość: 98%.
1-[3-[Etylo-[2-(5-fluoro-7H-indol-3-ilo)etylo]amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12j): 1H NMR (CDCl3) 1,02 (t, 3H); 1,25-1,38 (m, 1H); 1,42-1,54 (m, 1H); 2,10 (ddd, 1H); 2,18 (ddd, 1H); 2,49 (t, 2H); 2,56 (q, 2H); 2,61-2,70 (m, 2H); 2,74-2,82 (m, 2H); 5,13 (d, 1H); 5,18 (d, 1H); 6,94 (dt, 2H); 6,99 (t, 2H); 7,19 (dd, 1H); 7,23-7,30 (m, 2H); 7,38 (dd, 2H); 7,47 (s, 1H); 7,54 (d, 1H); 8,01 (s, 1H); LC/MS (m/z) 486 (MH+), Rt=4,24, czystość: 95%.
1-[3-[Etylo-[2-(7-fluoro-7H-indol-3-ilo)etylo]amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12k): 1H NMR (CDCla) 1,02 (t, 3H); 1,22-1,37 (m, 1H); 1,42-1,53 (m, 1H); 2,0-2,2 (m, 2H); 2,36-2,6 (m, 4H); 2,67 (t, 2H); 2,81 (t, 2H); 5,12 (dd, 1H); 5,16 (d, 1H); 6,86-7,06 (m, 4H); 7,2-7,4 (m, 5H); 7,46 (d, 1H); 7,54 (d, 1H); LC/MS (m/z) 486 (MH+), Rt=4,26, czystość: 91%.
1-[3-[[2-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]pr^opylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12l): LC/MS (m/z) 488 (MH+), Rt=4,30, czystość: 85%.
1-[3-[[3-(5-Chtoro-7W-indnl·3-ilo)propyin]metyinamino]prupylo]-5-fluoro-1--4-fluorofenyln)-1,3-dihydroizobenzofuran (12m): LC/MS (m/z) 495 (MH+), Rt=4,64, czystość: 94%.
1-[3-[[4-(5-Metylo- 7H-indol-3-llo)butylo]metyloamino]propylo]11 (-4-^Ίuoιn:>fenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran (12n): LC/MS (m/z) 496 (MH+), Rt=4,50, czystość: 78%.
1-[3-[Etylo[3-(5-metylo-7H-indol-3-iio)propylo]amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12o): LC/MS (m/z) 496 (MH+), Rt=4,50, czystość: 92%.
1-[3-[Etylo[[3-(7-fiuoro-7H-indol-3-ilo)propylo]amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12p): LC/MS (m/z) 500 (MH+), Rt=4,39, czystość: 91%.
1-[3-[Etylo[[3-(5-fluoro-7H-indol-3-ilo)propylo]amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12q): 1H NMR (CDCla) 0,95 (t, 3H); 1,21-1,36 (m, 1H); 1,36-1,50 (m, 1H); 1,77 (tt, 2H); 2,10 (ddd, 1H); 2,18 (ddd, 1H); 2,34-2,50 (m, 6H); 2,65 (t, 2H); 5,12 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 6,90-7,04 (m, 4H); 7,20 (dd, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,36 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); LC/MS (m/z) 500 (MH+), Rt=4,35, czystość: 94%.
1-[3-[[3-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)propylo]metyloamino]propylo]-1-(4-Huorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12r): LC/MS (m/z) 502 (MH+), Rt = 4,55, czystość: 91%.
1-[3-[[2-(7-Chloro- 7H-indol-3-ii^)etylo]etyloamino]propylo]-1-(4-fluor^ofenylo)-1,3-dihydr^oizobenzofurano-5-karbonitryl (12s): LC/MS (m/z) 502 (MH+), Rt=4,41, czystość: 80%.
1-[3-[[2-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)etylo]etyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12t): LC/MS (m/z) 502 (MH+), Rt=4,44, czystość: 95%.
1-[3-[[2-(5,7-Difluoro-7H-indol-3-ilo)etylo]etyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12u): LC/MS (m/z) 504 (MH+), Rt=4,35, czystość: 92%.
1-[3-[[4-(5-Fluoro-7H-indol-3-iiorbutylo]etyloamino]pιΌpylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12v): LC/MS (m/z) 514 (MH+), Rt=4,50, czystość: 91%.
1-[3-[[4-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)butylo]metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12w): LC/MS (m/z) 516 (MH+), Rt=4,59, czystość: 90%.
1-[3-[[3-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)propylo]etyloamino]prn>pylo]-1-(4-fluorn>fenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12x): LC/MS (m/z) 516 (MH+), Rt=4,56, czystość: 97%.
1-[3-[[3-(5,7-Difluoro-7H-indol-3-ilo)propylo]etyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12y): LC/MS (m/z) 518 (MH+), Rt=4,47, czystość: 90%.
PL 201 171 B1
1-[3-[[2-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12z): LC/MS (m/z) 532 (MH+), Rt=4,46, czystość: 87%.
1-[3-[[3-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)propylo]metyloamino]propylo]--((4ffluorc>fenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12aa): LC/MS (m/z) 546 (MH+), Rt=4,59, czystość: 88%.
1-[3-[[2-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)etylo]etyloamino]pro> pylo]-1 -(4-Π uorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12ab): LC/MS (m/z) 546 (MH+), Rt=4,50, czystość: 90%.
-[3-[[4-(5-Bromo- 7H-indol-3-ilo)butylo]metyloamino]propylo]-1 -(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12ac): LC/MS (m/z) 560 (MH+), Rt=4,61, czystość: 90%.
1-[3-[[3-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)propylo]etyloamino]prOpylo]-1-(4-fluoiOfenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12ad): LC/MS (m/z) 560 (MH+), Rt=4,62, czystość: 92%.
1-[3-[Etylo[2-(5-jodo-7H-indol-3-ilo)etylo]amino]prOpylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12ae): LC/MS (m/z) 594 (MH+), Rt=4,60, czystość: 82%.
1-[3-[Etylo[3-(5-jodo-7H-indol-3-ilo)propylo]amino]pr^opylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12af): LC/MS (m/z) 608 (MH+), Rt=4,72, czystość: 71%.
1-[2-[[4-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)butylo]metyloamino]etylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12ag): LC/MS (m/z) 502 (MH+), Rt=4,50, czystość: 90%.
