KR20020063286A - 신규한 헤테로아릴 유도체, 그것의 제조 및 사용 - Google Patents

신규한 헤테로아릴 유도체, 그것의 제조 및 사용 Download PDF

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KR20020063286A
KR20020063286A KR1020027008584A KR20027008584A KR20020063286A KR 20020063286 A KR20020063286 A KR 20020063286A KR 1020027008584 A KR1020027008584 A KR 1020027008584A KR 20027008584 A KR20027008584 A KR 20027008584A KR 20020063286 A KR20020063286 A KR 20020063286A
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토마스 루란트
크리스티안 크로그-젠센
이반 미켈젠
마리오 로트란더
기테 미켈젠
에이너 크누트 몰트젠
김 안데르센
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하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
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Abstract

화학식(I)
을 가지는 헤테로아릴 유도체, 그것의 어떤 거울상체 또는 그것의 어떤 혼합물(X 는 -O-, -S-, 또는 -CR4R5- ; 이고 Y 는 -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9-, 또는 -CR6=CR7-이고; 또는 X 및 Y 는 함께 -CR4=CR5, 또는 -CR4=CR5-CR5-CR6CR7- 을 형성하고; Z 는 -O-, 또는 -S-이고; W 는 N,C, 또는 CH 이고; n 은 2,3,4,5,6,7,8,9 또는 10 이고; m 은 2 또는 3 이고; A 는 O 또는 S 이다. 상기식에서, 점선은 선택적 결합을 의미한다). 본원발명의 화합물은 범불안장애, 공포 장애, 강박성 장애, 우울증, 사회공포증 및 식이장애와 같은 정동성 장애, 및 정신병과 같은 신경 장애의 치료에 유용한 것으로 여겨진다.

Description

신규한 헤테로아릴 유도체, 그것의 제조 및 사용{NOVEL HETEROARYL DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE}
임상 및 제약학적 연구는 5-HT1A길항제 및 일부 길항제가 범불안장애, 공황 장애, 강박성 장애, 공격성과 같은 정동성 장애 범주의 치료에 유용하다는 것을 밝혀냈다.
또한, 5-HT1A리간드가 허혈의 치료에 유용할 수 있다는 것이 보고되었다.
예비임상 및 임상 데이타에 기초한 5-HT1A길항제 및 이러한 길항제에 대한 제한된 가능한 치료 표적의 개관이 Schechter et al., Serotonin, 1997, Vol.2Issue 7에 개시된다. 5-HT1A길항제는 정신분열증, 노인성 치매, 알츠하이머 질환과 관련된 치매의 치료에 유용할 수 있고, SSRI 항우울제와 조합한 5-HT1A길항제는 또한 우울증의 치료에 유용하다.
5-HT 재흡수 억제제는 잘 알려진 항우울제이고, 공황 장애 및 사회공포증의 치료에 유용하다.
세로토닌 재흡수를 억제하는 화합물과 5-HT1A수용체 길항제를 조합한 투여의 효과가 몇몇 연구에서 평가되었다(Innis, R.B. et al., Eur. J. Pharmacol., 1987, 143, p 195-204 및 Gartside, S.E., Br. J. Pharmacol. 1995, 115, p1064-1070, Blier, P.et al., Trends Pharmacol. Sci. 1994,15,220). 본 연구에서, 5HT1A수용체 길항제와 세로토닌 재흡수 억제제의 조합은 치료 작용의 더욱 빠른 개시를 나타낼 것이라는 것이 밝혀졌다.
도파민 D4수용체는 신경이완의 항정신 효과에 책임이 있는 것으로 여겨지는 도파민 D2유사 수용체의 부류에 속한다. 도파민 D4수용체는 선조체(striatum)를 제외한 뇌 영역에 주요하게 위치하여, 도파민 D4수용체 리간드가 정신병치료제 효과를 가지고, 추체외로 활성이 없는 것을 암시한다.
따라서, 도파민 D4수용체 리간드는 정신병 및 정신분열증의 양성 증후의 치료를 위한 잠재성있는 제제이고, 도파민 D4에서의 조합된 효과를 가지는 화합물이며, 세로토닌 수용체는 불안증 및 우울증, 알코올 남용, 충동조절장애, 공격성, 종래의 정신병치료제에 의해 유발된 부작용, 허혈 질환 상태, 편투통, 노인성 치매 및 심혈관 장애, 및 수면의 개선과 같은 정신분열의 음성 징후에서 더욱 개선된 효과의 잇점을 가질 수 있다.
도파민 D3수용체는 또한 도파민 D2유사 수용체의 부류에 속한다. 정신병치료제의 D3길항 성질은 음성 징후 및 인지 장애를 감소시키고, EPS 및 호르몬 변화에 관하여 개선된 부작용 도해를 초래한다.
따라서, 5-HT1A수용체에 작용하는 제제, 아고니스트 및 길항제는 정신 및 신경 장애의 치료에 잠재적인 유용성이 있는 것으로 여겨져서 매우 바람직하다. 더욱이, 효능있는 세로토닌 재흡수 억제 활성 및/또는 D4및/또는 D3활성을 동시에 가지는 길항제가 다양한 정신 및 신경 질환의 치료에 특히 유용하다.
WO 95/04049 는 다음 화학식의 관련 화합물을 개시한다.
상기식에서 A 는 페닐기 또는 벤조푸란 또는 벤조디옥산기이다. 이러한 화합물을 α1A-아드레날린성 수용체 길항제라 하고, 전립선, 요도 및 하부요로의 수축 예방에 유용하다.
5-HT1A수용체 리간드에 대한 Bart J van Steen et al., 구조 친화성 관련 연구. 2. N4-아랄킬 치환기를 가진 헤테로2고리 페닐피페라진, J.Med.Chem., 1994, 37(17), 2761-73 은 5-HT1A수용체 리간드에 대한 친화성을 가져서 우울증 및 불안증의 치료에 유용한 어떤 관련된 벤조푸란 및 벤조디옥산을 개시한다.
(발명의 개요)
어떤 클래스의 헤테로아릴 유도체의 화합물이 높은 친화성으로 5-HT1A수용체에 결합한다는 것이 밝혀졌다. 게다가, 화합물은 또한 도파민 D4수용체에서 효과가 있다. 더욱이, 많은 화합물이 도파민 D3수용체에서 효능있는 세로토닌 재흡수 억제 활성 및/또는 효과를 가진다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본원발명은 일반식 I 의 신규한 화합물:
그것의 어떤 거울상체, 또는 그것의 어떤 혼합물, 또는 그것의 산 부가 염에 관한 것이다.
상기식에서,
X 는 -O-, -S-, 또는 -CR4R5- ; 및
Y 는 -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9-, 또는 -CR6=CR7-; 또는
X 및 Y 는 함께 -CR4=CR5, 또는 -CR4=CR5-CR5-CR6CR7- 을 형성하고;
Z 는 -O-, 또는 -S-이고;
W 는 N,C, 또는 CH 이고;
n 은 2,3,4,5,6,7,8,9 또는 10 이고;
m 은 2 또는 3 이고;
A 는 O 또는 S 이다.
상기식에서, 점선은 선택적 결합을 의미한다.
R1, R2및 R3는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노,트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6-알킬, C2-6-알켄일, C2-6-알킨일, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, 포르밀, 아실, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디(C1-6-알킬)아미노, 아실아미노, C1-6-알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-6-알킬아미노카르보닐아미노 및 디(C1-6-알킬)아미노카르보닐아미노로부터 각각 독립적으로 선택된다.
R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6-알킬, C2-6-알켄일, C2-6-알킨일, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디(C1-6-알킬)아미노, 페닐기가 치환될수 있는 페닐아미노 또는 페닐-C1-6-알킬아미노, 아실아미노, 히드록시, -SH, 시아노, 니트로, -COOR18, -SO2-R19또는 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디(C1-6-알킬)아미노, 아실아미노, 히드록시, -SH, 시아노, 니트로, COOR18또는 -SO2-R19로부터 선택된 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
R18은 수소, C1-6-알킬, C2-6-알켄일, C2-6-알킨일, 페닐기가 치환될 수 있는 페닐 또는 페닐-C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노 또는 디(C1-6-알킬)아미노이고, R19는 수소, C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디(C1-6-알킬)아미노, 페닐기가 치환될 수 있는 페닐 또는 페닐 C1-6-알킬이다.
R10및 R11은 수소 및 C1-6-알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다; 그리고
R12, R13, R14, R15및 R16은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6-알킬, C2-6-알켄일, C2-6-알킨일, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, C1-6-알킬술포닐, 히드록시, 포르밀, 아실, 아미노, 아실아미노, C1-6-알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-6-알킬아미노카르보닐아미노, 디(C1-6-알킬)아미노카르보닐아미노 및 NR20R21(R20및 R21은 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, 또는 페닐을 나타내고; 또는 R20및 R21은 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 헤테로원자를 하나 더 함유하는 5- 또는 6-원 탄소환 고리를 형성한다.)로부터 각각 독립적으로 선택된다.
단, X-Y-Z 가 페닐고리와 함께 벤조푸란 또는 벤조디옥산 고리를 형성하는 경우에; A 는 O 이고, 그때 R12, R13, R14, R15및 R16의 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 발명의 구체예에서, X 는 -O-이고; Y 는 -CR6R7-CR8R9-이고, Z 는 -O-이다.
본 발명의 구체예에서, X 는 -CR4R5이고; Y 는 CR6R7이고, Z 는 -O-이다.
본 발명의 더이상의 구체예에서, X 및 Y는 함께 -CR4=CR5를 형성하고; Z 는 -S-이다.
본 발명의 더이상의 구체예에서, A 는 O 이다.
본 발명의 더이상의 구체예에서, A 는 S 이다.
본 발명의 더이상의 구체예에서, W 는 N 이다.
본 발명의 더이상의 구체예에서, R1, R2및 R3는 수소이다;
본 발명의 더이상의 구체예에서, n 은 2, 3, 또는 4 이다;
본원발명의 더이상의 구체예에서, R12, R13, R14, R15및 R16은 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C2-6-알켄일, C1-6-알콕시, 시아노, C1-6-알킬술포닐, 아실, 니트로, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본원발명의 바람직한 구체예에서, R12, R13, R14, R15및 R16중 적어도 하나는 할로겐이다.
