CN1414963A - 新型杂芳基衍生物、其制备和用途 - Google Patents

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T·鲁兰德
C·克罗格-詹森
I·米克尔森
M·罗特莱恩德
G·米克尔森
E·K·莫尔岑
K·安德森
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Abstract

本发明公开了一种具有通式I的新型杂芳基衍生物、任何的其对映异构体或任何的其混合物、或其酸加成盐，其中X是－O－，－S－，或－CR4R5－；和Y是－CR6R7－，－CR6R7－CR8R9－，或－CR6＝CR7－；或X和Y一起形成基团－CR4＝CR5－，或－CR4＝CR5－CR6R7－；Z是－O－，或－S－；W是N，C，或CH；n是2，3，4，5，6，7，8，9或10；m是2或3；A是O或S，其中虚线表示任选的键。本发明的化合物被认为可用于治疗情感病症如一般的焦虑病症，惊恐病症，强迫性病症，抑郁，社交恐惧症和摄食病症，和神经病如精神病。

Description

新型杂芳基衍生物、其制备和用途
本发明涉及有效结合到5-HT1A受体上的新型杂芳基衍生物，包含这些化合物的药物组合物及其用于治疗某些精神病和神经病的用途。本发明化合物还对多巴胺D4受体配体有效，因此被认为特别适用于治疗抑郁症和精神病。
另外，本发明的许多化合物在多巴胺D3受体上具有有效的血清素再吸收抑制活性和/或作用。
背景技术
临床和药理研究表明，5-HT1A激动药和部分激动药可用于治疗各种情感病症如一般的焦虑病症，惊恐病症，强迫性病症，抑郁和攻击。
已经报道，5-HT1A配体可用于治疗局部缺血。
Schechter等人在Serotonin，1997，Vol.2，Issue 7中对5-HT1A拮抗药进行概述并根据临床前和临床数据提出这些拮抗药的可能治疗目标。应当指出5-HT1A拮抗药可用于治疗精神分裂症，老年痴呆，与Alzheimer病有关的痴呆，以及与SSRI抗抑郁剂结合也可用于治疗抑郁。
5-HT再吸收抑制剂是熟知的抗抑郁药物并可用于治疗惊恐病症和社交恐惧症。
能抑制血清素再吸收的化合物与5-HT1A受体拮抗药的结合给药作用已在几项研究中评估(Innis，R.B.等人，Eur.J.Pharmacol.，1987，143，1195-204页和Gartside，S.E.，Br.J.Pharmacol.1995，115，1064-1070页，Blier，P.等人，Trends Pharmacol.Sci.1994，15，220)。在这些研究中发现，结合的5-HT1A受体拮抗药和血清素再吸收抑制剂可产生更快的起始治疗作用。
多巴胺D4受体属于被认为对精神抑制药的抗精神病作用有贡献的多巴胺D2类受体种类。多巴胺D4受体主要位于非纹状体的脑部区域，表明多巴胺D4受体配体具有抗精神病作用且缺乏锥体束外活性。
因此，多巴胺D4受体配体是用于治疗精神病和精神分裂症的阳性症状的可能药物和在多巴胺D4上具有协同作用的化合物，且含血清素的受体可具有改善精神分裂症的阴性症状，如焦虑和抑郁，酗酒，冲动控制病症，攻击，由常规抗精神病剂引起的副作用，局部缺血病症状态，偏头痛，老年痴呆和心血管病症和改善睡眠的更多作用
多巴胺D3受体也属于多巴胺D2类受体种类。抗精神病药物的D3拮抗性能可降低阴性症状和认知不足并导致在EPS和荷尔蒙变化上的改进的副作用分布。
因此，作用于5-HT1A受体上的试剂，无论激动药和拮抗药据信都可用于治疗精神病和神经病，因此非常需要。另外，同时具有有效血清素再吸收抑制活性和/或D4和/或D3活性的拮抗药可特别适用于治疗各种精神病和神经病症。
WO95/04049公开了具有以下通式的相关化合物：
Figure A0081809100141
其中A是苯基或苯并呋喃或苯并二噁烷基团。这些化合物据说是α1A-肾上腺素受体拮抗药并可用于防止前列腺、尿道和下方的泌尿道的收缩。
Bart J van Steen等人在5-HT1A受体配体的结构-亲和性关系研究，2.具有N4-芳烷基取代基的杂二环苯基哌嗪，J.Med.Chem.1994，37(17)，2761-73中描述了具有对5-HT1A受体的亲和性并因此可用于治疗抑郁和焦虑的某些相关的苯并呋喃和苯并二噁烷衍生物。
发明概述
现已发现，某类杂芳基衍生物能以高亲和性结合到5-HT1A受体上。另外，该化合物也作用于多巴胺D4受体。另外，已经发现，许多这些化合物对多巴胺D3受体具有有效的血清素再吸收抑制活性和/或作用。
  因此，本发明涉及具有通式I的新型杂芳基衍生物任何的其对映异构体或任何的其混合物，或其酸加成盐：
Figure A0081809100151
其中
X是-O-，-S-，或-CR4R5-；和
Y是-CR6R7-，-CR6R7-CR8R9-，或-CR6＝CR7-；或
X和Y一起形成基团-CR4＝CR5-，或-CR4＝CR5-CR6R7-；
Z是-O-，或-S-；
W是N，C，或CH；
n是2，3，4，5，6，7，8，9或10；
m是2或3；
A是O或S，
其中虚线表示任选的键；
R1，R2和R3各自独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷基硫基，羟基，甲酰基，酰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6-烷基)氨基，酰基氨基，C1-6-烷氧基羰基氨基，氨基羰基氨基，C1- 6-烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基；
R4，R5，R6，R7，R8和R9各自独立地选自氢，卤素，三氟甲基，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-6烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷基硫基，氨基，C1-6-烷基氨基，二(C1-6-烷基)氨基，其中苯基可被取代的苯基氨基或苯基-C1-6-烷基氨基，酰基氨基，羟基，-SH，氰基，硝基，-COOR18，-SO2-R19或被选自卤素，C1-6烷氧基，C1-6-烷基硫基，氨基，C1-6-烷基氨基，二(C1-6-烷基)氨基，酰基氨基，羟基，-SH，氰基，硝基，COR18或-SO2-R19的取代基取代的C1-6-烷基；
R18是氢，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，其中所述苯基可被取代的苯基或苯基-C1-6-烷基，氨基，C1-6-烷基氨基或二(C16-烷基)氨基，和
R19是氢，C1-6-烷基，氨基，C1-6-烷基氨基，二(C1-6-烷基)氨基，其中所述苯基可被取代的苯基或苯基-C1-6-烷基；
R10和R11各自独立地选自氢和C1-6-烷基；和
R12，R13，R14，R15和R16各自独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷基硫基，C1-6-烷基磺酰基，羟基，甲酰基，酰基，氨基，酰基氨基，C1-6-烷氧基羰基氨基，氨基羰基氨基，C1-6-烷基氨基羰基氨基，二(C1-6-烷基)氨基羰基氨基和NR20R21，其中R20和R21独立地表示氢，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，或苯基；或R20和R21与它们所结合的氮一起形成任选包含一个其它杂原子的5-或6-元碳环；
条件是X-Y-Z与苯基环一起形成苯并呋喃或苯并二噁烷环；且A是O，那么R12，R13，R14，R15和R16中的至少一个不是氢。
在本发明的一个实施方案中，X是-O-；和Y是-CR6R7-CR8R9-；和Z是-O-。
在本发明的另一实施方案中，X是-CR4R5-；和Y是-CR6R7；和Z是-O-。
在本发明的另一实施方案中，X和Y一起形成基团-CR4＝CR5-；和Z是-S-。
在本发明的另一实施方案中，A是O。
在本发明的另一实施方案中，A是S。
在本发明的另一实施方案中，W是N。
在本发明的另一实施方案中，R1，R2和R3是氢；
在本发明的另一实施方案中，n是2，3或4；
在本发明的另一实施方案中，R12，R13，R14，R15和R16独立地选自氢，卤素，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C1-6烷氧基，氰基，C1-6-烷基磺酰基，酰基，硝基，三氟甲基，和三氟甲氧基。
在本发明的一个优选实施方案中，R12，R13，R14，R15和R16中的至少一个是卤素。
在本发明的另一优选实施方案中，R12，R13，R14，R15和R16中的至少一个是卤素，且其它的取代基选自氢，卤素，C1-6-烷氧基，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C1-6-烷基磺酰基，酰基，硝基，氰基和三氟甲基；
本发明的具体化合物选自：
1-[3-(2-氯-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑(dioxin)-5-基)-哌嗪；
1-[3-(2，6-二氯-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(2，4，6-三氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-丙基]哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
1-[3-(4-氯-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(2-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
2-{3-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苄腈；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基(sulfanyl))-丙基]-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-丁基]-哌嗪；
1-[2-(3，4-二氯-苯基硫烷基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-乙基]-哌嗪；
1-[2-(溴-三氟甲基-苯基硫烷基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[2-(2，6-二氯-苯基硫烷基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-(3-苯基硫烷基-丙基)-哌嗪；
1-[3-(2-溴-4-氟-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[4-(2，6-二氯-苯基硫烷基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[3-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2，6-二氯-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(2，6-二氯-苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪；
1-[4-(3-氯-2-甲氧基-苯基硫烷基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(3-氯-2-甲氧基-苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-[3-(2，6-二溴-4-氟-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2，6-二溴-4-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
4-{3-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3，5-二碘苄腈；
3，5-二-叔-丁基-4-{3-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苄腈；
1-[3-(2，6-二氯-4-甲磺酰基-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑5-基)-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2，6-二氯-4-甲磺酰基-苯氧基)-丙基]哌嗪；
1-[3-(溴-三氟甲基-苯基硫烷基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(溴-三氟甲基-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(2-氯-6-甲基-苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪；
1-[3-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
1-[4-(2-氯-6-甲基-苯基硫烷基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[3-(2，6-二氯-苯基硫烷基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[4-(2-氯-6-甲基-苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪；
1-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[4-(2-氯-6-甲基-苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪；
1-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[3-(2，6-二氯-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[3-(2，6-二氯-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[3-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(2-二氯-4-氟-苯氧基)-丁基]-哌嗪；
1-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-丁基]-哌嗪；
1-[4-(2-溴-4-氟-苯氧基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(2-溴-4-氟-苯氧基)-丁基]-哌嗪；
1-[4-(2-溴-4-氟-苯氧基)-丁基]-4-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪；