1-[2-[[4-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)butylo]metyloamino]etylo]-1--4-]-uorc>fenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12ah): LC/MS (m/z) 546 (MH+), Rt=4,55, czystość: 83%.
1-[4-[[2-(5,7-Difluoro-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12ai): LC/MS (m/z) 504 (MH+), Rt=4,36, czystość: 87%.
1-[4-[[2-(7-Chloro-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]-1-(4-fluorOfenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12aj): LC/MS (m/z) 502 (MH+), Rt=4,42, czystość: 70%.
1-[4-[[2-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12ak): LC/MS (m/z) 502 (MH+), Rt=4,45, czystość: 91%.
1-[4-[[2-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]11((4-1tuoιΌfenylo)-1,3-dihydlΌizobenzofurano-5-karbonitryl (12al): LC/MS (m/z) 546 (MH+), Rt=4,48, czystość: 90%.
1-[4-[[2-(5-Metylo-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]11((4-fluor(-tenylo)-1,3-dihydlΌizobenzofurano-5-karbonitryl (12am): LC/MS (m/z) 482 (MH+), Rt=4,37, czystość: 87%.
1-[4-[[2-(5-Jodo-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12an): LC/MS (m/z) 594 (MH+), Rt = 4,57, czystość: 83%.
1-[4-[[2-(5-(2-Metylo-2-propylo)-1H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12ao): LC/MS (m/z) 524 (MH+), Rt=4,85, czystość: 91%.
1-[4-[[2-(5-(2-Propylo)-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12ap): LC/MS (m/z) 510 (MH+), Rt=4,72, czystość: 92%.
P r z y k ł a d 13
1- [3-[[2-(5-Metylo- 7H-indol-3-ilo)etylo](prop-2-en-1 -ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13a)
2- (3-Chloropropylo)-1,3-dioksolan-4-ylometoksymetylopolistyren (2,0 g, 1,6 mmola) zawieszono w wysuszonym N,N-dimetyloformamidzie (15 ml). Dodano jodek sodu (0,67 g, 4,5 mmola), a następnie diizopropyloetyloaminę (1,70 ml, 9,6 mmola) i alliloaminę (0,28 g, 4,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano mieszając w temperaturze 80°C przez 12 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, żywicę odsączono i przemyto N,N-dimetyloformamidem (3x15 ml), metanolem (3x15 ml), tetrahydrofuranem (3x15 ml), i kolejno metanolem i tetrahydrofuranem (każdy po 10 ml, 5 cykli). Na koniec, żywicę przemyto tetrahydrofuranem (4x10 ml) i wysuszono pod próżnią (55°C, 12 godzin). Następnie żywicę zawieszono w wysuszonym N,N-dimetyloformamidzie (20 ml). Dodano jodek sodu (0,60 g, 4,0 mmole), a następnie diizopropyloetyloaminę (0,48 ml, 2,7 mmola) i 1-(3-chloropropylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (9) (0,79 g, 2,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze 80°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, żywicę odsączono i przemyto N,N-dimetyloformamidem (3x15 ml), metanolem (3x15 ml), tetrahydrofuranem (3x15 ml) i kolejno metanolem i tetrahydrofuranem (każdy po około 15 ml, 5 cykli). Na koniec, żywicę przemyto tetrahydrofuranem (4x15 ml) i wysuszono pod próżnią (55°C, 12 godzin, 2,1 g).
Część tego produktu (120 mg, ok. 0,08 mmola) i chlorowodorek 4-metylofenylohydrazyny (ok. 40 mg, 0,20 mmoli) mieszano w reaktorze rurowym. Dodano 0,5M roztwór bezwodnego chlorku cynku w kwasie octowym (1,5 ml) i reaktor rurowy zatopiono. Mieszaninę reakcyjną miePL 201 171 B1 szano przez 12 godzin w temperaturze 75°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną odsączono i pozostałą żywicę przemyto dimetylosulfotlenkiem (1,5 ml). Do połączonych przesączy dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (1,5 ml). Roztwór podawano na kolumnę do faz odwróconych (C-18, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack nr katalogowy 220508), kondycjonowaną wstępnie metanolem (3 ml) i wodą (3 ml). Kolumnę przemyto wodą (4 ml) i produkt wymywano metanolem (4,5 ml). Po odparowaniu lotnych rozpuszczalników, surowy produkt oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii HPLC w fazach odwróconych. Otrzymany roztwór załadowano na kolumnę jonowymienną (SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack nr katalogowy 220776), kondycjonowaną wstępnie 10% roztworem kwasu octowego w metanolu (3 ml) i kolumnę przemyto metanolem (4 ml) i acetonitrylem (4 ml), a następnie eluowano 4N roztworem amoniaku w metanolu (4,5 ml). Po odparowaniu lotnych rozpuszczalników uzyskano związek tytułowy (13a) w postaci bezbarwnego oleju (2 mg, 4 gmole, 5%). LC/MS (m/z) 494 (MH+), Rt=4,44, czystość: 93%.
Analogicznie otrzymano związki następujące:
1-[3-[[2-(5-Fluoro-7H-indol-3-ilo)etylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13b): LC/MS (m/z) 498 (MH+), Rt=4,31, czystość: 96%.
1-[3-[[2-(7-Fluoro-7H-indol-3-ilo)etylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13c): LC/MS (m/z) 498 (MH+), Rt = 4,34, czystość: 86%.
1-[3-[[3-(5-Fluoro-7H-indol-3-ilo)propylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13d): LC/MS (m/z) 512 (MH+), Rt = 4,48, czystość: 96%.
1-[3-[[3-(7-Fluoro-7H-indol-3-ilo)propylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13e): LC/MS (m/z) 512 (MH+), Rt = 4,49, czystość: 78%.
1-[3-[[2-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)etylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluoro>fenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13f): LC/MS (m/z) 514 (MH+), Rt=4,52, czystość: 86%.
1-[3-[[2-(5,7-Difluoro-7H-indol-3-ilojel^y/k)]p)rc^p^y/o^£^mnio]f:)rop^y/o)]-1-(4-1:luorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13g): LC/MS (m/z) 518 (MH+), Rt=4,47, czystość: 89%.
1-[3-[[2-[5-(2-Propylo)- 7H-indol-3-ilo]etyb](;^-|3rrDpylo)amino]propylo]- 1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13h): LC/MS (m/z) 524 (MH+), Rt=4,78, czystość: 96%.