본원발명의 더이상의 바람직한 구체예에서, R12, R13, R14, R15및 R16중 적어도 하나는 할로겐이고, 다른 치환기는 수소, 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, C2-6-알켄일, C1-6-알킬술포닐, 아실, 니트로, 시아노 및 트르플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다;
본원발명의 구체적인 화합물은
1-[3-(2-클로로-페녹시)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
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2-{3-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-벤조니트릴;
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4-{3-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-3,5-디요오드-벤조니트릴;
3,5-디-tert-부틸-4-{3-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-벤조니트릴;
1-[3-(2,6-디클로로-4-메탄술파닐-페녹시)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
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1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2,6-디클로로-4-플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진;
1-[4-(2-클로로-6-메틸-페닐술파닐)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]-디옥신-5-일)-피페라진;
1-[3-(2,6-디클로로-페닐술파닐)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
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1-(5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-[3-(2,6-디클로로-페닐술파닐)-프로필]-피페라진;
1-(5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-[3-(2-디클로로-4-플루오로-페닐술파닐)-프로필]-피페라진;
1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-부틸]-피페라진;
1-(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조류란-7-일)-4-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-부틸]-피페라진;
1-[4-(2-브로모-4-플루오로-페녹시)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[4-(2-브로모-4-플루오로-페녹시)-부틸]-피페라진;
1-[4-(2-브로모-4-플루오로-페녹시)-부틸]-4-(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-피페라진;
1-(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-[3-(2,6-디클로로-4-메탄술포닐-페녹시)-프로필]-피페라진;
1-(5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-[3-(2,6-디클로로-4-메탄술포닐-페녹시)-프로필]-피페라진;
1-(5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-[4-(3-클로로-2-메톡시-페닐술파닐)-부틸]-피페라진;
1-(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-[3-(ㅈ,6-디클로로-4-플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진;
1-(5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-[3-(2,6-디클로로-4-플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진;
1-(4-{4-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-3,5-디플루오로-페닐)-프로판-1-온;
1-[2-(2-브로모-4,6-디플루오로-페녹시)-에틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
1-[3-(2-브로모-4,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
1-[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페녹시)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(2,4,6-트리브로모-페녹시)-프로필]-피페라진;
1-(4-{3-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-3,5-디플루오로-페닐)-프로판-1-온;
1-{4-[4-(4-벤조[b]티오펜-7-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,5-디플루오로-페닐}-프로판-1-온;
1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2-브로모-4,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진;
1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페녹시)-부틸]-피페라진;
1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2,4,6-트리브로모-페녹시)-프로필]-피페라진;
1-{4-[3-(4-벤조[b]티오펜-7-일-피페라진-1-일)-프로폭시-3,5-디플루오로-페닐}-프로판-1-온;
3,5-디브로모-4-{3-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-벤조니트릴;
1-[4-(2,6-디브로모-4-플루오로-페녹시)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
1-[4-(4-브로모-2,6-디플루오로-페녹시)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2,6-디브로모-4-니트로-페녹시)-프로필]-피페라진;
4-[3-(4-벤조[b]티오펜-7-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-3,5-디브로모-벤조니트릴;
1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[4-(4-브로모-2,6-디플루오로-페녹시)-부틸]-피페라진;
1-[3-(2-클로로-페닐술파닐)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2-클로로-페닐술파닐)-프로필]-피페라진;
1-[3-(2,4-디플루오로-페녹시)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
1-[3-(4-브로모-2,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[2-(2-브로모-4,6-디플루오로-페녹시)-에틸]-피페라진;
1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2,4-디플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진;
1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(4-브로모-2,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진;
8-{4-[3-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-프로필]-피페라진-1-일}-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르보니트릴;
8-{4-[3-(2,6-디클로로-페녹시)-프로필]-피페라진-1-일}-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르보니트릴;
8-{4-[3-(4-플루오로-2-메틸-페녹시)-프로필]-피페라진-1-일}-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르보니트릴;
8-{4-[3-(2-브로모-4-플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진-1-일}-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-5-카르보니트릴;
8-{4-[3-(2-클로로-페녹시)-프로필]-피페라진-1-일}-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르보니트릴;
1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-(2-페닐술파닐-에틸)-피페라진;
1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-(2,6-디메틸-페녹시)-에틸]-피페라진;
1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[4-(2,6-디메틸-페닐술파닐)-부틸]-피페라진;
1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]-디옥신-5-일)-4-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-에틸]-피페라진;
1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피페라진;
1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-(2-트리플루오로페틸-페닐술파닐)-에틸]-피페라진;
1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-(2-에틸-페녹시)-에틸]-피페라진;
1-[2-(2,3-디클로로-페닐술파닐)-에틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
1-[2-(2-알릴-6-클로로-페녹시)-에틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-프로필]-피페라진;
1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(2-트리플루오로메틸-페닐술파닐)-프로필]-피페라진;
1-[3-(2,3-디클로로-페닐술파닐)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
1-[3-(3,4-디클로로-페닐술파닐)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
1-[4-(3,4-디클로로-페닐술파닐)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
1-[4-(2-클로로-5-메틸-페녹시)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
1-[2-(2,4-디클로로-페닐술파닐)-에틸-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-(3-m-톨일술파닐-프로필)-피페라진;
1-[4-(2,4-디클로로-페닐술파닐)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
1-(2,3-디클로로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-(2-에틸-페닐술파닐)-에틸]-피페라진;
1-[2-(2,5-디클로로-페닐술파닐)-에틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
1-[2-(3-클로로-페닐술파닐)-에틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
1-[2-(2-클로로-페닐술파닐)-에틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-(2-플루오로-페닐술파닐)-에틸]-피페라진;
1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-(2-에틸-페닐술파닐)-에틸]-피페라진;
1-[3-(2,5-디클로로-페닐술파닐)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
1-[3-(3-클로로-페닐술파닐)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(2-플루오로-페닐술파닐)-프로필]-피페라진;
3-클로로-4-{4-[4-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤조니트릴;
1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-(4-o-톨일술파닐-부틸)피페라진;
1-[4-(2,5-디클로로-페닐술파닐)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
1-[4-(2-클로로-페닐술파닐)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[4-(2-플로오로-페닐술파닐)-부틸]-피페라진;
1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-(3,4-디메톡시-페닐술파닐)-에틸]-피페라진;
3-{4-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일-피페라진-1-일]-부톡시}-벤조니트릴;
1-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐술파닐)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐술파닐)-프로필]-피페라진;
1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(2,5-디메톡시-페닐술파닐)-프로필]-피페라진;
1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(3-브로모-페닐술파닐)-프로필]-피페라진;
1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[4-(2-메톡시-페닐술파닐)-부틸]-피페라진;
1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[4-(2-이소프로필-페닐술파닐)-부틸]-피페라진;
1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-o-톨일술파닐-에틸)-피페라진;
1-[4-(2-알릴-페녹시)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
또는 그것의 산 부가 염으로부터 선택된 화합물이다.
본원발명은 또한 화학식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
더이상의 구체예에서, 본원발명은 5-HT1A수용체 및 도파민 D4수용체의 조합된 효과에 반응하는 장애 또는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 위 화학식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산부가 염의 사용에 관한 것이다.
더이상의 구체예에서, 본원발명은 세로토닌 흡수의 억제 및 5-HT1A수용체의 길항작용에 반응하는 장애 또는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산부가 염의 사용에 관한 것이다.
특히, 본원발명은 범불안장애, 공황 장애, 강박성 장애, 우울증, 사회 공포 및 식이 장애와 같은 정동성 장애, 및 정신병과 같은 신경 장애의 치료용 약제를 제조하기 위한 본원발명에 따른 화합물의 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산부가염의 사용에 관한 것이다.
더이상의 다른 구체예에서, 본원발명은 사람을 포함하는 살아있는 동물체에 화학식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산부가염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 5HT1A및 D4수용체의 효과에 반응하는 사람을 포함하는 살아있는 동물체의 장애 또는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본원발명의 화합물은 5-HT1A및 D4수용체에 대한 고친화성을 가진다. 따라서, 본원발명의 화합물은 범불안 장애, 공황 장애, 강박성 장애, 우울증, 사회 공포 및 식이 장애와 같은 정동성 장애, 및 정신병과 같은 신경 장애의 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
5-HT1A수용체 및 세로토닌 재흡수 억제 효과의 조합된 길항 작용 때문에, 본원발명의 많은 화합물이 우울증 치료용 작용 약제의 빠른 개시에 특히 유용한 것으로 여겨진다. 화합물은 또한 통상적으로 이용가능한 항우울제로의 치료에 관성을 가진 환자에서의 우울증의 치료에 유용하다.
본원발명은 어떤 정신 장애 및 신경 장애를 치료하기 위한 5-HT1A수용체에 유효하게 결합하는 신규한 헤테로아릴 유도체, 이러한 화합물을 함유하는 제약학적 조성물 및 그것의 사용에 관한 것이다. 본원발명의 화합물은 또한 효능있는 도파민 D4수용체 리간드이고 특히 우울증 및 정신이상의 치료에 유용한 것으로 여겨진다. 더욱이, 본원발명의 많은 화합물은 도파민 D3수용체에서 효능있는 세로토닌 재흡수 억제 활성 및/또는 효과를 가진다.
화학식 I 의 어떤 화합물은 그것의 광학 이성질체로 존재할 수 있고 이러한 광학 이성질체는 또한 본원발명에 포함된다.
용어 C1-6알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필을 포함하는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 분지 또는 비분지 알킬기를 말한다.
유사하게, C2-6알켄일 및 C2-6알킨일은 각각 2 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 이러한 기를 말한다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오드를 의미한다.
용어 C3-8시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸과 같은 3 내지 8 개의 C-원자를 가지는 1고리 또는 2고리 탄소환을 나타낸다.
용어 C1-6알콕시, C1-6알킬티오 및 C1-6알킬술포닐은 알킬기가 상기에 정의된 C1-6알킬인 이러한 기를 나타낸다.
아실은 알킬기가 상기에 정의된 C1-6알킬인 -CO-알킬을 의미한다.
아미노는 NH2를 의미한다.
C1-6알킬아미노는 -NH-알킬을 의미하고, 디(C1-6-알킬)아미노는 알킬기가 상기에 정의된 C1-6알킬인 -N-(알킬)2를 의미한다.
아실아미노는 아실이 상기에 정의된 것과 같은, -NH-아실을 의미한다.
C1-6알콕시카르보닐아미노는 알킬기가 상기에 정의된 C1-6알킬인 알킬-O-CO-NH-를 의미한다.
C1-6알킬아미노카르보닐아미노는 알킬기가 상기에 정의된 C1-6알킬인 알킬-NH-CO-NH 를 의미한다.
디(C1-6-알킬)아미노카르보닐아미노는 알킬기가 상기에 정의된 C1-6인 (알킬)2-N-CO-NH 를 의미한다.
본원에 사용될 때, 치환가능한 페닐기는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디(C1-6-알킬)아미노, C1-6-알킬, C1-6-알콕시 및 히드록시로부터 선택된 치환기로 1회 이상 치환될 수 있는 페닐기를 의미한다.
본원발명에 따른 유기산 부가염의 예는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스-메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, 및 테오필린 아세트산뿐만 아니라 예를 들어, 8-브로모테오필린과 같은 8-할로테오필린이다. 본원발명에 따른 무기산부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 및 질산이다. 본원발명의산부가염은 바람직하게는 비독성산과 형성된 약학적으로 허용가능한 염이다.
더욱이, 본원발명의 화합물은 물, 에탄올등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매와 비용해뿐만 아니라 용해 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용해된 형태는 본원발명의 목적으로 비용해된 형태에 등가인 것으로 여겨진다.
본원발명의 어떤 화합물은 키랄 중심을 함유하고, 이러한 화합물은 이성질체(예를 들어, 거울상체)의 형태로 존재한다. 본원발명은 모든 이러한 이성질체 및 라세미산 혼합물을 포함하는 그것의 어떤 혼합물을 포함한다.
라세미산 형태는 예를 들어, 광학 활성산과 그것의 디아스테레오머산염을 분리하고, 염기로 처리하여 광학 활성 아민 화합물을 유리시키는 것과 같은 공지된 방법에 의해서 광학 대장체(antipode)로 용해될 수 있다. 라세미산염을 광학 대장체로 용해하는 다른 방법은 광학 활성 매트릭스상의 크로마토그래피에 기초한다. 따라서, 본원발명의 라세미산 화합물은 예를 들어, d- 또는 1-(타르타르에이트, 만델레이트, 또는 캄포르술폰에이트) 염의 분획 결정으로 그것의 광학 대장체로 용해될 수 있다. 본원발명의 화합물은 디아스테레오머산 유도체의 형성으로 용해될 수 있다.
당업계에 알려진 광학 이성질체의 용해에 관한 추가적인 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 J.Jaques, A.Collet, 및 S.Wilen in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York(1981)에 개시된 것을 포함한다.
광학 활성 화합물은 또한 광학 활성인 출발 물질로부터 제조될 수 있다.
본원발명의 화합물은
a) 다음 화학식의 화합물의 카르보닐기를 환원시키는 단계
상기식에서, o=0-8, m=2-3, 및 R1-R3, R10, R11, R12-R16, W, X, Y, Z, A, 및 점선은 상기에 정의된 대로이다.
b) 다음 화학식의 화합물의 카르보닐기를 환원시키는 단계
상기식에서, p=0-4, o'=0-9 이고, R1-R3, R10, R11, R12-R16, W, X, Y, Z, A, m, 및 점선은 상기에 개시된 대로이다.
c) 다음 화학식의 아민을 알킬화하는 단계
상기식에서, R1-R3, R10, R11, W, X, Y, Z, m, 및 점선은 화학식
의 시약과 함께 상기에 정의된다.
상기식에서, R12-R16, A 및 n 은 상기에 정의된 대로이고, G는 할로겐, 메실레이트, 또는 토실레이트와 같은 적합한 탈리기이다.
d) 다음 식의 아민을 환원적 알킬화하는 단계
(화학식 IV)
여기에서, R1-R3, R10, R11, W, X, Y, Z, m, 및 점선은 다음 시약과 함께 상기에 정의된다.
여기에서, R12-R16, A 및 n 은 상기에 정의된대로이고, B 는 알데히드 또는 카르복실산 유도체이다.
e) 다음 식의 불포화 환 아민의 이중 결합을 환원시키는 단계
여기에서, 상응하는 포화 유도체를 얻기 위한 R1-R3, R10, R11, R12-R16, A, X, Y, Z, m 및 n 은 상기 정의된 대로이다.
f) 이중결합을 환원시켜서, 상응하는 환원된 고리 시스템을 얻기 위하여 환원제로 화학식(I)의 화합물을 처리하는 단계(상기식에서, Y 는 -CR6=CR7이고, X 및 Y 는 함께 -CR4=CR5-, 또는 -CR4=CR5-CR6R7기를 형성한다.)
g) 하나 이상의 치환기는 클로로, 브로모, 또는 요오드로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물에서 치환기 R1-R3또는 R12-R16중의 하나 이상을 환원시켜 제거하는 단계
h) 다음 화학식의 아민을 디알킬화하는 단계
상기식에서, R1-R3, X, Y, Z 는 다음 화학식의 시약과 함께 상기에 정의된다.
상기식에서, R12-R16, A, m 및 n 은 상기에 정의된 대로이고, G는 할로겐, 메실레이트, 또는 토실레이트와 같은 적합한 탈리기이다.
i) 다음 화학식의 아민을 디알킬화하는 단계
상기식에서, R12-R16, A 및 n 은 다음 화학식의 시약과 함께 상기대로 정의된다.
상기식에서, R1-R3, X, Y, Z, m 은 상기 정의된 대로이고, G 는 할로겐, 메실레이트, 또는 토실레이트와 같은 적합한 탈리기이다.
j) 다음 화학식의 술폰 또는 술폭사이드를 환원시키는 단계
상기식에서, R1-R3, R10, R11, R12-R16, W, X, Y, Z, m, n, 및 점선은 상기에 개시된대로이고, B'는 술포닐 또는 술포닐기이다.
k) 다음 화학식의 화합물을 알킬화하는 단계
상기식에서, R12-R16및 A 는 다음 화학식의 시약과 함께 상기에 정의된 대로이다.
상기식에서, R1-R3, R10, R11, W, X, Y, Z, m, n, 및 점선은 상기에 정의된 대로이고, G 는 할로겐, 메실레이트, 또는 토실레이트와 같은 적합한 탈리기이고; 화학식(I)의 화합물상에서 자유 염기, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 분리된다.
를 포함하는 방법 중 어느 하나에 의해서 제조될 수 있다.
방법 a) 및 b)에 따른 환원은 바람직하게는 환류 온도에서 리튬 알루미늄 하이드리드의 존재에서 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 유기 용매에서 수행된다.
