JP2002541215A5 - - Google Patents
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Description
【書類名】 明細書
【発明の名称】 ナトリウムチャネル遮断薬組成物およびその使用
【特許請求の範囲】
【請求項1】 薬学的組成物であって、該組成物は、ナトリウムチャネル遮断薬である第1試薬ならびに以下:ガバペンチン、プレガバリン、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される第2試薬を含み;ここで、該第1試薬および該第2試薬の総量は、慢性の疼痛または痙攣を処置、予防、または改善するために有効である、薬学的組成物。
【請求項2】 薬学的組成物であって、該組成物は、少なくとも1つのナトリウムチャネル遮断薬、およびガバペンチンまたはプレガバリンのうち少なくとも1つを含み、ここで、該ナトリウムチャネル遮断薬、およびガバペンチンまたはプレガバリンのうち少なくとも1つは、慢性の疼痛または痙攣を処置または予防するために有効な量で存在する、薬学的組成物。
【請求項3】 請求項1に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記組成物が、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、薬学的組成物。
【請求項4】 請求項1に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記第2試薬がガバペンチンである、薬学的組成物。
【請求項5】 請求項1に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記第2試薬がプレガバリンである、薬学的組成物。
【請求項6】 請求項1に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記第1試薬がカルバマゼピンである、薬学的組成物。
【請求項7】 請求項1に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記第1試薬がラモトリジンである、薬学的組成物。
【請求項8】 請求項1に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記第1試薬が4−(4’−フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒドセミカルバゾンである、薬学的組成物。
【請求項9】 慢性の疼痛または痙攣を処置、予防、または改善するための、第1試薬および第2試薬の有効量の使用であって、該第1試薬は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、そして、該第2試薬は、ガバペンチン、プレガバリン、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、そして、該有効量は、慢性の疼痛または痙攣を処置、予防、または改善するために有効な、該第1試薬および該第2試薬の総量である、使用。
【請求項10】 慢性の疼痛または痙攣を処置、予防、または改善するための医薬の製造における第1試薬および第2試薬の使用であって、該第1試薬は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、そして該第2試薬は、ガバペンチン、プレガバリン、それらの塩、およびそれらの組み合わせから選択される、使用。
【請求項11】 慢性疼痛を処置、予防、または改善するための、請求項9または10に記載の使用。
【請求項12】 前記慢性疼痛が三叉神経痛に起因する、請求項11に記載の使用。
【請求項13】 前記慢性疼痛が糖尿病性神経障害に起因する、請求項11に記載の使用。
【請求項14】 前記慢性疼痛が癌性疼痛に起因する、請求項11に記載の使用。
【請求項15】 前記第1試薬および前記第2試薬が別々に投与するために処方される、請求項9または10に記載の使用。
【請求項16】 前記第1試薬および前記第2試薬が、単一の薬学的組成物の部分として投与するために処方される、請求項9または10に記載の使用。
【請求項17】 慢性の疼痛または痙攣の処置のためのキットであって、該キットは、2つ以上の容器を含むキャリアを含み、該容器の一方はナトリウムチャネル遮断薬を含み、そして該容器の他方はガバペンチンおよびプレガバリンのうち少なくとも1つを含む、キット。
【請求項18】 慢性疼痛の処置のための、請求項17に記載のキット。
【請求項19】 慢性疼痛の処置、予防、または改善における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の薬学的組成物の治療有効量の使用。
【請求項20】 前記第1試薬および前記第2試薬の総量が、慢性疼痛を処置、予防、または改善するために有効である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項21】 前記第1試薬および前記第2試薬の総量が、慢性疼痛を処置、予防、または改善するために有効である、請求項2に記載の薬学的組成物。
【請求項22】 さらに、薬学的に受容可能なキャリアを含む、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項23】 前記第2試薬が、ガバペンチンである、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項24】 前記第2試薬が、プレガバリンである、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項25】 前記第1試薬が、カルバマゼピンである、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項26】 前記第1試薬が、ラモトリジンである、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項27】 前記第1試薬が、4−(4’−フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒドセミカルバゾンである、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項28】 前記慢性疼痛が、ニューロパシー性の疼痛である、請求項1〜8および20〜27のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
【請求項29】 前記疼痛が、ニューロパシー性の疼痛である、請求項11または19に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【0001】
本出願は、1999年4月9日出願の米国仮出願第60/128,543号(その全体が本明細書中に参考として援用される)の優先利益を特許請求する。
【0002】
(発明の背景)
(発明の分野)
本発明は、医薬品化学の分野にある。特に、本発明は、ナトリウム(Na+)チャネルの遮断薬と、ガバペンチン(gabapentin)またはプレガバリン(pregabalin)の少なくとも1つとを含む組成物に関する。本発明はまた、ナトリウムチャネル遮断薬と、ガバペンチンまたはプレガバリンの少なくとも1つとを同時投与する工程を包含する、慢性疼痛または痙攣の処置のための方法に関する。
【0003】
(関連した背景技術)
局所麻酔薬(例えば、リドカインおよびブピバカイン)、抗不整脈薬(例えば、プロパフェノンおよびアミオダロン(amioclarone))および抗痙攣薬(例えば、ラモトリジン、フェニトインおよびカルバマゼピン)を含む、治療的に有用な薬物のいくつかのクラスは、Na+チャネル活性を遮断または調節することによって作用の共通の機構を共有することが示されてきた(Catterall,W.A.,Trends Pharmacol.Sci.8:57−65(1987))。これらの試薬の各々は、Na+イオンの急速な流入を妨害することによって作用すると考えられている。近年、他のNa+チャネル遮断薬(例えば、BW619C89およびリファリジン)は、全身性虚血および局所性虚血の動物モデルにおいて神経保護的であると示され、そして現状では、臨床試験中である(Grahamら、J.Pharmacol.Exp.Ther.269:854−859(1994);Brownら、British J.Pharmacol.115:1425−1432(1995);SCRIP 1870:8(1993);SCRIP 1773:14(1992))。
【0004】
Na+チャネル遮断薬の神経保護的活性は、この興奮毒性アミノ酸神経伝達物質の放出を阻害することによって虚血の間に細胞外グルタミン酸濃度を減少させることにおけるそれらの有効性に起因する。研究は、グルタミン酸レセプターアンタゴニストと異なり、Na+チャネル遮断薬は、哺乳動物の白質に対する低酸素性障害を予防することを示した(Stysら、J.Neurosci.12:430−439(1992))。従って、それらは、白質路への損傷が顕著である、特定の型の発作または神経単位の外傷を処置するための利点を提供し得る。
【0005】
Na+チャネル遮断薬の臨床的使用の別の例は、リルゾールである。この薬物は、ALSを有する患者の集合における生存を延長することが示され(Bensimmら、New Engl.J.Med.330:585−591(1994))、その後、ALSの処置についてFDAにより承認された。上記の臨床的使用に加えて、カルバマゼピン、リドカインおよびフェニトインは、ニューロパシー疼痛(例えば、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、および神経損傷の他の形態に由来する)を処置するために時折使用され(TaylorおよびMeldrum,Trends Pharmacol.Sci.16:309−316(1995))、そしてカルバマゼピンおよびラモトリジンは、躁うつ病の処置のために使用されてきた(Denicottら、J.Clin.Psychiatry55:70−76(1994))。
【0006】
電圧感受性Na+チャネル上に、神経毒を特異的に結合する少なくとも5〜6つの部位があることが明らかにされている(Catterall,W.A.,Science 242:50−61(1988))。研究は、治療的抗不整脈薬、鎮痙薬および局所麻酔薬(これらの作用は、Na+チャネルによって媒介される)が、Na+チャネルの細胞内部位と相互作用し、かつ神経毒レセプター部位2との相互作用をアロステリック的に阻害することによってそれらの作用を及ぼすことを明らかにした(Catterall,W.A.,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.10:15−43(1980))。
【0007】
慢性の疼痛またはニューロパシー性疼痛は、不確かな病因論を有する異種起源の疾患状態である。慢性疼痛において、疼痛は、多重機構によって媒介され得る。この型の疼痛は、一般的に末梢神経組織または中枢神経組織に対する傷害から生じる。この症候群としては、脊髄傷害、多発性硬化症、疱疹後の神経痛、三叉神経痛、幻想痛、カウザルギーおよび反射性交感神経性ジストロフィー、ならびに腰痛が挙げられる。慢性疼痛は、患者が、自発的疼痛、持続性表在灼熱痛および/または深在性疼痛として記載され得る異常な疼痛感覚を被るという点において、急性疼痛と異なる。疼痛は、熱痛覚過敏、低温痛覚過敏、または機械痛覚過敏によって惹起され得るか、あるいは熱異痛症、低温異痛症、および機械異痛症によって惹起され得る(International association for the study of pain:The classification of chronic pain(1995);Bennett G.J.Molecular Neurobiology of Pain,Progress in Pain Research and Management Vol.9,109−113頁、D.Borsook編、1997年)。多くの場合において、慢性ニューロパシー性疼痛は、アヘン剤または非ステロイド性抗炎症鎮痛薬での処置に対して不十分に応答する。
【0008】
カルバマゼピン(TegretolTM)、ナトリウムチャネル遮断薬である鎮痙薬は、三叉神経痛において有効であると示されてきた。しかし、患者の1/3は、疼痛を緩和するために必要な用量での薬物に耐性であり得ない(Victorら、Harrison’s Principles of Internal Medicine.第11編、New York:McGraw−Hill 1987;2035−40)。さらに、カルバマゼピンは、再生不良性貧血、顆粒球減少症、および過敏性反応を引き起こし得る(Canaveroら、Pain 60:229−31(1995))。これらの重大な副作用は、用量に関連する。カルバマゼピンは、この効能についてFDAによって承認された唯一の薬物である。
【0009】
従って、慢性疼痛についてこれまで承認されてきた薬物は他にない。ラモトリジン(ラミクタル)は、痙攣を処置することについてFDAによって承認されているナトリウムチャネル遮断薬である。この薬物はまた、慢性疼痛を処置するために有効であることが示されてきた(Lundardiら、Neurology 48:1714(1997))。しかし、慢性疼痛の処置に必要な用量は、比較的高くそして副作用を生じる。この薬物の主な副作用は、重篤で、生命に危険を及ぼす可能性がある発疹である(DichterおよびBrodie、New Engl.J.Med.334:1583(1996))。
【0010】
近年、ガバペンチン(NeurontinTM)(作用機構が不明な鎮痙薬)が慢性疼痛を処置するために有効であることが示されてきた(Rowbothamら、JAMA 280:1837−1842(1998)およびBackonjaら、JAMA 280:1831−1836(1998))。しかし、より高い用量が、慢性疼痛を処置するために必要である。胎児毒性であることに加えて、副作用(例えば、悪化した欠神発作および吐気)が、これらの高い用量に伴う。さらに、臨床試験において、ガバペンチンは、限定された効果を示した(すなわち、患者集団の50%未満が有効性を示したが、プラセボで処置された患者は15〜20%が有効性を示した)。
【0011】
プレガバリンは、ガバペンチンに追従する強力な化合物である。この化合物は、ガバペンチンと同様の活性を有し、そして現在は、ニューロパシー性疼痛についての臨床試験下にある(SCRIP 2330:8(1998))。
【0012】
従って、ラモトリジン、カルバマゼピン、およびガバペンチンによって示される副作用を回避する、慢性疼痛および痙攣の処置が、必要である。本発明は、このような副作用を減少し、そして患者の応答速度を改善する組成物および方法を提供する。
【0013】
(発明の要旨)
本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬である第1試薬、ならびにガバペンチン、プレガバリン、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される第2試薬を含む薬学的組成物に関し;ここで、この第1試薬および第2試薬の総量は、慢性疼痛または痙攣を処置、予防、または改善するために有効である。好ましくは、この第1試薬および第2試薬は、相乗的な量で存在し、つまり、ナトリウムチャネル遮断薬、およびガバペンチンまたはプレガバリンもしくはそれらの塩のうち少なくとも1つは、単独で使用される場合、慢性疼痛または痙攣を処置または予防するために使用される量よりも少ない量で存在する。本発明はさらに、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含み、かつ必要に応じて薬学的に受容可能な賦形剤を含むこのような組成物に関する。
【0014】
本発明はまた、慢性疼痛または痙攣を処置、予防、または改善する方法に関し、この方法は、このような処置、予防、または改善の必要な患者に、ナトリウムチャネル遮断薬である第1試薬、ならびにガバペンチン、プレガバリン、それらの塩およびそれらの組み合わせからなる群より選択される第2試薬を投与する工程を包含し;ここで、この第1試薬および第2試薬の総量は、慢性疼痛または痙攣を処置、予防、または改善するために有効である。好ましくは、このナトリウムチャネル遮断薬、ならびにガバペンチンおよびプレガバリンのうち少なくとも1つは、相乗的な量で投与される。好ましくは、この2つの試薬は、本明細書中で規定されるように実質的に同時に投与される。このナトリウムチャネル遮断薬ならびにガバペンチンおよびプレガバリンのうち少なくとも1つは、別々にかまたは単一の薬学的組成物の一部として投与され得る。
【0015】
本発明はまた、1つ以上の容器を含むキャリアを含む、慢性疼痛または痙攣の処置のためのキットに関し、この容器の一方は、ナトリウムチャネル遮断薬を含み、そしてこの容器のもう一方は、ガバペンチン、プレガバリン、それらの塩およびそれらの組み合わせからなる群より選択される試薬を含む。
【0016】
(発明の詳細な説明)
本発明は、ガバペンチン、プレガバリン、その塩またはそれらの組み合わせを含む、ナトリウムチャネル遮断薬の投与が、慢性の疼痛および痙攣の処置、予防および/または改善に有効であるという発明に関する。本発明はまた、ガバペンチン、プレガバリン、その塩またはそれらの組み合わせを共に含む、相乗作用量の少なくとも1つのナトリウムチャネル遮断薬を用いて、慢性の疼痛および痙攣を処置、予防および/または改善することが可能であるという発見に関する。
【0017】
有用な第1試薬および第2試薬が、以下の節において記載される。第1試薬は、単一のナトリウムチャネル遮断薬であり得るか、または2以上のナトリウムチャネル遮断薬であり得る。同様に、第2試薬は、単一の化合物であり得るか、または2以上の化合物の混合物であり得る。
【0018】
本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬である第1試薬、およびガバペンチン、プレガバリン、その塩およびそれらの組み合わせからなる群から選択される第2試薬を含む、薬学的組成物に関し、ここで、上記第1試薬および第2試薬の総量は、慢性の疼痛または痙攣の処置、予防または改善するのに有効な量である。好ましくは、上記第1試薬および第2試薬は、慢性の疼痛または痙攣の処置、予防または改善するために相乗的に作用する。本発明は、さらに、薬学的に受容可能なキャリアを含み、そして必要に応じて薬学的に受容可能な賦形剤を含む、このような組成物にさらに関する。
【0019】
本発明はまた、慢性の疼痛または痙攣の処置、予防、または改善する方法に関し、このような処置、予防、または改善を必要とする患者に第1試薬および第2試薬を投与する工程を包含する。この第1試薬は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、そしてこの第2試薬は、ガバペンチン、プレガバリン、その塩およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。ここで、上記第1試薬および第2試薬の総量は、慢性の疼痛または痙攣の処置、予防および/または改善に有効である量である。好ましくは、上記ナトリウムチャネル遮断薬ならびに少なくとも1つのガバペンチンおよびプレガバリンが、相乗作用量で投与される。好ましい試薬は、実質的に同時に投与される。このナトリウムチャネル遮断薬ならびに少なくとも1つのガバペンチンおよびプレガバリンが、疼痛の処置(特に、慢性疼痛疾患の処置)の際に、分割してまたは単一の薬学的組成物の一部として投与され得る。このような障害としては、炎症性疼痛、術後性疼痛、変形性関節症疼痛(転移癌、三叉神経痛、急性疱疹性神経痛、帯状疱疹後の神経痛、糖尿病性ニューロパシー、カウザルギー、腕神経叢剥離、後頭神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋肉痛、痛風、幻肢痛、灼熱痛、ならびに神経痛様の疼痛症候群、ニューロパシー疼痛症候群、および特発性疼痛症候群の他の形態に関連する)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0020】