1-[3-[[3-(4-Fluoro-7-metylo-7H-indol-3-ilo)propylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13i): LC/MS (m/z) 526 (MH+), Rt=4,65, czystość: 83%.
1-[3-[[2-(4-Chloro-7-metylo-7H-indol-3-llo)etylo](pcop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13j): LC/MS (m/z) 528 (MH+), Rt = 4,67, czystość: 79%.
1-[3-[[3-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)propylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluoiOfenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13k): LC/MS (m/z) 528 (MH+), Rt=4,63, czystość: 78%.
1-[3-[[2-]5-Pirolo-[3,2-h]-7H-chinolin-3-ylo)etylo]]prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fiuorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13l): LC/MS (m/z) 531 (MH+), Rt=3,43, czystość: 91%.
1-[3-[[3-(7-Fluoro- 7H-indol-3-ilo)propylo](2-furylometylo)amir^o]prΌpylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13m): LC/MS (m/z) 552 (MH+), Rt=4,58, czystość: 82%.
1-[3-[[4-(7-Karboksy-7H-indol-3-ilo)butylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13n): LC/MS (m/z) 552 (MH+), Rt=4,17, czystość: 69%.
1-[3-[[2-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)etylo]propyloamino]pr^opy^lo]-1-(4-fluor^o1^enylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13o): LC/MS (m/z) 560 (MH+), Rt = 4,62, czystość: 96%.
1-[3-[[3-(7W-Indcl-3-ilo)prΌpylo](2-fecoksyetylo)amico]pΓopylo]-1-(4-fluocofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13p): (LC/MS (m/z) 574 (MH+), Rt=4,78, czystość: 93%.
1-[3-[[2-(5-Metylo-7H-indol-3-ilo)etylo](2-fenoksyetylo)amino]propylo]-1-(4-fiuoιΌfenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13q): LC/MS (m/z) 574 (MH+), Rt=4,82, czystość: 93%.
1-[3-[[2-(5-Fluoro-7H-indol-3-ilo)etylo](2-fenoksyetylo)amino]pr^opylo]-1-(4-fluor^ofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13r): LC/MS (m/z) 578 (MH+), Rt=4,71, czystość: 95%.
1-[3-[[3-(7H-Pirolo-[3,2-h]chinolin-3-ylo)propylo](2-furylometylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13s): LC/MS (m/z) 585 (MH+), Rt=3,60, czystość: 90%.
1-[3-[[3-(5-Metylo-7H-indol-3-ilo)propylo](2-fenoksyetylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13t): LC/MS (m/z) 588 (MH+), Rt=4,96, czystość: 82%.
1-[3-[[3-(5-Fluoro-7H-indol-3-ilo)propylo](2-fenoksyetylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13u): LC/MS (m/z) 592 (MH+), Rt=4,82, czystość: 90%.
PL 201 171 B1
1-[3-[[2-(5,7-Difluoro-7H-indol-3-ilo)etylo](2-fenoksyetylo)amino]propylo]-1-(4-fluorc>fenylo)-1,3-dihydiOizobenzofurano-5-karbonitryl (13v): LC/MS (m/z) 596 (MH+), Rt=4,84, czystość: 92%.
1-[3-[[4-(7H-Pirolo[3,2-h]chinolin-3-ylo)bueylo](2--urylomeeylo)amino]orooylo]-1-(4-fluoro-enylo)-1,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitryl (13w): LC/MS (m/z) 599 (MH+), Rt=3,71, czystość: 83%.
1-[3-[[2-Fenokkyetylo)[2-[5-(2-orooylo)-7H-indol-3-ilo]etylo]amino]orooylo]-1-(4-fluoro-enylo)-1,3-d^ydroizobenzo-urano^-karbonitryl (13x): LC/MS (m/z) 602 (MH+), Rt = 5,24, czystość: 78%.
1-[3-[[2-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)etylo](2--enokkyetylo)amino]orooylo]-1-(4-fluoro-enylo)-1,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitrpl (13y): LC/MS (m/z) 638 (MH+), Rt=4,98, czystość: 91%.
P r z y k ł a d 14
1-(3-Jodoorooylo)-1-(4-fluoro-enylo)-1,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitryl (14a)
Roztwór/zawiesinę 1--3-chloropropylor)--]4-f>uoroCenylor)1.3-dihpdroizobenzo-urano-5-karbonitrplu (20 g, 35 mmoli, czystość 80%) i jodku sodu (285 g, 1,9 mola) w wysuszonym acetonie (200 ml) ogrzewano w temoeraturze wrzenia orzez 24 godziny. Mieszaninę odoarowano i oodzielono oomiędzy eter i wodę. Warstwę eterową oddzielono i orzemywano kolejno wodą i roztworem soli. Ekstrakt organiczny wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, odsączono i wysuszono, otrzymując 1-(3-jodoorooylo)-1-(4-fluoro-enylo)-1,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitrpl (25,8 g, 99%, czystość 80%) w oostaci gęstego otóju. 1IH NMR (cdc|3) δ -,6--,9 (m, 2H); 2,21 (ddd, 1H); 2,31 (ddd, 1H); 3,16 (td, 2H); 5,12 (dt, 1H); 5,21 (dt, 1H); 7,02 (t, 2H); 7,41 (d, 2H); 7,43 (d, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,62 (dq, 1H).
Analogicznie otrzymano związki nastęoujące:
1-(2-Jodoetylo)-1-(4--luoro-enylo)-1,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitrpl (14b): żółty olej 1H NMR (CDCI3) δ 2,4-2,9 (m, 2H); 3,38 (dt, 1H); 3,46 (dt, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,21 (d, 1H); 7,03 (t, 2H); 7,35-7,48 (m, 3H); 7,52 (s, 1H); 7,62 (d, 1H).
1-(4-JodobutyIo)-1-(4-fluorofenyIo)-1,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitrpI (14c): żółty olej 1H NMR (CDCI3) δ 1,1-1,5 (m, 2H); 1,81 (tt, 2H); 2,00-2,30 (m, 2H); 3,11 (t, 2H); 5,14 (d, 1H); 5,20 (d, 1H); 7,01 (t, 2H); 7,35-7,47 (m, 3H); 7,51 (s, 1H); 7,60 (d, 1H).
