UA70347C2 - ІЗОБЕНЗОФУРАНИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РОЗЛАДУ АБО ЗАХВОРЮВАННЯ, ЧУТЛИВОГО ДО ДІЇ 5-НТ<sub>1А</sub> - Google Patents
ІЗОБЕНЗОФУРАНИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РОЗЛАДУ АБО ЗАХВОРЮВАННЯ, ЧУТЛИВОГО ДО ДІЇ 5-НТ<sub>1А</sub> Download PDFInfo
- Publication number
- UA70347C2 UA70347C2 UA2001064499A UA01064499A UA70347C2 UA 70347 C2 UA70347 C2 UA 70347C2 UA 2001064499 A UA2001064499 A UA 2001064499A UA 01064499 A UA01064499 A UA 01064499A UA 70347 C2 UA70347 C2 UA 70347C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- propyl
- dihydroisobenzofuran
- fluorophenyl
- indol
- carbonitrile
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 16
- 230000009471 action Effects 0.000 title claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 181
- -1 hydroxy, formyl Chemical group 0.000 claims description 126
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 88
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 43
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical class C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical group C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical group C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 claims 1
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 4
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 89
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 28
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- RXLUQEIAZNSKLK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1(CCCCl)C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 RXLUQEIAZNSKLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000948268 Meda Species 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 4
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UORHYDOYNNNDHW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-(3-iodopropyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1(CCCI)C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 UORHYDOYNNNDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMEIBRDMHJJSKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)acetic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CC(=O)O DMEIBRDMHJJSKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONXAQKHHYMLNJF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromobutyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CCCCBr ONXAQKHHYMLNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDBMVMIIJISNAO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-(2-iodoethyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1(CCI)C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YDBMVMIIJISNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCDHPCUJYACBHX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-(4-iodobutyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1(CCCCI)C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 NCDHPCUJYACBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJEAAOAXQLTTID-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-[2-(methylamino)ethyl]-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCNC)C1=CC=C(F)C=C1 QJEAAOAXQLTTID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNZWNQRAMVKQJA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-[4-(methylamino)butyl]-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCCNC)C1=CC=C(F)C=C1 QNZWNQRAMVKQJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXFQAFFSEZRQCJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2OC=CC2=C1 SXFQAFFSEZRQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNLHWEDEIKEQDK-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanal Chemical compound ClCCCCC=O ZNLHWEDEIKEQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100321769 Takifugu rubripes htr1d gene Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 2
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- BAWCYPPHRYLPKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylate Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2C(=O)OCC BAWCYPPHRYLPKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Chemical class 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 2
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMHWNJGOHUYVMD-UHFFFAOYSA-N (4-methylanilino)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(NN)C=C1 HMHWNJGOHUYVMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WATIARBIFSKYKC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-ylmethanol Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CO WATIARBIFSKYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHONYPFTXGQWAX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)=O IHONYPFTXGQWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJGVVOAKITWCAB-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanamine Chemical compound NCCOCC1=CC=CC=C1 XJGVVOAKITWCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHFKRCCBOMTLMF-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)propanoic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CCC(=O)O GHFKRCCBOMTLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGYVHBXLANTDMO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyphenoxy)propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCCN JGYVHBXLANTDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRVUZJVOHZQUSX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyphenyl)propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCCN BRVUZJVOHZQUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHGKKHMFKFUCMY-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)butanoic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CCCC(=O)O YHGKKHMFKFUCMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOQLCJMCQWQQHK-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanal Chemical compound ClCCCC=O DOQLCJMCQWQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005275 alloying Methods 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009956 central mechanism Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000695 effect on serotonin Effects 0.000 description 1
- 238000007787 electrohydrodynamic spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 description 1
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229950003599 ipsapirone Drugs 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N metergoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4N(C)C=C(C=34)C2)C1)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N 0.000 description 1
- 229960004650 metergoline Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC=C1 JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038531 phenylhydrazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004001 serotonin 1D antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Даний винахід відноситься до похідних бензофурану загальної формули (І) , (І) А є вибраним з наступних груп: , (1) , (2) , (3) , (4) де Z являє собою О або S, s дорівнює 0 або 1, q дорівнює 0 або 1, R4 являє собою водень, С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, С1-6-алкіларил або С1-6-алкіл-О-арил, D являє собою просторову групу, вибрану з С1-6-алкілену, С2-6-алкенілену і С2-6-алкінілену з прямими або розгалуженими ланцюгами; В являє собою групу, вибрану з групи формул (II), (III) і (IV) , (ІІ) , (ІІІ) , (IV) їх енантіомерів і фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей. Сполуки проявляють сильну активність у відношенні зв'язування 5-НТ1А-рецептора.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових похідних бензофурану, які проявляють сильну активність у відношенні 2 зв'язування 5-НТ 1д-рецептора, фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки, і їх застосуванню для лікування деяких психічних і неврологічних розладів. Багато які із сполук цього винаходу є також сильними інгібіторами зворотного поглинання серотоніну і, як вважають, особливо корисні для лікування депресії.
Клінічні дослідження відомих часткових агоністів 5-НТ 4д, таких як, наприклад, буспірон (ригзрігопе), іпсапірон (ірзарігопе) і гепірон (дерігопе), показали, що часткові агоністи 5-НТ.д є корисними при лікуванні 70 станів страху, таких як генералізований розлад, пов'язаний зі станом страху, панічний розлад і обсесивно-компульсивний розлад (сій, О.А., РопіІ, К., ЮОгодв, 1991, 41, 11). Преклінічні дослідження показують, що повні агоністи можуть використовуватися для лікування перелічених вище розладів, пов'язаних зі станом страху (Зспіррег, Нитап Рзуспорпагт., 1991, 6, 553).
Мається також доказ, як клінічний, так і преклінічний, що підтверджує цілющу дію часткових агоністів 5-НТ 14 12 у лікуванні депресії, а також розладів імпульсивного контролю й алкогольного зловживання (мап Незі,
Резуспорпагт., 1992, 107, 474; ЗсПпіррег ей аі,, Нитап Рвуспорпагт., 1991, 6, 553; Сегмо еї аї.,, Еиг. 9.
Рпагт., 1988, 158, 53; сій», ОА, Рой, К., Огидв, 1991, 41, 11; Огої еї аї.,, Іпї Сііп. Реуспорпагттасої., 1993, 8, 167-172; Апззеаи еї аіІ., Нитап Рзуспорпагтасої., 1993, 8, 279-283).
Агоністи і часткові агоністи 5-НТ.А інгібують індуковану ізоляцією агресію у самців миші, демонструючи, що ці сполуки корисні для лікування стану агресії (Запспе? еї аі., Рвуспорпаптасоїоду, 1993, 110, 53-59).
Крім того, агоністи 5-НТд як повідомлялося, проявляють у дослідах на тваринах активність, передбачувану для антипсихотичних ефектів (У/адепрегд апа Апіепісиз, У). Мецгаї. Тгапзт., 1991, 83, 43; Апіепіиз, Рпагтасої. 8
Тохісої.,, 1989, 64, З; | оме еї аїЇ.,, ). Мей. Спет., 1991, 34, 1860; Мем еї аїЇ., У. Меа. Спет., 1989, 32,1147; та Мапіп еї аї., 9). Мед. Спет., 1989, 32, 1052), і, отже, можуть бути використані для лікування психічних с розладів, таких як шизофренія. Проведені нещодавно дослідження показують також, що 5-НТ сд-рецептори (3 важливі в серотонергічній модуляції галоперидол-індукованої каталепсії (Ніске, | Ме Зсіепсе, 1990, 47, 1609), підтверджуючи припущення про те, що агоністи 5-НТ /д корисні в лікуванні побічних ефектів, викликаних традиційними антипсихотичними засобами, такими як, наприклад, галоперидол.
Агоністи 5-НТ.д проявляють нейрозахисні властивості при дослідах на гризунах щодо фокальної і загальної в церебральної ішемії і, отже, можуть бути корисні для лікування станів, пов'язаних з ішемічною хворобою «Її (Ргенп, Єиг. У). Рпагт., 1991, 203, 213).
Були представлені фармакологічні дослідження, які показали, що антагоністи 5-НТ уд корисні в лікуванні о старечого слабоумства (Вомжеп еї аї., Тгепаз Меисг. Зсі., 1992, 15, 84). Га»)
Огляд антагоністів 5-НТ /д і передбачувані потенційні терапевтичні задачі для цих антагоністів на основі 325 преклінічних і клінічних даних представлені в публікації Зспеспіег аї аїЇ., Зегоїопіп, 1997, Мої. 2, Івзце 7. -
В ній заявлено, що антагоністи 5-НТ яд можуть бути корисними для лікування шизофренії, слабоумства, пов'язаного з хворобою Альцгеймера, і також корисними для лікування депресії в комбінації з
ЗОКІ-антидепресантами. «
Випробовування на тваринних моделях і клінічні випробовування показали, що агоністи 5-НТ «худ підсилюють З антигіпертензивну дію за допомогою центрального механізму (Захепа апа Міаюп, Тгепаз Ріпагт. зсі., 1990, 11, с 95; Сів еї аІ., У. Рпагт. Ехр. ТНеп, 1989, 248, 851). Отже, 5-НТ.А ліганди можуть бути цілющими при лікуванні з» серцево-судинних розладів.
Інгібітори 5-НТ зворотного захоплення є добре відомими антидепресивними лікарськими засобами і корисні для лікування панічного стану і соціальної фобії.
Дія комбінованого введення сполуки, яка інгібує повторне захоплення серотоніну, і антагоніста це. 5-НТ.д-рецептора була оцінена в декількох дослідженнях (Іппіз К.В. еї аїЇ., Еиг. У. Ріагтасої., 1987, 143, ав | р.195-204, та Сагівіде 5.Е., Вг. У. РІаптасої., 1995, 115, р.1064-1070, Вііег, Р. еї аїЇ., Ттепаз РВагптасо).
Зсі., 1994, 15, 220). У цих дослідженнях було встановлено, що антагоністи 5-НТ 1д-рецепторів повинні усувати о початкове ушкодження 5-НТ нейротрансмісії, викликане інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, і, таким «їз» 20 дином, давати негайну реактивацію 5-НТ трансмісії і більш швидкий початок терапевтичної дії.
Подано кілька заявок на патенти, у яких заявляється застосування комбінації 5-НТ 1д-антагоніста й тм інгібітора зворотного захоплення серотоніну для лікування депресії (див. ЕР-А2-687472 і ЕР-А2-714663).
Таким чином, вважається, що засоби, які діють на 5-НТ уд-рецептор, як агоністи, так і антагоністи, потенційно корисні для терапії психіатричних і неврологічних розладів і тому є дуже бажаними. Тому 22 антагоністи, які мають при цьому сильну інгібіторну активність у відношенні зворотного захоплення серотоніну,
ГФ) можуть бути корисними для лікування депресії.
В даний час установлено, що деякі сполуки класу похідних бензофурану з високим ступенем спорідненості о зв'язують 5-НТ 1д-рецептор. Крім того установлено, що багато які з цих сполук мають сильну інгібіторну активність у відношенні зворотного захоплення серотоніну. бо Відповідно, цей винахід відноситься до нових сполук загальної формули І: б5 я в ! ШЕ -- о шт (ЕНН Нд и де
В' являє собою водень, галоген, трифторметил, трифторметилсульфонілокси, С /4.в-алкіл, Со в-алкеніл, 70. Со в-алкініл, Сз-в-циклоалкіл, С.-в-алкокси-, гідроксильну групу, форміл, ацил, аміногрупу, С.-в-алкіламіно-,
Со.12-діалкіламіно-, ациламіно-, С). в-алкоксикарбоніламіно-, амінокарбоніламіно-,
Су в-алкіламінокарбоніламіно-, Со.12-діалкіламінокарбоніламіно-, нітро-, ціаногрупу, СООН або СОО-С. в-алкіл; 22 їі 3, кожен незалежно, обрані з водню, трифторметилу, С. в-алкілу, Со в-алкенілу, С».в-алкінілу,
С. д-циклоалкілу і С. в-алкоксигрупи; 19 п дорівнює 1, 2, З, 4 або 5; т дорівнює 0 або 1;
А є обраним з наступних груп: т - р-р -- -- --
Що ГО Іо 4. де 7 являє собою О або 5; з дорівнює 0 або 1; а дорівнює 0 або 1; с » В" являє собою водень, С. в-алкіл, Со в-алкеніл, Со в-алкініл, Сі. в-алкіл-Арил або Су в-алкіл-О-Арил; о
О являє собою просторову групу, обрану з С 4. вд-алкілену, Со. в-алкенілену і Со вд-алкінілену з прямими або розгалуженими ланцюгами;
В являє собою групу, обрану з групи формул (І), (11) ї (ІМ) їч- в т о чІ
КІ
В о (і) О1!) (М) М де 25, 89, в, В, в і ВО, кожен незалежно, обрані з Е! замісників; або КЗ ї КУ разом утворюють конденсоване 5- або б-ч-ленне кільце, що необов'язково містить додаткові « гетероатоми; - с або дві групи з Р, В5 | В" з'єднані разом з утворенням -0--СН)в-0-- -містка, де р дорівнює 1 або 2; ч Аг і Арил є незалежно обраними з групи, яка складається з фенілу, 2-тієнілу, З-тієнілу, 2-фуранілу, -» З-фуранілу, 2-піримідилу, 1-індолілу, 2-індолілу, З-індолілу, індол-2-он-1-іл, індол-2-он-З-іл, 2- або
З-бензофуранілу, 2- або 3-бензотіофенілу, 1--афтилу або 2-нафтилу, кожний з яких необов'язково заміщений галогеном, Сі в-алкілом, С. в-алкокси-, Су в-алкілтіо-, гідроксильною групою, С. в-алкілсульфонілом, - ціаногрупою, трифторметилом, трифторметилсульфонілоксигрупою, Сз в-циклоалкілом, о Сз в-циклоалкіл-С. в-алкілом, нітро-, аміногрупою, С. в-алкіламіно-, С».12-діалкіламіно-, ациламіно- або алкілендіоксигрупою; о їх енантіомерів і фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей. їз 20 В першому втіленні винаходу А являє собою групу формули (1), і інші замісники приймають значення, визначені вище. "м В другому втіленні винаходу А являє собою групу формули (2), і інші замісники приймають значення, визначені вище.
У третьому втіленні винаходу А являє собою групу формули (3), і інші замісники приймають значення, 2о визначені вище.
Ге! У четвертому втіленні винаходу А являє собою групу формули (4), і інші замісники приймають значення, визначені вище. де Таким чином, у кращому втіленні винаходу А являє собою групу формули (1), і 7? являє собою метил, етил, пропіл, проп-2-ен-1-іл, 2-фурилметил або 2-феноксиетил; 4 дорівнює 0; або А являє собою групу формули (1) та 60 7 являє собою 0О, а інші замісники приймають значення, визначені вище.
У ще одному втіленні винаходу В являє собою групу формули (ІІ), переважно алкокси-заміщений феніл, бензодіоксанову групу або 1,2-метилендіоксибензольну групу, а інші замісники приймають значення, визначені вище.
У ще одному втіленні винаходу В являє собою групу формули (ІІІ), переважно З-індолільну групу, а інші бо замісники приймають значення, визначені вище.
У ще одному втіленні винаходу В являє собою групу формули (ІІ), переважно З-індолільну групу, а замісники З і ЕЗ є переважно обраними з водню, метилу, фтору, хлору, брому, йоду, трет-бутилу або ізопропілу в 5 положенні; або фтору, хлору або карбоксильної групи в 7 положенні; або 5,7-дифторо, 4-фтор-7-метилу або 4-хпор-7-метилу; або два замісники разом утворюють піридильне кільце, конденсоване з З-індолілом.
У ще одному втіленні винаходу В являє собою групу формули (ІМ), і інші замісники приймають значення, визначені вище.
Аг переважно являє собою феніл або феніл, заміщений галогеном або СЕз, найбільш переважно заміщений ЕР або СІ у 4 положенні або СІ або СЕ»з у З положенні. 70 В! переважно являє собою Н, СМ або Е у 5 положенні ізобензофуранової групи.
