CZ20022280A3

CZ20022280A3 - Heteroarylový derivát a farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ20022280A3
Application number: CZ20022280A
Authority: CZ
Inventors: Thomas Ruhland; Christian Krog-Jensen; Ivan Mikkelsen; Mario Rottländer; Gitte Mikkelsen; Ejner Knud Moltzen; Kim Andersen
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 1999-12-30
Filing date: 2000-12-29
Publication date: 2002-10-16
Also published as: AU2352001A; AR027133A1; KR20020063286A; EP1246820A1; TR200201679T2; NO20023188D0; ZA200204464B; PL355610A1; BG106846A; CN1414963A; JP2003519229A; HUP0204084A2; US20030050306A1; IS6403A; SK9432002A3; HUP0204084A3; IL149993A0; NO20023188L; WO2001049683A1; CA2395984A1

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových heteroarylových derivátů se silnou schopností vázat se na 5-HT_1A receptor, farmaceutických prostředků s obsahem těchto látek a jejich použití pro léčení některých psychiatrických a neurologických poruch. Sloučeniny podle vynálezu jsou také silnými ligandy dopaminového receptorů D₄ a jsou považovány za zvláště užitečné pro léčení deprese a psychózy.

Mnoho sloučenin podle vynálezu je navíc silnými inhibitory zpětného příjmu serotoninu a/nebo působí na dopaminové receptory D₃.

Dosavadní stav techniky

Klinické a farmakologické studie ukázaly, že látky s agonistickým a částečně agonistickým účinkem na 5-HT_1A receptory jsou použitelné při léčbě řady afektivních poruch, jako je generalizovaná úzkostná porucha, panická porucha, obsesivní nutkavá porucha, deprese a agrese.

Bylo také ukázáno, že ligandy receptorů 5-HTi_A mohou být použitelné při léčení ischemie. Přehled antagonistů 5-HT-i_A a navrhovaných potenciálních terapeutických cílů pro tyto antagonisty založený na předklinických a klinických údajích byl ukázán v článku Schechter a další, Serotonin, 1997, díl 2, 7. vydání. Uvádí se, že látky s antagonistickými účinky na 5-HT_1A receptory mohou být použitelné při léčbě schizofrenie, senilní demence, demence související s Alzheimeřovou chorobou a v kombinaci s antidepresivními látkami SSRI mohou být také užitečné při léčbě deprese.

J-r ··· · ···· « · · ···· ·· ·· ·· ·· ····

Inhibitory zpětného příjmu 5-HT jsou dobře známá antidepresivní léčiva, která jsou použitelná pro léčení panických poruch a sociální fóbie.

Účinek kombinovaného podávání sloučeniny inhibující zpětný příjem serotoninu a látky s antagonistickým účinkem na 5-HTi_Areceptor byl již vyhodnocován v několika studiích (Innis, R. B. a další, Eur. J. Pharmacol., 1987, 143, str. 195 - 204 a Gartside, S. E., Br. J. Pharmacol., 1995, 115, str. 1064 - 1070, Blier, P. a další, Trends Pharmacol. Sci., 1994, 15, 220). V rámci těchto studií bylo zjištěno, že kombinace antagonistů 5-HTia receptoru a inhibitorů zpětného příjmu serotoninu poskytne rychlejší nástup terapeutického účinku. Dopaminové receptory D₄ patří do skupiny receptorů podobných dopaminovým receptorům D₂, které se považují za odpovědné za antipsychotické účinky neuroleptických látek. Dopaminové receptory D₄ jsou primárně umístěny v oblastech mozku jiných než je striatum, což ukazuje, že ligandy dopaminového receptoru D₄ mají antipsychotické účinky a postrádají extrapyramidální aktivitu.

Ligandy dopaminového receptoru D₄ jsou tedy potenciálními léčivy pro léčení psychóz a pozitivních příznaků schizofrenie a sloučeniny s kombinovanými účinky na dopaminový receptor D₄ a na serotonergní receptory mohou být dále prospěšné při zvýšení účinků na negativní příznaky schizofrenie, jako je úzkost a deprese, nadměrné používání alkoholu, impulzivní poruchy, agrese, vedlejší účinky indukované běžnými antipsychotickými látkami, stavy ischemického onemocnění, migréna, senilní demence a kardiovaskulární onemocnění a zlepšování spánku.

Dopaminové receptory D3 náležejí rovněž do skupiny receptorů podobných dopaminovým receptorům D₂. Antagonistické vlastnosti antipsychotického léčiva na receptory D₃ by mohly snížit negativní příznaky a poruchy vnímání a mohly by vést ke zlepšenému profilu vedlejších účinků vzhledem k EPS a hormonálním změnám.

Látky působící na 5-HT_1A receptor, jak s agonistickými, tak i antagonistickými účinky, mohou tedy podle předpokladů nalézt použití při léčení psychiatrických a neurologických poruch a jsou tedy velmi potřebné. Navíc mohou látky s antagonistickými účinky, které současně vykazují silnou inhibici zpětného příjmu serotoninu a/nebo účinky na D₄ a/nebo D₃ mohou být zvláště použitelné pro léčení různých psychiatrických a neurologických onemocnění.

Dokument WO 95/04049 popisuje příbuzné sloučeniny obecného vzorce

kde A je fenylová skupina nebo benzofuranová nebo benzodioxanová skupina. Tyto sloučeniny jsou antagonisty cti_Aadrenergního receptoru, a jsou použitelné pro prevenci kontrakcí prostaty, dělohy a nižších močových cest.

......Bart J. van Steen a další, Structure-Affinity Relationship Studies on 5-HT-ia receptor Ligands. 2. Heterobicyclic Phenylpiperazins with N4-Aralkyl Substituents, J. Med. Chem., 1994, 37(17), 2761 - 73, popisují některé příbuzné benzofuranové a benzodioxanové deriváty s afinitou na receptor 5-HT_1A, které jsou proto použitelné při léčení deprese a úzkosti.

Podstata vynálezu

Nyní byio zjištěno, že sloučeniny náležející do určité skupiny heteroarylových derivátů se s vysokou afinitou vážou na receptor 5HT_1A. Navíc mají tyto sloučeniny také účinky na dopaminové receptory D₄. Dále byio zjištěno, že mnoho z těchto látek mají silnou inhibiční aktivitu na zpětný příjem serotoninu a/nebo působí na dopaminové receptory D3.

Předkládaný vynález se tedy týká nových sloučenin obecného vzorce I:

kde

X je -0-, -S-, nebo -CR⁴R⁵-; a

Y je -CR^SR⁷-, -CR⁶R⁷-CR^sR⁹-, nebo -CR^S=CR⁷-; nebo X a Y spolu tvoří skupinu -CR⁴=CR⁵-, nebo -CR⁴=CR⁵-CR⁶R⁷-;

Z je -0-, nebo -S-;

W je N, C, nebo CH; n je 2, 3, 4; 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10; m je 2 nebo 3;

A je O nebo S, kde tečkované čáry znamenají případnou vazbu;

R¹, R² a R³ jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, halogen, nitro, kyano, trifluormethyl, trifluormethoxy, C1-6-alkyl, C₂.₆-alkenyl, C₂.₆-alkinyl, C₃-₈-cykloalkyl, C₃.₈-cykloalkyl-Ci-6-alkyl, Ci.₆-alkoxy, C^e-alkylthio, hydroxy, formyl, acyl, amino, Ci.₆alkylamino, di(Ci-6-alkyl)amino, acylamino, C-i-6-alkoxykarbonylamino, aminokarbonylamino,

Ci-6-alkylaminokarbonylamino a di(Ci-6alkyl)aminokarbonyl-amino;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, halogen, trifluormethyl, Ci-8-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkinyl, C3.8-cykloalkyl, C3.8-cykloalkyl-Ci-6alkyl, C1-6-alkoxy, Ci.6-alkylthio, amino, Ci.6-alkylamino, di(Ci_6-alkyl)-amino, fenylamino nebo fenyl-Ci.6-alkylamino, kde fenylová skupina může být substituována, acylamino, hydroxy, -SH, kyano, nitro, -COOR¹⁸, -SO2-R¹⁹ nebo

Ci-6-alkyl substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny halogen, Ci-6-alkoxy, Ci-₈-alkylthio, amino, Ci-6-alkylamino, diíCt-e-alkylJamino, acylamino, hydroxy, -SH, kyano, nitro, COR¹⁸ nebo -SO₂-R¹⁹;

R¹⁸ je atom vodíku, Ci-6-alkyl, C2-6’alkenyl, C₂-6-alkinyl, fenyl nebo fenyl-Ct-6-alkyl, kde fenylové skupiny mohou být substituované, amino, Ct-6-alkylamino nebo di(Ci_e-alkyl)-amino, a

R¹⁹ je atom vodíku, C-i-6-aíkyl, amino, C-i-6-alkylamino, di(Ci_6---------alkyljamino, fenyl nebofenyl-C 1 -6-a Iky I, _ kde fenylové skupiny mohou být substituované;

R¹⁰ a R¹¹ jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku a Ci-e-alkyl; a

R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, halogen, nitro, kyano, trifluormethyl, trifluormethoxy, Ci_6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkinyl, C₃.₈-cykloalkyl, C3.₈-cykloalkyl-Ci-6-alkyl, C-i-6-alkoxy, C1-6-alkylthio, Ci_6-alkylsulfonyl, hydroxy, formyl, acyl, amino, acylamino, Ci.₆-alkoxykarbonylamino, aminokarbonylamino, Ci-6-alkylaminokarbonylamino, di(Ci-6-alkyl)aminokarbonyl-amino a NR²⁰R²¹, kde R²⁰ a R²¹ nezávisle znamenají atom

•	• · · • · ·	• •	• · • · · ·	• •	·· * • .	•
- Φ

vodíku, Ci.₆-alkyl, C₃-8-cykloalkyl, nebo fenyl; nebo R²⁰ a R²¹spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 5nebo 6-členný karbocyklický kruh popřípadě obsahující jeden další heteroatom;

s podmínkou, že jestliže X-Y-Z spolu s fenylovým kruhem tvoří benzofuranový nebo benzodioxanový kruh; a A je O, potom alespoň jedna ze skupin R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ není atom vodíku;

kterékoli jejich enantiomery nebo jejich směs, nebo jejich adiční soli s kyselinami.

V jednom provedení vynálezu skupina X je -O-; a Y je -CR⁶R⁷-CR⁸R⁹-; a Z je -O-.

V dalším provedení vynálezu skupina X je -CR⁴R⁵-; a Y je -CR⁶R⁷; a Z je-O-.

V dalším provedení vynálezu X a Y spolu tvoří skupinu -CR⁴=CR⁵-; a Z je -S-.

V.dalším provedení vynálezu A je 0.

......V dalším provedení vynálezu A je S...... ............ - —

V dalším provedení vynálezu W je N.

V dalším provedení vynálezu R¹, R² a R³ jsou atom vodíku.

V dalším provedení vynálezu n je 2, 3 nebo 4.

V dalším provedení vynálezu R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, halogen, Ci_6-alkyl, C₂-6-alkenyl, Ci-6-alkoxy, kyano, Ci_6-alkylsulfonyl, acyl, nitro, trifluormethyl a trifluormethxoy.

Ve výhodném provedení vynálezu je alespoň jedna skupina R , R¹³, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ halogen.

···· ·· ·· ·· · ····

V dalším výhodném provedení vynálezu je alespoň jedna skupina R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ halogen a další substituenty jsou zvoleny ze skupiny obsahující atom vodíku, halogen, C-i-6-alkoxy, C1-6-alkyl, C2-6-alkenyl, Ci_₆-alkylsulfonyl, acyl, nitro, kyano a trifluormethyl.

Specifické sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny zvolené ze skupiny:

1-[3-(2-chlorfenoxy)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin;

1-[3-(2,6-dichlorfenoxy)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]d ioxin-5-yl)-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[3-(2,4,6-trifluorfenoxy)-propyl]-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[3-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-propyljpiperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[3-(4-fluor-2-methylfenoxy)-propyljpiperazin;

1-[3-(4-chlorfenoxy)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-.........

-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[3-(4-trifluormethylfenoxy)-propyljpiperazin;

1- (2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[3-(2-fluorfenoxy)-propylj-piperazin;

2- {3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propoxy}-benzonitril;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[3-(2-chlor-4-fluorfenylsulfanyl)-propylj-piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[4-(2-chlor-4-fluorfenoxy)-butyl]-piperazin;

····

-[2-(3,4-dichlorfenylsulfanyl)-ethyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[2-(4-fluorfenylsulfanyl)-ethyl]-piperazin;

1-[2-(bromtrifluormethylfenylsulfanyl)-ethyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioxin-5-yi)piperazin;

1-[2-(2,6-dichlorfenylsulfanyl)-ethyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-(3-fenylsulfanylpropyl)-piperazin;

1-[3-(2-brom-4-fluorfenoxy)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-[4-(2,6-dichlorfenylsulfanyl)-butyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-[3-(2-chlor-4-fluorfenylsulfanyl)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioxin-5-yl)-piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[3-(2-chlor-4-fluorfenylsulfanyl)-propyl]-piperazin; ---------:---------------------------------------------------——-----------------------------------1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[3-(2,6-dichlorfenylsulfanyl)-propyl]piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[4-(2,6-dichlorfenylsulfanyl)-butyl]piperazin;

1-[4-(3-chlor-2-methoxyfenylsulfanyí)-butyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioxin-5-yl)-piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[4-(3-chlor-2-methoxyfenylsulfanyl)-butyl]-piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[3-(2-chlor-4-fluorfenylsulfanyl)-propyl]-piperazin;

1-[3-(2,6-dibrom-4-fluorfenoxy)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yi)piperazin;

eě ee fcfc ·· ·· ·'· + ··«··· · .· · · ··· · · ··· ·· ·

- 9 - .· : : ·: :: :': : / fcfcfcfc ·· ·· fcfc ·· ····

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[3-(2,6-dibrom-4-fluorfenoxy)-propyl]-piperazin;

4-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propoxy}-3,5-dijodbenzonitril;

3,5-di-řerc-butyl-4-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propoxy}-benzonitril;

1-[3-(2,6-dichlor-4-methansulfonylfenoxy)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo-[1,4]d ioxin-5-y l)-piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[3-(2,6-dichlor-4-methansulfonylfenoxy)-propyl]piperazin;

1-[3-(bromtrifluormethylfenylsulfanyl)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioxin-5-yl)-piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[3-(bromtrifluormethylfenylsulfanyl)-propyl]-piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[4-(2-chlor-6-methylfenylsulfanyl)-butyl]-piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[4-(2-chlor-4-fluorfenylsulfanyl)-butyl]-piperazin;

1-[3-(2,6-dichlor-4-fluorfenoxy)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[3-(2,6-dichlor-4-fluorfenoxy)-propyl]-piperazin;

1-[4-(2-chlor-6-methyl-fenylsulfanyl)-butyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioxin-5-yl)piperazin;

1-(3-(2,6-dichlorfenylsulfanyl)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-(5-chlor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-[4-(2-chlor-6-methylfenylsulfanyl)-butyl]piperazin;

es íe e· ·· ·· ·· • · · · · ·' · · ?·> ·

1-(5-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-[4-(2-chlor-6-methylfenylsulfanyl)-butyl]piperazin;

1-(5-chlor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-[3-(2,6-dichlor-fenylsulfanyl)propyl]piperazin;

1-(5-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-[3-(2,6-dichlor-fenylsulfanyl)propyl]piperazin;

1-(5-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-[3-(2-chlor-4-fluorfenylsulfanyl)-propyl]piperazin;

1-benzo[Z?]thiofen-7-yl-4-[4-(2-chlor-4-fluorfenoxy)-butyl]piperazin;

1-(5-chlor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-[4-(2-chlor-4-fluorfenoxy)butyl]piperazin;

1-[4-(2-brom-4-fluorfenoxy)-butyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[4-(2-brom-4-fluorfenoxy)-butyl]piperazin;

1-[4-(2-brom-4-fluorfenoxy)-butyl]-4-(5-chlor-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin;

1-(5-chlor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-[3-(2,6-dichlor-4-methansulfonylfenoxy)-propyl]piperazin;

1-(5-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-[3-(2,6-dichlor-4-methansulfonylfenoxy)-propyl]piperazin;

1-(5-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-[4-(3-chlor-2-methoxyfenylsulfanyl)-butyl]piperazin;

1-(5-chlor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-[3-(2,6-dichlor-4-fluorfenoxy)-propyl]piperazin;

1-(5-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-[3-(2,6-dichlor-4-fluorfenoxy)-propyl]piperazin;

-(4-{4-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-butoxy}-3,5-difluorfenyl)-propan-1-on;