1-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[3-(2，6-二氯-4-甲磺酰基-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
1-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[3-(2，6-二氯-4-甲磺酰基-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
1-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[4-(3-氯-2-甲氧基-苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪；
1-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[3-(2，6-二氨-4-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
1-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[3-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
1-(4-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，5-二氟-苯基)-丙-1-酮；
1-[2-(2-溴-4，6-二氟-苯氧基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[3-(2-溴-4，6-二氟-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(2，4，6-三溴-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
1-(4-{3-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3，5-二氟苯基)-丙-1-酮；
1-{4-[4-(4-苯并[b]噻吩-7-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，5-二氟-苯基}-丙-1-酮；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2-溴-4，6-二氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-丁基]-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2，4，6-三溴-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
1-{4-[3-(4-苯并[b]噻吩-7-基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3，5-二氟-苯基}-丙-1-酮；
3，5-二溴-4-{3-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苄腈；
1-[4-(2，6-二溴-4-氟-苯氧基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[4-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2，6-二溴-4-硝基-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
4-[3-(4-苯并[b]噻吩-7-基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3，5-二溴-苄腈；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-丁基]-哌嗪；
1-[3-(2-氯-苯基硫烷基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2-氯-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-[3-(2，4-二氟-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[2-(2-溴-4，6-二氟-苯氧基)-乙基]-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2，4-二氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
8-{4-[3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-甲腈；
8-{4-[3-(2，6-二氯-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-甲腈；
8-{4-[3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-甲腈；
8-{4-[3-(2-溴-4-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-甲腈；
8-{4-[3-(2-氯-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-甲腈；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-(2-苯基硫烷基-乙基)-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[4-(2，6-二甲基-苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-乙基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(2-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(2-三氟甲基-苯基硫烷基)-乙基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(2-乙基-苯氧基)-乙基]-哌嗪；
1-[2-(2，3-二氯-苯基硫烷基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[2-(2-烯丙基-6-氯-苯氧基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(2-三氟甲基-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-[3-(2，3-二氯-苯基硫烷基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[3-(3，4-二氯-苯基硫烷基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[4-(3，4-二氯-苯基硫烷基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[4-(2-氯-5-甲基-苯氧基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[2-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-(3-m-甲苯基硫烷基-丙基)-哌嗪；
1-[4-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(2-乙基-苯基硫烷基)-乙基]-哌嗪；
1-[2-(2，5-二氯-苯基硫烷基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[2-(3-氯-苯基硫烷基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[2-(2-氯-苯基硫烷基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(2-氟-苯基硫烷基)-乙基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(2-乙基-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-[3-(2，5-二氯-苯基硫烷基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)哌嗪；
1-[3-(3-氯-苯基硫烷基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(2-氟-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
3-氯-4-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-苄腈；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-(4-o-甲苯基硫烷基-丁基)-哌嗪；
1-[4-(2，5-二氯-苯基硫烷基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[4-(2-氯-苯基硫烷基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[4-(2-氟-苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(3，4-二甲氧基-苯基硫烷基)-乙基]-哌嗪；
3-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-苄腈；
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(3-溴-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[4-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[4-(2-异丙基-苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-(2-o-甲苯基硫烷基-乙基)-哌嗪；
1-[4-(2-烯丙基-苯氧基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
或其酸加成盐。
本发明还涉及包含结构式(I)化合物或其药物可接受盐和至少一种药物可接受载体或稀释剂的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及结构式(I)化合物或其药物可接受的酸加成盐在制备药剂中的用途，该药剂用于治疗响应5-HT1A受体和多巴胺D4受体的组合(combined)作用的病症或疾病。
在另一实施方案中，本发明涉及结构式(I)化合物或其药物可接受的酸加成盐在制备药剂中的用途，该药剂用于治疗响应5-HT1A受体的血清素吸收抑制和拮抗作用的病症或疾病。
尤其是，本发明涉及本发明的化合物或其药物可接受的酸加成盐在制备药剂中的用途，该药剂用于治疗情感病症如一般的焦虑病症，惊恐病症，强迫性病症，抑郁，社交恐惧症和摄食病症，和神经病如精神病。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗包括人的活动物体的响应5-HT1A和D4受体的作用的病症或疾病的方法，包括向包括人的这种活动物体给予治疗有效量的结构式(I)化合物或其药物可接受的酸加成盐。
本发明的化合物具有对5-HT1A和D4受体的高亲和性。因此，本发明的化合物被认为可用于治疗情感病症如一般的焦虑病症，惊恐病症，强迫性病症，抑郁，社交恐惧症和摄食病症，和神经病如精神病。
由于其结合的5-HT1A受体拮抗作用和血清素再吸收抑制作用，本发明的许多化合物被认为特别适用作用于治疗抑郁症的快速起效药剂。这些化合物也可用于治疗对目前可得抗抑郁剂有耐性的病人的抑郁症。
发明详述
某些通式(I)化合物可作为其光学异构体存在，而且这些光学异构体也包括在本发明中。
术语C1-6烷基是指具有1-6个碳原子的支化或直链烷基，包括，如甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
类似地，C2-6链烯基和C2-6炔基分别表示具有2-6(包含两端)个碳原子的这些基团。
卤素是指氟，氯，溴或碘。
术语C3-8环烷基表示具有3-8个C-原子的单环或双环碳环，如环丙基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
术语C1-6烷氧基，C1-6烷基硫基和C1-6烷基磺酰基表示其中烷基是定义如上的C1-6烷基的此类基团。
酰基是指-CO-烷基，其中烷基是定义如上的C1-6烷基。
氨基是指NH2。
C1-6烷基氨基是指-NH-烷基，和二(C1-6-烷基)氨基是指-N-(烷基)2，其中烷基是定义如上的C1-6烷基。
酰基氨基是指-NH-酰基，其中酰基定义如上。
C1-6烷氧基羰基氨基是指烷基-O-CO-NH-，其中烷基是定义如上的C1-6烷基。
C1-6烷基氨基羰基氨基是指烷基-NH-CO-NH-，其中烷基是定义如上的C1-6烷基。
二(C1-6-烷基)氨基羰基氨基是指(烷基)2-N-CO-NH-，其中烷基是定义如上的C1-6烷基。
本文所用的，可被取代的苯基是指可一次或多次被选自卤素，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，C1-6-烷基氨基，二(C1-6-烷基)氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基和羟基的取代基取代的苯基。
本发明的有机酸加成盐的例子是与马来酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，琥珀酸，草酸，双-亚甲基水杨酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，水杨酸，柠檬酸，葡糖酸，乳酸，苹果酸，杏仁酸，肉桂酸，柠康酸，天门冬氨酸，硬脂酸，棕榈酸，衣康酸，乙醇酸，p氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸，和茶碱乙酸，以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱的那些盐。本发明的无机酸加成盐的例子是与氢氯酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，和硝酸的那些盐。本发明的酸加成盐优选为与非毒性酸形成的药物可接受的盐。
另外，本发明的化合物可以未溶剂化以及作为与药物可接受溶剂如水，乙醇等的溶剂化形式存在。一般来说，溶剂化形式在本发明意义上被认为等同于未溶剂化形式。
本发明的某些化合物包含手性中心，而且这些化合物以异构体(如旋光异构体)的形式存在。本发明包括所有此类异构体及其任何混合物，包括外消旋混合物。