В2 і 23 є переважно обраними з водню або метилу. п переважно дорівнює 2, З або 4. т переважно дорівнює 0.
У кращому втіленні винаходу п дорівнює 2, З або 4; 22 і З обоє являють собою водень; Б! являє собою Н, 79 СМ або Е у 5 положенні ізобензофуранової групи; і Аг являє собою феніл, який може бути заміщеним Е або СІ у 4 положенні або СІ або СЕ» у З положенні, а інші замісники приймають значення, визначені вище.
В іншому кращому втіленні винаходу А являє собою групу формули (1); 4 дорівнює 0; КЕ" являє собою метил;
О являє собою пропілен; т дорівнює 0; В являє собою 1,4-бензодіоксанову групу формули (Ії), приєднану в 5 положенні, а інші замісники приймають значення, визначені вище.
У ще одному кращому втіленні винаходу А являє собою групу формули (1); В 7 являє собою СН з або проп-2-ен-1-іл; Н дорівнює 3; ОО являє собою етилен або пропілен; В являє собою фенільну групу, у якій щонайменше один замісник являє собою ОМе, а інші замісники приймають значення, визначені вище.
У ще одному втіленні винаходу А являє собою групу формули (1); 4 дорівнює 0; 7 являє собою метил, етил, сч пропіл, 2-пропен-1-іл, 2-фурилметил або 2-феноксиетил; Ю являє собою етилен, пропілен або бутилен; т дорівнює 0; В являє собою З-індолільну групу формули (ІІІ), а інші замісники приймають значення, визначені (о) вище.
У ще одному кращому втіленні винаходу А являє собою групу формули (2) або (3); п дорівнює З; т дорівнює 0; В являє собою 4- або 5-індолільну групу формули (ІМ), у якій В 79 являє собою водень; ВК! являє собою СМ у 5 ї-
Зо положенні ізобензофурану, і Аг являє собою 4-фторфеніл, а інші замісники приймають значення, визначені вище.
Винахід відноситься також до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І) або її - фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. со
У ще одному втіленні винахід відноситься до застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для одержання лікарського засобу для лікування розладу або о зв Захворювання, чутливого до дії 5-НТ.д-рецепторів. ї-
Зокрема, винахід відноситься до застосування сполуки відповідно до винаходу або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для одержання лікарського засобу для лікування депресії, психозу, розладів, пов'язаних зі станом страху, панічного розладу, обсесивно-компульсивного розладу, розладу імпульсивного контролю, алкогольного зловживання, агресії, ішемії, старечого слабоумства, серцево-судинних « 70 розпадів або соціальної фобії. в с У ще одному втіленні даний винахід відноситься до способу лікування розладу або захворювання живого . організму тварини, у тому числі людини, які чутливі до дії 5-НТ /д-рецепторів, який містить введення в організм и?» тварини, у тому числі людини, терапевтично ефективного кількості сполуки за формулою (І) або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі.
Сполуки винаходу мають високу спорідненість до 5-НТд-рецептора. Тому вважається, що сполуки даного -І винаходу можуть бути використані для лікування депресії, психозу, розладів, пов'язаних зі станом страху, таких як генералізований розлад, пов'язаний зі станом страху, панічний розлад, обсесивно-компульсивний о розлад, розлад імпульсивного контролю, алкогольного зловживання, агресії, ішемії, старечого слабоумства, 2) серцево-судинних розладів і соціальної фобії.
Вважається, що завдяки поєднанню антагонізму у відношенні 5-НТ д-рецепторів та інгібуючої дії у о відношенні зворотного захоплення серотоніну багато які із сполук даного винаходу є особливо корисними для "М лікування депресії в якості лікарських засобів з швидким початком дії. Сполуки можуть також бути використані для лікування депресії у пацієнтів, несприйнятливих до лікування за допомогою антидепресантів, доступних у наш час.
Деякі сполуки загальної формули (І) можуть існувати у вигляді оптичних ізомерів, і такі оптичні ізомери також охоплюються даним винаходом.
Ф) Термін "С. в-алкіл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, що містить від одного ка до шести атомів вуглецю включно, такої як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл і 2-метил-1-пропіл. во Аналогічно, терміни "Со в-алкеніл" і "Со в-алкініл", відповідно, позначають такі групи, що містять від двох до шести атомів вуглецю включно.
Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод.
Термін "Сз.д-циклоалкіл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що містить від трьох до восьми
С-атомів, такий як циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил. 65 Терміни "С. в-алкокси-", "Сі в-алкілтіо-", "С в-алкілсульфоніл" відносяться до таких груп, у яких алкільна група являє собою С. в-алкіл, як визначено вище.
Термін "ацил" означає -СО-алкіл, у якому алкільна група являє собою С. в-алкіл, як визначено вище.
Термін "С. вд-алкіламіно-- означає -МН-алкіл, і термін "С» 12-діалкіламіно" означає -М-(алкіл)», де алкільна група являє собою С. в-алкіл, визначений вище.
Термін "ациламіно" означає -МН-ацил, де ацил являє собою групу, визначену вище.
Термін "С)3 д-алкоксикарбоніламіно" означає алкіл-0О-СО-МН-, де алкільна група являє собою С 4.в-алкіл, визначений вище.
Термін "Су в-алкіламінокарбоніламіно-- означає алкіл-МН-СО-МН-, де алкільна група являє собою
Су в-алкіл, визначений вище. 70 Термін "С».42-діалкіламінокарбоніламіно-" означає (алкіл)»-М-СО-МН-, де алкільна група являє собою
Су в-алкіл, визначений вище.
Типовими прикладами органічних кислотно-адитивних солей відповідно до даного винаходу є солі малеїнової, фумарової бензойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, п-амінобензойної, глютамінової, бензолсульфонової і теофіліноцтової кислот, а також утворені з 8-галогентеофілінами, наприклад, 8-бромотеофіліном. Прикладами неорганічних солей згідно з цим винаходом є солі хлористоводневої, бромістоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної і азотної кислот.
Кислотно-адитивні солі цього винаходу переважно являють собою фармацевтично прийнятні солі нетоксичних
КИСЛОТ.
Крім того, сполуки даного винаходу можуть існувати як у несольватованих, так і у сольватованих формах у фармацевтично прийнятних розчинниках, таких як вода, етанол і т.п. Звичайно, сольватовані форми вважаються еквівалентними несольватованим формам для цілей даного винаходу.
Деякі сполуки даного винаходу містять хіральні центри, і такі сполуки існують у вигляді ізомерів сч об (наприклад, у вигляді енантіомерів). Винахід включає всі такі ізомери і будь-які їх суміші, включаючи о рацемічні суміші.
Рацемічні форми можуть піддаватися розподілу відомими способами на оптичні антиподи, наприклад розподілом їх діастереомерних солей оптично активної кислоти та виділенням оптично активного аміно-похідного при обробці основою. Інший спосіб розподілу рацематів на оптичні антиподи заснований на М зо хроматографії на оптично активній матриці. Таким чином, рацемічні сполуки даного винаходу можуть бути розділені на оптичні антиподи, наприклад фракційною хроматографією а- або І-солей (наприклад, тартратів, - манделатів або камфорсульфонатів). Сполуки даного винаходу можуть бути розділені за допомогою одержання с діастереомерних похідних.
Можуть використовуватися додаткові способи розподілу оптичних ізомерів, відомі фахівцям даної галузі. о
Такі способи включають способи, описані в публікації 9. дадцевз, А. СоїІеї, 5. УМіеп, "Епапіотегв, Касетаї(ез ї- апа Кезоїшіопг", допп У/іеу апа Бопв, Мем Хогк (1981).
Оптично активні сполуки можуть бути отримані також з оптично активних вихідних речовин.
Сполуки даного винаходу можуть бути отримані одним з наступних способів, які містять: а) алкілування аміну формули « - с я 2» Я: я о в 15 | 4 ніж--НН -І о м С (65) де Б", 82, ВЗ, Бл, п оі Агомають значення, визначені вище, алкілувальним агентом формули їз 20 0) СНо В, де О, 7, т, 8, д і В мають значення, визначені вище, і б являє собою придатну групу, що уходить, таку як галоген, мезилат або тозилат; "М р) алкілування аміну формули Н-А-(СНо)-В, де А, т і В приймають значення, визначені вище, алкілувальним агентом формули ві
Ф) ; й: го Кк Ї о св (снів-6 60 щі (У де В", 2, В, п і Аг мають значення, визначені вище, і б являє собою придатну групу, що уходить, таку як галоген, мезилат або тозилат; бо с) відновлювальне алкілування аміну формули п в «й В:
Кк | в) Гм - (сні нН
А (уп) . 70 де В", В, ВУ, В, п і Аг приймають значення, визначені вище, альдегідом формули (в)
Кене -сндж-в 75 (уп) де 7, т, д і В мають значення, визначені вище, і ї дорівнює 1-5; а) відновлення аміду формули р: Вк сти йо (сна (дх-- (сна с 25 су о) де В", В2, ВЗ, В, п, д, Аг, 7, т і В мають значення, визначені вище, і ї дорівнює 1-5; е) вивільнення кінцевого продукту елімінуванням Хофмана зі смоли формули їй - 30 З «
Ге в) ві Со со прпааастй 5
Аг сна о 0 -- (2 сна 35 (хо) - де В", В2, В3, В, п, в, а, Аг, О, 7, т і В мають значення, визначені вище, б має значення, визначені вище; та НОК' являє собою гідрокси-заміщену смолу, таку як зшитий гідроксиметилполістирол або смола Ванга. « 20 Ї) взаємодія ов ве формули ш-в с ц Я "» к (в) ве сн | о,
Агосіснаю-М-0-сн.- о -І | (о) о є оо де В", В, КУ, В", Аг, О і М мають значення, визначені вище; (ОН) являє собою діол, такий як заміщений 5р етиленгліколь або пропіленгліколь, або полімерно-зв'язаний діол, з гідразином формули ї т т
ХІМ
Ге! де КЗ ії 2? мають визначені вище значення, з використанням кислот Льюіса як каталізатора.
Алкілування відповідно до способів а і Б звичайно проводиться при кип'ятінні реагентів зі зворотним ко холодильником або нагріванням реагентів при визначеній температурі в придатному розчиннику, такому як ацетон, метилізобутилкетон, тетрагідрофуран, діоксан, етанол, 2-пропанол, етилацетат, М,М-диметилформамід, 60 диметилсульфоксид або 1-метил-2-піролідинон, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію.
Аміни формули М одержують шляхом деметилюювання відповідно до методу, описаному у публікації Відіег еї аї.,
Ешг. У. Мед. Спет. Спіт. ТНег., 1977, 12, 289-295, або за допомогою методів, описаних у прикладах 14 і 15.
Вихідні речовини, які використані в прикладі 14, одержують відповідно до методики приклада 9 або з доступних сполук стандартними методами. Енантіомери 65 1-ІЗ--диметиламіно)пропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрилу, які використані в якості вихідної речовини для деметилюювання, одержують відповідно до методу, описаному у патенті ЕР 347066.
Алкілувальні агенти формули 5-(0)5-(2)4(СНо)т-В є комерційно доступними, їх одержують методами, які добре відомі кваліфікованим в даній галузі фахівцям, або відповідно до методик прикладів 5-8. Етил 1,4-бензодіоксан-5-карбоксилат, який використаний в якості вихідної речовини в Прикладі 5, одержують методами, відомими фахівцям, з відповідної карбонової кислоти, що одержують по способу, описаному в літературі (БРизоп еї аї.,, 9. Огд. Спет., 1948, 73, 489). Алкілувальні агенти формули МІ одержують з відповідного диметиламіну (формула МІ: б - М(Ме)») як описано в прикладі 9. Вторинні аміни формули
Н-А-(СНо)т-В є комерційно доступними або їх одержують відомими методами або відповідно до способів, описаних у літературі. 1--2-Метоксифеніл)піперазин одержують у відповідності зі способом публікації РоїПага ло в аї., у. Ога. Спет., 1958, 23, 1333. (2-(2-Метоксифенокси)етил|метиламін та (2-(З-метоксифенокси)етил|Іметиламін одержують відповідно до способів, описаних у Прикладах 7 і 10, з використанням в якості вихідної речовини комерційно доступних 2-метоксифеноксиоцтової кислоти і
З-метоксифеноксиоцтової кислоти, відповідно.
Відновлювальне алкілування відповідно до способів с та 4 відповідає стандартним способам, описаним у 7/5 літературі, з використанням МасМмВНз, Мавна або Мавн(оОдс)» у якості відновника в придатному розчиннику.
Відновлення відповідно до способів е та ї звичайно проводиться з застосуванням ГіІАІН з, АІНз або диборану в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діоксан або діетиловий ефір, при кімнатній температурі або при злегка підвищеній температурі.
Виділення кінцевих продуктів шляхом елімінування Хофмана в способі д звичайно виконують за допомогою органічної основи, такої як триетиламін або діізопропілетиламін, в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан, толуол або М,М-диметилформамід. Полімер формули ХІЇ одержують шляхом синтезу, що описаний у Прикладі 4 і полягає в наступному. Вихідну акрилатну смолу (СНОСНС(О)ОК) одержують відповідно до методик, описаних в літературі (Вгомуп еї аїЇ.,, 9. Ат. Спет. ос, 1997, 119, 3288-95), адилююванням комерційно доступних гідрокизаміщених смол, таких як зшитий гідроксиметилполістирол або смола Ванга, с ов акрилоіїлхлоридом. Вторинні аміни формули Н2М-0-2-(СН»о)п-В вводять реакцією приєднання Михаеля в органічному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід, при кімнатній температурі. Використовувані вторинні і) аміни комерційно доступні або їх одержують відомими способами або способами, описаними в літературі. 3-(2-метоксифеніл)пропіламін одержують відповідно до методики, описаної в публікації І еезоп еї аї., ). Меа.
Спет., 1988, 31, 37-54, 3-(З-метоксифеніл)пропіламін - відповідно до методики публікації Меїізе еї аї., М зо Періодз Апп. Спет., 1987, 639-642, 3-(2-метоксифенокси)пропіламін - відповідно до методики публікації Ацдзеїп еї а. 9). Мей. Спет., 1965, 8, 356-367, 3-(З-метоксифенокси)пропіламін - відповідно до методики публікації «
Вгетпег еї аІ., А!в5і. 9. Спет., 1984, 37, 129-141, 2-бензилоксиетиламін - відповідно до методики публікації с
Нагаег еї аІ., Спет. Вег., 1964, 97, 510-519, 2-(1Н-індоліл-З-іл)летиламін - відповідно до методики публікації
Мепігевзси еї аі,, Спет. Вег., 1958, 91,1141-1145, і 3-(1Н-індоліл-3-іл)упропіламін - відповідно до методики о публікації дасквоп еї аї!., ду. Ат. Спет. бос, 1930, 52, 5029. Другу групу, яка видозмінюється, вводять шляхом ї- алкілування з агентом формули МІ при кип'ятінні реагентів зі зворотним холодильником або при витримуванні їх при підвищеній температурі в придатному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діоксан, етанол, 2-пропанол, етилацетат, М,М-диметилформамід, диметилсульфоксид або 1-метил-2-піролідинон, у присутності розчинної основи, такої як діізопропілетиламін або триетиламін, або шляхом відновлювального алкілування з альдегідом «
Формули ІХ відповідно до стандартних способів твердофазового синтезу, описаних у літературі з п-) с використанням МасМмвВнН з, Мавну; або Мавн(оОдАс)»з у якості відновника в придатному розчиннику. Третю групу, . що видозмінюється, вводять за допомогою реакції утворення четвертинної солі з використанням алкілувального "» агента формули Б7-С в органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діоксан, етанол, 2-пропанол, етилацетат, М,М-диметилформамід, диметилсульфоксид або 1-метил-2-піролідинон, при кімнатній температурі з одержанням смол формули ХІЇ. -І Одержання індолу відповідно до способу п проводять шляхом взаємодії ацеталей формули ХІЇЇ з арилгідразинами формули ХІМ з одержанням відповідних гідразонів, які далі піддають перетворенню в індоли по о способу синтезу індолів по Фішеру. Усю послідовність перетворень переважно виконують в одній ємності з о використанням в якості каталізатора кислот Льюіса, переважно хлориду цинку або фториду бору, або протонних кислот, переважно сірчаної кислоти або фосфорної кислоти, у придатному розчиннику, такому як оцтова кислота е або етанол, при підвищеній температурі. Ацеталі формули ХІІ одержують алкілуванням вторинних амінів "І формули М з ацеталями формули ХМ о-в-сни-с о
ХУ
Ф, в умовах, описаних вище для способів а і Б. Альтернативно, ацеталі формули ХІІ! одержують алкілуванням ко ацеталей формули ХМІ
В бо | о, нютв-сни
ХМ алкілувальним агентом формули МІ в умовах, описаних вище для способів а і 5. Ацеталі формули ХМІ бо одержують взаємодією ацеталей формули ХМ з первинними амінами формули МНЬВ" у стандартних умовах.