従って、本発明の1つの局面は、上に列挙される疼痛の処置のための方法である。炎症性疼痛、ニューロパシー性疼痛、癌性疼痛、術後性疼痛、および未知の起点の疼痛である特発性疼痛(例えば、幻肢疼痛)のような疼痛が、特に挙げられる。ニューロパシー性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染によって生じる。末梢神経損傷、疱疹ウイルス感染、糖尿病、カウザルギー、神経叢剥離、神経腫、肢切断、および脈管炎からの疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。ニューロパシー性疼痛はまた、慢性のアルコール症、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症による神経損傷により引き起こされる。ニューロパシー性疼痛としては、神経損傷(例えば、糖尿病から受ける疼痛)により引き起こされる疼痛が挙げられるが、これに限定されない。
【0021】
本発明の別の局面は、上記のような痙攣を処置するための方法に関する。
【0022】
(ガバペンチンおよびプレガバリン)
本発明の組成物および方法に使用する1つの試薬(第2試薬と呼ぶ)は、GABA(4−アミノブタン酸)の誘導体である。ガバペンチンは、化合物(1−(アミノメチル)シクロヘキサン酢酸)を同定するために使用される一般的な用語である。化合物はまた、水和物として存在し得、そしてこの化合物は、非結晶性形態または結晶性形態で存在し得る。例えば、米国特許第4,894,476号は、結晶性ガバペンチン一水和物およびそれを作製するための方法を開示する。PCT出願公開第WO99/61408は、非水和ガバペンチン多形体を開示する。PCT出願公開第98/28255は、ガバペンチン(形態IIおよび形態III)の代替の結晶性形態、およびこれらの形態を作製するための方法を開示する。ガバペンチンは、本発明において、その全形態で有用である。好ましい形態としては、米国特許第4,024,175号、同第4,087,544号、および同第4,894,476号に記載される形態が挙げられる。ガバペンチンはまた、塩(例えば、塩酸塩)を形成し得る。ガバペンチンの塩は、本発明の範囲内に含まれる。
【0023】
プレガバリンは、化合物(3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸)を同定するために使用される一般的な用語である。この化合物は、立体中心および3S−エナンチオマーを有し、(3S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸は、より活性な立体異性体である。本発明において、ラセミ混合物またはエナンチオマー過剰の3S−立体異性体を有する混合物が好ましい。この化合物は、本発明において、非結晶かまたは結晶にかかわらず、無水かまたは水和にかかわらず全ての形態で有用である。プレガバリンは、塩の形態でも存在し得、これは、本発明の範囲内に含まれる。
【0024】
ガバペンチンおよびプレガバリンは、この化合物により大きな安定性を与えるように処方され得る。ガバペンチンおよびプレガバリンの封入のための有用な賦形剤としては、中性アミノ酸(例えば、グリシンおよびL−バリン);および湿潤剤(エチレングリコール、プロピレングリコールおよびグリセリン)が挙げられる。活性化合物がまた、ポリマー(例えば、ポリビニルピロリドン)で、凝集した粉末としてコーティングされて、よりよい安定性および処理特性を提供し得る。
【0025】
(ナトリウムチャネル遮断薬)
本発明の組成物および方法の第1試薬は、ナトリウムチャネル遮断薬である。
【0026】
化合物を、本明細書中に記載される電気生理学的アッセイおよび結合アッセイによってNa+チャネル遮断活性について試験し得る。好ましいナトリウムチャネル遮断特性は、電気生理学的アッセイにおいて約100μM以下のKiを示す。好ましくは、ナトリウムチャネル遮断薬は、10μM以下のKiを示す。最も好ましくは、このナトリウムチャネル遮断薬は、約1.0μM以下のKiを示す。
【0027】
本発明の実施において使用され得るナトリウムチャネル遮断薬としては、本明細書中に記載されるような公知のナトリウムチャネル遮断薬のいずれかが挙げられ、これらは、以下の文献で開示される化合物を含む。
【0028】
PCT国際出願公開WO96/40628は、以下の式I
【0029】
【化1】
に示されるセミカルバゾンを開示し、ここで、R1〜R4は、独立して、水素、ハロゲン、C1-9アルキル、C3-9シクロアルキル、シアノ、C1-9アルコキシ、またはC6-10アルコキシであり;R5は、水素、C1-9アルキル、C3-9シクロアルキル、またはC6-10アリールであり;そしてXは、酸素または硫黄である。この化合物は、抗痙攣薬として有用であることが開示される。
【0030】
PCT国際出願公開WO98/47869は、ナトリウムチャネル遮断薬として作用する、WO96/47869において特許請求される化合物を開示する。さらに、これは、式II:
【0031】
【化2】
に示されるナトリウムチャネル遮断性のセミカルバゾンおよびチオセミカルバゾン、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラックを開示し、ここで
Yは、酸素または硫黄であり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルであり;
R21、R22、R23は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはカルボキシアルキルであり、あるいはR21は、上記に規定される通りであり、そしてR22およびR23は、結合する窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、これには、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンが挙げられ;
A1およびA2は、独立して、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、または飽和もしくは部分的に不飽和の複素環であり、これらのいずれかは、必要に応じて置換され;
Xは、O、S、NR24、CR25R26、C(O)、NR24C(O)、C(O)NR24、SO、SO2、または共有結合であり;
R24は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルであり;そして
R25およびR26は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである。
【0032】
**PCT国際出願公開WO99/26614(出願番号PCT/US98/24965(1998年11月20日出願)は、式III:
【0033】
【化3】
によって表されるナトリウムチャネル遮断薬またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのプロドラッグを開示し、ここで:
R1、R2、R3、R4は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルであり;
R5、R6およびR7は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、もしくはカルボキシアルキルであるか、またはR5 が、上記のように規定され、かつR6およびR7 が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環を形成し;
A1およびA2は、独立して、アリール、へテロアリール、飽和もしくは部分不飽和の炭素環、または飽和もしくは部分不飽和の複素環であり、これらのいずれかは、必要に応じて置換され;
Xは、O、S、NR8、CH2、C(O)、NR8C(O)、C(O)NR8、SO、SO2または共有結合の1つであり;ここで
R8は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキアルキルまたはカルボキシアルキルであり;
nは、0、1、2または3である。
【0034】
**PCT国際出願公開WO99/39712(出願番号PCT/US99/02419、1999年2月4日出願)は、式IV:
【0035】
【化4】
によって表されるナトリウムチャネル遮断薬またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのプロドラッグを開示し、ここで:
R1およびR2は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはカルボキシアルキルであり;
R3、R4、R5およびR6は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキル、あるいはR3およびR4 が、上記のように定義され、かつR5およびR6 が、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環(ピペリジン、ピペラジン、モルホリンを含む)を形成し;
A1およびA2は、独立して、アリール、へテロアリール、飽和もしくは部分不飽和の炭素環または飽和もしくは部分不飽和の複素環であり、これらのいずれかは、必要に応じて置換され;
Xは、O、S,NR7、CH2、C(O)、NR7C(O)、C(O)NR7、SO、SO2または共有結合の1つであり;ここで
R7は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはカルボキシアルキルであり;
nは、0、1、2または3であり;
mは、0、1、2または3である。
【0036】
PCT国際出願公開WO98/08842は、式V:
【0037】
【化5】
を有するナトリウムチャネル遮断薬またはその塩を開示し、ここで、R1およびR2は、各々、水素、置換され得る低級アルキルまたはアシルを表し;R3、R4およびR5の各々は、置換され得る低級アルキルまたは置換され得る低級アルコキシを表し、あるいは一緒になったR4またはR5は、5または6員環の炭素環式基を表し;R6は、低級アルキルを表し;Arは、置換され得る芳香族基を表し;環Aは、置換され得る5〜8員環の窒素含有複素環式環を表し;Xは、置換され得る低級アルキレンを表し;Yは、炭素または窒素を表し;Zaは、CH2、COCH2、OCH2、SCH2、NHCH2などを表し;Zbは、結合または置換され得、かつO、NまたはSを含み得る二価脂肪族炭化水素基を表し;そしてmは、1〜3の整数を表す。
【0038】
米国特許第5,449,692号は、式VI:
【0039】
【化6】
を有する化合物および薬学的に受容可能なその塩を開示し、ここで、nは、1〜4の整数であり;RおよびR1の各々は、同一であっても異なってもよく、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1〜C4アルコキシであり;R2は、水素またはC1〜C4アルキルであり;そしてここで、同時にRが水素であり、R1 が、水素またはハロゲンであり、かつnが、1である場合、R2は、水素またはメチル以外であり;ならびに式VIa:
【0040】
【化7】
の化合物およびその薬学的に受容可能なその塩を開示し、ここで、R3は、ハロゲンである。
【0041】
本発明の実施において有用な他のナトリウムチャネル遮断薬化合物としては、式VII:
【0042】
【化8】
を有する、PCT国際出願公開WO97/05102に開示される化合物および薬学的に受容可能なその塩が挙げられ、ここで、nは、0、1、2または3であり;Xは、−O−、−S−、−CH2−または−NH−であり;RおよびR1の各々は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシまたはトリフルオロメチルであり;R2、R3およびR4の各々は、独立して水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルである。
【0043】
本発明の実施において有用な他のナトリウムチャネル遮断薬としては、式VIII:
【0044】
【化9】
を有する、米国特許第5,446,066号に開示される化合物または薬学的に受容可能なその塩が挙げられ、ここで、nは、0または1〜3の整数であり;RおよびR1の各々は、同一であっても異なってもよく、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1〜C4アルコキシであり;R2は、水素または必要に応じてヒドロキシで置換されるC1〜C4アルキルであり;R3およびR4の各々は、独立して、水素またはC1〜C4アルキル;であり;ならびに式VIIIa:
【0045】
【化10】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が挙げられ、ここで、R5は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1〜C4アルコキシである。
【0046】
本発明の実施において有用な他のナトリウムチャネル遮断薬化合物としては、式IX:
【0047】
【化11】
を有する、米国特許第5,236,957号に開示される化合物およびその薬学的に受容可能な塩が挙げられ、ここで、Rは、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フリル、チエニル、ピリジルまたは非置換フェニルまたは置換フェニルであり;Aは、−(CH2)m−または−(CH2)p−X−(CH2)q−基であり、ここで、Xは、−O−、−S−または−NR4−であり;R1、R2、R3およびR3’は、水素またはC1〜C6アルキルであり、n、m、pおよびqは、0または1〜3の整数であり;そしてR5およびR6の各々は、独立して水素またはC1〜C6アルキルである。
【0048】
本発明の実施において有用な他のナトリウムチャネル遮断薬としては、式X:
【0049】
【化12】
を有する、PCT国際出願公開WO98/43964に開示される化合物および薬学的に受容可能なその塩が挙げられ、ここで、nは、0または1〜3の整数であり;Xは、O、SまたはNHであり;RおよびR1の各々は、同一であっても異なってもよく、水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシまたはトリフルオロメチルであり;R2、R5およびR6の各々は、同一であっても異なってもよく、水素またはC1〜C6アルキルであり;R3およびR4の各々は、同一であっても異なってもよく、水素またはC1〜C6アルキル、あるいは隣接炭素原子と一緒になったR3もしくはR4は、C3〜C7シクロアルキル環を形成する。
【0050】
他のナトリウムチャネル遮断薬化合物は、本発明の実施において使用され得、この化合物としては、式XIおよびXII:
【0051】
【化13】
を有する、米国特許出願番号第60/126,553号に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物が挙げられ、ここで:
R1およびR4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、C(O)R16、S(O)R16、SO2R16(これらのすべては、必要に応じて置換される)からなる群から独立して選択され;
R2、R3、R5およびR6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、またはカルボキシアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する。一緒になったR2およびR3またはR5およびR6によって形成される架橋の例としては、−OCH2O−、−OCF2O−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−OCH2CH2O−、−CH2N(R17)CH2−、−CH2CH2N(R17)CH2−、−CH2N(R17)CH2CH2−および−CH=CH−CH=CH−が挙げられ;ここで、R17は、水素、アルキル、シクロアルキルであり;
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15は、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、飽和または部分不飽和の複素環、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、へテロアリールアルキル、へテロアリールアルケニル、へテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキル、へテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールからなる群から独立して選択され;あるいは、R11およびR12またはR12およびR13は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する。一緒になったR11およびR12またはR12およびR13によって形成される架橋の例は、−OCH2O−、−OCF2O−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−OCH2CH2O−、−CH2N(R17)CH2−、−CH2CH2N(R17)CH2−、−CH2N(R17)CH2CH2−および−CH=CH−CH=CH−であり;ここで、R17は、上記のように規定され;
R16は、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはへテロアリールからなる群から選択され;
Xは、O、S、NR17、CH2、C(O)、NR17C(O)、C(O)NR17、SO、SO2、または共有結合の1つであり、ここでR17は、上記のように規定される。
【0052】
本発明の組成物および方法において、ナトリウムチャネル遮断薬として使用され得る例示的化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:
リドカイン;
テトラカイン;
フェニトイン;
カルバマゼピン;
ラモトリジン;
5−(2,3,5−トリクロロフェニル)−2,4−ジアミノ−ピリミジン(BW1003C87);
4−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(2,3,5−トリクロロフェニル)ピリミジン(BW619C89);
ゾニサミド;
リルゾール(Riluzole);
リファリジン(Lifarizine);
(=)−cis−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−[2−(1−ピロリジニル)−シクロヘキシル]−ベンズアミド(U54494A);
N−[3−(2,6−ジメチル−1−ピペリジニル)]−α−フェニルベンゼンアセトアミド(PD85639);
ラリトリン;
N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−N−4−ピリジニルウレア(CI953);
フルアリジン(Fluarizine);
ベラパミル;
カルベジロール;
N−アセナフタ−5−イル−N’−4−メトキシナフチルグアニジン CNS1237;
メキシレチン;
アミトリプチリン;
1−(4−(4−フルオロフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