ββ

1-[2-(2-brom-4,6-difluorfenoxy)-ethyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-[3-(2-brom-4,6-difluorfenoxy)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-[4-(2,6-dichlor-4-fluorfenoxy)-butyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[3-(2,4,6-tribromfenoxy)-propyl]-piperazin;

1-(4-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propoxy}-3,5-difluorfenyl)-propan-1-on;

-j-{4-[4-(4-benzo[Z?]thiofen-7-yl-piperazin-1-yl)-butoxy]-3,5-difluorfenyl}-propan-1-on;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[3-(2-brom-4,6-difluorfenoxy)-propyl]piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[4-(2,6-dichlor-4-fluorfenoxy)-butyl]piperazin;

1-benzo[Ď]thiofen-7-yl-4-[3-(2,4,6-tribromfenoxy)-propyl]piperazin;

1-{4-[3-(4-benzo[b]thiofen-7-yl-piperazin-1-yl)-propoxy]-3,5-difluor-feny|}-propan-1-on;

3,5-dibrom-4-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propoxyj-benzonitril;

1-[4-(2,6-dibrom-4-fluorfenoxy)-butyl]-4-(2_>3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-[4-(4-brom-2,6-difiuorfenoxy)-butyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[3-(2,6-dibrom-4-nitrofenoxy)-propyl]piperazin;

4-[3-(4-benzo[b]thiofen-7-yl-piperazin-1-yl)-propoxy]-3,5-dibrombenzo-nitril;

1-benzo[Z?]thiofen-7-yl-4-[4-(4-brom-2,6-difluorfenoxy)-butyl]piperazin;

- 12 ,* ··'·'·

-[3-(2-chlorfenylsulfanyl)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[3-(2-chlorfenylsulfanyl)-propyl]piperazin;

1-[3-(2,4-difluorfenoxy)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin;

1_[3_(4-brom-2,6-difluorfenoxy)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[2-(2-brom-4,6-difluorfenoxy)-ethyl]piperazin; 1-benzo[Ď]thiofen-7-yl-4-[3-(2,4-difluorfenoxy)-propyl]piperazin; 1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[3-(4-brom-2,6-difluorfenoxy)-propyl]piperazin; 8-{4-[3-(2-chlor-4-fluorfenoxy)-propyl]piperazin-1-yl}-2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioxin-5-karbonitril;

8-{4-[3-(2,6-dichlorfenoxy)-propyl]-piperazin-1-yl}-2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioxin-5 karbonitril;

8-{4-[3-(4-fluor-2-methylfenoxy)-propyl]piperazín-1-yl}-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-karbonitril;

8-{4-[3-(2-brom-4-fluorfenoxy)-propyl]piperazin-1-yl}-2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioxin-5-karbonitril;

8-{4-[3-(2-chlorfenoxy)-propyl]-piperazin-1-yl}-2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioxin-5-karbonitril;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-(2-fenylsulfanylethyl)-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[2-(2,6-dimethylfenoxy)-ethyl]-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[4-(2_l6-dimethylfenylsulfanyl)-butyljpiperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[2-(2,4-dimethylfenylsulfanyl)-ethyl]piperazin;

·· 44 • 4.4

44

4

4 ©44

4· 4·

4' '4' 4 4

4 4

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[2-(2-trifluormethylfenoxy)-ethyl]-piperazin;

-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[2-(2-trifluormethylfenyl-sulfanyl)-ethyl]piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[2-(2-ethylfenoxy)-ethyl]-piperazin;

1-(2-(2,3-dichlorfenylsulfanyl)-ethyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-[2-(2-allyl-6-chlorfenoxy)-ethyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[3-(2,4-dimethylfenylsulfanyl)-propyl]piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo(1,4]dioxin-5-yl)-4-[3-(2-trifluormethylfenyl-sulfanyl)-propyl]piperazin;

1-(3-(2,3-dichlorfenylsulfanyl)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5 -yl)piperazin;

1-(3-(3,4-dichlorfenylsulfanyl)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5 -yl)piperazin;

1-[4_(3_i4-dichlorfenylsulfanyl)-butyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-[4-(2-chlor-5-methylfenoxy)-butyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]d ioxin-5-yl)piperazin;

1-(2-(2,4-dichlorfenylsulfanyl)-ethyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-(3-m-tolylsulfanylpropyl)-piperazin;

1-(4-(2,4-dichlorfenylsulfanyl)-butyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin;

··, 9· ·· 9 9 ^Ί· 9 ’« '·' 9 · • · «♦· · · «

9 9 · 9 ^ι9 « ' β« 9 9 • 9 ·

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[2-(2-ethylfenylsulfanyl)-ethyl]-piperazin;

1-[2-(2,5-dichlorfenylsulfanyl)-ethyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-[2-(3-chlorfenylsulfanyl)-ethyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin;

1-[2-(2-chlorfenylsulfanyl)-ethyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[2-(2-fluorfenylsulfanyl)-ethyl]-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[3-(2-ethylfenylsulfanyl)-propyl]-piperazin;

1-[3-(2,5-dichlorfenylsulfanyl)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]díoxín-5-yl)piperazin;

1-[3-(3-chlorfenylsulfanyl)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]d ioxi n-5-yl)-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[3-(2-fluorfenylsulfanyl)-propyl]-piperazin;

3-chlor-4-{4-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-butoxyj-benzonitril;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-(4-o-tolylsulfanylbutyl)-piperazin;

1-[4-(2,5-dichlorfenylsulfanyl)-butyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl) piperazin;

1-[4-(2-chlorfenylsulfanyl)-butyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]d ioxin-5-yl)-4-[4-(2-fluorfenylsu lfanyl)-butyl]-piperazin;

·· ·· ·· ·· ·· • · · · · » · » « · · • ·· 9 · ·»♦ · 9 :9.

-15 : : ·: ::

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[2-(3,4-dimethoxyfenylsulfanyl)-ethyljpiperazin;

3-{4-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]butoxy}-benzonitril;

1-[4-(2-chlor-4-fluorfenylsulfanyl)-butyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioxin-5-yl)piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[3-(4-trifluormethoxyfenyl-sulfanyl)-propyl]piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[3-(2,5-dimethoxyfenylsulfanyl)-propyljpiperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4jdioxin-5-yl)-4-[3-(3-bromfenylsulfanyl)-propyl]-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[4-(2-methoxyfenylsulfanyl)-butylj-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[4-(2-isopropylfenylsulfanyl)-butyljpiperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-(2-o-tolylsulfanylethyl)piperazin;

1-[4-(2-allylfenoxy)-butyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]d ioxin-5-yl)-piperazin;

nebo jejich adiční soli s kyselinami.

Vynález se také týká farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředivo.

V dalším provedení se vynález týká použití sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruchy nebo onemocnění reagujících na kombinovaný účinek na 5-HT_1A receptory a dopaminové receptory D₄.

• · ·· * · · ♦ · · ····.’ ¹ ^9 99 9 99 9 9 9 9 9 9 99 99

V dalším provedení se vynález týká použití sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruchy nebo onemocnění reagujících na inhibici zpětného příjmu serotoninu a antagonistický účinek na 5-HT-ia receptory.

Vynález se zvláště týká použití sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení afektivních poruch, jako je obecná úzkostná porucha, panická porucha, obsesivní nutkavá porucha, deprese, sociální fóbie a poruchy přijímání potravy, a neurologických porucha jako je psychóza.

V ještě dalším provedení se předkládaný vynález týká způsobu léčení poruchy nebo onemocnění živočicha včetně člověka reagujícího na účinky na receptory 5-HT_1A a D₄, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou takovému živočichovi, včetně člověka.

Sloučeniny podle vynálezu mají vysokou afinitu k receptorúm 5HTia θ D₄. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy považovány za použitelné pro léčení afektivních poruch jako je obecná úzkostná porucha, panická porucha, obsesivní nutkavá porucha, deprese, sociální fóbie a poruchy přijímání potravy, a neurologických poruch jako je psychóza.

V důsledku svého kombinovaného antagonistického účinku na 5HTia receptory a inhibičního účinku na zpětný příjem serotoninu je mnoho sloučenin podle vynálezu považováno za zvláště účinné jako prostředky s rychlým nástupem působení pro léčení deprese. Tyto sloučeniny mohou být také účinné při léčení deprese u pacientů, kteří jsou rezistentní na léčení běžně dostupnými antidepresivními léčivy.

- 17,

Podrobný popis vynálezu

Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jako optické isomery, přičemž tyto optické isomery rovněž spadají do předkládaného vynálezu.

Termín C^e-alkyl znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku včetně, jako je methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl a 2-methyl-1-propyl.

Podobně C2-6-alkenyl, popřípadě C2-6-alkinyl označují tyto skupiny obsahující od dvou do šesti atomů uhlíku včetně.

Halogen je fluor, chlor, brom, nebo jod.

Termín C3-8-cykloalkyl označuje monocyklický nebo bicyklický karbocykl s třemi až devíti atomy uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.

Termín Ci_₆-alkoxy, Ci_₆-alkylthio a C-i-6-alkylsulfonyl znamená takové skupiny, ve kterých alkylová skupina je Ci.₆-alkyl, jak je definováno výše.

Acyl znamená -CO-alkyl, kde alkylová skupina je Ci-₆-alkyl, jak je definováno výše.

Amino znamená NH₂.

Ci-6-alkylamino znamená -NH-alkyl, a di(Ci.₆-alkyl)amino znmamená -N-(alkyl)₂, kde alkylová skupina je Ci_₆-alkyl, jak je definováno výše.

Acylamino znamená -NH-acyl, kde acyl je jak definováno výše.

Ci-6-alkoxykarbonylamino je alkyl-O-CO-ΝΗ-, kde alkylová skupina je Ci_₆ alkyl, jak je definováno výše.

Ci-6-alkylaminokarbonylamino znamená alkyl-NH-CO-NH-, kde alkylová skupina je je Ci_₆-alkyl, jak definováno výše.

Λ · · · · · · ·>·· • · · ♦ * · · · · « ·

- 1 ‘ '......--.

···· .· · ·· ·· ·· ····

Di(Ci-6-alkyl)aminokarbonylamino znamená (alkyl)₂-N-CO-NH-, kde alkylová skupina je Ci.₆-alkyl, jak je definováno výše.

Jak se zde používá, fenylová skupina, která může být substituována, znamená fenylovou skupinu, která může být substituována jednou nebo vícekrát substituentem zvoleným ze skupiny halogen, trifluormethyl, kyano, nitro, amino, Ci-6-alkylamino, di(Ci-6-alkyl)amino, Ci.₆-alkyl, Cve-alkoxy a hydroxy.

Příklady adičních solí s organickými kyselinami podle vynálezu jsou soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šťavelovou, bis-methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a ťheofylinoctovou stejně jako s 8-halotheofyliny, například 8bromtheofylinem. Příklady adičních solí s anorganickými kyselinami podle vynálezu jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou. Adiční soli s kyselinami podle vynálezu jsou s výhodou farmaceuticky přijatelné soli vytvořené s netoxickými kyselinami. .

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou navíc existovat v nesolvatované, stejně jako v solvatované formě s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jako je voda, ethanol apod. Obecně jsou solvatované formy považovány pro účely tohoto vynálezu za ekvivalentní formám nesolvatovaným.

Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují chirální centra a tyto sloučeniny existují ve formě isomerů (například enantiomerů). Vynález zahrnuje všechny takové isomery a jakékoli jejich směsi včetně racemických směsí.

Racemické formy je možno rozdělit na optické antipody známými metodami, například separací jejich diastereomerních solí s opticky

1 • 9 9 119 aktivní kyselinou a uvolněním opticky aktivní aminové sloučeniny působením báze. Další způsob dělení racemátů na optické antipody je založen na chromatografií na opticky aktivní matrici. Racemické sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být tedy rozděleny na své optické antipody, například frakční krystalizací d- nebo I(tartrátů, mandlátů nebo kafrsulfonátů). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také děleny vytvořením diastereomerních derivátů.

Mohou být také použity další způsoby dělení optických isomerů známé odborníkům v oboru. Mezi tyto metody patří způsoby popsané v publikaci J. Jaques, A. Collet a S. Wilen v „Enantiomers, Racemates, and Resoiutions“, John Wiley and Sons, New York (1981).

Opticky aktivní sloučeniny mohou být také připraveny z opticky aktivních výchozích látek.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny některou z následujících metod, které zahrnují tyto kroky:

a) redukují se karbonylové skupiny sloučeniny vzorce

kde o = 0 - 8, m = 2 - 3, a R¹-R³, R¹⁰, R¹¹, R¹²-R¹⁶, W, X, Y, Z, A, a tečkovaná čára jsou jak definováno výše;

b) redukuje se karbonylová skupina sloučeniny vzorce

σπ) _kde ρ = Ο - 4, ο’ = Ο - 9, a R¹-R³, R¹⁰, R¹¹, R¹²-R¹⁶, W, X, Y, Z, A, m, a tečkovaná čára jsou jak definováno výše;

c) alkyluje se amin vzorce

kde R¹-R³, R¹⁰, R¹¹, W, X, Y, Z, m, definováno výše, reakčním činidlem vzorce (IV) a tečkovaná čára jsou jak

kde R¹²-R¹⁶, A a n jsou jak definováno výše a G znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu jako je halogen, mesylát nebo tosylát;

d) provede se redukční alkylace aminu vzorce

(IV) ·· • 0 0 ·· 00 00 • 0 0 · 0 0 0 0 00 0 0 00« 0 0 0

-21-· · · · ·· · · 0 0

0000 00 00 «0 00 000· kde R¹-R³, R¹⁰, R¹¹, W, X, Y, Z, m, a tečkovaná čára jsou jak definováno výše, reakčním činidlem vzorce

R13 R12

R15 R16 (VI) kde R¹²-R¹⁶, A a n jsou jak definováno výše a B je buď aldehyd nebo derivát karboxylové kyseliny;

e) redukuje se dvojná vazba nenasycených cyklických aminů vzorce

definovány výše, pro získání odpovídajících nasycených derivátů;

7

f) sloučenina obecného vzorce (I), kde Y je -CR =CR nebo kde X a Y spolu tvoří skupinu -CR⁴=CR⁵-, nebo -CR⁴=CR⁵-CR⁶R⁷, se smísí s redukčním činidlem pro dosažení redukce dvojné vazby za získání odpovídajícího redukovaného kruhového systému;

g) redukcí se odstraní jeden nebo více substituentů R -R nebo R¹²-R¹⁶ ve sloučenině obecného vzorce (l), ve které jeden nebo více těchto substituentů je zvoleno ze skupiny chlor, brom nebo jod;

h) provede se dialkylace aminu vzorce

kde R¹-R³, X, Y, Z, jsou jak definováno výše, reakčním činidlem vzorce

kde R¹²-R¹⁶, A, m a n jsou jak definováno výše a G je vhodná odštěpitelná skupina jako je halogen, mesylát nebo tosylát;

i) provede se dialkylce aminu vzorce

kde R¹²-R¹⁶, A a n jsou jak definováno výše, reakčním činidlem vzorce

- 23 kde R¹-R³, X, Υ, Z, m, jsou jak definováno výše a G znamená vhodnou odštěpiteinou skupinu jako je halogen, mesylát nebo tosylát;

j) provede se redukce sulfonů nebo sulfoxidů vzorce

kde R¹-R³, R¹⁰, R¹¹, R¹²-R¹⁶, W, X, Y, Z, m, n, a tečkovaná čára jsou jak definováno výše, a B' je sulfonylová nebo sulfinylová skupina;

k) provede se alkylace sloučenin vzorce

kde R¹²-R¹⁶ a A jsou jak definováno výše, reakčním činidlem vzorce

kde R¹-R³, R¹°, R¹¹, W, X, Y, Z, m, n, tečkovaná čára jsou jak definováno výše a G znamená vhodnou odštěpiteinou skupinu jako je halogen, mesylát nebo tosylát;

• · a potom se sloučeniny vzorce (I) izolují jako volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí.

Redukce způsoby a) a b) se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle jako je diethylether nebo tetrahydrofuran v přítomnosti lithiumaluminiumhydridu při teplotě varu pod zpětným chladičem.

Alkylace prováděná způsobem c) se pohodlně provádí v inertním organickém rozpouštědle jako je alkohol nebo keton s vhodnou teplotou varu, s výhodou v přítomnosti báze (uhličitan draselný nebo triethylamin) při teplotě varu pod zpětným chladičem.