Полімерно зв'язані ацеталі формули ХМ одержують взаємодією альдегідів формули О-8В-СН СНО з комерційно доступним 2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл-метоксиметилполістиролом у придатному розчиннику, такому як толуол, використовуючи п-толуолсульфонову кислоту в якості каталізатора, при підвищеній температурі. 4-Хлорбутаналь, 5-хлорпентаналь і б-хлоргексаналь одержують способом, аналогічним описаним у публікації Могтанпі еї аї., Техгапеагоп, 1994, 50 (40), 11665.
Приклади
Температури плавлення визначають на апараті Виспі 5МР-20, і вони не кореговані. Мас-спектри визначені за допомогою системи Оцацго М5-М5 від МО Віоіесі, Різопз Іпвігитепів. М5-М5 систему з'єднували з модульною 7/0 бистемою НРІС (рідинної хроматографії високого розділення) НР 1050. Зразок об'ємом 20-50мкл (1Омкг/мл), розчинений у суміші 195 оцтової кислоти із сумішшю ацетонітрил/вода, 1:11, вводять за допомогою автоматичного пробовідбирача з об'ємною швидкістю ЗОмкл/хв у джерело електророзпилювання. Спектри отримані для двох стандартних робочих умов. Дані аналізу РХ-МС отримані на апараті РЕ бсіех АРІ 150ЕХ, який постачений джерелом іонного розпилення, і системі рідинної хроматографії (РХ) Зпітаадги І С-ВА/5І С-10А. Умовами РХ 7/5 (5б0х4бмм МС О05-А з розміром часток бмкм) були лінійне градієнтне елюювання сумішшю вода/ацетонітрил/трифторооцтова кислота складу від (90:10:0,05) до (10:90:0,03) протягом 7 хвилин з об'ємною швидкістю 2мл/хв. Чистота визначена інтеграцією слідів в ультрафіолетовому випромінюванні (254нм). Час утримання К, виражають у хвилинах.
В одних робочих умовах одержують інформацію про молекулярну масу (МН 7) (21еВ), інші використовують 2о для одержання діаграм фрагментації (7/беВ). Фонове значення віднімають. Відносні інтенсивності іонів отримують з діаграми фрагментації. Коли для молекулярного іона (МН ") не було виявлено інтенсивності, цей іон був присутнім тільки при першому варіанті робочих умов. Препаративне РХ-МОС-розділення проведено на тій же апаратурі. Умовами РХ (50х2омм ММС О0С-А з розміром часток 5мкм) було лінійне градієнтне елюювання сумішшю вода/ацетонітрил/трифторооцтова кислота складу від (80:20:0,05) до (10:90:0,03) протягом 7 хвилинз «СІ об'ємною швидкістю 22,7мл/хв. Збір фракцій здійснений за допомогою мас-спектрометричного виявлення о розщепленого потоку.
ТН ЯМР спектри записані при частоті 500,13Мгц на апараті Вгикег Амапсе ОБХ5О0 або при частоті 250,13Мгц на апараті Вгикег АС 250. Як розчинники використовувалися дейтерировані хлороформ (99,895 ОЮ) або диметилсульфоксид (99,995 Ю). Як внутрішній стандарт використовувався тетраметилсилан (ТМ5). Хімічні в. зміщення виражені в млн" (ррт). Для позначення мультиплетності ЯМР сигналів використовувалися наступні «г абревіатури: с - синглет, д - дублет, т - триплет, к - квартет, кві - квінтет, г - гептет, дд - подвійний дублет, дт - подвійний триплет, дк - подвійний квартет, тт - триплет триплетів, м - мультиплет. ЯМР сигнали, і) що відповідають кислотним протонам, як звичайно, опущені. Вміст води в кристалічних сполуках визначено о титруванням по Карлу Фішеру. Термін "обробляють у відповідності зі стандартними методиками" включає екстракцію зазначеним органічним розчинником з відповідних водних розчинів, сушіння об'єднаних органічних ї- екстрактів (безводними Мо5О); або Ма»5О)), фільтрування і випарювання розчинника у вакуумі. Для хроматографії на колонках використовувався силікагель марки Кіезеїде! 60 (230-400 меш відповідно до АТМ).
Приклад 1 « (1-)-1-І3-((4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)бутил|метиламіно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-ка рбонітрил (а). З с Суміш 5-(4-бромбутил)-1,4-бензодіоксану (1,5г, 5,бмМмоль), "» (3-1-ІЗ3-(метиламіно)пропілі|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрилу (2,2г, 5,5мМмМоль), " карбонату калію (3,0г, 22ммоль) і метилізобутилкетону (15Омл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури органічну фазу промивають водою (150мл), розчинники випарюють у вакуумі і масло, що залишилося, очищають хроматографією на колонках ш- (етилацетат/гептан/триетиламін, 75:20:5), в результаті одержують 2,0г (7390) зазначеної в заголовку сполуки у о вигляді масла: (01 «8,93 (с 0,5; СНЗОН). о ТН ЯМР (СОСІз) 5 1,25-1,35 (м, 1Н), 1,40-1,60 (м, 5Н), 2,05-2,30 (м, 9Н), 2,55 (т, 2Н), 4,20-4,30 (м, 4Н), 5,10-520 (м, 2Н), 6,65-6,75 (м, ЗН), 7,00 (т, 2Н), 7,35 (д, 1Н), 7,40 (дд, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,60 (д, е 1Н); МС т/ 501 (МНК, 100), 262 (27), 149 (77), 109 (52). "і Аналогічно одержують наступні сполуки: (з-)-1-І3-((3-(1,4-бензодіоксан-5-іл)пропіл|метиламіно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-к арбонітрилоксалат (15): т. пл. 114-1167С (етилацетат); (ої «8,96г (с 1,0; СНЗзОН); "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 59 1,35-1,45 (м, 1Н), 1,45-1,55 (м, 1Н), 1,80 (м, 2Н), 2,20-2,30 (м, 2Н), 2,45-2,55 (м, 2Н), 2,60 (с, ЗН), 2,90
ГФ) (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 4,20-4,30 (м, 4), 5,20 (м, 2Н), 6,65-6,75 (м, ЗН), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,55-7,60 (м, г) 2Н), 7,70-7,80 (м, 1Н), 7,80-7,95 (м, 2Н); МС т/ 488 (МН", 100), 262 (33), 149 (52), 109 (55). 1-І3-((2-(1,4-бензодіоксан-5-іллетил|метиламіно|пропіл/)|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоні бо трилоксалат (16): т. пл. 118-1207С (етилацетат); "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 1,40-1,70 (м, 2Н), 2,25 (т, 2Н), 2, 70 (с, ЗН), 2,75-2,90 (м, 2Н), 2,90-3,15 (м, 4Н), 4,15-4,30 (м, 4Н), 5,20 (м, 2Н), 6,65-6,80 (м, ЗН), 7,20 (т, 2Н), 7,60 (дд, 2Н), 7,70-7,85 (м, ЗН); МС т/2 473 (МНК, 64), 323 (13), 262 (24), 163 (100), 109 (25). 1-І3-(1,4-бензодіоксан-5-ілметил|метиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітри локсалат (149): т. пл. 160-1627С (ацетон/метанол); "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 1,40-1,70 (м, 2Н), 2,25 (т, 2Н), 2,60 65 (с, ЗН), 2,90 (т, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,20-4,30 (м, 4Н), 5,20 (м, 2Н), 6,80-7,00 (м, ЗН), 7,15 (т, 2Н), 7,50-7,65 (дд, 2Н), 7,70-7,85 (м, ЗН); МС т/: 459 (МНУ., 7), 109 (100).
Приклад 2 1--4-Фторфеніл)-1-І3-І4-(2-метоксифеніл)піперазиніл|пропіл|-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил (2а).
Суміш 1-(3-хлорпропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрилу (2,5г, 7 Уммоль), 1--2-метоксифеніл)піперазину (2,0г, 10,4ммоль), карбонату калію (Зг, 22ммоль) і метилізобутилкетону (200мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури органічну фазу промивають водою (200мл), розчинники випарюють у вакуумі й масло, що залишилося, очищають хроматографією на колонках (етилацетат/гептан/триетиламін, 75:20:5). Зазначену в заголовку сполуку кристалізують з діетилового ефіру - 1,5г (4095): т. пл. 147-149; "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 1,30-1,65 (м, 2Н), 70. 2,10-2,30 (м, 2Н), 2,40 (т, 2Н), 2,50-2,70 (м, 4Н), 2,90-3,20 (м, 4Н), 3,85 (с, ЗН), 5,20 (м, 2Н), 6,70-7,10 (м, ЄН), 7,30-7,55 (м, 4Н), 7,60 (д, 1Н); МС т/, 472 (МН, 100), 262 (14), 109 (19).
Аналогічно одержують наступні сполуки: 1--4-фторфеніл)-1-І3-(2-(2-метоксифенокси)етил|метиламіно|пропіл|-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил (25У: (масло) "Н ЯМР (СОСІї) 5 1,30-1,40 (м, 1), 1,40-1,55 (м, 1Н), 2,10-2,20 (м, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 12 240-245 (т, 2Н), 2,70-2,80 (м, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 4,05 (т, 2Н), 5,15 (м, 2Н), 6,85-7,00 (м, 6Н), 7,30-7,45 (м, ЗН), 7,50 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н); 1--4-фторфеніл)-1-І3-(2-(3З-метоксифенокси)етил|метиламіно|пропіл|-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил (22): (масло) "Н ЯМР (СОСІз) 5 1,30-1,40 (м, 1Н), 1,40-1,55 (м, 1Н), 2,10-2,20 (м, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,40 (т, 2Н), 2,70-2,75 (м, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 4,00 (т, 2Н), 5,15 (м, 2Н), 6,40-6,55 (м, ЗН), 7,00 (т, 2Н), 7,20 720 (т, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,40 (дд, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н); (5)-1-І3-((4-(1Н-індол-3-іл)бутил|метиламіно|пропілІ-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітри л (24): РУ/МС (т/з) 482 (МН), В,-4,24, чистота: 8495; 1-І3-((4-(1Н-індол-3-іл)бутил|метиламіно|пропіл)-1-феніл-1,3-дигідроїзобензофуран (2е). РХ/МС (т/7) 439 сч (МН), К,-4,33, чистота: 77905; (5)-1-І3-(3-(1Н-індол-З3-іл)пропіл)метиламіно|пропіліІ-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітр (о) ил (2: РХ/МС (т/з) 468 (МН), К,-4,11, чистота: більше 9990; 1-І3-((З-«1Н-індол-3-іл)/пропілметиламіно|пропіл|-1-феніл-1,3-дигідроїзобензофуран (29). РХ/МС (т/7) 425 (МНУ),, в, -4,15, чистота: більше 9995; М 5-І3-((3-(1-феніл-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл)упропіл|метиламіно|пропіл|-1,4-бензодіоксан (21): РХ/МС (т/2) 444 (МНУ), Щ-4,12, чистота: 9795; З 5-І3-((3-(1-(З-хлорфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|Іпропіл|метиламіно|пропіл|-1,4-бензодіоксан (21): Ге)
РХ/МС (ті/г) 478 (МНУ), К,-4,45, чистота: 9390; о 5-І3-((3-(1-«(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|Іпропіл|метиламіно|пропіл)|-1,4-бензодіоксан (21):
РХ/МС (ті/г) 462 (МНУ), Бі-4,21, чистота: 9396; ї- 5-І3-((З-(1-(З-трифторметилфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|Іпропіл|метиламіно|пропіл|-1,4-бензодіоксан (2Ю: РХ/МС (т/2) 512 (МН), В,-4,59, чистота: 9096; 1-І3-((3-(1,4-бензодіоксан-5-іл)/пропіл|Іметиламіно|пропіл|-1-(4-хлорфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбо « дю нітрил (21): РХ/МС (п/з) 503 (МН"), К,-4,59, чистота: більше 9996; з 1-І3-І4-(1Н-індол-4-іл)піперазиніл|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил.: (2т): с РХ/МС (ті/) 481 (МНУ), К,-5,61, чистота: 9790; ; т 1-І3-І(4-«1Н-індол-5-іл)піперазиніл|пропілІ-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил и (2п):
РХ/МС (ті/з) 481 (МН), Ву-5,69, чистота: 9496; 1-І3-І4-(б-хлор-1Н-індол-3-іл)піперидиніл|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил -І (20): РХ/МС (т/зг) 514 (МН), К-6,38, чистота: 9695.
Приклад З о 5-І3-((3-(5-фтор-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|пропіл|метиламіно|пропіл|-1,4-бензодіоксано о ксалат (3).
Розчин 3-(1,4-бензодіоксан-5-іл)пропіонової кислоти (0,8г, 3З,бммоль), тіонілхлориду (мл, 13,7ммоль) і ве однієї краплі М,М-диметилформаміду в дихлорометані (ЗОмл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 "І годин. Леткі розчинники випаровують у вакуумі й масло, що залишилося, розчиняють у дихлорометані (ЗОмл).
Отриманий розчин додають до розчину
ІЗ-(б-фтор-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|Іпропіл|метиламіну (3,0г, 1Оммоль) і триетиламіну (1Омл) у дихлорометані (100мл). Після перемішування протягом 16 годин леткі розчинники випарюють у вакуумі й масло, що залишилося, очищають хроматографією на колонках (етилацетат/гептан, 75:25), в результаті і) одержують 1,4г неочищеного аміду, що використовують без додаткового очищення. ко До розчину аміду (1,4г, 2,дммоль) у тетрагідрофурані (200мл) додають алюмогідрид літію (1,0г, 2,бммоль).
Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом З годин реакційну суміш прохолоджують до 0"С і бо обережно обробляють водою (1мл) і 4М водним гідроксидом натрію (мл). Отриману суміш фільтрують і сушать (Ма»5О)). Випарювання летких розчинників приводить до одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді масла, яке осаджують у вигляді оксалату в ацетоні 0,9г (1996): т. пл. 131-1332С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,35-1,45 (м, 1), 1,45-1,55 (м, 7), 1,75-1,80 (м, 2Н), 2,10-2,25 (м, 2Н), 2,50-2,55 (м, 2Н), 2,60 (с, ЗН), 2,90 (т, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 4,20-4,25 (м, 4Н), 5,10 (т, 2Н), 6,65-6,75 (м, ЗН), 7,10-7,15 (м, 4Н), 7,45-7,60 (м, ЗН); бо МС ті/з, 480 (МН, 100), 225 (34), 109 (51).
Приклад 4
1-І3-((2-1Н-індол-3-іл)етил|метиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил (4а).
До суспензії складного акрилового ефіру смоли Ванга (СНАОСНС(О)ОК, НОК - смола Ванга) (завантаження 1,0ммоль/г) (З0Омг, 0,3ЗОммоль) (одержують зі смоли Ванга (завантаження 1,09ммоль/г, 200-400О0меш, 1905 дивінілбензол) по способу, описаному для одержання акрилового ефіру гідроксиметилполістиролу в публікації
Вгом/уп еї аЇ.,, У. Ат. Спет. Бос, 1997, 119, 3288-9553 у М,М-диметилформаміді (1,5мл) додають розчин 2-(1Н-індоліл-3-іл)етиламіну (9бмг, 0,бОммоль) у М,М-диметилформаміді (1,5мл). Після перемішування отриманої суспензії при кімнатній температурі протягом 16 годин смолу виділяють фільтруванням і послідовно промивають
О,ЗМ діїзопропілетиламіном у М,М-диметилформаміді (3Х2,5мл), метанолом (2х2,5мл) і дихлорометаном 7/0 (2х2,5мл).