外消旋形式可通过已知方法拆分为光学对映体，例如用光学活性酸将其非对映体盐分离，然后通过碱处理而释放出光学活性胺化合物。用于将消旋体拆分为光学对映体的另一方法是基于光学活性基质的色谱。本发明的外消旋化合物因此可，如，通过d-或1-(酒石酸盐，扁桃酸盐，或樟脑磺酸盐)盐的分级结晶而拆分为其光学对映体。本发明的化合物也可通过形成非对映体衍生物而拆分。
可以使用本领域熟练技术人员已知的用于拆分光学对映体的其它方法。这些方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在″对映异构体、消旋体和拆分″(“Enantiomers，Racemates and Resolutions”)，John Wiley and Sons，New York(1981)中讨论的那些。
光学活性化合物也可由光学活性起始原料制成。
本发明的化合物可通过下列方法之一而制成，包括：
a)还原具有以下结构式的化合物的羰基
其中o＝0-8，m＝2-3，和R1-R3，R10，R11，R12-R16，W，X，Y，Z，A，和虚线定义如上；
b)还原具有以下结构式的化合物的羰基
其中p＝0-4，o′＝0-9，和R1-R3，R10，R11，R12-R16，W，X，Y，Z，A，m，和虚线定义如上；
c)烷基化具有以下结构式的胺
Figure A0081809100273
其中R1-R3，R10，R11，W，X，Y，Z，m，和虚线定义如上，其中使用具有以下结构式的试剂
Figure A0081809100281
其中R12-R16，A和n定义如上和G是合适的离去基团如卤素，甲磺酸盐，或甲苯磺酸盐；
d)还原性烷基化具有以下结构式的胺
Figure A0081809100282
其中R1-R3，R1，R11，W，X，Y，Z，m，和虚线定义如上，其中使用一种具有以下结构式的试剂
Figure A0081809100283
其中R12-R16，A和n定义如上且B是醛或羧酸衍生物；
e)还原具有以下结构式的不饱和环胺的双键
Figure A0081809100291
其中R1-R3，R1，R11，R12-R16，A，X，Y，Z，m和n如前定义，以得到相应的饱和衍生物；
f)用还原剂处理具有通式(I)的化合物，其中Y是-CR6＝CR7-，或其中X和Y一起形成基团-CR4＝CR5-，或-CR4＝CR5-CR6R7，这样将双键还原，从而得到相应的还原环体系；
g)还原性去除通式(I)化合物中的一个或多个取代基R1-R3或R12-R16，其中一个或多个这些取代基选自氯，溴或碘；
h)二烷基化具有以下结构式的胺
其中R1-R3，X，Y，Z定义如上，其中使用具有以下结构式的试剂
Figure A0081809100301
其中R12-R16，A，m和n定义如上且G是合适的离去基团如卤素，甲磺酸盐，或甲苯磺酸盐；
i)二烷基化具有以下结构式的胺
其中R12-R16，A和n定义如上，其中使用具有以下结构式的试剂
Figure A0081809100303
其中R1-R3，X，Y，Z，m定义如上且G是合适的离去基团如卤素，甲磺酸盐，或甲苯磺酸盐；
j)还原具有以下结构式的砜或亚砜
Figure A0081809100311
其中R1-R3，R1，R11，R12-R16，W，X，Y，Z，m，n，和虚线定义如上，且B’是磺酰基或亚硫酰基；
k)烷基化具有以下结构式的化合物
其中R12-R16和A定义如上，其中使用具有以下结构式的试剂
Figure A0081809100313
其中R1-R3，R10，R11，W，X，Y，Z，m，n，和虚线定义如上且G是合适的离去基团如卤素，甲磺酸盐，或甲苯磺酸盐；
于是将具有结构式(I)的化合物分离成游离碱或其药物可接受盐的形式。
按照方法a和b)的还原优选在惰性有机溶剂如二乙基醚或四氢呋喃中，在氢化锂铝的存在下，在回流温度下进行。
根据方法c)的烷基化适宜在惰性有机溶剂如合适沸腾的醇或酮，优选在碱(碳酸钾或三乙基胺)的存在下，在回流温度下进行。
结构式(IV)的芳基哌嗪衍生物是可购得的或适宜地由相应的芳基胺根据Martin等人在J.Med.Chem.，1989，32，1052中所述的方法，或Kruse等人在Rec.Trav.Chim.Pays-Bas，1988，107，303中所述的方法制成。起始芳基胺是可购得的或在文献中得到充分描述。
结构式(IV)的芳基四氢吡啶衍生物是文献中已知的，参见USPat.No.2,891,066；Mc Elvain等人，J.Amer.Chem.Soc.1959，72，3134。适宜地，相应的芳基溴用BuLi锂化，然后加成1-苄基-4-哌啶酮。随后用酸处理，得到N-苄基-芳基四氢吡啶。苄基可通过催化氢化或通过用如氯甲酸乙酯处理而去除，得到相应的氨基甲酸乙酯，随后进行酸性或碱性水解。起始芳基溴是可购得的或在文献中得到充分描述。
具有结构式(V)的试剂是可购得的或可通过文献方法，如由相应的羧酸衍生物通过还原成2-羟基乙基衍生物并通过常规方法将羟基转化成基团G，或由相应的二卤代烷基或1-卤代醇而制成。
根据方法d)的还原性烷基化通过标准文献方法进行。该反应在两个步骤中进行，即通过标准方法，利用酰氯或利用偶联试剂如二环己基碳二亚胺偶联(IV)和具有结构式(VI)的试剂，随后将所得酰胺用氢化锂铝还原。该反应也可通过标准的单罐(one-pot)工艺进行。具有结构式(VI)的羧酸或醛是可购得的或描述于文献。
根据方法e)和f)的双键还原最适宜通过在贵金属催化剂，如铂或钯的存在下在醇中的氢化反应而进行。
根据方法g)的卤素取代基的去除适宜在钯催化剂的存在下通过在醇中的催化氢化，或在钯催化剂的存在下在升高的温度下通过在醇中用甲酸铵处理而进行。
根据方法h)和i)的胺的烷基化最适宜在升高的温度下在惰性溶剂如氯苯，甲苯，N-甲基吡咯烷酮，二甲基甲酰胺，或乙腈中进行。反应可在碱如碳酸钾或三乙基胺的存在下进行。用于方法h)和i)的起始原料是可购得的或由市售物质通过常规方法制成。
根据方法i)的N-烷基化在惰性溶剂如醇或酮中，在升高的温度下，在碱，如碳酸钾或三乙基胺的存在下，在回流温度下进行。另外，可以使用相-转移剂。
根据方法j)的砜和亚砜的还原可使用几种市售试剂如四氯化钛或硼氢化钠在室温下进行(S.Kano等人Synthesis 1980，9，695-697)。
使用方法k)的对应于结构式(XIII)的市售化合物的烷基化适宜使用具有合适的离去基团(如甲磺酸盐，卤化物)的烷基化试剂，在极性质子惰性溶剂(如甲基异丁基酮，二甲基甲酰胺)中使用碱(如碳酸钾等)来进行。
按照所述用于实施例的芳基哌嗪由相应的芳基胺，根据Martin等人在J.Med.Chem.32(1989)1052中所述的方法，或Kruse等人在Rec.Trav.Chim.Pays-Bas 107(1988)303中所述的方法制成。
起始芳基胺是可购得或如下描述于文献：
5-氨基-1，4-苯并二噁烷的合成由Dauksas等人描述于Zh.Org.Khim.，1967，3，1121。相应的氯化衍生物按照类似方式制成。
7-氨基-2，3-二氢苯并呋喃的合成描述于US专利申请.No.4302592中。
7-氨基-苯并呋喃的合成由Van Wijngaarden等人描述于J.Med.Chem.，1988，31，1934中。
7-氨基-苯并[b]噻吩的合成由Boswell等人描述于J.heterocycl.Chem.，1968，5，69中。
7-氨基-2，3-二甲基苯并呋喃和相应的5-氯和5-甲基衍生物根据Ger.Offen.DE3526510制备。
4-氨基-苯并硫代吡喃根据Eur.专利申请EP79683制备。
8-氨基-6-氯-2，2-二甲基苯并吡喃通过6-氯-2，2-二甲基苯并吡喃(根据Bolzoni等人，Angew.Chem.，1978，90，727-制备)的常规硝化，随后还原所得8-硝基衍生物而制成。按照类似方式，7-氨基-5-氯-3，3-二甲基苯并呋喃得自5-氯-3，3-二甲基苯并呋喃(根据Eur.专利申请EP7719800206制备)。相应的脱氯衍生物按照标准工艺，在贵金属催化剂的存在下用氢气处理而得到。
芳基四氢吡啶衍生物是文献中已知的(参见US Pat.No.2,891,066或McElvain等人，J.Amer.Chem.Soc.，1959，72，3134)。最适宜地，相应的芳基溴用BuLi锂化，随后加成1-苄基-4-哌啶酮。随后用无机酸或三氟乙酸处理，得到N-苄基芳基四氢吡啶。苄基可通过催化氢化或通过用如氯甲酸乙酯处理成相应的氨基甲酸乙酯，随后酸性或碱性水解而去除。相应的哌啶衍生物可通过还原去除四氢吡啶环的双键而得到。所有这些工艺是本领域熟练技术人员熟知的。起始芳基溴充分公开于文献中。按照这种方式，得到4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)-1，2，3，6-四氢吡啶，4-(2，3二氢-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶，4-(2，3二氢苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶，4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶，和相应的哌啶。
以下实施例进一步说明本发明。但它们不理解为用于限定。
实施例
熔点在Büchi SMP-20装置上测定且没有校正。分析LC-MS数据在配有离子喷射源(方法D)或受热喷雾器(APCI，方法A和B)和ShimadzuLC-8A/SLC-10A LC系统的PE Sciex API 150EX仪器上得到。LC条件[30×4.6mm YMC ODS-A，3.5μm粒径]在4分钟内在2mL/min下用水/乙腈/三氟乙酸(90∶10∶0.05)至水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)进行线性梯度洗脱。纯度通过UV谱线(254纳米)的积分而测定。停留时间Rt以分钟表示。
质谱通过一种得到分子量信息的交替扫描法而得到。分子离子MH+在低孔电压(5-20V)下且在高孔电压(100V)下裂解得到。
制备LC-MS-分离在相同仪器上进行。LC条件(50×20mm YMC ODS-A，具有5μm粒径)是在7分钟内在22.7mL/min下用水/乙腈/三氟乙酸(80∶20∶0.05)至水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)进行线性梯度洗脱。碎片收集通过分流MS检测而进行。
1H NMR光谱在Bruker Avance DRX500仪器上在500.13MHz处或在Bruker AC250仪器上在250.13MHz处记录。使用氘化氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.9％D)作为溶剂。TMS用作内标参考物。化学位移值表示为ppm-值。以下简称用于NMR信号的多重态：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双重双峰，dt＝双重三重峰，dq＝双重四重峰，tt＝三重峰的三重峰，m＝多重峰，b＝宽单峰。一般忽略对应于酸质子的NMR信号。水在结晶化合物中的含量通过KarlFischer滴定而确定。标准处理步骤是指，用指定的有机溶剂从合适的水溶液中萃取，干燥合并的有机萃取物(无水MgSO4或Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。对于Kieselgel 60型柱色谱硅胶，使用230-400目ASTM。对于离子交换色谱(SCX，1g，Varian Mega Bond Elut，ChrompackCat.no.220776)。使用之前，SCX-柱用乙酸在甲醇(3mL)中的10％溶液预调节。
实施例1
1a.1-[3-(2-氯-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪，草酸盐。
将2-氯苯酚(5g)在四氢呋喃(25mL)中的溶液在室温下滴加至氢化钠(47mmol)在四氢呋喃(50mL)中的淤浆。该混合物搅拌30min。反应混合物随后加热至回流，然后在5分钟内加入在四氢呋喃(25mL)中的2-溴丙醇(3.5mL)。该混合物回流过夜，加入超过1当量的3-溴丙醇并将该混合物回流12小时以上。将该混合物冷却，加入盐水和乙酸乙酯，然后用标准工艺进行洗涤。将合并的有机相干燥并蒸发。将粗3-(2-氯苯氧基)-1-丙醇溶解在乙腈(500mL)中并加入四溴化碳(38.7g)。在30分钟内，向冷却的(0℃)混合物中滴加三苯基膦(25.5g)。反应在室温下进行3小时，然后蒸发得到油状产物。粗品使用硅胶快速色谱(庚烷∶乙酸乙酯∶三乙基胺/70∶15∶5)进行纯化，得到3-(2-氯苯氧基)-1-丙基溴(10.7g)。
将1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪(0.84g)，碳酸钾(1.6g)，碘化钾(催化剂)和3-(2-氯苯氧基)-1-丙基溴(1.0g)在甲基异丁基酮/二甲基甲酰胺(1/1，100mL)中的混合物加热至120℃。当TLC表示反应完成(24hrs)时，将该混合物冷却，过滤并浓缩。将粗品溶解在乙酸乙酯中并用标准工艺进行洗涤，随后干燥，过滤和蒸发。粗品使用硅胶快速色谱(庚烷∶乙基乙酸酯∶三乙基胺/55∶43∶2)进行纯化。将所得油溶解在丙酮中，随后加入草酸。过滤得到作为纯结晶物质的标题化合物(0.6g)。Mp163-166℃。1H NMR：2.15(m，2H)；3.00-3.20(m，10H)；4.15(t，2H)；4.20(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(dd，1H)；6.95(d，1H)；7.15(d，1H)；7.30(dd，1H)；7.40(d，1H)。MS：m/z：389(MH+)，218，150.C21H25ClN2O3的计算值：C，57.67；H，5.69；N，5.85。实测值C，57.71；H，5.74；N，5.77。
类似地制备以下化合物：
1b.1-[3-(2，6-二氯-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪，草酸盐。Mp179-181℃。1H NMR：2.15(m，2H)；3.00-3.20(m，10H)；4.05(t，2H)；4.20(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(dd，1H)；7.20(dd，1H)；7.50(d，2H)。MS：m/z：423(MH+)，247，178。C21H24Cl2N2O3的计算值：C，53.80；H，5.11；N，5.46。实测值C，53.73；H，5.01；N，5.40。
1c.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(2，4，6-三氟-苯氧基)-丙基]哌嗪，二盐酸盐。Mp210-220℃。1H NMR：2.10(m，2H)；3.05-3.25(m，10H)；3.80(s，3H)；4.00(t，2H)；4.25(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.65-6.80(m，2H)；6.85-7.00(m，2H)；11.25(b，1H)。MS：m/z：409(MH+)，232，150。C21H23F3N2O3的计算值：C，52.39；H，5.25；N，5.82。实测值C，52.63；H，5.40；N，5.71。