Arylpiperazinové deriváty vzorce (IV) jsou buď komerčně dostupné nebo se mohou připravovat z odpovídajícího arylaminu podobným způsobem jak je popsán v Martin a další, J. Med. Chem., 1989, 32, 1052, nebo způsobem popsaným v Kruše a další, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 1988, 107, 303. Výchozí arylaminy jsou buď komerčně dostupné nebo dobře popsané v literatuře.

Aryltetrahydropyridinové deriváty vzorce (IV) jsou známé z literatury, srovněj US patent No. 2,891,066; McElvain a další, J. Amer. Chem. Soc., 1959, 72, 3134. Odpovídající arylbromid se vhodně lithiuje pomocí BuLi a potom se přidá 1-benzyl-4-piperidon. Následující zpracování působením kyseliny poskytne N-benzylaryl-tetrahydropyridin. Benzylová skupina může být odstraněna katalytickou hydrogenací nebo působení například ethylchlorformátu za poskytnutí odpovídajícího ethylkarbamátu s následnou kyselou nebo alkalickou hydrolýzou. Výchozí arylbromidy jsou buď komerčně dostupné nebo dobře popsané v literatuře.

Činidla vzorce (V) jsou buď komerčně dostupná nebo mohou být připravena způsoby podle literatury, např z odpovídajícího derivátu karboxylové kyseliny redukcí na 2-hydroxyethylový derivát a převedením hydroxylové skupiny na skupinu G běžnými způsoby, například z odpovídajícího dihaloalkylu nebo 1-haloalkoholu.

• 9 • · · ···· ··· ···· ·· ·· *· ·· ···· způsobem d) se provádí literatury. Reakce může být

Redukční alkylace prováděná standardními metodami známými z prováděna ve dvou krocích, tj. vazbou sloučeniny (IV) a reakčního činidla vzorce (VI) standardními způsoby přes chlorid karboxylové kyseliny nebo použitím vazebných činidel jako je například dicyklohexylkarbodiimid a následnou redukcí výsledného amidu lithiumaluminiumhydridem. Reakce se také může provádět standardním jednostupňovým postupem. Karboxylové kyseliny nebo aldehydy vzorce (VI) jsou buď komerčně dostupné nebo popsané v literatuře.

Redukce dvojných vazeb způsoby e) a f) se nejvhodněji provádí hydrogenací v alkoholu v přítomnosti katalyzátoru ušlechtilého kovu, jako je např. platina nebo paladium.

Odstranění halogenových substituentů způsobem g) se vhodně provádí katalytickou hydrogenací v alkoholu v přítomnosti paladiového katalyzátoru nebo působením mravenčanu amonného v alkoholu při zvýšených teplotách v přítomnosti paladiového katalyzátoru.

Dialkylace aminů způsoby h) a i) se nejlépe provádí při zvýšených teplotách v inertním rozpouštědle, jako je např. chlorbenzen, toluen, N-methyípyrrolidon, dimethylformamid nebo acetonitril. Reakce se může provádět v přítomnosti báze jako je např. uhličitan draselný nebo triethylamin. Výchozí látky pro způsoby h) a i) jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny z komerčně dostupných materiálů s použitím obvyklých postupů.

N-alkylace podle způsobu i) se provádí v inertním rozpouštědle jako je např. alkohol nebo keton při zvýšených teplotách v přítomnosti báze, jako např. uhličitanu draselného nebo triethylaminu při teplotě varu pod zpětným chladičem. Alternativně může být použito činidlo napomáhající přenosu fází.

Redukce sulfonů a sulfoxidů způsobem j) se může provádět pomocí několika komerčně dostupných činidel jako je chlorid titaničitý • · · · · · · 4 · · 4

4 4 4 4*·· * · t

- 26 - : : : : ·: : .·

4444 ·· 44 ·· ·» ···· a borohydrid sodný při teplotě laboratoře (S. Káno a další, Synthesis 1980, 9, 695 - 697).

Alkylace komerčně dostupných sloučenin odpovídajících vzorci (XIII) použitím způsobu k) se vhodně provádí použitím alkylačního činidla s vhodnou odštěpitelnou skupinou (např. mesylát, halid) s použitím báze (např. uhličitan draselný nebo podobné báze) v polárním aprotickém rozpouštědle (např. methylisobutylketon, dimethylformamid).

Arylpiperaziny použité jak je popsáno v příkladech se připravují z odpovídajícího arylaminu způsobem popsaným v Martin a další, J. Med. Chem. 32 (1989) 1052, nebo způsobem popsaným v Kruše a další, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 107 (1988) 303.

Výchozí arylaminy jsou buď komerčně dostupné nebo jsou popsány v následující literatuře:

Syntéza 5-amino-1,4-benzodioxanu je popsána v Dauksas a další, Z/7. Org. Khim., 1967, 3, 1121.

Syntéza 7-amino-2,3-dihydrobenzofuranu je popsána v US patenové přihlášce No. 4302592.

Syntéza 7-amino-benzofuranu je popsána ve Van Wijngaarden a další, J. Med. Chem., 1988, 31, 1934.

Syntéza 7-amino-benzo[b]thiofenu je popsána v Boswell a další, J. Heterocycl. Chem., 1968, 5, 69.

7- amino-2,3-dimethylbenzofuran a odpovídající 5-chlor- a 5methylové deriváty se připravují podle německého dokumentu DE 3526510.

4-Amino-benzothiopyran byl připraven podle evropské patentové přihlášky EP 79683.

8- Amino-6-chlor-2,2-dimethylbenzopyran byl připraven běžnou nitrací 6-chlor-2,2-dimethylbenzopyranu (připraveného podle Bolzoni a

- 27 další, Angew. Chem., 1978, 90, 727) a následnou redukcí získaného 8-nitroderivátu. Podobným způsobem byl získán 7-amino-5-chlor-3,3-dimethylbenzofuran z 5-chlor-3,3-dimethylbenzofuranu (připraveného podle evropské patentové přihlášky EP 7719 800206). Odpovídající dechlorované deriváty byly získány působením plynného vodíku v přítomnosti ušlechtilého kovu jako katalyzátoru standardními postupy.

Aryltetrahydropyridinové deriváty jsou známé z literatury (srovnej US patent No. 2,891,066 nebo McElvain a další, J. Amer. Chem. Soc., 1959, 72, 3134). Odpovídající arylbromid se nejvhodněji lithiuje použitím BuLi a následně se přidá 1-benzyl-4-piperidon. Následné působení minerální kyseliny nebo kyseliny trifluoroctové poskytne Nbenzylaryltetrahydropyridin. Benzylová skupina může být odstraněna katalytickou hydrogenací nebo působením například ethylchlorformátu na odpovídající ethylkarbamát s následnou kyselou nebo alkalickou hydrolýzou. Odpovídající piperidinové deriváty mohou být získány redukčním odstraněním dvojné vazby z tetrahydropyridinového kruhu. Všechny tyto postupy jsou dobře známé odborníkům v oboru. Výchozí arylbromidy jsou dobře popsané v literatuře. Tímto způsobem byly získány 4-(1,4-benzodioxan-5-yl)--1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(2,3dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7--yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(benzofuran7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin a odpovídající piperidiny.

Následující příklady budou vynález dále osvětlovat. V žádném případě však nemají být považovány za omezující.

Příklady provedení vynálezu

Teploty tání byly zjišťovány na zařízení Bůchi SMP-20 a jsou nekorigované. Analytická data LC-MS byla získána na přístroji PE Sciex API 150EX opatřeném zdrojem lonSpray (metoda D) nebo

vyhřívaným nebulizérem (APCI, metody A a B) a zařízení Shimadzu LC-8A/SLC-1OA LC. Podmínky LC [30 x 4,6 mm YMC ODS-A s velikostí částic 3,5 pm] byly eluce lineárním gradientem ze směsi voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová (90 ; 10 : 0,05) na směs voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová (10 ; 90 : 0,03) v průběhu 4 min s průtokem 2 ml/min. Čistota byla zjišťována integrací záznamu UV (254 nm). Retenční časy R_t se uvádějí v min.

Hmotnostní spektra byla získána metodou střídavéhé skanování pro zjištění informace o molekulové hmotnosti. Molekulový iont, MH+, byl získán při nízkém napětí trysky (5 až 20 V), a fragmentace byla získávána při vysokém napětí trysky (100 V). Preparativní separace LC-MS byla prováděna na stejném zařízení. LC byla prováděna za podmínek (50 x 20 mm YMC ODS-A s velikostí částic 5 pm) lineárního gradientu od směsi voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová (80 : 20 : 0,05) do směsi voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová (10 : 90 : 0,03) v průběhu 7 min při průtoku 22,7 ml/min. Jímání frakcí bylo prováděno detekcí MS s rozdělením průtoku.

Spektra ¹H NMR byla zaznamenávána při 500,13 MHz na přístroji Bruker Avance DRX500 nebo při 250,13 MHz na přístroji Bruker AC 250. Jako rozpouštědla byly použity deuterovaný chloroform (99,8% D) nebo dimethylsulfoxid (99,9% D). Jako vnitřní referenční standard byl použit TMS. Hodnoty chemického posunu jsou vyjádeny v hodnotách ppm. Pro vyjádření multiplicity signálů NMR jsou použity následující zkrátky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qui = kvintet, h = heptet, dd = dvojitý dublet, dt = dvojitý triplet, dq = dvojitý kvartet, tt = triplet z tripletů, m = multiplet, b = široký singlet. Signály NMR odpovídající protonům kyselin se obecně vynechávají. Obsah vody v krystalických sloučeninách byl zjišťován titrací podle Karl Fischera. Standardní postupy zpracování označují extrakci uvedeným organickým rozpouštědlem z příslušných vodných roztoků, sušení spojených organických extraktů (bezvodý MgSO₄ nebo Na2SO₄), filtraci a odpaření rozpouštědla ve vakuu. Pro chromatografii ♦ · β · ©« · · · © . · © • · · 0 · ♦· * * ·,'♦ '· • · · · ···· · ’ · ·,

-29 » · · · · · · · · · · ·, «··· na koloně byl použit silikagel typu Kieselgel 60, 230 - 400 mesh ASTM. Pro iontoměničovou chromatografií kolony SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack kat. č. 220776. Před použitím byly kolony SCX kondicionovány 10% roztokem kyseliny octové v methanolu (3 ml).

Příklad 1

1a. 1-f3-(2-Chlorfenoxy)-propyi]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4jdioxin-5vD-piperazin, oxalát

Roztok 2-chlorfenolu (5 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) byl po kapkách přidán ke kaši hydridu sodného (47 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) při teplotě laboratoře. Směs byla míchána 30 min. Reakční směs byla potom zahřívána k bodu varu pod zpětným chladičem a byl přidán 2-brompropanol (3,5 ml) v tetrahydrofuranu (25 ml) v průběhu 5 min. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem přes noc, byl přidán ještě jeden další ekvivalent 3-brompropanolu a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem dalších 12 hod. Směs byla ochlazena, byly přidány roztok soli a ethylacetát, a byla promyta standardním postupem. Spojené organické fáze byly sušeny a odpařeny. Surový 3(2-chlorfenoxy)-1-propanol byl rozpuštěn v acetonitrilu (500 ml) a byl přidán bromid uhličitý (38,7 g). K chladné (0 °C) směsi byl po částech přidáván trifenylfosfin (25,5 g) v průběhu 30 min. Směs byla ponechána reagovat při teplotě laboratoře 3 hod, potom byla odpařena za poskytnutí olejového produktu. Surový produkt byl čištěn použitím bleskové chromatografie na silikagelu (heptan ethylacetát triethylamin/70 15 5) za poskytnutí 3-(2--chlorfenoxy)-1propylbromidu (10,7 g).

Směs 1-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazinu (0,84 g), uhličitanu draselného (1,6 g), jodidu draselného (katalyzátor) a 3-(2-chlor-fenoxy)-1-propylbromidu (1,0 g) ve směsi methylisobutylketon/-dimethylformamid (1/1, 100 ml) byla zahřívána na 120 °C. Když • ·'* • · ♦ • 9f·· 9

- 30 ·· ukázala analýza TLC ukončení reakce (24 hod), směs byla ochlazena, zfiltrována a zakoncentrována. Surový materiál byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt za použití standardního postupu, sušen, zfiltrován a odpařen. Surové materiály byly čištěny použitím bleskové chromatografie na silikagelu (heptan : ethylacetát : triethylamin/55 : 43 : 2). Získaný olej byl rozpuštěn v acetonu a byla přidána kyselina šťavelová. Filtrace poskytla sloučeninu uvedenou v názvu jako čistý krystalický materiál (0,6 g). Teplota tání 163 - 166 C. ¹H NMR: 2,15 (m, 2H); 3,00 - 3,20 (m, 10H); 4,15 (t, 2H); 4,20 (m, 4H); 6,50 (d, 1H);

6,55 (d, 1H); 6,75 (dd, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,30 (dd, 1H);

7,40 (d, 1H). MS: m/z: 389 (MH+), 218, 150.

Analýza: Vypočteno pro C21H25CIN2O3: C, 57,67; H, 5,69; N, 5,85. Nalezeno C, 57,71; H, 5,74; N, 5,77.

Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:

1b. 1-[3-(2,6-Dichlorfenoxv)-propvn-4-(2,3-dihydrobenzo[1,41dioxin-5-yl)-piperazín, oxalát

Teplota tání 179 - 181 °C. ¹H NMR: 2,15 (m, 2H); 3,00 - 3,20 (m, 10H); 4,05 (t, 2H); 4,20 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (dd, 1H); 7,20 (dd, 1H); 7,50 (d, 2H). MS: m/z: 423 (MH+), 247, 178. Analýza: Vypočteno pro C21H24CI2N2O3: C, 53,80; H, 5,11; N, 5,46. Nalezeno C, 53,73; H, 5,01; N, 5,40.

1c. 1-(2,3-Dihydrobenzo[1,41dioxin-5-yl)-4-f3-(2,4,6-trifluorfenoxv)-propyllpiperazin, dihydrochlorid

Teplota tání 210 - 220 °C. ¹H NMR: 2,10 (m, 2H); 3,05 - 3,25 (m, 10H); 3,80 (s, 3H); 4,00 (t, 2H); 4,25 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,65 - 6,80 (m, 2H); 6,85- 7,00 (m, 2H); 11,25 (b, 1H). MS: m/z: 409 (MH+), 232, 150. Analýza: Vypočteno pro C21H23F3N2O3: C, 52,39; H, 5,25; N, 5,82. Nalezeno C, 52,63; H, 5,40; N, 5,71.

'·' - · ·	•	* ·	*	• ·	9
• ··	•	• ···	9	•	•

··· ·· ·· ·· ··. ····

1d. 1-(2,3-Dihvdrobenzof1,41dioxin-5-vl)-4-f3-(4-fluor-2-methoxy-fenoxyj-propynpiperazin, oxalát

Teplota tání 141 - 142 °C. ¹H NMR: 2,10 (m, 2H); 3,05 - 3,25 (m, 10H); 3,80 (s, 3H); 4,00 (t, 2H); 4,25 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,65 - 6,80 (m, 2H); 6,85 - 7,00 (m, 2H). MS: m/z: 403 (MH+), 164. Analýza: Vypočteno pro C22H27FN2O4: C, 58,52; H, 5,95; N, 5,69. Nalezeno C, 58,53; H, 6,24; N, 5,22.

1e. 1-(2,3-Dihydrobenzo[1,41dioxin-5-yl)-4-[3-(4-fluor-2-methyl-fenoxv)-propvHpiperazin, oxalát

Teplota tání 139 - 150 °C. ¹H NMR: 2,05 - 2,15 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 3,05 - 3,20 (m, 10H); 4,00 (t, 2H); 4,20 - 4,25 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (dd, 1H); 6,95 (m, 2H); 7,00 (m, 1H). MS: m/z: 387 (MH+), 218, 164. Analýza: Vypočteno pro C22H27FN2O3: C, 59,92; H, 6,19; N, 5,82. Nalezeno C, 59,82; H, 5,32; N, 5,49.

Příklad 2

2a. 1 -f3-(4-Chlorfenoxv)-propvH-4-(2,3-dihydrobenzo[ 1,41dioxin-5-vl)-piperazin

Roztok 4-chlorfenolu (5 g) v dimethylformamidu (50 ml) byl po kapkách přidáván ke kaši hydrídu sodného (60%, 1,7 g) v dimethylformamidu (50 ml) při teplotě laboratoře v průběhu 15 min. Směs byla míchána 30 min. Reakční směs byla potom pomalu (10 min) přidána k roztoku 1,3-dibrompropanu (78,5 g) v dimethylformamidu (25 ml) při teplotě laboratoře. Konečná směs byla míchána 60 min při 70 °C. Reakce byla ukončena přidáním dostatečných množství vody pro rozložení nadbytečného hydridu sodného, okyselena použitím etherového chlorovodíku a následně odpařena. Surový olej byl čištěn bleskovou chromatografií na

-32 silikagelu (heptan : ethylacetát : triethylamin/95 : 2,5 ; 2,5) za poskytnutí 3-(4-chlorfenoxy)-1-propylbromidu (4,5 g).