방법 c) 및 d)에 따른 알킬화는 바람직하게는 환류 온도에서 염기(탄산칼륨 또는 트리에틸아민)의 존재하에서 적합하게 비등하는 알코올 또는 케톤과 같은 불활성 유기 용매에서 종래의 방식으로 수행된다.
화학식(IV)의 아릴피페라진 유도체는 상업적으로 이용가능하거나, Martin et al., J.Med. Chem. , 1989, 32, 1052에 개시된 방법, 또는 Kruse et al., Rec.Trav. Chim. Pays-Bas, 1988, 107, 303 에 개시된 방법에 따라서 상응하는 아릴아민으로부터 종래의 방식으로 제조된다. 출발 아릴아민은 상업적으로 이용가능하거나 문헌에 상세히 개시된다.
화학식(IV)의 아릴테트라히드로피리딘 유도체는 US 특허번호 2,891,066; McElvain et al., J.Amer.Chem.Soc. 1959, 72, 3134 의 문헌에 잘 알려진다. 전통적으로, 상응하는 아릴브로마이드를 BuLi 에 이어 1-벤질-4-피페리돈을 부가하여 리튬화시킨다. 산으로의 연이은 처리는 N-벤질-아릴테트라히드로피리딘을 생성한다. 벤질기는 산 또는 알칼리 가수분해에 이어서, 촉매적인 수화 또는 예를 들어, 에틸 클로로포르메이트의 처리로 제거되어 상응하는 에틸 카르바메이트를 얻을 수 있다. 출발 아릴브로마이드는 상업적으로 이용가능하거나, 문헌에 잘 개시된다.
화학식 (V)의 시약은 상업적으로 이용가능하거나 예를 들어, 상응하는 카르복실산 유도체, 또는 상응하는 디할로 알킬 또는 1-할로 알코올을 2-히드록시에틸 유도체로 환원시키고, 종래의 방법으로 히드록시기를 G 기로 전환시키는 것과 같은 문헌에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
방법 d)에 따른 환원적 알킬화는 표준 문헌에 기재된 방법으로 수행된다. 반응을 두 단계, 즉 카르복실산 클로라이드로 표준 방법에 의해서 (IV)와 화학식(VI)의 시약을 결합시키는 단계 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드로 결과의 아마이드를 환원시킨 다음 예를 들어, 2고리헥실카르보디이미드와 같은 결합제를 사용하는 단계로 수행될 수 있다. 반응은 또한 표준의 원-포트 과정으로 수행될 수 있다. 화학식(IV)의 카르복실산 또는 알데히드는 상업적으로 이용가능하거나 문헌에 개시된다.
방법 e) 및 f)에 따른 이중결합의 환원은 플라티늄 또는 팔라듐과 같은 훌륭한 금속 촉매의 존재하에서 알코올에서 수소화하여 가장 용이하게 수행된다.
방법 g)에 따른 할로겐 치환기의 제거는 팔라듐 촉매의 존재하의 알코올에서의 촉매적 수소화 또는 팔라듐 촉매의 존재하의 승온된 온도의 알코올에서 암모니움 포르메이트로의 처리에 의해서 용이하게 수행된다.
방법 h) 및 i)에 따른 아민의 디알킬화는 예를 들어, 클로로벤젠, 톨루엔, N-메틸피릴리돈, 디메틸포름아마이드, 또는 아세톤니트릴과 같은 불활성 용매에서 승온된 온도로 가장 용이하게 수행된다. 반응을 예를 들어, 포타슘 카르보네이트 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 수행해야만 한다. 과정 h)및 i)를 위한 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나 종래의 방법을 사용하여 상업적으로 이용가능한 물질로부터 제조될 수 있다.
방법 i)에 따른 N-알킬화는 환류 온도에서 예를 들어, 포타슘 카르보네이트 또는 트리에틸아민알코올과 같은 염기의 존재하의 승온된 온도에서 알코올 또는 케톤과 같은 불활성 용매에서 수행된다. 택일적으로, 상-전이 시약이 사용될 수 있다.
방법 j)에 따른 술폰 및 술폭사이드의 환원은 실내온도에서 티타늄테트라클로라이드 및 소듐보로하이드리드와 같은 몇몇의 상업적으로 이용가능한 시약을 사용하여 수행될 수 있다.
방법 k)를 사용하는 화학식(XIII)에 따른 상업적으로 이용가능한 화합물의알킬화는 극성 비프로톤 용매(예를 들어, 메틸 이소부틸케톤, 디메틸포름아마이드)에서 염기(예를 들어, 포타슘 카르보네이트 또는 이와 유사한것)을 사용하여 적절한 탈리기(예를 들어, 메실레이트, 할라이드)로 알킬화 시약을 사용하여 용이하게 수행된다.
실시예에 개시된 대로 사용된 아릴피페라진은 Martin et al., J.Med.Chem.32(1989) 1052 에 개시된 방법, 또는 Kruse et al., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 107(1988)303 에 개시된 방법에 따른 상응하는 아릴아민으로부터 제조된다.
출발 아릴아민은 상업적으로 이용가능하거나 하기의 문헌에 개시된다.
5-아미노-1,4-벤조디옥산의 합성은 Daukas et al., Zh.Org. Khim., 1967, 3, 1121 에 개시된다. 상응하는 염소화 유도체가 유사한 방식으로 만들어진다.
7-아미노-2,3-디히드로벤조푸란의 합성은 US 특허출원번호 4302592 에 개시된다.
7-아미노-벤조푸란의 합성은 Wijngaarden et al., J.Med.Chem., 1988, 31, 1934 에 개시된다.
7-아미노-벤조[b]티오펜의 합성은 Boswell et al., J. Heterocycl. Chem., 1968, 5,69 에 개시된다.
7-아미노-2,3-디메틸벤조푸란 및 상응하는 5-클로로 및 5-메틸 유도체는 Ger. Offen. DE 3526510 에 따라 제조된다.
4-아미노-벤조티오피란은 Eur.Pat.Appl.EP 79683 에 따라 제조된다.
8-아미노-6-클로로-2,2-디메틸벤조피란은 얻어진 8-니트로 유도체의 연이은 환원과 함께 6-클로로-2,2-디메틸벤조피란(Bolzone et al., Angew. Chem., 1978, 90,727-)의 종래의 질화로 제조된다. 유사한 방법에서 7-아미노-5-클로로-3,3-디메틸벤조푸란을 (Eur.Pat.Appl.EP 7719 800206에 따라 제조된) 5-클로로-3,3-디메틸벤조푸란으로부터 얻었다. 상응하는 디클로로 유도체를 표준 과정에 따른 불활성 금속 촉매의 존재하에서 수소 개스로 처리하여 얻었다.
아릴 테트라히드로피리딘 유도체는 문헌으로부터 공지된다(US 특허번호 2,891,066 또는 McElvain et al., J.Amer. Chem.Soc., 1959, 72, 3134). 가장 전통적으로, 상응하는 아릴 브로마이드는 1-벤질-4-피페리돈의 부가에 이어서 BuLi 로 리튬화된다. 무기산 또는 트리플루오로아세트산으로의 연이은 처리는 N-벤질-아릴테트라히드로피리딘을 생성한다. 벤질기는 산 또는 알칼리 가수분해에 이어서, 촉매적인 수화 또는 예를 들어, 에틸 클로로포르메이트의 처리로 제거되어 상응하는 에틸 카르바메이트를 얻을 수 있다. 상응하는 피페리딘 유도체는 테트라히드로피리딘 고리의 이중 결합의 환원적 제거에 의해서 얻을 수 있다. 모든 이러한 과정은 당업자에게 잘 알려진다. 출발 아릴 브로마이드는 문헌에 잘 개시된다. 이 방법에서 4-(1,4-벤조디옥산-5-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 4-(2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조푸란-7-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 4-(벤조푸란-7-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 및 상응하는 피페리딘을 얻었다.
하기의 실시예는 본 발명을 더 예시할 것이다. 그러나, 제한의 의도로 해석되지는 않는다.
융해점을 Buchi SMP-20 장치에서 결정했고, 비수정했다. 분석적 LC-MS 데이타를 IonSpray 공급원(방법 D)으로부터 구입한 PE Sciex API 150 EX 장치 또는 가열된 분무기(APCI, 방법 A 및 B) 및 Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 시스템상에서 얻었다. LC 상태[3.5 ㎛ 입자 크기를 가진 30 ×4.6mm YMC ODS-A]는 2mL/분으로 4분내에 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산(90:10:0.05) 대 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산(10:90:0.03)으로 선형 구배 용출이었다. 순도를 UV 흔적의 통합으로 결정했다. 반응 시간 Rt는 분으로 표현되었다.
질량 스펙트럼을 분자량 정보를 얻기 위해서 교호 스캔 방법으로 얻었다. 분자 이온, MH+, 를 낮은 관전압(5-20V)에서 얻었고, 높은 관전압(100V)에서 분회을 얻었다.
제조 LC-MS-분리를 같은 장치로 수행했다. LC 상태(5μm 입자크기를 가진 50×20mm YMC ODS-A)는 22.7mL/분에서 7분내에 물/아세톤니트릴/트리플루오로아세트산(80:20:0.05) 대 물/아세톤니트릴/트리플루오로아세트산(10:90:0.03)의 선형 구배 용출이었다. 분획 수거를 단편-유동 MS 검출로 수행했다.
1HMR 스펙트럼은 Bruker Avance DRX500 장치상에서 500.13 MHz 또는 Bruker AC 250 장치상에서 250.13 MHz 를 기록했다. 중수소화 클로로포름(99.8%D)또는 디메틸 술폭사이드(99.9%)를 용매로 사용했다. TMS 를 내부 기준 표준으로 사용했다.화학변동값을 ppm-값으로 표현했다. 다음의 약자는 NMR 의 배수에 사용된다. 신호: s=단수, d=2배, t=3배, q=4배, qui=5배, h=6배, dd=2배×2배, dt=3배×2배, dq=2배×4배, tt=3배×3배, m=복수, b=광범위한 단수. 산성 양자에 해당하는 NMR 신호는 일반적으로 제외된다. 결정 화합물내의 물의 함량은 Karl Fischer 적적으로 결정되었다. 표준 작업 과정은 적당한 수성 용액에서 지시된 유기 용매를 추출하고, 조합된 유기 추출물을 건조하고(무수물 MgSO4또는 NaSO4), 여과 및 진공에서의 증발을 말한다. 형태 Kieselgel 60, 230-400 mesh ASTM 의 컬럼 크로마토그래피 실리카 겔을 사용했다. 이온-교환 크로마토그래피(SCX, 1g, Varian Mega Bond Elut, Chrompack cat.no.220776). SCX-컬럼을 사용하기 전에 메탄올내의 아세트산의 10% 용액으로 예비 조정했다.
(실시예 1)
1a. 1-[3-(2-클로로-페녹시)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진, 옥사레이트.
테트라히드로푸란(25mL)내의 2-클로로페놀(5g)의 용액을 실내온도에서 테트라히드로푸란(50mL)내의 소듐히드라이드(47mmol)의 슬러리에 한방울씩 부가했다. 혼합물을 30분동안 교반했다. 그 다음, 반응 혼합물을 데워서 환류시킨 다음에 테트라히드로푸란(25mL)내의 2-브로모프로판올(3.5mL)을 5 분이상 부가했다. 혼합물을 재환류했고, 3-브로모프로판올의 하나 이상의 등가물을 부가했고, 혼합물을 12 시간 이상 환류시켰다. 혼합물을 냉각시켰고, 브리인 및 에틸아세테이트를 부가했고, 표준 과정으로 세척했다. 조합된 유기상을 건조시켰고, 증발시켰다. 조 3-(2-클로로페녹시)-1-프로판올을 아세톤니트릴(500 mL)에서 용해시켰고, 카본 테트라브로마이드(38.7g)을 부가했다. 냉각(0℃)혼합물에 트리페닐포스핀(25.5g)을 30분이사 부분적으로 부가했다. 반응을 3시간동안 실내온도에서 반응하도록 허용한 다음, 오일 생성물이 생성되도록 증발시켰다. 조 생성물을 3-(2-클로로페녹시)-1-프로필 브로마이드(10.7g)이 되도록 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를(헵탄: 에틸아세테이트:트리에틸아민/70:15:5)를 사용하여 정제했다. 메틸 이소부틸케톤/디메틸포름아마이드(1/1, 100mL)내의 1-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진(0.84g), 포타슘 카르보네이트(1.6g), 포타슘 요오드(cat.) 및 3-(2-클로로페녹시]-1-프로필 브로마이드 (1.0g)를 120℃까지 가열시켰다. TLC 가 반응이 완결된 것을 나타낼때, 혼합물을 냉각, 여과 및 농축시켰다. 조물질을 에틸 아세테이트내에서 용해했고, 표준 과정을 사용하여 세척한 다음, 건조, 여과 및 증발시켰다. 조물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제했다(헵탄:에틸아세테이트:트리에틸아민/55:43:2). 결과적인 오일을 아세톤에서 용해시킨 다음, 옥살산을 부가했다. 여과는 순수한 결정 물질로서 역가 화합물을 나타낸다. Mp 163-166℃.1H NMR:2.15(m, 2H); 3.00-3.20(m, 10H) ; 4.15(t, 2H); 4.20(m, 4H); 6.50(d, 1H); 6.55(d, 1H); 6.75(dd, 1H); 6.95(d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.30(dd, 1H); 7.40(d, 1H). MS: m/z : 389(MH+), 218, 150. Anal. Calcd for C2lH25ClN203: C, 57.67; H, 5.69; N, 5.85. Found C, 57.71; H, 5.74; N, 5.77.