До суспензії отриманої смоли в ацетонітрилі (1,5мл) додають розчин 1-(3-хлорпропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрилу (9) (473мг, 1,5ммоль) в ацетонітрилі (1,5мл) і діізопропілетиламіні (280мл, 1,бммоль). Після перемішування отриманої суміші при 757С протягом 16 годин смолу виділяють фільтруванням. Смолу послідовно промивають ацетонітрилом (3Х2,5мл), метанолом 7/5 (Зх2,5мл) і дихлорометаном (3х2,5мл). Смолу суспендують у М,М-диметилформаміді та діїзопропілетиламіні (280мл, 1,бммоль) і додають оцтовий ангідрид (14О0мл, 1,5ммоль). Після перемішування отриманої суміші протягом 16 годин смолу виділяють фільтруванням і промивають М,М-диметилформамідом (З3хХ2,5мл), метанолом (3х2,5мл) і дихлорометаном (3хХ2,5мМЛл).
Проміжну смолу суспендують у М,М-диметилформаміді (2мл) і додають розчин йодометану (187мл, З,Оммоль)
У М.М-диметилформаміді. Після перемішування отриманої суміші протягом 16 годин при кімнатній температурі смолу збирають фільтруванням і промивають М,М-диметилформамідом (3х2,5мл), метанолом (3хХ2,5мл) і дихлорометаном (3Хх2,5мл). До отриманої смоли додають М,М-диметилформамід (З,Омл) і дізопропілетиламін (165мл, 0,94ммоль) і суміш перемішують протягом 16 годин. Смолу збирають фільтруванням і промивають метанолом (2х2,О0мл). Фільтрат і промивні розчини збирають і розчинник випарюють у вакуумі. Масло, що сч ов Залишилося, очищають іонообмінною хроматографією з використанням бмл Магіап ЗСХ колонки (1225-6011).
Колонку попередньо кондиціонують 1095 оцтовою кислотою в метанолі (Змл) і неочищений продукт і) завантажують у колонку у суміші метанолу і 1-метил-2-піролідинону 2:1 (Змл). Після цього колонку промивають метанолом (18мл) і ацетонітрилом (Змл), продукт елюють з колонки 4М аміаком у метанолі (4мл) і наступне випарювання розчинників у вакуумі приводить до одержання 13,9мг (1095) зазначеної в заголовку сполуки у ч- вигляді масла: РХ/МС (т/з2) 454 (МН), К-6,13, чистота: 9896.
Аналогічно одержують наступні сполуки: М 1-(4-фторфеніл)-1-І3-((2-(З-метоксифеніл)етил|метиламіно|пропіл|-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил со (45): РХ/МС (т/2) 445 (МН), В, -8,58, чистота: 88965; 1--4-Фторфеніл)-1-ІЗ-Ц(2-(З-метоксифеніл)етилІ(проп-2-ен-1-іл)ламіно|пропілІ|-1,3-дигідроїзобензофуран-5-кар о бонітрил (4с): "Н ЯМР (СОСІз) 5 1,30-1,60 (м, 2Н), 2,00-2,20 (м, 2Н), 2,40-2,55 (м, 2Н), 2,55-2,70 (м, 4), ї- 3,00-3,15 (розширений с, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 5,05-5,20 (м, 4Н), 5,75-5,85 (м, 1Н), 6,65-6,80 (м, ЗЗН), 7,00 (т, 2Н), 7,20 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н); РХ/МС (т/з) 471 (МН"), К-8,85, чистота: 9190; « 1--4-Фторфеніл)-1-І3-(2-(2-метоксифеніл)етилІ(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропіл|-1,3-дигідроїзобензофуран-5-кар З 70 бонітрил (446): "Н ЯМР (СОСІз) 5 1,25-1,40 (м, 1Н), 1,40-1,55 (м, 1Н), 2,05-2,25 (м, 2Н), 2,40-2,50 (м, 2Н), с 2,50-2,65 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 2Н), 3,00-3,15 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН); 5,05-5,20 (м, 4Н), 5,75-5,90 (м, 1Н), :з» 6,75-6,90 (м, 2Н), 6,95-7,10 (м, ЗН), 7,20 (т, 1Н), 7,30 (д, 1), 7,35-7,45 (м, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н); РХ/МС (п/з) 471 (МН), В, -7,82, чистота: більше 8996; 1-І3-((2-(2,5-диметоксифеніл)етил|метиламіно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітри -і л (де): РХ/МС (ті/з) 475 (МН), К,-8,68, чистота: 9490; 1-І3-((2-(2,5-Диметоксифеніл)етилІ(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5 о -карбонітрил (43): РХ/МС (т/з) 500 (МН), К,-8,95, чистота: 9095; о 1-(4-фторфеніл)-1-І3-((2-феноксиетил|метиламіно|пропіл|-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил (49): їх 50... РХ/МС (ті) 431 (МН), К,-8,58, чистота: 9590; 1-І3-(2-(1Н-індоліл-3-іл)етил|(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-ка "м рбонітрил (41): РХ/МС (т/з) 480 (МН), К,-8,87, чистота: 9390; 1-(4-фторфеніл)-1-І3-((2-феноксиетиліІ(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропіл|-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил (4): РУ/МС (т/з) 457 (МН"), В,-6,40, чистота: більше 9996; 1-(4-фторфеніл)-1-І3-((3-(2-метоксифеніл)пропіл|метиламіно|пропіл|-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил
ГФ) (41): РУУМС (ті/г) 459 (МН), К,-6,43, чистота: більше 9995; юю 1-(4-фторфеніл)-1-І(3-((3-(2-метоксифеніл)пропілІ(проп-2-ен-1-іл)аміно|Іпропіл|-1,3-дигідроїзобензофуран-5-к арбонітрил (4К): РХ/МС (т/з:) 485 (МН), К,-6,77, чистота: більше 9990; во 1--4-Фторфеніл)-1-ІЗ-((3-(З-метоксифеніл)пропіл)(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропіл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-к арбонітрил (41): РХ/МС (т/2) 485 (МН), Бу-6,63, чистота: більше 9996; 1-(4-фторфеніл)-1-І(3-((3--2-метоксифенокси)пропіл|метиламіно|пропіл|-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітр ил (4т): РХ/МС (ті/л) 475 (МН"), К-6,20, чистота: більше 9996; 1-(4-фторфеніл)-1-І3-((3-(-2-метоксифенокси)пропіл)(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропіл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5 б5 -карбонітрил (4п): РХ/МС (т/з2) 501 (МН), К-6,50, чистота: більше 9996; 1-(4-фторфеніл)-1-І(3-((3-(З-метоксифенокси)пропіл|метиламіно|пропіл|-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітр ил (40): РХ/МС (т/з2) 475 (МН), К,-6,35, чистота: більше 99965; 1-(4-фторфеніл)-1-І3-((3-"З-метоксифенокси)пропіл)(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропіл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5 -карбонітрил (4р): РХ/МС (т/з2) 501 (МН), К,-6,65, чистота: більше 9996; 1-(3-К2-бензилоксиетил)метиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил (44):
РХ/МС (ті/) 445 (МН), К,-6,18, чистота: 9890; 1-(3-К2-бензилоксиетил)(проп-2-ен-1-іл)ламіно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітр ил (4г): РХ/МС (ті/з) 471 (МН), К,-6,55, чистота: 97965; 1-І3-((3-(1Н-індол-З3-іл)/пропіл|Іметиламіно|пропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил 70 (45); РХ/МС (т/г) 468 (МН), ВК, -6,28, чистота: 8096; 1-І3-((З3-«1Н-індол-3-іл)пропілІ|(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропілІ-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-ка рбонітрил (4): РХ/МС (т/з) 494 (МН), К,-6,60, чистота: 8295; 1-І3-((3-(1Н-індол-З3-іл)пропіл)проп-2-ін-1-іл)ламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-5-ка рбонітрил (40): РХ/МС (т/з) 492 (МН), К,-6,59, чистота: 7390.
Приклад 5 5-гідроксиметил-1,4-бензодіоксан (5).
До суспензії алюмогідриду літію (7,0г, О0,18моль) у сухому діетиловому ефірі (10Омл) додають розчин етил 1,4-бензодіоксан-5-карбоксилату (З5г, 0,17моль) у діетиловому ефірі (10Омл). Після кип'ятіння зі зворотним ор Хоподильником протягом 2 годин реакційну суміш охолоджують до 0"С і обережно обробляють водою (З5Бмл) і 4М водним гідроксидом натрію (З5мл). Отриману суміш фільтрують і сушать (Ма»5О)). Випарювання розчинників приводить до одержання 25г (8895) сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді кристалічної речовини: т. пл. 51-532С; "Н ЯМР (СОСІ») 5 2,50 (с, 1Н), 4,20-4,3 (м, 4Н), 4,60 (с, 2Н), 6,75-6,90 (м, ЗН).
Приклад 6 с 2-(1,4-бензодіоксан-5-іл)уоцтова кислота (б).
До розчину 5-гідроксиметил-1,4-бензодіоксану (8,0г, 4Авммоль) у дихлорометані (200мл) додають дві краплі о
М,М-диметилформаміду і тіонілхлорид (5,Омл, бвммоль) при кімнатній температурі. Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 1 години розчин охолоджують до кімнатної температури і додають воду (10Омл). Фази поділяють, органічну фазу сушать (Ма5зО 4) і розчинники випарюють у вакуумі. Розчин масла, що залишилося, ча 3о (8,57, 4бммоль) додають до суміші ціаніду натрію (5,0г, 102ммоль) і М,М-диметилформаміду (100мл) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 16 годин при кімнатній температурі додають лід і отриману в суспензію екстрагують діетиловим ефіром (2х25Омл). Об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином (се хлориду кальцію, сушать (Ма».5Оу5) і розчинники випарюють у вакуумі. Суміш масла, що залишилося, (6б,ОГг,
Заммоль), етанолу (200мл), гідроксиду натрію (б,0г) і води (бмл) кип'ятять зі зворотним холодильником -
Зз5 протягом 16 годин. Після випарювання розчинників у вакуумі додають воду (200мл) і отриману суспензію ї- екстрагують діетиловим ефіром (2х200мл). Об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі, сушать (Ма»ЗО)) і розчинники випарюють у вакуумі, в результаті одержують 4,0г (4395) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді масла: «
Т"Н ЯМР (СОСІ») 5 3,65 (с, 2Н), 4,15-4,30 (м, 4Н), 6,70-6,85 (м, ЗН).
Приклад 7 - с 5-(2-брометил)-1,4-бензодіоксан (7а). и До розчину 2-(1,4-бензодіоксан-5-іл)оцтової кислоти (6) (4,0г, 2іммоль) у тетрагідрофурані (200мл) "» додають алюмогідрид літію (1,0г, 2бммоль). Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 2 годин реакційну суміш охолоджують до 0"С і обережно обробляють водою (мл) і 4М водним гідроксидом натрію (мл).
Отриману суміш фільтрують і сушать (Ма»5О)). Випарювання розчинників приводить до одержання неочищеного -і проміжного спирту (3,9г, 2іммоль) у вигляді масла, яке використовують без додаткового очищення. До розчину о проміжного спирту і тетрабромметану (8,8г, 27ммоль) в ацетонітрилі (120мл) додають невеликими порціями трифенілфосфін (6,3г, 24,9ммоль) при 0"С. Після взаємодії протягом додаткових 15 хвилин при 07С розчинники (95) випарюють у вакуумі й масло, що залишилося, очищають хроматографією на колонках (етилацетат/гептан, їх 50 66:34), в результаті одержують 5,5г (99965) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді масла: "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 3,15 (т, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 4,20-4,35 (м, 4Н), 6,65-6,85 (м, ЗН). "М Аналогічно одержують наступні сполуки: 5-(3З-бромпропіл)-1,4-бензодіоксан (75): (масло) "Н ЯМР (СОСІЗ) 5 2,15 (кві, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 4,20-4,30 (м, 4Н), 6,65-6,75 (м, ЗН); 5-(4-бромбутил)-1,4-бензодіоксан (7с): (масло) "Н ЯМР (СОСІз) 5 1,70-1,80 (кві, 2Н), 1,85-1,90 (кві, 2Н), (Ф. 2,60 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 4,25 (м, 4Н), 6,65-6,75 (м, ЗН); ка 1-(2-брометокси)-2-метоксибензол (74): (масло) "Н ЯМР (СОСІз3) 5 3,65 (т, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 4,30 (т, 2Н), 6,80-7,05 (м, 4Н); 60 1-(2-брометокси)-З-метоксибензол (7є): (масло) "Н ЯМР (СОСІз3) 5 3,60 (т, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 425 (т, 2Н), 6,45-6,55 (м, ЗН), 7,15 (т, 1Н).
Приклад 8 4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)бутанова кислота (8а).
Чистий 5-(4-брометил)-1,4-бензодіоксан (7с) (18,0г, 74ммоль) при кімнатній температурі додають до суміші 65 діетилмалонату (12г, 75ммоль), трет-бутоксиду калію (8,4г, 75ммоль), толуолу (250мл) і диметилсульфоксиду (5Омл). Отриману суміш нагрівають до 507С і витримують при цій температурі протягом З годин, охолоджують до кімнатної температури і додають воду. Потім суспензію підкисляють концентрованою соляною кислотою і фази поділяють. Органічну фазу сушать (Ма 2504) і розчинники випаровують у вакуумі. Масло, що залишилося, розчиняють у етанолі (200мл) і УМ водному гідроксиді натрію. Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 15 хвилин розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинники випарюють, масло, що залишилося, розбавляють водою (200мл) і екстрагують діетиловим ефіром (2х100мл). Водяну фазу підкисляють 4М соляною кислотою й екстрагують етилацетатом (2х200мл). Сушіння об'єднаних органічних фаз і випарювання розчинників у вакуумі приводять до одержання проміжної дикарбонової кислоти у вигляді масла (5,0г). Неочищене масло розбавляють піридином (1Омл), отриманий розчин нагрівають до 1157С і витримують 7/0 при цій температурі протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури додають воду (5Омл) і водну фазу підкислюють 4М соляною кислотою. Отриману суспензію екстрагують діетиловим ефіром (2х5Омл) і об'єднані органічні фази сушать (Ма»5О)). Випарювання розчинників у вакуумі приводить до одержання 3З,8г (2390) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді масла.
Аналогічно одержують наступну сполуку: 3-(1,4-бензодіоксан-5-іл)упропіонова кислота (85): (масло) "Н ЯМР 5 (СОСІ3) 2,65 (т, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 4,20-4,30 (м, 4Н), 6,65-6,80 (м, ЗН).
Приклад 9 1-(3-хлорпропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил (9).
До суміші 1-(З-«(метиламіно)пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрилу (4Зг, 13вммоль), карбонату калію (З3Ог, 217ммоль) і етанолу (400О0мл) при кімнатній температурі додають етилбромацетат (20мл, 180ммоль) і отриману суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 90 хвилин.
Після охолодження до кімнатної температури додають воду (800мл) і етилацетат (50Омл) і фази розподіляють.
Органічну фазу промивають насиченим розчином солі, сушать (Ма»зО)) і розчинники випаровують у вакуумі.
Масло, що залишилося, (Збг, 10їммоль) повільно додають при 907"С до суміші етилхлорформіату (5Омл, Ге 52Зммоль), карбонату калію (Збг, 260) і толуолу (З0Омл). Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом о 1 години отриману суміш охолоджують до кімнатної температури і розчинники випаровують у вакуумі. Масло, що залишилося, очищають хроматографією на колонках (етилацетат/гептан, 1:3), в результаті одержують 15г (34965) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді масла: ІН яЯМР (СОСІ3) 5 1,60-1,90 (м, 2Н), 2,20-2,45 (м, 2Н), 3,45-3,55 (м, 2Н), 5,20 (м, 2Н), 6,95-7,10 (т, 2Н), 7,40-7,55 (м, 4Н), 7,60 (д, 1Н). в.