Směs 1-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazinu (1,0 g), uhličitanu draselného (1,9 g), jodidu draselného (katalyzátor) a 3-(4-chlor-fenoxy)-1-propylbromidu (1,13 g) ve směsi methylisobutylketon/-dimethylformamid (1/1, 100 ml) byla zahřívána na 120 °C. Když analýza TLC ukázala ukončení reakce (24 hod), směs byla ochlazena, zfiltrována a odpařena. Surový materiál byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt standardním postupem, následovalo sušení, zfiltrování a zakoncentrování. Surový materiál byl čištěn chromatografií a silikagelu (heptan : ethylacetát : ethanol : triethylamin/85 : 5 : 25 : 5). Oddělený olej krystalizoval z ethanolu. Filtrace poskytla sloučeninu uvedenou v názvu jako čistý krystalický materiál (0,64 g). Teplota tání 116 119 °C. ¹H NMR: 1,90 (q, 2H); 2,40 - 2,60 (m, 6H); 2,90 - 3,00 (m, 4H); 4,00 (t, 2H); 4,20 (m, 4H); 6,45 (m, 2H); 6,70 (t, 1H); 6,95 (d, 2H); 7,30 (d, -2H)., MS: m/z: 389 (MH+), 178. Analýza: Vypočteno pro C₂₁H₂₅CIN₃N₂O₃: C, 64,86; H, 6,48; N, 7,20. Nalezeno C, 64,59; H, 6,49; N, 7,23.

Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:

2b. 1-(2,3-Dihydrobenzof1,41dioxin-5-vl)-4-f3-(4-trifluormethyl-fenoxv)-propyllpiperazin, oxalát

Teplota tání 148 - 150 °C. ¹H NMR: 2,10 (m, 2H); 3,00 - 3,25 (m, 10H); 4,15 (t, 2H); 4,25 (m, 4H); 6,45 - 6,55 (m, 2H); 6,75 (t, 1H); 7,15 (d, 2H); 7,60 (d, 2H). MS: m/z: 423 (MH+), 178. Analýza: Vypočteno pro C₂₂H₂₅F₃N₂O₃: C, 56,25; H, 5,31; N, 5,47. Nalezeno C, 56,10; H, 5,34; N, 5,51.

• 9 ' 9	•	• 9	‘9	·' 9
9 99	•	9 9 9 9		9

2c. 1-(2₁3-Dihydrobenzo[1,41dioxin-5-vl)-4-[3-(2-fluorfenoxv)-propyll-piperazin, oxalát

Teplota tání 167 - 169 °C. ¹H NMR: 2,10 (m, 2H); 3,00 - 3,20 (m, 10H); 4,15 (t, 2H); 4,20 (m, 4H); 6,45 - 6,55 (m, 2H); 6,75 (t, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,10 - 7,25 (m, 3H). MS: m/z: 373 (MH+), 178, 122. Analýza: Vypočteno pro C22H25FN2O3: C, 59,73; H, 5,88; N, 6,06. Nalezeno C, 59,15; H, 5,99; N, 6,04.

2d. 2-{3-f4-(2,3-Dihydrobenzof1,41dioxin-5-vl)piperazin-1-yl1-propoxy}-benzonitril, oxalát

Teplota tání 130 (amorfní) °C. ¹H NMR: 2,15 (m, 2H); 3,00 - 3,20 (m, 10H); 4,20 - 4,30 (m, 6H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H);

7,10 (t, IH); 7,25 (d, 1H); 7,65 - 7,75 (m, 2H). MS: m/z: 380 (MH+), 178. Analýza: Vypočteno pro C22H25N3O3: C, 61,40; H, 5,80; N, 8,95. Nalezeno C, 59,97; H, 6,02; N, 8,72.

2e. 1-Benzofb1thiofen-7-vl-4-[3-(2-chlor-4-fluorfenvlsulfanvl)-propvn-piperazin,. hydrochlorid

Teplota tání 216 - 219 °C. ¹H NMR: 2,06 - 2,17 (m, 2H); 3,10 3,18 (t, 2H); 3,21 - 3,35 (m, 6H); 3,58 - 3,69 (d, 4H); 7,02 (d, 1H); 7,27 (t, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,48 (d, 1H); 7, 52 - 7,60 (m, 2H); 7, 62 (d, 1H); 7,77 (d, 1H); 11,0 (s, 1H). MS: m/z: 421 (MH+), 299, 176. Anal. Vypočteno pro C21H22CIFN2S2: C, 55,13; H, 5,08; N, 6,12. Nalezeno C, 55,06; H, 5,09; N, 6,15.

2f. 1-Benzofblthiofen-7-yl-4-í4-(2-chlor-4-fluorfenoxv)-butvn-pieprazin, hydrochlorid

Teplota tání 193 - 195 °C. ¹H NMR: 1,80 - 1,88 (m, 2H); 1,95 2,06 (m, 2H); 3,18 - 3,42 (m, 6H); 4,05 - 4,14 (m, 2H); 7,05 (d, 1H);

•	• · ·	•	• «	e		•ř
	• ··	•	• ···	•	•	·>

7,20 (t, 1H); 7,43 (m, 3H); 7,63 (d, 1H); 7,77 (d, 1H); 11,30 (s, 1H). MS: m/z: 419 (MH+), 216, 134. Analýza: Vypočteno pro

C22H24CIFN2OS: C, 58,01; H, 5,54; N, 6,15. Nalezeno C, 57,89; H, 5,54; N, 6,19.

Příklad 3

3a. 1-f2-(3,4-Dichlorfenvlsulfanyl)-ethvH-4-(2,3-dihvdrobenzof1,41-dioxin-5-yl)-piperazin, oxalát

Roztok chloracetylchloridu (0,72 g) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) byl přikapáván k 1-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazinu (1,28 g) a uhličitanu draselnému (2,4 g) v suchém tetrahydrofuranu při teplotě laboratoře. Reakční směs byla ponechána míchat 30 min a byly přidány 3,4-dichlorthiofenol (1,25 g) a potom terc-butoxid draselný (1,49 g). Směs byla míchána 30 min při teplotě laboratoře a 30 min pod zpětným chladičem, potom byla ochlazena a zakoncentrována. Surová směs byla promyta standardním postupem (ethylacetát/roztok soli), -sušena a odpařena za poskytnutí 1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[3,4-dichlorfenylthiomethylkarbonyl]piperazinu (2,54 g).

Chlorid hlinitý (0,4 g) v chladném tetrahydrofuranu (10 ml) byl po kapkách přidán k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (0,4 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) při 0 °C. Směs byla míchána 15 min a potom byla ponechána ohřát na přibližně 10 °C, a potom byl přidán roztok meziproduktu amidu, připraveného výše v tetrahydrofuranu (20 ml). Reakce byla u konce po 1 hod a potom byl po kapkách přidán koncentrovaný hydroxid sodný (2 ml). Byl přidán sušicí prostředek a následovala filtrace a odpaření, za poskytnutí surové cílové báze (1,94 g). Čištění použitím bleskové chromatografie na silikagelu poskytlo čistou bázi. Přidání kyseliny šťavelové v acetonu a filtrace poskytly sloučeninu uvedenou v názvu jako čistý bílý krystalický materiál (1,26 g). Teplota tání 159 - 161 °C. ¹H NMR: 2,9 - 3, 05 (s, 6H); 3,05 - 3,15 (s, 4H); 3,25 - 3,40 (t, 2H); 4,15 - 4,30 (m, 4H); 4,70 • .-S··

6,40 (b, 1H); 6,45 - 6,50 (d, 1H); 6,50 - 6,55 (d, 1H); 6,70 - 6,80 (t, 1H); 7,30 - 7,40 (d, 1H); 7,55 - 7,60 (d, 1H); 7,65 - 7,67 (s, 1H). MS m/z: 425 (MH+), 177. Analýza: Vypočteno pro C20H22CI2N2O2S: C, 51,26; H, 4,70; N, 5,44. Nalezeno C, 51,41; H, 4,86; N, 5,44.

Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:

3b. 1-(2,3-Dihydrobenzo[1,41dioxin-5-vl)-4-[2-(4-fluorfenvlsufanyl)-ethyll-piperazin, oxalát

Teplota tání 200 - 202 °C. ¹H NMR: 2,90 - 3,10 (m, 6H); 3,15 3,30 (s, 4H); 3,30 - 3,40 (t, 2H); 3,60 - 4,50 (b, 1H); 6,35 - 6,40 (s,

1H); 6,45 - 6,50 (d, 1H); 6,95 - 7,00 (t, 1H); 7,05 - 7,10 (d, 1H); 7,15 7,20 (s, 1H); 7,25 - 7,30 (s, 1H); 7,35 - 7,40 (d, 1H); 7,55 - 7,60 (d,

1H). MS m/z: 375 (MH+), 177. Analýza: Vypočteno pro C20H23FN2O2S:

C, 56,88; H, 5,44; N, 6,03. Nalezeno C, 56,88; H, 5,55; N, 5,96.

3c. 1-[2-(Bromtrifluormethylfenvlsulfanvl)-ethyll-4-(2,3-dihdvro-benzofl ,41dixoin-5-yl)-piperazin, oxalát

Teplota tání 196 - 197 °C. ¹H NMR: 2,65 - 2,85 (m, 4H); 2,85 2,95 (m, 2H); 2,95 - 3,15 (s, 4H); 3,15 - 3,35 (m, 2H); 4,15 - 4,40 (dd, 4H); 6,40 - 6,55 (m, 2H); 6,70 (t, 1H); 7, 57 (d, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,95 (s, 1H). MS m/z: 504 (MH+),. 214. Analýza: Vypočteno pro

C2oH2₂BrF₃N20₂S: C, 45,51; H, 4,24; N, 4,62. Nalezeno C, 46,00; H, 4,25; N, 4,58.

3d. 1-[2-(2;6-Pichlorfenylsulfanyl)-ethvn-4-(2,3-dihydrobenzof1,41-dioxin-5-yl)-piperazin, oxalát

Teplota tání 188 - 191 °C (rozkl.). ¹H NMR: 2, 85 - 3,0 (m, 6H); 3,00 - 3,15 (s, 4H); 3,20 (t, 2H); 4,15 - 4,25 (m, 4H); 5,00 - 6,00 (b, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,70 (t, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,60 (d, 2H).

4 4 4 · · · 4 4

4 · · · 4 4 4 4 · ~^θ~44·· 44 4 4 ·· ··

MS m/z 425 (ΜΗ+), 170. Analýza: Vypočteno pro C20H22CI2N2O2S: C,

51,27; H, 4,69; N, 5,44. Nalezeno C, 51,17; H, 4,81; N, 5,46.

• 444

Příklad 4

4a. 1-(2,3-Dihydrobenzof1,41dioxin-5-vl)-4-(3-fenvlsulfanvlpropyl)-piperazin, hydrát dihydrochloridu

K míchanému roztoku koncentrovaného hydroxidu sodného (100 ml), dichlormethanu (900 ml) a vody (600 ml) byly přidány thiofenol (56 g), 3-brompropan-1-ol (111 g) a tetrabutylamoniumsulfát (12 g). Směs byla vařena pod zpětným chladičem 42 hod, pomalu ochlazena, promyta směsí dichlormethan/kyselina chlorovodíková a vodou, sušena a odpařena za poskytnutí surového 3-fenylthiopropan-1-olu, který byl čištěn destilací (35 g, teplota varu 102 až 115 °C/0,15 mmHg (20 Pa). Část (10 g) byla rozpuštěna v dichlormethanu (100 ml) a byl přidán triethylamin (8,6 g), a potom byl po kapkách přidán dichlormethanový (100 ml) roztok chloridu kyseliny methansulfonové (9,3 g) při 2 °C. Reakce byla ponechána při této teplotě pokračovat 90 min a ještě stejnou dobu při 10 °C. Reakční směs byla promyta dichlormethanem a zředěna roztokem uhličitanu sodného, sušena a odpařena za poskytnutí surového mesylátu (14,9 g). Mesylát (3,1 g) byl ihned smísen s dihydrochloridem 1-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazinu (3,22 g) a uhličitanem draselným (9,15 g) v methylisobutylketonu (120 ml). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 48 hod, ochlazena, odpařena a potom promyta standardním postupem. Čištění bleskovou chromatografií na silikagelu poskytlo cílovou bázi (0,56 g), která byla krystalizována jako hydrochlorid přidáním etherového chlorovodíku. Filtrace poskytla v názvu uvedenou sloučeninu (0,50 g). Teplota tání 185 - 206 °C. ¹H NMR: 2,00 - 2,16 (m, 2H); 3,03 - 3,30 (m, 8H); 3,34 - 3,55 (m, 4H); 4,18 - 4,25 (s, 4H); 5,80 (s, 4H); 6,48 - 6,61 (m, 2H); 6,73 (t, 1H); 7,14 - 7,25 (m, 1H); 7,28 - 7,32 (m, 4H); 11,48 (s, 1H). MS m/z: 371 (MH+).

Analýza: Vypočteno pro C21H26N2O2S: C, 54,73; H, 6,56; N, 6,08. Nalezeno C, 55,37; H, 6,65; N, 6,27.

Příklad 5

5aa. 1-[3-(2-Brom-4-fluorfenoxv)-propvn-4-(2,3-dihydrobenzoF1,41-dioxin-5-vl)-piperazin

Roztok 2-brom-4-fluorfenolu (3,0 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl po kapkách přidán při teplotě laboratoře k suspenzi hydridu sodného (38,4 mmol) v ethanolu (50 ml). Směs byla míchána 30 min po ukončení vývoje vodíku. Roztok byl potom pomalu přikapáván (0,3 ml/min) k roztoku 1,3-dibrompropanu (159 g) v ethanolu (300 ml) při 75 °C a míchán 16 hod. Ze směsi byla odpařena rozpouštědla a zbytek byl extrahován ethylacetátem. Roztok byl promyt vodou a roztokem soli, usušen, zfiltrován a zakoncentrován. Přebytek 1,3-dibrompropanu byl odstraněn ve vakuu (60 °C, 0,01 mbar (1 Pa)) a olejovitý zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (eluent: heptan) za získání 3-(2-brom-4-fluorfenoxy)-1-propylbromidu (2,9 g, 60 %) jako bezbarvé olejovité kapaliny.

Uhličitan česný (108 mg) byl přidán k roztoku 3-(2-brom-4-fluorfenoxy)-1-propylbromidu (46 mg) a 1-(1,4-benzodioxan-5-yl)-piperazinu (26 mg) v acetonitrilu (2 ml). Směs byla míchána při 70 °C 16 hod. Po 12 hod byl přidán isokyanomethylpolystyren (75 mg) a směs byla pomalu ochlazena na laboratorní teplotu. Pryskyřice byla promyta methanolem (1x1 ml) a dichlormethanem (1 x 1 ml). Spojené kapalné fáze byly odpařením zbaveny těkavých rozpouštědel za získání tmavě hnědého oleje. Surový produkt byl rozpuštěn v ethylacetátu (3 ml) a nanesen na předem kondicionovanou iontoměničovou kolonu. Kolona byla promyta methanolem (4 ml) a acetonitrilem (4 ml), a potom byl produkt eluován 4N roztokem amoniaku v methanolu (4,5 ml). Po odpaření těkavých rozpouštědel byl produkt čištěn preparativní chromatografií HPLC s reverzními ·»«···· • ·« · ♦ ··· · · « fázemi. Získaný roztok byl znovu nanesen na předem kondicionovanou iontoměničovou kolonu. Jak je popsáno výše, kolona byla promyta methanolem (4 ml) a acetonitrilem (4 ml), produkt byl eluován 4N roztokem amoniaku v methanolu (4,5 ml). Odpaření těkavých rozpouštědel poskytlo sloučeninu uvedenou v názvu jako žlutý olej (34 mg). LC/MS (m/z) 451 (MH+), Rt = 6,0 (způsob A), čistota: 95,6%.

Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:

(Způsob A)

5ab. 1-[4(2,6-Dichlorfenvlsulfanvl)-butvn-4-(2,3-dihydrobenzo-[1,41dioxin-5-yl)-piperazin

LC/MS (m/z) 453 (MH+), Rt = 2,52 (způsob A), čistota 96,1 %.

5ac. 1-[3-(2-Chlor-4-fluorfenvlsulfanvl)-propvl1-4-(2,3-dihvdrobenzo-f1,41dioxin-5yl)-piperazin

LC/MS (m/z) 424 (MH+), Rt = 5,75 (způsob A), čistota 91,8 %.