1d.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-丙基]哌嗪，草酸盐。Mp141-142℃。1H NMR：2.10(m，2H)；3.05-3.25(m，10H)；3.80(s，3H)；4.00(t，2H)；4.25(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.65-6.80(m，2H)；6.85-7.00(m，2H)。MS：m/z：403(MH+)，164.C22H27FN2O4的计算值：C，58.52；H，5.95；N，5.69。实测值C，58.53；H，6.24；N，5.22。
1e.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-丙基]哌嗪，草酸盐。Mp139-150℃。1H NMR：2.05-2.15(m，2H)；2.15(s，3H)；3.05-3.20(m，10H)；4.00(t，2H)；4.20-4.25(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(dd，1H)；6.95(m，2H)；7.00(m，1H)。MS：m/z：387(MH+)，218，164.C22H27FN2O3的计算值：C，59.92；H，6.19；N，5.82。实测值C，59.82；H，5.32；N，5.49。
实施例2
2a，1-[3-(4-氯-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪。
将4-氯苯酚(5g)在二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液在室温下在15分钟内滴加至氢化钠(60％，1.7g)在二甲基甲酰胺(50mL)中的淤浆。该混合物搅拌30分钟。随后将该反应混合物在室温下慢慢(10min)加入1，3-二溴丙烷(78.5g)在二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液。最终混合物在70℃下再搅拌60分钟。反应通过加入足够量的水而骤冷以破坏过量的氢化钠，使用醚(etheral)氯化氢进行酸化，随后蒸发。粗油使用硅胶快速色谱(庚烷∶乙基乙酸酯∶三乙基胺/95∶2.5∶2.5)纯化，得到3-(4-氯苯氧基)-1-丙基溴(4.5g)。
将1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪(1.0g)，碳酸钾(1.9g)，碘化钾(催化剂)和3-(4-氯苯氧基)-1-丙基溴(1.13g)在甲基异丁基酮/二甲基甲酰胺(1/1，100mL)中的混合物加热至120℃。TLC表示反应完成(24hrs)时，将该混合物冷却，过滤和蒸发。将粗品溶解在乙酸乙酯中并使用标准工艺进行洗涤，随后干燥，过滤和浓缩。粗品使用硅胶色谱(庚烷∶乙基乙酸酯∶乙醇∶三乙基胺/85∶5∶25∶5)进行纯化。将收集的油从乙醇中结晶。过滤得到作为纯结晶物质的标题化合物(0.64g)。Mp116-119℃。1H NMR：1.90(q，2H)；2.40-2.60(m，6H)；2.90-3.00(m，4H)；4.00(t，2H)；4.20(m，4H)；6.45(m，2H)；6.70(t，1H)；6.95(d，2H)；7.30(d，2H)。MS：m/z：389(MH+)，178。C21H25ClN3N2O3的计算值：C，64.86；H，6.48；N，7.20。实测值C，64.59；H，6.49；N，7.23。
类似地制备以下化合物：
2b，1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基]哌嗪，草酸盐。Mp148-150℃。1H NMR：2.10(m，2H)；3.00-3.25(m，10H)；4.15(t，2H)；4.25(m，4H)；6.45-6.55(m，2H)；6.75(t，1H)；7.15(d，2H)；7.60(d，2H)。MS：m/z：423(MH+)，178。C22H25F3N2O3的计算值：C，56.25；H，5.31；N，5.47。实测值C，56.10；H，5.34；N，5.51。
2c.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(2-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪，草酸盐。Mp167-169℃。1H NMR：2.10(m，2H)；3.00-3.20(m，10H)；4.15(t，2H)；4.20(m，4H)；6.45-6.55(m，2H)；6.75(t，1H)；6.95(m，1H)；7.10-7.25(m，3H)。MS：m/z：373(MH+)，178，122。C22H25FN2O3的计算值：C，59.73；H，5.88；N，6.06。实测值C，59.15；H，5.99；N，6.04。
2d.2-{3-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苄腈，草酸盐。Mp130℃(无定形)。1H NMR：2.15(m，2H)；3.00-3.20(m，10H)；4.20-4.30(m，6H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.10(t，1H)；7.25(d，1H)；7.65-7.75(m，2H)。MS：m/z：380(MH+)，178。C22H25N3O3的计算值：C，61.40；H，5.80；N，8.95。实测值C，59.97；H，6.02；N，8.72。
2e.1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪，盐酸盐。Mp216-219℃。1H NMR：2.06-2.17(m，2H)；3.10-3.18(t，2H)；3.21-3.35(m，6H)；3.58-3.69(d，4H)；7.02(d，1H)；7.27(t，1H)；7.38(t，1H)；7.48(d，1H)；7，52-7.60(m，2H)；7，62(d，1H)；7.77(d，1H)；11.0(s，1H)。MS：m/z：421(MH+)，299，176。C21H22ClFN2S2的计算值：C，55.13；H，5.08；N，6.12。实测值C，55.06；H，5.09；N，6.15。
2f.1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-丁基]-哌嗪，盐酸盐。Mp193-195℃.1H NMR：1.80-1.88(m，2H)；1.95-2.06(m，2H)；3.18-3.42(m，6H)；4.05-4.14(m，2H)；7.05(d，1H)；7.20(t，1H)；7.43(m，3H)；7.63(d，1H)；7.77(d，1H)；11.30(s，1H)。MS：m/z：419(MH+)，216，134.C22H24ClFN2OS的计算值：C，58.01；H，5.54；N，6.15。实测值C，57.89；H，5.54；N，6.19。
实施例3
3a，1-[2-(3，4-二氯-苯基硫烷基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪，草酸盐。将氯乙酰基氯(0.72g)在无水四氢呋喃(5mL)中的溶液在室温下滴加至1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪(1.28g)和碳酸钾(2.4g)在无水四氢呋喃中的混合物中。将反应搅拌30分钟，然后加入3，4-二氯苯硫酚(1.25g)，随后加入叔丁醇钾(1.49g)。混合物在室温下搅拌30min并回流30min，然后将其冷却并浓缩。该粗品混合物使用标准工艺进行洗涤(乙酸乙酯/盐水)，干燥并蒸发，得到1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3，4-二氯苯基硫代甲基羰基]哌嗪(2.54g)。
将在冷四氢呋喃(10mL)中的三氯化铝(0.4g)在0℃下滴加至氢化锂铝(0.4g)在四氢呋喃(20mL)中的悬浮液中。该混合物搅拌15min并随后加热至约10℃，然后加入以上制备的中间体酰胺在四氢呋喃(20mL)中的溶液。反应在1h之后完成，然后滴加浓氢氧化钠(2mL)。加入干燥剂，随后过滤并蒸发，得到粗目标碱(1.94g)。使用硅胶快速色谱纯化，得到纯的碱。加热在丙酮中的草酸，随后过滤，得到作为纯的白色结晶物质的标题化合物(1.26g)。Mp159-161℃。1HNMR：2.9-3,05(s，6H)；3.05-3.15(s，4H)；3.25-3.40(t，2H)；4.15-4.30(m，4H)；4.70-6.40(b，1H)；6.45-6.50(d，1H)；6.50-6.55(d，1H)；6.70-6.80(t，1H)；7.30-7.40(d，1H)；7.55-7.60(d，1H)；7.65-7.67(s，1H)。MS m/z：425(MH+)，177。C20H22Cl2N2O2S的计算值：C，51.26；H，4.70；N，5.44。实测值C，51.41；H，4.86；N，5.44。
类似地制备以下化合物：
3b.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-乙基]-哌嗪，草酸盐。Mp200-202℃。1H NMR：2.90-3.10(m，6H)；3.15-3.30(s，4H)；3.30-3.40(t，2H)；3.60-4.50(b，1H)；6.35-6.40(s，1H)；6.45-6.50(d，1H)；6.95-7.00(t，1H)；7.05-7.10(d，1H)；7.15-7.20(s，1H)；7.25-7.30(s，1H)；7.35-7.40(d，1H)；7.55-7.60(d，1H)。MS m/z：375(MH+)，177.C20H23FN2O2S的计算值：C，56.88；H，5.44；N，6.03。实测值C，56.88；H，5.55；N，5.96。
3c.1-[2-(溴-三氟甲基-苯基硫烷基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪，草酸盐。Mp196-197℃。1H NMR：2.65-2.85(m，4H)；2.85-2.95(m，2H)；2.95-3.15(s，4H)；3.15-3.35(m，2H)；4.15-4.40(dd，4H)；6.40-6.55(m，2H)；6.70(t，1H)；7,57(d，1H)；7.73(d，1H)；7.95(s，1H)。MS m/z：504(MH+)，214.C20H22BrF3N2O2S的计算值：C，45.51；H，4.24；N，4.62。实测值C，46.00；H，4.25；N，4.58。
3d.1-[2-(2，6-二氯-苯基硫烷基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪，草酸盐。Mp188-191℃(分解)。1HNMR：2,85-3,0(m，6H)；3.00-3.15(s，4H)；3.20(t，2H)；4.15-4.25(m，4H)；5.00-6.00(b，1H)；6.45(d，1H)；6.50(d，1H)；6.70(t，1H)；7.40(t，1H)；7.60(d，2H)。MS m/z.425(MH+)，170。C20H22Cl2N2O2S的计算值：C，51.27；H，4.69；N，5.44。实测值C，51.17；H，4.81；N，5.46。
实施例4
4a1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-(3-苯基硫烷基-丙基)-哌嗪，二盐酸盐水合物。向浓氢氧化钠(100mL)，二氯甲烷(900mL)和水(600mL)的搅拌溶液中加入苯硫酚(56g)，3-溴丙-1-醇(111g)和四丁基硫酸铵(12g)。混合物回流42h，慢慢冷却，随后使用二氯甲烷/氢氯酸和水洗涤，干燥并蒸发，得到粗3-苯基硫代丙-1-醇，然后蒸馏纯化(35g，bp102-15℃/0.15mmHg)。将一部分(10g)溶解在二氯甲烷(100mL)中并加入三乙基胺(8.6g)，随后在2℃下滴加甲磺酰氯(9.3g)的二氯甲烷(100mL)溶液。反应在该温度下进行90min并在10℃下进行一段时间。反应用二氯甲烷洗涤并用稀碳酸钠溶液稀释，干燥并蒸发得到粗品甲磺酸盐(14.9g)。甲磺酸盐(3.1g)直接用在甲基异丁基酮(120mL)中的1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪，二盐酸盐(3.22g)和碳酸钾(9.15g)处理。反应回流48h，冷却，蒸发，随后使用标准工艺洗涤。使用硅胶快速色谱进行纯化，得到目标碱(0.56g)，然后通过加入醚氯化氢而结晶为盐酸盐。过滤得到标题化合物(0.50g)。Mp185-206℃。1H NMR：2.00-2.16(m，2H)；3.03-3.30(m，8H)；3.34-3.55(m，4H)；4.18-4.25(s，4H)；5.80(s，4H)；6.48-6.61(m，2H)；6.73(t，1H)；7.14-7.25(m，1H)；7.28-7.32(m，4H)；11.48(s，1H)。MS m/z：371(MH+)。C21H26N2O2S的计算值：C，54.73；H，6.56；N，6.08。实测值C，55.37；H，6.65；N，6.27。
实施例5
5aa.1-[3-(2-溴-4-氟-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪。
将2-溴-4-氟-苯酚(3.0g)在四氢呋喃(50ml)中的溶液在室温下滴加至氢化钠(38.4mmol)在乙醇(50ml)中的悬浮液中。在停止产生氢气之后，该混合物再搅拌30分钟。该溶液随后在75℃下慢慢滴加(0.3mL/min)至1，3-二溴丙烷(159g)在乙醇(300mL)中的溶液并搅拌16h。将混合物蒸发掉溶剂并将残余物用乙酸乙酯萃取。该溶液用水和盐水洗涤，干燥，过滤并硫酸。过量的1，3-二溴丙烷在真空(60℃，0.01mbar)下去除且油状残余物通过硅胶快速色谱(洗脱剂：庚烷)纯化，得到3-(2-溴-4-氟苯氧基)-1-丙基溴(2.9g，60％)，一种无色的油状液体。
将碳酸铯(108mg)加入3-(2-溴-4-氟苯氧基)-1-丙基溴(46mg)和1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪(26mg)在乙腈(2mL)中的溶液。混合物在70℃下搅拌16h。在12h之后，加入异氰基甲基聚苯乙烯(75mg)并将该混合物慢慢冷却至室温。将树脂过滤并用甲醇(1×1mL)和二氯甲烷(1×1mL)洗涤。将合并的液相蒸发掉挥发性溶剂，得到深棕色油。将粗品溶解在乙酸乙酯(3mL)中并加载到预调节后的离子交换柱上。该柱用甲醇(4mL)和乙腈(4mL)洗涤，随后用4N氨在甲醇(4.5mL)中的溶液洗脱出产物。在蒸发挥发性溶剂之后，产物通过制备反相HPLC色谱进行纯化。将所得溶液再次加载到预调节的离子交换柱上。如上所述，该柱用甲醇(4mL)和乙腈(4mL)洗涤，随后用4N氨在甲醇(4.5mL)中的溶液洗脱出产物。蒸发挥发性溶剂，得到作为黄色油的目标化合物(34mg)。LC/MS(m/z)451(MH+)，Rt＝6.0(方法A)，纯度：95.6％。