Приклад 10 « (2-(2-метоксифенокси)етил|метиламін (10а).
Розчин 1-(2-брометокси)-2-метоксибензолу (74) (7,77, ЗЗммоль) у 3395 розчині метиламіну в етанолі « нагрівають до 80"С в щільно закритій пробірці і витримують при цій температурі протягом 16 годин. Після о охолодження до кімнатної температури розчинники випарюють у вакуумі. До масла, що залишилося, додають 2М водний розчин гідроксиду натрію й отриману суспензію екстрагують етилацетатом (2х250мл). Об'єднані органічні Її фази сушать (Ма»зО)4) і розчинники випаровують у вакуумі, в результаті одержують 5,9г (98965) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді масла: "НН ЯМР (СОСІз) 5 1,85 (розширений с, 1Н), 2,50 (с, ЗН), 3,00 (т, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 4,10 (т, 2Н), 6,85-6,95 (м, 4Н). «
Аналогічно одержують наступну сполуку: З 70 (2-(З-метоксифенокси)етил|метиламін (105): (масло) "Н ЯМР (СОСІз) 1,85 (розширений с, 1Н), 2,50 (с, с ЗН), 2,95 (т, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 4,05 (т, 2Н), 6,45-6,55 (м, ЗН), 7,15 (т, 1Н). :з» Приклад 11 2-(4-хлорбутил)діоксолан-4-ілметоксиметилполістирол (11а)
У круглодонну колбу об'ємом 2л завантажують 2,2-диметилдіоксолан-4-ілметоксиметилполістирол (90г, -1 395 72ммоль, комерційно доступний як (5)-1-(2,3-ізопропіліден)гліцеринполістирол від СаІрБіоспет-Момабріоспет, кат.
Мо01-64-0291). Додають толуол (90Омл), а потім п-толуолсульфокислоти моногідрат (5,0г, 2бммоль), сульфат (ав) натрію (25г) і комерційно доступний 5-хлорпентаналь (25,5г, 211ммоль) і суміш кип'ятять зі зворотним о холодильником протягом 12 годин. Зворотний холодильник заміняють апаратом Діна-Старка і суміш кип'ятять ще З години. Після охолодження реакційної суміші до б60"С смолу збирають фільтруванням і промивають
ЧК» 50 толуолом (200мл), сумішшю тетрагідрофуран/піридин (1:11, 200мл), сумішшю тетрагідрофуран/вода/піридин «мч (10:10:11, 200мл), метанолом (200мл), водою (200мл), тетрагідрофураном (200мл), дихлорометаном (200мл), метанолом (3х200мл) і дихлорометаном (3х200мл). Смолу сушать у вакуумі (557С, 12 годин), в результаті одержують зазначену в заголовку сполуку 11а (97г).
Аналогічно одержують наступні сполуки: 59 2-(З-хлорпропіл)діоксолан-4-ілметоксиметилполістирол (116);
ГФ) 2-(5-хлорпентил)діоксолан-4-ілметоксиметилполістирол (11с) 7 Приклад 12 1-І3-((3-(1Н-індол-З-іл)іпропіл)метиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-5-карбонітрил (45). бо 2-(4-Хлорбутил)діоксолан-4-ілметоксиметилполістирол (11а) (8,0г, б, ммоль) суспендують у сухому
М,М-диметилформаміді (дФОмл). Додають йодид натрію (3,38г, 22,5ммоль), потім діззопропілетиламін (6,3Омл,
Збммоль) і 1-І(З-"«метиламіно)пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил (5,56г, 18ммоль).
Реакційну суміш нагрівають до 807С і перемішують при цій температурі протягом 12 годин. Після охолодження до кімнатної температури смолу збирають фільтруванням і промивають М,М-диметилформамідом (Зхб5мл), бо метанолом (ЗхбОмл), тетрагідрофураном (ЗхбОмл) і потім послідовно метанолом і тетрагідрофураном (кожного розчинника приблизно по 4Омл, 5 циклів). Нарешті, смолу промивають тетрагідрофураном (4х4Омл) і сушать у вакуумі (557С, 12 годин, 9,5Гг).
Аліквоту цієї речовини (147мг, 0,112ммоль) і фенілгідразин гідрохлорид (4З3мг, 0,297ммоль) змішують у реакційній пробірці Додають 0,5М розчин безводного хлориду цинку в оцтовій кислоті (1,5мл) і реакційну пробірку щільно закривають. Реакційну суміш перемішують протягом 12 годин при 75"7С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрують і відфільтровану смолу промивають диметилсульфоксидом (1,5мл). До об'єднаних фільтратів додають насичений водний розчин бікарбонату натрію (1,5мл). Розчин завантажують у колонку із твердою фазою для екстракційної хроматографії з оберненою фазою (С-18, 1г, Магіап 7/0 Меда Вопа Еш, Спготраск кат. Мо220508), попередньо оброблену метанолом (Змл) і водою (Змл). Колонку промивають водою (4мл) і продукт елюють метанолом (4,5мл). Отриманий розчин завантажують у іонообмінну колонку (ЗСХ, 1г, Мапйап Меда Вопа Еш, Спготраск кат. Мо220776), попередньо оброблену 1095 розчином оцтової кислоти в метанолі (Змл), і колонку промивають метанолом (4мл) і ацетонітрилом (4мл), потім елюють 4М розчином аміаку в метанолі (4,5мл). Випарювання летких розчинників приводить до одержання зазначеної в 75 заголовку сполуки (45) у вигляді безбарвного масла (22мг, 4295). РХ/МС (т/з) 468 (МН У, К,-4,30, чистота: 83905.
Аналогічно одержують наступні сполуки: 1-І3-((2-(5-метил-1Н-індол-3-іл)етил|метиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоні трил (12а): РХ/МС (т/з) 468 (МН), К,-4,22, чистота: 9690; 1-І3-((2-(7-фтор-1Н-індол-З-іллетил|метиламіно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоніт рил (1253: "Н ЯМР (СОСІв) 5 1,2-1,4 (м, 1Н), 1,4-1,55 (м, 1Н), 2,0-2,25 (м, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,39 (т, 2Н), 2,60 (т, 2Н), 2,86 (т, 2Н), 5,05-5,21 (м, 2Н), 6,93-7,07 (м, 4Н), 7,17-7,3 (м, 2Н), 7,3-7,4 (м, ЗН), 7,4-7,5 (м, 1), 7,5-7,6 (т, 1Н); РУ/МС (т/2) 472 (МН), ГЩ-4,12, чистота: 8690;
Б-фтор-1-І3-(3-(5-метил-1/Н-індол-З-іл)/пропіл|метиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран (12с): РХ/МС (т/з) 475 (МН), К,-4,57, чистота: 9290; с
Б-фтор-1-І3-((3-(7-фтор-1Н-індол-3-іл)пропіл|метиламіно|пропіл/)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран Ге) (124): РХ/МС (т/з) 479 (МН), К-4,47, чистота: 9495; 1-І3-((3-(5-метил-1Н-індол-3-іл)/пропіл|Іметиламіно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбо нітрил (12е): РХ/МС (т/з2) 482 (МН), В.-4,54, чистота: 8096; ї- зо 1-ІЗ--ЕтилІЗ3-(1Н-індол-3-іл)пропіліаміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил (125: РУ/МС (ті/з) 482 (МН), К,-4,31, чистота: 9490; З 1-ІЗ3--ЕтилІ((2-(5-метил-1Н-індол-3-іл)етилІаміно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоні со трил (129): РХ/МС (т/з) 482 (МН), К,-4,38, чистота: 8990; 1-І3-((3-(7-фтор-1Н-індол-З-іл)/пропіл)метиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-5-карбон о ітрил (121): РХ/МС (т/з2) 486 (МН), В.-4,16, чистота: 7996; - 1-І3-((3-(5-фтор-1Н-індол-З-іл)/пропіл)метиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-5-карбон ітрил (12і): "Н ЯМР (СОСІв) 5 1,23-1,39 (м, 1Н), 1,39-1,54 (м, 1Н), 1,80 (тт, 2Н), 2,06-2,24 (м, 5Н), 2,30 (т, 2Н), 2,34 (т, 2Н), 2,68 (т, 2Н), 513 (д, 1Н), 517 (д, 71Н), 6,93 (дт, 2Н), 6,99 (т, 2Н), 7,21 (дд, ІН), «ХК 7,23-7,29 (м, 1Н). 7,33 (д, 1Н), 7,40 (дд, 2Н), 7,47 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 8,01 (с, 1Н); РХ/МС (т/г) 486 (МН), 50 К,-4,12, чистота: 9895; 8 с 1-ІЗ3--ІЕтилІ2-(5-фтор-1Н-індол-З-іл)летилІаміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітр :з» ил (12): "Н ЯМР (СОСІз) 5 1,02 (т, ЗН), 1,25-1,38 (м, 1Н), 1,42-1,54 (м, 1Н), 2,10 (ддд, 1Н), 2,18 (ддд, 1Н), 2,49 (т, 2Н), 2,56 (К, 2Н), 2,61-2,70 (м, 2Н), 2,74-2,82 (м, 2Н), 5,13 (д, 71Н), 5,18 (д, 7Н), 6,94 (дт, 2Н), 6,99 (т, 2Н), 7,19 (дд, 1Н), 7,23-7,30 (м, 2Н), 7,38 (дд, 2Н), 7,47 (с, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 8,01 (с, 1Н); -І РХ/МС (ті/з) 486 (МН), Ру-4,24, чистота: 9596; 1-ІЗ3--ІЕтилІ2-(7-фтор-1Н-індол-З-іл)летилІаміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітр о ил (12к): "ЯН ЯМР (СОСІз) 5 1,02 (т, ЗН), 1,22-1,37 (м, 1Н), 1,42-1,53 (м, 1Н), 2,0-2,2 (м, 2Н), 2,36-2,6 (м, (65) 4Н), 2,67 (т, 2), 2,81 (т, 2Н), 5,12 (дд, 1Н), 5,16 (д, 71Н), 6,86-7,06 (м, 4Н), 7,2-7,4 (м, 5Н), 7,46 (д, їх 20 1Н), 7,54 (д, 1Н); РУ/МС (ті/з) 486 (МН), К,-4,26, чистота: 9190; 1-І3-((2-(5-хлор-1Н-індол-З-іл)летил|метиламіно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоніт
Що. рил (121): РУ/МС (ті/з) 488 (МН), К,-4,30, чистота: 8590; 1-І3-((3-(5-хлор-1Н-індол-З-іл)іпропіл|метиламіно|пропіл|-5-фтор-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран (12т): РУ/МС (ті/з) 495 (МН), В,-4,64, чистота: 9495; 99 1-І3-((4-(5-метил-1Н-індол-3-іл)бутил|метиламіно|пропіл1|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбон
ГФ) ітрил (12п): РХ/МС (ті/з) 496 (МН У), К,-4,50, чистота: 7890; з 1-ІЗ3--ІЕтилІЗ-(5-метил-1Н-індол-3-іл)пропіліаміно|пропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбон ітрил (120): РХ/МС (ті/з) 496 (МН У), К,-4,50, чистота: 9290; во 1-ІЗ3--ІЕтилІ3-(7-фтор-1Н-індол-З-іл)іпропіл)Іаміно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоні трил (12р): РХ/МС (т/з) 500 (МН), В,-4,39, чистота: 9195; 1-ІЗ3--ІЕтилІЗ3-(5-фтор-1Н-індол-З-іл)пропіл)Іаміно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоні трил (124): "ЯН ЯМР (СОСІз) 85 0,95 (т, ЗН), 1,21-1,36 (м, 1Н), 1,36-1,50 (м, 1Н), 1,77 (тт, 2Н), 2,10 (ддд, 1Н), 2,18 (ддд, 71Н), 2,34-2,50 (м, 6Н), 2,65 (т, 2Н), 5,12 (д, 1Н), 5,15 (д, 71Н), 6,90-7,04 (м, 4Н), 7,20 65 (дд, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н); РХ/МС (ті/) 500 (МН,
К,-4,35, чистота: 94965.
1-І3-((3-(5-хлор-1Н-індол-З-іл)іпропіл|метиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбон ітрил (12): РХ/МС (т/з) 502 (МН), К,-4,55, чистота: 9190; 1-І3-((2-(7-хлор-1Н-індол-З-іл)летил|іетиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітр ил (128): РХ/МС (ті/з) 502 (МН), К,-4,41, чистота: 8090; 1-І3-((2-(5-хлор-1Н-індол-З-іл)летил|іетиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітр ил (129: РХ/МС (т/з2) 502 (МН), В.-4,44, чистота: 9596; 1-І3-((2-(5,7-дифтор-1Н-індол-3-іл)етил|Іетиламіно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбо нітрил (120): РХ/МС (т/з) 504 (МН), К,-4,35, чистота: 9290; 1-(3-Ц4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)бутилІіетиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоніт рил (12х): РХ/МС (т/зг) 514 (МН), К,-4,50, чистота: 9195; 1-І3-((4-(5-хлор-1Н-індол-З-іл)бутил|метиламіно|пропіл/)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоні трил (124): РХ/МС (ті/з2) 516 (МН), В, -4,59, чистота: 90965; 1-І3-((3-(5-хлор-1Н-індол-3-іл)пропілІіетиламіно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоні й трил (12х): РХ/МС (ті/з) 516 (МН), К,-4,56, чистота: 9790; 1-І3-((3-(5,7-дифтор-1Н-індол-3-іл)пропіліетиламіно|пропіл)|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-кар бонітрил (12у): РХ/МС (т/з2) 518 (МН), К,-4,47, чистота: 9095; 1-І3-Ц2-(5-бром-1Н-індол-3-іл)уетил|метиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоніт рил (122): РХ/МС (ті/з) 532 (МН), К,-4,46, чистота: 87905; 1-І3-((3-(5-бром-1Н-індол-3-іл)пропіл|метиламіно|пропіл/)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбон ітрил (12аа): РХ/МС (ті/з) 546 (МН), К,-4,59, чистота: 8890; 1-І3-Ц2-(5-бром-1Н-індол-3-іллетиліетиламіно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітр ил (12аб): РХУ/МС (т/з) 546 (МН), К.-4,50, чистота: 9095; с 1-І3-((4-(5-бром-1Н-індол-3-іл)бутил|метиламіно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоні о трил (12ас): РХ/МС (т/з:) 560 (МН), РУ-4,61, чистота: 9095; 1-І3-((3-(5-бром-1Н-індол-3-іл)пропіл|Ііетиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоні трил (12а4): РХ/МС (ті/лз) 560 (МН) К,-4,62, чистота: 9296. 1-ІЗ3--ЕтилІ2-(5-йод-1Н-індол-3-іл)летилІаміно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітри - 3о л (12ає): РУ/МС (ті/з2) 594 (МН), В, -4,60, чистота: 82965; «І 1-ІЗ3--ІЕтилІ3-(5-йод-1Н-індол-3-іл)пропіліаміно|пропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоніт со рил (12а0: РХ/МС (т/з) 608 (МН), К,-4,72, чистота: 7190; 1-(2-Ц(4-(5-хлор-1Н-індол-3-іл)бутил|метиламіно|етил|і-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітр (ав)
Зв МЛ (12289): РХ/МС (т/з) 502 (МН), К,-4,50, чистота: 9090; М 1-(2-((4-(5-бром-1Н-індол-3-іл)бутил|метиламіно|етиліІ-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітр ил (12ай): РУ/МС (т/з) 546 (МН), К.-4,55, чистота: 8395; 1-14-(2-(5,7-дифтор-1Н-індол-3-іл)етил|метиламіно|бутилі-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбо « нітрил (12аї): РХ/МС (т/з) 504 (МН), К,-4,36, чистота: 8790; 1-(4-(2-(7-хлор-1Н-індол-3-іл)етил|метиламіно|бутил|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітр - с ил (12аї): РХ/МС (т/з) 502 (МН), В-4,42, чистота: 7095; ч» 1-(4-Ц2-(5-хлор-1Н-індол-3-іл)етил|метиламіно|бутил|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітр " ил (12аК); РХ/МС (т/з) 502 (МН), К,-4,45, чистота: 9195; 1-І4-((2-(5-бром-1Н-індол-3-іл)етил|метиламіно|бутилі-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітр уд (12а1): РХ/МС (ті/з) 546 (МН), К,-4,48, чистота: 9090; 1-(4-Ц2-(5-метил-1Н-індол-3-іл)летил|метиламіно|бутил|/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоніт (ав) рил (12ат): РХ/МС (т/з)) 482 (МН), В,-4,37, чистота: 87905; с 1-І4-((2-(5-йод-1Н-індол-3-іл)етил|метиламіно|бутил/1-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітри вот (12ап): РХ/МС (ті/з) 594 (МН), К,-4,57, чистота: 8390; ї- 1-І4-((2-(5-(2-метил-2-пропіл)-1Н-індол-3-іллетил|метиламіно|бутил|/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофур "М ан-5-карбонітрил (1280): РХ/МС (т/з) 524 (МН), К,-4,85, чистота: 9190; 1-І4-((2-(5-(2-пропіл)-1Н-індол-3-іл)етил|Іметиламіно|бутилі-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-кар бонітрил (12ар): РХ/МС (т/з) 510 (МН), В,-4,72, чистота: 9295.