5ad. 1-Benzo[b1thiofen-7-vl-4-[3-(2-chlor-4-fluorfenvlsulfanvl)-propyl1-piperazin

LC/MS (m/z) 421 (MH+), Rt = 6,40 (způsob A), čistota 73,2 %.

5ae. 1 -Benzo[á]thiofen-7-vl-4-f3-(2,6-dichlorfenvlsulfanyl)-propvl]-piperazin

LC/MS (m/z) 437 (MH+), Rt = 6,39 (způsob A), čistota 84,1 %.

5af. 1-Benzo[blthiofen-7-vl-4-[4-(2,6-dichlorfenvlsulfanvl)-propyl]-piperazin

LC/MS (m/z) 451 (MH+), Rt = 6,64 (způsob A), čistota 87,6 %.

5ag. 1-[4-(3-Chlor-2-methoxvfenvlsulfanvl)-butyl1-4-(2,3-dihvdro-benzofl ,41dioxin-5yl)-piperazin

LC/MS (m/z) 449 (MH+), Rt = 5,91 (způsob A), čistota 90,8 %.

• ·· © · · · · · · t « «· · · «·* · * * _OQ · · ·· ·· · · ·· ···· · » · · · · ·· · · · · ·

5ah. 1-Benzorb1thiofen-7-vl-f4-[4-(3-chlor-2-methoxvfenvlsulfanyl)-butyll-piperazin

LC/MS (m/z) 447 (MH+), Rt = 6,54 (způsob A), čistota 73,8 %.

5ai. 1-Benzof b1thiofen-7-vl-4-[3-(2-chlor-4-fluorfenvlsulfanvl)-propvn-piperazin

LC/MS (m/z) 422 (MH+), Rt = 6,32 (způsob A), čistota 94,2 %.

5aj. 1 -[3-(2₁6-Dibrom-4-fluorfenoxv)-propvn-4-(2,3-dihydrobenzo-F1,41dioxin-5-yl)piperazin

LC/MS (m/z) 531 (MH+), Rt = 5,87 (způsob A), čistota 96,4 %.

5ak. 1-Benzofb1thiofen-7-yl-4-[3-(2,6-dibrom-4-fluorfenoxv)-propyl1-piperazin

LC/MS (m/z) 529 (MH+), Rt = 6,98 (způsob A), čistota 87,7 %.

5al. 4-{3-f4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-vl)-piperazin-1-vn-propoxy}-3,5-diiodbenzonitril

LC/MS (m/z) 632 (MH+), Rt = 5,85 (způsob A), čistota 86,0 %.

5am. 3,5-Di-terc-butyl-4-{3-f4-(2,3-dihvdrobenzo[1,41dioxin-5-yl)-piperazin-1-vl1propoxy)-benzonitril

LC/MS (m/z) 492 (MH+), Rt = 6,74 (způsob A), čistota 83,6 %.

5an. 1-f3-(2,6-Dichlor-4-methansulfonylfenoxy)-propyll-4-(2,3-dihydro-benzofl ,41dioxin-5-yl)-piperazin

LC/MS (m/z) 503 (MH+), Rt = 5,06 (způsob A), čistota 93,6 %.

5ao. 1-BenzofĎ1thiofen-7-yl-4-f3-(2,6-dichlor-4-methansulfonyl-fenoxy)-propyUpiperazin

LC/MS (m/z) 499 (MH+), Rt = 5,82 (způsob A), čistota 80,1 %.

5ap. 1-f3-(Bromtrifluormethvlfenvlsulfanvl)-propvl1-4-(2,3-dihvdro-benzof 1,41dioxin-5-yl)-piperazin

LC/MS (m/z) 519 (MH+), Rt = 6,27 (způsob A), čistota 86,5 %.

«4 44 k «4 1 • · 4*

-*·

4«

4 4 • 4 · 4 * · 4 · 4 4 4 “ W ·«· · 44 · 4 44 «· ·· 1 » 4 4 4 ' • 44

4«

4 4444

5aq. 1-Benzofb1thiofen-7-yl-4-[3-(bromtrifluormethylfenylsulfanyl)-propyllpiperazin

LC/MS (m/z) 517 (MH+), Rt = 6,86 (způsob A), čistota 73,7 %.

5ar, 1-Benzo[b1thiofen-7-vl-4-[4-(2-chlor-6-methvlfenvlsulfanyl)butyll-piperazin

LC/MS (m/z) 431 (MH+), Rt = 6,66 (způsob A), čistota 87,4 %.

5as. 1-BenzofĎ1thiofen-7-vl-4-f4-(2-chior-4-fluorfenylsulfanvl)-butvl1-piperazin

LC/MS (m/z) 435 (MH+), Rt = 6,94 (způsob A), čistota 83,0 %.

5at. 1-[3-(2,6-Dichlor-4-fluorfenoxv)-propvl1-4-(2,3-dihydrobenzo[1,41-dioxin-5-yl)piperazin

LC/MS (m/z) 441 (MH+), Rt = 5,80 (způsob A), čistota 96,8 %.

5au. 1-Benzo[b1thiofen-7-vl-4-[3-(2,6-dichlor-4-fluorfenoxy)-propvn-piperazin

LC/MS (m/z) 439 (MH+), Rt = 6,49 (způsob A), čistota 93,6 %.

5av. 1-f4-(2-Chlor-6-methvlfenvlsulfanvl)-butyn-4-(2,3-dihydrobenzo-f1,41dioxin-5-yl)piperazin

LC/MS (m/z) 433 (MH+), Rt = 6,14 (způsob A), čistota 96,6 %.

5aw. 1-[3-(2,6-Ďichlorfenvlsulfanyl)-propvn-4-(2,3-dihydrobenzof1,41-dioxin-5-yl)piperazin

LC/MS (m/z) 439 (MH+), Rt = 5,89 (způsob A), čistota 93,0 %.

5ax. 1-(5-Chlor-2,2-dimethvl-2,3-dihvdrobenzofuran-7-yl)-4-[4-(2-chlor-6-methvlfenvlsulfanvl)-butvllpiperazin

LC/MS (m/z) 479 (MH+), Rt = 7,38 (způsob A), čistota 91,3 %.

5ay. 1-(5-Chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihvdrobenzofuran-7-vl)-4-[4-(2-chlor-6-methylfenvlsulfanvl)-butvllpiperazin

LC/MS (m/z) 479 (MH+), Rt = 7,38 (způsob A), čistota 93,1 %.

- 41 99 • · .0 · ·· *» • 00 <00 φ < e 0 • · «

0 00

0* · • 0 00

0 0 •0 0··0

5az, 1-(5-Chlor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-[3-(2_l6-dichlorfenylsulfanvD-propvllpiperazin

LC/MS (m/z) 488 (MH+), Rt = 6,92 (způsob A), čistota 93,1 %.

5ba. 1-(5-chlor-3,3-dimethvl-2,3-dihvdrobenzofuran-7-yl)-4-f3-(2,6-dichlorfenylsulfanvD-propynpiperazin

LC/MS (m/z) 488 (MH+), Rt = 6,91 (způsob A), čistota 88,7 %.

5bb. 1-(5-Chlor-3,3-dimethvl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-f3-(2-chlor-4-fluorfenvlsulfanyl)-propvnpiperazin

LC/MS (m/z) 469 (MH+), Rt = 6,84 (způsob A), čistota 88,8 %.

5bc. 1-BenzofĎlthiofen-7-vl-4-[4-(2-chlor-4-fluorfenoxy)-butyl1-piperazin

LC/MS (m/z) 419 (MH+), Rt = 6,44 (způsob A), čistota 98,5 %.

5bd. 1-(5-Chlor-2,2-dimethvi-2,3-dihydrobenzofuran-7-vl)-4-f4-(2-chlor-4-fluorfenoxv)-butynpiperazin

LC/MS (m/z) 467 (MH+), Rt = 6,91 (způsob A), čistota 94,2 %.

5be. 1-í4-(2-Brom-4-fluorfenoxy)-butvH-4-(2,3-dihydrobenzo[1,41-dioxin-5-yl)-piperazin

LC/MS (m/z) 467 (MH+), Rt = 5,94 (způsob A), čistota 99,3 %.

5bf, 1-Benzoib1thiofen-7-vl-4-[4-(2-brom-4-fluorfenoxy)-butvn-piperazin

LC/MS (m/z) 465 (MH+), Rt = 6,57 (způsob A), čistota 99,7 %.

5bg. 1-í4-(2-Brom-4-fluorfenoxv)-butvn-4-(5-chlor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-piperazin

LC/MS (m/z) 514 (MH+), Rt = 7,02 (způsob A), čistota 99,2 %.

5bh. 1-(5-Chlor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-vl)-4-f 3-(2,6-dichlor-4-methansulfonvlfenoxy)-propynpiperazin

LC/MS (m/z) 549 (MH+), Rt = 6,34 (způsob A), čistota 88,6 %.

• ·

5bi. 1-(5-Chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-f3-(2,6-dichlor-4methansulfonvlfenoxv)-propvnpiperazin

LC/MS (m/z) 549 (MH+), Rt = 6,43 (způsob A), čistota 84,0 %.

5bj. 1-(5-Chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihvdrobenzofuran-7-yl)-4-f4-(3-chlor-2-methoxvfenylsulfanvl)-butvnpiperazin

LC/MS (m/z) 496 (MH+), Rt = 6,80 (způsob A), čistota 78,9 %.

5bk. 1-(5-Chlor-2,2-dimethvl-2,3-dihydrobenzofuran-7-vl)-4-f 3-(2,6-dichlor-4-fluorfenoxy)-propvHpiperazin

LC/MS (m/z) 487 (MH+), Rt = 6,65 (způsob A), čistota 98,5 %.

5bl. 1-(5-Chlor-3,3-dimethvl-2,3-dihdvrobenzofuran-7-vl)-4-[3-(2,6-dichlor-4-fluorfenoxy)-propvHpiperazin

LC/MS (m/z) 488 (MH+), Rt = 7,56 (způsob A), čistota 88,2 %.

5bm, 1-(4-{4-r4-(2,3-Dihvdrobenzo[1,41dioxin-5-vl)-piperazin-1-vi1-butoxv)-3,5-difluorfenyl)-propan-1-on

LC/MS (m/z) 461 (MH+), Rt = 5,50 (způsob A), čistota 72,9 %.

5bn. 1-[2-(2-Brom-4,6-difluorfenoxv)-ethvn-4-(2,3-dihydrobenzo-[1,41dioxin-5-yl)-piperazin

LC/MS (m/z) 455 (MH+), Rt = 5,17 (způsob A), čistota 77,3 %.

5bo. 1-[3-(2-Brom-4,6-difluorfenoxv)-propvn-4-(2,3-dihydrobenzo-f1,4ldioxin-5-yl)piperazin

LC/MS (m/z) 471 (MH+), Rt = 5,34 (způsob A), čistota 98,9 %.

5bp. 1-f4-(2,6-Dichlor-4-fluorfenoxv)-butvn-4-(2,3-dihydrobenzo[1,41-dioxin-5-yl)-piperazin

LC/MS (m/z) 455 (MH+), Rt = 5,73 (způsob A), čistota 95,0 %.

5bq. 1-(2,3-Dihydrobenzo[1,41dioxin-5-yl)-4-(2,4,6-tribromfenoxy)-propyllpiperazin

LC/MS (m/z) 593 (MH+), Rt = 6,09 (způsob A), čistota 99,7 %.

-43 5br, 1-(4-{3-[4-(2,3-Dihvdrobenzof1,41dioxin-5-vl)-piperazin-1-yl1-propoxy)-3,5-difluorfenyl)-propan-1-on

LC/MS (m/z) 447 (MH+), Rt = 5,20 (způsob A), čistota 99,2 %.

5bs. 1-f4-f4-(4-BenzoFblthiofen-7-yl-piperazin-1-vl)-butoxv1-3,5- .

-difluorfenyl)propan-1-on

LC/MS (m/z) 459 (MH+), Rt = 6,11 (způsob A), čistota 80,0 %.

5bt. 1-BenzofĎlthiofen-7-yl-4-[3-(2-brom-4,6-difluorfenoxv)-propvn-pieprazin

LC/MS (m/z) 467 (MH+), Rt = 6,05 (způsob A), čistota 98,7%.

5bu. 1-BenzoFb1thiofen-7-yl-4-F4-(2,6-dichlor-4-fluorfenoxv)-butvl1-piperazin

LC/MS (m/z) 455 (MH+), Rt = 6,36 (způsob A), čistota 96,7 %.

5bv. 1-BenzorZ?1thiofen-7-vl-4-[3-(2,4,6-tribromfenoxvpropvl1piperazin

LC/MS (m/z) 591 (MH+), Rt = 6,71 (způsob A), čistota 99,6 %.

5bw. 1-{4-f3-(4-Benzo[Ď1thiofen-7-vl-piperazin-1-vl)-propoxy1-3,5-difluorfenyl)propan-1 -on

LC/MS (m/z) 445 (MH+), Rt = 5,87 (způsob A), čistota 98,4 %.

5bx, 3,5-Dibrom-4-{3-r4-(2,3-dihvdrobenzoF1,4jdioxin-5-yl)-piperazin-1-vU-propoxy)benzonitril

LC/MS (m/z) 538 (MH+), Rt = 5,37 (způsob A), čistota 76,8 %.

5by, 1-F4-(2,6-Dibrom-4-fluorfenoxv)-butyl1-4-(2,3-dihvdrobenzo1-F1,4jdioxin-5-yl)piperazin

LC/MS (m/z) 545 (MH+), Rt = 5,91 (způsob A), čistota 71,2 %.

5bz. 1-F4-(4-Brom-2,6-difluorfenoxv)-butvn-4-(2,3-dihydrobenzoF1,41-dioxin-5-vl)-piperazin

LC/MS (m/z) 483 (MH+), Rt = 5,76 (způsob A), čistota 91,9 %.

·. ·

5ca. 1-Benzofb1thiofen-7-vl-4-[3-(2₁6-dibrom-4-nitrofenoxv)-prQpyl1-piperazin

LC/MS (m/z) 554 (MH+), Rt = 6,24 (způsob A), čistota 87,4 %.

5cb. 4-[3-(4-Benzo[/7lthiofen-7-vl-piperazin-1-vl)-propoxy1-3,5-dibrom-benzonitril

LC/MS (m/z) 538 (MH+), Rt = 6,05 (způsob A), čistota 94,1 %.

5cc, 1-Benzofb1thiofen-7-yl-4-[4-(4-brom-2,6-difluorfenoxv)-butvn-piperazin

LC/MS (m/z) 481 (MH+), Rt = 6,34 (způsob A), čistota 94,1 %.

5cd. 1-f3-(2-Chlorfenvlsulfanvl)-propvn-4-(2,3-dihvdrobenzof1,41-dioxin-5-yl)piperazin

LC/MS (m/z) 405 (MH+), Rt = 5,57 (způsob A), čistota 99,5 %.

5ce. 1-Benzoí£>1thiofen-7-vl-4-f3-(2-chlorfenvlsulfanvl)-propyH-piperazin

LC/MS (m/z) 403 (MH+), Rt = 5,99 (způsob A), čistota 100 %.

5cf. 1-[3-(2,4-Difluorfenoxv)-propvl1-4-(2,3-dihydrobenzo[1,41dioxin-5-vl)-piperazin

LC/MS (m/z) 391 (MH+), Rt = 7,66 (způsob A), čistota 92,5 %.

5cg. 1-[3-(4-Brom-2,6-difluorfenoxy)-propyl1-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioxin-5-yl)piperazin

LC/MS (m/z) 471 (MH+), Rt = 5,53 (způsob A), čistota 97,9 %.

5ch. 1-Benzofb1thiofen-7-vl-4-f2-(2-brom-4,6-difluorfenoxv)-ethyl1-piperazin

LC/MS (m/z) 455 (MH+), Rt = 5,93 (způsob A), čistota 92,0 %.

5ci. 1-Benzoíb1thiofen-7-yl-4-[3-(2,4-difluorfenoxv)-propynpiperazin

LC/MS (m/z) 389 (MH+), Rt = 5,76 (způsob A), čistota 81,7 %.

-45 • ·

5cj. 1-Benzoíd1thiofen-7-vl-4-[3-(4-brom-2,6-difluorfenyl)-propvn-piperazin

LC/MS (m/z) 469 (MH+), Rt = 6,20 (způsob A), čistota 98,5 %.

5ck. 8-{4-f3-(2-chlor-4-fluorfenoxv)-propyl1-piperazin-1-vl)-2,3-dihydrobenzoH ,41dioxin-5-karbonitril

LC/MS (m/z) 432 (MH+), Rt = 2,29 (způsob A), čistota 75,0 %.

