JP2003519229A

JP2003519229A - 新規ヘテロアリール誘導体、その製造方法及びその使用方法

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Publication number: JP2003519229A
Application number: JP2001550223A
Authority: JP
Inventors: ルーランド・トーマス; クローク−イェンセン・クリスチャン; ミケルセン・イヴァン; ロットレンダー・マリオ; ミケルセン・ギッテ; モルツェン・エーナー・クヌート; アンデルセン・キム
Original assignee: ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
Priority date: 1999-12-30
Filing date: 2000-12-29
Publication date: 2003-06-17
Also published as: WO2001049683A1; NZ519478A; CN1414963A; IS6403A; AU2352001A; SK9432002A3; CA2395984A1; CZ20022280A3; ZA200204464B; US20030050306A1; KR20020063286A; BR0016954A; EP1246820A1; NO20023188L; IL149993A0; HUP0204084A2; NO20023188D0; BG106846A; AR027133A1; TR200201679T2

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で表わされるヘテロアリール誘導体、そのすべての対掌体又はそのすべての混合物あるいはその酸付加塩だり、式中、Ｘは−０−，−Ｓ−，又は−ＣＲ⁴Ｒ⁵−であり、そしてＹは−ＣＲ⁶Ｒ⁷−，−ＣＲ⁶Ｒ⁷−ＣＲ⁸Ｒ⁹−又は−ＣＲ⁶＝ＣＲ⁷−であるか、又はＸ及びＹは一緒になって−ＣＲ⁴＝ＣＲ⁵−又は−ＣＲ⁴＝ＣＲ⁵−ＣＲ⁶Ｒ⁷−を形成し、Ｚは−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ＷはＮ、Ｃ、又はＣＨであり、ｎは２，３，４，５，６，７，８，９及び１０であり、ｍは２又は３であり、ＡはＯ又はＳであり、点線は任意の結合を示す。本発明の化合物は情動障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害、強迫性障害、うつ病、ソーシャルホビア及び摂食障害、及び神経障害、たとえば精神病の治療に有効であるとみなされる。【化1 】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、5-HT_1Aレセプターに強力に結合する新規ヘテロアリール誘導体、こ
れらの化合物を含有する薬学的調合物及び特定の精神及び神経障害の治療にこれ
を使用する方法に関する。本発明の化合物はまた有効なドパミンＤ₄レセプター
リガンドであり、うつ病及び精神病の治療に特に有効であるとみなされている。

【０００２】更に、本発明の多くの化合物は強力なセロトニン再取り込み阻害活性及び（又
は）ドパミンＤ₃レセプターでの作用を有する。

【０００３】背景臨床及び薬理研究に、5-HT_1Aアゴニスト及び半アゴニストが一連の情動障害、
たとえば全身性不安障害、パニック障害、強迫性障害、うつ病及び攻撃の治療に
有効であることが示された。

【０００４】また、5-HT_1Aリガンドが虚血の治療に有効であることも報告された。

【０００５】 5-HT_1Aアンタゴニスト及び前臨床及び臨床データに基づくこれらのアンタゴニ
ストに対する提案された起こりうる治療目標の概要は、Schechter 等、Serotoni
n,1997,Vol. 2,第７版に記載されている。これには5-HT_1Aアンタゴニストが精神
分裂症、老人性痴呆症、アルツハイマー病に関連する痴呆症の治療に有効であり
かつうつ病の治療に有効であるＳＳＲＩ抗うつ剤と組み合わせて有効であると開
示されている。

【０００６】 5-HT再取り込み阻害剤はよく知られた抗うつ薬であり、パニック障害及びソー
シャルホビアの治療に有効である。

【０００７】セロトニン再取り込みを阻害する化合物と5-HT_1Aレセプターアンタゴニストの
組み合わせ投与の効果は、いくつかの研究で評価された（Innis, R.B. 等, Eur.
J. Pharmacol., 1987, 143, p195-204及びGartside, S.E., Br. J. Pharmacol.1
995, 115, p1064-1070, Blier, P. 等, Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220
) 。これらの研究において、5-HT_1Aレセプターアンタゴニストとセロトニン再取
り込みを阻害剤の組み合わせは治療作用のより一層迅速な開始を生じるであろう
ことを見出した。

【０００８】ドパミンＤ₄レセプターは神経弛緩薬の抗精神病効果に関与するとみなされる
ドパミンＤ₂様レセプターのファミリーに属する。ドパミンＤ₄レセプターは第
一に線条以外の脳領域に存在し、これによってドパミンＤ₄レセプターリガンド
が抗精神病作用を有し、かつ錐体外路の活性を欠いていることが示唆される。

【０００９】したがってドパミンＤ₄レセプターリガンドは精神病及び精神分裂症の陽性症
状の治療に有効な医薬であって、ドパミンＤ₄及びセロトニン様レセプターで組
み合わせ効果を示す化合物は精神分裂症の陰性症状、たとえば不安及びうつ病、
アルコール乱用、衝動調節障害、攻撃、慣用の抗精神病薬によって誘発される副
作用、虚血性疾患状態、偏頭痛、老人性痴呆症及び心臓血管系障害にそして睡眠
の改善により良好な効果を及ぼすというもう一つの利点を有する。

【００１０】ドパミンＤ₃レセプターもドパミンＤ₂レセプター様レセプターのファミリー
に属する。抗精神病薬のＤ₃アンタゴニスト性質は陰性症状及び認知欠損を減少
させ、ＥＰＳ及びホルモン変化に対して改善された副作用プロフィールをもたら
すと考えられる。

【００１１】したがって、5-HT_1Aレセプターに作用する剤、アゴニスト及びアンタゴニスト
の双方は精神及び神経障害の治療に有効に使用され、そしてこれが極めて望まれ
ると考えられる。更に、強力なセロトニン再取り込み阻害活性及び（又は）Ｄ₄ 及び（又は）Ｄ₃活性を同時にを有するアンタゴニストは種々の精神及び神経疾
患の治療に特に有効であることができる。

【００１２】国際特許出願（ＷＯ）第９５／０４０４９号明細書には、式

【００１３】

【化２】（式中、Ａはフェニル基又はベンゾフラン又はベンゾジオキサン基である。）で表わされる関連化合物が記載されている。これらの化合物はα_1A- アドレナリ
ン作動性レセプターアンタゴニストであり、前立腺、尿道及び下方の尿路の収縮
の予防に有効であるといわれている。

【００１４】 Bart J van Steen等, Structure-Affinity Relationship Studies on 5-HT _1A receptor ligands.2.Hetrobicyclic Phenylpiperazines with N4-Aralkyl Subst
ituents, J. Med. Chem., 1994, 37(17), 2761-73 には5-HT_1Aレセプターに対し
て親和性を有する特定の関連ベンゾフラン及びベンゾジオキサン誘導体が記載さ
れ、それ故にうつ病及び不安の治療に有効であると記載されている。

【００１５】発明の要旨本発明者は、ヘテロアリール誘導体の特定の種類の化合物が5-HT_1Aレセプター
に高い親和性で結合することを見出した。さらに、これらの化合物はドパミンＤ ₄ レセプターで作用を示す。また本発明者は、これらの化合物の多くが強力なセ
ロトニン再取り込み阻害活性及び（又は）ドパミンＤ₃レセプターでの作用を有
することを見出した。

【００１６】したがって本発明は一般式Ｉ

【００１７】

【化３】｛式中、Ｘは−０−，−Ｓ−，又は−ＣＲ⁴Ｒ⁵−であり、そしてＹは−ＣＲ⁶Ｒ⁷−，−ＣＲ⁶Ｒ⁷−ＣＲ⁸Ｒ⁹−又は−ＣＲ⁶＝ＣＲ⁷−であるか、又はＸ及びＹは一緒になって−ＣＲ⁴＝ＣＲ⁵−又は−ＣＲ⁴＝ＣＲ ⁵−ＣＲ⁶Ｒ⁷−を形成し、Ｚは−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ＷはＮ、Ｃ、又はＣＨであり、ｎは２，３，４，５，６，７，８，９及び１０であり、ｍは２又は３であり、ＡはＯ又はＳであり、点線は任意の結合を示し、この際Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は相互に独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、ホルミル、アシル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6ジアルキル）アミノ、アシルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノ及びジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノカルボニルアミノから選ばれ、この際、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は相互に独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、フェニルアミノ、又はフェニル−Ｃ_1-6アルキルアミノ（式中、フェニル基は置換されていてよい。）、アシルアミノ、ヒドロキシ、−ＳＨ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ¹⁸，−ＳＯ₂Ｒ¹⁹、又はハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、−ＳＨ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ¹⁸又は−ＳＯ₂Ｒ¹⁹より成る群から選ばれた置換基によって置換されたＣ_1-6アルキルから選ばれ、Ｒ¹⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、フェニル又はフェニル−Ｃ_1-6アルキル（式中、フェニル基は置換されていてよい。）、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ又はジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノであり、Ｒ¹⁹は水素、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、フェニル又はフェニル−Ｃ_1-6アルキル（式中、フェニル基は置換されていてよい。）であり、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は相互に独立して水素及びＣ_1-6アルキルから選ばれ、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は相互に独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ _2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1- ₆アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ホルミル、アシル、アミノ、アシルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ_1- ₆アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノカルボニルアミノ及びＮＲ²⁰Ｒ²¹［式中、Ｒ²⁰及びＲ²¹は独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル又はフェニルであるか又はＲ²⁰及びＲ²¹はこれらが結合する窒素と一緒になって５又は６員の炭素環状環（これは場合により別のヘテロ原子１個を有する。）を示す。］から選ばれ、但しＸ−Ｙ−Ｚがフェニルと一緒になってベンゾフラン又はベンゾジオキサン環を形成し、ＡがＯである場合、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶のうちの少なくとも１個は水素ではない。｝で表わされる新規化合物、そのすべての対掌体又はそのすべての混合物あるいは
その酸付加塩に関する。

【００１８】本発明の１つの実施態様において、Ｘは−０−であり、Ｙは−ＣＲ⁶Ｒ⁷−Ｃ
Ｒ⁸Ｒ⁹−であり、Ｚは−Ｏ−である。

【００１９】本発明のもう一つ実施態様において、Ｘは−ＣＲ⁴Ｒ⁵−であり、Ｙは−ＣＲ ⁶ Ｒ⁷−であり、Ｚは−Ｏ−ある。

【００２０】本発明の別の実施態様において、Ｘ及びＹは一緒になって−ＣＲ⁴＝ＣＲ⁵−
であり、Ｚは−Ｓ−である。

【００２１】本発明の別の実施態様において、ＡはＯである。

【００２２】本発明の別の実施態様において、ＡはＳである。

【００２３】本発明の別の実施態様において、ＷはＮである。

【００２４】本発明の別の実施態様において、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は水素である。

【００２５】本発明の別の実施態様において、ｎは２，３，又は４である。

【００２６】本発明の別の実施態様において、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は相互に独
立して水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ
、シアノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アシル、ニトロ、トリフルオロメチル及
びトリフルオロメトキシより成る群から選ばれる。

【００２７】好ましい実施態様において、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶のうちの少なく
とも１個はハロゲンである。

【００２８】更に好ましい実施態様において、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶のうちの少
なくとも１個はｈハロゲンであり、その他の置換基は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6ア
ルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ア
シル、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルより成る群から選ばれる。