Приклад 13 1-І3-((2-(5-метил-1Н-індол-3-іл)етил|(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофура
Ф, н-5-карбонітрил (13а). ко 2-(3-Хлорпропіл)-1,3-діоксолан-4-ілметоксиметилполістирол (2,0г, 1,б6ммоль) суспендують у сухому
М,М-диметилформаміді (15мл). Додають йодид натрію (0,67г, 4,5ммоль), потім діїзопропілетиламін (1,7Омл, бо З,бммоль) і аліламін (0,28г, 4,6ммоль). Реакційну суміш нагрівають до 807С і перемішують при цій температурі протягом 12 годин. Після охолодження до кімнатної температури смолу фільтрують і промивають
М,М-диметилформамідом (Зх15мл), метанолом (Зх15мл), тетрагідрофураном (Зх15мл) і послідовно метанолом і тетрагідрофураном (кожного розчинника по 1Омл, 5 циклів). | нарешті, смолу промивають тетрагідрофураном (4х1О0мл) і сушать у вакуумі (557"С, 12 годин). Смолу суспендують у сухому М,М-диметилформаміді (20мл). 65 Додають йодид натрію (0,6Ог, 4, Оммоль), потім діізопропілетиламін (0,48мл, 2,7мМмМоль) і 1-(3-хлорпроліл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-б-карбонітрил (9) (0,79г, 2,бммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 12 годин при 80"С. Після охолодження до кімнатної температури смолу фільтрують і промивають М,М-диметилформамідом (З3х15мл), метанолом (З3х15мл), тетрагідрофураном (Зх15бмл) і потім послідовно метанолом і тетрагідрофураном (кожного по 15бмл, 5 циклів). Нарешті, смолу промивають тетрагідрофураном (4х15мл) і сушать у вакуумі (557С, 12 годин, 2,1г). Аліквоту цієї речовини (12Омг, приблизно 0,О08ммоль) і 4-метилфенілгідразин гідрохлорид (приблизно 4Омг, О0,20ммоль) змішують у реакційній пробірці. Додають О0,5М розчин безводного хлориду цинку в оцтовій кислоті (1,5мл) і реакційну пробірку щільно закривають. Реакційну суміш перемішують протягом 12 годин при 75"С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрують і смолу промивають диметилсульфоксидом (1,5мл). До об'єднаних 7/0 Ффільтратів додають насичений водний розчин бікарбонату натрію (1,5мл). Розчин завантажують у колонку хроматографії з оберненою фазою (С-18, 1г, Магіап Меда Вопа Еш, СпготраскК, кат. Мо220508), попередньо оброблену метанолом (Змл) і водою (Змл). Колонку промивають водою (4мл) і продукт елюють метанолом (4,5мл). Після випарювання летких розчинників продукт очищають препаративною НРІ С з оберненою фазою.
Отриманий розчин завантажують у іонообмінну колонку (ЗСХ, 1г, Магіап Меда Вопа ЕІш, СпготраскК номер по 7/5 Кат. 220776), попередньо оброблену 1095 розчином оцтової кислоти в метанолі (Змл) і колонку промивають метанолом (4мл) і ацетонітрилом (4мл), потім елюють 4М розчином аміаку в метанолі (4,5мл). Випарювання летких розчинників приводить до одержання зазначеної в заголовку сполуки (13а) у вигляді безбарвного масла (2мг, 4Амкмоль, 5905). РХ/МС (т/з) 494 (МН), Ру-4,44, чистота: 9395.
Аналогічно одержують наступні сполуки: 1-І3-((2-(5-фтор-1Н-індол-З-іл)іетилІ|(проп-2-ен-1-іл)аміно|Іпропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран -Б-карбонітрил (135): РХ/МС (т/з) 498 (МН), К,-4,31, чистота: 9695; 1-І3-((2-(7-фтор-1Н-індол-З-іл)іетилІ|(проп-2-ен-1-іл)аміно|Іпропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран -Б-карбонітрил (13с): РХ/МС (т/з2) 498 (МН), К,-4,34, чистота: 8690; 1-І3-((3-(5-фтор-1Н-індол-З-іл)іпропіл)(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофур с ан-Б-карбонітрил (139): РХ/МС (ті/зг2) 512 (МН), В,-4,48, чистота: 9696; Ге) 1-І3-((3-(7-фтор-1Н-індол-З-іл)іпропілІпроп-2-ен-1-іл)аміно|пропіл-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофура н-5-карбонітрил (13Зє): РХ/МС (т/з) 512 (МН), К,-4,49, чистота: 7890; 1-І3-((2-(5-хлор-1Н-індол-З-іліетилІ(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран -Б-карбонітрил (138): РХ/МС (т/зг) 514 (МН), К,-4,52, чистота: 8690; ге 3о 1-І3-((2-(5,7-дифтор-1Н-індол-3-іл)летил|пропіламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-кар Й бонітрил (139): РХ/МС (т/з2) 518 (МН), Б,-4,47, чистота: 8995; со 1-І3-(2-(5-(2-пропіл)-1Н-індол-3-ілІіетил)|(2-пропіл)аміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран -Б-карбонітрил (13Нп): РХ/МС (ті/з) 524 (МН), К,-4,78, чистота: 9695; о 1-ІЗ-((3-(4-фтор-7-метил-1Н-індол-3-іл)пропіл|(проп-2-ен-1-іл)іаміно|пропіл)|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізо ї- бензофуран-5-карбонітрил (131): РХ/МС (т/з2) 526 (МН), К-4,65, чистота: 83965; 1-І3-((2-(4-хлор-7-метил-1Н-індол-3-іл)іетил)(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобе нзофуран-5-карбонітрил (131)): РХ/МС (т/2) 528 (МН), К,-4,67, чистота: 7990; « 1-І3-((3-(5-хлор-1Н-індол-З-іл)пропіл)(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропіл)|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофур ан-Б-карбонітрил (13К): РХ/МС (т/з2) 528 (МН), К,-4,63, чистота: 7890; т с 1-ІЗ3-Ц2-(5-Піролої|ЇЗ,2-2|-1Н-хінолін-3-іл)іетилІ(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїз "» обензофуран-5-карбонітрил (131): РХ/МС (т/з2) 531 (МН), БК, -3,43, чистота: 9196; " 1-І3-((3-(7-фтор-1Н-індол-З-іл)іпропіл)(2-фурилметил)аміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран -Б-карбонітрил (13т): РХ/МС (т/зг) 552 (МН), К,-4,58, чистота: 8290; - 45 1-І3-((4-(7-карбокси-1Н-індол-З3-іл)бутил|(проп-2-ен-1-іл)аміно|Іпропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобензо фуран-5-карбонітрил (13п): РХ/МС (т/з) 552 (МН), К,-4,17, чистота: 6990; (ав) 1-І3-Ц2-(5-бром-1Н-індол-3-іліетил|Іпропіламіно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобєнзофуран-5-карбоні о трил (130): РХ/МС (т/з) 560 (МН), В,-4,62, чистота: 9695; 1-І3-((3-(1Н-індол-3-іл)пропіл)(2-феноксиетил)аміно|пропіл1|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-5-кар ве бонітрил (13Зр): РХ/МС (ті/2) 574 (МН), У-4,78, чистота: 9395; "М 1-І3-((2-(5-метил-1Н-індол-3-іл)етил)(2-феноксиетил)аміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран -Б-карбонітрил (134): РХ/МС (т/з2) 574 (МН), В,-4,82, чистота: 93965; 1-І3-((2-(5-фтор-1Н-індол-З-іл)іетил|(2-феноксиетил)аміно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран- 5-карбонітрил (13г): РХ/МС (т/з) 578 (МН), К,-4,71, чистота: 9590; о 1-І3-((3-«1Н-Піроло|3,2-Нп)хінолін-3-іл)/пропіл)(2-фурилметил)аміно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобе нзофуран-5-карбонітрил (138): РХ/МС (т/з) 585 (МН"), К,-3,60, чистота: 9095; де 1-І3-((3-(5-метил-1Н-індол-3-іл)пропіл|(2-феноксиетил)аміно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофур ан-5-карбонітрил (130: РХ/МС (т/з2) 588 (МН), Р.-4,96, чистота: 8296; 6о 1-І3-((3-(5-фтор-1Н-індол-З-іл)іпропіл)(2-феноксиетил)аміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофура н-5-карбонітрил (130): РХ/МС (т/з) 592 (МН), К,-4,82, чистота: 9090; 1-І3-((2-(5,7-дифтор-1Н-індол-3-іл)етил)(2-феноксиетил)аміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофу ран-5-карбонітрил (13м): РХ/МС (т/л) 596 (МН), К,-4,84, чистота: 9290; 1-І3-((4-(1Н-Піроло|3,2-Нп)хінолін-3-іл)бутил)(2-фурилметил)аміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобен 55 зофуран-5-карбонітрил (13м/): РХ/МС (т/з) 599 (МН), В -3,71, чистота: 8396;
1-І3-К2-феноксиетил)|2-(5-(2-пропіл)-1Н-індол-3-ілІіетилІаміно|пропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобензо фуран-5-карбонітрил (13х): РХ/МС (ті/) 602 (МН), К,-5,24, чистота: 7890; 1-І3-((2-(5-бром-1Н-індол-3-іл)етил)(2-феноксиетил)аміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран- Б5-карбонітрил (13у): РХ/МС (т/л:) 638 (МН), К,-4,98, чистота: 9190.
Приклад 14 1-(3-йодпропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил (14а).
Розчин/суспензію 1-(З-хлорпропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрилу (20г, Збммоль, 8095 чистота) і йодид натрію (285г, 1,9моль) у сухому ацетоні (200мл) кип'ятять зі зворотним холодильником 70 протягом 24 годин. Суміш випаровують і розподіляють між ефіром і водою. Ефірний шар відокремлюють і промивають послідовно водою і насиченим розчином солі. Органічний екстракт сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випаровують, в результаті одержують 1-(3-йодпропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил (25,8г, 9995, чистота 8095) у вигляді густого масла. "ЯН ЯМР (СОСІз) 5 1,6-1,9 (м, 2Н), 2,21 (ддд, 1Н), 2,31 (ддд, 1Н), 3,16 (тд, 2Н), 5,12 (дт, 79. 1Н), 5,21 (дт, 1Н), 7,02 (т, 2Н), 7,41 (д, 2Н), 7,43 (д, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,62 (дк, 1Н).
Аналогічно одержують наступні сполуки: 1-(2-йодетил)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил (145): жовте масло, "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 2,4-2,9 (м, 2Н), 3,38 (дт, 1Н), 3,46 (дт, 1Н), 5,15 (д, 71Н), 5,21 (д, 1Н), 7,03 (т, 2Н), 7,35-7,48 (м, ЗН), 7,52 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н); 1-(4-йодбутил)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил (14с): жовте масло, 'НЯМР (СОСІ3) 6 1,1-1,5 (м, 2Н), 1,81 (тт, 2Н), 2,00-2,30 (м, 2Н), 3,11 (т, 2Н), 5,14 (д, 1Н), 5,20 (д, 1Н), 7,01 (т, 2Н), 7,35-7,47 (м, ЗН), 7,51 (с, 1Н), 7,60 (д.1Н).
Приклад 15. сч 1--3-"Етиламіно)пропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил (15а).
До розчину /1-(3-йодпропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрилу (12,9г, ЗОммоль, (о) чистота 895) у етанолі (15О0мл), що перемішують, порціями додають розчин етиламіну (20,3г, 45О0ммоль) у ТГФ (5Омл) і суміш перемішують протягом ночі. Розчин випаровують і розчиняють/суспендують у воді. Значення рн доводять до 12 за допомогою водного гідроксиду натрію (2М) і суміш екстрагують ефіром. Органічний екстракт чн зо промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють, одержують масло. Це масло очищають хроматографією на силікагелі, використовуючи в якості елюенту спочатку Ж 506 (о6./о06.) суміш етилацетат/гептан, потім 1095 об./об. триетиламін/4095 об./об. етилацетат/гептан і нарешті со 2095 об./об. триетиламін/'етилацетат, одержують зазначену в заголовку сполуку (5,52г, 5795) у вигляді блідо-жовтого масла, "Н ЯМР (СОСІ8) 5 1,05 (т, ЗН), 1,2-1,6 (м, 2Н), 2,15 (ддд, 1Н), 2,24 (ддд, 1Н), 2,57 о
Зв (К,2Н), 2,58 (т, 2Н), 5,12 (дт, 1Н), 5,20 (дт, 1Н), 7,00 (т, 2Н), 7,98 (д, 1Н), 7,42 (дд, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 7,58 (ддт, 1Н). че
Аналогічно одержують наступні сполуки: 1-(2-(Метиламіно)етил)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил (155): жовте масло; "Н ЯМР (СОСІз) 5 2,38 (с, ЗН), 2,33-2,72 (м, 4Н), 5,13 (д, 1Н), 5,20 (д, 1Н), 7,01 (т, 2Н), 7,37-7,47 (м, ЗН), 7,50 « (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н); 1-(4-(Метиламіно)бутил)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил (15с): жовте масло; /Н З с ЯМР (СОСІз) 5 1,00-1,45 (м, 2Н), 1,46 (тт, 2Н), 2,10 (ддд, 1Н), 2,21 (ддд, 1Н), 2,37 (с, ЗН), 2,50 (т, 2Н), "» 5,13 (д, 1Н), 5,19 (д, 1Н), 7,00 (т, 2Н), 7,34-7,46 (м, ЗН), 7,49 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н). " Фармакологічне тестування
Афінітет сполук даного винаходу до 5-НТ.д-рецепторів визначають шляхом вимірювання інгібування зв'язування радіоактивного ліганду з 5-НТ 1д-рецепторами, як описано в приведеному нижче тесті. і Інгібування зв'язування ЗН-5-СТ з 5-НТд-рецепторами людини (ав) Даним способом інгібування лікарськими засобами зв'язування 5-НТ ід агоніста ЗН-5-карбоксамідотриптаміну о (ЗН-5-стиптицину) із клонованими 5-НТід-рецепторами людини, стабільно експресованими в клітинах Неї! а (НА7), що зазнали трансфекції, визначають у досліді іп міо (Рагдіп, А. еї аї.,, 9. Віої. Спет., 1989, 264, ї- 14848). Дослід проводять як модифікацію способу, описаного в публікації Наїгтіпдіоп, М.А. еї аї., 9. «м РІагтасої. Ехр. ТНег., 1994, 268, 1098. 5-НТ.д-рецептори людини (4Омкг клітинного гомогенату) інкубують протягом 15 хвилин при 377С в 50мМ Ттгів-буфері при рН 7,7 у присутності ЗН-5-СТ. Неспецифічне зв'язування визначають включенням 1Омкм метерголіну. Реакцію закінчують швидким фільтруванням крізь фільтри ОпійнНег ов ЗРІВ на харвестері клітин марки Тотіес Сеї| Нагуевівг. Кількість клітин на фільтрах підраховують на лічильнику РасКага Тор Сошпіег. Отримані результати представлені в таблиці нижче. (Ф, Сполуки даного винаходу також випробовують на їх вплив на зворотне захоплення серотоніну в наступному ка досліді:
Інгібування захоплення УН-5-СТ в синаптосомах мозку щура 60 За допомогою даного методу визначається іп мйго здатність лікарських засобів інгібувати акумулювання ЗН-5-СТ у цільних синаптосомах мозку щура. Випробування проводять відповідно до опису, приведеному в публікації Нубеї, 9У., Рзуспорпагтасоіоду, 1978, 60, 13. Отримані результати представлені в таблиці. 65 Таблиця при 1700нмМ інгібування при 100нМ
ПЕНІ ПОП НЯ ПО й то в ів пав сч о м
Зо «
Фо о з - « щ З - :» й - о с шою 0000 10111162 -4 ов о ю
ПТН ПП т ПОНЯ ПО ЗО во 65 ї 1. 13г 8,9 Не випробувалося пет 01100
Парти 0000118
Крім того, 5-НТ.д-антагоністична активність деяких сполук даного винаходу оцінювалася іп міо на клонованих 5-НТ.д-рецепторах, стабільно експресованих у клітинах Не а (НА7), що піддали трансфекції. У цьому досліді 5-НТ.д-антагоністичну активність оцінюють шляхом вимірювання здатності сполук протистояти 5-НТ-індукованому інгібуванню індукованою форсколіном акумуляції циклічного аденозинмонофосфату. Цей аналіз здійснювали як модифікацію способу, описаного Рацме!5, Р... еї аі., Віоспет. Рпагтасої. 1993, 45, 375. т З приведених вище результатів видно, що сполуки даного винаходу виявляють афінітет до 5-НТ.д-рецептора. Тому вважається, що багато сполук даного винаходу мають цінну активність інгібіторів зворотного захоплення серотоніну.