하기의 화합물을 유사하게 제조했다.
1b. 1-[3-(2,6-디클로로-페녹시)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]-5-일)-피페라진, 옥살레이트. Mp 179-181 ℃.lHNMR : 2.15(m, 2H); 3.00-3.20(m, 10H); 4.05(t, 2H); 4.20(m, 4H); 6.50(d, 1H); 6.55(d, 1H); 6.75(dd, 1H); 7.20(dd, 1H); 7.50(d,2H). MS: m/z : 423(MH+), 247,178. Anal. Calcd for C2lH24Cl2N203: C, 53.80; H, 5.11; N, 5.46. Found C, 53.73; H, 5.01; N, 5.40.
1c.1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(2,4,6-트리플루오로-페녹시)-프로필]피레파진, 디히드로클로라이드. Mp 210-220 ℃.lH NMR : 2.10(m, 2H); 3. 05-3.25(m, 10H); 3.80(s, 3H); 4.00(t, 2H); 4.25(m, 4H); 6.50(d, 1H); 6.55(d, 1H); 6.65-6.80(m, 2H); 6.85- 7.00(m, 2H); 11.25(b, 1H). MS : m/z : 409(MH+), 232,150. Anal. Calcd for C2lH23F3N203: C, 52.39; H, 5.25; N, 5.82. Found C, 52. 63; H, 5.40; N, 5.71.
ld.1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(4-플루오로-2-메톡시-페녹시)-프로필]피페라진, 옥살레이트. Mp 141-142℃.lH NMR: 2.10(m, 2H); 3.05-3.25 (m, 10H); 3.80(s, 3H); 4.00(t, 2H); 4.25(m, 4H); 6.50(d,1H); 6.55(d, 1H) ; 6.65-6. 80 (m, 2H); 6.85-7.00(m, 2H). MS : m/z : 403 (MH+), 164. Anal. Calcd for C22H27FN204: C, 58.52; H, 5.95; N, 5.69. Found C, 58.53; H, 6.24 ; N, 5.22.
1e.1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(4-플루오로-2-메틸-페녹시)-프로필]피페라진, 옥살레이트. Mp 139-150 ℃.1HNMR : 2.05-2.15(m, 2H); 2. 15(s, 3H); 3.05-3.20(m, 10H); 4.00(t, 2H); 4.20-4.25(m, 4H); 6.50(d, 1H); 6.55(d, 1H); 6.75(dd, 1H); 6.95(m, 2H); 7.00(m, 1H). MS : m/z : 387 (MH+), 218,164. Anal. Calcd for C22H27FN203: C,59.92; H, 6.19 ; N, 5.82. Found C, 59.82 ; H, 5.32 ; N, 5.49.
(실시예 2)
2a. 1-[3-(4-클로로-페녹시)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진.
디메틸포름아마이드(50mL)내의 4-클로로페놀(5g)의 용액을 실내온도에서 15분이상 디메틸포름아마이드내(50mL)의 소듐히드라이드의 슬러리(60%, 1.7g)에 한방울씩 부가했다. 혼합물을 30분동안 교반했다. 그 다음, 반응 혼합물을 실내온도에서 디메틸포름아마이드(25mL)내의 1,3-디브로모프로판(78.5g)의 용액에 천천히 부가했다. 최종 혼합물을 70℃에서 60분이상 교반했다. 과도한 소듐히드라이드를 파괴하기 위해서 충분한 양의 물을 부가함으로써 반응을 중지시키고, 증발에 이어 에테르 히드로겐 클로라이드를 사용하여 산화시켰다. 조오일을 실리카겔의 플래시 크로마토그래피, (헵탄:에틸아세테이트:트리에틸아민/95:2.5:2.5)를 사용하여 정제시켜서, 3-(4-클로로페녹시)-1-프로필 브로마이드(4.5g)을 얻었다. 메틸 이소부틸케톤/디메틸포름아미이드(1/1, 100mL)내의 1-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진(1.0g), 탄산칼륨 (1.9g), 요오드화 칼륨(cat.) 및 3-(4-클로로페녹시)-1-프로필 브로마이드(1.13g)의 혼합물을 120℃까지 가열시켰다. TLC 가 반응이 종결되었음을 나타내는 경우(24hr)에, 혼합물을 냉각, 여과 및 증발시켰다. 조물질을 에틸아세테이트에서 용해시켰고 표준 과정을 사용하여 세척한다음, 건조, 여과 및 농축시켰다. 조물질을 실리카겔 크로마토그래피(헵탄:에틸아세테이트:에탄올:트리에틸아민/85:5:25:5)를 사용하여 정제시켰다. 수거한 오일을 에탄올로부터 결정화했다. 여과를 통해 순 결정 물질(0.64g)로서 역가 화합물을 얻었다. Mp 116-119 ℃.1H NMR: 1.90(q, 2H); 2.40-2.60(m, 6H); 2.90-3.00(m, 4H); 4.00(t, 2H); 4.20(m, 4H); 6.45(m,2H); 6.70(t, 1H); 6.95(d, 2H); 7.30(d, 2H). MS : m/z : 389(MH+), 178. Anal. Calcd for C21H25C1N3N203: C, 64.86; H, 6.48 ; N, 7.20. Found C, 64.59; H, 6.49; N, 7.23.
하기의 화합물을 유사하게 제조했다.
2b, 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로필]피페라진, 옥살레이트. Mp 148-150℃.1H NMR : 2.10(m, 2H); 3.00-3.25 (m, 10H); 4.15(t, 2H); 4.25(m, 4H); 6.45-6.55(m, 2H); 6.75(t, 1H); 7.15(d,2H) ;7.60(d,2H). MS : m/z : 423 (MH+), 178. Anal. Calcd for C22H25F3N203: C, 56.25 ; H, 5.31; N, 5.47. Found C, 56.10; H, 5.34 ; N, 5.51.
2c. 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(2-플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진, 옥살레이트. Mp 167-169 ℃.lHNMR : 2.10(m, 2H); 3.00-3.20 (m,10H); 4.15(t, 2H); 4.20(m, 4H); 6.45-6.55(m, 2H); 6.75(t, 1H); 6.95(m, 1H); 7.10-7.25(m, 3H). MS : m/z : 373(MH+), 178,122. Anal. Calcd for C22H25FN203: C, 59.73 ; H, 5.88 ; N, 6.06. Found C, 59.15; H, 5.99; N, 6.04.
2d.2-{3-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진-1-일]-프로폭시}-벤조니트릴, 옥살레이트. Mp 130(비결정) °C.1HNMR : 2.15(m, 2H); 3.00-3.20 (m, 10H); 4.20-4.30(m, 6H); 6.50(d, 1H); 6.55(d, 1H); 6.75(t, 1H); 7.10(t, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.65-7.75(m, 2H). MS : m/z : 380(MH+), 178. Anal. Calcd for C22H25N303: C, 61.40; H, 5.80; N, 8.95. Found C, 59.97; H, 6.02; N, 8.72.
2e. 1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2-클로로-4-플루오로-페닐술파닐)-프로필]-피페라진, 히드로클로라이드. Mp 216-219 ℃.IH NMR: 2.06-2.17(m, 2H); 3.10-3.18 (t, 2H); 3.21-3.35(m, 6H); 3.58-3.69(d, 4H); 7.02(d, 1H); 7.27(t, 1H); 7.38 (t, 1H); 7.48(d, 1H); 7,52-7.60(m, 2H); 7,62(d, 1H); 7.77(d, 1H); 11.0(s,1H). MS : m/z : 421(MH+), 299, 176. Anal. Calcd for C2lH22ClFN2S2: C, 55.13; H, 5.08 ; N, 6.12. Found C, 55.06; H, 5.09; N, 6.15.
2f. 1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-부틸]-피페라진, 히드로클로라이드. Mp 193-195 ℃.lH NMR: 1.80-1.88(m, 2H); 1.95-2.06(m, 2H); 3.18-3.42(m, 6H); 4.05-4.14(m, 2H); 7.05(d, 1H); 7.20(t, 1H); 7.43(m, 3H); 7.63(d, 1H); 7.77(d, 1H); 11.30(s, 1H). MS : m/z : 419(MH+), 216, 134.Anal. Calcd for C22H24C1FN20S : C, 58.01; H, 5.54; N, 6.15. Found C, 57.89; H, 5.54; N, 6.19.
(실시예 3)
3a, 1-[2-(3,4-디클로로-페닐술파닐)-에틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진, 옥살레이트. 실내온도에서, 건조 테트라히드로푸란내의 1-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진(1.28g)과 탄산칼륨(2.4g)의 혼합물에 건조 테트라히드로푸란(5mL)내의 클로로아세틸 클로라이드의 용액(0.72g)을 부가했다. 30분동안 교반시키고, 포타슘 tert-부톡사이드의 부가에 이어서, 3,4-디클로로티오페놀(1.25g)을 부가했다. 혼합물을 실내온도에서 30분 교반시키고, 30분 환류한 다음, 냉각 및 농축시켰다. 조혼합물을 표준 과정(에틸아세테이트/브라인)을 사용하여 세척하고, 건조 및 증발하여 1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[3,4-디클로로페닐티오메틸카르보닐]피페라진(2.54g)을 얻었다.
찬 테트라히드로푸란(10mL)내의 알루미늄 트리클로라이드(0.4g)를 0℃에서 테트라히드로푸란(20mL)내의 리튬 알루미늄 히드라이드(0.4g)의 현탁액에 부가했다. 혼합물을 15분동안 교반한 후에, 약 10℃까지 상온시킨 다음 상기에서 제조된 중간매개물 아마이드의 용액을 부가했다. 반응을 1시간 후에 종결시키고 농축된 수산화나트륨(2mL)을 한방울씩 부가했다. 여과후에 건조제를 부가했고, 증발로 조 표적 염기(1.94g)를 얻었다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피를 사용한 정제는 순수한 염기를 나타냈다. 여과에 이어서 아세톤에서 옥살산의 부가는 순백 결정물질(1.26g)로서 역가 화합물을 생성시켰다. Mp 159-161 ℃.1H NMR : 2.9-3,05 (s, 6H); 3.05-3.15(s, 4H);3.25-3.40(t, 2H); 4.15-4.30(m, 4H); 4.70-6.40(b, 1H); 6.45-6.50(d, 1H); 6.50-6.55(d, 1H); 6.70-6.80(t, 1H); 7.30-7.40(d, 1H); 7.55-7.60(d, 1H); 7.65-7.67(s, 1H). MS m/z : 425(MH+), 177. Anal. Calcd for C20H22Cl2N202S: C, 51.26; H, 4.70; N, 5.44. Found C, 51.41; H, 4.86; N, 5.44.
하기의 화합물을 유사하게 제조했다.
3b. 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-(4-플루오로-페닐술파닐)-에틸]-피페라진, 옥살레이트. Mp 200-202 ℃.IH NMR: 2.90-3.10(m, 6H); 3.15-3.30 (s, 4H); 3.30-3.40(t, 2H); 3.60-4.50(b, 1H); 6.35-6.40(s, 1H); 6.45-6.50(d, 1H); 6.95-7.00(t, 1H); 7.05-7.10(d, 1H); 7.15-7.20(s, 1H); 7.25-7.30(s, 1H); 7.35-7.40(d, 1H); 7.55-7.60(d, 1H). MS m/z : 375(MH+), 177. Anal. Calcd for C20H23FN2O2S:C, 56.88; H, 5.44; N, 6.03. Found C, 56.88; H, 5.55; N, 5.96.
3c.1-[2-(브로모-트리플루오로메틸-페닐술파닐)-에틸]-4-(2,3-디히드로[1,4]디옥신-5-일)피페라진, 옥살레이트. Mp 196-197 ℃.IH NMR: 2.65-2.85(m, 4H); 2.85-2.95(m, 2H); 2.95-3.15(s, 4H); 3.15-3.35(m, 2H); 4.15-4.40(dd, 4H); 6.40-6.55(m, 2H); 6.70(t, 1H); 7,57(d, 1H); 7.73(d, 1H); 7.95(s, 1H). MS m/z : 504(MH+), 214. Anal. Calcd for C20H22BrF3N202S: C, 45.51; H, 4.24; N, 4.62. Found C, 46.00; H, 4.25; N, 4.58.
3d. l-[2-(2,6-디클로로-페닐술파닐)에틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1, 4]디옥신-5-일)-피페라진, 옥살레이트. Mp 188-191 ℃(분해).lHNMR: 2,85-3,0(m, 6H); 3. 00-3.15(s, 4H); 3.20(t, 2H); 4.15-4.25(m, 4H); 5.00-6.00(b, 1H); 6.45(d, 1H) ; 6.50(d, 1H); 6.70(t, 1H); 7.40(t, 1H); 7.60(d, 2H). MS m/z. 425(MH+), 170. Anal. Calcd for C2OH22Cl2N202S : C, 51.27; H, 4.69; N, 5.44. Found C, 51.17; H, 4.81; N, 5.46.