5cl. 8-{4-f3-(2,6-Dichlorfenoxv)-propvnpiperazin-1-yl)-2_l3-dihvdro-benzoM ,41dioxin-5-kabonitril

LC/MS (m/z) 464 (MH+), Rt = 2,41 (způsob A), čistota 67 %.

Příklad 6

6a. 8-{4-[3-(4-Fluor-2-methvlfenoxv)-propvUpiperazin-1-vl}-2,3-dihydrobenzofl ,41dioxin-5-karbonitril, oxalát

Kyselina ethyl-2,3-dihydroxybenzoová (103 g) a 1,2-dibromethan (250 ml) byly rozpuštěny v ethanolu (1,0 I), do této míchané směsi byl přikapáván roztok terc-butoxidu draselného (316 g) v ethanolu (1,5 I) v průběhu 8 hod,„reakční směs byla míchána 16 hod. Po kapkách byl přidán další 1,2-dibromethan (100 ml) a terc-butoxid draselný (126 g) v ethanolu (700 ml) a reakční směs byla znovu míchána 16 hod. Když byla reakce u konce, byla směs zfiltrována a odpařena, a potom promyta standardním postupem z ethylacetátu. Byl získán surový dioxan (108 g) s dostatečnou čistotou pro přímé použití v následující reakci. 5-Karboxyethylbenzodioxan byl rozpuštěn ve směsi ethanol : voda (400 ml, 1 : 1) a byl přidán hydroxid sodný (68 ml) po kapkách při laboratorní teplotě a následovalo míchání 16 hod. Reakční směs byla odpařena, znovu rozpuštěna v ethylacetátu a pH bylo upraveno na 3, následovalo promytí použitím standardního postupu za získání volné kyseliny (86,5 g).

- 46 Kyselina (229 g) byla rozpuštěna v thionylchloridu (2,0 I) a zahřívána pod zpětným chladičem 3 hod a potom ochlazena a odpařena, zbylý materiál byl 3 x společně odpařen s toluenem. Surový chlorid byl rozpuštěn v toluenu a po kapkách přidán k roztoku hydroxidu amonného (1,5 I) při 0 °C. Další míchání 30 min při teplotě laboratoře poskytlo úplné vysrážení amidového derivátu. Vysrážený produkt byl zfiltrován a promyt (voda a ethylacetát) za poskytnutí čistého amidového derivátu (267 g) s obsahem určitého množství vlhkosti. Tato sloučenina byla smísena s thionylchloridem (1,5 I) a byla zahřívána pod zpětným chladičem 7 hod, ochlazena a odpařena, a znovu odpařena z toluenu (3 x) a potom standardně promyta za poskytnutí 5-kyanobenzodioxanu (202 g) jako čirého čistého oleje. Část kyanoderivátu (25,5 g) byla rozpuštěna v kyselině octové (120 ml) a zahřáta na 60 °C, potom byl po kapkách přidán roztok bromu (61 ml) v kyselině octové (70 ml) v průběhu 15 min. Směs byla zahřívána na 80 °C 2,5 hod, ochlazena a zfiltrována za poskytnutí surového krystalického 6,7-dibrom-5-kyanobenzodioxanu (24,7 g). Získaný dibromderivát byl po částech přidán k ochlazené kyselině dusičné (dýmavá, 100 ml) při 0 °C v průběhu 5 min. Po 10 min při teplotě laboratoře byla reakční směs vlita do ledové vody (800 ml) a byla míchána 30 min. Vysrážený produkt byl zfiltrován a usušen (25,7 g). Získaná nitrosloučenina byla zredukována společným rozpuštěním s hydroxidem draselným (11,8 g) v methanolu (600 ml). Bylo přidáno paladium na uhlí (5 %, 21,0 g) a směs byla třepána v atmosféře vodíku pod tlakem vodíku (3 bar, 0,3 MPa) 3 hod. Když byl všechen materiál spotřebován, byla přidána voda a směs byla promyta standardním postupem v ethylacetátu. Odpaření poskytlo čistý 5-amino-8kyanobenzodioxan (12 g), který byl rozpuštěn v chlorbenzenu (160 ml), a byl přidán hydrochlorid bis-(chlorethyl)aminu (12,3 g). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 60 hod, byla ochlazena a chlorbenzen byl dekantován. Surový produkt byl ihned rozpuštěn v tetrahydrofuranu (500 ml) a byly přidány voda (500 ml) a uhličitan • ·

-47 draselný (92 g), a po kapkách byl k míchanému roztoku přidán roztok di-tercbutylkarbonátu (46,8 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) při teplotě laboratoře. Reakční směs byla míchána 16 hod a promyta standardním postupem. Surový produkt byl čištěn použitím bleskové chromatografie na silikagelu za poskytnutí derivátu tercbutylkarbamátu (25 g). Část tohoto produktu byla (10,9 g) byla zbavena ochranných skupin působením etherového roztoku chlorovodíku za poskytnutí čistého krystalického aminu (8,6 g) jako hydrochloridové soli. Smísení tohoto hydrochloridu s hydroxidem amonným poskytlo volnou bázi, která byla promyta ethylacetátem za použití standardního postupu. Část 1-[8-kyano-1,4-benzodioxan-5-yl]piperazinu (0,44 g) byla rozpuštěna ve směsi methylisobutylketon a N,N-dimethylformamid (6 + 6 ml) a byl přidán uhličitan draselný (0,48

g), tato směs byla míchána 15 min. Byl přidán 3-(2-chlor-4-fluorfenyl1-yl)-oxy]propylbromid (0,53 g) rozpuštěný v methylisobutylketonu (4 ml) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 1,5 hod, ochlazena a odpařena do sucha, promyta ethylacetátem standardním postupem. Oddělený čistý olej byl rozpuštěn v acetonu a byla přidána kyselina šťavelová, filtrace poskytla sloučeninu uvedenou v názvu jako čistý krystaličký materiál (0,14 g). Teplota tání 118 - 120 °C. ¹H NMR (500 MHz): 2,18 (m, 5H); 2,75 - 3,00 (m, 6H); 3,35 (m, 4H); 4,00 (t, 2H); 4,35 (dd, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,63 (m, 1H); 6,72 (m, 2H); 7,08 (d, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,50 (d, 2H). MS (m/z): 496 (MH+). Analýza: Vypočteno pro C23H26FN3O3: C, 58,19; H, 5,80; N, 8,15. Nalezeno C, 58,26; H, 5,55; N, 8,50.

6b. 8-{4-f3-(2-Brom-4-fluorfenoxv)-propvllpiperazin-1-vl)-2,3-dihydrobenzoM ,41dioxin-5-karbonitril, oxalát

Teplota tání 152 - 154 °C. ¹H NMR: 2,08 (t, 2H); 3,00 (t, 2H); 3,05 (s, 4H); 3,25 (s, 4H); 4,09 (t, 2H); 4,35 (dd, 4H); 6,60 (d, 1H); 7,18 (m, 3H); 7,55 (d, 1H). MS (m/z): 476 (MH+), 397, 258, 149.

-48 Analýza: Vypočteno pro C₂2H₂₃BrFN₃O₃: C, 50,25; H, 4,54; N, 7,33. Nalezeno C, 50,31; H, 4,64; N, 6,85.

6c. 8~f4-f3-(2-Chlorfenoxv)-propvUpiperazin-1-vl)-2,3-dihydrobenzo-Í1,41dioxin-5-karbonitril, oxalát

Teplota tání 96 - 98 °C. ¹H NMR: 2,09 (m, 2H); 2,95 - 3,05 (m, 6H); 3,28 (m, 4H); 4,12 (s, 2H); 4,38 (dd, 4H); 6,60 (d, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,15 - 7,23 (m, 2H); 7,30 (t, 1H); 7,43 (d, 1H). MS (m/z): 414 (MH+), 258, 149. Analýza: Vypočteno pro C₂2H₂4CIN₃O₃: C, 56,28; H, 5,30; N, 8,21. Nalezeno C, 56,22; H, 5,35; N, 8,21.

Příklad 7

7aa. 1-(2,3-Dihydrobezof1,4jdioxin-5-yl)-4-(2-fenylsulfanylethyl)-piperazin

K roztoku thiofenolu (176 mg, 1,6 mmol) v DMF (1,6 ml) byl přidán roztok terc-butoxidu draselného (1,6 ml, 1,6 mmol, 1,0M v tercbutanólu). Směs byla míchána 5 min při teplotě laboratoře. Alikvot získaného roztoku (850 I) byl přidán k roztoku 2-brom-1,1-dimethoxyethanu (59 mg, 0,35 mmol) v DMF (0,70 ml). Reakční směs byla zahřívána na 80 °C a míchána 16 hod. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl přidán ethylacetát (6 ml). Organická fáze byla promyta vodou (2x4 ml) a sušena nad síranem sodným. Po odpaření těkavých podílů ve vakuu byl získaný olej rozpuštěn ve směsi dioxanu a 3M HCl (4 ml, dioxan : 3M HCl 8 : 1) a zahříván na 80 °C 1 hod. Po ochlazení na teplotu laboratoře byl přidán ethylacetát (6 ml). Organická fáze byla promyta vodou (2x4 ml) a sušena nad síranem sodným. Po odpaření těkavých podílů ve vakuu byl získaný olej rozpuštěn v 1,2-dichlorethanu (1,80 ml). Alikvot získaného roztoku (600 I) byl přidán k roztoku 1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin)-piperazinu (22,4 pmol) v DMF (60 pl), a abyl přidán triacetoxyborohydrid sodný

« ·

-49 (30 mg, 0,14 mmol). Po třepání směsi při teplotě laboratoře 2 hod byla přidána směs methanol/voda (600 μΙ, methanol : voda 9 : 1) a získaný roztok byl nanesen na předem kondicionovanou iontoměničovou kolonu. Kolona byla promyta acetonitrilem (2,5 ml) a methanolem (2,5 ml), eluována 4N roztokem amoniaku v methanolu (4,5 ml). Po odstranění rozpouštědel ve vakuu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bezbarvý olej (5,7 mg, 16,9 pmol, 75 %). LC/MS (m/z) 338 (MH+), Rt = 2,07 (způsob B), čistota 89,3 %.

Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:

7ab. 1 -(2,3-Dihydrobenzo[1,41dioxin-5-vl)-4-f2-(2,6-dimethylfenoxv)-ethyll-piperazin

LC/MS (m/z) 369 (MH+), Rt = 2,34 (způsob B), čistota 88,86 %.

7ac. 1-(2,3-Dihdyrobenzo[1,4jdioxin-5-vl)-4-[4-(2,6-dimethylfenvl-sulfanvD-butylIpiperazin

LC/MS (m/z) 413 (MH+), Rt = 2,54 (způsob B), čistota 99,1 %.

7ad. 1-(2,3-Dihdyrobenzof1,4jdioxin-5-vl)-4-f2-(2,4-dimethvlfenyl-sulfanyh-ethyllpiperazin

LC/MS (m/z) 385 (MH+), Rt = 2,35 (způsob B), čistota 96,14 %.

7ae. 1-(2,3-Dihydrobenzo[1,41dioxin-5-vl)-4-f2-(2-trifluormethyl-fenoxyl-ethyllpiperazin

LC/MS (m/z) 409 (MH+), Rt = 2,31 (způsob B), čistota 80,22 %.

7af. 1-(2,3-Dihydrobenzo[1,41dioxin-5-vl)-4-f2-(2-trifluormethvlfenyl-sulfanyh-ethyllpiperazin

LC/MS (m/z) 425 (MH+), Rt = 2,33 (způsob B), čistota 98,58 %.

7ag. 1-(2,3-Dihydrobenzori ,41dioxin-5-vl)-4-[2-(2-ethvlfenoxv)-ethyl1-piperazin

LC/MS (m/z) 369 (MH+), Rt = 2,32 (způsob B), čistota 75,61 %.

- 50 7ah. 1-12-(2,3-Dichlorfenylsulfanvl)-ethvn-4-(2,3-dihvdrobenzof 1,4-dioxin-5-vl)-piperazin

LC/MS (m/z) 425 (MH+), Rt = 2,38 (způsob B), čistota 97,58 %.

7ai, 1-f2-(2-Allvl-6-chlorfenoxv)-ethvH-4-(2,3-dihydrobenzof1,4]-dioxin-5-vl)piperazin

LC/MS (m/z) 415 (MH+), Rt = 2,44 (způsob B), čistota 91,16 %.

7aj. 1-(2,3-Dihdyrobenzo[1,41dioxin-5-yl)-4-[3-(2,4-dimethvlfenyl-sulfanvD-propvHpiperazin

LC/MS (m/z) 399 (MH+), Rt = 2,43 (způsob B), čistota 95,09 %.

7ak. 1-(2,3-Dihdyrobenzo[1,41dioxin-5-yl)-4-[3-(2-trifluormethylfenyl-sulfanyl)propvn-piperazin

LC/MS (m/z) 439 (MH+), Rt = 2,4 (způsob B), čistota 93,66 %.

7al. 1-[3-(2,3-Dichlorfenvlsulfanvl)-propvl1-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioxin-5-yl)piperazin

LC/MS (m/z) 439 (MH+), Rt = 2,47 (způsob B), čistota 94,59 %.

7am. 1-f3-(3,4-Dichlorfenvlsulfanvl)-propvH-4-(2,3-dihydrobenzo[t ,4]-dixoin-5-vl)piperazin

LC/MS (m/z) 439 (MH+), Rt = 2,52 (způsob B), čistota 94,34 %.

7an. 1-14-(3,4-Dichlorfenylsulfany!)-butvll-4-(2,3-dihdyrobenzo[1,41-dioxin-5-yl)piperazin

LC/MS (m/z) 453 (MH+), Rt = 2,62 (způsob B), čistota 72,11 %.

7ao. 1-l4-(2-chlor-5-methylfenoxy)-butvl-4-(2,3-dihydrobenzof 1,41-dioxin-5-yl)-piperazin

LC/MS (m/z) 417 (MH+), Rt = 2,27 (způsob C), čistota 84,86 %.

7ap. 1-f2-(2,4-Dichlorfenvlsulfanyl)-ethvl1-4-(2,3-dihvdrobenzo[1,41-dioxin-5-yl)-piperazin

LC/MS (m/z) 425 (MH+), Rt = 2,17 (způsob C), čistota 93,15 %.

7aq. 1-(2,3-Dihdyrobenzo[1,41dioxin-5-vl)-4-(3-m-tolylsulfanvlpropvl)-piperazin

LC/MS (m/z) 385 (MH+), Rt = 2,05 (způsob C), čistota 75,1 %.

7ar. 1-f4-(2,4-Dichlorfenylsulfanvl)-butvn-4-(2,3-dihvdrobenzori ,41-dioxin-5-vl)-piperazin

LC/MS (m/z) 453 (MH+), Rt = 2,37 (způsob C), čistota 73,44 %.

7as. 1 -(2,3-Dihydrobenzof 1,41dioxin-5-vl)-4-f2-(2-ethvlfenvlsulfanyl)-ethyll-piperazin

LC/MS (m/z) 385 (MH+), Rt = 2,09 (způsob C), čistota 96,15 %.

7at. 1-f2-(2,5-Dichlorfenylsulfanyl)-ethyl1-4-(2,3-dihdvrobenzof1,41-dioxin-5-yl)-piperazin

LC/MS (m/z) 425 (MH+), Rt = 2,11 (způsob C), čistota 96,58 %.

7au. 1-f2-(3-Chlorfenvlsulfanvl)-ethvn-4-(2,3-dihydrobenzoí1,41díoxín-5-vl)piperazin

LC/MS (m/z) 391 (MH+), Rt = 1,99 (způsob C), čistota 95,76 %.

7av. 1-f2-(2-Ch|orfenvlsulfanvl)-ethvl1-4-(2,3-dihdyrobenzof1,41dioxin-5-yQpiperazin

LC/MS (m/z) 391 (MH+), Rt = 1,92 (způsob C), čistota 97,93 %.

7aw. 1 -(2,3-Dihydrobenzof1,41dioxin-5-vl)-4-[2-(2-fluorfenylsulfanvl)-ethyllpiperazin

LC/MS (m/z) 375 (MH+), Rt = 1,82 (způsob C), čistota 94,32 %.

7ax. 1-(2,3-Dihydrobenzof1,41dioxin-5-vl)-4-f3-(2-ethylfenvlsulfanvl)-propyHpiperazin

LC/MS (m/z) 399 (MH+), Rt = 2,17 (způsob C), čistota 83,64 %.