P r z y k ł a d 15
1-(3-(EtyIoamino)orooyIo)-1-(4-fluoro-enyio)-1,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitryI (15a)
Do mieszanego roztworu 1-(3-jodoorooyio)-1-(4-fluoro-enyIo)-1,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitrylu (12,9 g, 30 mmoli, czystość 8%) w etanolu (150 ml) dodawano oorcjami roztwór etyloaminy (20,3 g, 450 mmoli) w THF (50 ml) i mieszaninę oozostawiono mieszając na noc. Roztwór odoarowano i rozouszczono/zawieszono w wodzie. oH ustawiono na 12, stosując wodny 2M roztwór wodorotlenku sodu, oo czym ekstrahowano eterem. Ekstrakt organiczny orzemyto roztworem soli, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, odsączono i odoarowano ood oróżnią, uzyskując olej. Olej oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę octan etylu (50%)/heotan, a nastęonie kolejno trietyloaminę (10% obj)/octan etylu (40% obj)/heotan oraz trietyloaminę (20% obj)/octan etylu, otrzymując związek tytułowy (5,52 g, 57%) w oostaci jasnożółtego oleju. 1H NMR (CDCI3) δ 1,05 (t, 3H); 1,2-1,6 (m, 2H); 2,15 (ddd, 1H); 2,24 (ddd, 1H); 2,57 (q, 2H); 2,58 (t, 2H); 5,12 (dt, 1H); 5,20 (dt, 1H); 7,00 (t, 2H); 7,38 (d, 1H); 7,42 (dd, 2H); 7,49 (s, 1H); 7,58 (ddt, 1H).
Analogicznie otrzymano związki nastęoujące:
1-(2-(MetyIoamino)etyIo)-1-(4-fluoro-enyIo)-1,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitrpI (15b): żółty olej: 1H NMR (CDCI3) δ 2,38 (s, 3H); 2,33-2,72 (m, 4H); 5,13 (d, 1H); 5,20 (d, 1H); 7,01 (t, 2H); 7,37-7,47 (m, 3H); 7,50 (s, 1H); 7,59 (d, 1H).
1-(4-(MetyIoamino)etyIo)-1-(4-fluoro-enyIo)-1,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitrpI (15c): żółty olej: 1H NMR (CDCI3) δ 1,00-1,45 (m, 2H); 1,46 (tt, 2H); 2,10 (ddd, 1H); 2,21 (ddd, 1H); 2,37 (s, 3H); 2,50 (t, 2H); 5,13 (d, 1H); 5,19 (d, 1H); 7,00 (t, 2H); 7,34-7,46 (m, 3H); 7,49 (s, 1H); 7,59 (d, 1H).
Testy -armakologiczne
Powinowactwo związków według wynalazku do receotorów 5-HT1A określano mierząc hamowanie wiązania znaczonych ligandów do receotorów 5-HT1A, zgodnie z testem ooisanym ooniżej:
Hamowanie wiązania 3H-5-CT do ludzkich receptorów 5-HT1aMetodą tą określa się in vitro hamowanie orzez leki wiązania agonisty 5-HT1A 3H-5-karboksyamidotryotaminy (3H-5-CT) do klonowanych ludzkich receotorów 5-HTia trwale wyrażonych w trans-ekowanych komórkach HeLa (HA7) (Fargin i in., J.Biol.Chem., 1989, 264, 14848). Oznaczenia dokonywano mody-ikując metodę ooisaną orzez Harrington, M.A. i in., J. Pharmacol. Exo. Ther., 1994, 268, 1098. Ludzkie receotory 5-HT-a (40 ąg homogenatu komórek) inkubowano orzez 15 minut
PL 201 171 B1 w temperaturze 37°C w 15 mM buforze Tris przy pH 7,7 w obecności 3H-5-CT. Wiązanie niespecyficzne oznaczano wprowadzając 10 μΜ metergoliny. Reakcję przerywano przez szybką filtrację przez filtry Unifliter GF/B na aparacie Tomtec Cell Harvester. Filtrat liczono za pomocą licznika Packard Top
Couter. Uzyskane rezultaty przedstawiono w tabeli 1 poniżej.
Związki według wynalazku badano także pod kątem ich wpływu na wychwyt zwrotny serotoniny w teście następującym:
Hamowanie wychwytu 3H-5-HT przez synaptosomy mózgu szczura
Stosując tę metodę, określa się in vitro zdolność hamowania akumulacji 3H-5-HT w pełnych synaptosomach mózgu szczura. Oznaczenie prowadzi się zgodnie z opisem Hyttel J., Psychopharmacology 1978, 60, 13. Uzyskane rezultaty przedstawiono w tabeli 1:
T a b e l a 1
Związek nr Hamowanie wiązania 3H-5-CT IC50 (nM) % hamowania przy 100 nM Hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny IC50 (nM) % hamowania przy 100 nM
1 2 3
1a 39 60
1b 12 13
1c 53 85
2a 1,0 340
2b 6,4 40
2e 38 15
2f 8,6 14
2g 40 20
2j 41 9,7
2m 4,7 Nie badano
2n 15 Nie badano
2o 12 3
4a 23 54
4b 63 59% hamow. przy 100 nM
4c 11 4% hamow. przy 100 nM
4d 4,5 7% hamow. przy 100 nM
4e 17 160
4f 1.6 4% hamow. przy 100 nM
4g 18 28% hamow. przy 100 nM
4h 3,2 69
4i 1,9 26% hamow. przy 100 nM
4i 6,1 78
4k 0,42 100
4l 76% hamow. przy 100 nM 27% hamow. przy 100 nM
4m 65% hamow. przy 100 nM 74% hamow. przy 100 nM
4n 14 39% hamow. przy 100 nM
4o 26 73
PL 201 171 B1 cd. tabeli 1
1 2 3
4p 19 6% hamow. przy 100 nM
4q 16 60% hamow. przy 100 nM
4r 11 19% hamow. przy 100 nM
4s 30 35% hamow. przy 100 nM
4t 69% hamow. przy 100 nM 73% hamow. przy 100 nM
4u 58% hamow. przy 100 nM 44% hamow. przy 100 nM
12b 43 10
12c 19 17
12d 31 12
12f 4,7 13
12i 27 20
12j 7,9 14
12k 3,6 8,4
12o 6,2 49% hamow. przy 100 nM
12p 19 11
12q 12 6,3
12r 16 47% hamow. przy 100 nM
12s 7,7 18
12u 9,0 22
12v 39 12
12x 14 50% hamow. przy 100 nM
12aa 16 37% hamow. przy 100 nM
12ab 20 50% hamow. przy 100 nM
12ad 21 35% hamow. przy 100 nM
12ae 11 49% hamow. przy 100 nM
12af 31 38% hamow. przy 100 nM
13b 7,4 44
13c 9,6 12
13d 15 21
13e 22 27
13f 31 16% hamow. przy 100 nM
13g 18 49% hamow. przy 100 nM
13j 16 61% hamow. przy 100 nM
13k 19 Nie badano
13p 23 Nie badano
13q 12 Nie badano
13r 8,9 Nie badano
PL 201 171 B1 cd. tabeli 1
1 2 3
13t 23 Nie badano
13u 22 Nie badano
13v 23 Nie badano
13x 26 Nie badano
Pindolol* 100
Paroksetyna* - 0,29
Tabela 1. * związki porównawcze
Ponadto badano in vitro działanie antagonistyczne wybranych związków według wynalazku wobec 5-HT1A na sklonowanych receptorach 5-HT1A trwale wyrażonych w transfekowanych komórkach HeLa (HA7). W teście tym działanie antagonistyczne określa się mierząc zdolność związków do antagonizowania wywołanej przez 5-HT inhibicji indukowanej przez forskolinę akumulacji cAMP. Oznaczenie prowadzono jako modyfikację metody opisanej przez Pauwels, P.J. i in., Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375.