5−メチルチオ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド;
5−メチルスルフィニル−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド;
3−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド;
3−[4−(4−ニトロフェノキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド;
3−[4−(4−メトキシフェノキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド;
3−[4−(3−クロロ−2−シアノフェノキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド;
3−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド;
3−[4−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド;
1−[3−[4−(4−ニトロフェノキシ)フェニル]−1H−ピラゾール]エタノン;
2−メチル−1−[3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール]プロパノン;
3−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−2H−ピラゾール−2−カルボキサミド;
1−メタンスルホニル−3−(4−フェノキシ)フェニル−1H−ピラゾール;
1−(4−フェノキシベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(4−フルオロフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(4−クロロフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(4−ブロモフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(4−メトキシフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(4−メチルフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(4−ニトロフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(3−メチルフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(4−t−ブチルフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(4−プロピルフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(4−s−ブチルフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(3,4−メチレンジオキシフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−シクロヘキシルオキシベンジル)セミカルバジド;
1−(4−シクロヘプチルオキシベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(5−インダニルオキシ)ベンジル)セミカルバジド:
1−(4−(6−キノリニルオキシ)ベンジル)セミカルバジド:
1−(4−(4−フルオロフェノキシ)−3−フルオロベンジル)セミカルバジド;
1−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(4−フルオロフェノキシ)ベンジル−4−メチルセミカルバジド;
1−(4−(4−フルオロフェノキシ)ベンジル)−2−メチルセミカルバジド;
2−(4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(3,4−メチレンジオキシフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(3,4−メチレンジオキシベンジルオキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−シクロヘキシルオキシベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(2−アダマンタノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ベンジルアミド−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(6−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−ニトロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−テトラヒドロピラノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−クロロフェノキシ)ベンジルアミノ−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−メチルフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(5−インダノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−シクロヘプトキシベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(1−メチル−4−ピペリジノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(exo−2−ノルボルノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(3−(4−フルオロフェノキシ)−5−ピリジルメチルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−ピリジノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(3−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(2−ピリミジノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(6−キノリノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(N,N−ジフェニルアミノ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−ジフェニルメトキシ)ベンジルアミノ−2−メチル−プロパンアミド;および
2−(4−トリフェニルメトキシ)ベンジルアミノ−2−メチル−プロパンアミド;
またはこれらの薬学的に受容可能な塩、水和物またはエステル。
【0053】
特定のナトリウムチャネル遮断薬(ガバペンチンおよびプレガバリン)は、光学異性体(複数)として存在し得、そして本発明は、このような光学異性体のラセミ混合物、ならびに個々のエナンチオマーの両方を含み、個々のエナンチオマーは、当業者に周知の方法に従って分離され得る。
【0054】
本明細書において開示される本発明は、全ての開示される化合物の薬学的に受容可能な塩を含むことを意味する。薬学的に受容可能な塩としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など);アルカリ土類金属(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など);有機アミン塩(例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩など);無機酸塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など);有機酸塩(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など);スルホン酸塩(例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩など);アミノ酸塩(例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など)。
【0055】
本明細書に開示される本発明はまた、開示される化合物のプロドラッグを含むことを意味する。プロドラッグは、インビボで活性な親薬物(parent drug)を放出する、任意の共有結合で結合されるキャリアと考えられる。プロドラッグの例としては、ヒドロキシアルキル置換基またはアミノアルキル置換基を有する化合物のエステルまたはアミドが挙げられ、そしてこれらは、このような化合物を酸無水物(例えば、無水コハク酸)と反応させることにより調製され得る。
【0056】
本明細書に開示される化合物のいくつかは、1つ以上の不斉中心を含み得、従ってエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態を生じ得る。本発明はまた、ラセミ混合物、それらの分割された形態の混合物、ならびに当業者に周知の方法に従って分離され得る個々のエナンチオマーを含むことを意味する。本明細書中に記載される化合物が、オレフィン二重結合または幾何非対称性の他の中心を含む場合、および他に記載されない場合、E幾何異性体およびZ幾何異性体の両方を含むことが意図される。全ての互変異性体もまた、本発明に含まれることが意図される。
【0057】
本明細書中で使用される場合、用語「立体異性体」は、空間における個々の分子の原子の配向においてのみ異なる個々の分子の全ての異性体に関する一般的な用語である。この用語は、エナンチオマー、および鏡像が自身と異なる、1つより多くのキラル中心を有する化合物の異性体(ジアステレオマー)を含む。
【0058】
用語「キラル中心」とは、4つの異なる基が結合される炭素原子をいう。
【0059】
用語「エナンチオマー」または「エナンチオマーの(enantiomeric)」とは、その鏡像と重ならず、従って光学活性な分子をいい、ここでエナンチオマーは、偏光面を一方の方向に回転し、そしてその鏡像は、偏光面を反対の方向に回転する。
【0060】
用語「ラセミ(の)」とは、等しい割合のエナンチオマーの混合物をいい、これは光学不活性である。
【0061】
用語「分割」とは、分子の2つのエナンチオマー形態のうちの1つの分離または濃縮または減損をいう。語句「エナンチオマー過剰率」とは存在する一方のエナンチオマーが、その鏡像分子よりも大きい濃度である混合物をいう。
【0062】
ナトリウムチャネル遮断薬、ガバペンチンおよびプレガバリンは、当業者に公知の方法を使用して調製され得る。
【0063】
本発明の範囲内の組成物は、ナトリウムチャネル遮断薬、ガバペンチンおよび/またはプレガバリンが、その意図された目的を達成するために有効な量で含まれる全ての組成物を含む。ナトリウムチャネル遮断薬、ガバペンチンおよび/またはプレガバリンの量は、好ましくは各々の化合物が単一の試薬として単独で用いられる場合に必要とされる量より少ない。それぞれの必要性は変化するが、各成分の有効量の最適範囲の決定は、当該分野における技術範囲内である。代表的には、ナトリウムチャネル遮断薬は、哺乳動物(例えば、ヒト)に、1日あたり、処置される哺乳動物の体重の0.1〜10mg/kgまたはその薬学的に受容可能な塩の等価量の用量で経口投与され得る。ガバペンチンおよび/またはプレガバリンは、約50〜約3200mg/日、好ましくは、約150〜約2400mg/日、そしてより好ましくは300〜1800mg/日の用量で、または、その薬学的に受容可能な塩の等価量の用量で経口投与され得る。筋内注射については、用量は一般的に経口用量の約2分の1である。代表的に、プレガバリンは、ガバペンチンよりも低い用量で投与され得る。
【0064】
第1試薬に関して、例示的な単位経口用量は以下を含む:
カルバマゼピンについて、約50〜約1500mg/日、好ましくは約100〜約800mg/日、より好ましくは約100〜約600mg/日、そして最も好ましくは約100〜約400mg/日;または
ラモトリジンについて、約50〜約1200mg/日、好ましくは100〜約600mg/日、より好ましくは約100〜約450mg/日、そして最も好ましくは約100〜約300mg/日;または
Co 102862について、約50〜約1200mg/日、好ましくは約200〜約900mg/日、より好ましくは約200〜約750mg/日、そして最も好ましくは約200〜約600mg/日のCo 102862。
【0065】
第1試薬についてのさらなる有用な単位経口用量は、以下を含む:
約400〜約800mg/日のカルバマゼピン、
約200〜約600mg/日のラモトリジン
約350〜約900mg/日のCo 102862。
【0066】
第2試薬に関して、例示的な単位経口用量は、以下を含む:約100〜約3200mg/日のガバペンチン、好ましくは約100〜約1800mg/日のガバペンチン、そしてより好ましくは約150〜約900mg/日のガバペンチン;または
約75〜約900mg/日のプレガバリン、好ましくは75〜約450mg/日のプレガバリン。
【0067】
別の有効範囲は、約300〜約1800mg/日のガバペンチンである。別の有効範囲は、約150〜約900mg/日のガバペンチンである。
【0068】
単位用量は、毎日1回以上、1つ以上の錠剤として投与され得る。
【0069】
精製していない(raw)化学物質としてナトリウムチャネル遮断薬であるガバペンチンおよびプレガバリンを投与することに加えて、この化合物は、薬学的に使用され得る調製物への化合物の加工を容易にする、賦形剤および補助物質(auxiliary)を含む適切な薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的調製物の一部として投与され得る。好ましくは、調製物(特に、経口的に投与され得かつ好ましい型の投与に用いられ得る調製物(例えば、錠剤、糖衣錠およびカプセル剤)およびまた、直腸に投与され得る調製物(例えば、坐剤)ならびに注射によるまたは経口的な投与のために適切な溶液)は、約0.01%〜約99%、好ましくは約0.25%〜約75%の活性な化合物を賦形剤とともに含む。
【0070】
本発明の範囲にはまた、ナトリウムチャネル遮断薬であるガバペンチンおよびプレガバリンの非中毒性の薬学的に受容可能な塩が含まれる。酸付加塩は、特定の化合物の溶液を、薬学的に受容可能な非中毒性酸(例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸など)の溶液と混合することによって形成される。塩基性塩は、特定の化合物の溶液を、薬学的に受容可能な非中毒性塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなど)の溶液と混合することによって形成される。
【0071】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な作用を経験し得る任意の動物へと投与され得る。このような動物の中でも最も重要なのは、哺乳動物(例えば、ヒト)であるが、本発明は、そのように限定されることを意図しない。
【0072】
本発明の薬学的組成物は、その意図される目的を達成する任意の手段によって投与され得る。例えば、投与は、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、経皮経路または頬内経路によって行われ得る。あるいは、または同時に、投与は、経口経路によって行われ得る。投与される投薬量は、レシピエントの年齢、健康および体重、並行処置の種類(存在する場合)、処置の頻度および所望される作用の性質に依存する。
【0073】
本発明の実施においては、ナトリウムチャネル遮断薬であるガバペンチンおよびプレガバリンは、好ましくは実質的に同時に投与される。「実質的に同時」によって、ナトリウムチャネル遮断薬であるガバペンチンおよびプレガバリンが、ナトリウムチャネル遮断薬であるガバペンチンおよびプレガバリンの有効血液レベルが同時に達成される限り、連続してまたは同時に投与されることを意味することが意図される。連続投与が選択される場合、第1試薬または第2試薬が、最初に投与され得る。ナトリウムチャネル遮断薬であるガバペンチンおよびプレガバリンが単一投薬形態の一部として投与されることが好ましい。
【0074】
本発明の薬学的調製物は、例えば、従来の混合、造粒、糖衣錠製造、溶解または凍結乾燥プロセスによって、それ自体が公知の様式で製造される。従って、経口用途のための薬学的調製物は、(所望されるかまたは必要な場合、適切な補助物質を添加した後に)活性な化合物を固体の賦形剤と合わせること(必要に応じて、得られる混合物を粉砕すること、および顆粒混合物を加工すること)によって得られて、錠剤または糖衣錠コアが得られ得る。
【0075】
適切な賦形剤は、特にフィラー(例えば、ラクトースまたはスクロースのような糖、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物および/またはリン酸カルシウム(例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム)など)ならびに結合剤(例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、イネデンプン、ジャガイモデンプンを用いるデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドンなど)である。所望の場合、上記のデンプンおよびまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩(例えば、アルギン酸ナトリウム)のような崩壊剤もまた添加され得る。補助物質は、上記の全て、流動調節剤および滑沢剤(例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸もしくはその塩(例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム)および/またはポリエチレングリコール)である。糖衣錠コアは、所望の場合は胃液に耐性である、適切なコーティングを伴って提供される。この目的のために、濃縮糖溶液が用いられ得、この濃縮糖溶液は必要に応じて、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。胃液に対して耐性であるコーティングを生成するために、適切なセルロース調製物(例えば、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxypropymethyl−cellulose phthalate))の溶液が用いられる。染料または色素は、例えば、同定のため、または活性化合物の用量の組み合わせを特徴付けるために錠剤または糖衣錠コーティングへと添加され得る。
【0076】
経口的に使用され得る他の薬学的調製物としては、ゼラチン製の押し込みはめ(push−fit)カプセル剤ならびにゼラチンおよび可塑剤(例えば、グリセロールまたはソルビトール)製の封入されたソフトカプセル剤が挙げられる。押し込みはめカプセル剤は、ラクトースのようなフィラー、デンプンのような結合剤および/または滑石もしくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤および必要に応じて安定剤と混合され得る顆粒の形態の活性な化合物を含み得る。ソフトカプセル剤では、活性な化合物は好ましくは、適切な液体(例えば、脂肪油または流動パラフィン)に溶解または懸濁される。さらに、安定剤が添加され得る。