【００２９】本発明の特定化合物は、１−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−４−（２，３−ジヒドロ
−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［３−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−プロピル］−４−（２，３−ジ
ヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［３
−（２，４，６−トリフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［３
−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［３
−（４−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、１−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−４−（２，３−ジヒドロ
−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［３
−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［３
−（２−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル
）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−ベンゾニトリル、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２−クロロ−４−フルオ
ロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（２−クロロ−４−フルオ
ロ−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−［２−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−４−（２
，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［２
−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジン、１−［２−（ブロモ−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−エチル］
−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラ
ジン、１−［２−（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−４−（２
，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（３
−フェニルスルファニル−プロピル）−ピペラジン、１−［３−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４−（２
，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［４−（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−ブチル］−４−（２
，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−プロピル］
−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラ
ジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２−クロロ−４−フルオ
ロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２、６−ジクロロ−フェ
ニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（２、６−ジクロロ−フェ
ニルスルファニル）−ブチル］−ピペラジン、１−［４−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニルスルファニル）−ブチル］−
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジ
ン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（３−クロロ−２−メトキ
シ−フェニルスルファニル）−ブチル］−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２−クロロ−４−フルオ
ロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン、１−［３−（２，６−ジブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４
−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン
、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２、６−ジブロモ−４−
フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、４−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル
）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３，５−ジヨード−ベンゾニトリ
ル、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，
４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ
ニトリル、１−［３−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−プロピ
ル］−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピ
ペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２，６−ジクロロ−４−
メタンスルホニル−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、１−［３−（ブロモ−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−プロピル
］−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペ
ラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（ブロモ−トリフルオロメ
チル−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（２−クロロ−６−メチル
−フェニルスルファニル）−ブチル］−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（２−クロロ−４−フルオ
ロ−フェニルスルファニル）−ブチル］−ピペラジン、１−［３−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４
−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン
、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２、６−ジクロロ−４−
フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、１−［４−（２−クロロ−６−メチル−フェニルスルファニル）−ブチル］−４
−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン
、１−［３−（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−４−（
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−
イル）−４−［４−（２−クロロ−６−メチル−フェニルスルファニル）−ブチ
ル］−ピペラジン、１−（５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−
イル）−４−［４−（２−クロロ−６−メチル−フェニルスルファニル）−ブチ
ル］−ピペラジン、１−（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−
イル）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−プロピル］
−ピペラジン、１−（５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−
イル）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−プロピル］
−ピペラジン、１−（５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−
イル）−４−［３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−プ
ロピル］−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（２−クロロ−４−フルオ
ロ−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−
イル）−４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−ピ
ペラジン、１−［４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４−（２，
３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（２−ブロモ−４−フルオ
ロ−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−［４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４−（５−
クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピ
ペラジン、１−（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−
イル）−４−［３−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）
−プロピル］−ピペラジン、１−（５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−
イル）−４−［３−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）
−プロピル］−ピペラジン、１−（５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−
イル）−４−［４−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニルスルファニル）−ブ
チル］−ピペラジン、１−（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−
イル）−４−［３−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロピ
ル］−ピペラジン、１−（５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−
イル）−４−［３−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロピ
ル］−ピペラジン、１−（４−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５
−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル
）−プロパン−１−オン、１−［２−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−４−
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン１−［３−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４
−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン
、１−［４−（２、６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４−
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［３
−（２，４，６−トリブロモ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、１−（４−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５
−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３，５−ジフルオロフェニ
ル）−プロパン−１−オン、１−｛４−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−ピペラジン−１−
イル）−ブトキシ］−３，５−ジフルオロ−フェニル｝−プロパン−１−オン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２−ブロモ−４，６−ジ
フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（２，６−ジクロロ−４−
フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２，４，６−トリブロモ
−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、１−｛４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−ピペラジン−１−
イル）−プロポキシ］−３，５−ジフルオロ−フェニル｝−プロパン−１−オン
、３，５−ジブロモ−４−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジ
オキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−ベンゾニトリ
ル、１−［４−（２、６−ジブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４−
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４−
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２，６−ジブロモ−４−
ニトロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−プロポキシ］−３，５
−ジブロモ−ベンゾニトリル、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（４−ブロモ−２，６−ジ
フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−［３−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−４−（２，３
−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２−クロロ−フェニルス
ルファニル）−プロピル］−ピペラジン、１−［３−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４−（２，３−
ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４
−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン
、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［２−（２−ブロモ−２，６−ジ
フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２，４−ジフルオロ−フ
ェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（４−ブロモ−２，６−ジ
フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、８−｛４−［３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−プロピル］−ピペ
ラジン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カ
ルボニトリル、８−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン
−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボニ
トリル、８−｛４−［３−（４−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−プロピル］−ピ
ペラジン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−
カルボニトリル、８−｛４−［３−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピ
ペラジン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−
カルボニトリル、８−｛４−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−
イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボニトリル
、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（２
−フェニルスルファニル−エチル）−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［２
−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［２
−（２，６−ジメチル−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［２
−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［２
−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［２
−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジン
、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［２
−（２−エチル−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン、１−［２−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−４−（２
，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［２−（２−アリル−６−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４−（２，３
−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［３
−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［３
−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジ
ン、１−［３−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−４−（
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［３−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−４−（
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［４−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−ブチル］−４−（２
，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［４−（２−クロロ−５−メチル−フェノキシ）−ブチル］−４−（２，３
−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［２−（２，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−４−（２
，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（３
−ｍ−トシルスルファニル−プロピル）−ピペラジン、１−［２−（２，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−ブチル］−４−（２
，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［２
−（２−エチル−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジン、１−［２−（２，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−４−（２
，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［２−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−４−（２，３−
ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［２−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−４−（２，３−
ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［２
−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［３
−（２−エチル−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン、１−［３−（２，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−４−（
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［３−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−４−（２，３
−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［３
−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン、３−クロロ−４−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシ
ン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンゾニトリル、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（４
−ｏ−トシルフェニル−ブチル）−ピペラジン、１−［４−（２，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−ブチル］−４−（２
，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［４−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−ブチル］−４−（２，３−
ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［４
−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−ブチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［２
−（３，４−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジン、３−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル
）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンゾニトリル、１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ブチル］−
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジ
ン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［３
−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラ
ジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［３
−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［３
−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［４
−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−ブチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［４
−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−ブチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（２
−ｏ−トシルスルファニル−エチル）−ピペラジン、１−［４−（２−アリル−フェノキシ）−ブチル］−４−（２，３−ジヒドロ−
ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン又はこれらの酸付加塩から選ばれる化合物である。

【００３０】本発明はまた式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に容認された酸付加
塩及び少なくとも１種の薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤を含有する薬
学的調合物に関する。

【００３１】もう一つの実施態様において、本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物又はその
薬学的に容認された酸付加塩を5-HT_1AレセプターとドパミンＤ₄レセプターの組
み合わせ効果に関与する障害又は疾患の治療用薬剤の製造に使用する方法に関す
る。

【００３２】更なる実施態様において、本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学
的に容認された酸付加塩をセロトニン再取り込み阻害及び5-HT_1Aレセプターの拮
抗作用に関与する障害又は疾患の治療用薬剤の製造に使用する方法に関する。

【００３３】特に、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩を情動
障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害、強迫性障害、うつ病、ソーシャ
ルホビア及び摂食障害、及び神経障害、たとえば精神病の治療用薬剤の製造に使
用する方法に関する。

【００３４】一つの実施態様において、本発明は、5-HT_1A及びＤ₄レセプターの作用に関与
する、ヒトを含めた動物生体の障害又は疾病の治療するにあたり、式（Ｉ）で表
わされる化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩の治療上有効な量をヒトを
含めた上記動物生体に投与することを特徴とする、上記治療方法に関する。

【００３５】本発明の化合物は、5-HT_1A及びＤ₄レセプターに高い親和性を有する。したが
って本発明の化合物は、情動障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害、強
迫性障害、うつ病、ソーシャルホビア及び摂食障害、及び神経障害、たとえば精
神病の治療に有効であるとみなされる。

【００３６】その組み合わされた5-HT_1Aレセプターの拮抗作用とセロトニン再取り込みを阻
害する作用の故に、本発明の化合物の多くは迅速な作用開始薬剤としてうつ病の
治療に特に有効であるとみなされる。当該化合物はまた最近入手できる抗うつ剤
を用いる治療に抵抗する患者でうつ病の治療に有効である。

【００３７】発明の詳細な説明一般式Ｉで表わされる化合物のうちのいくつかはその光学異性体として存在す
ることができ、このような光学異性体も本発明によって包含される。

【００３８】Ｃ_1-6アルキルなる表現は、炭素原子１〜６個を有する分枝状又は非分枝状ア
ルキル基、たとえばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル
、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル及び２−メチル−１−プロピルを意味
する。

【００３９】同様にＣ_2-6アルケニル及びＣ_2-6アルキニルは、それぞれ炭素原子２〜６個
を有する基を示す。

【００４０】ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。

【００４１】Ｃ_3-8シクロアルキルは、炭素原子３〜８個を有する単環状又は二環状炭素環
、たとえばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
、及びシクロオクチルを示す。

【００４２】Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ及びＣ_1-6アルキルスルホニルなる表
現は、そのアルキル基が上記定義した通りのＣ_1-6アルキルである基を示す。

【００４３】アシル基は−ＣＯ−アルキルを示し、この際Ｃ_1-6アルキルは上記定義した通
りである。

【００４４】アミノはＮＨ₂を示す。

【００４５】Ｃ_1-6アルキルアミノは−ＮＨ−アルキルを、そしてジ（Ｃ_1-6アルキル）ア
ミノは−Ｎ−（アルキル）₂を示し、この際Ｃ_1-6アルキルは上記定義した通り
である。

【００４６】アシルアミノは−ＮＨ−アシルを示し、この際Ｃ_1-6アシルは上記定義した通
りである。

【００４７】Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−を示し、
この際Ｃ_1-6アルキルは上記定義した通りである。

【００４８】Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノは、アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を
示し、この際Ｃ_1-6アルキルは上記定義した通りであるジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノカルボニルアミノは、（アルキル）₂−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−を示し、この際Ｃ_1-6アルキルは上記定義した通りである。

【００４９】ここで使用されているように、置換されていてよいフェニル基はハロゲン、ト
リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1- ₆ アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ及びヒドロキシから選
ばれた置換基で１回以上置換されていてよいフェニル基を意味する。

【００５０】本発明の有機酸付加塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビ
ン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス- メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エ
タンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グル
コン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギ
ン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ-
安息香酸、グルタミン酸、ペンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-
ハロテオフイリン、たとえば８- ブロモ- テオフイリンとの塩である。本発明の
無機酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝
酸との塩である。本発明の酸付加塩は非毒性酸と共に形成される薬学的に容認さ
れた塩であるのが好ましい。

【００５１】更に、本発明の化合物は溶媒和されていない形で及び薬学的に容認された溶剤
、たとえば水、エタノール等々で溶媒和された形でも存在できる。一般に溶媒和
された形は本発明の目的のための非溶媒和された形に相当するものと考えられる
。

【００５２】本発明の化合物はいくつかのキラル中心を含有し、この様な化合物は異性体（
すなわち鏡像体）の形で存在する。本発明はこの様な異性体のすべて及びラセミ
混合物も含めてそのすべての混合物を包含する。

【００５３】ラセミ形を、公知方法によって、たとえば光学的に活性な酸でそのジアステレ
オマー塩を分離し、塩基で処理して光学的に活性なアミン化合物を遊離すること
によって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学的対掌体へ
の他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づ
く。本発明のラセミ化合物はまた、たとえばｄ- 又はl-塩（酒石酸塩、マンデル
酸塩又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分
割することができる。本発明の化合物はまた、ジアステレオマー誘導体の生成に
よって分割することができる。

【００５４】当業者に公知の別の光学的異性体分割法を使用してもよい。この様な方法は、
Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolutio
ns", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。

【００５５】光学的に活性な化合物はまた、光学的に活性な出発化合物から製造することが
できる。

【００５６】本発明の化合物を次の方法のうちの１つによって製造することができる：ａ）式（ＩＩ）

【００５７】

【化４】（式中、ｏ＝０〜８、ｍ＝２〜３、Ｒ¹−Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²−Ｒ¹⁶、Ｗ、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及び点線は上記定義した通りである。）で表わされる化合物のカルボニル基を還元する；ｂ）式（ＩＩＩ）

【００５８】

【化５】（式中、ｐ＝０〜４、ｏ’＝０〜９、Ｒ¹−Ｒ³, Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²−Ｒ¹⁶、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、ｍ及び点線は上記定義した通りである。）で表わされる化合物のカルボニル基を還元する；ｃ）式（ＩＶ）