Відповідно, сполуки вважаються корисними для лікування психічних і неврологічних розладів, що перелічені вище.
Фармацевтичний препарат
Фармацевтичні препарати винаходу можуть бути одержані стандартними методами. Наприклад, таблетки можуть бути одержані змішанням активного інгредієнта зі звичайними ад'ювантами і/або наповнювачами і наступним пресуванням на стандартному пристрої для таблетування. Приклади ад'ювантів або наповнювачів включають кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, смоли і т. сч 29 ін. Можуть застосовуватися і будь-які інші ад'юванти або добавки, які звичайно використовуються для таких Ге) цілей як підфарбування, надання приємного смаку, консервація і т. ін., за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами.
Розчини для ін'єкцій можуть бути отримані розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок у частині розчинника для ін'єкції, переважно в стерильній воді, з наступним доведенням розчину до потрібного об'єму, - 3о стерилізацією розчину і наповненням цим розчином придатних ампул або пляшечок. Може додаватися будь-яка «І придатна добавка, що звичайно використовується в таких препаратах, наприклад, регулятори тонічності розчину, консерванти, антиоксиданти і т. ін. о
Фармацевтичні композиції даного винаходу або композиції, що виробляються відповідно до даного винаходу, І ав можуть вводитися будь-яким придатним способом, наприклад, перорально у формі таблеток, капсул, порошків, сиропів і т. ін., або парентерально у формі розчинів для ін'єкцій. Для одержання таких композицій можуть - використовуватися добре відомі способи, а також будь-які фармацевтично прийнятні носії, наповнювачі, розріджувачі або інші добавки, що звичайно використовуються для цих цілей.
Звичайно, сполуки даного винаходу вводяться у вигляді стандартної дозованої лікарської форми, що містить « дю зазначені сполуки в кількості приблизно від 0,01 до 1000мг. Загальна щоденна доза звичайно знаходиться в -о інтервалі приблизно 0,05-500мг і найбільш переважно приблизно від 0,1 до 5Омг активної сполуки даного с винаходу.
Claims (1)
- ;» Формула винаходу і 1. Ізобензофурани загальної формули (І) (ав) в в І) (95) в» в о що ди СН -А-- (Сну В де В являє собою водень, галоген, трифторметил, трифторметилсульфонілокси, С 1-в-алкіл, Со в-алкеніл, ГФ) С, в-алкініл, Сз в-циклоалкіл, С. вд-алкокси, гідрокси, форміл, ацил, аміно, С. в-алкіламіно, С».42-діалкіламіно, 7 ациламіно, Сі. в-алкоксикарбоніламіно, амінокарбоніламіно, Су. в-алкіламінокарбоніламіно, Со 12-діалкіламінокарбоніламіно, нітро, ціано, СООН або СОО-С. в-алкіл; во 22 ії ВЗ, кожен незалежно, вибрані з водню, трифторметилу, С..в-алкілу, Со в-алкенілу, С». в-алкінілу, Са в-циклоалкілу і Сі в-алкоксигрупи; п дорівнює 1, 2, З, 4 або 5; т дорівнює 0 або 1; А є вибраним з наступних груп: б5 в п) МАР лик (2 --М МА- Кл ; (3) тю М (а де 7 являє собою О або 5; з дорівнює 0 або 1; а дорівнює 0 або 1; В" являє собою водень, С. в-алкіл, Со в-алкеніл, Со в-алкініл, Сі в-алкіларил або Сі в-алкіл-О-арил; О являє собою просторову групу, вибрану з С 3.в-алкілену, Со. в-алкенілену і Со в-алкінілену з прямими або розгалуженими ланцюгами; В являє собою групу, вибрану з групи формул (І), (11) ї (ІМ) ро сч б, че і9) в З (1) е Н ча М со ; (М в І) (М) | «в) зв ан - ІЧ де ВР, 85, 87, 88, в і ВО, кожен незалежно, вибрані з замісників В; « або КЗ ї КУ разом утворюють конденсоване 5- або б-ч-ленне кільце, що необов'язково містить додаткові гетероатоми; і гетероцикл, що утворюється, необов'язково заміщений замісниками, вибраними серед замісників /-- с в"; ч» або дві групи з Р, В5 | В" з'єднані разом з утворенням " - 025 -(сСнуро містка, де р дорівнює 1 або 2; Аг і арил незалежно обрані з групи, яка складається з фенілу, 2-тієнілу, З-тієнілу, 2-фуранілу, -І З-фуранілу, 2-піримідилу, 1-індолілу, 2-індолілу, З-індолілу, 1-індол-2-онілу, З-індол-2-онілу, 2- або З-бензофуранілу, 2- або 3-бензотіофенілу, 1--афтилу або 2-нафтилу, кожний з яких необов'язково заміщений о галогеном, Сі в-алкілом, С. в-алкокси, Су. в-алкілтіо, гідрокси, С. вд-алкілсульфонілом, ціано, трифторметилом, оз трифторметилсульфонілокси, Сз в-циклоалкілом, Сз в-циклоалкіл-С 4 в-алкілом, нітро, аміно, Сі в-алкіламіно, Со.12-діалкіламіно, ациламіно або алкілендіоксигрупою; е їх енантіомери та фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі. "І 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А являє собою групу за формулою (1).3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А являє собою групу за формулою (2).4. Сполука за п, 1, яка відрізняється тим, що А являє собою групу за формулою (3).5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А являє собою групу за формулою (4).о б. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що Вл являє собою метил, етил, пропіл, 2-пропен-1-іл, 2-фурилметил, 2-феноксіетил. іме) 7. Сполука за будь-яким з пп. 2 та 6, яка відрізняється тим, що 4 дорівнює 0.8. Сполука за будь-яким з пп. 2 та 6, яка відрізняється тим, що 4 дорівнює 1 і 7 являє собою 0. 60 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що В являє собою групу за формулою (ІІ).10. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що В являє собою групу за формулою (ПІ).11. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що В являє собою групу за формулою (ІМ).12. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що принаймні один з Р, В ії В" являє собою метоксигрупу.13. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що формула (ІІ) являє собою бензодіоксанову групу або 65 1,2-метилендіоксибензольну групу.14. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що формула (ІІІ) являє собою З-індоліл.15. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що З-індоліл є заміщеним в 5 положенні метилом, фтором, хлором, бромом, йодом, трет-бутилом або ізопропілом, або в 7 положенні фтором, хлором або карбокси; або є дизаміщеним 5,7-дифтором, 4-фтор-7-метилом або 4-хлор-7-метилом, або два замісники разом утворюють піридильне кільце, конденсоване з З-індолілом.16. Сполука за п. 11, яка відрізняється тим, що формула (ІМ) являє собою 4-індолільну або 5-індолільну групу.17. Сполука за будь-яким з пп. 1 -16, яка відрізняється тим, що Аг являє собою феніл або феніл, заміщений галогеном або СЕз. 70 18. Сполука за п. 17, яка відрізняється тим, що Аг являє собою феніл, який може бути заміщеним СІ або Е у 4 положенні або СІ або СЕз у З положенні.19. Сполука за будь-яким з пп. 1-18, яка відрізняється тим, що В являє собою Н, СМ або Е у 5 положенні ізобензофуранової групи.20. Сполука за будь-яким з пп. 1-19, яка відрізняється тим, що Р і ВЗ вибрані з водню або метилу.21. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, яка відрізняється тим, що п дорівнює 2, З або 4.22. Сполука за п. 21, яка відрізняється тим, що п дорівнює 3.23. Сполука за будь-яким з пп. 1-22, яка відрізняється тим, що т дорівнює 0.24. Сполука за будь-яким з пп. 1, 18, 19, 20, 21, 22 і 23, яка відрізняється тим, що К2 і КЗ обидва являють собою водень; Б! являє собою Н, СМ або Е у 5 положенні ізобензофуранової групи; і Аг являє собою феніл, який може бути заміщеним Е або СІ у 4 положенні або СІ або СЕз у З положенні.25. Сполука за будь-яким з пп. 1 та 24, яка відрізняється тим, що А являє собою групу за формулою (1); а дорівнює 0; В являє собою метил; О являє собою пропілен; т дорівнює 0; і В являє собою 1,4-бензодіоксанову групу за формулою (Ії), приєднану в 5 положенні.26. Сполука за будь-яким з пп. 1 та 24, яка відрізняється тим, що А являє собою групу за формулою (1); В7 сч являє собою СН з або проп-2-ен-1-іл; п дорівнює З; ЮО являє собою етилен або пропілен; і В являє собою Ге) фенільну групу, у якій принаймні одним замісником є ОМе.27. Сполука за будь-яким з пп. 1 та 24, яка відрізняється тим, що А являє собою групу за формулою (1); а дорівнює 0; РЕ являє собою метил, етил, пропіл, 2-пропен-1-іл, 2-фурилметил або 2-феноксіетил; ОО являє собою етилен або пропілен; т дорівнює 0; і В являє собою З-індолільну групу за формулою (ПП). - 3о 28. Сполука за п. 27, яка відрізняється тим, що З-індолільна група заміщена метилом, фтором, хлором, «ЖЕ бромом, йодом, трет-бутилом або ізопропілом у положенні 5; або фтором, хлором або карбоксильною групою в 7 положенні; або 5,7-дифтором, 4-фтор-7-метилом або 4-хлор-7-метилом; або два замісники разом утворюють о піридильне кільце, конденсоване з З-індолільною групою. о29. Сполука за будь-яким з пп. 1 та 24, яка відрізняється тим, що А являє собою групу за формулою (2) або м (3); п дорівнює 3; т дорівнює 0; і В являє собою 4- або 5-індолільну групу за формулою (ІМ), у якій В. являє собою водень; В! являє собою СМ у 5 положенні ізобензофурану та Аг являє собою 4-фторфеніл.30. Сполука за п. 1, яка являє собою (-)-1-І3-((4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)бутил|метиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-ка « рбонітрил, в с | 1-І3-((3-(1,4-бензодіоксан-5-іл)/пропіл|метиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбо нітрил оксалат, ; » 1-І3-((2-(1,4-бензодіоксан-5-іллетил|метиламіно|пропіл/)|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоні трил оксалат, 1-І3-(1,4-бензодіоксан-5-ілметил|метиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітри -І л оксалат, 1-(4-фторфеніл)-1-І3-(4-(-2-метоксифеніл)піперазиніл|пропіл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил, о 1-(4-фторфеніл)-1-ІЗ-Іметилі|2-(2-метоксифенокси)етиліаміно|пропілІ-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил і 50 1-(4-фторфеніл)-1-ІЗ-Іметилі|2-(3-метоксифенокси)етиліаміно|пропілІ-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил "М (5)-1-І3-((4-(1Н-індол-3-іл)бутил|метиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил, 1-І3-((4-(1 | Н-індол-3-іл)бутил|метиламіно|пропіл)-1-феніл-1,3-дигідроїзобензофуран, (5)-1-І3-((3-(1Н-індол-3-іл)/пропіл|Іметиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітр МЛ, 1-І3-((3-(1Н-індол-3-іл)/пропіл|метиламіно|пропіл|-1-феніл-1,3-дигідроізобензофуран, Ф) 5-ІЗ-((3-(1-феніл-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл)іпропіл|метиламіно|пропіл|-1,4-бензодіоксан, ка 5-І3-((3-(1-(3-хлорфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|Іпропіл|метиламіно|пропіл|-1,4-бензодіоксан, 5-І3-((3-(1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|пропіл|метиламіно|пропіл|-1,4-бензодіоксан, во 5-І3-((3-(1-(З-трифторметилфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|Іпропіл|метиламіно|пропіл/)-1,4-бензодіоксан, 1-І3-((3-(1,4-бензодіоксан-5-іл)/пропіл|Іметиламіно|пропіл|-1-(4-хлорфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбо нітрил, 1-І3-І4-(1Н-індол-4-іл)піперазиніл|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил, 1-І3-І4-(1Н-індол-5-іл)піперазиніл|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил, 65 1-І3-І4-(1Н-індол-3-іл)піперидиніл|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил, 5-І3-((3-(5-фтор-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|пропіл|метиламіно|пропіл|-1,4-бензодіоксан,1-І3-(2-(1Н-індоліл-3-іл)етил|метиламіно|пропіл/)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил, 1-(4-фторфеніл)-1-І3-((2-(З-метоксифеніл)етил|метиламіно|пропіл|-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил, 1-(4-фторфеніл)-1-І3-((2-(З-метоксифеніл)етилІ|(проп-2-ен-1-іл)іаміно|пропіл|-1,3-дигідроїзобензофуран-5-кар бонітрил, 1-(4-фторфеніл)-1-І3-((2-(2-метоксифеніл)етилІ|(проп-2-ен-1-іл)іаміно|пропіл|-1,3-дигідроїзобензофуран-5-кар бонітрил, 1-(І3-(2-(2,5-диметоксифеніл)етил|метиламіно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітри л, 70 1-І3-((2-(2,5-диметоксифеніл)етил|(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5 -карбонітрил, 1-(4-фторфеніл)-1-І3-((2-феноксіетил|метиламіно|пропіл|-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил, 1-І3-(2-(1Н-індоліл-3-іл)етил|(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-ка рбонітрил, 1-(4-фторфеніл)-1-І3-((2-феноксіетил|(проп-2-ен-1-іл)ламіно|пропіл|-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил, 1-(4-фторфеніл)-1-І(3-((3-(-2-метоксифеніл)пропіл|метиламіно|пропіл|-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил, 1-(4-фторфеніл)-1-І(3-((3-(2-метоксифеніл)пропілІ(проп-2-ен-1-іл)аміно|Іпропіл|-1,3-дигідроїзобензофуран-5-к арбонітрил, 1-(4-фторфеніл)-1-І(3-((3-(З-метоксифеніл)пропілІ(проп-2-ен-1-іл)аміно|Іпропіл|-1,3-дигідроїзобензофуран-5-к го арбонітрил, 1-(4-фторфеніл)-1-І(3-((3--2-метоксифенокси)пропіл|метиламіно|пропіл|-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітр ил, 1-(4-фторфеніл)-1-І3-((3-(-2-метоксифенокси)пропіл)(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропіл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5 -карбонітрил, с 1-(4-фторфеніл)-1-І(3-((3-(З-метоксифенокси)пропіл|метиламіно|пропіл|-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітр о ил, 1-(4-фторфеніл)-1-І3-((3-"З-метоксифенокси)пропіл)(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропіл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5 -карбонітрил, 1-(3-К2-бензилоксіетил)метиламіно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил, М зо 1-(3-К2-бензилоксіетилу(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітр « ил, 1-ІЗ-((З-«1Н-індоліл-3-іл)пропілІ(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропілІ|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5- с карбонітрил, 1-ІЗ-((З3-«1Н-індоліл-3-іл)пропілІ|(2-пропініл)аміно|пропіл)|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карб о зв оНІітрил, ї- 1-І3-((З-«1Н-індоліл-3-іл)пропіл|Іметиламіно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил, 1-І3-(2-(5-метил-1Н-індол-3-іл)летил|метиламіно|пропіл/)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоні трил, 1-І3-Ц2-(7-фтор-1Н-індол-3-іл)етил|метиламіно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоніт «400. рИл, - с