【0077】
直腸に用いられ得る可能な薬学的調製物としては、例えば、坐剤が挙げられる。この坐剤は、1以上の活性な化合物と坐剤基剤との組み合わせからなる。適切な坐剤基剤は例えば、天然もしくは合成のトリグリセリドまたはパラフィン炭化水素である。さらに、活性な化合物と基剤との組み合わせからなるゼラチン直腸カプセル剤を使用することもまた可能である。可能な基剤材料としては例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素が挙げられる。
【0078】
非経口投与に適切な処方物としては、水溶性形態の活性な化合物の水溶液(例えば、水溶性塩およびアルカリ溶液)が挙げられる。さらに、適切な油性注射懸濁物としての活性な化合物の懸濁物が投与され得る。適切な脂肪親和性溶媒または脂肪親和性ビヒクルとしては、脂肪油(例えば、ゴマ油)または合成脂肪酸エステル(例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−400(この化合物はPEG−400に可溶性である))が挙げられる。水性注射懸濁物は、懸濁物の粘度を増加させる物質を含み得、このような物質としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび/またはデキストランが挙げられる。必要に応じて、懸濁物はまた、安定剤を含み得る。
【0079】
好ましいナトリウムチャネル遮断特性は、電気生理学的アッセイにおいて、約100μM以下のKiを示す。好ましくは、ナトリウムチャネル遮断薬は、10μM以下のKiを示す。最も好ましくは、ナトリウムチャネル遮断薬は、約1.0μM以下のIC50を示す。ナトリウムチャネル遮断薬は、以下の電気生理学的アッセイおよび結合アッセイにより、それらのNa+チャネル遮断活性について、試験され得る。
【0080】
(第1の電気生理学的アッセイ):
(細胞調製):Na+チャネルのhSkM1アイソフォーム(isoform)を安定に発現するHEK−293細胞(A.L.George博士、Vanderbilt University Medical Schoolからの寛大な贈り物)を、以前に記載されたような(Verdoorn,T.A.ら、Neuron 4:919−928(1990))標準的な技術を使用して、培養した。電気生理学のために、細胞を35mmのペトリ皿(ポリ−D−リジンで予めコーティングした)に、1:40の密度で、コンフルエントな培養物から再播種した日にプレートした。細胞は、プレーティングの2〜3日後に記録に適している。
【0081】
(電圧感受性Na+電流のパッチ−クランプ記録):細胞全体電圧クランプ記録を、従来のパッチ−クランプ技術(Hamillら、Pfluegers Arch.391:85−100(1981))を使用して、Axopatch 200A増幅器(Axon Instruments、Foster City、CA)を用いて行った。記録を、ニューロン解離後の2〜3時間以内に行った。記録チャンバを、外部溶液(150mM NaCl、5.4mM KCl、1.8mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、10mM グルコース、pH7.4(NaOH))で、約1ml/分の速度で連続的に洗い流した。記録ピペットを、厚壁キャピラリー(WPI、Sarasota、Fl)から引き、そして口焼きした。このピペットの抵抗は、このピペットを内部溶液(110 CsF、10 NaCl、5 MgCl2、11 EGTA、10 HEPESを(mMで)含む(CsOHでpHを7.4に調整される))で満たした場合に、1〜3MΩの範囲であった。重量オスモル濃度を、外部溶液と内部溶液との間で、15〜20mmol/kgの差異に設定した(セル内の方が低い)。薬物および介在するウォッシュアウトを、流れパイプの直線アレイ(Drummond Microcaps、2μL、64mm長)を通して適用した。化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して、30mMのストック溶液を作製し、これを引き続いて、外部溶液中に希釈し、0.1〜100μMの最終濃度を得た。最も高い(1%)濃度において、DMSOは、Na+電流の大きさをわずかにのみ阻害した。電流を室温(22〜25℃)で記録し、能動8極Besselフィルター(Frequency Devices、Haverhill、MA)を用いて5kHzでフィルターし、10〜50μ秒の間隔でデジタル化し、そしてPclamp6/Clampexソフトウェアを備えるDigidata 1200アナログ/デジタルインターフェース(Axon
Instruments)を使用して格納した。必要な場合には、直列抵抗を、代表的には約75%相殺した。薬物の阻害効力を、試験した化合物の濃度を増加させることにより誘導されるNa+電流のピーク振幅の減少を測定することにより、評価した。Na+電流は、膜電圧を、−100mV〜−50mVの範囲にわたる保持電位から、−10mVのパルス電位までステップさせることにより、惹起された。この試験パルス持続時間は5〜10m秒であり、1Hz以下の周波数で繰り返した。濃度−阻害曲線を、式1に当てはめた:
I/Icontrol=1/(1+([化合物]/IC50)) 式1
ここで、Icontrolは、アンタゴニストの非存在下での最大Na+電流であり、[化合物]は、薬物濃度であり、そしてIC50は、半最大阻害を生成する化合物の濃度である。
【0082】
(代替の電気生理学的アッセイ):
(細胞調製):Na+チャネルのrBIIAアイソフォームを安定に発現するHEK−293(NaIIA−B2)細胞株を、インハウスで樹立する。これらの細胞を、以前に記載されたような(Verdoorn,T.A.ら、Neuron 4:919−928(1990))標準的な技術を使用して、培養する。電気生理学のために、細胞を、ポリ−D−リジンで予めコーティングしたCellware35mmのペトリ皿(BIOCOAT、Becton Dickinson)に、約104細胞/皿の密度で、コンフルエントな培養物から再播種した日にプレートした。本発明者らの経験では、細胞は、プレーティングの2〜3日後の記録に適していた。
【0083】
(電圧感受性Na+電流のパッチ−クランプ記録):細胞全体電圧クランプ記録を、従来のパッチ−クランプ技術(Hamillら、Pfluegers Arch.391:85−100(1981))を使用して、Axopatch 200A増幅器(Axon Instruments、Foster City、CA)を用いて行う。記録チャンバを、外部溶液(150mM NaCl、5.4mM KCl、1.8mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、10mM グルコース(NaOHで調整してpH7.4、重量オスモル濃度約320mmol/kg))で、約1mL/分の速度で連続的に洗い流す。記録ピペットを、厚壁キャピラリー(WPI、Sarasota、Fl)から引き、そして口焼きした。このピペット抵抗は、これらのピペットを内部溶液(130 CsF、20 NaCl、2 MgCl2、10 EGTA、10 HEPESを(mMで)含む(CsOHでpHを7.4に調整、重量オスモル濃度約310mmol/kg))で満たした場合に、1〜3MΩの範囲である。薬物および介在するウォッシュアウトを、流れパイプの直線アレイ(Drummond Microcaps、2μL、64mm長)を通して適用する。化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して、30mMのストック溶液を作製し、これを引き続いて、外部溶液中に希釈し、0.1〜100μMの最終濃度を得る。最も高い(1%)濃度において、DMSOは、Na+電流の大きさをわずかにのみ阻害する。電流を室温(22〜25℃)で記録し、能動8極Besselフィルター(Frequency Devices、Haverhill、MA)を用いて3kHzでフィルターし、10〜50μ秒の間隔でデジタル化し、そしてPclamp6/Clampexソフトウェアを備えるDigidata 1200アナログ/デジタルインターフェース(Axon Instruments)を使用して格納する。必要な場合には、直列抵抗を、代表的には約75%相殺する。
【0084】
以下の電圧パルスプロトコルを使用して、化合物によるNa+チャネルの阻害の能力および動力学を評価する(図2)。
【0085】
電流−電圧関係(IV曲線)(プロトコルA)を使用して、最大内部Na+電流が達成される電圧を報告した。この電圧を、実験を通して、試験電圧Vtとして使用した。定常状態不活化(または利用可能性)曲線(プロトコルC)を使用して、Na+チャネルのほぼ完全な(95%以上)不活化を生じる電圧を得た;これは、この実験を通して、予備パルスを条件付けるための電圧Vcとして作用した。プロトコルBは、チャネルがいかに速く、過分極した電圧における不活から回復するかを報告する。これにより、過分極ギャップの持続時間を設定し得、これを、Na+チャネルを不活化した化合物の結合の動力学の測定に使用した(プロトコルD)。コントロール条件下でのチャネル再プライミングは、迅速であった(最初の5〜10msの間に90%以上の回復)。薬物が実質的にこの再プライミングプロセスを遅延させる場合には、このインヒビターの不活性化されたチャネルに対する結合の動力学、ならびに定常状態親和性(k+およびki)を正確に測定することが可能となる(プロトコルD)。k+値を推定するために、異なる予備パルス持続時間を用いる連続的な試行におけるピーク電流の減少を、予備パルス持続時間、および単指数関数当てはめにより測定した時間定数(τ)の関数として、プロットした。次いで、アンタゴニスト濃度の関数としての1/τのプロットは、このアンタゴニストの巨視的な結合速度の算出を可能にした。Ki値を決定するために、定常状態における部分的応答により測定される部分的阻害曲線を、ロジスティック式に当てはめた:
I/Icontrol=1/(1+([アンタゴニスト]/Ki)p) 式2
ここで、Icontrolは、アンタゴニストの非存在下での最大Na+電流であり、[アンタゴニスト]は、薬物濃度であり、Kiは、半最大阻害を生成するアンタゴニストの濃度であり、そしてpは、傾きの係数である。
【0086】
(結合アッセイ):
ナトリウムチャネル遮断薬が、Na+チャネルの部位1または部位2のいずれかを調節する能力を、それぞれYasushi,J.Biol.Chem.261:6149−6152(1986)およびCreveling,Mol.Pharmacol.23:350−358(1983)に十分に記載される手順に従って、決定し得る。ラット前脳膜を、Na+チャネルタンパク質の供給源として使用した。結合アッセイを、130μMの塩化コリン中、37℃で60分間の、部位1および部位2に対してそれぞれ[3H]サキシトキシンおよび[3H]バトラコトキシンを放射リガンドとして伴うインキュベーションにおいて、実施した。
【0087】
(インビボ薬理学):
本発明の化合物を、i.v.、p.o.またはi.p.注射の後のインビボでの抗痙攣薬活性について、マウスにおける多数の抗痙攣薬試験(最大電気ショック痙攣試験(MES)を含む)を使用して、試験し得る。最大電気ショック痙攣を、15〜20グラムの間の重量の雄性NSAマウスおよび200〜225gの間の重量の雄性Sprague−Dawleyラットにおいて、Ugo Basile ECTデバイス(Model 7801)を使用して、電流の印加(50mA、60パルス/秒、0.8m秒パルス幅、1秒間の持続時間、D.C.、マウス;99mA、125パルス/秒、0.8m秒パルス幅、2秒間の持続時間、D.C.、ラット)により、誘導した。マウスを、緩い背面の皮膚をつかむことにより拘束し、そして生理食塩水でコーティングした角膜電極を、2つの角膜に対して軽く保持した。ラットをベンチ頂部で自由に運動させ、そして耳クリップ電極を使用した。電流を印加し、そして動物を、持続性の後肢伸筋応答の発生について、30秒までの期間、観察した。持続性の痙攣を、身体の平面から90°以上の後肢伸筋として、規定した。結果を、量子的様式で処理した。
【0088】
化合物を、その抗侵害活性について、Hunskaar,S.、O.B.Fasmer、およびK.Hole、J.Neurosci.Methods 14:69−76(1985)に記載されるようなホルマリンモデルにおいて、試験し得る。雄性Swiss Webster NIHマウス(20〜30g;Harlan、San Diego、CA)を、全ての実験において使用した。食物を、実験の日に停止した。マウスをPlexiglassビンに少なくとも1時間入れ、環境に馴化させた。馴化期間に続いて、マウスを秤量し、そしてi.p.もしくはp.o.で投与される目的の化合物、または適切な量のビヒクル(10%Tween−80)のいずれかを与えた。i.p.投薬の15分後、およびp.o.投薬の30分後に、マウスにホルマリン(生理食塩水中5%ホルムアルデヒド溶液を20μL)を、右後足の背面に注射した。マウスをPlexiglassビンに移し、そして注射した足をなめることまたはその足に噛み付くことに費やした時間の量をモニターした。なめることおよび噛み付くことの期間を、ホルマリン注射後1時間にわたって、5分の間隔で記録した。全ての実験を、光サイクルの間、盲検の様式で行った。ホルマリン応答の早期の段階を、0〜5分の間でなめること/噛み付くこととして測定し、そして後期段階を、15〜50分測定した。ビヒクル処置グループと薬物処置グループとの間の差異を、片側分散分析(ANOVA)により分析した。0.05以下のP値を、有意とみなした。この化合物は、ホルマリン誘導性の足をなめる動作の急性第2段階をブロックする活性を有するので、急性および慢性の疼痛に効果的であると考えられる。
【0089】
化合物を、末梢神経障害のChungモデルにおいて、慢性の疼痛の処置の可能性(抗異痛活性および抗痛覚過敏活性)について、試験し得る。200〜225gの間の重量の雄性Sprague−Dawleyラットをハロタン(70%空気と30%酸素との混合物中1〜3%)で麻酔し、そしてこれらの体温を、恒温動物ブランケットを用いて、麻酔の間制御した。次いで、2cmの背面正中切開を、L5およびL6のレベルで行い、そして脊髄傍筋群を、両側に収縮させた。次いで、L5およびL6の脊髄神経を露出させ、単離し、そして6−0絹縫合糸できつく結紮した。偽手術を実施して、対側性のL5およびL6の脊髄神経を、ネガティブコントロールとして露出した。
【0090】
(接触異痛):ラットを、ワイヤメッシュの床を有する上昇させた試験籠に移し、そして5〜10分間、馴化させた。一連のSemmes−Weinsteinモノフィラメントを、後足の平坦な表面に適用し、この動物の撤退閾値を決定した。使用した第一のフィラメントは、9.1グラム(0.96対数値)の座屈重量を有し、そして5回まで適用して、撤退応答を惹起するか否かを観察した。この動物が撤退応答を有する場合には、この系列で次に軽いフィラメントを5回まで適用して、それが応答を惹起し得るか否かを決定した。この手順を、応答がなくなるまで引き続く小さなフィラメントを用いて繰り返し、そして応答を惹起した最も軽いフィラメントを記録した。この動物が最初の9.1グラムのフィラメントから、撤退応答を有さない場合には、増加した重量の引き続くフィラメントを、フィラメントが応答を惹起するまで適用し、そしてこのフィラメントを記録した。各動物に対して、全ての時点において3回の測定を行い、平均の撤退閾値決定を生成した。試験を、薬物投与の前ならびに1、2、および24時間後に実施した。接触異痛および機械的痛覚過敏試験を、連続的に実施した。
【0091】
(機械的痛覚過敏):ラットを、ワイヤメッシュの床を有する上昇させた試験籠に移し、そして5〜10分間、馴化させた。わずかに鈍いニードルを、後足の平坦な表面に接触させ、皮膚を貫通することなく、皮膚の陥凹形成を引き起こした。このニードルの、コントロール足への投与は、代表的に、迅速なしり込み反応を引き起こし、短すぎてストップウォッチで時間測定できず、そして0.5秒の撤退時間を独断的に与えた。神経障害の動物の、手術した側の足は、鈍いニードルに対して誇張した撤退応答を示した。最大の撤退時間である10秒間を、カットオフ時間として使用した。動物の両方の足についての撤退時間を、適用の間に5分間の回復時間を用いて、各時点において3回測定した。この3つの測定を使用して、各時点についての平均撤退時間を生成した。接触異痛および機械的痛覚過敏試験を、連続的に実施した。
【0092】
化合物は、Buchanら(Stroke、補遺、148−152(1993))およびSheardownら(Eur.J.Pharmacol.236:347−353(1993))およびGrahamら(J.Pharmacol.Exp.Therap.276:1−4(1996))に記載される手順に従って、ラットまたはアレチネズミに生成される病巣および全体の虚血の後の、神経保護活性について試験され得る。
【0093】
化合物は、Wrathallら(Exp.Neurology 137:119−126(1996))およびIwasakiら(J.Neuro Sci.134:21−25(1995))に記載の手順に従って、外傷性脊髄損傷の後の、神経保護活性について試験され得る。
【0094】
本発明はまた、慢性の疼痛または痙攣を処置するためのキットに関し、このキットは1つ以上の容器を含むキャリアを含み、この容器の一方はナトリウムチャネル遮断薬を含み、そしてもう一方の容器は、ガバペンチンおよびプレギャバリンのうちの少なくとも一方を含む。このようなキャリアの例としては、医薬品をパッケージするために使用される箱、管などが挙げられる。容器の例としては、ビン(bottle、jar)、管などが挙げられる。
【0095】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例示であるが、限定ではない。臨床治療において通常遭遇し、そして当業者に明らかである種々の条件およびパラメーターの他の適切な改変および適応は、本発明の意図および範囲内である。
【0096】
(実施例1)
(Co 102862およびガバペンチンの同時投与)
Co 102862およびガバペンチンの接触抗異痛効果を、単独または神経障害ラットのChungモデルと組合わせて試験した。図1に示されるように、1.25gm/kgのCo 102862p.o.を受けたラットは、中程度の抗異痛効果を示したが、25mg/kgのガバペンチンs.c.は、単独で与えられた場合、最小の効果を示すか、または全く効果を示さなかった。しかし、両方の化合物を一緒に与えた場合、個々に与えられたCo 102862およびガバペンチンの効果を加えた場合よりも、非常に大きな撤退閾値が観察された。従って、この2つの薬物の組合わせは、相乗効果を有する。図1を参照のこと。
【0097】
ここで本発明を完全に記載したが、本発明は、広範および等価な範囲の条件、処方物および他のパラメータ内で、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響することなく実施され得ることが、当業者により理解される。本明細書中で列挙される全ての特許、特許出願および刊行物は、その全体において本明細書中で参考として完全に援用される。
【図面の簡単な説明】
【図1】
図1は、ラットのニューロパシー疼痛のChungモデル(KimおよびChung、Pain50:355−363(1992))において、ガバペンチンおよびナトリウムチャネル遮断薬4−(4’−フルオロ−フェノキシ)ベンズアルデヒドセミカルバゾン(Co 102862)の抗異痛症の相乗効果を示すグラフを示す。
【図2】
図2は、化合物によるNa + チャネルの阻害の能力および動力学を評価するために使用される、電圧パルスプロトコルを示す。