Z powyższych badań wynika, że związki według wynalazku wykazują powinowactwo do receptora 5-HT1A. Ponadto, wiele z nich posiada znaczącą aktywność jako inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny.
Zatem związki te należy uznać za przydatne do leczenia uprzednio wymienionych zaburzeń psychiatrycznych i neurologicznych.
Preparaty farmaceutyczne
Preparaty farmaceutyczne według wynalazku można wytwarzać znanymi metodami. Na przykład tabletki można wytwarzać mieszając składnik czynny z typowymi wypełniaczami i/lub rozcieńczalnikami, a następnie prasując mieszaninę w typowej maszynie tabletkującej. Przykładowe substancje wypełniające i rozcieńczalniki obejmują: skrobię kukurydzianą, skrobię ziemniaczaną, talk, stearynian magnezu, żelatynę, laktozę, gumy i podobne. Można stosować dowolne inne substancje wypełniające i pomocnicze stosowane do tego celu, takie jak substancje koloryzujące, aromatyzujące, konserwujące i inne, pod warunkiem, że są one zgodne ze składnikami czynnymi.
Roztwory do iniekcji można wytwarzać rozpuszczając składnik czynny i dopuszczalne substancje pomocnicze w części rozpuszczalnika do iniekcji, korzystnie w wodzie jałowej, uzupełniając roztwór do pożądanej objętości, wyjaławiając roztwór i napełniając nim odpowiednie ampułki lub fiolki. Można dodawać dowolne typowo stosowane substancje pomocnicze, takie jak środki tonizujące, konserwujące, przeciwutleniacze i inne.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku lub wytwarzane zgodnie z wynalazkiem można podawać dowolną odpowiednią drogą, na przykład doustnie w postaci tabletek, kapsułek, proszków, i innych, lub pozajelitowo w postaci roztworów do iniekcji. Do wytwarzania takich kompozycji można stosować dobrze znane metody i dowolne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, rozcieńczalniki, substancje pomocnicze lub inne zazwyczaj stosowane substancje dodatkowe.
Dogodnie, związki według wynalazku podaje się w postaci dawki jednostkowej zawierającej dany związek w ilości od 0,01 do 1000 mg. Całkowita dawka dzienna zazwyczaj mieści się w przedziale od 0,05 do 500 mg, bardziej korzystnie od 0,1 do 50 mg związku czynnego według wynalazku.
PL 201 171 B1

Claims (26)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Izobenzofuranyo wzorzeogólnym I:
    w którym
    R1 oznacza wodór, fluzrzwioc lub grupę cyjanową; n oznacza 2, 3 lub 4; m oznacza 0 lub 1;
    A wybrano jost spośród grup następujących:
    w których:
    q oznacza 0 lub 1;
    R4 oznacza wodór, C1-4-alk.il, C2-4-alkonyl, 2-furylomotyl lub 2-fonoksyotyl;
    D oznacza grupę łącznikową wybraną spośród grup Ci-4-alkilonowych o łańcuchu prostym; B oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorach (II), (III) i (IV):
    w których
    R i R każdy niozalożnio oznacza wodór lub grupę motoksy;
    R8 i R9 są wybrano każdy niozalożnio spośród atomu wodoru, atomów fluorowców, grupy C1-4-alkilowoj i grupy COOH;
    lub dwio z grup R5, R6 i R7 są połączono razom, tworząc mostok -O-(CH2)p-O-, w którym p oznacza 1 lub 2;
    lub B oznacza 5-pirzlz[3,2-4]-1H-chinzlin-3-ol;
    Ar oznacza fonyl owontualnio podstawiony atomom fluorowca lub grupą tritluoromotylową; ich onancjomory oraz farmacoutycznio dopuszczalno solo addycyjno.
  2. 2. Związok wodług zastrz. 1, w którym A oznacza grupę o wzorzo (1).
  3. 3. Związok wodług zastrz. 1, w którym A oznacza grupę o wzorzo (2).
  4. 4. Związok wodług zastrz. 1, w którym A oznacza grupę o wzorzo (3).
  5. 5. Związok wodług zastrz. 2, w którym r4 oznacza motyl, otyl, propyl, prop-2-on-1-yl,
    2-furylomotyl lub 2-fonoksyotyl.
  6. 6. Związok wodług zastrz. 2 albo 5, w którym q=0.
  7. 7. Związok wodług zastrz. 2 albo 5, w którym q=1.
  8. 8. Związok wodług zastrz. 1, w którym B oznacza grupę o wzorzo (II).
  9. 9. Związok wodług zastrz. 1, w którym B oznacza grupę o wzorzo (III).
    PL 201 171 B1
  10. 10. Związek według zastrz. 1, w którym B oznacza grupę o wzorze (IV).
  11. 11. Związek według zastrz. 8, w którym co najmniej jeden spośród R5 i R6 oznacza grupę metoksy.
  12. 12. Związek według zastrz. 8, w którym wzór (II) oznacza grupę benzodioksanową.