(실시예 4)
4a 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-(3-페닐술파닐-프로필)-피페라진, 디히드로클로라이드 히드레이트. 농축된 수산화나트륨(100mL), 디클로로메탄(900mL)과 물(600mL)이 교반된 용액에, 티오페놀(56g), 3-브로모프로판-1-올(111g) 및 테트라부틸암모늄 술페이트(12g)를 부가했다. 혼합물을 42시간동안 환류시키고, 디클로로메탄/염산 및 물을 사용하여 세척, 건조 및 증발시킨 후에, 천천히 냉각하여, 증발에 의해서 정제된, 조 3-페니티오프로판-1-올을 얻었다(35g, bp 102-15℃ mmHg). 2℃에서 메탄술폰산 클로라이드(9.3g)의 디클로로메탄(100mL) 용액을 한방울씩 부가한 다음 디클로로메탄(100mL)및 트리에틸아민(8.6g)에서 용해된 일부분(10g)을 부가했다. 반응물을 90분동안 이 온도에서 진행시켰고, 같은 시간동안 10℃에서 진행시켰다. 그 다음 반응물을 디클로로메탄 및 희석된 탄산나트륨 용액을 사용하여 세척했고, 건조 및 증발하여 조 메실레이트를 얻었다(14.9g). 메실레이트(3.1g)을 직접 메틸 이소부틸케톤(120mL)내의 1-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진, 디히드로클로라이드(3.22g) 및 탄산칼륨(9.15g)으로 처리했다. 반응물을 표준 과정을 사용하여 48 시간동안 환류, 냉각, 증발, 세척했다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피를 사용한 정제로, 에테르 히드로겐 클로라이드의 부가에 의한 히드로클로라이드로서 결정화된 표적 염기(0.56g)를 얻었다. 여과는 역가 화합물(0.50g)을 산출시켰다. Mp 185-206 ℃.1H NMR: 2.00-2.16(m, 2H); 3.03-3.30(m, 8H); 3.34-3.55(m, 4H); 4.18-4.25(s, 4H) ;5.80(s, 4H); 6.48-6.61(m, 2H); 6.73(t, 1H); 7.14-7.25(m, 1H); 7.28-7.32(m, 4H); 11.48(s, 1H). MS m/z : 371(MH+). Anal. Calcd for C2lH26N202S: C, 54.73; H, 6.56; N, 6.08. Found C, 55.37; H, 6.65; N, 6.27.
(실시예 5)
5aa. 1-3-(2-브로모-4-플루오로-페녹시)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1, 4]디옥신-5-일)-피페라진.
테트로히드로푸란(50mL)내의 2-브로모-4-플루오로-페놀(3.0g)의 용액을 실내온도에서 한방울씩 에탄올(50mL)내의 수산화나트륨의 현탁액(38.4mmol)에 부가했다. 수소의 생성이 멈춘다음 추가의 30분동안 혼합물을 교반했다. 그다음, 용액을 75℃에서 에탄올(300mL)내의 1,3-디브로모프로판(159g)의 용액에 천천히 떨어뜨렸고(0.3mL/분), 16시간동안 교반했다. 혼합물을 용매로부터 증발시켜서 잔기를 에틸 아세테이트로 추출했다. 용액을 물과 브라인으로 세척, 건조, 여과 및 농축시켰다. 과도한 1,3-디브로모프로판을 진공에서 제거했고(60℃, 0.01mbar) 오일 잔기를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용리물:헵탄) 무색 오일 액체로서 3-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-1-프로필 브로마이드(2.9g, 60%)를 산출시켰다.
세슘 카르보네이트(108g)을 아세토니트릴(2mL)내의 3-(2-브로모-4-플루오로 페녹시)-1-프로필 브로마이드(46mg) 및 1-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진(26mg) 용액에 부가했다. 혼합물을 16 시간동안 70℃에서 교반시켰다. 12시간 후에, 이소시아노메틸 폴리스트렌(75mg)을 부가했고, 혼합물을 실내온도까지 천천히 냉각시켰다. 수지를 여과했고, 메탄올(1×1mL) 및 디클로로메탄(1×1mL)으로 세척했다. 조합된 액체상을 휘발성 용매로부터 증발시켜서 암갈색 오일을 얻었다. 조생성물을 에틸 아세테이트(3mL)에서 용해시키고, 미리 조정된 이온 교환 컬럼상에 로딩했다. 컬럼을 메탄올(4.5mL)내의 4N 암모늄 용액으로 생성물을 용리시킨 다음, 메탄올(4mL) 및 아세톤니트릴(4mL)로 세척했다. 휘발성 용매를 증발시킨 후에, 생성물을 예비 역상 HPLC 크로마토그래피로 정제시켰다. 그 다음, 결과의 용액을 예비 조정된 이온 교환 컬럼상에 로딩했다. 상기에 개시된 대로, 메탄올(4.5mL)내의 4N 암모늄 용액으로 생성물의 용리후에 컬럼을 메탄올(4mL) 및 아세톤니트릴(4mL)로 세척했다. 휘발성 용매의 증발은 황색 오일(34mg)로 역가 화합물을 생성시켰다. LC/MS (m/z) 451 (MH+), Rt=6. 0(방법 A), 순도: 95.6%.
유사하게 제조된 다음의 화합물.
(방법 A)
5ab. 1-[4-(2,6-디클로로-페닐술파닐)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진.
LC/MS (m/z) 453 (MH+), Rt=2.52(방법 A), 순도 96.1%.
5ac.1-[3-(2-클로로-4-플루오로-페닐술파닐)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진.
LC/MS (m/z) 424 (MH+), Rt=5.75(방법 A), 순도 91.8%.
5ad. 1-벤조[b]티오펜-7-일-4-3-(2-클로로-4-플루오로-페닐술파닐)-프로필]-피페라진.
LC/MS (m/z) 421 (MH+), Rt=6.40(방법 A), 순도 73.2%.
5ae.1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2,6-디클로로-페닐술파닐)-프로필]-피페라진.
LC/MS (m/z) 437 (MH+), Rt=6.39(방법 A), 순도 84.1%.
5af.1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[4-(2,6-디클로로-페닐술파닐)-프로필]-피페라진.
LC/MS (m/z) 451 (MH+), Rt=6.64(방법 A), 순도 87.6%.
5ag.1-[4-(3-클로로-2-메톡시-페닐술파닐)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진.
LC/MS (m/z) 449 (MH+), Rt=5.91(방법 A), 순도 90.8%.
5ah. 1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[4-(3-클로로-2-메톡시 -페닐술파닐)-부틸]-피페라진.
LC/MS (m/z) 447 (MH+), Rt=6.54(방법 A), 순도 73.8%.
5ai.1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2-클로로-4-플루오로-페닐술파닐)-프로필]-피페라진.
LC/MS (m/z) 422 (MH+), Rt=6.32(방법 A), 순도 94.2%.
5aj.1-[3-(2,6-디브로모-4-플루오로-페녹시)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진.
LC/MS (m/z) 531 (MH+), Rt=5.87(방법 A), 순도 96.4%.
5ak.1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2,6-디브로모-4-플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진.
LC/MS (m/z) 529 (MH+), Rt=6.98(방법 A), 순도 87.7%.
5al.4-{3-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-3,5-디요오드벤조니트릴.
LC/MS (m/z) 632 (MH+), Rt=5. 85 (방법 A), 순도 86. 0%.
5am. 3,5-디-tert-부틸-4-{3-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]프로폭시-벤조니트릴.
LC/MS (m/z) 492(MH+), Rt=6.74(방법 A), 순도 83.6%.
5an. 1-[3-(2,6-디클로로-4-메탄술파닐-페녹시)-프로필]-4-(2,3-디히드로벤조[1, 4]디옥신-5-일)-피페라진.
LC/MS (m/z) 503 (MH+), Rt=5.06(방법 A), 순도 93.6%.
5ao.1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2,6-디히드로-4-메탄술포닐-페녹시)-프로필]피페라진.
LC/MS (m/z) 499 (MH+), Rt=5.82(방법 A), 순도 80.1%.
5ap. 1-[3-(브로모-트리플루오로메틸-페닐술파닐)-프로필]-4-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진.
LC/MS (m/z) 519 (MH+), Rt=6.27(방법 A), 순도 86.5%.
5aq.1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(브로모-트리플루오로메틸-페닐술파닐)-프로필]피페라진.
LC/MS (m/z) 517 (MH+), Rt=6.86(방법 A), 순도 73.7%.
5ar. 1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[4-(2-클로로-6-메틸-페닐술파닐)-부틸]-피페라진.
LC/MS (m/z) 431 (MH+), Rt=6.66(방법 A), 순도 87.4%.
5as. 1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐술파닐)-부틸]-피페라진.
LC/MS (m/z) 435 (MH+), Rt=6.94(방법 A), 순도 83. 0%.
5at.1-[3-(2,6-디클로로-4-플루오로-페녹시)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진.
LC/MS (m/z) 441 (MH+), Rt=5.80(방법 A), 순도 96.8%.
5au.1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2,6-디클로로-4-플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진.
LC/MS (m/z) 439 (MH+), Rt=6.49(방법 A), 순도 93. 6%.
5av.1-[4-(2-클로로-6-메틸-페닐술파닐)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진.
LC/MS (m/z) 433 (MH+), Rt=6.14(방법 A), 순도 96.6%.
5aw.1-[3-(2,6-디클로로-페닐술파닐)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진.
LC/MS (m/z) 439 (MH+), Rt=5.89(방법 A), 순도 93.0%.
5ax. 1-(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-[4-(2-클로로-6-메틸페닐술파닐)-부틸]-피페라진.
LC/MS (m/z) 479 (MH+), Rt=7.38(방법 A), 순도 91.3%.
5ay. 1-(5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-[4-(2-클로로-6-메틸페닐술파닐)-부틸]-피페라진.
LC/MS (m/z) 479 (MH+), Rt=7.38(방법 A), 순도 93.1%.
5az. 1-(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-[3-(2,6-디클로로페닐술파닐)-프로필]-피페라진.
LC/MS(m/z) 488 (MH+), Rt=6.92(방법 A), 순도 93.1%.
5ba.1-(5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-[3-(2,6-디히드로페닐술파닐)-프로필]-피페라진.
LC/MS (m/z) 488 (MH+), Rt=6.91(방법 A), 순도 88.7%.
5bb. 1-(5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-[3-(2-클로로-4-플루오로페닐술파닐 )-프로필]-피페라진.
LC/MS (m/z) 469 (MH+), Rt=6.84(방법 A), 순도 88.8%.
5bc.1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-부틸]-피페라진.
LC/MS (m/z) 419 (MH+), Rt=6.44(방법 A), 순도 98.5%.
5bd.1-(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-[4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-부틸]-피페라진.
LC/MS (m/z) 467 (MH+), Rt=6.91(방법 A), 순도 94.2%.
5be.1-[4-(2-브로모-4-플루오로-페녹시)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진.
LC/MS (m/z) 467 (MH+), Rt=5.94(방법 A), 순도 99.3%.
5bf.1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[4-(2-브로모-4-플루오로-페녹시)-부틸]-피페라진.
LC/MS (m/z) 465 (MH+), Rt=6.57(방법 A), 순도 99. 7%.
5bg. 1-[4-(2-브로모-4-플루오로-페녹시)-부틸]-4-(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-피페라진.
LC/MS (m/z) 514 (MH+), Rt=7.02(방법 A), 순도 99.2%.
5bh. 1-(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-[3-(2,6-디클로로-4-메탄술포닐-페녹시)-프로필]-피페라진.
LC/MS (m/z) 549 (MH+), Rt=6.34(방법 A), 순도 88.6%.
5bi.1-(5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-[3-(2,6-디클로로-4-메탄술포닐-페녹시)-프로필]-피페라진.
LC/MS (m/z) 549 (MH+), Rt=6.43(방법 A), 순도 84.0%.
5bj. 1-(5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-[4-(3-클로로-2-메톡시-페닐술파닐)-부틸]-피페라진.
LC/MS (m/z) 496 (MH+), Rt=6.80(방법 A), 순도 78.9%.
5bk. 1-(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-[3-(2,6-디클로로-4-플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진.
LC/MS (m/z) 487 (MH+), Rt=6.65(방법 A), 순도 98. 5%..
5bl. 1-(5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-[3-(2,6-디클로로-4-플루오로페녹시)-프로필]-피페라진.
LC/MS (m/z) 488 (MH+), Rt=7.56(방법 A), 순도 88.2%.
5bm. 1-(4-{4-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-3,5-디플루오로페닐)-프로판-1-온.
LC/MS (m/z) 461 (MH+), Rt=5.50(방법 A), 순도 72.9%.
5bn. 1-[2-(2-브로모-4,6-디플루오로-페녹시)-에틸]-4-(2,3-디히드로-벤조 [1, 4]디옥신-5-일)-피페라진.
LC/MS (m/z) 455 (MH+), Rt=5.17(방법 A), 순도 77.3 %.
5bo.1-[3-(2-브로모-4,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진.
LC/MS (m/z) 471 (MH+), Rt=5.34(방법 A), 순도 98.9%.
5bp. 1-4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페녹시)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[l, 4]디옥신-5-일)- 피페라진.
LC/MS (m/z) 455 (MH+), Rt=5.73(방법 A), 순도 95. 0%.
5bq. 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(2,4,6-트리브로모-페녹시)-프로필]피페라진.
LC/MS (m/z) 593 (MH+), Rt=6.09(방법 A), 순도 99.7%.
5br.1-(4-[3-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-3,5-디플루오로페닐)-프로판-l-온.
LC/MS (m/z) 447 (MH+), RtRt=5.20 (방법 A), 순도 99. 2%.
5bs. 1-{4-[4-(4-벤조[b]티오펜-7-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,5-디플루오로-페닐}프로판-1-온.
LC/MS (m/z) 459 (MH+), Rt=6.11(방법 A), 순도 80.0%.
5bt.1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2-브로모-4,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진.
LC/MS (m/z) 467 (MH+), Rt=6.05(방법 A), 순도 98.7%.
5bu. 1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페녹시)-부틸]-피페라진.