7ay. 1-(3-(2,5-Dichlorfenvlsulfanvl)-propyl1-4-(2,3-dihvdrobenzo[1,41-dioxin-5-yl)piperazin

LC/MS (m/z) 439 (MH+), Rt = 2,19 (způsob C), čistota 89,61 %.

• ♦ φ

7az. 1-[3-(3-Chlorfenvlsulfanvl)-propvll-4-(2,3-dihvdrobenzof1,41-dioxin-5-yl)piperazin

LC/MS (m/z) 405 (MH+), Rt = 2,09 (způsob C), čistota 87,22 %.

7ba. 1-(2₁3-Dihydrobenzo[1,41dioxin-5-vl)-4-[3-(2-fluorfenvlsulfanyl)-propyllpiperazin

LC/MS (m/z) 389 (MH+), Rt = 1,91 (způsob C), čistota 85,93 %.

7bb. 3-Chlor-4-{4-f4-(2,3-dihdrobenzo[1,4ldioxin-5-yl)-piperazin-1-vn-butoxvlbenzonitril

LC/MS (m/z) 428 (MH+), Rt = 1,95 (způsob C), čistota 76,61 %.

7bc. 1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-(4-o-tolylsulfanylbuty!)-piperazin

LC/MS (m/z) 399 (MH+), Rt = 2,13 (způsob C), čistota 72,93 %.

7bd. 1-f4-(2,5-Dichlorfenvlsulfanvl)-butvn-4-(2,3-dihydrobenzori ,41-dioxin-5-yl)piperazin

LC/MS (m/z) 453 (MH+), Rt = 2,31 (způsob C), čistota 77,14 %.

7be. 1-[4-(2-Chlorfenvlsulfanvl)-butvn-4-(2,3-dihvdrobenzo[1,41dioxin-5-vl)-piperazin

LC/MS (m/z) 419 (MH+), Rt = 2,14 (způsob C), čistota 75,5 %.

7bf. 1-(2,3-Dihydrobenzof1,41dioxin-5-vl)-4-f4-(2-fluorfenylsulfanyl)-butyllpiperazin

LC/MS (m/z) 403 (MH+), Rt = 2,03 (způsob C), čistota 74,97 %.

7bg. 1-(2,3-Dihydrobenzo[1,41dioxin-5-vl)-4-[2-(3,4-dimethoxyfenyl-sulfanvD-ethyllpiperazin

LC/MS (m/z) 417 (MH+), Rt = 1,7 (způsob D), čistota 89,79 %.

7bh. 3-{4-f4-(2,3-Dihydrobenzo(1,41dioxin-5-vl)-piperazin-1-yl1-butoxyl-benzonitril

LC/MS (m/z) 394 (MH+), Rt = 1,85 (způsob D), čistota 75,52 %.

' i • · • ··

7bi. 1-f4-(2-Chlor-4-fluorfenvlsulfanvl)-butvn-4-(2,3-dihydrobenzo-[1,41dioxin-5-yl)piperazin

LC/MS (m/z) 437 (MH+), Rt = 2,23 (způsob D), čistota 86,05 %.

7bj. 1-(2,3-Dihydrobenzoí 1,41dioxin-5-vl)-4-í3-(4-trifluormethoxy-fenylsulfanyl)propyl1piperazin

LC/MS (m/z) 455 (MH+), Rt = 2,29 (způsob D), čistota 86,83 %.

7bk. 1-(2,3-DihvdrobenzoM ,4]dioxin-5-yl)-4-[3-(2,5-dimethoxyfenyl-sulfanvD-propyllpiperazin

LC/MS (m/z) 431 (MH+), Rt = 1,9 (způsob D), čistota 74,89 %.

7bl. 1-(2,3-Dihvdrobenzoí1,4ldioxin-5-vl)“4-f3-(3-bromfenvlsulfanvl)-propyllpiperazin

LC/MS (m/z) 449 (MH+), Rt = 2,13 (způsob D), čistota 88,56 %.

7bm. 1-(2,3-Dihydrobenzo[1,41dioxin-5-vl)-4-[4-(2-methoxvfenyl-sulfanvO-butylIpiperazin

LC/MS (m/z) 415 (MH+), Rt = 1,94 (způsob C), čistota 94,04 %.

7bn. 1-(2,3-Dihydrobenzo[1,41dioxin-5-vl)-4-i4-(2-isopropvlfenyl-sulfanvD-butvlIpiperazin

LC/MS (m/z) 427 (MH+), Rt = 2,39 (způsob C), čistota 73,56 %.

7bo. 1-(2,3-Dihydrobenzoí1,4]dioxin-5-vl)-4-(2-o-tolvlsulfanvlethyl)-piperazin

LC/MS (m/z) 371 (MH+), Rt = 1,92 (způsob C), čistota 93,93 %.

7bp. 1-í4-(2-Allvlfenoxv)-butvll-4-(2,3-dihydrobenzoí1,41dioxin-5-yl)-piperazin

LC/MS (m/z) 409 (MH+), Rt = 2,26 (způsob C), čistota 91,57 %.

9 99

9 9 9

9 9 9 9 9

999 99 9

9 9 9 9 9

Farmakologické testování

Afinita sloučenin podle vynálezu k 5-HTi_A receptorům byla zjišťována měřením inhibice vazby radioaktivního ligandu na 5-HT_1Areceptory, jak se popisuje v následujícím testu:

Inhibice vazby ³H-5-CT na lidské receptory 5-HTi_A

Touto metodou se zjišťuje in vitro inhibice vazby agonisty receptoru 5-HTi_A, ³H-5-karboxamidotryptaminu (³H-5-CT), působením léčiv na klonované lidské receptory 5-HTi_A, stabilně exprimované v transfekovaných buňkách HeLa (HA7) (Fargin, A. a další, J. Biol. Chem., 1989, 264, 14848). Tento test byl prováděn modifikací metody popsané v Harrington, M. A. a další, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1098. Lidské 5-HTi_A receptory (40 pg buněčného homogenátu) byly inkubovány 15 min při 37 °C v 50 mM pufru Tris při pH 7,7 v přítomnosti ³H-5-CT. Nespecifická vazba byla zjišťována přidáním 10pM metergolinu. Reakce byla ukončena rychlou filtrací přes filtry Unifilter GF/B na zařízení Tomtec Cell Harvester. Filtry byly měřeny na čítači Packard Top Counter. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Sloučeniny podle vynálezu byly také testovány na svou afinitu k dopaminovým receptorům D₄ v následujícím testu.

Inhibice vazby ³H-YM-09151-2 na lidské dopaminové receptory P₄

Touto metodou se zjišťuje in vitro inhibice vazby [³H]YM-091512 (0,06nM) působením léčiv na membrány lidských klonovaných dopaminových receptorů D₄.2 exprimovaných v buňkách CHO. Metoda byla modifikována podle NEN Life Science Products, lne., technické údaje PC2533-10/96.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 jako hodnoty IC₅o.

• ·' • ···

- 55 Tabulka 1: Údaje o inhibici vazby

Sloučenina No.	Inhibice vazby ³H-5-CT IC₅₀ (nM) nebo % inhibice při 100 nM	Inhibice vazby ³H-YM- 09151-2 IC₅₀ (nM) nebo % inhibice při 50 nM	Sloučenina No.	Inhibice vazby ³H-5-CT IC₅₀ (nM) nebo % inhibice při 100 nM	Inhibice vazby ³H-YM- 09151-2 IC50 (nM) nebo % inhibice při 50 nM
1a	10,	1,1	5ci	3,5	20
1b	1,1	5,9	5cj	93 %	59.
1c	2,0 ,	13	5ck	180	77 %
1d	5,3	3,0	5cl	83 %	42 %
1e	4,5	1,3	6a	120	6,9
2a	' 4,4	, 4,0	6b	230	10
2b	15,	12,	6c	68	13
2c	4,0	1,2	7aa	78 %	84 %
2d	15,	1,7	7ab	86 %	91 %
2e	3,0	5,4	7ac	96 %	96 %
3a	76,	5,4	7ad	21	91 %
3b	97,-	4,3	7ae	82 %	75 %
3c	11,	35	7af	99 %	91 %
3d	31 ,·	11	7ag	79 %	88 %
4a	2,8	1,3	7ah	1,6	87 %
5aa	4,9	0,53	7ai	90 %	82 %
5ab	1,9	2,1	7aj	99 %	84 %
5ac	2,4	1,4	7ak	93 %	98 %
5ad	15,	6,6	7al	98 %	97 %
5ag	7,4	3,1	7am	100 %	99 %
5ai	17,	2,9	7an	100 %	91 %

- 56 ·· ··

A · * • ·· • · 4 9 • · · «·« · 44

9494

5aj	3,4	13	7ao	97 %	89 %
5ao	3,8	68,	7ap	91 %	78 %
5ap	6,2	6,3 .	7aq	101 %	89 %
5at	2,2	3,4	7ar	3,8	99 %
5au	6,4	7,6	7as	80 %	93 %
5av	5,1	1,4	7at	88 %	92 %
5aw	1,7	1,9	7au	84 %	87 %
5ax	33 %	23,	7av	90 %	75 %
5ay	14%	12,	7aw	74 %	92 %
5az	18 %	9,9	7ax	9,2	100%
5bc	53,	1,9	7ay	2,0	102 %
5bd	52,	6,5	7az	100%	92 %
5be	8,0	1,2	7ba	97 %	84 %
' 5bf	35,	3,1	7bb	101 %	94 %
5bh	1,7	76,	7bc	82 %	96 %
5bi	3,5	87,	7bd	84 %	102 %
5bk	22,	11	7be	102%	102 %
5bl	88,	26	7bf	101 %	91 %
5bo	1,7	2,4	7bg	81 %	64 %
5bp	4,8	6,2	7bh	95 %	84 %
5bq	1,2'	2,4	7bi	96 %	101 %
5bt	8,6	6,3	7bj	106 %	92 %
5bx	2,2	19,	7bk	91 %	84 %
5by	2,5	4,3	7bl	95 %	102 %
5bz	5,0	10,	7bm	95 %	83 %
5cc	9,7	34,	7bn	93 %	93 %
5cd	8,8	2,3	7bo	91 %	102 %
5ce	4,8	16,	7bp	92 %	99 %

• · ·· • · • · . *« • » · « • ··

C7 · · * *

- bf - · · · ···« ·· ·* ·· ·· ♦ < · • · • » • · ··· ·

5cf	4,9	1,4	-	-	-
5cg	1,7	12,

Sloučeniny podle vynálezu byly také testovány na své účinky na zpětný příjem serotoninu v následujícím testu:

Inhibice příjmu ³H-5-HT do synaptosomů krysího mozku

Použitím této metody se in vitro zjišťuje schopnost léčiv inhibovat hromadění ³H-5-HT do úplných synaptosomů krysího mozku. Tento test byl prováděn metodou popsanou v Hyttel, J., Psychopharmacology 1978, 60, 13.

Navíc byla in vitro zjišťována antagonistická aktivita některých sloučenin podle vynálezu na 5-HT_1A receptory u klonovaných 5-HT_1Areceptorů stabilně exprimovaných v transfekovaných buňkách HeLa (HA7). Při tomto testu se antagonistická aktivita 5-HTi_A odhaduje měřením schopnosti sloučenin antagonizovat 5-HT-indukovanou inhibici akumulace cAMP indukované forskolinem. Tento test byl prováděn jako modifikace metody popsané v Pauwels, P. J. a další, Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375.

Sloučeniny podle vynálezu byly také testovány na svou afinitu k dopaminovým receptorům D₃ v následujícím testu.

Inhibice vazby [³H1-Spiperonu k lidským receptorům P₃

Touto metodou se in vitro zjišťuje inhibice vazby [³H]Spiperonu (0,3nM) na membrány lidských klonovaných dopaminových receptorů D₃ exprimovaných v buňkách CHO působením testovaných sloučenin. Metoda byla modifikována podle R. G. MacKenzie a další, Eur. J. Pharm.-Mol. Pharm. Sec., 1994, 266, 79 - 85.

- 58 • · « · • ·* • · · • · · ···· ♦·

«.· X ·♦ X • · · · · * * • · 999 · · · • * « * · · · · • · · · · » · •a ·* ··<·

Jak je vidět z výše uvedených údajů, sloučeniny podle vynálezu mají afinitu k receptorům 5-HTi_A a k dopaminovým receptorům D4. Navíc má mnoho sloučenin podle předkládaného vynálezu cennou účinnost jako inhibitory zpětného příjmu serotoninu a/nebo má účinky na dopaminové receptory D3. Tyto sloučeniny jsou proto považovány za použitelné pro léčení psychiatrických a neurologických poruch, jak bylo uvedeno výše.

Farmaceuticky prostředek

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být připraveny způsoby běžnými v oboru. Tablety mohou být například připraveny míšením účinné složky s běžnými adjuvantními látkami a/nebo ředivy a následným lisováním směsi na běžném tabletovacím stroji. Mezi příklady adjuvantních látek nebo řediv patří: kukuřičný škrob, bramborový škrob, talek, stearan hořečnatý, želatina, laktóza, gumy apod. Mohou být použity také jakékoli jiné adjuvantní látky nebo aditiva běžně používané k těmto účelům, jako jsou barviva, příchuti, ochranné látky atd., za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnými složkami. Roztoky pro injekce mohou být připraveny rozpuštěním účinné složky a případných aditiv v části rozpouštědla pro injekce, s výhodou ve sterilní vodě, úpravou roztoku na požadovaný objem, sterilizací roztoku a naplněním do vhodných ampulí nebo lahviček. Může být přidáno jakékoli vhodné aditivum běžně používané v oboru, jako jsou látky upravující osmotický tlak, ochranné látky, antioxidanty atd.

Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu, nebo prostředky, které se vyrábějí podle předkládaného vynálezu, mohou být podávány jakoukoli vhodnou cestou, například orálně ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů atd., nebo parenterálně ve formě roztoků pro injekce. Pro přípravu těchto prostředků mohou být použity metody dobře známé v oboru a jakékoli farmaceuticky přijatelné nosiče, řediva, pomocné látky nebo jiná aditiva normálně používané v oboru.

Sloučeniny podle vynálezu se vhodně podávají v jednotkové dávkové formě obsahující uvedené sloučeniny v množství přibližně 0,01 až 1000 mg. Celková denní dávka je obvykle v množství přibližně 0,05 do 500 mg a nejvýhodněji přibližně přibližně 0,1 až 50 mg účinné sloučeniny podle vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY kterýkoli z jeho enantiomerů nebo jakákoli jejich směs, nebo jeho adiční sůl s kyselinou, kde X je -0-, -S-, nebo -CR⁴R⁵-; a

Y je -CR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷-CR⁸R⁹-, nebo -CR⁶=CR⁷-; nebo X a Y spolu tvoří skupinu -CR⁴=CR⁵-, nebo -CR⁴=CR⁵-CR⁶R⁷-;

Z je -0-, nebo -S-;

W je N, C, nebo CH;

n je 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;

m je 2 nebo 3;

A je O nebo S, kde tečkované čáry znamenají případnou vazbu;

R¹, R² a R³ jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, halogen, nitro, kyano, trifluormethyl, trifluormethoxy, Ci.₆. -alkyl, C₂.₆-alkenyl, C₂.₆-alkinyl, C₃_₈-cykloalkyl, C₃.₈-cykloalkyI-C₁_₆-aikyl, Cve-alkoxy, C-i-6-alkylthio, hydroxy, formyl, acyl, amino, Ci_₆alkylamino, di(Ci-6-alkyl)amino, acylamino, Ci_6-alkoxykarbonylamino, aminokarbonylamino,

-61 Cve-alkylaminokarbonylamino a di(C-i-₆alkyl)aminokarbonyl-amino;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, halogen, trifluormethyl, Ci.6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkinyl, C3.8-cykloalkyl, C3.8-cykloalkyl-Ci-6alkyl, Ci_6-alkoxy, Ci.6-alkylthio, amino, Cve-alkylamino, di(C-i_6-alkyl)-amino, fenylamino nebo fenyl-CAe-alkylamino, kde fenylová skupina může být substituována, acylamino, hydroxy, -SH, kyano, nitro, -COOR¹⁸, -SO2-R¹⁹ nebo

C^g-alkyl substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny halogen, C-i-6-alkoxy, C-i.₆-alkylthio, amino, Ci.₆-alkylamino, di(Ci.6-alkyl)amino, acylamino, hydroxy, -SH, kyano, nitro, COR¹⁸ nebo -SO₂-R¹⁹;

R¹⁸ je atom vodíku, C-i_₆-alkyl, C₂-₆-alkenyl, C₂.₆-alkinyl, fenyl nebo fenyl-Ci-6-alkyl, kde fenylová skupiny mohou být substituované, amino, Ci.₆-alkylamino nebo di(C-i_₆-alkyl)-amino, a