  13. 13. Związzk weeług zzstrz. 9, w którym wzzr (III) oonaacz grupp 3-indolilową, ppddtawioną w pozycji 5 przez metyl, fluor, chlor, brom, jod, t-butyl lub izo-propyl; albo w pozycji 7 przez fluor, chlor lub karboksyl; albo dipodstawiony 5,7-difluoro, 4-fluoro-7-metylo lub 4-chloro-7-metylo.
  14. 14. Związzkweeługzzstrz.1, w którym Ar oonaaczSekal, któiórmooebby ppOotawionaprzzeF lub Cl w pozycji 4 lub przez Cl bądź CF3 w pozycji 3.
  15. 15. Związzkweeługznstrz. 11 w któ^rn R1oonaaczH, CN Iuu F w ppozyji 5 g^upy zz0bkaz0-ranowej.
  16. 16. Związek według zastrz. 1, w którym n=3.
  17. 17. Związek według zastrz. 1, w którym m=0.
  18. 18. Związzk weeługznstrz. 11 w któiórrn R1oonaaczH, CNI uu F w ppozyji 5 gR^py zz0bkaz0-ranowej; a Ar oznacza fenyl, który może być podstawiony przez F lub Cl w pozycji 4, lub przez Cl bądź CF3 w pozycji 3.
  19. 19. Związzkweeługznstrz.11 w któryrn A oonaacngrugpo wezizz( 11 q==;R4 4onaaczmotyi, D oznacza propylen; m=0; a B oznacza grupę 1,4-benzodioksanową o wzorze (II) przyłączoną w pozycji 5.
  20. 20. Związzk weełuu zzalZz 1 w którym A oonaacz g^p o wezozz ((1; R4 oonaacz CC3 I uu prop-2-en-1-yl; n=3; D oznacza etylen lub propylen.
  21. 21. Zw^^^ąze weełuuzzstrz. ( albb (8,w którym A zonaaczgruupo weznzz ( (1; q oonaacz.0; R4 oznacza metyl, etyl, propyl, 2-propen-1-yl, 2-fuumlometyl lub 2-fenoksyetyl; D oznacza etylen lub propylen; m=0; a B oznacza grupę 3-indolilową o wzorze (III).
  22. 22. Zw^^^ąze weełuuznstrz.211 w któryrn gruua3-inadlilowz j ektppOotawionaw ppozyji 5 przze metyl, fluor, chlor, brom, jod, t-butyl lub izo-propyl; lub w pozycji 7 przez fluor, chlor lub karboksyl; lub dipodstawiona 5,7-difluoro, 4-fluoro-7-metylo lub 4-chloro-7-metylo; lub dwa podstawniki razem tworzą pierścień pirydylowy skondensowany z grupą 3-indolilową.
  23. 23. Związzk weełuu ζ^^ ( zlbb d, w Ztórzm A (oznacz g^up z wezιzz (2) I uu (33; gn=; m=0; a B oznacza grupę 4- lub 5-indolilową o wzorze (IV); R1 oznacza CN w pozycji 5 izobenzofuranu, Ar oznacza 4-fluorofenyl.
  24. 24. Związek według zastrz. 1, którym jest:
    (+)-1-[3-[[4-(1.4-Benzodiokssn-5-ylo)butylo]metylosmino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofursno-5-ksrbonitryl,
    Szczawian (+)-1-[3-[[3-(1,4-benzodiokssn-5-ylo)propylo]roetylosmmo]propylo]-1-(4-flιιorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitumlu,
    Szczawian 1-[3-[[2-(1,4-benzodiokssn-5-ylo)etylo]roetylosroino]propylo]-1-(4-|Ίuorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitumlu,
    Szczawian 1-[3-[[1,4-benzodioksan-5-ylometylo]metyloamino]propylo]-1 -(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitumlu,
    1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[4-(2-metoksyfenylo)piperazynylo]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[metylo[2-(2-metoksykenoksy)etylojaminorpιoyylo]-1,3-dihydιΌizobenzofurano-5-karbonitrml,
    1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[metylo[2-(3-metoksyfenoksy)etylo]amino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl, (S)-1-[3-[[4-(7H-Indol-3-ilo)butylo]metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[4-(7H-Indol-3-ilo)butylo]metyloamino]propylo]-1-fenylo-1,3-dihydroizobenzofuran, (S)-1-[3-[[3-(7H-Indol-3-ilo)propylo]metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano^-karbonitryl,
    1-[3-[[3-(7H-Indol-3-ilo)propylo]metyloamino]propylo]-1-fenylo-1,3-dihydroizobenzofuran,
    5-[3-[[3-(1-Fenylo-1,3-dihydroizobenzofuran-1-ylo]propylo]metyloamino]propylo]-1,4-benzodioksan,
    5-[3-[[3-(1-(3-Chlorofenylo-1,3-dihydroizobenzofursn-1-ylo]propylo]metylosmino]propylo]-1,4-benzodioksan,
    PL 201 171 B1
    5-[3-[[3-(1-(4-Flurofenylo-1.3-dihydroizobenzofuran-1-ylo)propylo]metyloamino]propylo]-1,4-benzodioksan,
    5-[3-[[3-(1-(3-Trifluorometylofenylo-1,3-dihydiOizobenzofuran-1-ylo)piOpylo]metyloamino]propylo]-1,4-benzodioksan,
    1-[3-[[3-(1,4-Benzod ioksa η-5-yl oOpropyl oOmetyl oamino]propy l o]-1-(4-chl orofenyl o)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    --[3-[4-(ίW-Indol·4-ilo)piperazynyio]p)opyio]-1--4-fluo)otenyio)--,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[4-(7H-Indol-5-ilo)piperazynylo]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    --[3-[4-(ίW-Indol·3-ilo)piperydynyio]p)opyio]-1--4-fluooftenyio)--,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    5-[3-[[3-[5-Fluoro-1-(4-fluorc>)enylo))- ,3-dihyclrc>izz0bnzz)uraa--1ylo]prc)0plo]metyloamino]propylo]-1,4-benzodioksan,
    1-[3-[[2-(7H-Indol-3-ilo)etylo]metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano
    -5-karbonitryl,
    1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[2-(3-metoksyfenylo)etylo]metyloamino]propylo-1,3-d ihyd roizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[2-(3-me)oksytenylotetylo](pιΌp-2-en-1-ylo)amino]prΌpyio]-1,3-dihydlΌizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[2-(2-metoksytenyiotetylo](pιΌp-2-en-1-ylo)amino]prΌpyio]-1,3-dihydlΌizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[2-(2,5-Dimetokksfenylo)etylo)metyloomino]prc)0plo)--1-4-fluo)o)enylo))1,3-dihydroizoben zofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[2-(2,5-Dimetoksyfenylo)etyio](pιΌp-2-en1--ylo)amino]proyylo]11(4--fluoιΌfenylo)-1,3-dihydroizo benzofurano-5-karbonitryl,
    1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[2-fenoksyetylo]metyloamino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[2-(7H-Indolil-3-iio)etylo)(prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-d ihyd roizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1 -(4-Fluorofenylo)-1 -[3-[[2-fenoksyetylo](prop-2-en-1 -ylo)amino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-(4-Fluorofenylo)-1--3-[-3((2-me)oSyyfenylo)orppylo]metyloamino]propylo]11.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[3-(2-metoksyfenylo)propylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[3-(3-metoksyfenylo)propylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-(4-Fluorofen'/lo)^^-[::^-[[::^-((^-r^^tc^)^^S^f^t^c^^^S^))^ΓC^)^l·/lc^)]^^t^yloamnino]propy lo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[3-(2-metoksyfenoksy)propylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[3-(3-metoksyfenoksy)propylo]metyloammo)propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[3-(3-metoksyfenoksy)propylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[(2-Benzyloksyetylo)metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[(2-Benzyloksyetylo)(prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[3-(7H-Indolil-3-ilo)propylo](prΌp-2-en-1-yio)amino]p)opylo]11(4--fluoιΌfenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[3-(7H-Indolil-3-ilo)propylo](2-propynylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[3-(7H-Indolil-3-ilo)prΌpylo]metyioamino]p)opyio]11(-4-fluorΌfenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    PL 201 171 B1