【００５９】

【化６】（式中、Ｒ¹−Ｒ³, Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｗ，Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及び点線は上記定義した通りである。）で表わされるアミンをアミンを式（Ｖ）

【００６０】

【化７】（式中、Ｒ¹²−Ｒ¹⁶及びｎは上記定義した通りであり、Ｇは適当な離脱基、たとえばハロゲン、メシラート又はトシラートである。）で表わされる試剤でアルキル化する；ｄ）式（ＩＶ）

【００６１】

【化８】（式中、Ｒ¹−Ｒ³, Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｗ，Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及び点線は上記定義した通りである。）で表わされるアミンを式（ＶＩ）

【化９】（式中、Ｒ¹²−Ｒ¹⁶、Ａ及びｎは上記定義した通りであり、Ｂはアルデヒド誘導体又はカルボン酸誘導体のどちらかである。）で表わされる試剤で還元アルキル化する；ｅ）式（ＶＩＩ）

【００６２】

【化１０】（式中、Ｒ¹−Ｒ³, Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²−Ｒ¹⁶、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎは上記定義した通りである。）で表わされる不飽和環状アミンの二重結合を、対応する飽和誘導体を得るために
還元する；ｆ）一般式（Ｉ）で表わされる化合物（式中、Ｙは−ＣＲ⁶＝ＣＲ⁷−であるか
、又はＸ及びＹは一緒になって−ＣＲ⁴＝ＣＲ⁵−又は−ＣＲ⁴＝ＣＲ⁵−ＣＲ ⁶ Ｒ⁷−を形成する。）を二重結合を還元するために還元剤で処理し、それによ
って対応する還元された環系が得られる；ｇ）一般式（Ｉ）の化合物中の置換基Ｒ¹−Ｒ³又はＲ¹²−Ｒ¹⁶のうちの１個以
上を還元離脱し、この際これらの置換基のうちの１個以上は塩素、臭素又はヨウ
素から選ばれる；ｈ）式（ＶＩＩＩ）

【００６３】

【化１１】（式中、Ｒ¹−Ｒ³，Ｘ，Ｙ及びＺは上記定義した通りである。）で表わされるアミンを、式（ＩＸ）

【００６４】

【化１２】（式中、Ｒ¹²−Ｒ¹⁶、Ａ、ｍ及びｎは上記定義した通りであり、Ｇは適当な離脱基、たとえばハロゲン、メシラート又はトシラートである。）で表わされる試剤でジアルキル化する；ｉ）式（Ｘ）

【００６５】

【化１３】（式中、Ｒ¹²−Ｒ¹⁶、Ａ及びｎは上記定義した通りである。）で表わされるアミンを式（ＸＩ）、

【００６６】

【化１４】（式中、Ｒ¹−Ｒ³，Ｘ，Ｙ、Ｚ及びｍは上記定義した通りであり、Ｇは適当な離脱基、たとえばハロゲン、メシラート又はトシラートである。）で表わされる試剤でジアルキル化する；ｊ）式（ＸＩＩＩ）

【００６７】

【化１５】（式中、Ｒ¹−Ｒ³, Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²−Ｒ¹⁶、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ及び点線は上記定義した通りであり、Ｂ’はスルホニル又はスルフィニルを示す。
）で表わされるスルホン又はスルホキシドを還元する；ｋ）式（ＸＩＶ）

【００６８】

【化１６】（式中、Ｒ¹²−Ｒ¹⁶及びＡは上記定義した通りである。）で表わされる化合物を式（ＸＩＶ）

【００６９】

【化１７】（式中、Ｒ¹−Ｒ³, Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ及び点線は上記定義した通りであり、Ｇは適当な離脱基、たとえばハロゲン、メシラート又はトシラートである。）で表わされる試剤でアルキル化する；その後式（Ｉ）の化合物を遊離塩基として又はその酸付加塩の形で単離する。

【００７０】方法ａ）及びｂ）の還元は、不活性有機溶剤、たとえばジエチルエーテル又は
テトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリチウムの存在下に還流温度で実施
するのが好ましい。

【００７１】方法ｃ）のアルキル化を、不活性有機溶剤、たとえば適切に沸騰するアルコー
ル又はケトン中で、好ましくは塩基（炭酸カリウム又はトリエチルアミン）の存
在下に還流温度で行うのが有利である。

【００７２】式（ＩＶ）で表わされるアリールピペラジン誘導体は、Martin等, J. Med. Ch
em.,1989, 32, 1052に記載された方法又は Kruse等, Rec. Trav. Chim. Pays-Ba
s, 1988, 107, 303 に記載された方法に従って対応するアリールアミンから製造
されるのが有利である。出発アリールアミンは、市場で入手することができるか
又は文献に詳しく記載されている。

【００７３】式（ＩＶ）で表わされるアリールテトラヒドロピリジン誘導体は文献、米国特
許第２、８９１、０６６号明細書；McElvain等、J. Amer. Chem. Soc. 1959,
72, 3134から公知である。対応するアリールブロマイドをBuLiでリチウム化し、
１−ベンジル−４−ピペリドンを添加するのが有利である。ついで酸処理するこ
とによって、Ｎ−ベンジル−アリールテトラヒドロピリジンとする。ベンジル基
を接触水素化によって又はたとえばクロロギ酸エチルでの処理によって除去して
、対応するカルバミン酸エチルとなし、ついで酸又はアルカリ加水分解する。ア
リールブロマイドは、市場で入手することができるか又は文献に詳しく記載され
ている。

【００７４】式（Ｖ）で表わされる試剤は市場で入手することができるか又は文献の方法、
たとえば対応するカルボン酸誘導体から、２−ヒドロキシエチル誘導体の還元及
びヒドロキシ基の基Ｇへの常法による変換によって又は対応するジハロアルキル
又は１−ハロアルコールから製造することができる。

【００７５】方法ｄ）の還元アルキル化を、通常文献に記載された方法によって行われる。
この反応は、二工程で、すなわち式（ＩＶ）で表わされる誘導体と式（ＶＩ）で
表わされる試剤とをカルボン酸クロライドを介して常法で又はカップリング剤、
たとえばジクロロヘキシルカルボジイミドを用いてカップリングし、次いで得ら
れたアミドを水素化アルミニウムリチウムで還元して行うことができる。この反
応をまた通常の一槽(one-pot) 処理によっても行うことができる。式（ＶＩ）で
表わされるのカルボン酸又はアルデヒドは市場で入手することができるか又は文
献に記載されている。

【００７６】方法ｅ）及びｆ）の二重結合の還元は、貴金属触媒、たとえば白金又はパラジ
ウムの存在下にアルコール中で水素化することによって最も有利に行われる。

【００７７】方法ｇ）のハロゲン置換基の離脱は、パラジウム触媒の存在下にアルコール中
で接触水素化するか又はパラジウム触媒の存在下に高められた温度でアルコール
中でギ酸アンモニウムで処理することによって行われるのが有利である。

【００７８】方法ｈ）及びｉ）のアミンのジアルキル化は、不活性溶剤、たとえばクロロベ
ンゼン、トルエン、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド又はアセトニ
トリル中で高められた温度で、最も有利に行われる。この反応を塩基、たとえば
炭酸カリウム又はトリエチルアミンの存在下に行ってよい。方法ｈ及びｉ）のた
めの出発化合物は、市場で入手することができるか又は慣用方法を用いて製造す
ることができる。

【００７９】方法ｉ）のＮ- アルキル化は、不活性溶剤、たとえばアルコール又はケトン中
で高められた温度で、塩基、たとえば炭酸カリウム又は還流温度でトリエチルア
ミンの存在下に行われる。あるいは相間移動試剤を使用してもよい。

【００８０】方法ｊ）のスルホン及びスルホキシドの還元は、四塩化チタン及び水素化ホウ
素ナトリウムのようないくつかの市販されている試剤を用いて室温で実施するこ
とができる（S. Kano 等, Synthesis 1980, 9, 695-697) 。

【００８１】方法ｋ）による式（ＸＩＩＩ）に相当する市販されている化合物のアルキル化
は、極性非プロトン性溶剤（たとえばメチルイソブチルケトン、ジメチルホルム
アミド）中で適当な離脱基（たとえばメシラート、ハライド）を有するアルキル
化剤によって塩基（たとえば炭酸カリウム等）を用いて行われるのが有利である
。

【００８２】例に記載されるように使用されるアリールピペラジンは、Martin等, J.Med.Ch
em. 32(1989) 1052 に記載されている方法又はKruse 等, Rec. Trav, Chim. Pay
s-Bas 107 (1988) 303に記載されている方法にしたがって対応するアリールアミ
ンから製造される。

【００８３】出発アリールアミンは市場で入手することができるか又は慣用方法を用いて製
造することができる。

【００８４】５−アミノ−１，４−ベンゾジオキシンの合成は、Dauksas 等、Zh. Org. Khi
m.,1967, 3, 1121に記載されている。対応する塩素化された誘導体は同様な方法
で合成される。

【００８５】７−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフランは米国特許出願第４３０２５９２
号明細書に記載されている。

【００８６】７−アミノ−ベンゾフランはVan Wijngaarden 等、J.Med.Chem.1988, 31, 193
4 に記載されている。

【００８７】７−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェンはBoswell 等,J. Heterocycl. Chem., 1
968, 5, 69に記載されている。

【００８８】７−アミノ−２，３−ジメチルベンゾフラン及び対応する５−クロロ及び５−
メチル誘導体をドイツ特許公開第３５２６５１０号公報にしたがって製造する。

【００８９】４−アミノ−ベンゾチオピランをヨーロッパ特許出願（ＥＰ）第７９６８３号
明細書にしたがって製造する。

【００９０】８−アミノ−６−クロロ−２，２−ジメチルベンゾピランを６−クロロ−２，
２−ジメチルベンゾピラン（Bolzoni 等, Angrew. Chem., 1978, 90, 727- によ
って製造）の通常のニトロ化し、引き続き得られた８−ニトロ誘導体を還元して
製造する。

【００９１】同様な方法で、７−アミノ−５−クロロ−３，３−ジメチルベンゾフランを５
−クロロ−３，３−ジメチルベンゾフラン（ヨーロッパ特許出願（ＥＰ）第７７
１９８００２０６号明細書にしたがって製造）から得られる。対応する脱塩素誘
導体は標準の操作にしたがって貴金属触媒の存在下に水素ガスでの処理によって
得られる。

【００９２】アリールテトラヒドロピリジン誘導体は文献から公知である（米国特許第２８
９１０６６号明細書又はMcElvain等，J. Amer. Chem. Soc., 1959, 72, 3134)。
最も有利には、対応するアリールブロマイドをＢｕＬｉでリチウム化し、ついで
１−ベンジル−４−ピペリドンを添加する。鉱酸又はトリフルオロ酢酸で引き続
き処理してＮ−ベンジル−アリールテトラヒドロピリジンを生じる。ベンジル基
を接触水素化によって又はたとえばクロロギ酸エチルの対応するカルバミン酸エ
チルへの処理によって除去し、ついで酸性又はアルカリ性加水分解を行うことが
できる。対応するピペリジン誘導体をテトラヒドロピリジン環の二重結合の還元
除去によって得ることができる。これらの操作のすべては当業者に周知である。
出発アリールブロマイドは文献上よく知られている。この方法で、４−（１，４
−ベンゾジオキシン−５−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、４
−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチルベンゾフラン−７−イル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、４−（ベンゾフラン−７−イル
）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、及びその対応するピペリジンが得
られる。

【００９３】下記例によって、本発明を更に詳細に説明する。しかし本発明はこれらの例に
よって限定されるものではない。

【００９４】実施例融点(Mp)は、BuechiＳＭＰ−２０装置で測定され、補正されない。分析ＬＣ−
ＭＳデータはIonSpray source ( 方法Ｄ）又は加熱された噴霧器（APCI, 方法Ａ
及びＢ）及びShimadzu LC-8A/SLC-10A LC システムを備えたPE Sciex API 150EX
装置上で得られる。ＬＣ条件［粒子サイズ３．５μｍを有する３０×４．６ｍｍ
ＹＭＣＯＤＳ−Ａ］は２ｍｌ／分で４分間で水／アセトニトリル／トリフルオロ
酢酸（９０：１０：０．０５）ないし水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（
１０：９０：０．０３）の線状勾配溶離である。純度はＵＶトレース（２５４ｎ
ｍ）の積分によって測定される。保持時間Ｒt は分で表わされる。