LC/MS (m/z) 455 (MH+), Rt=6.36(방법 A), 순도 96.7%.
5bv. 1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2,4,6-트리브로모-페녹시-프로필]-피페라진.
LC/MS (in/z) 591 (MH+), Rt=6.71(방법 A), 순도 99.6%.
5bw. 1-{4-[3-94-벤조[b]티오펜-7-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-3,5-디플루오로-페닐}-프로판-1-온.
LC/MS (m/z) 445 (MH+), Rt=5.87(방법 A), 순도 98. 4%.
5bx. 3,5-디브로모-4-[3-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-벤조니트릴.
LC/MS (m/z) 538 (mu+), Rt=5.37(방법 A), 순도 76.8%.
5by.1-[4-(2,6-디브로모-4-플루오로-페녹시)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조)[1,4]디옥신-5-일)피페라진.
LC/MS (m/z) 545 (MH+), Rt=5.91(방법 A), 순도 71.2%.
5bz. 1-4-(4-브로모-2,6-디플루오로-페녹시)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조 [1, 4]디옥신-5-일)-피페라진.
LC/MS (m/z) 483 (MH+), Rt=5.76(방법 A), 순도 91.9%.
5ca. 1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2,6-디브로모-4-니트로-페녹시)-프로필]-피페라진.
LC/MS (m/z) 554 (MH+), Rt=6.24(방법 A), 순도 87.4%.
5cb. 4-3-(4-벤조[b]티오펜-7-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-3,5-디브로모-벤조니트릴.
LC/MS (m/z) 538 (MH+), Rt=6.05(방법 A), 순도 94.1%.
5cc. 1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[4-(4-브로모-2,6-디플루오로-페녹시)-부틸]-피페라진.
LC/MS (m/z) 481 (MH+), Rt=6.34(방법 A), 순도 94.1%.
5cd.1-[3-(2-클로로-페닐술파닐)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진.
LC/MS (m/z) 405 (MH+), Rt=5.57(방법 A), 순도 99.5%.
5ce. 1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2-클로로-페닐술파닐)-프로필]-피페라진.
LC/MS (m/z) 403 (MH+), Rt=5.99(방법 A), 순도 100%.
5cf. 1-[3-(2,4-디플루오로-페녹시)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진.
LC/MS (m/z) 391 (MH+), Rt=7.66(방법 A), 순도 92.5%.
5cg.1-[3-(4-브로모-2,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진.
LC/MS (m/z) 471 (MH+), Rt=5.53(방법 A), 순도 97.9%.
5ch. 1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[2-(2-브로모-4,6-디플루오로-페녹시)-에틸]-피페라진.
LC/MS (m/z) 455 (MH+), Rt=5.93(방법 A), 순도 92.0%.
5ci. 1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2,4-디플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진.
LC/MS (m/z) 389 (MH+), Rt=5.76(방법 A), 순도 81.7%.
5cj.1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(4-브로모-2,6-디플루오로-페닐)-프로필]-피페라진.
LC/MS (m/z) 469 (MH+), Rt=6.20(방법 A), 순도 98.5%.
5ck. 8-{4-[3-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-프로필]-피페라진-1-일}-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르보니트릴.
LC/MS (m/z) 432 (MH+), Rt=2.29(방법 A), 순도 75.0%.
5cl. 8-{4-[3-(2,6-디클로로-페녹시)-프로필]-피페라진-1-일}-2,3-디히드로 -벤조[l,4]디옥신-5-카르보니트릴.
LC/MS (m/z) 464 (MH+), Rt=2.41(방법 A), 순도 67%.
(실시예 6)
6 a. 8-{4-[3-(4-플루오로-2-메틸-페녹시)-프로필]-피페라진-1-일]-2,3-디히드로-벤조[l,4]디옥신-5-카르보니트릴, 옥살레이트. 에틸 디히드록시벤조산(103g)과 1,2-디브로모에탄(250mL)을 에탄올(1.0L)에 용해시켰고, 이 교반된 혼합물에 8시간동안 에탄올내의(1.5L) 포타슘 tert-부톡사이드의 용액을 한방울씩 부가했고, 반응물을 16시간동안 교반했다. 1,2 디브로모에탄(100mL)을 더 부가하고, 또한, 에탄올(700 mL)내의 포타슘 tert-부톡사이드(126g)를 한방울씩 부가한 다음 반응물을 다시 16시간동안 교반했다. 반응이 종결된 경우에, 여과하고, 표준 세척 과정으로 에틸아세테이트를 세척한다음 증발시켰다. 연이은 반응에 직접 사용하기에 충분한 순도로서 조 디옥산(108g)을 얻었다. 5-카르복시에틸 벤조디옥산을 에탄올:물 혼합물(400mL, 1:1)에서 용해시켰고, 수산화나트륨(68mL)을 대기 온도에서 한방울씩 부가한 다음 16 시간동안 교반했다. 반응물을 증발시키고, 에틸아세테이트에서 재용해하고, pH 를 3으로 조정한 다음 표준 과정을 사용하여 세척함으로써 자유산(86.5g)을 얻었다.
산(229g)을 티온일 클로라이드(2.0L)에서 용해시켰고, 3시간동안 환류 온도에서 가열시킨 다음 냉각 및 증발시키고, 잔여물을 톨루엔으로 3번 공증발시켰다. 조 클로라이드를 톨루엔에서 용해시키고 0℃에서 수산화암모늄 용액(1.5L)에 한방울씩 부가했다. 실내온도에서 30분동안의 더이상의 교반은 아미도-유도체의 완전한 침전을 나타낸다. 침전된 생성물을 여과 및 세척(물 및 에틸아세테이트)은 약간의 수분을 함유하는 순수한 아미도-유도체(267g)를 나타낸다. 화합물을 티온일클로라이드(1.5L)과 혼합했고, 7시간동안 환류온도로 가열시켰고, 냉각, 증발 및 표준 세척에 이어서 톨루엔으로 (3번) 공증발시켜서 투명의 순 오일로서 5-시아노 벤조디옥산(202g)을 얻었다. 이 시아노 유도체의 일부(25.5g)를 아세트산(120mL)에서 용해시켰고, 60℃까지 승온시킨 후에, 브로민(61mL)의 아세트산 용액(70mL)을 15분동안 한방울씩 부가했다. 혼합물을 2.5 시간동안 80℃에서 가열시켰고, 냉각 및 여과하여 조 결정 6,7-디브로모-5-시아노 벤조디옥산(24.7g)을 얻었다. 얻은 디브로모 유도체를 전체로 5분동안 0℃로 냉각된 질산(가스, 100mL)에 부가했다. 실내온도에서 10 분 후에, 반응을 냉각수에(800 mL) 붓고, 30분동안 교반했다. 침전된 생성물을 여과 및 건조시켰다(25.7g). 얻은 니트로 화합물을 메탄올(600 mL)내의 수산화칼륨(11.8g)과 함께 용해함으로써 환원시켰다. 숯의 팔라듐(5%, 21.0g)을 부가했고, 혼합물을 3시간동안 수소압(3bar)하에서 진탕했다. 모든 출발물질이 소모된 경우에, 물을 부가했고, 표준과정을 사용하여 혼합물을 세척하여 에틸아세테이트로 하였다. 증발은 클로로벤젠(160mL)에 용해된 순 5-아미노-8-시아노 벤조디옥산(12g)을 생성시켰고, 비스-(클로로에틸)아민 히드로클로라이드(12.3g)를부가했다. 반응 혼합물을 60시간동안 환류 온도에서 가열시켰고, 반응 혼합물을 냉각시켰고, 클로로벤젠을 따라냈다. 조생성물을 테트라히드로푸란(500mL)에서 직접 용해시켰고, 물(500mL)과 탄산칼륨(92g)을 부가했고, 실내온도에서 교반된 용액에 테르트히드로푸란(100mL)내의 tert부틸 카르보네이트 용액(46.8g)을 한방울씩 부가했다. 반응물을 16시간동안 교반했고, 표준 과정을 사용하여 세척했다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 tert부틸카르바메이트 유도체(25g)를 얻었다. 생성물의 일부(10.9g)는 염산-에테르 처리에 의해 탈보호되어서 염산염으로 순결정 아민(8.6g)이 된다. 수산화암모늄과 함께 염산염의 처리는 표준 과정을 사용하여 에틸아세테이트로 세척되는, 자유 염기를 제공한다. 1-[8-시아노-1,4-벤조디옥산-5-일]-피페라진(0.44 g) 을 탄산칼륨(0.48g)의 부가에 의해서 메틸 이소부틸케톤 및 N,N-디메틸포름아마이드(6+6 mL)의 혼합물에서 용해시켰고, 혼합물을 15분동안 교반했다. 메틸 이소부틸케톤(4mL)에 용해된 3-(2-클로로-4-플루오로페닐-1-일)-옥시] 프로필 브로마이드(0.53 g)를 부가했고, 반응 혼합물을 1.5 시간동안 환류 온도까지 승온, 냉각시키고, 표준 과정을 사용하여 에틸아세테이트를 세척한다음 증발시켜서 건조물로 한다. 수거된 순오일을 옥살산의 부가 후에 아세톤에서 용해시키고, 여과로 순 결정 물질(0.14g)로서 역가 화합물을 얻었다. Mp 118-120 ℃.1H NMR (500 MHz) : 2.18(m, 5H); 2.75-3,00(m, 6H); 3.35(m, 4H); 4.00(t, 2H); 4.35(dd, 4H); 6,50 (d, 1H); 6.63(m, 1H); 6.72(m, 2H); 7,08(d, 1H); 7,30(dd, 1H); 7,50(d, 2H). MS(m/z): 496(MH+). Anal. Calcd. forC23H26FN303: C, 58.19; H, 5.80; N, 8.15. Found C, 58.26; H, 5.55; N, 8. 50.
6b. 8-{4-[3-(2-브로모-4-플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진-1-일}-2,3-디히드로-벤조[l,4]디옥신-5-카르보니트릴, 옥살레이트. Mp 152-154 ℃.IH NMR: 2.08 (t, 2H); 3.00(t, 2H); 3,05(s, 4H); 3.25(s, 4H); 4.09(t, 2H); 4.35(dd, 4H); 6,60(d, 1H); 7.18(m, 3H); 7,55(d, 1H). MS(m/z):476(MH+), 397, 258, 149. Anal. Calcd. for C22H23BrFN303: C, 50.25; H, 4.54; N, 7.33. Found C, 50.31; H, 4.64; N, 6.85.
6c.8-{4-[3-(2-클로로-페녹시)-프로필]-피페라진-1-일}-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르보니트릴, 옥살레이트. Mp 96-98 ℃.1H NMR : 2.09(m, 2H); 2.95-3,05(m, 6H); 3.28(m, 4H); 4.12(s, 2H); 4.38(dd, 4H); 6,60(d, 1H); 6.95(t, lH) ; 7.15-7.23(m, 2H); 7.30(t, 1H); 7,43(d, 1H). MS(m/z): 414(MH+),258,149. Anal. Calcd. for C22H24C1N303: C, 56.28; H, 5.30; N, 8.21. Found C, 56.22; H, 5.35; N, 8.21.
(실시예 7)
7aa. 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-(2-페닐술파닐-에틸)-피페라진. DMF(1.6mL)내의 티오페놀의 용액(176mg, 1.6mmol)에 칼륨-tert-부톡사이드의 용액(1.6mL, 1.6mmol,tert-부탄올내의 1.0M)을 부가했다. 혼합물을 실내온도에서 5분동안 교반했다. 결과의 용액의 앨리쿼트(850 μL)를 DMF(0.70mL)내의 2-브로모-1,1-디메톡시에탄의 용액에 부가했다. 반응 혼합물을 80℃까지 승온시켰고, 16시간동안 교반했다. 실내온도까지 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트(6mL)를 부가했다. 유기상을 물(2 x 4 mL)로 세척하고, 소듐 술페이트상에서 건조시켰다. 진공에서 휘발물질의 증발 후에, 결과의 오일을 디옥산의 혼합물 및 3M HCl의 혼합물(4 mL, 디옥산: 3M HCl 8:1)에서 용해시켰고, 1 시간동안 80℃까지 승온시켰다. 실내 온도까지 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트(6mL)를 부가했다. 유기상을 물로 세척했고(2 x 4 mL), 소듐 술페이트상에서 건조시켰다. 진공에서 휘발물질의 증발후에, 결과의 오일을 1,2-디클로로에탄(1.80mL)에서 용해시켰다. 결과의 용액(600μL)의 앨리쿼트를 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(30mg, 0.14mmol)에 이어, DMF(60μM)내의 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신)피페라진(22.4μmol)의 용액에 부가했다. 실내온도에서 2시간동안 혼합물을 진탕한 후에, 메탄올/물(600μL, 메탄올:물 9:1)의 혼합물을 부가했고, 결과의 용액을 예비-조정된 이온 교환 컬럼상에 로딩했다. 컬럼을 메탄올(4.5mL)내의 암모니아의 4N 용액으로 생성물의 용리후에 아세토니트릴(2.5mL)와 메탄올(4.5mL)로 세척했다. 진공상태에서 용매를 제거한 후에, 역가 화합물을 무색 오일로서 얻었다(5.7mg, 16.9μmol, 75%).
LC/MS (m/z) 338 (MH+), Rt=2.07(방법 B), 순도 89.3 %.
유사하게 제조된 다음의 화합물:
7ab.1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-(2,6-디메틸-페녹시)-에틸]-피페라진.
LC/MS (m/z) 369 (MH+), Rt=2,34 (방법 B), 순도 88, 86%.