Б-фтор-1-І3-(3-(5-метил-1Н-індол-3-іл)/пропіл|метиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран,. Б-фтор-1-І3-((3-(7-фтор-1Н-індол-3-іл)пропіл|метиламіно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран, и?» 1-І3-((3-(5-метил-1Н-індол-3-іл)/пропіл|Іметиламіно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбо нітрил, 1-ІЗ3-(етил-ІЗ-(1Н-індол-З3-іл)пропілІаміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил, -І 1-ІЗ3--етилІ2-(5-метил-1Н-індол-3-іл)летиліаміно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоніт рил, о 1-І3-((3-(7-фтор-1Н-індол-З-іл)/пропіл)метиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-5-карбон 2) ітрил,т. 50 1-І3-((3-(5-фтор-1Н-індол-З-іл)/пропіл)метиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-5-карбон ітрил, "М 1-ІЗ3-(етил-(2-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)летиліаміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоніт рил, 1-ІЗ3-(етил-(2-(7-фтор-1Н-індол-3-іл)летиліаміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоніт рил, 59 1-І3-((2-(5-хлор-1Н-індол-З-іл)летил|метиламіно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоніт і) рил, ка 1-І3-((3-(5-хлор-1Н-індол-З-іл)іпропіл|метиламіно|пропіл|-5-фтор-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран, 1-І3-((4-(5-метил-1Н-індол-3-іл)бутил|метиламіно|пропіл1|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбон во ітрил, 1-ІЗ3-(етил-ІЗ-(5-метил-1Н-індол-З3-іл)пропіліаміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбо нітрил, 1-ІЗ3-(етил-|3-(7-фтор-1Н-індол-3-іл)пропілІаміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-5-карбон ітрил, 65 1-ІЗ3-(етил-ІЗ-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)пропілІаміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-5-карбон ітрил,1-ІЗ-((3-(5-хлор-1 | Н-індол-3-іл)пропіл|Іметиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)- 1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил, 1-І3-((2-(7-хлор-1Н-індол-З-іл)летил|іетиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітр МЛ, 1-І3-((2-(5-хлор-1Н-індол-З-іл)летил|іетиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітр ил, 1-І3-((2-(5,7-дифтор-1Н-індол-3-іл)етил|Іетиламіно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбо нітрил, 70 1-І3-((4-(5-фтор-1Н-індол-З-іл)бутил|Іетиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоніт рил, 1-І3-((4-(5-хлор-1Н-індол-З-іл)бутил|метиламіно|пропіл/)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоні трил, 1-І3-((3-(5-хлор-1Н-індол-З-іл)іпропіл|Іетиламіно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоні у/5 Трил, 1-І3-((3-(5,7-дифтор-1Н-індол-3-іл)/пропіліетиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-кар бонітрил, 1-І3-((2-(5-бром-1Н-індол-3-іл)етил|Іметиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоніт рил, 1-І3-((3-(5-бром-1Н-індол-3-іл)пропіл|метиламіно|пропіл/)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбон ітрил, 1-І3-((2-(5-бром-1Н-індол-3-іл)етиліетиламіно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-5-карбонітр ил, 1-І3-((4-(5-бром-1Н-індол-3-іл)бутил|метиламіно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоні сч ге тТрил, 1-І3-((3-(5-бром-1Н-індол-3-іл)пропіл|метиламіно|пропіл/)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбон і) ітрил, 1-ІЗ3-(етил-(2-(5-йод-1Н-індол-3-іллетилІаміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітр ил, - зо 1-(3-(етил-ІЗ-(5-йод-1Н-індол-З3-іл)пропіліаміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоні трил, «І 1-(2-((4-(5-хлор-1Н-індол-З-іл)бутил|метиламіно|етил|і|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітр с ил, 1-(2-((4-(5-бром-1Н-індол-3-іл)бутил|метиламіно|етиліІ-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітр о ЗБ МЛ, ї- 1-І4-((2-(5,7-дифтор-1Н-індол-3-іл)етил|метиламіно|бутил/)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбо нітрил, 1-І4-((2-(7-хлор-1Н-індол-З-іллетил|метиламіно|бутил|ц-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітр « ил, 1-І4-((2-(5-хлор-1Н-індол-З-іллетил|метиламіно|бутил|ц-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітр з ил, - 1-І4-((2-(5-бром-1Н-індол-3-іл)етил|метиламіно|бутилі-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітр » ил п , 1-І4-((2-(5-метил-1Н-індол-3-іл)етил|метиламіно)|бутил|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоні ТриИл, -І 1-І4-((2-(5-йод-1Н-індол-3-іл)етил|метиламіно|бутил/1-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітри л, о 1-І4-((2-(5-трет-бутил-1Н-індол-З-іллетил|метиламіно|бутил|ц-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-кар оо бонітрил, 1-І4-((2-(5-ізопропіл-1Н-індол-3-іл)етил|метиламіно|бутилі-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карб пи онітрил, "М 1-І3-((2-(5-метил-1Н-індол-3-іл)етил|(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофура н-5-карбонітрил, 1-І3-((2-(5-фтор-1Н-індол-З-іл)іетилІ|(проп-2-ен-1-іл)аміно|Іпропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран вв 7о-карбонітрил, 1-І3-((2-(7-фтор-1Н-індол-З-іл)іетилІ|(проп-2-ен-1-іл)аміно|Іпропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран(Ф. -5-карбонітрил, ка 1-І3-((3-(5-фтор-1Н-індол-З-іл)іпропіл)(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофур ан-5-карбонітрил, во 1-І3-((3-(7-фтор-1Н-індол-З-іл)іпропіл)проп-2-ен-1-іл)аміно|пропіл)|-1-(4-фторофеніл)-1,3-дигідроізобензофу ран-5-карбонітрил, 1-І3-((2-(5-хлор-1Н-індол-З-іліетилІ(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран -5-карбонітрил, 1-І3-((2-(5,7-дифтор-1Н-індол-3-іл)летил|пропіламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-кар 65 бонітрил, 1-І3-((2-(5-(2-пропіл)-1Н-індол-З-ілІетил|-2-пропіламіно|пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил, 1-ІЗ-((3-(4-фтор-7-метил-1Н-індол-3-іл)пропіл|(проп-2-ен-1-іл)іаміно|пропіл)|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізо бензофуран-5-карбонітрил, 1-І3-((2-(4-хлор-7-метил-1Н-індол-3-іл)іетил)(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобе нзофуран-5-карбонітрил, 1-ІЗ-((3-(5-хлор-1Н-індол-З3-іл)пропіл|)(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропіл/|-1-(4- фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил, 1-ІЗ3-Ц2-(5-Піролої|ЇЗ,2-2|-1Н-хінолін-3-іл)іетилІ(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїз 7/0 обензофуран-5-карбонітрил, 1-І3-((3-(7-фтор-1Н-індол-З-іл)іпропіл)(2-фурилметил)аміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран -5-карбонітрил, 1-І3-((4-(7-карбокси-1Н-індол-З3-іл)бутил|(проп-2-ен-1-іл)аміно|Іпропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобензо фуран-5-карбонітрил, 1-І3-((2-(5-бром-1Н-індол-З3-ілІіетил|пропіламіно|пропіл)|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоні трил, 1-І3-((3-(1Н-індол-3-іл)пропіл)(2-феноксиетил)аміно|пропіл1|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-5-кар бонітрил, 1-І3-((2-(5-метил-1Н-індол-3-іл)етил)(2-феноксіетил)аміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран 2о 79-карбонітрил, 1-І3-((2-(5-фтор-1Н-індол-З-іл)летил|(2-феноксіетил)аміно|пропіл/)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран- 5-карбонітрил, 1-ІЗ-((3-(5-піроло|З,2-1|-1Н-хінолін-3-іл)упропіл|-2-фурилметиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзо бензофуран-5-карбонітрил, с 1-І3-((3-(5-метил-1Н-індол-3-іл)пропіл|(2-феноксіетил)аміно|пропілІ|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофур ан-5-карбонітрил, і) 1-І3-((3-(5-фтор-1Н-індол-З-іл)іпропіл)(2-феноксіетил)аміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофура н-5-карбонітрил, 1-І3-((2-(5,7-дифтор-1Н-індол-3-іл)етил)(2-феноксіетил)аміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофу М зо ран-о-карбонітрил, 1-І3-((4-(5-піроло|З,2-1|1-1Н-хінолін-3-іл)бутил|-2-фурилметиламіно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроіїзоб - ензофуран-5-карбонітрил, с 1-ІЗ3-(2-феноксіетил(|2-І5-(2-пропіл)-1Н-індол-3-іліетилІаміно|пропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофу ран-5-карбонітрил або о 1-І3-((2-(5-бром-1Н-індол-3-іл)етил)(2-феноксіетил)аміно|пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран- ї- 5-карбонітрил, або їх кислотно-адитивні солі.31. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль і принаймні фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. «32. Застосування сполуки за пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для з с одержання лікарського засобу для лікування розладу або захворювання, чутливого до дії 5-НТ /д-рецепторів. . 33. Застосування сполуки за п. 32, де лікарський засіб призначений для лікування депресії, психозу, а розладів, пов'язаних зі станом страху, панічного розладу, обсесивно-компульсивного розладу, розладу імпульсивного контролю, алкогольного зловживання, агресії, ішемії, старечого слабоумства, серцево-судинних розладів і соціальної фобії. -І 34. Спосіб лікування розладу або захворювання живого організму тварини, у тому числі людини, чутливого до дії 5-НТ.д-рецепторів, який передбачає введення живому організму тварини, у тому числі людини, терапевтично о ефективної кількості сполуки за пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. 2) 35. Спосіб лікування за п. 34, де розлад або захворювання являє собою депресію, психоз, розлади, пов'язані зі станом страху, панічний розлад, обсесивно-компульсивний розлад, розлад імпульсивного контролю, ве алкогольне зловживання, агресію, ішемію, старече слабоумство, серцево-судинні розлади або соціальну фобію. М Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і в Науки України. Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11136098P | 1998-12-08 | 1998-12-08 | |
| PCT/DK1999/000676 WO2000034263A1 (en) | 1998-12-08 | 1999-12-03 | Benzofuran derivatives, their preparation and use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA70347C2 true UA70347C2 (uk) | 2004-10-15 |
Family
ID=22338076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001064499A UA70347C2 (uk) | 1998-12-08 | 1999-03-12 | ІЗОБЕНЗОФУРАНИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РОЗЛАДУ АБО ЗАХВОРЮВАННЯ, ЧУТЛИВОГО ДО ДІЇ 5-НТ<sub>1А</sub> |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1198813C (uk) |
| BR (1) | BR9916873A (uk) |
| EA (1) | EA003781B1 (uk) |
| HK (1) | HK1043121B (uk) |
| ID (1) | ID30330A (uk) |
| NZ (1) | NZ511751A (uk) |
| PL (1) | PL201171B1 (uk) |
| SK (1) | SK286524B6 (uk) |
| TR (1) | TR200101605T2 (uk) |
| UA (1) | UA70347C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200103987B (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110627757B (zh) * | 2018-06-25 | 2022-01-14 | 北京安博睿达医药科技有限公司 | 依地普仑衍生物及其制备方法和用途 |
-
1999
- 1999-03-12 UA UA2001064499A patent/UA70347C2/uk unknown
- 1999-12-03 NZ NZ511751A patent/NZ511751A/en unknown
- 1999-12-03 EA EA200100633A patent/EA003781B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-03 BR BR9916873-1A patent/BR9916873A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-03 ID IDW00200101458A patent/ID30330A/id unknown
- 1999-12-03 CN CNB998142077A patent/CN1198813C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-03 TR TR2001/01605T patent/TR200101605T2/xx unknown
- 1999-12-03 SK SK776-2001A patent/SK286524B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-03 PL PL347934A patent/PL201171B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-16 ZA ZA200103987A patent/ZA200103987B/xx unknown
-
2002
- 2002-06-19 HK HK02104563.7A patent/HK1043121B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200103987B (en) | 2002-05-16 |
| CN1198813C (zh) | 2005-04-27 |
| EA003781B1 (ru) | 2003-08-28 |
| PL201171B1 (pl) | 2009-03-31 |
| ID30330A (id) | 2001-11-22 |
| TR200101605T2 (tr) | 2001-10-22 |
| PL347934A1 (en) | 2002-04-22 |
| NZ511751A (en) | 2003-09-26 |
| SK286524B6 (sk) | 2008-12-05 |
| SK7762001A3 (en) | 2001-11-06 |
| BR9916873A (pt) | 2001-08-21 |
| HK1043121A1 (en) | 2002-09-06 |
| EA200100633A1 (ru) | 2001-10-22 |
| HK1043121B (zh) | 2005-12-16 |
| CN1329605A (zh) | 2002-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2683245C1 (ru) | 6-членные гетероциклические производные и содержащая их фармацевтическая композиция | |
| JP6236067B2 (ja) | ＲＯＲγ活性を阻害し疾患を治療するための二環式スルホン化合物 | |
| EP1421078B1 (en) | Indole derivatives as beta-3 adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes | |
| JP4988128B2 (ja) | β３アドレナリン作動性アゴニスト | |
| JPH07501322A (ja) | エンドセリン受容体拮抗剤 | |
| KR20210061400A (ko) | 유비퀴틴 특이적 펩티다아제 9x의 억제 | |
| JP2004513164A (ja) | ３−置換オキシインドールβ３アゴニスト | |
| NO332420B1 (no) | EP4 reseptor antagonister, andvendelse derav og farmasoytisk sammensetning inneholdende en slik forbindelse | |
| TW200908961A (en) | New pharmaceutical compounds | |
| JPS6332072B2 (uk) | ||
| TWI329013B (en) | Cannabinoid receptor modulator | |
| JP6250862B2 (ja) | アルドステロン合成酵素阻害薬 | |
| RU2753524C2 (ru) | Бициклические азотсодержащие гетероциклические производные и включающие их фармацевтические композиции | |
| IE49170B1 (en) | Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives,pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture | |
| KR100647726B1 (ko) | 피리다진-3-온 유도체 및 이를 함유하는 의약 | |
| AU640649B2 (en) | 9-substituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines | |
| JP5210320B2 (ja) | ピロール誘導体、この調製および治療における使用 | |
| DE69911243T2 (de) | Benzofuranderivate, ihre herstellung und verwendung | |
| Berecz et al. | Towards Tianeptine Analogues: Synthesis of New Ring Systems Containing a Dibenzo [c, f][1, 2] thiazepine S, S-Dioxide Core | |
| CA3082276C (en) | Heterocyclic compounds and their application in medicine | |
| UA70347C2 (uk) | ІЗОБЕНЗОФУРАНИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РОЗЛАДУ АБО ЗАХВОРЮВАННЯ, ЧУТЛИВОГО ДО ДІЇ 5-НТ<sub>1А</sub> | |
| US6492374B2 (en) | Benzofuran derivatives, their preparation and use | |
| JP4357802B2 (ja) | ベンゼン環縮合５員複素環式化合物、その製造法および用途 | |
| AU2018257331A1 (en) | Heterocyclic compound | |
| MXPA01005232A (en) | Benzofuran derivatives, their preparation and use |