【００９５】マススペクトルは分子量インホメーションを生じる交互スキャン法（alternat
ing scan method)によって得られる。分子イオン(MH+ )は低いオリフィス電圧（
５−２０Ｖ）で得られ、フラグメンテーションは高い低いオリフィス電圧（１０
００Ｖ）で得られる。

【００９６】分取ＬＣ−ＭＳ分離を同一の装置で行う。ＬＣ条件［粒子サイズ５μｍを有す
る５０×２０ｍｍＹＭＣＯＤＳ−Ａ］は２２．７ｍｌ／分で７分間で水／アセト
ニトリル／トリフルオロ酢酸（８０：２０：０．０５）ないし水／アセトニトリ
ル／トリフルオロ酢酸（１０：９０：０．０３）の線状勾配溶離である。分画コ
レクションは分流ＭＳ検出(split-flow MS detection) によって行う。

【００９７】 ¹H NMR スペクトルを500.13MHz でBruker Advance DRK500 で又は250.13MHz
で Bruker AC 250 装置で記録する。重水素化クロロホルム (99.8％D)又はジメ
チルスルホキシド (99.9％D)を、溶剤として使用する。TMS を内部基準スタンダ
ードとして使用する。化学シフトをppm-値で表現する。次の略号をNMR シグナル
の多重度について使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線
、 qui＝五重線、ｈ＝七重線、dd＝二重二重線、dt＝二重三重線、dq＝二重
四重線、tt＝三重の三重線、ｍ＝多重線,b（broad)＝幅広い。酸性プロトンに
相当する NMRシグナルは、一般に省略される。結晶性化合物中の水分含有量はカ
ールフィッシャー滴定によって測定する。標準後処理とは、指示された有機溶剤
で適当な水溶液から抽出し、一緒にされた有機抽出物を乾燥し（無水 MgSO ₄又
は Na ₂SO₄) 、濾過し、減圧で蒸発させることを指している。タイプ Kieselg
el 60,のカラムクロマトグラフィーシリカゲルに対してASTM２３０- ４００メッ
シュを使用する。イオンクロマトグラフィーに対して（SCX ，１g 、Varian Meg
a Bond Elut ^(R)，Chrompack cat. no. 220776)。使用の前に、SCX −カラムを
１０％酢酸メタノール溶液（３ｍｌ）を用いて前調整する。

【００９８】例１１ａ，１−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−４−（２，３−
ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、シュウ酸塩
。

【００９９】テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中に２−クロロフェノール（５ｇ）を有する
溶液を室温でテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に水素化ナトリウム（４７ｍｍ
ｏｌ）を有するスラリーに滴加する。混合物を３０分間攪拌する。ついで反応混
合物を還流加温し、その後テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の２−ブロモフェ
ノール（３．５ｍｌ）を５分かけて添加する。混合物を一晩還流し、もう１当量
の３−ブロモプロパノールを添加し、混合物をもう１２時間還流する。混合物を
冷却し、ブライン及び酢酸エチルを添加し、標準操作を用いて洗浄する。一緒に
された有機相を乾燥し、蒸発させる。粗製３−（２−クロロフェノキシ）−１−
プロパノールをアセトニトリル（５００ｍｌ）に溶解させ、四臭化炭素（３８．
７ｇ）を添加する。冷却（０℃）された混合物にトリフェニルホスフィン（２５
．５ｇ）を３０分かけて滴加する。反応混合物を室温で３時間反応させ、ついで
蒸発させて油状生成物を生じる。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘプタン：酢酸エチル：トリエチルアミン／７０：１５：５）を用い
て精製し、３−（２−クロロ−フェノキシ）−１−プロピルブロマイド（１０．
７ｇ）を生じる。メチルイソブチルケトン／ジメチルホウルムアミド（１／１，
１００ｍｌ）中に１−（１，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−
イル）−ピペラジン（０．８４ｇ）、炭酸カリウム（１．６ｇ）、ヨウ化カリウ
ム（触媒）及び３−（２−クロロ−フェノキシ）−１−プロピルブロマイド（１
．０ｇ）を有する混合物を１２０℃に加熱する。ＴＬＣが反応が終了したことを
示した時（２４時間）、混合物を冷却し、濾過し、濃縮する。粗材料を酢酸エチ
ルに溶解させ、標準操作で洗浄し、ついで乾燥し、濾過し、蒸発させる。粗材料
をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル：トリエチ
ルアミン／５５：４３：２）を用いて精製する。生じた油状物をアセトンに溶解
させ、ついでシュウ酸の添加する。濾過によって目的化合物が純粋な結晶材料と
して得られる（0.6 ｇ）。

【０１００】

【外１】Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏ₃に対する分析計算値：C,57.67; H, 5.69; N, 5.85 。測定
値C,57.71;H, 5.74; N,5.77 。

【０１０１】次の化合物を同様に製造する：１ｂ．１−［３−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−プロピル］−４−（２，
３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、シュウ
酸塩。

【０１０２】

【外２】Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₃に対する分析計算値：C,53.80; H, 5.11; N, 5.46 。測
定値C,53.73;H, 5.01; N,5.40 。１ｃ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４
−［３−（２，４，６−トリフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン
、二塩酸塩。

【０１０３】

【外３】Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃に対する分析計算値：C,52.39; H, 5.25; N, 5.82 。測定
値C,52.63;H, 5.40; N,5.71 。１ｄ. １−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４
−［３−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジ
ン、シュウ酸塩。

【０１０４】

【外４】Ｃ₂₂Ｈ₂₇ＦＮ₂Ｏ₄に対する分析計算値：Ｃ, ５８．５２; Ｈ, ５．９５; Ｎ,
５．６９。測定値Ｃ, ５８．５３; Ｈ, ６．２４; Ｎ, ５．２２。１ｅ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４
−［３−（４−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン
、シュウ酸塩。

【０１０５】

【外５】Ｃ₂₂Ｈ₂₇ＦＮ₂Ｏ₃に対する分析計算値：Ｃ, ５９．９２; Ｈ, ６．１９; Ｎ,
５．８２。測定値Ｃ, ５９．８２; Ｈ, ５．３２; Ｎ, ５．４９。

【０１０６】例２２ａ．１−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−４−（２，３−ジ
ヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン。

【０１０７】ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中に４−クロロフェノール（５ｇ）を有す
る溶液を室温でジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中に水素化ナトリウム（６０
％、１．７ｇ）を有するスラリーに室温で１５分かけて滴加する。混合物を３０
分間攪拌する。ついで反応混合物を室温でジメチルホウルムアミド（２５ｍｌ）
中に１，３−ジブロモプロパン（７８．５ｇ）を有する溶液に徐々に添加する（
１０分）。最終混合物を７０℃で更に６０分間攪拌する。反応を十分な水の添加
によって冷却し、過剰の水素化ナトリウムを分解させ、エーテル性塩素化水素を
用いて酸性化し、ついで蒸発させる。粗製油状物をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル：トリエチルアミン／９５：２．５：２．
５）を用いて精製し、３−（４−クロロフェノキシ）−１−プロピルブロマイド
（４．５ｇ）を生じる。メチルイソブチルケトン／ジメチルホウルムアミド（１
／１，１００ｍｌ）中に１−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピペラ
ジン（１．０ｇ）、炭酸カリウム（１．９ｇ）、ヨウ化カリウム（触媒）及び３
−（４−クロロフェノキシ）−１−プロピルブロマイド（１．１３ｇ）を有する
混合物を１２０℃に加熱する。ＴＬＣが反応が終了したことを示した時（２４時
間）、混合物を冷却し、濾過し、蒸発させる。粗材料を酢酸エチルに溶解させ、
標準操作で洗浄し、ついで乾燥し、濾過し、蒸発させる。粗材料をシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル：エタノール：トリエチル
アミン／８５：５：２５：５）を用いて精製する。集められた油状物をエタノー
ルから結晶化する。濾過によって目的化合物が純粋な結晶材料として得られる（
０．６４ｇ）。

【０１０８】

【外６】Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＣｌＮ₃Ｎ₂Ｏ₃に対する分析計算値：Ｃ, ６４．８６; Ｈ, ６．４８
; Ｎ, ７．２０。測定値Ｃ, ６４．５９; Ｈ, ６．４９; Ｎ, ７．２３。

【０１０９】次の化合物を同様に製造する：２ｂ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４
−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、
シュウ酸塩。

【０１１０】

【外７】Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃に対する分析計算値：Ｃ, ５６．２５; Ｈ, ５．３１; Ｎ
, ５．４７。測定値Ｃ, ５６．１０; Ｈ, ５．３４; Ｎ, ５．５１。２ｃ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４
−［３−（２−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、ｓｉｕシュ
ウ酸塩。Ｍｐ１６７−１６９℃。

【０１１１】

【外８】Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₃に対する分析計算値：Ｃ５９．７３; Ｈ, ５．８８; Ｎ, ６．
０６。測定値Ｃ, ５９．１５; Ｈ, ５．９９; Ｎ, ６．０４。２ｄ．２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５
−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−ベンゾニトリル、シュウ酸
塩。Ｍｐ１３０（無定形）℃。

【０１１２】

【外９】Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃に対する分析計算値：Ｃ, ６１．４０; Ｈ, ５．８０; Ｎ, ８
．９５。測定値Ｃ, ５９．９７; Ｈ, ６．０２; Ｎ, ８．７２。２ｅ．１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２−クロロ−４−
フルオロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン、塩酸塩。

【０１１３】

【外１０】Ｃ₂₁Ｈ₂₂ＣｌＦＮ₂Ｓ₂に対する分析計算値：Ｃ, ５５．１３; Ｈ, ５．８０;
Ｎ, ６．１２。測定値Ｃ, ５５．０６; Ｈ, ５．０９; Ｎ, ６．１５。２f ．１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（２−クロロ−４−
フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、塩酸塩。

【０１１４】

【外１１】Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＣｌＦＮ₂ＯＳに対する分析計算値：Ｃ, ５８．０１; Ｈ, ５．５４;
Ｎ, ６．１５。測定値Ｃ, ５７．８９；Ｈ, ５．５４; Ｎ, ６．１９。

【０１１５】例３３ａ．１−［２−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−４
−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン
、シュウ酸塩。

【０１１６】乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中にクロロアセチルクロライド（０．７２
ｇ）を有する溶液を室温でテトラヒドロフラン中に１−（１，４−ベンゾジオキ
シン−５−イル）−ピペラジン（１．２８ｇ）及び炭酸カリウム（２．４ｇ）の
混合物を滴加する。反応を３０分間攪拌し、３，４−ジクロロチオフェノール（
１．２５ｇ）を添加し、ついでカリウムｔ−ブトキサイド（１．４９ｇ）を添加
する。混合物を３０分攪拌し、３０分還流する。その後冷却し、濃縮する。粗製
混合物を標準操作を用いて洗浄し（酢酸エチル／ブライン）、乾燥し、蒸発させ
て、１−［１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］−４−［３，４−ジクロロフ
ェニルチオメチルカルボニル］ピペラジン（２．５４ｇ）を生じる。。

【０１１７】冷却テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中にアルミニウムトリクロライド（０
．４ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に水素化リチウムアルミニウム（
０．４ｇ）を有する懸濁液に０℃で滴加する。混合物を１５分攪拌し、約１０℃
に加温し、その後テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に上述のように製造された
中間体アミドを有する溶液を添加する。反応は１時間後に終了し、濃水酸化ナト
リウム（２ｍｌ）を滴加する。乾燥剤を添加し、ついで濾過し、蒸発させて、粗
製目的塩基（１．９４ｇ）が得られる。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーを用いて精製して、純粋な塩基が得られる。アセトン中のシュウ酸を添加し、
ついで濾過して、目的化合物が純粋な白色結晶材料として得られる（１．２６ｇ
）。