7ac.1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[4-(2,6-디메틸-페닐술파닐)-부틸]피페라진.
LC/MS (m/z) 413 (MH+), Rt=2,54(방법 B), 순도 99,1%
7ad.1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-에틸]피페라진.
LC/MS (m/z) 385 (MH+), Rt=2,35(방법 B), 순도 96,14%
7ae. 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-(2-트리플루오로메틸에틸일-페녹시)-에틸]피페라진.
LC/MS (m/z) 409 (MH+), Rt=2,31(방법 B), 순도 80,22%
7af. 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐술파닐)-에틸]피페라진.
LC/MS (m/z) 425 (MH+), Rt=2,33(방법 B), 순도 98,58%
7ag. 1- (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-(2-에틸-페녹시)-에틸]-피페라진.
LC/MS (m/z) 369 (MH+), Rt=2,32(방법 B), 순도 75, 61%
7ah. 1-[(2,3-디클로로-페닐술파닐)-에틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1, 4]디옥신-5-일)-피페라진.
LC/MS (m/z) 425 (MH+), Rt=2,38(방법 B), 순도 97, 58%
7ai. 1-[2-(2-알릴-6-클로로-페녹시)-에틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진.
LC/MS (m/z) 415 (MH+), Rt=2,44(방법 B), 순도 91, 16%
7aj.1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-프로필]피페라진.
LC/MS (m/z) 399 (MH+), Rt=2,43(방법 B), 순도 95, 09%
7ak. 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(2-트리플루오로메틸-페닐술파닐)프로필]-피페라진.
LC/MS (m/z) 439 (MH+), Rt=2,4(방법 B), 순도 93, 66%
7al. 1-[3-(2,3-디클로로-페닐술파닐)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진. 벤질기는 산 또는 알칼리 가수분해에 이어서, 촉매적인 수화 또는 예를 들어, 에틸 클로로포르메이트의 처리로 제거되어 상응하는 에틸 카르바메이트를 얻을 수 있다. 출발 아릴브로마이드는 상업적으로 이용가능하거나, 문헌에 잘 개시된다.
LC/MS (m/z) 439 (MH+), Rt=2,47(방법 B), 순도 94, 59%
7am. 1-[3-(3,4-디클로로-페닐술파닐)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진.
LC/MS (m/z) 439 (MH+), Rt=2,52(방법 B), 순도 94, 34%
7an. 1-[4-(3,4-디클로로-페닐술파닐)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진.
LC/MS (m/z) 453 (MH+), Rt=2,62(방법 B), 순도 72, 11%
7ao. 1-4-(2-클로로-5-메틸-페녹시)-부틸-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)- 피페라진.
LC/MS (m/z) 417 (MH+), Rt=2,27(방법 C), 순도 84, 86%
7ap. 1-[2-(2,4-디클로로-페닐술파닐)-에틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)- 피페라진.
LC/MS (m/z) 425 (MH+), Rt=2,17(방법 C), 순도 93, 15%
7aq. 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-(3-m-톨일술파닐-프로필)-피페라진.
LC/MS (m/z) 385 (MH+), Rt=2,05 (방법 C), 순도 75, 1%
7ar. 1-[4-(2,4-디클로로-페닐술파닐)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진.
LC/MS (m/z) 453 (MH+), Rt=2, 37 (방법 C), 순도 73, 44%
7as. 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-(2-에틸-페닐술파닐)-에틸]-피페라진.
LC/MS (m/z) 385 (MH+), Rt=2,09 (방법 C), 순도 96, 15%
7at. 1-[2-(2,5-디클로로-페닐술파닐)-에틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진.
LC/MS (m/z) 425 (MH+), Rt=2,11(방법 C), 순도 96, 58%
7au. 1-[2-(3-클로로-페닐술파닐)-에틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진.
LC/MS (m/z) 391 (MH+), Rt=1,99(방법 C), 순도 95, 76%
7av. 1-[2-(2-클로로-페닐술파닐)-에틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진.
LC/MS (m/z) 391 (MH+), Rt=1, 92 (방법 C), 순도 97, 93%
7aw.1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-(2-플루오로-페닐술파닐)-에틸]피페라진.
LC/MS (m/z) 375 (MH+), Rt=1,82 (방법 C), 순도 94, 32%
7ax. 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(2-에틸-페닐술파닐)-프로필]피페라진.
LC/MS (m/z) 399 (MH+), Rt=2,17(방법 C), 순도 83, 64%
7ay. 1-[3-(2,5-디클로로-페닐술파닐)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진.
LC/MS (m/z) 439 (MH+), Rt=2,19(방법 C), 순도 89, 61%
7az.1-[3-(3-클로로-페닐술파닐)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진.
LC/MS (m/z) 405 (MH+), Rt=2,09(방법 C), 순도 87, 22%
7ba.1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(2-플루오로-페닐술파닐)-프로필]피페라진.
LC/MS (m/z) 389 (MH+), Rt=1,91(방법 C), 순도 85, 93%
7bb. 3-클로로-4-{4-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-부톡시}벤조니트릴.
LC/MS (m/z) 428 (MH+), Rt=1,95 (방법 C), 순도 76, 61%
7bc. 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-(4-o-톨일술파닐-부틸)-피페라진.
LC/MS (m/z) 399 (MH+), Rt=2,13(방법 C), 순도 72, 93%
7bd. 1-[4-(2,5-디클로로-페닐술파닐)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진.
LC/MS (m/z) 453 (MH+), Rt=2,31(방법 C), 순도 77, 14%
7be. 1-[4-(2-클로로-페닐술파닐)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[l, 4]디옥신-5-일)-피페라진.
LC/MS (m/z) 419 (MH+), Rt=2,14(방법 C), 순도 75, 5%
7bf.1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[4-(2-플루오로-페닐술파닐)-부틸]피페라진.
LC/MS (m/z) 403 (MH+), Rt=2,03(방법 C), 순도 74, 97%
7bg. 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-(3,4-디메톡시-페닐술파닐)-에틸]피페라진.
LC/MS (m/z) 417 (MH+), Rt=1,7(방법 D), 순도 89, 79%
7bh.3-{4-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤조니트릴.
LC/MS (m/z) 394 (MH+), Rt=1,85(방법 D), 순도 75, 52%
7bi.1-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐술파닐)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진.
LC/MS (m/z) 437 (MH+), Rt=2,23(방법 D), 순도 86, 05%
7bj. 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐술파닐)프로필J-피페라진.
LC/MS (m/z) 455 (MH+), Rt=2,29 (방법 D), 순도 86, 83%
7bk. 1-(2,3-디히드로-벤조[1, 4]디옥신-5-일)-4-3-(2,5-디메톡시-페닐술파닐)-프로필J- 피페라진.
LC/MS (m/z) 431 (MH+), Rt=1,9(방법 D), 순도 74, 89%
7bl. 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(3-브로모-페닐술파닐)-프로필]피페라진.
LC/MS (m/z) 449 (MH+), Rt=2,13(방법 D), 순도 88, 56%
7bm. 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[4-(12-메톡시-페닐술파닐)-부틸]피페라진.
LC/MS (m/z) 415 (MH+), Rt=1, 94 (방법 C), 순도 94, 04
7bn. 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[4-(2-이소프로필-페닐술파닐)-부틸]피페라진.
LC/MS (m/z) 427 (MH+), Rt=2,39(방법 C), 순도 73, 56
7bo. 1-(2,3-디히드로-벤조[1, 4]디옥신-5-일)-4-(2-o-톨일술파닐-에틸)-피페라진.
LC/MS (m/z) 371 (MH+), Rt=1,92(방법 C), 순도 93, 93
7bp. 1-[4-(2-알릴-페녹시)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진.
LC/MS (m/z) 409 (MH+), Rt=2,26(방법 C), 순도 91, 57
약리효과 시험
본원발명의 화합물의 5-HT1A수용체에 대한 친화성을 하기의 시험에 개시된 바와 같이, 5-HT1A수용체에서 방사성 리간드의 결합의 억제를 측정함으로써 결정했다:
사람 5-HT 1A 수용체와 3 H-5-CT 결합의 억제
본 방법에 의해서, 트랜스펙션된 HeLa 세포(HA7)에서 안정적으로 발현된 클로닝된 5-HT1A수용체와 5-HT1A작동제3H-5-카르복사미도 트립타민(3H-5-CT)의 결합 약제에 의한 억제를(Fargin, A. et al, J Biol. Chef., 1989, 264, 14848)생체외에서 결정한다. 분석을 Harrington, M. A. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1098에 개시된 방법을 변형하여 수행했다. 사람의 5-HT1A수용체(40 μg 의 세포 균질물)를3H-5-CT 의 존재하에서 pH 7.7 의 50 mM Tris 완충액의 37℃에서 15분동안 인큐베이션했다. 비특이적 결합을 10μM 의 메테르골린을 포함하여 측정했다. 반응을 Tomtec Cell Harvester 상의 Unifilter GF/B 여과지를 통해 빠른 여과로 종결시켰다. 여과를 Packard Top Counter 에서 계수했다. 얻어진 결과는 표1에 제시된다.
하기의 실험에서 본원발명 화합물의 도파민 D4수용체에 대한 친화성에 대하여 시험되었다.
사람의 도파민 D 4 수용체와 3 H-YM-09151-2 의 결합 억제
본 방법에 의해서, CHO-세포에서 발현된 사람의 클로닝된 도파민 D4.2수용체의 막과 [3H]YM-09151-2(0.06nM)의 결합 약제에 의한 억제를 체외에서 측정했다. NEN Life Science Products, Inc., technical data certificate PC2533-10/96에서 변형된 방법.
결과는 하기의 표1에 IC50-값으로 표시된다.
하기의 시험에서 세로토닌의 재흡수에 대한 본원발명의 화합물의 효과에 대하여 시험했다.
래트 뇌 시납토솜으로의 3 H-5-HT 흡수의 억제
본 방법을 사용하여, 전 래트 뇌 시납토솜으로의3H-5-HT 의 축적을 억제하는 제제의 능력을 체외에서 결정한다. 분석법을 Hyttel, J.,Psychopharmacology1978, 60, 13에 개시된 대로 수행하였다.
더욱이, 본원발명의 어떤 화합물의 5-HT1A길항작용을 트랜스펙션된 HeLa 세포(HA7)에서 안정적으로 발현된 클로닝된 5-HT1A수용체에서 체외에서 측정했다. 이 실험에서, 5-HT1A길항 작용은 포르스콜린 유발 cAMP 축적의 5-HT 유발 억제을 길항하는 화합물의 능력을 측정함으로써 측정된다. 분석을 Pauwels, P. J. et al,Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375 에 개시된 방법의 변형으로 수행했다.
하기의 시험에서 본원발명의 화합물의 도파민 D3 수용체와의 친화성에 대하여 시험했다.
사람의 D 3 수용체에 [ 3 H]-스피페론(Spiperone)의 결합 억제
본 방법으로, CHO-세포에 발현된, 사람의 클로닝된 도파민 D3수용체의 막에 [3H] 스피페론(0.3 nM)을 결합시키는 약제에 의한 억제를 체외에서 결정한다.
R. G. MacKenzie et al., Eur. J. Pharm.-Mol. Plzarm. Sec., 1994, 266, 79-85 로부터 변형된 방법.
상기에서 살펴본대로, 본원발명의 화합물은 5-HT1A수용체 및 도파민 D4수용체에 대한 친화성을 보인다. 더욱이, 본원발명의 많은 화합물은 세로토닌 재흡수 억제와 같은 가치있는 활성을 가지고 그리고/또는 도파민 D3 수용체에 대해 효과적이다. 따라서, 화합물은 이미 언급된 대로, 정신이상 및 신경 장애의 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
약학적 조성물
본원발명의 약학적 조성물은 당업계의 종래의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어: 정제는 활성 성분과 통상의 부형제를 혼합하고, 종래의 정제 기계에서 혼합물을 연속적으로 압착시킴으로써 제조될 수 있다. 부형제 또는 희석제의 예는 : 옥수수 전분, 감자 전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토스, 검 등을 포함한다. 활성 성분과 양립가능하다면, 착색제, 향제, 보존제등과 같은 이러한 목적으로 위해서 일반적으로 사용된 어떤 다른 부형제 또는 부가제가 사용될 수 있다. 주사용 용액은 활성 성분 및 주사용 용매의 일부로서 가능한 부가물, 바람직하게는 무균수를 용해시키고, 용액을 원하는 부피로 조정하고, 용액을 소독하고, 적합한 앰플 또는 물약병에 채움으로써 제조될 수 있다. 독성제, 보존제, 항산화제등의 당업계에 사용된 종래의 어떤 적합한 부가물이 부가될 수 있다.
본원발명의 약학적 조성물 또는 본원발명에 따라서 제조된 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 시럽 등의 형태로 구강으로, 또는 주사용 용액의 형태로 비경구적으로 어떤 적합한 경로에 의해서 투여될 수 있다. 이러한 조성물을 제조하기 위한 방법은 당업계에 주지된 방법이 사용될 수 있고, 당업계에 일반적으로 사용되는, 어떤 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 다른 부가물이 사용될 수 있다. 전통적으로, 본원발명의 화합물은 약 0.01 내지 1000 mg 의 양으로 상기 화합물내에 함유된 단위 투여량 형태로 투여된다. 총 일일 투여량은 일반적으로 본 발명의 활성 화합물의 약 0.05-500 mg, 이고 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 50 mg 의 범위이다.

Claims (19)

  1. 화학식 I 의 헤테로아릴 유도체:
    그것의 어떤 거울상체 또는 그것의 어떤 혼합물, 또는 그것의 산 부가 염.