类似地制备以下化合物：
(方法A)
5ab.1-[4-(2，6-二氯-苯基硫烷基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪。
LC/MS(m/z)453(MH+)，Rt＝2.52(方法A)，纯度96.1％。
5ac.1-[3-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪。
LC/MS(m/z)424(MH+)，Rt＝5.75(方法A)，纯度91.8％。
5ad.1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)421(MH+)，Rt＝6.40(方法A)，纯度73.2％。
5ae.1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2，6-二氯-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)437(MH+)，Rt＝6.39(方法A)，纯度84.1％。
5af.1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(2，6-二氯-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)451(MH+)，Rt＝6.64(方法A)，纯度87.6％。
5ag.1-[4-(3-氯-2-甲氧基-苯基硫烷基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪。
LC/MS(m/z)449(MH+)，Rt＝5.91(方法A)，纯度90.8％。
5ah.1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(3-氯-2-甲氧基-苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)447(MH+)，Rt＝6.54(方法A)，纯度73.8％。
5ai.1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)422(MH+)，Rt＝6.32(方法A)，纯度94.2％。
5aj.1-[3-(2，6-二溴-4-氟-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)哌嗪。
LC/MS(m/z)531(MH+)，Rt＝5.87(方法A)，纯度96.4％。
5ak.1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2，6-二溴-4-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)529(MH+)，Rt＝6.98(方法A)，纯度87.7％。
5al.4-{3-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3，5-二碘苄腈。
LC/MS(m/z)632(MH+)，Rt＝5.85(方法A)，纯度86.0％。
5am.3，5-二-叔-丁基-4-{3-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪-1-基]丙氧基-苄腈。
LC/MS(m/z)492(MH+)，Rt＝6.74(方法A)，纯度83.6％。
5an.1-[3-(2，6-二氯-4-甲磺酰基-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪。
LC/MS(m/z)503(MH+)，Rt＝5.06(方法A)，纯度93.6％。
5ao.1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2，6-二氢-4-甲磺酰基-苯氧基)-丙基]哌嗪。
LC/MS(m/z)499(MH+)，Rt＝5.82(方法A)，纯度80.1％。
5ap.1-[3-(溴-三氟甲基-苯基硫烷基)-丙基]-4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁芑-5-基)哌嗪。
LC/MS(m/z)519(MH+)，Rt＝6.27(方法A)，纯度86.5％。
5aq.1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(溴-三氟甲基-苯基硫烷基)-丙基]哌嗪。
LC/MS(m/z)517(MH+)，Rt＝6.86(方法A)，纯度73.7％。
5ar.1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(2-氯-6-甲基-苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)431(MH+)，Rt＝6.66(方法A)，纯度87.4％。
5as.1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)435(MH+)，Rt＝6.94(方法A)，纯度83.0％。
5at.1-[3-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)哌嗪。
LC/MS(m/z)441(MH+)，Rt＝5.80(方法A)，纯度96.8％。
5au.1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)439(MH+)，Rt＝6.49(方法A)，纯度93.6％。
5av.1-[4-(2-氯-6-甲基-苯基硫烷基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)哌嗪。
LC/MS(m/z)433(MH+)，Rt＝6.14(方法A)，纯度96.6％。
5aw.1-[3-(2，6-二氯-苯基硫烷基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)哌嗪。
LC/MS(m/z)439(MH+)，Rt＝5.89(方法A)，纯度93.0％。
5ax.1-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[4-(2-氯-6-甲基苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)479(MH+)，Rt＝7.38(方法A)，纯度91.3％。
5ay.1-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[4-(2-氯-6-甲基苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)479(MH+)，Rt＝7.38(方法A)，纯度93.1％。
5az.1-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[3-(2，6-二氯苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)488(MH+)，Rt＝6.92(方法A)，纯度93.1％。
5ba.1-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[3-(2，6-二氯苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)488(MH+)，Rt＝6.91(方法A)，纯度88.7％。
5bb.1-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[3-(2-氯-4-氟苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)469(MH+)，Rt＝6.84(方法A)，纯度88.8％。
5bc.1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-丁基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)419(MH+)，Rt＝6.44(方法A)，纯度98.5％。
5bd.1-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)-丁基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)467(MH+)，Rt＝6.91(方法A)，纯度94.2％。
5be.1-4-(2-溴-4-氟-苯氧基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)哌嗪。
LC/MS(m/z)467(MH+)，Rt＝5.94(方法A)，纯度99.3％。
5bf.1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(2-溴-4-氟-苯氧基)-丁基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)465(MH+)，Rt＝6.57(方法A)，纯度99.7％。
5bg.1-[4-(2-溴-4-氟-苯氧基)-丁基]-4-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪。
LC/MS(m/z)514(MH+)，Rt＝7.02(方法A)，纯度99.2％。
5bh.1-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[3-(2，6-二氯-4-甲磺酰基-苯氧基)-丙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)549(MH+)，Rt＝6.34(方法A)，纯度88.6％。
5bi.1-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[3-(2，6-二氯-4-甲磺酰基-苯氧基)-丙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)549(MH+)，Rt＝6.43(方法A)，纯度84.0％。
5bj.1-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[4-(3-氯-2-甲氧基苯基硫烷基)-丁基7-哌嗪。
LC/MS(m/z)496(MH+)，Rt＝6.80(方法A)，纯度78.9％。
5bk.1-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[3-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)-丙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)487(MH+)，Rt＝6.65(方法A)，纯度98.5％。
5bl.1-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[3-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)-丙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)488(MH+)，Rt＝7.56(方法A)，纯度88.2％。
5bm.1-(4-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，5-二氟苯基)-丙-1-酮。
LC/MS(m/z)461(MH+)，Rt＝5.50(方法A)，纯度72.9％。
5bn.1-[2-(2-溴-4，6-二氟-苯氧基)-乙基7-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪。
LC/MS(m/z)455(MH+)，Rt＝5.17(方法A)，纯度77.3％。
5bo.1-[3-(2-溴-4，6-二氟-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)哌嗪。
LC/MS(m/z)471(MH+)，Rt＝5.34(方法A)，纯度98.9％。
5bp.1-4-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪。
LC/MS(m/z)455(MH+)，Rt＝5.73(方法A)，纯度95.0％。
5bq.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-(2，4，6-三溴-苯氧基)-丙基]哌嗪。
LC/MS(m/z)593(MH+)，Rt＝6.09(方法A)，纯度99.7％。
5br.1-(4-{3-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3，5-二氟苯基)-丙-1-酮。
LC/MS(m/z)447(MH+)，Rt＝5.20(方法A)，纯度99.2％。
5bs.1-{4-[4-(4-苯并[b]噻吩-7-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，5-二氟-苯基}丙-1-酮。
LC/MS(m/z)459(MH+)，Rt＝6.11(方法A)，纯度80.0％。
5bt.1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2-溴-4，6-二氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)467(MH+)，Rt＝6.05(方法A)，纯度98.7％。
5bu.1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-丁基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)455(MH+)，Rt＝6.36(方法A)，纯度96.7％。
5bv.1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2，4，6-三溴-苯氧基)-丙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)591(MH+)，Rt＝6.71(方法A)，纯度99.6％。
5bw.1-{4-[3-(4-苯并[b]噻吩-7-基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3，5-二氟-苯基}丙-1-酮。
LC/MS(m/z)445(MH+)，Rt＝5.87(方法A)，纯度98.4％。
5bx.3，5-二溴-4-{3-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苄腈。
LC/MS(m/z)538(MH+)，Rt＝5.37(方法A)，纯度76.8％。
5by.1-[4-(2，6-二溴-4-氟-苯氧基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪。
LC/MS(m/z)545(MH+)，Rt＝5.91(方法A)，纯度71.2％。