【０１１８】

【外１２】Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂Ｓに対する分析計算値：Ｃ, ５１．２６; Ｈ, ４．７０
; Ｎ, ５．４４。測定値Ｃ, ５１．４１; Ｈ, ４．８６; Ｎ, ５．４４。

【０１１９】次の化合物を同様に製造する：３ｂ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４
−［２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジン、シ
ュウ酸塩。

【０１２０】

【外１３】Ｃ₂₀Ｈ₂₃ＦＮ₂Ｏ₂Ｓに対する分析計算値：Ｃ, ５６．８８; Ｈ, ５．４４; Ｎ
, ６．０３。測定値Ｃ, ５６．８８; Ｈ, ５．５５; Ｎ, ５．９６。３ｃ．１−［２−（ブロモ−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−エ
チル］−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
ピペラジン、シュウ酸塩。Ｍｐ１９６−１９７℃。

【０１２１】

【外１４】Ｃ₂₀Ｈ₂₂ＢｒＦ₃Ｎ₂Ｏ₂Ｓに対する分析計算値：Ｃ, ４５．５１; Ｈ, ４．２
４；Ｎ, ４．６２。測定値Ｃ, ４６．００; Ｈ, ４．２５; Ｎ, ４．５８。３ｄ．１−［２−（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−４
−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン
、シュウ酸塩。Ｍｐ１８８−１９１℃（分解）。

【０１２２】

【外１５】Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂Ｓに対する分析計算値：Ｃ, ５１．２７; Ｈ, ４．６９
；Ｎ, ５．４４。測定値Ｃ, ５１．１７; Ｈ, ４．８１; Ｎ, ５．４６。

【０１２３】例４４ａ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４
−（３−フェニルスルファニル−プロピル）−ピペラジン、ジハイドロクロライ
ドヒドラート。

【０１２４】濃水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）、ジクロロメタン（９００ｍｌ）及び水（
６００ｍｌ）を有する攪拌溶液に、チオフェノール（５６ｇ）、３−ブロモプロ
パン−１−オン（１１１ｇ）及びテトラブチルアンモニウムスルフェート（１
２ｇ）を添加する。混合物を４２時間還流し、徐々に冷却し、ついでジクロロメ
タン／塩酸及び水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、粗製３−フェニルチオプロパ
ン−１−オールを生じる。これを蒸留して精製する（３５ｇ、ｂｐ１０２−１５
℃／０．１５ｍｍＨｇ）。ジクロロメタン（１００ｍｌ）及びトリエチルアミン
（８．６ｇ）中に溶解された一部（１０ｇ）を添加し、ついでメタンスルホン酸
クロライド（９．３ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を２℃で滴加する
。反応をこの温度で９０分、ついで１０℃で同時間続ける。反応をジクロロメタ
ン及び希炭酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、乾燥し、蒸発させて、粗製メシラ
ート（１４．９ｇ）を生じる。このメシラート（３．１ｇ）を直ちにメチルイソ
ブチルケトン（１２０ｍｌ）中に１−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）
ピペラジンジハイドロクロライド（３．２２ｇ）及び炭酸カリウム（９．１５ｇ
）で処理する。反応を４８時間還流し、冷却し、蒸発させて、ついで標準操作で
洗浄する。。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、目的
塩基（０．５６ｇ）が得られ、これをエーテル性塩化水素の添加で塩酸塩として
結晶化する。濾過して目的化合物が生じる（０．５０ｇ）。

【０１２５】

【外１６】Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂Ｓに対する分析計算値：Ｃ, ５４．７３; Ｈ, ６．５６; Ｎ,
６．０８。測定値Ｃ, ５５．３７; Ｈ, ６．６５; Ｎ, ６．２７。

【０１２６】例５５ａａ．１−［３−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジ
ン。

【０１２７】テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に２−ブロモ−４−フルオロ−フェノール
（３．０ｇ）を有する溶液を、エタノール（５０ｍｌ）中に水酸化ナトリウム（
３８．４ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に室温で滴加する。水素の発生の終了後、混
合物を更に３０分間攪拌する。ついでこの溶液をエタノール（３００ｍｌ）中に
１，３−ジブロモプロパン（１５９ｇ）を有する溶液に７５℃で徐々に滴加し（
０．３ｍｌ／分）、１６時間攪拌する。混合物から溶剤を蒸発させて、残留物を
酢酸エチルで抽出する。溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮
する。過剰の１，３−ジブロモプロパンを減圧で（６０℃、０．０１ミリバール
）除去し、油状残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘ
プタン）を用いて精製して、無色の油性液体として３−（２−ブロモ−４−フル
オロ−フェノキシ）−プロピルブロマイド（２．９ｇ、６０％）が得られる。

【０１２８】炭酸セシウム（１０８ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）中に３−（２−ブロ
モ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロピルブロマイド（４６ｍｇ）及び１−
（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン（２６ｇ）を有する溶液に
添加する。混合物を７０℃で１６時間攪拌する。１２時間後、イソシアノメチル
ポリスチレン（７５ｍｇ）を添加し、混合物を室温に徐々に冷却する。樹脂を濾
過し、メタノール（１×１ｍｌ）及びジクロロメタン（１×１ｍｌ）で洗浄する
。一緒にされた液相から揮発性溶剤を蒸発させ、暗褐色油状物を生じる。粗製生
成物を酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解させ、前調整されたイオン交換体カラム上に
充填する。カラムをメタノール（４ｍｌ）及びアセトニトリル（４ｍｌ）で洗浄
し、ついでメタノール中の４Ｎアンモニア溶液（４．５ｍｌ）で生成物を溶離す
る。揮発性溶剤の蒸発後、生成物を分取逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーによっ
て精製する。生じた溶液を再度前調整されたイオン交換体カラム上に充填する。
上述のようにカラムをメタノール（４ｍｌ）及びアセトニトリル（４ｍｌ）で洗
浄し、ついでメタノール中の４Ｎアンモニア溶液（４．５ｍｌ）で生成物を溶離
する。揮発性溶剤を蒸発させて目的化合物が黄色油状物（３４ｍｇ）として得ら
れる。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．０（方法Ａ）、純度
：９５．６％。

【０１２９】次の化合物を同様に製造する：（方法Ａ）５ａｂ．１−［４−（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−ブチル］−
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジ
ン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．５２（方法Ａ）、純度：９
６．１％。５ａｃ．１−［３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−プ
ロピル］−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）
−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２４（ＭＨ＋），Ｒｔ＝５．７５（方法Ａ）、純度：９
１．８％。５ａｄ．１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２−クロロ−４
−フルオロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．４０（方法Ａ）、純度：７
３．２％。５ａｅ．１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２、６−ジクロ
ロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３７（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．３９（方法Ａ）、純度：８
４．１％。５ａｆ．１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（２、６−ジクロ
ロ−フェニルスルファニル）−ブチル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．６４（方法Ａ）、純度：８
７．６％。５ａｇ．１−［４−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニルスルファニル）−ブ
チル］−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝５．９１（方法Ａ）、純度：９
０．８％。５ａｈ．１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（３−クロロ−２
−メトキシ−フェニルスルファニル）−ブチル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４７（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．５４（方法Ａ）、純度：７
３．８％。５ａｉ．１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２−クロロ−４
−フルオロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．３２（方法Ａ）、純度：９
４．２％。５ａｊ．１−［３−（２，６−ジブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロピ
ル］−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピ
ペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５３１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝５．８７（方法Ａ）、純度：９
６．４％。５ａｋ．１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２、６−ジブロ
モ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５２９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．９８（方法Ａ）、純度：８
７．７％。５ａｌ．４−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−
５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３，５−ジヨード−ベン
ゾニトリル。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）６３２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝５．８５（方法Ａ）、純度：８
６．０％。５ａｍ．３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベン
ゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝
−ベンゾニトリル。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４９２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．７４（方法Ａ）、純度：８
３．６％。５ａｎ．１−［３−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）
−プロピル］−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イ
ル）−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５０３（ＭＨ＋），Ｒｔ＝５．０６（方法Ａ）、純度：９
３．６％。５ａｏ．１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２，６−ジクロ
ロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４９９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝５．８２（方法Ａ）、純度：８
０．１％。５ａｐ．１−［３−（ブロモ−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−
プロピル］−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル
）−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５１９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．２７（方法Ａ）、純度：８
６．５％。５ａｑ．１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（ブロモ−トリフ
ルオロメチル−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５１７（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．８６（方法Ａ）、純度：７
３．７％。５ａｒ．１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（２−クロロ−６
−メチル−フェニルスルファニル）−ブチル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．６６（方法Ａ）、純度：８
７．４％。５ａｓ．１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（２−クロロ−４
−フルオロ−フェニルスルファニル）−ブチル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．９４（方法Ａ）、純度：８
３．０％。５ａｔ．１−［３−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロピ
ル］−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピ
ペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝５．８０（方法Ａ）、純度：９
６．８％。５ａｕ．１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２，６−ジクロ
ロ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．４９（方法Ａ）、純度：９
３．６％。５ａｖ．１−［４−（２−クロロ−６−メチル−フェニルスルファニル）−ブチ
ル］−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピ
ペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．１４（方法Ａ）、純度：９
６．６％。５ａｗ．１−［３−（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−プロピル］
−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラ
ジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝５．８９（方法Ａ）、純度：９
３．０％。５ａｘ．１−（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラ
ン−７−イル）−４−［４−（２−クロロ−６−メチル−フェニルスルファニル
）−ブチル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝７．３８（方法Ａ）、純度：９
１．３％。５ａｙ．１−（５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラ
ン−７−イル）−４−［４−（２−クロロ−６−メチル−フェニルスルファニル
）−ブチル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝７．３８（方法Ａ）、純度：９
１．３％。５ａｚ．１−（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラ
ン−７−イル）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−プ
ロピル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４８８（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．９２（方法Ａ）、純度：９
１．３％。５ｂａ．１−（５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラ
ン−７−イル）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−プ
ロピル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４８８（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．９１（方法Ａ）、純度：８
８．７％。５ｂｂ．１−（５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラ
ン−７−イル）−４−［３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルスルファニ
ル）−プロピル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．８４（方法Ａ）、純度：８
８．８％。５ｂｃ．１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（２−クロロ−４
−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４１９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．４４（方法Ａ）、純度：９
８．５％。５ｂｄ．１−（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラ
ン−７−イル）−４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ブチ
ル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６７（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．９１（方法Ａ）、純度：９
４．２％。５ｂｅ．１−［４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４
−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン
。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６７（ＭＨ＋），Ｒｔ＝５．９４（方法Ａ）、純度：９
９．３％。５ｂｆ．１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（２−ブロモ−４
−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６５（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．５７（方法Ａ）、純度：９
９．７％。５ｂｇ．１−［４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４
−（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イ
ル）−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５１４（ＭＨ＋），Ｒｔ＝７．０２（方法Ａ）、純度：９
９．２％。５ｂｈ．１−（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラ
ン−７−イル）−４−［３−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニル−フェ
ノキシ）−プロピル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５４９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．３４（方法Ａ）、純度：８
８．６％。５ｂｉ．１−（５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラ
ン−７−イル）−４−［３−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニル−フェ
ノキシ）−プロピル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５４９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．３４（方法Ａ）、純度：８
４．０％。５ｂｊ．１−（５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラ
ン−７−イル）−４−［４−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニルスルファニ
ル）−ブチル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４９６（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．８０（方法Ａ）、純度：７
８．９％。５ｂｋ．１−（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラ
ン−７−イル）−４−［３−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）
−プロピル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４８７（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．６５（方法Ａ）、純度：９
８．５％。５ｂｌ．１−（５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラ
ン−７−イル）−４−［３−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）
−プロピル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４８８（ＭＨ＋），Ｒｔ＝７．５６（方法Ａ）、純度：８
８．２％。５ｂｍ．１−（４−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキ
シン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，５−ジフルオロ
フェニル）−プロパン−１−オン、ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝５．５０（方法Ａ）、純度：７
２．９％。５ｂｎ．１−［２−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル
］−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペ
ラジンＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５５（ＭＨ＋），Ｒｔ＝５．１７（方法Ａ）、純度：７
７．３％。５ｂｏ．１−［３−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピ
ル］−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピ
ペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝５．３４（方法Ａ）、純度：９
８．９％。５ｂｐ．１−［４−（２、６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ブチル
］−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペ
ラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５５（ＭＨ＋），Ｒｔ＝５．７３（方法Ａ）、純度：９
５．０％。５ｂｑ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
４−［３−（２，４，６−トリブロモ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン
。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５９３（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．０９（方法Ａ）、純度：９
９．７％。５ｂｒ．１−（４−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキ
シン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３，５−ジフルオ
ロフェニル）−プロパン−１−オン、ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４７（ＭＨ＋），Ｒｔ＝５．２０（方法Ａ）、純度：９
９．２％。５ｂｓ．１−｛４−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−ピペラジ
ン−１−イル）−ブトキシ］−３，５−ジフルオロ−フェニル｝−プロパン−１
−オン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．１１（方法Ａ）、純度：８
０．０％。５ｂｔ．１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２−ブロモ−４
，６−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６７（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．０５（方法Ａ）、純度：９
８．７％。５ｂｕ．１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（２，６−ジクロ
ロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５５（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．３６（方法Ａ）、純度：９
６．７％。５ｂｖ．１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２，４，６−ト
リブロモ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５９１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．７１（方法Ａ）、純度：９
９．６％。５ｂｗ．１−｛４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−ピペラジ
ン−１−イル）−プロポキシ］−３，５−ジフルオロ−フェニル｝−プロパン−
１−オン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５（ＭＨ＋），Ｒｔ＝５．８７（方法Ａ）、純度：９
８．４％。５ｂｘ．３，５−ジブロモ−４−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１
，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−ベン
ゾニトリル。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５３８（ＭＨ＋），Ｒｔ＝５．３７（方法Ａ）、純度：７
６．８％。５ｂｙ．１−［４−（２、６−ジブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−ブチル
］−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペ
ラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５４５（ＭＨ＋），Ｒｔ＝５．９１（方法Ａ）、純度：７
１．２％。５ｂｚ．１−［４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−ブチル
］−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペ
ラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４８３（ＭＨ＋），Ｒｔ＝５．７６（方法Ａ）、純度：９
１．９％。５ｃａ．１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２，６−ジブロ
モ−４−ニトロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５５４（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．２４（方法Ａ）、純度：８
７．４％。５ｃｂ．４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−プロポキシ］
−３，５−ジブロモ−ベンゾニトリル。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５３８（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．０５（方法Ａ）、純度：９
４．１％。５ｃｃ．１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（４−ブロモ−２
，６−ジフルオロ−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４８１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．３４（方法Ａ）、純度：９
４．１％。５ｃｄ．１−［３−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−４−
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４０５（ＭＨ＋），Ｒｔ＝５．５７（方法Ａ）、純度：９
９．５％。５ｃｅ．１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２−クロロ−フ
ェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４０３（ＭＨ＋），Ｒｔ＝５．９９（方法Ａ）、純度：１
００％。５ｃｆ．１−［３−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４−（
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝７．６６（方法Ａ）、純度：９
２．５％。５ｃｇ．１−［３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピ
ル］−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピ
ペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝５．５３（方法Ａ）、純度：９
７．９％。５ｃｈ．１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［２−（２−ブロモ−２
，６−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５５（ＭＨ＋），Ｒｔ＝５．９３（方法Ａ）、純度：９
２．０％。５ｃｉ．１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２，４−ジフル
オロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３８９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝５．７６（方法Ａ）、純度：８
１．７％。５ｃｊ．１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（４−ブロモ−２
，６−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝６．２０（方法Ａ）、純度：９
８．５％。５ｃｋ．８−｛４−［３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−プロピル
］−ピペラジン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン
−５−カルボニトリル。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．２９（方法Ａ）、純度：７
５．０％。５ｃｌ．８−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−プロピル］−ピ
ペラジン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−
カルボニトリル、ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．４１（方法Ａ）、純度：６
７％。