    (상기식에서,
    X 는 -O-, -S-, 또는 -CR4R5- ; 및
    Y 는 -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9-, 또는 -CR6=CR7-; 또는
    X 및 Y 는 함께 -CR4=CR5, 또는 -CR4=CR5-CR5-CR6CR7- 을 형성하고;
    Z 는 -O-, 또는 -S-이고;
    W 는 N,C, 또는 CH 이고;
    n 은 2,3,4,5,6,7,8,9 또는 10 이고;
    m 은 2 또는 3 이고;
    A 는 O 또는 S 이고,
    점선은 선택적 결합을 의미하며;
    R1, R2및 R3는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노,트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6-알킬, C2-6-알켄일, C2-6-알킨일, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, 포르밀, 아실, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디(C1-6-알킬)아미노, 아실아미노, C1-6-알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-6-알킬아미노카르보닐아미노 및 디(C1-6-알킬)아미노카르보닐아미노로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4, R5및 R6, R7, R8, R9는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6-알킬, C2-6-알켄일, C2-6-알킨일, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디(C1-6-알킬)아미노, 페닐기가 치환될 수 있는 페닐아미노 또는 페닐기는 치환될 수 있는 페닐-C1-6-알킬아미노, 아실아미노, 히드록시, -SH, 시아노, 니트로, -COOR18, -SO2-R19또는 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디(C1-6-알킬)아미노, 아실아미노, 히드록시, -SH, 시아노, 니트로, COOR18또는 -SO2-R19로부터 선택된 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R18은 수소, C1-6-알킬, C2-6-알켄일, C2-6-알킨일, 페닐기가 치환될 수 있는 페닐 또는 페닐-C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노 또는 디(C1-6-알킬)아미노이고,R19는 수소, C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디(C1-6-알킬)아미노, 페닐기가 치환될 수 있는 페닐 또는 페닐 C1-6-알킬이고;
    R10및 R11은 수소 및 C1-6-알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며; 그리고
    R12, R13, R14, R15및 R16은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6-알킬, C2-6-알켄일, C2-6-알킨일, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, C1-6-알킬술포닐, 히드록시, 포르밀, 아실, 아미노, 아실아미노, C1-6-알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-6-알킬아미노카르보닐아미노, 디(C1-6-알킬)아미노카르보닐아미노 및 NR20R21(R20및 R21은 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, 또는 페닐을 나타내고; 또는 R20및 R21은 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 헤테로원자를 하나 더 함유하는 5- 또는 6-원 탄소환 고리를 형성한다.)로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    단, X-Y-Z 가 페닐고리와 함께 벤조푸란 또는 벤조디옥산 고리를 형성하는 경우에; A 는 O 이고, 그때 R12, R13, R14, R15및 R16의 적어도 하나는 수소가 아니다.)
  2. 제 1 항에 있어서, X 는 -O-이고; Y 는-CR6R7-CR8R9-이고; Z 는 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, X 는 -CR4R5-이고; Y 는 -CR6R7이고; Z 는 -0-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, X 및 Y 는 함께 -CR4=CR5-기를 형성하고; Z 는 -S-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, W 는 N 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2및 R3는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, A 는 O 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, A 는 S 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, n 은 2, 3 또는 4 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R12, R13, R14, R15및 R16은 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C2-6-알켄일, C1-6-알콕시, 시아노, C1-6-알킬술포닐, 아실, 니트로, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R12, R13, R14, R15및 R16중 적어도 하나는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R12, R13, R14, R15및 R16중 적어도 하나는 할로겐이고, 다른 치환기는 수소, 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, C2-6-알켄일, C1-6-알킬술포닐, 아실, 니트로, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, 화합물은
    1-[3-(2-클로로-페녹시)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-[3-(2,6-디클로로-페녹시)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(2,4,6-트리플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(4-플루오로-2-메톡시-페녹시)-프로필]-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(4-플로오로-2-메틸-페녹시)-프로필]-피페라진;
    1-[3-(4-클로로-페녹시)-프로필)]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(2-플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-4-[3-(2-플루오로-페녹시)-프로필]피페라진;
    2-{3-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-벤조니트릴;
    1-벤조[b]트리오펜-7-일-4-[3-(2-클로로-4-플루오로-페닐술파닐)-프로필]-피페라진;
    1-벤조[b]트리오펜-7-일-4-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-부틸]-피페라진;
    1-[2-(3,4-디클로로-페닐술파닐)-에틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-(4-플루오로-페닐술파닐)-에틸]-피페라진;
    1-[2-(브로모-트리플루오로메틸-페닐술파닐)-에틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-[2-(2,6-디클로로-페닐술파닐)-에틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-(3-페닐술파닐-프로필)-피페라진;
    1-[3-(2-브로모-4-플루오로-페녹시)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-[4-(2,6-디클로로-페닐술파닐)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-[3-(2-클로로-4-플루오로-페닐술파닐)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진;
    1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2-클로로-4-플루오로-페닐술파닐)-프로필]-피페라진;
    1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2,6-디클로로-페닐술파닐)-프로필]-피페라진;
    1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[4-(2,6-디클로로-페닐술파닐)-부틸]-피페라진;
    1-[4-(3-클로로-2-메톡시-페닐술파닐)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[4-(3-클로로-2-메톡시-페닐술파닐)-부틸]-피페라진;
    1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2-클로로-4-플루오로-페닐술파닐)-프로필]-피페라진;
    1-[3-(2,6-디브로모-4-플루오로-페녹시)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2,6-디브로모-4-플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진;
    4-{3-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-3,5-디요오드-벤조니트릴;
    3,5-디-tert-부틸-4-{3-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-벤조니트릴;
    1-[3-(2,6-디클로로-4-메탄술파닐-페녹시)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2,6-디클로로-4-메탄술포닐-페녹시)-프로필]-피페라진;
    1-[3-(브로모-트리플루오로메틸-페닐술파닐)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(브로모-트리플루오로메틸-페닐술파닐)-프로필]-피페라진;
    1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[4-(2-클로로-6-메틸-페닐술파닐)-부틸]-피페라진;
    1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐술파닐)-부틸]-피페라진;
    1-[3-(2,6-디클로로-4-플루오로-페녹시)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2,6-디클로로-4-플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진;
    1-[4-(2-클로로-6-메틸-페닐술파닐)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]-디옥신-5-일)-피페라진;
    1-[3-(2,6-디클로로-페닐술파닐)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일-4-[4-(2-클로로-6-메틸-페닐술파닐)-부틸]-피페라진;
    1-(5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-[4-(2-클로로-6-메틸-페닐술파닐)-부틸]-피페라진;
    1-(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-[3-(2,6-디클로로-페닐술파닐)-프로필]-피페라진;
    1-(5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-[3-(2,6-디클로로-페닐술파닐)-프로필]-피페라진;
    1-(5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-[3-(2-디클로로-4-플루오로-페닐술파닐)-프로필]-피페라진;
    1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-부틸]-피페라진;
    1-(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-부틸]-피페라진;
    1-[4-(2-브로모-4-플루오로-페녹시)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[4-(2-브로모-4-플루오로-페녹시)-부틸]-피페라진;
    1-[4-(2-브로모-4-플루오로-페녹시)-부틸]-4-(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-피페라진;
    1-(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-[3-(2,6-디클로로-4-메탄술포닐-페녹시)-프로필]-피페라진;
    1-(5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-[3-(2,6-디클로로-4-메탄술포닐-페녹시)-프로필]-피페라진;
    1-(5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-[4-(3-클로로-2-메톡시-페닐술파닐)-부틸]-피페라진;
    1-(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-[3-(ㅈ,6-디클로로-4-플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진;
    1-(5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-[3-(2,6-디클로로-4-플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진;
    1-(4-{4-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-3,5-디플루오로-페닐)-프로판-1-온;
    1-[2-(2-브로모-4,6-디플루오로-페녹시)-에틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-[3-(2-브로모-4,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페녹시)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(2,4,6-트리브로모-페녹시)-프로필]-피페라진;
    1-(4-{3-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-3,5-디플루오로-페닐)-프로판-1-온;
    1-{4-[4-(4-벤조[b]티오펜-7-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,5-디플루오로-페닐}-프로판-1-온;
    1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2-브로모-4,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진;
    1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페녹시)-부틸]-피페라진;
    1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2,4,6-트리브로모-페녹시)-프로필]-피페라진;
    1-{4-[3-(4-벤조[b]티오펜-7-일-피페라진-1-일)-프로폭시-3,5-디플루오로-페닐}-프로판-1-온;
    3,5-디브로모-4-{3-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-벤조니트릴;
    1-[4-(2,6-디브로모-4-플루오로-페녹시)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-[4-(4-브로모-2,6-디플루오로-페녹시)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2,6-디브로모-4-니트로-페녹시)-프로필]-피페라진;
    4-[3-(4-벤조[b]티오펜-7-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-3,5-디브로모-벤조니트릴;
    1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[4-(4-브로모-2,6-디플루오로-페녹시)-부틸]-피페라진;
    1-[3-(2-클로로-페닐술파닐)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2-클로로-페닐술파닐)-프로필]-피페라진;
    1-[3-(2,4-디플루오로-페녹시)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-[3-(4-브로모-2,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[2-(2-브로모-4,6-디플루오로-페녹시)-에틸]-피페라진;
    1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(2,4-디플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진;
    1-벤조[b]티오펜-7-일-4-[3-(4-브로모-2,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진;
    8-{4-[3-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-프로필]-피페라진-1-일}-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르보니트릴;
    8-{4-[3-(2,6-디클로로-페녹시)-프로필]-피페라진-1-일}-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르보니트릴;
    8-{4-[3-(4-플루오로-2-메틸-페녹시)-프로필]-피페라진-1-일}-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르보니트릴;
    8-{4-[3-(2-브로모-4-플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진-1-일}-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-5-카르보니트릴;
    8-{4-[3-(2-클로로-페녹시)-프로필]-피페라진-1-일}-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르보니트릴;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-(2-페닐술파닐-에틸)-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-(2,6-디메틸-페녹시)-에틸]-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[4-(2,6-디메틸-페닐술파닐)-부틸]-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]-디옥신-5-일)-4-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-에틸]-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-(2-트리플루오로페틸-페닐술파닐)-에틸]-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-(2-에틸-페녹시)-에틸]-피페라진;
    1-[2-(2,3-디클로로-페닐술파닐)-에틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-[2-(2-알릴-6-클로로-페녹시)-에틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-프로필]-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(2-트리플루오로메틸-페닐술파닐)-프로필]-피페라진;
    1-[3-(2,3-디클로로-페닐술파닐)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-[3-(3,4-디클로로-페닐술파닐)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-[4-(3,4-디클로로-페닐술파닐)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-[4-(2-클로로-5-메틸-페녹시)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-[2-(2,4-디클로로-페닐술파닐)-에틸-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-(3-m-톨일술파닐-프로필)-피페라진;
    1-[4-(2,4-디클로로-페닐술파닐)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-(2,3-디클로로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-(2-에틸-페닐술파닐)-에틸]-피페라진;
    1-[2-(2,5-디클로로-페닐술파닐)-에틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-[2-(3-클로로-페닐술파닐)-에틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-[2-(2-클로로-페닐술파닐)-에틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-(2-플루오로-페닐술파닐)-에틸]-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-(2-에틸-페닐술파닐)-에틸]-피페라진;
    1-[3-(2,5-디클로로-페닐술파닐)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-[3-(3-클로로-페닐술파닐)-프로필]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(2-플루오로-페닐술파닐)-프로필]-피페라진;
    3-클로로-4-{4-[4-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤조니트릴;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-(4-o-톨일술파닐-부틸)피페라진;
    1-[4-(2,5-디클로로-페닐술파닐)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-[4-(2-클로로-페닐술파닐)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[4-(2-플로오로-페닐술파닐)-부틸]-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-(3,4-디메톡시-페닐술파닐)-에틸]-피페라진;
    3-{4-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일-피페라진-1-일]-부톡시}-벤조니트릴;
    1-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐술파닐)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐술파닐)-프로필]-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(2,5-디메톡시-페닐술파닐)-프로필]-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[3-(3-브로모-페닐술파닐)-프로필]-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[4-(2-메톡시-페닐술파닐)-부틸]-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[4-(2-이소프로필-페닐술파닐)-부틸]-피페라진;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-4-[2-o-톨일술파닐-에틸)-피페라진;
    1-[4-(2-알릴-페녹시)-부틸]-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진;
    또는 그것의 산 부가 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산부가 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 5-HT1A수용체 및 도파민 D4 수용체의 조합된 효과에 반응하는 장애 또는 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산부가 염의 사용.
  16. 세로토닌 재흡수 억제 및 5-HT1A수용체의 길항작용에 반응하는 장애 또는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산부가염의 사용.
  17. 약제는 범불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 우울증, 사회공포 및 식이 장애와 같은 정동성 장애, 및 정신병과 같은 신경 장애의 치료용인 것을 특징으로 하는 제 15 항 또는 제 16 항에 따른 화합물의 사용.
  18. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산부가염의 치료적 유효량을 사람을 포함하는 살아있는 동물체에 투여하는 것을 포함하는, 5-HT1A및 D4수용체의 효과에 반응하는 사람을 포함하는 살아있는 동물체에서의 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 장애 또는 질환은 범불안 장애, 공황 장애, 강박성 장애, 우울증, 사회 공포 및 식이 장애와 같은 정동성 장애, 또는 정신병과 같은 신경장애인 것을 특징으로 하는 방법.
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