    1-[3-[[2-(5-Metylo- 7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]propylo]-1 -(4-fluorofenylo)-1,3-d ihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[2-(7-Fluoro-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]propyio]11((4-fluor):)fenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    5-Fluoro-1-[3-[[3-(5-metylo-7H-indol-3-ilo)propylo]metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran,
    5-Fluoro-1-[3-[[3-(7-fluoro- 7W-indol-3-llo) pro pytolmetytoa mn^opro^p^yk)]-1 ^(z^-fluoi^ofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran,
    1-[3-[[3-(5-Metylo-7H-indol-3-ilo)propylo)metyloamino)pro>pylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[Etylo[3-(7H-indol-3-ilo)propylo)amino)propylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[Etylo[2-(5-metylo-7H-indol-3-ilo)etylo]amino]propyio]11((4-fluoιΌfenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[3-(7-Fluoro-7H-indol-3-ilo)propylo]metyloamino]propylo)-1-(4-fluorc>fenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[3-(5-Fluoro-7H-indol-3-ilo)propylo)metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[Etylo[2-(5-fluoro-7H-indol-3-ilo)etyio]amino]propyio]11((4-fluoιΌfenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[Etylo[2-(7-fluoro-7H-indol-3-ilo-etylo]amino]propyio]11((4-flLlorc)fenylo--1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[2-(5-Chloro- 7H-indol-3-ilo)etylo)amino)propylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[3-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)propylo)metyloamino)propylo)-5-fluoro-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran,
    1-[3-[[4-(5-Metylo-7H-indol-3-ilo)butylo)metyloamino)propylo)-1(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[Etylo[3-(5-metylo-7H-indol-3-ilo)propylo)amino)propylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[Etylo[3-(7--luoro-7H-indol-3-ilo-propylo]amino]propyio]11 ((4-flLlorofenylo--1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[Etylo[3-(5-fluoro-7H-indol-3-ilo)propylo]amino)propylo)-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[3-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)propylo)metyloamino]propylo]-1-(4-fluorΌ-enylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[2-(7-Chloro-7H-indol-3-ilo)etylo]etyioamino]p)pyyio]---(4-UuoιΌfenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[2-(5-chloro-7H-indol-3-llo)etyio]etyloamino]proyylo]-1((4-fluorofenyio]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[2-(5,7-Difluoro-7H-indol-3-ilo)etylo)etyloamino)propylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[4-(5-Fluoro-7H-indol-3-ilo)butylo)etyloamino)pro>pylo)-1-(4-fluoiOfenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[4-(5-Chloro-(7H-indol-3-ilo)butylo)metyloamino)pr^opylo)-1-(4-fluor^of^enylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[3-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)propylo)etyloamino)propylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[3-(5,7-Difluoro-7H-indol-3-ilo)propylo)etyloamino)propylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[2-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino)propylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[3-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)propylo)metyloamino)propylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[2-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)etylo)etyloamino)propylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    PL 201 171 B1
    1 -[3-[[4-(5-Bromo- 7H-indol-3-ilo)butylo]metyloamino]propylo]-1 -(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1 -[3-[[3-(5-Bromo- 7H-indol-3-ilo)propylo]metyloamino]propylo]-1 -(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[Etylo[2-(5-jodo-7H-indol-3-ilo)etylo]amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[Etylo[3-(5-jodo- 7H-indol-3-ilo)propylo]amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.
    1-[2-[[4-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)bul^y^k^]n^e;tyk^ć^mH^oe3y^k)]1|(4-flnL^oroft^r^yk))-^1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.
    1-[2-[[4-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)butylo]metyloamino]etylo]-1-(4-fluorofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[4-[[2-(5.7-Difluoro-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[4-[[2-(7-Chloro-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]-1((4ffluorc>fenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[4-[[2-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]-1-(4-fluorofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[4-[[2-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]-1-(4--luorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[4-[[2-(5-Metylo-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]-1-(4-fluoro>fenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[4-[[2-(5-Jodo-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]-1-(4-fluorofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[4-[[2-(5-t-Butylo-7H-indol-3-llo)etylo]metyloamino]butylo]11(-4ffluorc>fenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[4-[[2-(5-izo-Propylo-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]-1-(4-fluoiOfenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[2-(5-Metylo- 7H-indol-3-ilo)etylo](prOp-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[2-(5-Fluoro-7H-indol-3-ilo)etylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[2-(7-Fluoro-7H-indol-3-ilo)etylo](prOp-2-en-1-ylo)amino]prOpylo]-1-(4-fluorofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.