【０１３０】例６．６ａ．８−｛４−［３−（４−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−プロピ
ル］−ピペラジン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシ
ン−５−カルボニトリル、シュウ酸塩。

【０１３１】エチル２，３ジヒドロキシ安息香酸（１０３ｇ）及び１，２−ジブロモエタン
（２５０ｍｌ）をエタノール（１．０ｌ）に溶解し、この攪拌された混合物にエ
タノール（１．５Ｌ）中にカリウムｔ−ブトキサイド（３１６ｇ）を有する溶液
を８時間かけて滴加し、反応を１６時間攪拌する。１．２−ジブロモエタン（１
００ｍｌ）を更に添加し、またエタノール（７００ｍｌ）中にカリウムｔ−ブト
キサイド（１２６ｇ）を有する溶液を滴加し、反応を再度１６時間攪拌する。反
応が終了した後、濾過し、蒸発させ、ついで酢酸エチルを用いて標準洗浄操作を
行う。粗製ジオキサン（１０８ｇ）が次の反応でそのまま使用されるにの十分に
純粋に得られる。５−カルボキシエチルベンゾジオキサンをエタノール：水混合
物（４００ｍｌ、１：１）に溶解し、水酸化ナトリウム（６８ｍｌ）を環境温度
で滴加し、ついで１６時間攪拌する。反応を蒸発させて、酢酸エチルに再溶解さ
せ、ｐＨを３に調整し、ついで標準の操作を用いて洗浄して遊離酸（８６．５ｇ
）を生じる。

【０１３２】酸（２２９ｇ）を塩化チオニル（２．０Ｌ）に溶解し、還流温度で３時間加熱
し、ついで冷却し、蒸発させ、残留物を３回トルエンで共蒸発(co-evaporated)
させる。粗製クロライドをトルエンに溶解し、水酸化アンモニウム溶液（１．５
Ｌ）に０℃で滴加する。３０分間、室温で更に攪拌して、アミド誘導体の完全沈
殿が生じる。沈殿した生成物を濾過し、洗浄し（水及び酢酸エチル）、いくらか
の水分を有する純粋なアミド誘導体（２６７ｇ）を生じる。この化合物を塩化チ
オニル（１．５Ｌ）と混合して、７時間還流温度で加熱し、冷却し、蒸発させて
トルエンで共蒸発させ（３回）、ついで標準洗浄して５−シアノベンゾジオキサ
ン（２０２ｇ）が澄明な純粋な油状物として生じる。このシアノ誘導体の一部（
２５．５ｇ）を酢酸（１２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で加温し、その後臭素（６
１ｍｌ）の酢酸溶液（７０ｍＬ）を１５分かけて滴加する。混合物を８０℃で２
．５時間加熱し、冷却し、濾過し、粗製の結晶性６．７−ジブロモ−５−シアノ
ベンソジオキサン（２４．７ｇ）を生じる。得られたジブロモ誘導体を冷却され
た硝酸（蒸気、１００ｍｌ）に０℃で５分かけて滴加する。室温で１０分後、反
応を氷水（８００ｍｌ）に注ぎ、３０分間攪拌し、沈殿した生成物を濾過し、乾
燥する（２５．７ｇ）。得られたニトロ化合物をメタノール（６００ｍｌ）中で
水酸化カリウム（１１．８ｇ）と共に溶解して、還元する。炭上に担持されたパ
ラジウム（５％、２１．０ｇ）を添加し、混合物を３時間水素圧（３バール）下
で振とうさせる。出発材料すべてが消費された後、水を添加し、混合物を酢酸エ
チル中で標準操作を用いて洗浄する。蒸発させて純粋な５−アミノ−８−シアノ
ベンゾジオキサン（１２ｇ）を生じる。これをクロロベンゼン（１６０ｍｌ）に
溶解し、ビス−（クロロエチル）アミン塩酸塩（１２．３ｇ）を添加する。反応
混合物を還流温度で６０時間加熱し、反応混合物を冷却し、クロロベンゼンをデ
ンカンテーションする。粗製生成物を直接テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）及
び水（５００ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（９２ｇ）を添加し、テトラヒドロ
フラン（１００ｍｌ）中にジｔ−ブチルカーボネート（４６．８ｇ）を有する溶
液を攪拌された溶液に室温で滴加する。反応を１６時間攪拌し、標準操作で洗浄
する。得られた粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて
精製し、ｔ−ブチルカルバメート誘導体（２５ｇ）を生じる。この生成物の一部
（１０．９ｇ）を塩酸−エーテル処理によって脱保護し、塩酸塩として純粋な結
晶性アミン（８．６ｇ）を生じる。この塩酸塩を水酸化アンモニウムで処理して
、遊離塩基を生じ、これを標準操作を用いて酢酸エチルで洗浄する。

【０１３３】１−［８−シアノ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−ピペラジンの一
部（０．４４ｇ）をメチルイソブチルケトン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（６＋６ｍｌ）の混合物に溶解し、ついで炭酸カリウム（０．４８ｇ）を添加し
、このこの混合物を１５分間攪拌する。メチルイソブチルケトン（４ｍｌ）中に
溶解された３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル−１−イル）−オキシ］プ
ロピルブロマイド（０．５３ｇ）を添加し、反応混合物を還流温度で１．５時間
加熱し、冷却し、蒸発乾固し、ついで標準操作を用いて酢酸エチルで洗浄する。
集められた純粋な油状物をアセトンに溶解し、ついでシュウ酸を添加し、濾過し
て、目的化合物を純粋な結晶性材料（０．１４ｇ）として生じる。

【０１３４】

【外１７】Ｃ₂₃Ｈ₂₆ＦＮ₃Ｏ₃に対する分析計算値：Ｃ, ５８．１９; Ｈ, ５．８０; Ｎ,
８．１５。測定値Ｃ, ５８．２６; Ｈ, ５．５５; Ｎ, ８．５０。６ｂ．８−｛４−［３−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル
］−ピペラジン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン
−５−カルボニトリル、シュウ酸塩。

【０１３５】

【外１８】Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＢｒＦＮ₃Ｏ₃に対する分析計算値：Ｃ, ５０．２５; Ｈ, ４．５４;
Ｎ, ７．３３。測定値Ｃ, ５０．３１; Ｈ, ４．６４; Ｎ, ６．８５。６ｃ．８−｛４−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン
−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボニ
トリル、シュウ酸塩。

【０１３６】

【外１９】Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＣｌＮ₃Ｏ₃に対する分析計算値：Ｃ, ５６．２８; Ｈ, ５．３０; Ｎ
, ８．２１。測定値Ｃ, ５６．２２; Ｈ, ５．３５; Ｎ, ８．２１。

【０１３７】例７７ａａ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
４−（２−フェニルスルファニル−エチル）−ピペラジン。

【０１３８】ＤＭＦ（１．６ｍｌ）中にチオフェノール（１７６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を
有する溶液に、カリウムｔ−ブトキサイド溶液（１．６ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ、
ｔ−ブタノ−ル中に１．０Ｍ）を添加する。混合物を５分間室温で攪拌する。生
じた溶液のアリコート（８５０μＬ）をＤＭＦ（０．７０ｍｌ）中に２−ブロモ
−１，１−ジメトキシエタン（５９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を有する溶液に添
加する。反応混合物を８０℃に加温し、１６時間攪拌する。室温に冷却した後、
酢酸エチル（６ｍｌ）を添加する。有機相を水洗し（２×４ｍＬ）、硫酸ナトリ
ウムを介して乾燥する。揮発物を減圧で蒸発させてた後、生じた油状物をジオキ
サン及び３ＭＨＣｌ（４ｍｌ、ジオキサン：３ＭＨＣｌ８：１）の混合物に溶解
し、８０℃に１時間加熱する。室温に冷却後、酢酸エチル（６ｍｌ）を添加する
。有機相を水洗し（２×４ｍＬ）、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。揮発物を
減圧で蒸発させてた後、生じた油状物を１，２−ジクロロエタン（１．８０ｍｌ
）に溶解させる。生じた溶液（６００μＬ）のアリコートをＤＭＦ（６０μＬ）
中に１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン）ピペラジン（２２
．４μmol)を有する溶液に添加し、ついでトリアセトキシボロヒドリド（３０ｍ
ｇ、０．１４mmol) を添加する。混合物を室温で２時間振とうした後、メタノー
ル／水混合物（６００μL 、メタノール：水９：１）を添加し、生じた溶液を前
調整されたイオン交換体カラム上に充填する。カラムをアセトニトリル（２．５
ｍｌ）及びメタノール（２．５ｍｌ）で洗浄し、ついでメタノール中の４Ｎアン
モニア溶液（４．５ｍｌ）で生成物を溶離する。溶剤を減圧で除去した後、目的
化合物が無色の油状物（５．７ｍｇ、１６．９μmol)、７５％）として得られる
。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３３８（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．０７（方法Ｂ）、純度：８
９．３％。