5bz.1-[4-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪。
LC/MS(m/z)483(MH+)，Rt＝5.76(方法A)，纯度91.9％。
5ca.1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2，6-二溴-4-硝基-苯氧基)-丙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)554(MH+)，Rt＝6.24(方法A)，纯度87.4％。
5cb.4-3-(4-苯并[b]噻吩-7-基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3，5-二溴-苄腈。
LC/MS(m/z)538(MH+)，Rt＝6.05(方法A)，纯度94.1％。
5cc1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-丁基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)481(MH+)，Rt＝6.34(方法A)，纯度94.1％。
5cd.1-[3-(2-氯-苯基硫烷基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)哌嗪。
LC/MS(m/z)405(MH+)，Rt＝5.57(方法A)，纯度99.5％。
5ce.1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2-氯-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)403(MH+)，Rt＝5.99(方法A)，纯度100％。
5cf.1-[3-(2，4-二氟-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪。
LC/MS(m/z)391(MH+)，Rt＝7.66(方法A)，纯度92.5％。
5cg.1-[3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪。
LC/MS(m/z)471(MH+)，Rt＝5.53(方法A)，纯度97.9％。
5ch.1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[2-(2-溴-4，6-二氟-苯氧基)-乙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)455(MH+)，Rt＝5.93(方法A)，纯度92.0％。
5ci.1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2，4-二氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)389(MH+)，Rt＝5.76(方法A)，纯度81.7％。
5cj.1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-丙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)469(MH+)，Rt＝6.20(方法A)，纯度98.5％。
5ck.8-{4-[3-(2-氯-4-氟苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-2，3-二氢
苯并[1，4]二噁烯-5-甲腈。
LC/MS(m/z)432(MH+)，Rt＝2.29(方法A)，纯度75.0％。
5cl.8-{4-[3-(2，6-二氯-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-甲腈。
LC/MS(m/z)464(MH+)，Rt＝2.41(方法A)，纯度67％。
实施例6
6a.8-{4-[3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-甲腈，草酸盐。
将乙基2，3二羟基苯甲酸(103g)和1，2-二溴乙烷(250mL)溶解在乙醇(1.0L)中，向该搅拌混合物在8小时内滴加叔丁醇钾(316g)在乙醇(1.5L)中的溶液，反应体系搅拌16小时。再加入1，2-二溴乙烷(100mL)，并再次滴加叔丁醇钾(126g)在乙醇(700mL)中的溶液，并再次搅拌该反应16小时。在反应完成时，将其过滤并蒸发，随后用乙酸乙酯进行标准洗涤步骤。得到足够纯的粗二噁烷(108g)，可直接用于随后的反应。将5-羧基乙基苯并二噁烷溶解在乙醇∶水混合物(400mL，1∶1)中并在环境温度下滴加氢氧化钠(68mL)，随后搅拌16小时。将反应体系蒸发，重新溶解在乙酸乙酯中并将pH调节至3，随后使用标准工艺进行洗涤，得到游离酸(86.5g)。
将酸(229g)溶解在亚硫酰氯(2.0L)中并在回流温度下加热3hrs，随后冷却并蒸发，将剩余物用甲苯共蒸发3次。将粗品氯化物溶解在甲苯中并在0℃下滴加至氢氧化铵溶液(1.5L)。在室温下进一步搅拌30min，使酰氨基-衍生物完全沉淀。将沉淀产物过滤并洗涤(水和乙酸乙酯)，得到包含一定水分的纯的酰氨基-衍生物(267g)。该化合物与亚硫酰氯(1.5L)混合并在回流温度下加热7hrs，冷却，蒸发并与甲苯共蒸发(3次)，随后进行标准洗涤，得到作为透明纯油的5-氰基苯并二噁烷(202g)。将一部分该氰基衍生物(25.5g)溶解在乙酸(120mL)中并加热至60℃，然后在15分钟内滴加溴(61mL)的乙酸溶液(70mL)。将该混合物在80℃下加热2.5hrs，冷却并过滤得到粗结晶的6，7-二溴-5-氰基苯并二噁烷(24.7g)。将所得二溴衍生物在0℃下在5分钟内分批加入冷硝酸(发烟，100mL)中。在10分钟之后，在室温下，将反应体系倒入冰水(800mL)中并搅拌30min。将沉淀产物过滤并干燥(25.7g)。所得硝基化合物通过将其与氢氧化钾(11.8g)一起溶解在甲醇(600mL)中而还原。加入在活性炭上的钯(5％，21.0g)，并将该混合物在氢气压力(3bar)下振荡3小时。当消耗掉所有的起始材料时，加入水并使用标准工艺将该混合物洗涤到乙酸乙酯中。蒸发得到纯的5-氨基-8-氰基苯并二噁烷(12g)，将它溶解在氯苯(160mL)中，然后加入双-(氯乙基)胺盐酸盐(12.3g)。将反应混合物在回流温度下加热60hrs，将反应混合物冷却并倾析掉氯苯。粗品直接溶解在四氢呋喃(500mL)中，然后加入水(500mL)和碳酸钾(92g)，在室温下向该搅拌溶液中滴加碳酸二叔丁基酯(46.8g)在四氢呋喃(100mL)中的溶液。将反应搅拌16hrs并使用标准工艺进行洗涤。所得粗品使用硅胶快速色谱进行纯化，得到氨基甲酸叔丁基酯衍生物(25g)。将一部分该产物(10.9g)通过盐酸-醚处理而去保护，得到纯的结晶胺(8.6g)，一种盐酸盐。用氢氧化铵处理该盐酸盐，得到游离碱，使用标准工艺用乙酸乙酯进行洗涤。将一部分1-[8-氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-哌嗪(0.44g)溶解在甲基异丁基酮和N，N-二甲基甲酰胺(6+6mL)的混合物中，随后加入碳酸钾(0.48g)，该混合物搅拌15分钟。加入溶解在甲基异丁基酮(4mL)中的3-(2-氯-4-氟苯基-1-基)-氧基]丙基溴(0.53g)，并将反应混合物在回流温度下加热1.5hrs，冷却并蒸发至干，随后使用标准工艺从乙酸乙酯中洗涤。将收集的纯油溶解在丙酮中，随后加入草酸，过滤得到作为纯结晶物质的标题化合物(0.14g)。Mp118-120℃。1H NMR(500MHz)：2.18(m，5H)；2.75-3,00(m，6H)；3.35(m，4H)；4.00(t，2H)；4.35(dd，4H)；6，50(d，1H)；6.63(m，1H)；6.72(m，2H)；7,08(d，1H)；7,30(dd，1H)；7,50(d，2H)。MS(m/z)：496(MH+)。C23H26FN3O3的计算值：C，58.19；H，5.80；N，8.15。实测值C，58.26；H，5.55；N，8.50。
6b.8-{4-[3-(2-溴-4-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-甲腈，草酸盐。Mp152-154℃。1HNMR：2.08(t，2H)；3.00(t，2H)；3,05(s，4H)；3.25(s，4H)；4.09(t，2H)；4.35(dd，4H)；6,60(d，1H)；7.18(m，3H)；7,55(d，1H)。MS(m/z)：476(MH+)，397，258，149。C22H23BrFN3O3的计算值：C，50.25；H，4.54；N，7.33。实测值C，50.31；H，4.64；N，6.85。
6c.8-{4-[3-(2-氯-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5甲腈，草酸盐。Mp96-98℃。1H NMR：2.09(m，2H)；2.95-3,05(m，6H)；3.28(m，4H)；4.12(s，2H)；4.38(dd，4H)；6,60(d，1H)；6.95(t，1H)；7.15-7.23(m，2H)；7.30(t，1H)；7,43(d，1H)。MS(m/z)：414(MH+)，258，149。C22H24ClN3O3的计算值：C，56.28；H，5.30；N，8.21。实测值C，56.22；H，5.35；N，8.21。
实施例7
7aa.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-(2-苯基硫烷基-乙基)-哌嗪。
向苯硫酚(176mg，1.6mmol)在DMF(1.6mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(1.6mL，1.6mmol，1.0M，在叔-丁醇中)。该混合物在室温下搅拌5分钟。将所得溶液的等分试样(850μL)加入2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(59mg，0.35mmol)在DMF(0.70mL)中的溶液。将反应混合物加热至80℃并搅拌16h。在冷却至室温之后，加入乙酸乙酯(6mL)。将有机相用水(2×4mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。在真空蒸发挥发物之后，将所得油溶解在二噁烷和3M HCl(4mL，二噁烷：3M HCl为8∶1)的混合物中并在80℃下加热1h。在冷却至室温之后，加入乙酸乙酯(6mL)。将有机相用水(2×4mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。在真空蒸发挥发物之后，将所得油溶解在1，2-二氯乙烷(1.80mL)中。将所得溶液的等分试样(600μL)加入1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑)哌嗪(22.4μmol)在DMF(60μL)中的溶液，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(30mg，0.14mmol)。在室温下振荡该混合物2h之后，加入甲醇/水(600μL，甲醇∶水9∶1)的混合物。然后将所得溶液加载到预调节的离子交换柱上。该柱用乙腈(2.5mL)和甲醇(2.5mL)洗涤，随后用4N氨在甲醇(4.5mL)中的溶液洗脱出产物。在真空去除溶剂之后，得到目标化合物，一种无色油(5.7mg，16.9μmol，75％)。
LC/MS(m/z)338(MH+)，Rt＝2.07(方法B)，纯度89.3％。
类似地制备以下化合物：
7ab.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)369(MH+)，Rt＝2.34(方法B)，纯度88.86％。
7ac.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[4-(2，6-二甲基-苯基硫烷基)-丁基]哌嗪。
LC/MS(m/z)413(MH+)，Rt＝2.54(方法B)，纯度99.1％
7ad.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-乙基]哌嗪。
LC/MS(m/z)385(MH+)，Rt＝2.35(方法B)，纯度96.14％
7ae.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(2-三氟甲基-苯氧基)-乙基]哌嗪。
LC/MS(m/z)409(MH+)，Rt＝2.31(方法B)，纯度80.22％
7af.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(2-三氟甲基-苯基硫烷基)-乙基]哌嗪。
LC/MS(m/z)425(MH+)，Rt＝2.33(方法B)，纯度98.58％
7ag.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(2-乙基-苯氧基)-乙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)369(MH+)，Rt＝2.32(方法B)，纯度75.61％
7ah.1-[2-(2，3-二氯-苯基硫烷基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4二噁芑-5-基)-哌嗪。
LC/MS(m/z)425(MH+)，Rt＝2.38(方法B)，纯度97.58％
7ai.1-[2-(2-烯丙基-6-氯-苯氧基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)哌嗪。
LC/MS(m/z)415(MH+)，Rt＝2.44(方法B)，纯度91.16％
7aj.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-丙基]哌嗪。
LC/MS(m/z)399(MH+)，Rt＝2.43(方法B)，纯度95.09％
7ak.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(2-三氟甲基-苯基硫烷基)丙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)439(MH+)，Rt＝2.4(方法B)，纯度93.66％
7al.1-[3-(2，3-二氯-苯基硫烷基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)哌嗪。
LC/MS(m/z)439(MH+)，Rt＝2.47(方法B)，纯度94.59％
7am.1-[3-(3，4-二氯-苯基硫烷基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)哌嗪。
LC/MS(m/z)439(MH+)，Rt＝2.52(方法B)，纯度94.34％
7an.1-[4-(3，4-二氯-苯基硫烷基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)哌嗪。
LC/MS(m/z)453(MH+)，Rt＝2.62(方法B)，纯度72.11％