【発明の名称】 ナトリウムチャネル遮断薬組成物およびその使用
【特許請求の範囲】
【請求項1】 薬学的組成物であって、該組成物は、ナトリウムチャネル遮断薬である第1試薬ならびに以下:ガバペンチン、プレガバリン、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される第2試薬を含み;ここで、該第1試薬および該第2試薬の総量は、慢性の疼痛または痙攣を処置、予防、または改善するために有効である、薬学的組成物。
【請求項2】 薬学的組成物であって、該組成物は、少なくとも1つのナトリウムチャネル遮断薬、およびガバペンチンまたはプレガバリンのうち少なくとも1つを含み、ここで、該ナトリウムチャネル遮断薬、およびガバペンチンまたはプレガバリンのうち少なくとも1つは、慢性の疼痛または痙攣を処置または予防するために有効な量で存在する、薬学的組成物。
【請求項3】 請求項1に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記組成物が、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、薬学的組成物。
【請求項4】 請求項1に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記第2試薬がガバペンチンである、薬学的組成物。
【請求項5】 請求項1に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記第2試薬がプレガバリンである、薬学的組成物。
【請求項6】 請求項1に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記第1試薬がカルバマゼピンである、薬学的組成物。
【請求項7】 請求項1に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記第1試薬がラモトリジンである、薬学的組成物。
【請求項8】 請求項1に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記第1試薬が4−(4’−フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒドセミカルバゾンである、薬学的組成物。
【請求項9】 慢性の疼痛または痙攣を処置、予防、または改善するための、第1試薬および第2試薬の有効量の使用であって、該第1試薬は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、そして、該第2試薬は、ガバペンチン、プレガバリン、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、そして、該有効量は、慢性の疼痛または痙攣を処置、予防、または改善するために有効な、該第1試薬および該第2試薬の総量である、使用。
【請求項10】 慢性の疼痛または痙攣を処置、予防、または改善するための医薬の製造における第1試薬および第2試薬の使用であって、該第1試薬は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、そして該第2試薬は、ガバペンチン、プレガバリン、それらの塩、およびそれらの組み合わせから選択される、使用。
【請求項11】 慢性疼痛を処置、予防、または改善するための、請求項9または10に記載の使用。
【請求項12】 前記慢性疼痛が三叉神経痛に起因する、請求項11に記載の使用。
【請求項13】 前記慢性疼痛が糖尿病性神経障害に起因する、請求項11に記載の使用。
【請求項14】 前記慢性疼痛が癌性疼痛に起因する、請求項11に記載の使用。
【請求項15】 前記第1試薬および前記第2試薬が別々に投与するために処方される、請求項9または10に記載の使用。
【請求項16】 前記第1試薬および前記第2試薬が、単一の薬学的組成物の部分として投与するために処方される、請求項9または10に記載の使用。
【請求項17】 慢性の疼痛または痙攣の処置のためのキットであって、該キットは、2つ以上の容器を含むキャリアを含み、該容器の一方はナトリウムチャネル遮断薬を含み、そして該容器の他方はガバペンチンおよびプレガバリンのうち少なくとも1つを含む、キット。
【請求項18】 慢性疼痛の処置のための、請求項17に記載のキット。
【請求項19】 慢性疼痛の処置、予防、または改善における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の薬学的組成物の治療有効量の使用。
【請求項20】 前記第1試薬および前記第2試薬の総量が、慢性疼痛を処置、予防、または改善するために有効である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項21】 前記第1試薬および前記第2試薬の総量が、慢性疼痛を処置、予防、または改善するために有効である、請求項2に記載の薬学的組成物。
【請求項22】 さらに、薬学的に受容可能なキャリアを含む、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項23】 前記第2試薬が、ガバペンチンである、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項24】 前記第2試薬が、プレガバリンである、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項25】 前記第1試薬が、カルバマゼピンである、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項26】 前記第1試薬が、ラモトリジンである、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項27】 前記第1試薬が、4−(4’−フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒドセミカルバゾンである、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項28】 前記慢性疼痛が、ニューロパシー性の疼痛である、請求項1〜8および20〜27のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
【請求項29】 前記疼痛が、ニューロパシー性の疼痛である、請求項11または19に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【0001】
本出願は、1999年4月9日出願の米国仮出願第60/128,543号(その全体が本明細書中に参考として援用される)の優先利益を特許請求する。
【0002】
(発明の背景)
(発明の分野)
本発明は、医薬品化学の分野にある。特に、本発明は、ナトリウム(Na+)チャネルの遮断薬と、ガバペンチン(gabapentin)またはプレガバリン(pregabalin)の少なくとも1つとを含む組成物に関する。本発明はまた、ナトリウムチャネル遮断薬と、ガバペンチンまたはプレガバリンの少なくとも1つとを同時投与する工程を包含する、慢性疼痛または痙攣の処置のための方法に関する。
【0003】
(関連した背景技術)
局所麻酔薬(例えば、リドカインおよびブピバカイン)、抗不整脈薬(例えば、プロパフェノンおよびアミオダロン(amioclarone))および抗痙攣薬(例えば、ラモトリジン、フェニトインおよびカルバマゼピン)を含む、治療的に有用な薬物のいくつかのクラスは、Na+チャネル活性を遮断または調節することによって作用の共通の機構を共有することが示されてきた(Catterall,W.A.,Trends Pharmacol.Sci.8:57−65(1987))。これらの試薬の各々は、Na+イオンの急速な流入を妨害することによって作用すると考えられている。近年、他のNa+チャネル遮断薬(例えば、BW619C89およびリファリジン)は、全身性虚血および局所性虚血の動物モデルにおいて神経保護的であると示され、そして現状では、臨床試験中である(Grahamら、J.Pharmacol.Exp.Ther.269:854−859(1994);Brownら、British J.Pharmacol.115:1425−1432(1995);SCRIP 1870:8(1993);SCRIP 1773:14(1992))。
【0004】
Na+チャネル遮断薬の神経保護的活性は、この興奮毒性アミノ酸神経伝達物質の放出を阻害することによって虚血の間に細胞外グルタミン酸濃度を減少させることにおけるそれらの有効性に起因する。研究は、グルタミン酸レセプターアンタゴニストと異なり、Na+チャネル遮断薬は、哺乳動物の白質に対する低酸素性障害を予防することを示した(Stysら、J.Neurosci.12:430−439(1992))。従って、それらは、白質路への損傷が顕著である、特定の型の発作または神経単位の外傷を処置するための利点を提供し得る。
【0005】
Na+チャネル遮断薬の臨床的使用の別の例は、リルゾールである。この薬物は、ALSを有する患者の集合における生存を延長することが示され(Bensimmら、New Engl.J.Med.330:585−591(1994))、その後、ALSの処置についてFDAにより承認された。上記の臨床的使用に加えて、カルバマゼピン、リドカインおよびフェニトインは、ニューロパシー疼痛(例えば、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、および神経損傷の他の形態に由来する)を処置するために時折使用され(TaylorおよびMeldrum,Trends Pharmacol.Sci.16:309−316(1995))、そしてカルバマゼピンおよびラモトリジンは、躁うつ病の処置のために使用されてきた(Denicottら、J.Clin.Psychiatry55:70−76(1994))。
【0006】
電圧感受性Na+チャネル上に、神経毒を特異的に結合する少なくとも5〜6つの部位があることが明らかにされている(Catterall,W.A.,Science 242:50−61(1988))。研究は、治療的抗不整脈薬、鎮痙薬および局所麻酔薬(これらの作用は、Na+チャネルによって媒介される)が、Na+チャネルの細胞内部位と相互作用し、かつ神経毒レセプター部位2との相互作用をアロステリック的に阻害することによってそれらの作用を及ぼすことを明らかにした(Catterall,W.A.,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.10:15−43(1980))。
【0007】
慢性の疼痛またはニューロパシー性疼痛は、不確かな病因論を有する異種起源の疾患状態である。慢性疼痛において、疼痛は、多重機構によって媒介され得る。この型の疼痛は、一般的に末梢神経組織または中枢神経組織に対する傷害から生じる。この症候群としては、脊髄傷害、多発性硬化症、疱疹後の神経痛、三叉神経痛、幻想痛、カウザルギーおよび反射性交感神経性ジストロフィー、ならびに腰痛が挙げられる。慢性疼痛は、患者が、自発的疼痛、持続性表在灼熱痛および/または深在性疼痛として記載され得る異常な疼痛感覚を被るという点において、急性疼痛と異なる。疼痛は、熱痛覚過敏、低温痛覚過敏、または機械痛覚過敏によって惹起され得るか、あるいは熱異痛症、低温異痛症、および機械異痛症によって惹起され得る(International association for the study of pain:The classification of chronic pain(1995);Bennett G.J.Molecular Neurobiology of Pain,Progress in Pain Research and Management Vol.9,109−113頁、D.Borsook編、1997年)。多くの場合において、慢性ニューロパシー性疼痛は、アヘン剤または非ステロイド性抗炎症鎮痛薬での処置に対して不十分に応答する。
【0008】
カルバマゼピン(TegretolTM)、ナトリウムチャネル遮断薬である鎮痙薬は、三叉神経痛において有効であると示されてきた。しかし、患者の1/3は、疼痛を緩和するために必要な用量での薬物に耐性であり得ない(Victorら、Harrison’s Principles of Internal Medicine.第11編、New York:McGraw−Hill 1987;2035−40)。さらに、カルバマゼピンは、再生不良性貧血、顆粒球減少症、および過敏性反応を引き起こし得る(Canaveroら、Pain 60:229−31(1995))。これらの重大な副作用は、用量に関連する。カルバマゼピンは、この効能についてFDAによって承認された唯一の薬物である。
【0009】
従って、慢性疼痛についてこれまで承認されてきた薬物は他にない。ラモトリジン(ラミクタル)は、痙攣を処置することについてFDAによって承認されているナトリウムチャネル遮断薬である。この薬物はまた、慢性疼痛を処置するために有効であることが示されてきた(Lundardiら、Neurology 48:1714(1997))。しかし、慢性疼痛の処置に必要な用量は、比較的高くそして副作用を生じる。この薬物の主な副作用は、重篤で、生命に危険を及ぼす可能性がある発疹である(DichterおよびBrodie、New Engl.J.Med.334:1583(1996))。
【0010】
近年、ガバペンチン(NeurontinTM)(作用機構が不明な鎮痙薬)が慢性疼痛を処置するために有効であることが示されてきた(Rowbothamら、JAMA 280:1837−1842(1998)およびBackonjaら、JAMA 280:1831−1836(1998))。しかし、より高い用量が、慢性疼痛を処置するために必要である。胎児毒性であることに加えて、副作用(例えば、悪化した欠神発作および吐気)が、これらの高い用量に伴う。さらに、臨床試験において、ガバペンチンは、限定された効果を示した(すなわち、患者集団の50%未満が有効性を示したが、プラセボで処置された患者は15〜20%が有効性を示した)。
【0011】
プレガバリンは、ガバペンチンに追従する強力な化合物である。この化合物は、ガバペンチンと同様の活性を有し、そして現在は、ニューロパシー性疼痛についての臨床試験下にある(SCRIP 2330:8(1998))。
【0012】
従って、ラモトリジン、カルバマゼピン、およびガバペンチンによって示される副作用を回避する、慢性疼痛および痙攣の処置が、必要である。本発明は、このような副作用を減少し、そして患者の応答速度を改善する組成物および方法を提供する。
【0013】
(発明の要旨)
本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬である第1試薬、ならびにガバペンチン、プレガバリン、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される第2試薬を含む薬学的組成物に関し;ここで、この第1試薬および第2試薬の総量は、慢性疼痛または痙攣を処置、予防、または改善するために有効である。好ましくは、この第1試薬および第2試薬は、相乗的な量で存在し、つまり、ナトリウムチャネル遮断薬、およびガバペンチンまたはプレガバリンもしくはそれらの塩のうち少なくとも1つは、単独で使用される場合、慢性疼痛または痙攣を処置または予防するために使用される量よりも少ない量で存在する。本発明はさらに、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含み、かつ必要に応じて薬学的に受容可能な賦形剤を含むこのような組成物に関する。
【0014】
本発明はまた、慢性疼痛または痙攣を処置、予防、または改善する方法に関し、この方法は、このような処置、予防、または改善の必要な患者に、ナトリウムチャネル遮断薬である第1試薬、ならびにガバペンチン、プレガバリン、それらの塩およびそれらの組み合わせからなる群より選択される第2試薬を投与する工程を包含し;ここで、この第1試薬および第2試薬の総量は、慢性疼痛または痙攣を処置、予防、または改善するために有効である。好ましくは、このナトリウムチャネル遮断薬、ならびにガバペンチンおよびプレガバリンのうち少なくとも1つは、相乗的な量で投与される。好ましくは、この2つの試薬は、本明細書中で規定されるように実質的に同時に投与される。このナトリウムチャネル遮断薬ならびにガバペンチンおよびプレガバリンのうち少なくとも1つは、別々にかまたは単一の薬学的組成物の一部として投与され得る。
【0015】
本発明はまた、1つ以上の容器を含むキャリアを含む、慢性疼痛または痙攣の処置のためのキットに関し、この容器の一方は、ナトリウムチャネル遮断薬を含み、そしてこの容器のもう一方は、ガバペンチン、プレガバリン、それらの塩およびそれらの組み合わせからなる群より選択される試薬を含む。
【0016】
(発明の詳細な説明)
本発明は、ガバペンチン、プレガバリン、その塩またはそれらの組み合わせを含む、ナトリウムチャネル遮断薬の投与が、慢性の疼痛および痙攣の処置、予防および/または改善に有効であるという発明に関する。本発明はまた、ガバペンチン、プレガバリン、その塩またはそれらの組み合わせを共に含む、相乗作用量の少なくとも1つのナトリウムチャネル遮断薬を用いて、慢性の疼痛および痙攣を処置、予防および/または改善することが可能であるという発見に関する。
【0017】
有用な第1試薬および第2試薬が、以下の節において記載される。第1試薬は、単一のナトリウムチャネル遮断薬であり得るか、または2以上のナトリウムチャネル遮断薬であり得る。同様に、第2試薬は、単一の化合物であり得るか、または2以上の化合物の混合物であり得る。
【0018】
本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬である第1試薬、およびガバペンチン、プレガバリン、その塩およびそれらの組み合わせからなる群から選択される第2試薬を含む、薬学的組成物に関し、ここで、上記第1試薬および第2試薬の総量は、慢性の疼痛または痙攣の処置、予防または改善するのに有効な量である。好ましくは、上記第1試薬および第2試薬は、慢性の疼痛または痙攣の処置、予防または改善するために相乗的に作用する。本発明は、さらに、薬学的に受容可能なキャリアを含み、そして必要に応じて薬学的に受容可能な賦形剤を含む、このような組成物にさらに関する。
【0019】
本発明はまた、慢性の疼痛または痙攣の処置、予防、または改善する方法に関し、このような処置、予防、または改善を必要とする患者に第1試薬および第2試薬を投与する工程を包含する。この第1試薬は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、そしてこの第2試薬は、ガバペンチン、プレガバリン、その塩およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。ここで、上記第1試薬および第2試薬の総量は、慢性の疼痛または痙攣の処置、予防および/または改善に有効である量である。好ましくは、上記ナトリウムチャネル遮断薬ならびに少なくとも1つのガバペンチンおよびプレガバリンが、相乗作用量で投与される。好ましい試薬は、実質的に同時に投与される。このナトリウムチャネル遮断薬ならびに少なくとも1つのガバペンチンおよびプレガバリンが、疼痛の処置(特に、慢性疼痛疾患の処置)の際に、分割してまたは単一の薬学的組成物の一部として投与され得る。このような障害としては、炎症性疼痛、術後性疼痛、変形性関節症疼痛(転移癌、三叉神経痛、急性疱疹性神経痛、帯状疱疹後の神経痛、糖尿病性ニューロパシー、カウザルギー、腕神経叢剥離、後頭神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋肉痛、痛風、幻肢痛、灼熱痛、ならびに神経痛様の疼痛症候群、ニューロパシー疼痛症候群、および特発性疼痛症候群の他の形態に関連する)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0020】