【０１３９】次の化合物を同様に製造する：７ａｂ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
４−［２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３６９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．３４（方法Ｂ）、純度：８
８．８６％。７ａｃ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
４−［２−（２，６−ジメチル−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジ
ン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４１３（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．５４（方法Ｂ）、純度：９
９．１％。７ａｄ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
４−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジ
ン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３８５（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．３５（方法Ｂ）、純度：９
６．１４％。７ａｅ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
４−［２−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４０９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．３１（方法Ｂ）、純度：８
０．２２％。７ａｆ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
４−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−エチル］−ピ
ペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．３３（方法Ｂ）、純度：９
８．５８％。７ａｇ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
４−［２−（２−エチル−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３６９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．３２（方法Ｂ）、純度：７
５．６１％。７ａｈ．１−［２−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジ
ン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．３８（方法Ｂ）、純度：９
７．５８％。７ａｉ．１−［２−（２−アリル−６−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４−
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４１５（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．４４（方法Ｂ）、純度：９
１．１６％。７ａｊ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
４−［３−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラ
ジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．４３（方法Ｂ）、純度：９
５．０９％。７ａｋ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
４−［３−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−プロピル］−
ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．４（方法Ｂ）、純度：９３
．６６％。７ａｌ．１−［３−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニル）−プロピル］
−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラ
ジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．４７（方法Ｂ）、純度：９
４．５９％。７ａｍ．１−［３−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−プロピル］
−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラ
ジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．５２（方法Ｂ）、純度：９
４．３４％。７ａｎ．１−［４−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−ブチル］−
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジ
ン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．６２（方法Ｂ）、純度：７
２．１１％。７ａｏ．１−［４−（２−クロロ−５−メチル−フェノキシ）−ブチル］−４−
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４１７（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．２７（方法Ｃ）、純度：８
４．８６％。７ａｐ．１−［２−（２，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジ
ン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．１７（方法Ｃ）、純度：９
３．１５％。７ａｑ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
４−（３−ｍ−トシルスルファニル−プロピル）−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３８５（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．０５（方法Ｃ）、純度：７
５．１％。７ａｒ．１−［２−（２，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−ブチル］−
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジ
ン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．３７（方法Ｃ）、純度：７
３．４４％。７ａｓ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
４−［２−（２−エチル−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３８５（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．０９（方法Ｃ）、純度：９
６．１５％。７ａｔ．１−［２−（２，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジ
ン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．１１（方法Ｃ）、純度：９
６．５８％。７ａｕ．１−［２−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−４−（
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝１．９９（方法Ｃ）、純度：９
５．７６％。７ａｖ．１−［２−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−４−（
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝１．９２（方法Ｃ）、純度：９
７．９３％。７ａｗ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
４−［２−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３７５（ＭＨ＋），Ｒｔ＝１．８２（方法Ｃ）、純度：９
４．３２％。７ａｘ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
４−［３−（２−エチル−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．１７（方法Ｃ）、純度：８
３．６４％。７ａｙ．１−［３−（２，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−プロピル］
−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラ
ジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．１９（方法Ｃ）、純度：８
９．６１％。７ａｚ．１−［３−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−４−
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４０５（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．０９（方法Ｃ）、純度：８
７．２２％。７ｂａ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
４−［３−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン
。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３８９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝１．１９（方法Ｃ）、純度：８
５．９３％。７ｂｂ．３−クロロ−４−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］
ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンゾニトリ
ル、ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２８（ＭＨ＋），Ｒｔ＝１．９５（方法Ｃ）、純度：７
６．６１％。７ｂｃ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
４−（４−ｏ−トシルフェニル−ブチル）−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．１３（方法Ｃ）、純度：７
２．９３％。７ｂｄ．１−［４−（２，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−ブチル］−
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジ
ン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．３１（方法Ｃ）、純度：７
７．１４％。７ｂｅ．１−［４−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−ブチル］−４−（
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４１９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．１４（方法Ｃ）、純度：７
７．５％。７ｂｆ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
４−［４−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−ブチル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４０３（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．０３（方法Ｃ）、純度：７
４．９７％。７ｂｇ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラ
ジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４１７（ＭＨ＋），Ｒｔ＝１．７（方法Ｃ）、純度：８９
．７９％。７ｂｈ．３−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−
５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンゾニトリル、ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４（ＭＨ＋），Ｒｔ＝１．８５（方法Ｄ）、純度：７
５．５２％。７ｂｉ．１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ブ
チル］−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３７（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．２３（方法Ｄ）、純度：８
６．０５％。７ｂｊ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
４−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−プロピル］
−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５５（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．２９（方法Ｄ）、純度：８
６．８３％。７ｂｋ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
４−［３−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペ
ラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝１．９（方法Ｄ）、純度：７４
．８９％。７ｂｌ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
４−［３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．１３（方法Ｄ）、純度：８
８．５６％。７ｂｍ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
４−［４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−ブチル］−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４１５（ＭＨ＋），Ｒｔ＝１．９４（方法Ｄ）、純度：９
４．０４％。７ｂｎ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
４−［４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−ブチル］−ピペラジ
ン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２７（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．３９（方法Ｄ）、純度：７
３．５６％。７ｂｏ．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−
４−（２−ｏ−トシルスルファニル−エチル）−ピペラジン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３７１（ＭＨ＋），Ｒｔ＝１．９２（方法Ｄ）、純度：９
３．９３％。７ｂｐ．１−［４−（２−アリル−フェノキシ）−ブチル］−４−（２，３−ジ
ヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジンＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４０９（ＭＨ＋），Ｒｔ＝２．２６（方法Ｄ）、純度：９
１．５７％。

【０１４０】薬理試験 5-HT_1Aレセプターへの本発明の化合物の親和性を、下記試験に示す様に5-HT_1A レセプターでの放射性リガンドの結合阻害を測定して調べる。

【０１４１】ヒト5-HT_1Aレセプターへの³H-5-CT結合阻害移入された（transfected)ヒーラー細胞(HA7) (Fargin, A. 等, J. Biol. Che
m., 1989, 264, 14848) 中で安定に発現され、クローン化されたヒト5-HT_1Aレセ
プターへの5-HT_1Aアゴニスト³H-5-カルボキシアミドトリプタミン( ³H-5-CT)
の結合が、薬剤によって阻害されることを、この方法によって試験管内で測定す
る。そのアッセイ(assay) は、Harrington, M.A.等J. Pharmacol. Exp. Ther.,
1994, 268, 1098 に記載された方法の変法のように行われる。ヒト5-HT_1Aレセプ
ター (細胞ホモジナート40μg)を１５分間３７⁰C で５０mMトリス緩衝液中でpH
7.7 で³H-5-CTの存在下にインキュベートする。非特異的結合はメテルゴリン１
０μM を含めて測定される。反応を Tomtec Cell Harvester上で Unifilter GF/
B フィルターによる急速濾過によって終了させる。フィルターを Packard Top C
ounterで数える。得られた結果を表１に示す。

【０１４２】本発明の化合物を、次の試験でドパミンＤ₄レセプターへのその親和性に関し
てもテストする。

【０１４３】ヒトドパミンＤ₄レセプターへの³Ｈ−ＹＭ−０９１５１−２の結合阻害この方法によってＣＨＯ−細胞中で発現されるヒトクローン化されたドパミン
Ｄ_4.2レセプターの膜への［³Ｈ］−ＹＭ−０９１５１−２（０．０６ｎＭ）の
結合が薬剤で阻害されることを試験管内で測定する。この方法はNEN Life Scien
ce Products, Inc., technical data certificate PC2433-10/96 からの変法で
ある。

【０１４４】その結果をＩＣ₅₀として次表１に示す。

【０１４５】表１：結合データ

【０１４６】

【表１】本発明の化合物を、次の試験でセロトニンの再取り込みへのその影響に関して
もテストする。

【０１４７】ラット脳シナプトゾームへの³H-5-HT再取り込みの阻害この方法を用いて、ラット全脳シナプトゾームへの³H-5-HTの蓄積を阻害する
薬剤の能力を、試験管内で測定する。そのアッセイは、Hyttel, J., Psychophar
macology, 1978, 60, 13によって記載されているように行われる。

【０１４８】いくつかの本発明の化合物の5-HT_1A拮抗活性を移入されたヒーラー細胞(HA7)
中で安定に発現され、クローン化された5-HT_1Aレセプターで試験管内で評価する
。この試験で5-HT_1A拮抗活性を、ホルスコリン(forskolin) 誘発された cAMＰ蓄
積の5-HT誘発された阻害に拮抗する化合物の能力を測定することによって評価す
る。そのアッセイは Pauwels, P.J.等, Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375 に
記載された方法の変法のように行われる。

【０１４９】本発明の化合物をまた次の試験でドパミンＤ₃レセプターに対するその親和性
に関してテストする。

【０１５０】ヒトＤ₃レセプターへの［³Ｈ］−スピペロンの結合阻害この方法によってＣＨＯ−細胞中で発現されるヒトクローン化されたドパミン
Ｄ₃レセプターの膜への［³Ｈ］−スピペロン（０．３ｎＭ）の結合が薬剤で阻
害されることを試験管内で測定する。この方法はMackenzie 等, Eur. J. Pharm.
-Mol. Pharm. Sec., 1994, 266, 79-85 からの変法である。

【０１５１】上述から明らかなように、本発明の化合物は5-HT_1Aレセプター及びドパミンＤ ₄ レセプターに親和性を示す。更に、本発明の化合物の多くはセロトニン再取り
込みの阻害剤として重要な活性を有するか及び（又は）ドパミンＤ₃レセプター
に影響を与える。したがって本発明の化合物は上述したように精神医学的障害及
び神経障害の治療に有効であるとみなされる。

【０１５２】薬学的調合物本発明の薬学的調合物を常法で製造する。例：錠剤を、有効成分と慣用の佐剤
(adjuvants) 及び（又は）希釈剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮
して製造する。佐剤又は希釈剤の例：コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等々。たとえば着色、
矯味矯臭、保存の目的に常に使用されるすべての他の賦形剤又は添加物を使用す
ることができるが、これらは有効成分と適合する。

【０１５３】注射用溶液は、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤、好ましくは滅菌水の
一部中に溶解し、所望の容量に溶液を調整し、溶液を滅菌し、適するアンプル又
はガラスビンに充填することによって製造する。通常使用される適する添加物、
たとえば張度剤(tonicity)、保存剤、酸化防止剤等々が添加される。

【０１５４】本発明の薬学的調合物又は本発明に従って製造された調合物を、すべての適す
る方法で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形で経口で又は注射用
溶液の形で腸管外に投与することができる。この様な調合物を製造するために、
従来知られている方法を使用することができ、すべての薬学的に容認されたキャ
リヤー、希釈剤、賦形剤又は通常従来使用される他の添加物を使用することがで
きる。

【０１５５】本発明の化合物を約0.01〜1000mgの量でこの化合物を含有する単位投薬形で投
与するが有利である。総一日薬用量は、通常本発明の有効物質約0.05〜500mg 、
もっとも好ましくは約 0.1〜50mgの範囲である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 307/78 Ｃ０７Ｄ 307/78 333/54 333/54 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ミケルセン・イヴァンデンマーク国、ケーゲ、シュトランドヴェーイェン、97 (72)発明者ロットレンダー・マリオデンマーク国、バルビー、ハレストルプヴァング、３ツェー、２テーハー (72)発明者ミケルセン・ギッテデンマーク国、バレルプ、スコフボーヴェンゲート、143 (72)発明者モルツェン・エーナー・クヌートデンマーク国、ゲントフテ、トフテケルスヴェイ、29 (72)発明者アンデルセン・キムデンマーク国、ヴィルム、リンガーバッケン、22 Ｆターム(参考） 4C022 KA04 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 GA02 GA04 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA12 ZA15 ZA18 ZC42