7ao.1-[4-(2-氯-5-甲基-苯氧基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4J二噁芑-5-基)-哌嗪。
LC/MS(m/z)417(MH+)，Rt＝2.27(方法C)，纯度84.86％
7ap.1-[2-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪。
LC/MS(m/z)425(MH+)，Rt＝2.17(方法C)，纯度93.15％
7aq.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-(3-m-甲苯基硫烷基-丙基)-哌嗪。
LC/MS(m/z)385(MH+)，Rt＝2.05(方法C)，纯度75.1％
7ar.1-[4-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)哌嗪。
LC/MS(m/z)453(MH+)，Rt＝2.37(方法C)，纯度73.44％
7as.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(2-乙基-苯基硫烷基)-乙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)385(MH+)，Rt＝2.09(方法C)，纯度96.15％
7at.1-[2-(2，5-二氯-苯基硫烷基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)哌嗪。
LC/MS(m/z)425(MH+)，Rt＝2.11(方法C)，纯度96.58％
7au.1-[2-(3-氯-苯基硫烷基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)哌嗪。
LC/MS(m/z)391(MH+)，Rt＝1.99(方法C)，纯度95.76％
7av.1-[2-(2-氯-苯基硫烷基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)哌嗪。
LC/MS(m/z)391(MH+)，Rt＝1.92(方法C)，纯度97.93％
7aw.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(2-氟-苯基硫烷基)-乙基]哌嗪。
LC/MS(m/z)375(MH+)，Rt＝1.82(方法C)，纯度94.32％
7ax.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(2-乙基-苯基硫烷基)-丙基]哌嗪。
LC/MS(m/z)399(MH+)，Rt＝2.17(方法C)，纯度83.64％
7ay.1-[3-(2，5-二氯-苯基硫烷基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)哌嗪。
LC/MS(m/z)439(MH+)，Rt＝2.19(方法C)，纯度89.61％
7az.1-[3-(3-氯-苯基硫烷基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)哌嗪
LC/MS(m/z)405(MH+)，Rt＝2.09(方法C)，纯度87.22％
7ba.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(2-氟-苯基硫烷基)-丙基]哌嗪。
LC/MS(m/z)389(MH+)，Rt＝1.91(方法C)，纯度85.93％
7bb.3-氯-4-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}苄腈。
LC/MS(m/z)428(MH+)，Rt＝1.95(方法C)，纯度76.61％
7bc.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-(4-o-甲苯基硫烷基-丁基)-哌嗪。
LC/MS(m/z)399(MH+)，Rt＝2.13(方法C)，纯度72.93％
7bd.1-[4-(2，5-二氯-苯基硫烷基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)哌嗪。
LC/MS(m/z)453(MH+)，Rt＝2.31(方法C)，纯度77.14％
7be.1-4-(2-氯-苯基硫烷基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪。
LC/MS(m/z)419(MH+)，Rt＝2.14(方法C)，纯度75.5％
7bf.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[4-(2-氟-苯基硫烷基)-丁基]二哌嗪。
LC/MS(m/z)403(MH+)，Rt＝2.03(方法C)，纯度74.97％
7bg.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(3，4-二甲氧基-苯基硫烷基)-乙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)417(MH+)，Rt＝1.7(方法D)，纯度89.79％
7bh.3-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-苄腈。
LC/MS(m/z)394(MH+)，Rt＝1.85(方法D)，纯度75.52％
7bi.1-[4-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪。
LC/MS(m/z)437(MH+)，Rt＝2.23(方法D)，纯度86.05％
7bj.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基硫烷基)丙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)455(MH+)，Rt＝2.29(方法D)，纯度86.83％
7bk.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)431(MH+)，Rt＝1.9(方法D)，纯度74.89％
7bl.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(3-溴-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪。
LC/MS(m/z)449(MH+)，Rt＝2.13(方法D)，纯度88.56％
7bm.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[4-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-丁基]哌嗪。
LC/MS(m/z)415(MH+)，Rt＝1.94(方法C)，纯度94.04％
7bn.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[4-(2-异丙基-苯基硫烷基)-丁基]哌嗪。
LC/MS(m/z)427(MH+)，Rt＝2.39(方法C)，纯度73.56％
7bo.1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-(2-o-甲苯基硫烷基-乙基)-哌嗪。
LC/MS(m/z)371(MH+)，Rt＝1.92(方法C)，纯度93.93％
7bp.1-[4-(2-烯丙基-苯氧基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪。
LC/MS(m/z)409(MH+)，Rt＝2.26(方法C)，纯度91.57％
药理试验
本发明化合物对5-HT1A受体的亲和性按照以下试验所述，通过测定抑制放射性配体在5-HT1A受体上的结合而确定：
结合到人体5-HT1A受体上的3H-5-CT的抑制作用
通过该方法，稳定地以转染(transfected)HeLa细胞(HA7)(Fargin，A.等人，J.Biol.Chem.，1989，264，14848)表达的药物对5-HT1A激动药3H-5-甲酰氨基色胺(3H-5-CT)与克隆的人体5-HT1A受体的结合的抑制作用在体外进行测定。该试验作为Harrington，M.A.等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1098中所述方法的一个改进来进行。将人体5-HT1A受体(40Mg细胞匀浆)在37℃下在50mMTris缓冲液中在pH7.7下在3H-5-CT的存在下培养。非特定结合通过包括10μM的甲麦角林而测定。反应通过快速滤过Unifilter GF/B过滤器至Tomtec细胞采集机而终止。过滤器安装在Packard Top Counter上。所得结果在表1中给出。
另外在以下试验中测试本发明的化合物与多巴胺D4受体的亲和性。
3H-YM-09151-2与人体多巴胺D4受体的结合的抑制作用
通过该方法，以CHO-细胞表达的药物对[3H]YM-09151-2(0.06nM)与克隆的人体多巴胺D4.2受体的隔膜的结合的抑制作用在体外测定。方法由NEN Life Science Product，InC.，技术数据证书PC2533-10/96改进。结果在以下表1中作为IC50-值给出。
化合物№ IC20(nM)下3H-5-CT结合的抑制作用或在100nM下的抑制作用％ IC50(nM)下3H-YM-09151-2结合的抑制作用或在50nM下的抑制作用％ 化合物№ IC50(nM)下3H-5-CT结合的抑制作用或在100nM下的抑制作用％ IC50(nM)下3H-YM-09151-2结合的抑制作用或在50nM下的抑制作用％
    1a     10.     1.1     5ci     3.5     2.0
    1b     1.1     5.9     5cj     93％     59.
    1c     2.0     13     5ck     180     77％
    1d     5.3     3.0     5cl     83％     42％
    1e     4.5     1.3     6a     120     6.9
    2a     4.4     4.0     6b     230     10
    2b     15.     12.     6c     68     13
    2c     4.0     1.2     7aa     78％     84％
    2d     15.     1.7     7ab     86％     91％
    2e     3.0     5.4     7ac     96％     96％
    3a     76.     5.4     7ad     21     91％
    3b     97.     4.3     7ae     82％     75％
    3c     11.     35     7af     99％     91％
    3d     31.     11     7ag     79％     88％
    4a     2.8     1.3     7ah     1.6     87％
    5aa     4.9     0.53     7ai     90％     82％
    5ab     1.9     2.1     7aj     99％     84％
    5ac     2.4     1.4     7ak     93％     98％
    5ad     15.     6.6     7al     98％     97％
    5ag     7.4     3.1     7am     100％     99％
    5ai     17.     2.9     7an     100％     91％
    5aj     3.4     13.     7ao     97％     89％
    5ao     3.8     68.     7ap     91％     78％
    5ap     6.2     6.3     7aq     101％     82％
    5at     2.2     3.4     7ar     3.8     99％
    5au     6.4     7.6     7as     80％     93％
    5av     5.1     1.4     7at     88％     92％
    5aw     1.7     1.9     7au     84％     87％
    5ax     33％     23.     7av     90％     75％
    5ay     14％     12.     7aw     74％     92％
    5az     18％     9.9     7ax     9.2     100％
    5bc     53.     1.9     7ay     2.0     102％
    5bd     52.     6.5     7az     100％     92％
    5be     8.0     1.2     7ba     97％     84％
    5bf     35.     3.1     7bb     101％     94％
    5bh     1.7     76.     7bc     82％     96％
    5bi     3.5     87.     7bd     84％     102％
    5bk     22.     11.     7be     102％     102％
    5bl     88.     26.     7bf     101％     91％
    5bo     1.7     2.4     7bg     81％     64％
    5bp     4.8     6.2     7bh     95％     84％
    5bq     1.2     2.4     7bi     96％     101％
    5bt     8.6     6.3     7bj     106％     92％
    5bx     2.2     19.     7bk     91％     84％
    5by     2.5     4.3     7bl     95％     102％
    5bz     5.0     10.     7bm     95％     83％
    5cc     9.7     34.     7bn     93％     93％
    5cd     8.8     2.3     7bo     91％     102％
    5ce     4.8     16.     7bp     92％     99％
    5cf     4.9     1.4 - - -
    5cg     1.7     12.