    1-[3-[[3-(5-Fluoro-7H-indol-3-ilo)prΌpylo](prc>p-2-en-1-ylo)amino]prc>pylo]--4f1Ίuofc>fenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.
    1-[3-[[3-(7-Fluoro-7H-indol-3-ilo)propylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.
    1-[3-[[2-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)etylo](prΌp-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1(-4fflιιocofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.
    1-[3-[[2-(5.7-Difluoro-7H-indol-3-ilo]etylo]propyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.
    1-[3-[[2-(5-(2-Propylo)-7H-indol-3-ilo]etylo]-2-propyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.
    1-[3-[[3-(4-Fluoro-7-metylo-7H-indol-3-ilo)propylo](prop-2-en-1-yloamino]pro>pylo]-1-(4-fluorofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.
    1-[3-[[2-(4-ChlorO-7-metylo-7H-indol-3-llo)etylo](piOp-2-en1l-ylo)amino]piOpylo]-1-(4-fluoro>fenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.
    1-[3-[[3-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)propylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.
    1-[3-[[2-(5-Pirolo[3.2-h]-7H-chinolin-3-ylo)etylo](pcc>p-2-en1-tylo)amino]pcc>pylo]-1-(4-fluoιΌfenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.
    1-[3-[[3-(7-Fluoro-7H-indol-3-ilo)prΌpylo](2ffurylometylo)amino]pcopylo]11(-4ffluorΌfenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.
    1-[3-[[4-(7-Karboksy-7H-indol-3-ilo)butylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.
    PL 201 171 B1
    1-[3-[[2-[5-Bromo-7H-indol-3-ilo]etylo]propyloamino]prOpylo]-1-(4-fluorc)fenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[3-(7H-Indol-3-ilo)propylo](2-fenoksyetylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[2-(5-Metylo-7H-indol-3-ilo)etylo](2-fenoksyetylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[2-(5-Fluoro-7H-indol-3-ilo)etylo](2-fenoksyetylo)amino]piOpylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[3-(5-Pirolo[3,2-h]-7H-chinolin-3-ylo)pι'Όpylo]-2-furylometyloamino]pι'Όpylo]-1-(4-fluoιΌfenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[3-(5-Metylo- 7H-indol-3-ilo)propylo](2-fenoksyetylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[3-(5-Fluoro-7H-indol-3-ilo)propylo](2-fenoksyetylo)amino]propylo]-1-(4-fluoro>fenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[2-(5,7-Difluoro-7H-indol-3-ilo)etylo](2-fenoksyetylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[[4-(5-Pirolo[3,2-h]-7H-chinolin-3-ylo)butylo]-2-furylometyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,
    1-[3-[2-Fenoksyetylo[2-[5-(2-propylo)-7H-indol-3-ilo]etylo]amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl, lub
    1-[3-[[2-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)etylo](2-fenoksyetylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl, oraz ich sole addycyjne z kwasami.
  25. 25. Komppozcjafarmaacutyycna,zzwierającccc n ajmniejjeednfarmaacutyycnieakccetowalny nośnik lub rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną.
  26. 26. Zaktocomakie zwią^k oCceńlocaeg w znktrzzeżniu1 lubjeegCarmaacutyycnieddouszzczlnej soli addycyjnej do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia depresji, psychoz, zaburzeń lękowych, zaburzeń panicznych, nerwicy natręctw, zaburzeń kontroli impulsów, nadużywania alkoholu, agresji, niedokrwienia, demencji starczej, zaburzeń sercowo-naczyniowych i fobii społecznych.
    Departament Wydawnictw UP RP
PL347934A 1998-12-08 1999-12-03 Izobenzofurany, zawierajace je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie PL201171B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11136098P 1998-12-08 1998-12-08
PCT/DK1999/000676 WO2000034263A1 (en) 1998-12-08 1999-12-03 Benzofuran derivatives, their preparation and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL347934A1 PL347934A1 (en) 2002-04-22
PL201171B1 true PL201171B1 (pl) 2009-03-31

Family

ID=22338076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL347934A PL201171B1 (pl) 1998-12-08 1999-12-03 Izobenzofurany, zawierajace je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie

Country Status (11)

Country Link
CN (1) CN1198813C (pl)
BR (1) BR9916873A (pl)
EA (1) EA003781B1 (pl)
HK (1) HK1043121B (pl)
ID (1) ID30330A (pl)
NZ (1) NZ511751A (pl)
PL (1) PL201171B1 (pl)
SK (1) SK286524B6 (pl)
TR (1) TR200101605T2 (pl)
UA (1) UA70347C2 (pl)
ZA (1) ZA200103987B (pl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110627757B (zh) * 2018-06-25 2022-01-14 北京安博睿达医药科技有限公司 依地普仑衍生物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200103987B (en) 2002-05-16
CN1198813C (zh) 2005-04-27
EA003781B1 (ru) 2003-08-28
ID30330A (id) 2001-11-22
TR200101605T2 (tr) 2001-10-22
PL347934A1 (en) 2002-04-22
NZ511751A (en) 2003-09-26
SK286524B6 (sk) 2008-12-05
SK7762001A3 (en) 2001-11-06
BR9916873A (pt) 2001-08-21
HK1043121A1 (en) 2002-09-06
EA200100633A1 (ru) 2001-10-22
UA70347C2 (uk) 2004-10-15
HK1043121B (zh) 2005-12-16
CN1329605A (zh) 2002-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2000505795A (ja) 置換シクロアザンから誘導された新規芳香族ピペラジン、それらの調製法、医薬組成物、および薬剤としての使用
EP1246816B1 (en) Substituted phenyl-piperazine derivatives, their preparation and use
KR20020067589A (ko) 페닐피페라지닐 유도체
EP1137644B1 (en) Benzofuran derivatives, their preparation and use
AU600813B2 (en) Aliphatic carboxamides
HUT74087A (en) 4-aryl-(octahydro- or hexahidro)-1h-isoindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6492374B2 (en) Benzofuran derivatives, their preparation and use
US20030050307A1 (en) Novel indole derivatives
PL201171B1 (pl) Izobenzofurany, zawierajace je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie
JP2002510675A (ja) うつ病治療用のn−アリールオキシエチル−インドリル−アルキルアミン(5−ht1a受容体活性薬)
US20030050306A1 (en) Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use
MXPA01005232A (en) Benzofuran derivatives, their preparation and use

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091203