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】｛式中、Ｘは−０−，−Ｓ−，又は−ＣＲ⁴Ｒ⁵−であり、そしてＹは−ＣＲ⁶Ｒ⁷−，−ＣＲ⁶Ｒ⁷−ＣＲ⁸Ｒ⁹−又は−ＣＲ⁶＝ＣＲ⁷−であるか、又はＸ及びＹは一緒になって−ＣＲ⁴＝ＣＲ⁵−又は−ＣＲ⁴＝ＣＲ ⁵−ＣＲ⁶Ｒ⁷−を形成し、Ｚは−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ＷはＮ、Ｃ、又はＣＨであり、ｎは２，３，４，５，６，７，８，９及び１０であり、ｍは２又は３であり、ＡはＯ又はＳであり、点線は任意の結合を示し、この際Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は相互に独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、ホルミル、アシル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6ジアルキル）アミノ、アシルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノ及びジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノカルボニルアミノから選ばれ、この際、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は相互に独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、フェニルアミノ、又はフェニル−Ｃ_1-6アルキルアミノ（式中、フェニル基は置換されていてよい。）、アシルアミノ、ヒドロキシ、−ＳＨ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ¹⁸，−ＳＯ₂Ｒ¹⁹、又はハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、−ＳＨ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ¹⁸又は−ＳＯ₂Ｒ¹⁹より成る群から選ばれた置換基によって置換されたＣ_1-6アルキルから選ばれ、Ｒ¹⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、フェニル又はフェニル−Ｃ_1-6アルキル（式中、フェニル基は置換されていてよい。）、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ又はジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノであり、Ｒ¹⁹は水素、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、フェニル又はフェニル−Ｃ_1-6アルキル（式中、フェニル基は置換されていてよい。）であり、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は相互に独立して水素及びＣ_1-6アルキルから選ばれ、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は相互に独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ _2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1- ₆アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ホルミル、アシル、アミノ、アシルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ_1- ₆アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノカルボニルアミノ及びＮＲ²⁰Ｒ²¹［式中、Ｒ²⁰及びＲ²¹は独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル又はフェニルであるか又はＲ²⁰及びＲ²¹はこれらが結合する窒素と一緒になって５又は６員の炭素環状環（これは場合により別のヘテロ原子１個を有する。）を示す。］から選ばれ、但しＸ−Ｙ−Ｚがフェニルと一緒になってベンゾフラン又はベンゾジオキサン環を形成し、ＡがＯである場合、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶のうちの少なくとも１個は水素ではない。｝で表わされるヘテロアリール誘導体、そのすべての対掌体又はそのすべての混合
物あるいはその酸付加塩。
【請求項２】Ｘが−０−であり、Ｙが−ＣＲ⁶Ｒ⁷−ＣＲ⁸Ｒ⁹−であり、Ｚが−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｘが−ＣＲ⁴Ｒ⁵−であり、Ｙが−ＣＲ⁶Ｒ⁷−であり、Ｚが−Ｏ−ある、請求項１記載の化合物。
【請求項４】Ｘ及びＹが一緒になって−ＣＲ⁴＝ＣＲ⁵−であり、Ｚが−Ｓ
−である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】ＷがＮである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が水素である、請求項１〜５のいずれかに
記載の化合物。
【請求項７】ＡがＯである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】ＡがＳである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】ｎが２，３，又は４である、請求項１〜８のいずれかに記載の
化合物。
【請求項１０】Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶が相互に独立して水素、ハ
ロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、Ｃ_1- ₆ アルキルスルホニル、アシル、ニトロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロ
メトキシより成る群から選ばれる、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶のうちの少なくとも１個が
ハロゲンである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶のうちの少なくとも１個が
ハロゲンであり、その他の置換基が水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アシル、ニトロ、シ
アノ及びトリフルオロメチルより成る群から選ばれる、請求項１１記載の化合物
。
【請求項１３】１−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−４−
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［３−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−プロピル］−４−（２，３−ジ
ヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［３
−（２，４，６−トリフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［３
−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［３
−（４−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、１−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−４−（２，３−ジヒドロ
−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［３
−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［３
−（２−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル
）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−ベンゾニトリル、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２−クロロ−４−フルオ
ロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（２−クロロ−４−フルオ
ロ−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−［２−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−４−（２
，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［２
−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジン、１−［２−（ブロモ−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−エチル］
−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラ
ジン、１−［２−（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−４−（２
，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（３
−フェニルスルファニル−プロピル）−ピペラジン、１−［３−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４−（２
，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［４−（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−ブチル］−４−（２
，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−プロピル］
−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラ
ジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２−クロロ−４−フルオ
ロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２、６−ジクロロ−フェ
ニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（２、６−ジクロロ−フェ
ニルスルファニル）−ブチル］−ピペラジン、１−［４−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニルスルファニル）−ブチル］−
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジ
ン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（３−クロロ−２−メトキ
シ−フェニルスルファニル）−ブチル］−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２−クロロ−４−フルオ
ロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン、１−［３−（２，６−ジブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４
−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン
、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２、６−ジブロモ−４−
フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、４−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル
）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３，５−ジヨード−ベンゾニトリ
ル、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，
４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ
ニトリル、１−［３−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−プロピ
ル］−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピ
ペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２，６−ジクロロ−４−
メタンスルホニル−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、１−［３−（ブロモ−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−プロピル
］−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペ
ラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（ブロモ−トリフルオロメ
チル−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（２−クロロ−６−メチル
−フェニルスルファニル）−ブチル］−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（２−クロロ−４−フルオ
ロ−フェニルスルファニル）−ブチル］−ピペラジン、１−［３−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４
−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン
、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２、６−ジクロロ−４−
フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、１−［４−（２−クロロ−６−メチル−フェニルスルファニル）−ブチル］−４
−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン
、１−［３−（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−４−（
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−
イル）−４−［４−（２−クロロ−６−メチル−フェニルスルファニル）−ブチ
ル］−ピペラジン、１−（５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−
イル）−４−［４−（２−クロロ−６−メチル−フェニルスルファニル）−ブチ
ル］−ピペラジン、１−（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−
イル）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−プロピル］
−ピペラジン、１−（５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−
イル）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−プロピル］
−ピペラジン、１−（５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−
イル）−４−［３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−プ
ロピル］−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（２−クロロ−４−フルオ
ロ−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−
イル）−４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−ピ
ペラジン、１−［４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４−（２，
３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（２−ブロモ−４−フルオ
ロ−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−［４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４−（５−
クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピ
ペラジン、１−（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−
イル）−４−［３−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）
−プロピル］−ピペラジン、１−（５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−
イル）−４−［３−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）
−プロピル］−ピペラジン、１−（５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−
イル）−４−［４−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニルスルファニル）−ブ
チル］−ピペラジン、１−（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−
イル）−４−［３−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロピ
ル］−ピペラジン、１−（５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−
イル）−４−［３−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロピ
ル］−ピペラジン、１−（４−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５
−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル
）−プロパン−１−オン、１−［２−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−４−
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン１−［３−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４
−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン
、１−［４−（２、６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４−
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［３
−（２，４，６−トリブロモ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、１−（４−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５
−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−３，５−ジフルオロフェニ
ル）−プロパン−１−オン、１−｛４−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−ピペラジン−１−
イル）−ブトキシ］−３，５−ジフルオロ−フェニル｝−プロパン−１−オン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２−ブロモ−４，６−ジ
フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（２，６−ジクロロ−４−
フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２，４，６−トリブロモ
−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、１−｛４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−ピペラジン−１−
イル）−プロポキシ］−３，５−ジフルオロ−フェニル｝−プロパン−１−オン
、３，５−ジブロモ−４−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジ
オキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−ベンゾニトリ
ル、１−［４−（２、６−ジブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４−
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４−
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２，６−ジブロモ−４−
ニトロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、４−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−プロポキシ］−３，５
−ジブロモ−ベンゾニトリル、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［４−（４−ブロモ−２，６−ジ
フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−［３−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−４−（２，３
−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２−クロロ−フェニルス
ルファニル）−プロピル］−ピペラジン、１−［３−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４−（２，３−
ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４
−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン
、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［２−（２−ブロモ−２，６−ジ
フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（２，４−ジフルオロ−フ
ェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−［３−（４−ブロモ−２，６−ジ
フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン、８−｛４−［３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−プロピル］−ピペ
ラジン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カ
ルボニトリル、８−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン
−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボニ
トリル、８−｛４−［３−（４−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−プロピル］−ピ
ペラジン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−
カルボニトリル、８−｛４−［３−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピ
ペラジン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−
カルボニトリル、８−｛４−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−
イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボニトリル
、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（２
−フェニルスルファニル−エチル）−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［２
−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［２
−（２，６−ジメチル−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［２
−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［２
−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［２
−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジン
、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［２
−（２−エチル−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン、１−［２−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−４−（２
，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［２−（２−アリル−６−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４−（２，３
−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［３
−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［３
−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジ
ン、１−［３−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−４−（
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［３−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−４−（
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［４−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−ブチル］−４−（２
，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［４−（２−クロロ−５−メチル−フェノキシ）−ブチル］−４−（２，３
−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［２−（２，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−４−（２
，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（３
−ｍ−トシルスルファニル−プロピル）−ピペラジン、１−［２−（２，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−ブチル］−４−（２
，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［２
−（２−エチル−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジン、１−［２−（２，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−４−（２
，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［２−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−４−（２，３−
ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［２−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−４−（２，３−
ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［２
−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［３
−（２−エチル−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン、１−［３−（２，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−４−（
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［３−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−４−（２，３
−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［３
−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン、３−クロロ−４−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシ
ン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンゾニトリル、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（４
−ｏ−トシルフェニル−ブチル）−ピペラジン、１−［４−（２，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−ブチル］−４−（２
，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−［４−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−ブチル］−４−（２，３−
ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［４
−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−ブチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［２
−（３，４−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジン、３−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル
）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンゾニトリル、１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ブチル］−
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジ
ン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［３
−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラ
ジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［３
−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［３
−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［４
−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−ブチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［４
−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−ブチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（２
−ｏ−トシルスルファニル−エチル）−ピペラジン、１−［４−（２−アリル−フェノキシ）−ブチル］−４−（２，３−ジヒドロ−
ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン又はこれらの酸付加塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に
容認された酸付加塩及び少なくとも１種の薬学的に容認されたキャリヤー又は希
釈剤を含有する薬学的調合物。
【請求項１５】5-HT _1Aレセプター及びドパミンＤ₄レセプターの組み合わ
せ作用に関与する障害又は疾病の治療用薬剤の製造に、請求項１〜１３のいずれ
かに記載の化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩を使用する方法。
【請求項１６】セロトニン再取り込みの阻害及び5-HT_1Aレセプターの拮抗作
用に関与する障害又は疾病の治療用薬剤の製造に、請求項１〜１３のいずれかに
記載の化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩を使用する方法。
【請求項１７】薬剤が情動障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害、
強迫性障害、うつ病、ソーシャルホビア及び摂食障害、及び神経障害、たとえば
精神病の治療用である、請求項１５又は１６記載の化合物の使用方法。
【請求項１８】5-HT _1Aレセプター及びドパミンＤ₄レセプターの作用に関
与する、ヒトを含めた動物生体の障害又は疾病の治療するにあたり、請求項１〜
１５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩の治療上有
効な量をヒトを含めた上記動物生体に投与することを特徴とする、上記治療方法
。
【請求項１９】障害又は疾患が全身性不安障害、パニック障害、強迫性障害
、うつ病、ソーシャルホビア及び摂食障害、及び神経障害、たとえば精神病であ
る、請求項１８記載の治療方法。