従って、本発明の1つの局面は、上に列挙される疼痛の処置のための方法である。炎症性疼痛、ニューロパシー性疼痛、癌性疼痛、術後性疼痛、および未知の起点の疼痛である特発性疼痛(例えば、幻肢疼痛)のような疼痛が、特に挙げられる。ニューロパシー性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染によって生じる。末梢神経損傷、疱疹ウイルス感染、糖尿病、カウザルギー、神経叢剥離、神経腫、肢切断、および脈管炎からの疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。ニューロパシー性疼痛はまた、慢性のアルコール症、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症による神経損傷により引き起こされる。ニューロパシー性疼痛としては、神経損傷(例えば、糖尿病から受ける疼痛)により引き起こされる疼痛が挙げられるが、これに限定されない。
【0021】
本発明の別の局面は、上記のような痙攣を処置するための方法に関する。
【0022】
(ガバペンチンおよびプレガバリン)
本発明の組成物および方法に使用する1つの試薬(第2試薬と呼ぶ)は、GABA(4−アミノブタン酸)の誘導体である。ガバペンチンは、化合物(1−(アミノメチル)シクロヘキサン酢酸)を同定するために使用される一般的な用語である。化合物はまた、水和物として存在し得、そしてこの化合物は、非結晶性形態または結晶性形態で存在し得る。例えば、米国特許第4,894,476号は、結晶性ガバペンチン一水和物およびそれを作製するための方法を開示する。PCT出願公開第WO99/61408は、非水和ガバペンチン多形体を開示する。PCT出願公開第98/28255は、ガバペンチン(形態IIおよび形態III)の代替の結晶性形態、およびこれらの形態を作製するための方法を開示する。ガバペンチンは、本発明において、その全形態で有用である。好ましい形態としては、米国特許第4,024,175号、同第4,087,544号、および同第4,894,476号に記載される形態が挙げられる。ガバペンチンはまた、塩(例えば、塩酸塩)を形成し得る。ガバペンチンの塩は、本発明の範囲内に含まれる。
【0023】
プレガバリンは、化合物(3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸)を同定するために使用される一般的な用語である。この化合物は、立体中心および3S−エナンチオマーを有し、(3S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸は、より活性な立体異性体である。本発明において、ラセミ混合物またはエナンチオマー過剰の3S−立体異性体を有する混合物が好ましい。この化合物は、本発明において、非結晶かまたは結晶にかかわらず、無水かまたは水和にかかわらず全ての形態で有用である。プレガバリンは、塩の形態でも存在し得、これは、本発明の範囲内に含まれる。
【0024】
ガバペンチンおよびプレガバリンは、この化合物により大きな安定性を与えるように処方され得る。ガバペンチンおよびプレガバリンの封入のための有用な賦形剤としては、中性アミノ酸(例えば、グリシンおよびL−バリン);および湿潤剤(エチレングリコール、プロピレングリコールおよびグリセリン)が挙げられる。活性化合物がまた、ポリマー(例えば、ポリビニルピロリドン)で、凝集した粉末としてコーティングされて、よりよい安定性および処理特性を提供し得る。
【0025】
(ナトリウムチャネル遮断薬)
本発明の組成物および方法の第1試薬は、ナトリウムチャネル遮断薬である。
【0026】
化合物を、本明細書中に記載される電気生理学的アッセイおよび結合アッセイによってNa+チャネル遮断活性について試験し得る。好ましいナトリウムチャネル遮断特性は、電気生理学的アッセイにおいて約100μM以下のKiを示す。好ましくは、ナトリウムチャネル遮断薬は、10μM以下のKiを示す。最も好ましくは、このナトリウムチャネル遮断薬は、約1.0μM以下のKiを示す。
【0027】
本発明の実施において使用され得るナトリウムチャネル遮断薬としては、本明細書中に記載されるような公知のナトリウムチャネル遮断薬のいずれかが挙げられ、これらは、以下の文献で開示される化合物を含む。
【0028】
PCT国際出願公開WO96/40628は、以下の式I
【0029】
【化1】
に示されるセミカルバゾンを開示し、ここで、R1〜R4は、独立して、水素、ハロゲン、C1-9アルキル、C3-9シクロアルキル、シアノ、C1-9アルコキシ、またはC6-10アルコキシであり;R5は、水素、C1-9アルキル、C3-9シクロアルキル、またはC6-10アリールであり;そしてXは、酸素または硫黄である。この化合物は、抗痙攣薬として有用であることが開示される。
【0030】
PCT国際出願公開WO98/47869は、ナトリウムチャネル遮断薬として作用する、WO96/47869において特許請求される化合物を開示する。さらに、これは、式II:
【0031】
【化2】
に示されるナトリウムチャネル遮断性のセミカルバゾンおよびチオセミカルバゾン、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラックを開示し、ここで
Yは、酸素または硫黄であり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルであり;
R21、R22、R23は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはカルボキシアルキルであり、あるいはR21は、上記に規定される通りであり、そしてR22およびR23は、結合する窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、これには、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンが挙げられ;
A1およびA2は、独立して、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、または飽和もしくは部分的に不飽和の複素環であり、これらのいずれかは、必要に応じて置換され;
Xは、O、S、NR24、CR25R26、C(O)、NR24C(O)、C(O)NR24、SO、SO2、または共有結合であり;
R24は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルであり;そして
R25およびR26は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである。
【0032】
**PCT国際出願公開WO99/26614(出願番号PCT/US98/24965(1998年11月20日出願)は、式III:
【0033】
【化3】
によって表されるナトリウムチャネル遮断薬またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのプロドラッグを開示し、ここで:
R1、R2、R3、R4は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルであり;
R5、R6およびR7は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、もしくはカルボキシアルキルであるか、またはR5 が、上記のように規定され、かつR6およびR7 が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環を形成し;
A1およびA2は、独立して、アリール、へテロアリール、飽和もしくは部分不飽和の炭素環、または飽和もしくは部分不飽和の複素環であり、これらのいずれかは、必要に応じて置換され;
Xは、O、S、NR8、CH2、C(O)、NR8C(O)、C(O)NR8、SO、SO2または共有結合の1つであり;ここで
R8は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキアルキルまたはカルボキシアルキルであり;
nは、0、1、2または3である。
【0034】
**PCT国際出願公開WO99/39712(出願番号PCT/US99/02419、1999年2月4日出願)は、式IV:
【0035】
【化4】
によって表されるナトリウムチャネル遮断薬またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのプロドラッグを開示し、ここで:
R1およびR2は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはカルボキシアルキルであり;
R3、R4、R5およびR6は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキル、あるいはR3およびR4 が、上記のように定義され、かつR5およびR6 が、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環(ピペリジン、ピペラジン、モルホリンを含む)を形成し;
A1およびA2は、独立して、アリール、へテロアリール、飽和もしくは部分不飽和の炭素環または飽和もしくは部分不飽和の複素環であり、これらのいずれかは、必要に応じて置換され;
Xは、O、S,NR7、CH2、C(O)、NR7C(O)、C(O)NR7、SO、SO2または共有結合の1つであり;ここで
R7は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはカルボキシアルキルであり;
nは、0、1、2または3であり;
mは、0、1、2または3である。
【0036】
PCT国際出願公開WO98/08842は、式V:
【0037】
【化5】
を有するナトリウムチャネル遮断薬またはその塩を開示し、ここで、R1およびR2は、各々、水素、置換され得る低級アルキルまたはアシルを表し;R3、R4およびR5の各々は、置換され得る低級アルキルまたは置換され得る低級アルコキシを表し、あるいは一緒になったR4またはR5は、5または6員環の炭素環式基を表し;R6は、低級アルキルを表し;Arは、置換され得る芳香族基を表し;環Aは、置換され得る5〜8員環の窒素含有複素環式環を表し;Xは、置換され得る低級アルキレンを表し;Yは、炭素または窒素を表し;Zaは、CH2、COCH2、OCH2、SCH2、NHCH2などを表し;Zbは、結合または置換され得、かつO、NまたはSを含み得る二価脂肪族炭化水素基を表し;そしてmは、1〜3の整数を表す。
【0038】
米国特許第5,449,692号は、式VI:
【0039】
【化6】
を有する化合物および薬学的に受容可能なその塩を開示し、ここで、nは、1〜4の整数であり;RおよびR1の各々は、同一であっても異なってもよく、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1〜C4アルコキシであり;R2は、水素またはC1〜C4アルキルであり;そしてここで、同時にRが水素であり、R1 が、水素またはハロゲンであり、かつnが、1である場合、R2は、水素またはメチル以外であり;ならびに式VIa:
【0040】
【化7】
の化合物およびその薬学的に受容可能なその塩を開示し、ここで、R3は、ハロゲンである。
【0041】
本発明の実施において有用な他のナトリウムチャネル遮断薬化合物としては、式VII:
【0042】
【化8】
を有する、PCT国際出願公開WO97/05102に開示される化合物および薬学的に受容可能なその塩が挙げられ、ここで、nは、0、1、2または3であり;Xは、−O−、−S−、−CH2−または−NH−であり;RおよびR1の各々は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシまたはトリフルオロメチルであり;R2、R3およびR4の各々は、独立して水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルである。
【0043】
本発明の実施において有用な他のナトリウムチャネル遮断薬としては、式VIII:
【0044】
【化9】
を有する、米国特許第5,446,066号に開示される化合物または薬学的に受容可能なその塩が挙げられ、ここで、nは、0または1〜3の整数であり;RおよびR1の各々は、同一であっても異なってもよく、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1〜C4アルコキシであり;R2は、水素または必要に応じてヒドロキシで置換されるC1〜C4アルキルであり;R3およびR4の各々は、独立して、水素またはC1〜C4アルキル;であり;ならびに式VIIIa:
【0045】
【化10】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が挙げられ、ここで、R5は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1〜C4アルコキシである。
【0046】
本発明の実施において有用な他のナトリウムチャネル遮断薬化合物としては、式IX:
【0047】
【化11】
を有する、米国特許第5,236,957号に開示される化合物およびその薬学的に受容可能な塩が挙げられ、ここで、Rは、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フリル、チエニル、ピリジルまたは非置換フェニルまたは置換フェニルであり;Aは、−(CH2)m−または−(CH2)p−X−(CH2)q−基であり、ここで、Xは、−O−、−S−または−NR4−であり;R1、R2、R3およびR3’は、水素またはC1〜C6アルキルであり、n、m、pおよびqは、0または1〜3の整数であり;そしてR5およびR6の各々は、独立して水素またはC1〜C6アルキルである。
【0048】
本発明の実施において有用な他のナトリウムチャネル遮断薬としては、式X:
【0049】
【化12】
を有する、PCT国際出願公開WO98/43964に開示される化合物および薬学的に受容可能なその塩が挙げられ、ここで、nは、0または1〜3の整数であり;Xは、O、SまたはNHであり;RおよびR1の各々は、同一であっても異なってもよく、水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシまたはトリフルオロメチルであり;R2、R5およびR6の各々は、同一であっても異なってもよく、水素またはC1〜C6アルキルであり;R3およびR4の各々は、同一であっても異なってもよく、水素またはC1〜C6アルキル、あるいは隣接炭素原子と一緒になったR3もしくはR4は、C3〜C7シクロアルキル環を形成する。
【0050】
他のナトリウムチャネル遮断薬化合物は、本発明の実施において使用され得、この化合物としては、式XIおよびXII:
【0051】
【化13】
を有する、米国特許出願番号第60/126,553号に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物が挙げられ、ここで:
R1およびR4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、C(O)R16、S(O)R16、SO2R16(これらのすべては、必要に応じて置換される)からなる群から独立して選択され;
R2、R3、R5およびR6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、またはカルボキシアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する。一緒になったR2およびR3またはR5およびR6によって形成される架橋の例としては、−OCH2O−、−OCF2O−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−OCH2CH2O−、−CH2N(R17)CH2−、−CH2CH2N(R17)CH2−、−CH2N(R17)CH2CH2−および−CH=CH−CH=CH−が挙げられ;ここで、R17は、水素、アルキル、シクロアルキルであり;
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15は、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、飽和または部分不飽和の複素環、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、へテロアリールアルキル、へテロアリールアルケニル、へテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキル、へテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールからなる群から独立して選択され;あるいは、R11およびR12またはR12およびR13は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する。一緒になったR11およびR12またはR12およびR13によって形成される架橋の例は、−OCH2O−、−OCF2O−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−OCH2CH2O−、−CH2N(R17)CH2−、−CH2CH2N(R17)CH2−、−CH2N(R17)CH2CH2−および−CH=CH−CH=CH−であり;ここで、R17は、上記のように規定され;
R16は、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはへテロアリールからなる群から選択され;
Xは、O、S、NR17、CH2、C(O)、NR17C(O)、C(O)NR17、SO、SO2、または共有結合の1つであり、ここでR17は、上記のように規定される。
【0052】
本発明の組成物および方法において、ナトリウムチャネル遮断薬として使用され得る例示的化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:
リドカイン;
テトラカイン;
フェニトイン;
カルバマゼピン;
ラモトリジン;
5−(2,3,5−トリクロロフェニル)−2,4−ジアミノ−ピリミジン(BW1003C87);
4−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(2,3,5−トリクロロフェニル)ピリミジン(BW619C89);
ゾニサミド;
リルゾール(Riluzole);
リファリジン(Lifarizine);
(=)−cis−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−[2−(1−ピロリジニル)−シクロヘキシル]−ベンズアミド(U54494A);
N−[3−(2,6−ジメチル−1−ピペリジニル)]−α−フェニルベンゼンアセトアミド(PD85639);
ラリトリン;
N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−N−4−ピリジニルウレア(CI953);
フルアリジン(Fluarizine);
ベラパミル;
カルベジロール;
N−アセナフタ−5−イル−N’−4−メトキシナフチルグアニジン CNS1237;
メキシレチン;
アミトリプチリン;
1−(4−(4−フルオロフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
5−メチルチオ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド;
5−メチルスルフィニル−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド;
3−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド;
3−[4−(4−ニトロフェノキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド;
3−[4−(4−メトキシフェノキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド;
3−[4−(3−クロロ−2−シアノフェノキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド;
3−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド;
3−[4−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド;
1−[3−[4−(4−ニトロフェノキシ)フェニル]−1H−ピラゾール]エタノン;
2−メチル−1−[3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール]プロパノン;
3−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−2H−ピラゾール−2−カルボキサミド;
1−メタンスルホニル−3−(4−フェノキシ)フェニル−1H−ピラゾール;
1−(4−フェノキシベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(4−フルオロフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(4−クロロフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(4−ブロモフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(4−メトキシフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(4−メチルフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(4−ニトロフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(3−メチルフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(4−t−ブチルフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(4−プロピルフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(4−s−ブチルフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(3,4−メチレンジオキシフェノキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−シクロヘキシルオキシベンジル)セミカルバジド;
1−(4−シクロヘプチルオキシベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(5−インダニルオキシ)ベンジル)セミカルバジド:
1−(4−(6−キノリニルオキシ)ベンジル)セミカルバジド:
1−(4−(4−フルオロフェノキシ)−3−フルオロベンジル)セミカルバジド;
1−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)ベンジル)セミカルバジド;
1−(4−(4−フルオロフェノキシ)ベンジル−4−メチルセミカルバジド;
1−(4−(4−フルオロフェノキシ)ベンジル)−2−メチルセミカルバジド;
2−(4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(3,4−メチレンジオキシフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(3,4−メチレンジオキシベンジルオキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−シクロヘキシルオキシベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(2−アダマンタノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ベンジルアミド−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(6−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−ニトロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−テトラヒドロピラノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−クロロフェノキシ)ベンジルアミノ−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−メチルフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(5−インダノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−シクロヘプトキシベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(1−メチル−4−ピペリジノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(exo−2−ノルボルノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(3−(4−フルオロフェノキシ)−5−ピリジルメチルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−ピリジノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(3−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(2−ピリミジノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(6−キノリノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(N,N−ジフェニルアミノ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−ジフェニルメトキシ)ベンジルアミノ−2−メチル−プロパンアミド;および
2−(4−トリフェニルメトキシ)ベンジルアミノ−2−メチル−プロパンアミド;
またはこれらの薬学的に受容可能な塩、水和物またはエステル。
【0053】
特定のナトリウムチャネル遮断薬(ガバペンチンおよびプレガバリン)は、光学異性体(複数)として存在し得、そして本発明は、このような光学異性体のラセミ混合物、ならびに個々のエナンチオマーの両方を含み、個々のエナンチオマーは、当業者に周知の方法に従って分離され得る。
【0054】
本明細書において開示される本発明は、全ての開示される化合物の薬学的に受容可能な塩を含むことを意味する。薬学的に受容可能な塩としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など);アルカリ土類金属(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など);有機アミン塩(例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩など);無機酸塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など);有機酸塩(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など);スルホン酸塩(例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩など);アミノ酸塩(例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など)。
【0055】
本明細書に開示される本発明はまた、開示される化合物のプロドラッグを含むことを意味する。プロドラッグは、インビボで活性な親薬物(parent drug)を放出する、任意の共有結合で結合されるキャリアと考えられる。プロドラッグの例としては、ヒドロキシアルキル置換基またはアミノアルキル置換基を有する化合物のエステルまたはアミドが挙げられ、そしてこれらは、このような化合物を酸無水物(例えば、無水コハク酸)と反応させることにより調製され得る。
【0056】
本明細書に開示される化合物のいくつかは、1つ以上の不斉中心を含み得、従ってエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態を生じ得る。本発明はまた、ラセミ混合物、それらの分割された形態の混合物、ならびに当業者に周知の方法に従って分離され得る個々のエナンチオマーを含むことを意味する。本明細書中に記載される化合物が、オレフィン二重結合または幾何非対称性の他の中心を含む場合、および他に記載されない場合、E幾何異性体およびZ幾何異性体の両方を含むことが意図される。全ての互変異性体もまた、本発明に含まれることが意図される。
【0057】
本明細書中で使用される場合、用語「立体異性体」は、空間における個々の分子の原子の配向においてのみ異なる個々の分子の全ての異性体に関する一般的な用語である。この用語は、エナンチオマー、および鏡像が自身と異なる、1つより多くのキラル中心を有する化合物の異性体(ジアステレオマー)を含む。
【0058】
用語「キラル中心」とは、4つの異なる基が結合される炭素原子をいう。
【0059】
用語「エナンチオマー」または「エナンチオマーの(enantiomeric)」とは、その鏡像と重ならず、従って光学活性な分子をいい、ここでエナンチオマーは、偏光面を一方の方向に回転し、そしてその鏡像は、偏光面を反対の方向に回転する。
【0060】
用語「ラセミ(の)」とは、等しい割合のエナンチオマーの混合物をいい、これは光学不活性である。
【0061】
用語「分割」とは、分子の2つのエナンチオマー形態のうちの1つの分離または濃縮または減損をいう。語句「エナンチオマー過剰率」とは存在する一方のエナンチオマーが、その鏡像分子よりも大きい濃度である混合物をいう。
【0062】
ナトリウムチャネル遮断薬、ガバペンチンおよびプレガバリンは、当業者に公知の方法を使用して調製され得る。
【0063】
本発明の範囲内の組成物は、ナトリウムチャネル遮断薬、ガバペンチンおよび/またはプレガバリンが、その意図された目的を達成するために有効な量で含まれる全ての組成物を含む。ナトリウムチャネル遮断薬、ガバペンチンおよび/またはプレガバリンの量は、好ましくは各々の化合物が単一の試薬として単独で用いられる場合に必要とされる量より少ない。それぞれの必要性は変化するが、各成分の有効量の最適範囲の決定は、当該分野における技術範囲内である。代表的には、ナトリウムチャネル遮断薬は、哺乳動物(例えば、ヒト)に、1日あたり、処置される哺乳動物の体重の0.1〜10mg/kgまたはその薬学的に受容可能な塩の等価量の用量で経口投与され得る。ガバペンチンおよび/またはプレガバリンは、約50〜約3200mg/日、好ましくは、約150〜約2400mg/日、そしてより好ましくは300〜1800mg/日の用量で、または、その薬学的に受容可能な塩の等価量の用量で経口投与され得る。筋内注射については、用量は一般的に経口用量の約2分の1である。代表的に、プレガバリンは、ガバペンチンよりも低い用量で投与され得る。
【0064】
第1試薬に関して、例示的な単位経口用量は以下を含む:
カルバマゼピンについて、約50〜約1500mg/日、好ましくは約100〜約800mg/日、より好ましくは約100〜約600mg/日、そして最も好ましくは約100〜約400mg/日;または
ラモトリジンについて、約50〜約1200mg/日、好ましくは100〜約600mg/日、より好ましくは約100〜約450mg/日、そして最も好ましくは約100〜約300mg/日;または
Co 102862について、約50〜約1200mg/日、好ましくは約200〜約900mg/日、より好ましくは約200〜約750mg/日、そして最も好ましくは約200〜約600mg/日のCo 102862。
【0065】
第1試薬についてのさらなる有用な単位経口用量は、以下を含む:
約400〜約800mg/日のカルバマゼピン、
約200〜約600mg/日のラモトリジン
約350〜約900mg/日のCo 102862。
【0066】
第2試薬に関して、例示的な単位経口用量は、以下を含む:約100〜約3200mg/日のガバペンチン、好ましくは約100〜約1800mg/日のガバペンチン、そしてより好ましくは約150〜約900mg/日のガバペンチン;または
約75〜約900mg/日のプレガバリン、好ましくは75〜約450mg/日のプレガバリン。
【0067】
別の有効範囲は、約300〜約1800mg/日のガバペンチンである。別の有効範囲は、約150〜約900mg/日のガバペンチンである。
【0068】
単位用量は、毎日1回以上、1つ以上の錠剤として投与され得る。
【0069】
精製していない(raw)化学物質としてナトリウムチャネル遮断薬であるガバペンチンおよびプレガバリンを投与することに加えて、この化合物は、薬学的に使用され得る調製物への化合物の加工を容易にする、賦形剤および補助物質(auxiliary)を含む適切な薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的調製物の一部として投与され得る。好ましくは、調製物(特に、経口的に投与され得かつ好ましい型の投与に用いられ得る調製物(例えば、錠剤、糖衣錠およびカプセル剤)およびまた、直腸に投与され得る調製物(例えば、坐剤)ならびに注射によるまたは経口的な投与のために適切な溶液)は、約0.01%〜約99%、好ましくは約0.25%〜約75%の活性な化合物を賦形剤とともに含む。
【0070】
本発明の範囲にはまた、ナトリウムチャネル遮断薬であるガバペンチンおよびプレガバリンの非中毒性の薬学的に受容可能な塩が含まれる。酸付加塩は、特定の化合物の溶液を、薬学的に受容可能な非中毒性酸(例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸など)の溶液と混合することによって形成される。塩基性塩は、特定の化合物の溶液を、薬学的に受容可能な非中毒性塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなど)の溶液と混合することによって形成される。
【0071】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な作用を経験し得る任意の動物へと投与され得る。このような動物の中でも最も重要なのは、哺乳動物(例えば、ヒト)であるが、本発明は、そのように限定されることを意図しない。
【0072】
本発明の薬学的組成物は、その意図される目的を達成する任意の手段によって投与され得る。例えば、投与は、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、経皮経路または頬内経路によって行われ得る。あるいは、または同時に、投与は、経口経路によって行われ得る。投与される投薬量は、レシピエントの年齢、健康および体重、並行処置の種類(存在する場合)、処置の頻度および所望される作用の性質に依存する。
【0073】
本発明の実施においては、ナトリウムチャネル遮断薬であるガバペンチンおよびプレガバリンは、好ましくは実質的に同時に投与される。「実質的に同時」によって、ナトリウムチャネル遮断薬であるガバペンチンおよびプレガバリンが、ナトリウムチャネル遮断薬であるガバペンチンおよびプレガバリンの有効血液レベルが同時に達成される限り、連続してまたは同時に投与されることを意味することが意図される。連続投与が選択される場合、第1試薬または第2試薬が、最初に投与され得る。ナトリウムチャネル遮断薬であるガバペンチンおよびプレガバリンが単一投薬形態の一部として投与されることが好ましい。
【0074】
本発明の薬学的調製物は、例えば、従来の混合、造粒、糖衣錠製造、溶解または凍結乾燥プロセスによって、それ自体が公知の様式で製造される。従って、経口用途のための薬学的調製物は、(所望されるかまたは必要な場合、適切な補助物質を添加した後に)活性な化合物を固体の賦形剤と合わせること(必要に応じて、得られる混合物を粉砕すること、および顆粒混合物を加工すること)によって得られて、錠剤または糖衣錠コアが得られ得る。
【0075】
適切な賦形剤は、特にフィラー(例えば、ラクトースまたはスクロースのような糖、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物および/またはリン酸カルシウム(例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム)など)ならびに結合剤(例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、イネデンプン、ジャガイモデンプンを用いるデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドンなど)である。所望の場合、上記のデンプンおよびまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩(例えば、アルギン酸ナトリウム)のような崩壊剤もまた添加され得る。補助物質は、上記の全て、流動調節剤および滑沢剤(例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸もしくはその塩(例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム)および/またはポリエチレングリコール)である。糖衣錠コアは、所望の場合は胃液に耐性である、適切なコーティングを伴って提供される。この目的のために、濃縮糖溶液が用いられ得、この濃縮糖溶液は必要に応じて、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。胃液に対して耐性であるコーティングを生成するために、適切なセルロース調製物(例えば、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxypropymethyl−cellulose phthalate))の溶液が用いられる。染料または色素は、例えば、同定のため、または活性化合物の用量の組み合わせを特徴付けるために錠剤または糖衣錠コーティングへと添加され得る。
【0076】
経口的に使用され得る他の薬学的調製物としては、ゼラチン製の押し込みはめ(push−fit)カプセル剤ならびにゼラチンおよび可塑剤(例えば、グリセロールまたはソルビトール)製の封入されたソフトカプセル剤が挙げられる。押し込みはめカプセル剤は、ラクトースのようなフィラー、デンプンのような結合剤および/または滑石もしくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤および必要に応じて安定剤と混合され得る顆粒の形態の活性な化合物を含み得る。ソフトカプセル剤では、活性な化合物は好ましくは、適切な液体(例えば、脂肪油または流動パラフィン)に溶解または懸濁される。さらに、安定剤が添加され得る。
【0077】
直腸に用いられ得る可能な薬学的調製物としては、例えば、坐剤が挙げられる。この坐剤は、1以上の活性な化合物と坐剤基剤との組み合わせからなる。適切な坐剤基剤は例えば、天然もしくは合成のトリグリセリドまたはパラフィン炭化水素である。さらに、活性な化合物と基剤との組み合わせからなるゼラチン直腸カプセル剤を使用することもまた可能である。可能な基剤材料としては例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素が挙げられる。
【0078】
非経口投与に適切な処方物としては、水溶性形態の活性な化合物の水溶液(例えば、水溶性塩およびアルカリ溶液)が挙げられる。さらに、適切な油性注射懸濁物としての活性な化合物の懸濁物が投与され得る。適切な脂肪親和性溶媒または脂肪親和性ビヒクルとしては、脂肪油(例えば、ゴマ油)または合成脂肪酸エステル(例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−400(この化合物はPEG−400に可溶性である))が挙げられる。水性注射懸濁物は、懸濁物の粘度を増加させる物質を含み得、このような物質としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび/またはデキストランが挙げられる。必要に応じて、懸濁物はまた、安定剤を含み得る。
【0079】
好ましいナトリウムチャネル遮断特性は、電気生理学的アッセイにおいて、約100μM以下のKiを示す。好ましくは、ナトリウムチャネル遮断薬は、10μM以下のKiを示す。最も好ましくは、ナトリウムチャネル遮断薬は、約1.0μM以下のIC50を示す。ナトリウムチャネル遮断薬は、以下の電気生理学的アッセイおよび結合アッセイにより、それらのNa+チャネル遮断活性について、試験され得る。
【0080】
(第1の電気生理学的アッセイ):
(細胞調製):Na+チャネルのhSkM1アイソフォーム(isoform)を安定に発現するHEK−293細胞(A.L.George博士、Vanderbilt University Medical Schoolからの寛大な贈り物)を、以前に記載されたような(Verdoorn,T.A.ら、Neuron 4:919−928(1990))標準的な技術を使用して、培養した。電気生理学のために、細胞を35mmのペトリ皿(ポリ−D−リジンで予めコーティングした)に、1:40の密度で、コンフルエントな培養物から再播種した日にプレートした。細胞は、プレーティングの2〜3日後に記録に適している。
【0081】
(電圧感受性Na+電流のパッチ−クランプ記録):細胞全体電圧クランプ記録を、従来のパッチ−クランプ技術(Hamillら、Pfluegers Arch.391:85−100(1981))を使用して、Axopatch 200A増幅器(Axon Instruments、Foster City、CA)を用いて行った。記録を、ニューロン解離後の2〜3時間以内に行った。記録チャンバを、外部溶液(150mM NaCl、5.4mM KCl、1.8mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、10mM グルコース、pH7.4(NaOH))で、約1ml/分の速度で連続的に洗い流した。記録ピペットを、厚壁キャピラリー(WPI、Sarasota、Fl)から引き、そして口焼きした。このピペットの抵抗は、このピペットを内部溶液(110 CsF、10 NaCl、5 MgCl2、11 EGTA、10 HEPESを(mMで)含む(CsOHでpHを7.4に調整される))で満たした場合に、1〜3MΩの範囲であった。重量オスモル濃度を、外部溶液と内部溶液との間で、15〜20mmol/kgの差異に設定した(セル内の方が低い)。薬物および介在するウォッシュアウトを、流れパイプの直線アレイ(Drummond Microcaps、2μL、64mm長)を通して適用した。化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して、30mMのストック溶液を作製し、これを引き続いて、外部溶液中に希釈し、0.1〜100μMの最終濃度を得た。最も高い(1%)濃度において、DMSOは、Na+電流の大きさをわずかにのみ阻害した。電流を室温(22〜25℃)で記録し、能動8極Besselフィルター(Frequency Devices、Haverhill、MA)を用いて5kHzでフィルターし、10〜50μ秒の間隔でデジタル化し、そしてPclamp6/Clampexソフトウェアを備えるDigidata 1200アナログ/デジタルインターフェース(Axon
Instruments)を使用して格納した。必要な場合には、直列抵抗を、代表的には約75%相殺した。薬物の阻害効力を、試験した化合物の濃度を増加させることにより誘導されるNa+電流のピーク振幅の減少を測定することにより、評価した。Na+電流は、膜電圧を、−100mV〜−50mVの範囲にわたる保持電位から、−10mVのパルス電位までステップさせることにより、惹起された。この試験パルス持続時間は5〜10m秒であり、1Hz以下の周波数で繰り返した。濃度−阻害曲線を、式1に当てはめた:
I/Icontrol=1/(1+([化合物]/IC50)) 式1
ここで、Icontrolは、アンタゴニストの非存在下での最大Na+電流であり、[化合物]は、薬物濃度であり、そしてIC50は、半最大阻害を生成する化合物の濃度である。
【0082】
(代替の電気生理学的アッセイ):
(細胞調製):Na+チャネルのrBIIAアイソフォームを安定に発現するHEK−293(NaIIA−B2)細胞株を、インハウスで樹立する。これらの細胞を、以前に記載されたような(Verdoorn,T.A.ら、Neuron 4:919−928(1990))標準的な技術を使用して、培養する。電気生理学のために、細胞を、ポリ−D−リジンで予めコーティングしたCellware35mmのペトリ皿(BIOCOAT、Becton Dickinson)に、約104細胞/皿の密度で、コンフルエントな培養物から再播種した日にプレートした。本発明者らの経験では、細胞は、プレーティングの2〜3日後の記録に適していた。
【0083】
(電圧感受性Na+電流のパッチ−クランプ記録):細胞全体電圧クランプ記録を、従来のパッチ−クランプ技術(Hamillら、Pfluegers Arch.391:85−100(1981))を使用して、Axopatch 200A増幅器(Axon Instruments、Foster City、CA)を用いて行う。記録チャンバを、外部溶液(150mM NaCl、5.4mM KCl、1.8mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、10mM グルコース(NaOHで調整してpH7.4、重量オスモル濃度約320mmol/kg))で、約1mL/分の速度で連続的に洗い流す。記録ピペットを、厚壁キャピラリー(WPI、Sarasota、Fl)から引き、そして口焼きした。このピペット抵抗は、これらのピペットを内部溶液(130 CsF、20 NaCl、2 MgCl2、10 EGTA、10 HEPESを(mMで)含む(CsOHでpHを7.4に調整、重量オスモル濃度約310mmol/kg))で満たした場合に、1〜3MΩの範囲である。薬物および介在するウォッシュアウトを、流れパイプの直線アレイ(Drummond Microcaps、2μL、64mm長)を通して適用する。化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して、30mMのストック溶液を作製し、これを引き続いて、外部溶液中に希釈し、0.1〜100μMの最終濃度を得る。最も高い(1%)濃度において、DMSOは、Na+電流の大きさをわずかにのみ阻害する。電流を室温(22〜25℃)で記録し、能動8極Besselフィルター(Frequency Devices、Haverhill、MA)を用いて3kHzでフィルターし、10〜50μ秒の間隔でデジタル化し、そしてPclamp6/Clampexソフトウェアを備えるDigidata 1200アナログ/デジタルインターフェース(Axon Instruments)を使用して格納する。必要な場合には、直列抵抗を、代表的には約75%相殺する。
【0084】
以下の電圧パルスプロトコルを使用して、化合物によるNa+チャネルの阻害の能力および動力学を評価する(図2)。
【0085】
電流−電圧関係(IV曲線)(プロトコルA)を使用して、最大内部Na+電流が達成される電圧を報告した。この電圧を、実験を通して、試験電圧Vtとして使用した。定常状態不活化(または利用可能性)曲線(プロトコルC)を使用して、Na+チャネルのほぼ完全な(95%以上)不活化を生じる電圧を得た;これは、この実験を通して、予備パルスを条件付けるための電圧Vcとして作用した。プロトコルBは、チャネルがいかに速く、過分極した電圧における不活から回復するかを報告する。これにより、過分極ギャップの持続時間を設定し得、これを、Na+チャネルを不活化した化合物の結合の動力学の測定に使用した(プロトコルD)。コントロール条件下でのチャネル再プライミングは、迅速であった(最初の5〜10msの間に90%以上の回復)。薬物が実質的にこの再プライミングプロセスを遅延させる場合には、このインヒビターの不活性化されたチャネルに対する結合の動力学、ならびに定常状態親和性(k+およびki)を正確に測定することが可能となる(プロトコルD)。k+値を推定するために、異なる予備パルス持続時間を用いる連続的な試行におけるピーク電流の減少を、予備パルス持続時間、および単指数関数当てはめにより測定した時間定数(τ)の関数として、プロットした。次いで、アンタゴニスト濃度の関数としての1/τのプロットは、このアンタゴニストの巨視的な結合速度の算出を可能にした。Ki値を決定するために、定常状態における部分的応答により測定される部分的阻害曲線を、ロジスティック式に当てはめた:
I/Icontrol=1/(1+([アンタゴニスト]/Ki)p) 式2
ここで、Icontrolは、アンタゴニストの非存在下での最大Na+電流であり、[アンタゴニスト]は、薬物濃度であり、Kiは、半最大阻害を生成するアンタゴニストの濃度であり、そしてpは、傾きの係数である。
【0086】
(結合アッセイ):
ナトリウムチャネル遮断薬が、Na+チャネルの部位1または部位2のいずれかを調節する能力を、それぞれYasushi,J.Biol.Chem.261:6149−6152(1986)およびCreveling,Mol.Pharmacol.23:350−358(1983)に十分に記載される手順に従って、決定し得る。ラット前脳膜を、Na+チャネルタンパク質の供給源として使用した。結合アッセイを、130μMの塩化コリン中、37℃で60分間の、部位1および部位2に対してそれぞれ[3H]サキシトキシンおよび[3H]バトラコトキシンを放射リガンドとして伴うインキュベーションにおいて、実施した。
【0087】
(インビボ薬理学):
本発明の化合物を、i.v.、p.o.またはi.p.注射の後のインビボでの抗痙攣薬活性について、マウスにおける多数の抗痙攣薬試験(最大電気ショック痙攣試験(MES)を含む)を使用して、試験し得る。最大電気ショック痙攣を、15〜20グラムの間の重量の雄性NSAマウスおよび200〜225gの間の重量の雄性Sprague−Dawleyラットにおいて、Ugo Basile ECTデバイス(Model 7801)を使用して、電流の印加(50mA、60パルス/秒、0.8m秒パルス幅、1秒間の持続時間、D.C.、マウス;99mA、125パルス/秒、0.8m秒パルス幅、2秒間の持続時間、D.C.、ラット)により、誘導した。マウスを、緩い背面の皮膚をつかむことにより拘束し、そして生理食塩水でコーティングした角膜電極を、2つの角膜に対して軽く保持した。ラットをベンチ頂部で自由に運動させ、そして耳クリップ電極を使用した。電流を印加し、そして動物を、持続性の後肢伸筋応答の発生について、30秒までの期間、観察した。持続性の痙攣を、身体の平面から90°以上の後肢伸筋として、規定した。結果を、量子的様式で処理した。
【0088】
化合物を、その抗侵害活性について、Hunskaar,S.、O.B.Fasmer、およびK.Hole、J.Neurosci.Methods 14:69−76(1985)に記載されるようなホルマリンモデルにおいて、試験し得る。雄性Swiss Webster NIHマウス(20〜30g;Harlan、San Diego、CA)を、全ての実験において使用した。食物を、実験の日に停止した。マウスをPlexiglassビンに少なくとも1時間入れ、環境に馴化させた。馴化期間に続いて、マウスを秤量し、そしてi.p.もしくはp.o.で投与される目的の化合物、または適切な量のビヒクル(10%Tween−80)のいずれかを与えた。i.p.投薬の15分後、およびp.o.投薬の30分後に、マウスにホルマリン(生理食塩水中5%ホルムアルデヒド溶液を20μL)を、右後足の背面に注射した。マウスをPlexiglassビンに移し、そして注射した足をなめることまたはその足に噛み付くことに費やした時間の量をモニターした。なめることおよび噛み付くことの期間を、ホルマリン注射後1時間にわたって、5分の間隔で記録した。全ての実験を、光サイクルの間、盲検の様式で行った。ホルマリン応答の早期の段階を、0〜5分の間でなめること/噛み付くこととして測定し、そして後期段階を、15〜50分測定した。ビヒクル処置グループと薬物処置グループとの間の差異を、片側分散分析(ANOVA)により分析した。0.05以下のP値を、有意とみなした。この化合物は、ホルマリン誘導性の足をなめる動作の急性第2段階をブロックする活性を有するので、急性および慢性の疼痛に効果的であると考えられる。
【0089】
化合物を、末梢神経障害のChungモデルにおいて、慢性の疼痛の処置の可能性(抗異痛活性および抗痛覚過敏活性)について、試験し得る。200〜225gの間の重量の雄性Sprague−Dawleyラットをハロタン(70%空気と30%酸素との混合物中1〜3%)で麻酔し、そしてこれらの体温を、恒温動物ブランケットを用いて、麻酔の間制御した。次いで、2cmの背面正中切開を、L5およびL6のレベルで行い、そして脊髄傍筋群を、両側に収縮させた。次いで、L5およびL6の脊髄神経を露出させ、単離し、そして6−0絹縫合糸できつく結紮した。偽手術を実施して、対側性のL5およびL6の脊髄神経を、ネガティブコントロールとして露出した。
【0090】
(接触異痛):ラットを、ワイヤメッシュの床を有する上昇させた試験籠に移し、そして5〜10分間、馴化させた。一連のSemmes−Weinsteinモノフィラメントを、後足の平坦な表面に適用し、この動物の撤退閾値を決定した。使用した第一のフィラメントは、9.1グラム(0.96対数値)の座屈重量を有し、そして5回まで適用して、撤退応答を惹起するか否かを観察した。この動物が撤退応答を有する場合には、この系列で次に軽いフィラメントを5回まで適用して、それが応答を惹起し得るか否かを決定した。この手順を、応答がなくなるまで引き続く小さなフィラメントを用いて繰り返し、そして応答を惹起した最も軽いフィラメントを記録した。この動物が最初の9.1グラムのフィラメントから、撤退応答を有さない場合には、増加した重量の引き続くフィラメントを、フィラメントが応答を惹起するまで適用し、そしてこのフィラメントを記録した。各動物に対して、全ての時点において3回の測定を行い、平均の撤退閾値決定を生成した。試験を、薬物投与の前ならびに1、2、および24時間後に実施した。接触異痛および機械的痛覚過敏試験を、連続的に実施した。
【0091】
(機械的痛覚過敏):ラットを、ワイヤメッシュの床を有する上昇させた試験籠に移し、そして5〜10分間、馴化させた。わずかに鈍いニードルを、後足の平坦な表面に接触させ、皮膚を貫通することなく、皮膚の陥凹形成を引き起こした。このニードルの、コントロール足への投与は、代表的に、迅速なしり込み反応を引き起こし、短すぎてストップウォッチで時間測定できず、そして0.5秒の撤退時間を独断的に与えた。神経障害の動物の、手術した側の足は、鈍いニードルに対して誇張した撤退応答を示した。最大の撤退時間である10秒間を、カットオフ時間として使用した。動物の両方の足についての撤退時間を、適用の間に5分間の回復時間を用いて、各時点において3回測定した。この3つの測定を使用して、各時点についての平均撤退時間を生成した。接触異痛および機械的痛覚過敏試験を、連続的に実施した。
【0092】
化合物は、Buchanら(Stroke、補遺、148−152(1993))およびSheardownら(Eur.J.Pharmacol.236:347−353(1993))およびGrahamら(J.Pharmacol.Exp.Therap.276:1−4(1996))に記載される手順に従って、ラットまたはアレチネズミに生成される病巣および全体の虚血の後の、神経保護活性について試験され得る。
【0093】
化合物は、Wrathallら(Exp.Neurology 137:119−126(1996))およびIwasakiら(J.Neuro Sci.134:21−25(1995))に記載の手順に従って、外傷性脊髄損傷の後の、神経保護活性について試験され得る。
【0094】
本発明はまた、慢性の疼痛または痙攣を処置するためのキットに関し、このキットは1つ以上の容器を含むキャリアを含み、この容器の一方はナトリウムチャネル遮断薬を含み、そしてもう一方の容器は、ガバペンチンおよびプレギャバリンのうちの少なくとも一方を含む。このようなキャリアの例としては、医薬品をパッケージするために使用される箱、管などが挙げられる。容器の例としては、ビン(bottle、jar)、管などが挙げられる。
【0095】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例示であるが、限定ではない。臨床治療において通常遭遇し、そして当業者に明らかである種々の条件およびパラメーターの他の適切な改変および適応は、本発明の意図および範囲内である。
【0096】
(実施例1)
(Co 102862およびガバペンチンの同時投与)
Co 102862およびガバペンチンの接触抗異痛効果を、単独または神経障害ラットのChungモデルと組合わせて試験した。図1に示されるように、1.25gm/kgのCo 102862p.o.を受けたラットは、中程度の抗異痛効果を示したが、25mg/kgのガバペンチンs.c.は、単独で与えられた場合、最小の効果を示すか、または全く効果を示さなかった。しかし、両方の化合物を一緒に与えた場合、個々に与えられたCo 102862およびガバペンチンの効果を加えた場合よりも、非常に大きな撤退閾値が観察された。従って、この2つの薬物の組合わせは、相乗効果を有する。図1を参照のこと。
【0097】
ここで本発明を完全に記載したが、本発明は、広範および等価な範囲の条件、処方物および他のパラメータ内で、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響することなく実施され得ることが、当業者により理解される。本明細書中で列挙される全ての特許、特許出願および刊行物は、その全体において本明細書中で参考として完全に援用される。
【図面の簡単な説明】
【図1】
図1は、ラットのニューロパシー疼痛のChungモデル(KimおよびChung、Pain50:355−363(1992))において、ガバペンチンおよびナトリウムチャネル遮断薬4−(4’−フルオロ−フェノキシ)ベンズアルデヒドセミカルバゾン(Co 102862)の抗異痛症の相乗効果を示すグラフを示す。
【図2】
図2は、化合物によるNa + チャネルの阻害の能力および動力学を評価するために使用される、電圧パルスプロトコルを示す。
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