表1：结合数据另外在以下试验中测试本发明化合物对血清素再吸收的作用：
3H-5-HT至鼠脑突触体的吸收的抑制作用
使用该方法，在体外测定药物抑制3H-5-HT聚集到整个鼠脑突触体中的能力。该试验按照Hyttel，J.在Psychopharmacology1978，60，13中所述来进行。
另外，本发明某些化合物的5-HT1A拮抗活性已在体外在稳定地表达为转染HeLa细胞(HA7)的克隆5-HT1A受体上评估。在该试验中，5-HT1A拮抗活性通过测定这些化合物拮抗forskolin诱导cAMP聚集的5-HT诱导抑制作用的能力而评估。该试验作为Pauwels，P.J.等人在Biochem.Pharmacol.1993，45，375中所述方法的一个改进来进行。
另外在以下试验中测试本发明化合物对多巴胺D3受体的亲和性。
[3H]-螺哌隆与人体D3受体的结合的抑制作用
通过该方法，药物对以CHO-细胞表达的[3H]-螺哌隆(0.3nM)与克隆人体多巴胺D3受体的隔膜的结合的抑制作用在体外测定。方法由R.G.MacKenzie等人的Eur.J.Pharm.-Mol.Pharm.Sec.，1994，266，79-85改进。
由以上可以看出，本发明的化合物具有对5-HT1A受体和对多巴胺D4受体的亲和性。另外，本发明的许多化合物具有作为血清素再吸收抑制剂的有价值的活性和/或具有对多巴胺D3受体的作用。因此，这些化合物被认为可如前所述用于治疗精神病和神经病。
药物配方
本发明的药物配方可通过本领域的常规方法制成。例如：片剂可通过将活性成分与普通助剂和/或稀释剂混合并随后将该混合物在常规压片机压片而制成。助剂或稀释剂的例子包含：玉米淀粉，马铃薯淀粉，滑石，硬脂酸镁，明胶，乳糖，树胶等。可以使用任何其它的常用于这些场合的助剂或添加剂如着色剂，调味料，防腐剂等，只要它们可与活性成分相容。用于注射的溶液可通过将活性成分和可能的添加剂溶解在一部分注射用溶剂，优选无菌水中，将溶液调节至所需体积，将溶液消毒并填装在合适的安瓿或小瓶中而制成。可以加入常用于本领域的任何合适的添加剂，如补剂，防腐剂，抗氧化剂等。
本发明的药物组合物或按照本发明制成的那些组合物可通过任何合适的途径给药，例如以片剂、胶囊、粉末、糖浆等形式口服，或以注射用溶液的形式不经肠道给药。为了制备这些组合物，可以使用本领域熟知的方法，而且可以使用任何常用于本领域的药物可接受的载体，稀释剂，赋形剂，或其它的添加剂。
适宜地，本发明的化合物以包含约0.01-1000mg所述化合物的单位剂量形式给药。总的每日剂量通常为约0.05-500mg，和最优选约0.1-50mg的本发明活性化合物。

Claims (19)

1.一种具有通式I的新型杂芳基衍生物：
任何的其对映异构体或任何的其混合物、或其酸加成盐，其中
X是-O-，-S-，或-CR4R5-；和
Y是-CR6R7-，-CR6R7-CR8R9-，或-CR6＝CR7-；或
X和Y一起形成基团-CR4＝CR5-，或-CR4＝CR5-CR6R7-；
Z是-O-，或-S-；
W是N，C，或CH；
n是2，3，4，5，6，7，8，9或10；
m是2或3；
A是O或S，
其中虚线表示任选的键；
R1，R2和R3各自独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C3-8-环烷基，C38-环烷基-C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷基硫基，羟基，甲酰基，酰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6-烷基)氨基，酰基氨基，C1-6-烷氧基羰基氨基，氨基羰基氨基，C1-6-烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基；
R4，R5，R6，R7，R8和R9各自独立地选自氢，卤素，三氟甲基，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-6烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷基硫基，氨基，C1-6-烷基氨基，二(C1-6-烷基)氨基，其中苯基可被取代的苯基氨基或苯基-C1-6-烷基氨基，酰基氨基，羟基，-SH，氰基，硝基，-COOR18，-SO2-R19或被选自卤素，C1-6烷氧基，C1-6-烷基硫基，氨基，C1-6-烷基氨基，二(C1-6-烷基)氨基，酰基氨基，羟基，-SH，氰基，硝基，COR18或-SO2-R19的取代基取代的C1-6-烷基；
R18是氢，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，其中所述苯基可被取代的苯基或苯基-C1-6-烷基，氨基，C1-6-烷基氨基或二(C16-烷基)氨基，和
R19是氢，C1-6-烷基，氨基，C1-6-烷基氨基，二(C1-6-烷基)氨基，其中所述苯基可被取代的苯基或苯基-C1-6-烷基；
R10和R11各自独立地选自氢和C1-6-烷基；和
R12，R13，R14，R15和R16各自独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷基硫基，C1-6-烷基磺酰基，羟基，甲酰基，酰基，氨基，酰基氨基，C1-6-烷氧基羰基氨基，氨基羰基氨基，C1-6-烷基氨基羰基氨基，二(C1-6-烷基)氨基羰基氨基和NR20R21，其中R20和R21独立地表示氢，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，或苯基；或R20和R21与它们所结合的氮一起形成任选包含一个其它杂原子的5-或6-元碳环；
条件是X-Y-Z与苯基环一起形成苯并呋喃或苯并二噁烷环；且A是O，那么R12，R13，R14，R15和R16中的至少一个不是氢。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于
X是-O-；和
Y是-CR6R7-CR8R9-；和
Z是-O-。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于
X是-CR4R5-；和
Y是-CR6R7；和
Z是-O-。
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于
X和Y一起形成基团-CR4＝CR5-；和
Z是-S-。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其特征在于W是N。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其特征在于R1、R2和R3是氢。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其特征在于A是O。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其特征在于A是S。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其特征在于n是2、3或4。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其特征在于R12，R13，R14，R15和R16独立地选自氢，卤素，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C1-6-烷氧基，氰基，C1-6-烷基磺酰基，酰基，硝基，三氟甲基和三氟甲氧基。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其特征在于R12，R13，R14，R15和R16中的至少一个是卤素。
12.根据权利要求11的化合物，其特征在于R12，R13，R14，R15和R16中的至少一个是卤素，且其它的取代基选自氢，卤素，C1-6-烷氧基，C1-6烷基，C2-6-链烯基，C1-6烷基磺酰基，酰基，硝基，氰基和三氟甲基。
13.根据权利要求1的化合物，其是
1-[3-(2-氯-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[3-(2，6-二氯-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(2，4，6-三氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-丙基]哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
1-[3-(4-氯-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(2-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
2-{3-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苄腈；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-丁基]-哌嗪；
1-[2-(3，4-二氯-苯基硫烷基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-乙基]-哌嗪；
1-[2-(溴-三氟甲基-苯基硫烷基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[2-(2，6-二氯-苯基硫烷基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-(3-苯基硫烷基-丙基)-哌嗪；
1-[3-(2-溴-4-氟-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[4-(2，6-二氯-苯基硫烷基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[3-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2，6-二氯-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(2，6-二氯-苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪；
1-[4-(3-氯-2-甲氧基-苯基硫烷基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(3-氯-2-甲氧基-苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-[3-(2，6-二溴-4-氟-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2，6-二溴-4-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
4-{3-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3，5-二碘苄腈；
3，5-二-叔-丁基-4-{3-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苄腈；
1-[3-(2，6-二氯-4-甲磺酰基-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑5-基)-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2，6-二氯-4-甲磺酰基-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
1-[3-(溴-三氟甲基-苯基硫烷基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(溴-三氟甲基-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(2-氯-6-甲基-苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪；
1-[3-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
1-[4-(2-氯-6-甲基-苯基硫烷基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[3-(2，6-二氨-苯基硫烷基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[4-(2-氯-6-甲基-苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪；
1-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[4-(2-氯-6-甲基-苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪；
1-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[3-(2，6-二氯-苯基硫烷基)丙基]-哌嗪；
1-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[3-(2，6-二氯-苯基硫烷基)丙基]-哌嗪；
1-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[3-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(2-二氯-4-氟-苯氧基)-丁基]-哌嗪；
1-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-丁基]-哌嗪；
1-[4-(2-溴-4-氟-苯氧基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(2-溴-4-氟-苯氧基)-丁基]-哌嗪；
1-[4-(2-溴-4-氟-苯氧基)-丁基]-4-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪；
1-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[3-(2，6-二氯-4-甲磺酰基-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
1-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[3-(2，6-二氯-4-甲磺酰基-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
1-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[4-(3-氯-2-甲氧基-苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪；
1-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[3-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
1-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4-[3-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
1-(4-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，5-二氟-苯基)-丙-1-酮；
1-[2-(2-溴-4，6-二氟-苯氧基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[3-(2-溴-4，6-二氟-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(2，4，6-三溴-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
1-(4-{3-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3，5-二氟苯基)-丙-1-酮；
1-{4-[4-(4-苯并[b]噻吩-7-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，5-二氟-苯基}-丙-1-酮；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2-溴-4，6-二氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-丁基]-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2，4，6-三溴-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
1-{4-[3-(4-苯并[b]噻吩-7-基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3，5-二氟-苯基}-丙-1-酮；
3，5-二溴-4-{3-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苄腈；
1-[4-(2，6-二溴-4-氟-苯氧基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[4-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2，6-二溴-4-硝基-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
4-[3-(4-苯并[b]噻吩-7-基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3，5-二溴-苄腈；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[4-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-丁基]-哌嗪；
1-[3-(2-氯-苯基硫烷基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2-氯-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-[3-(2，4-二氟-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[2-(2-溴-4，6-二氟-苯氧基)-乙基]-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(2，4-二氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
1-苯并[b]噻吩-7-基-4-[3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪；
8-{4-[3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-甲腈；
8-{4-[3-(2，6-二氯-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-甲腈；
8-{4-[3-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-甲腈；
8-{4-[3-(2-溴-4-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-甲腈；
8-{4-[3-(2-氯-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-甲腈；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-(2-苯基硫烷基-乙基)-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[4-(2，6-二甲基-苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-乙基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(2-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(2-三氟甲基-苯基硫烷基)-乙基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(2-乙基-苯氧基)-乙基]-哌嗪；
1-[2-(2，3-二氯-苯基硫烷基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[2-(2-烯丙基-6-氯-苯氧基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(2-三氟甲基-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-[3-(2，3-二氯-苯基硫烷基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[3-(3，4-二氯-苯基硫烷基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[4-(3，4-二氯-苯基硫烷基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[4-(2-氯-5-甲基-苯氧基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[2-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-(3-m-甲苯基硫烷基-丙基)-哌嗪；
1-[4-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(2-乙基-苯基硫烷基)-乙基]-哌嗪；
1-[2-(2，5-二氯-苯基硫烷基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[2-(3-氯-苯基硫烷基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[2-(2-氯-苯基硫烷基)-乙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(2-氟-苯基硫烷基)-乙基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(2-乙基-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-[3-(2，5-二氯-苯基硫烷基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)哌嗪；
1-[3-(3-氯-苯基硫烷基)-丙基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(2-氟-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
3-氯-4-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-苄腈；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-(4-o-甲苯基硫烷基-丁基)-哌嗪；
1-[4-(2，5-二氯-苯基硫烷基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-[4-(2-氯-苯基硫烷基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[4-(2-氟-苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[2-(3，4-二甲氧基-苯基硫烷基)-乙基]-哌嗪；
3-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-苄腈；
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[3-(3-溴-苯基硫烷基)-丙基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[4-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-[4-(2-异丙基-苯基硫烷基)-丁基]-哌嗪；
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-4-(2-o-甲苯基硫烷基-乙基)-哌嗪；
1-[4-(2-烯丙基-苯氧基)-丁基]-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁芑-5-基)-哌嗪；
或其酸加成盐。
14.一种药物组合物，包含权利要求1-13的化合物或其药物可接受的酸加成盐和至少一种药物可接受的载体或稀释剂。
15.权利要求1-13的化合物或其药物可接受的酸加成盐在制备药剂中的用途，该药剂用于治疗响应5-HT1A受体和多巴胺D4受体的组合作用的病症或疾病。
16.权利要求1-13的化合物或其药物可接受的酸加成盐在制备药剂中的用途，该药剂用于治疗响应血清素吸收抑制和5-HT1A受体的拮抗作用的病症或疾病。
17.权利要求15-16的化合物或其药物可接受的酸加成盐在制备药剂中的用途，该药剂用于治疗情感病症如一般的焦虑病症，惊恐病症，强迫性病症，抑郁，社交恐惧症和摄食病症，和神经病如精神病。
18.一种治疗包括人的活动物体的响应5-HT1A和D4受体的作用的病症或疾病的方法，包括向包括人的这种活动物体给予治疗有效量的权利要求1-15的化合物或其药物可接受的酸加成盐。
19.根据权利要求18的方法，其中所述病症或疾病是一种情感病症如一般的焦虑病症，惊恐病症，强迫性病症，抑郁，社交恐惧症和摄食病症，或神经病如精神病。
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