R¹⁹ je atom vodíku, Ci_6-alkyl, amino, Ci.₆-alkylamino, di(Ci_₆-alkyl)amino, fenyl nebo fenyl-C-i-6-alkyl, kde fenylová skupiny mohou být substituované;

R¹⁰ a R¹¹ jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku a Ci-6-alkyl; a

R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, halogen, nitro, kyano, trifluormethyl, trifluormethoxy, C^-alkyl, C₂.₆-alkenyl, C₂.₆-alkinyl, C₃.₈-cykloalkyl, C₃-₈-cykloalkyl-Ci.₆-alkyl, Ci.₆-alkoxy, C-i-6-alkylthio, Ci_6-alkylsulfonyl, hydroxy, formyl, acyl, amino, acylamino, Cve-alkoxykarbonylamino, aminokarbonylamino, Ci-6-alkylaminokarbonylamino, di(Ci-6-alkyl)amínokarbonyl-amino a NR²⁰R²¹, kde R²⁰ a R²¹ nezávisle znamenají atom

62 - · · ’

UA ···· ··

20 21 vodíku, C-i-6-alkyl, C3.8-cykloalkyl, nebo fenyl; nebo R a R spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 5nebo 6-členný karbocyklický kruh popřípadě obsahující jeden další heteroatom;

s podmínkou, že jestliže X-Y-Z spolu s fenylovým kruhem tvoří benzofuranový nebo benzodioxanový kruh; a A je O, potom alespoň jedna ze skupin R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ není atom vodíku.
2. Heteroarylový derivát podle nároku 1, kde

X je -O-; a

Y je -CR⁶R⁷-CR⁸R⁹-; a Zje-O-.
3. Heteroarylový derivát podle nároku 1, kde

Xje-CR⁴R⁵-;a

Y je-CR⁶R⁷; a Zje-O-.
4. Heteroarylový derivát podle nároku 1, kde

X a Y spolu tvoří skupinu -CR⁴=CR⁵-; a Z je -S-.
5. Heteroarylový derivát podle některého z nároků 1 až 4, kde W je
6. Heteroarylový derivát podle některého z nároků 1 až 5, kde R¹, R²a R³ jsou atom vodíku.
7. Heteroarylový derivát podle některého z nároků 1 až 6, kde A je O.
8. Heteroarylový derivát podle některého z nároků 1 až 7, kde A je S.
9. Heteroarylový derivát podle některého z nároků 1 až 8, kde n je 2, 3 nebo 4.
10. Heteroarylový derivát podle některého z nároků 1 až 9, kde skupiny R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, halogen, Ci_₆-alkyl, C2-6-alkenyl, Cr-6-alkoxy, kyano, Ci-6-alkylsulfonyl, acyl, nitro, trifluormethyl a trifluormethoxy.
11. Heteroarylový derivát podle některého z nároků 1 až 10, kde alespoň jedna ze skupin R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ je atom halogenu.
12. Heteroarylový derivát podle nároku 11, kde alespoň jedna ze skupin R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ je atom halogenu a další substituenty jsou zvoleny ze skupiny atom vodíku, halogen, Ci-₆-alkoxy, Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, Ci-6-alkylsulfonyl, acyl, nitro, kyano, a trifluormethyl.

• · ·

- 64
13. Heteroarylový derivát podle nároku 1, kterým je

1-[3-(2-chlorfenoxy)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin;

1-[3-(2,6-dichlorfenoxy)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[3-(2,4,6-trifluorfenoxy)-propyl] -piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[3-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-propyljpiperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[3-(4-fiuor-2-methylfenoxy)-propyljpiperazin;

1-[3-(4-chlorfenoxy)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1₁4]dioxin-5-yl)-4-[3-(4-trifluormethylfenoxy)-propyljpiperazin;

1- (2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[3-(2-fluorfenoxy)-propyl]-piperazin;

2- {3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propoxy}-benzonitrii;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[3-(2-chlor-4-fluorfenylsulfanyl)-propyl]-piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[4-(2-chlor-4-fluorfenoxy)-butyl]-piperazin;

1-[2-(3,4-dichlorfenylsulfanyl)-ethyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]d ioxin-5 -yl)piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[2-(4-fluorfenylsulfanyl)-ethyl]-piperazin;

1-[2-(bromtrifluormethylfenylsulfanyl)-ethyl]-4-(2_>3-dihydrobenzo[1,4] -dioxin-5-yl)piperazin;

• ·

- 65 fc · fcfc·· • fcfc · · · • · fcfc fcfc ····

1-[2-(2,6-dichlorfenylsulfanyl)-ethyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dtoxin-5-yl)-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-(3-fenylsulfanylpropyl)-piperazin;

1-[3-(2-brom-4-fluorfenoxy)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-[4-(2,6-dichlorfenylsulfanyl)-butyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-[3-(2-chlor-4-fluorfenylsulfanyl)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioxin-5-yl)-piperazin;

1-benzo[Z?]thiofen-7-yl-4-[3-(2-chlor-4-fluorfenylsulfanyl)-propyl]-piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[3-(2,6-dichlorfenylsulfanyl)-propyl]piperazin;.

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[4-(2,6-dichlorfenylsulfanyl)-butyl]piperazin;

1-[4-(3-chlor-2-methoxyfenylsulfanyl)-butyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioxin-5-yl)-piperazin;

1-benzo[Ď]thiofen-7-yl-4-[4-(3-chlor-2-methoxyfenylsulfanyl)-butyl]-piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[3-(2-chlor-4-fluorfenylsulfanyl)-propyl]-piperazin;

1-[3-(2,6-dibrom-4-fluorfenoxy)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[3-(2,6-dibrom-4-fluorfenoxy)-propyl]-piperazin;

4-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propoxy}-3,5 -dijodbenzonitril;

3,5-di-řerc-butyl-4-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yi]-propoxy}-benzonitril;

- 66 1-(3-(2,6-dichlor-4-methansulfonylfenoxy)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo-[1,4]d ioxin-5-yl)-piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[3-(2,6-dichlor-4-methansulfonylfenoxy)-propyljpiperazin;

1-[3-(bromtrifluormethylfenylsulfanyl)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioxin-5-yl)-piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[3-(bromtrifluormethylfenylsulfanyl)-propyl]-piperazin;

1-benzo[Ď]thiofen-7-yl-4-[4-(2-chlor-6-methylfenylsulfanyl)-butyl]-piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[4-(2-chlor-4-fluorfenylsulfanyl)-butyl]-piperazin;

1-(3-(2,6-dichlor-4-fluorfenoxy)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[3-(2,6-dichlor-4-fluorfenoxy)-propyl]-piperazin;

1-[4-(2-chlor-6-methyl-fenylsulfanyl)-butyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioxin-5-yl)piperazin;

1-(3-(2,6-dichlorfenylsulfanyl)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo(1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-(5-chlor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-[4-(2-chlor-6-methylfenylsulfanyl)-butyl]piperazin;

1-(5-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-[4-(2-chlor-6-methylfenylsulfanyl)-butyl]piperazin;

1-(5-chlor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-[3-(2,6-dichlor-fenylsulfanyl)propyl]piperazin;

1-(5-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-[3-(2,6-dichlor-fenylsulfanyl)propyl]piperazin;

• • 4 · • ♦ ♦ 4 • 4 4' • · · • 4 4 4 4 4 4 •

1-(5-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-[3-(2-chlor-4-fluorfenylsulfanyl)-propyl]piperazin;

1-benzo[d]thiofen-7-yl-4-[4-(2-chlor-4-fluorfenoxy)-butyl]piperazin;

1-(5-chlor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-[4-(2-chlor-4-fluorfenoxy)butyl]piperazin;

1-[4-(2-brom-4-fluorfenoxy)-butyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin;

1-benzo[Ď]thiofen-7-yl-4-[4-(2-brom-4-fluorfenoxy)-butyl]piperazin;

1-[4-(2-brom-4-fluorfenoxy)-butyl]-4-(5-chlor-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin;

1-(5-chlor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-[3-(2,6-dichlor-4-methansulfonylfenoxy)-propyl]piperazin;

1-(5-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-[3-(2,6-dichlor-4-methansulfonylfenoxy)-propyl]piperazin;

1-(5-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-[4-(3-chlor-2-methoxyfenylsulfanyl)-butyl]piperazin;

1-(5-chlor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-[3-(2,6-dichlor-4-fluorfenoxy)-propyl]piperazin;

1-(5-chlor-3,3-dimethyl-2_l3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-[3-(2,6-dichlor-4-fluorfenoxy)-propyl]piperazin;

1-(4-{4-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-butoxy}-3,5-difluorfenyl)-propan-1-on;

1-[2-(2-brom-4,6-difluorfenoxy)-ethyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-[3-(2-brom-4,6-difluorfenoxy)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-[4-(2,6-dichlor-4-fluorfenoxy)-butyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

-68-.

1 -(2,3-dihyd robenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[3-(2,4,6-tribromfenoxy)-propyl]-piperazin;

1-(4-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propoxy}-3,5-difluorfenyl)-propan-1-on;

1-{4-[4-(4-benzo[b]thiofen-7-yl-piperazin-1-yl)-butoxy]-3,5-difluorfenyl}-propan-1-on;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[3-(2-brom-4,6-difluorfenoxy)-propyl]piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[4-(2,6-dichlor-4-fluorfenoxy)-butyl]piperazin;

1-benzo[Ď]thiofen-7-yl-4-[3-(2,4,6-tribromfenoxy)-propyl]piperazin;

1-{4-[3-(4-benzo[Ď]thiofen-7-yl-piperazin-1-yl)-propoxy]-3,5-difluor-fenyl}-propan-1 -on;

3,5-dibrom-4-{3-[4-(2,3-dihyd robenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propoxyj-benzonitril;

1 -[4-(2,6-dibrom-4-fluorfenoxy)-butyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]d ioxi n-5-yl)piperazin;

1-[4-(4-brom-2,6-difluorfenoxy)-butyl]-4-(2,3-dihyd robenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[3-(2,6-dibrom-4-nitrofenoxy)-propyl]piperazin;

4-[3-(4-benzo[b]thiofen-7-yl-piperazin-1-yl)-propoxy]-3,5-dibrombenzo-nitril;

1-benzo[Ď]thiofen-7-yl-4-[4-(4-brom-2,6-difluorfenoxy)-butyl]piperazin;

1-[3-(2-chlorfenylsulfanyl)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[3-(2-chlorfenylsulfanyl)-propyl]piperazin;

1-[3-(2,4-difluorfenoxy)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]d ioxin-5-yl)-piperazin;

1-[3-(4-brom-2,6-difluorfenoxy)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

• ···

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[2-(2-brom-4,6-difluorfenoxy)-ethyl]piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[3-(2,4-difluorfenoxy)-propyl]piperazin;

1-benzo[b]thiofen-7-yl-4-[3-(4-brom-2,6-difluorfenoxy)-propyl]piperazin;

8-{4-[3-(2-chlor-4-fluorfenoxy)-propyl]piperazin-1-yl}-2,3-dihydrobenzo-[1,4]d ioxin-5-karbonitril;

8-{4-[3-(2,6-dichlorfenoxy)-propyl]-piperazin-1-yl}-2,3-dihydrobenzo-[ 1,4]dioxin-5 karbonitril;

8-{4-[3-(4-fluor-2-methylfenoxy)-propyl]piperazin-1-yl}-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-karbonitril;

8-{4-[3-(2-brom-4-fluorfenoxy)-propyl]piperazin-1-yl}-2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioxin-5-karbonitril;

8-{4-[3-(2-chlorfenoxy)-propyl]-piperazin-1-yl}-2,3-dihydrobenzo[1.,4]-dioxin-5-karbonitril;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-(2-fenylsulfanylethyl)-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[2-(2,6-dimethylfenoxy)-ethyl]-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[4-(2,6-dimethylfenylsulfanyl)-butyljpiperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[2-(2,4-dimethylfenylsulfanyl)-ethyljpiperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[2-(2-trifluormethylfenoxy)-ethylj-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[2-(2-trifluormethylfenyl-sulfanyl)-ethyl]piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[2-(2-ethylfenoxy)-ethyl]-piperazin;

1-[2-(2,3-dichlorfenylsulfanyl)-ethyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1 -[2-(2-allyl-6-ch lorfenoxy)-ethyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-5-yl)-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5,yl)-4-[3-(2,4-dimethylfenylsulfanyl)-propyl]piperazirt;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[3-(2-trifluormethylfenyl-sulfanyl)-propyl]piperazin;

1-[3-(2,3-dichlorfenylsulfanyl)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5 -yl)piperazin;

1-[3-(3,4-dichlorfenylsulfanyl)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5

-yl)piperazin;

1-[4-(3,4-dichlorfenylsulfanyl)-butyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-[4-(2-chlor-5-methylfenoxy)-butyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-[2-(2,4-dichlorfenylsulfanyl)-ethyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-(3-m-tolylsulfanylpropyl)-piperazin;

1-[4-(2,4-dichlorfenylsulfanyl)-butyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[2-(2-ethylfenylsulfanyl)-ethyl]-piperazin;

1-[2-(2,5-dichlorfenylsulfanyl)-ethyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-[2-(3-chlorfenylsulfanyl)-ethyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin;

1-[2-(2-chlorfenylsulfanyl)-ethyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin;

• 9 99 • · · • 9 ···

- 71 • 9 > «

9 9 9 9 ··

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[2-(2-fluorfenylsulfanyl)-ethyl]-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[3-(2-ethylfenylsulfanyl)-propyl]-pi perazi n;

1-[3-(2,5-dichlorfenylsulfanyl)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-[3-(3-chlorfenylsulfanyl)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[3-(2-fluorfenylsulfanyl)-propyl]-piperazin;

3-chlor-4-{4-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1 -yl]-butoxy}-benzonitril;

1 -(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-(4-o-tolylsulfanylbutyl)-piperazín;

1-[4-(2,5-dichlorfenylsulfanyl)-butyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin;

1-[4-(2-chlorfenylsuifanyl)-butyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1 _>4]dioxin-5-yl)-4-[4-(2-fluorfenylsulfanyl)-butyl]-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-442-(3,4-dimethoxyfenyisulfanyl)-ethyljpiperazin;

i

3-{4-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4] d ioxi n-5-y l)-p i perazi n-1 -yljbutoxy}-benzonitril; !

1-[4-(2-chlor-4-fluorfenylsulfanyl)-butyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioxin-5-yl)piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[3-(4-trifluormethoxyfenyl-sulfanyl)-propyl]piperazin;

- 72 1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[3-(2,5-dimethoxyfenylsulfanyl)-propyljpiperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[3-(3-bromfenylsulfanyl)-propylj-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[4-(2-methoxyfenylsulfanyl)-butyl]-piperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-4-[4-(2-isopropylfenylsulfanyl)* -butyljpiperazin;

1-(2,3-dihydrobenzo[1 ,'4]dioxin-5-yl)-4-(2-o-tolylsulfanylethyl)piperazin;

1-[4-(2-allylfenoxy)-butyl]-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin;

nebo jeho adiční sůl s kyselinou.
14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje heteroarylový derivát podle některého z nároků 1 až 13, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředivo.
15. Použití heteroarylového derivátu podle některého z nároků 1 až 13, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruchy nebo onemocnění , reagujícího na kombinovaný účinek na receptory 5-HTia a dopaminové receptory D₄.
16. Použití heteroarylového derivátu podle některého z nároků 1 až 13, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruchy nebo onemocnění reagujícího na inhibici příjmu serotoninu a antagonistický účinek na receptory 5-HT_1A.

0 0 0 0 0 0 0 · 0 0 ·

0 ·· · · ··· · · ·

0 · 000 00 0 0 0 0 0

- 0 00 000· 00»

0000 00 00 0· 0· 0000
17. Použití heteroarylového derivátu podle některého z nároků 15 až 16 pro léčení afektivních poruch jako je obecná úzkostná porucha, panická porucha, obsesivní nutkavá porucha, deprese, sociální fóbie a poruchy přijímání potravy, a neurologických poruch jako je psychóza.
18. Způsob léčení onemocnění nebo poruchy u živočicha včetně člověka, reagující na účinek na receptory 5-HT_1A a receptory D₄, který zahrnuje podávání tomuto živočichu, včetně člověka, terapeuticky účinného množství heteroarylového derivátu podle některého z nároků 1 až 15 nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
19. Způsob léčení podle nároku 18, kde onemocněním nebo poruchou je obecná úzkostná porucha, panická porucha, obsesivní nutkavá porucha, deprese, sociální fóbie a poruchy přijímání potravy, nebo neurologických poruch jako je psychóza.

Zastupuje: