CN112812077A - 苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途，化合物结构如通式I所示，其中R1和R2的定义如说明书和权利要求书所述。本发明的化合物或药学上可接受的盐、外消旋体、R‑异构体或S‑异构体或它们的混合物，含此类化合物的药物组合物能够作为GLP‑1激动剂用于治疗糖尿病。

Description

苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及药物化学和医药领域，具体涉及一类苯甲酰胺类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为GLP-1激动剂，特别是制备用于治疗糖尿病 等疾病的药物的用途。
背景技术
糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用引起的代谢性疾病，其特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷所引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱，涉及 全身各个系统，甚至诱发许多致命性的并发症，已经成为现代社会严重威胁人类健 康与生命的主要疾病。糖尿病主要分为1型和2型，后者占患者群体的90％以上。 已有大量证据表明，胰岛β细胞的胰岛素分泌功能缺陷是引发2型糖尿病的主要原 因。因此，促进胰岛素分泌是治疗2型糖尿病(Type 2diabetes mellitus，T2DM)的 主攻方向之一。
在治疗2型糖尿病的上市药物中，促胰岛素分泌剂的市场保持了高速增长的势头，胰高血糖素样肽-1受体(Glucagon-like peptide-1receptor,GLP-1R)激动剂是其 中的佼佼者。GLP-1R是研究最清楚的胰岛β细胞G蛋白偶联受体(G protein-coupledreceptor,GPCR)靶标，在结构上，除了一个跨膜区(Transmembrane domain，TMD)， GLP-1R还有一个较大的胞外区(Extracellular domain，ECD)。其内源性多肽配体 胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)是一种肠促胰素，通过与GLP-1R 胞外区和跨膜区的共同结合激活受体，葡萄糖浓度依赖性地促进胰岛素分泌、抑制 胰高血糖素分泌，调节血糖，同时保护胰岛β细胞，促进β细胞增殖、分化、再生、 修复并抑制其凋亡。此外，GLP-1R分布广泛，其激活后还可以通过多种途径产生 抑制食欲、降低体重、保护心血管系统等作用。由于GLP-1在2型糖尿病患者中分 泌明显减少，但其促进胰岛素分泌以及降血糖的作用并无明显受损，GLP-1R被公 认为2型糖尿病研究和治疗的重要靶点，使用GLP-1R激动剂促进胰岛素分泌是治 疗2型糖尿病的重要策略。
FDA先后批准了7个GLP-1R激动剂用于2型糖尿病的治疗，全部为GLP-1类 似物(艾塞那肽、利拉鲁肽、长效艾塞那肽、阿必鲁肽、度拉鲁肽、利西拉肽和索 马鲁肽)。GLP-1极易被体内的二肽基肽酶IV(DPP-IV)降解，血浆半衰期不足2 分钟，多肽类似物能模拟GLP-1的生理作用，延长作用时间。GLP-1R激动剂类降 糖药物的降糖效果仅次于胰岛素，具有降糖效果强、低血糖风险较低、减肥效果显 著和使心血管获益的优点，因此，上市以来迅速成为全球最重磅的降糖类药物之一。 其在欧美的糖尿病指南中处于二甲双胍二联治疗的首选地位，在我国2017年新版 的糖尿病指南中也被提升到二联治疗的地位。从目前的临床应用趋势来看，GLP-1R 激动剂是全球最具市场潜力的降糖药。
虽然已经上市的GLP-1R肽类激动剂被证明非常有效，但是这些产品均为注射 剂型，与口服降糖药物相比，注射剂的患者依从性相对较差。多肽药物因为代谢稳 定性和吸收问题无法口服，口服制剂的生物利用度低，开发难度大，发现可口服的 GLP-1R小分子激动剂降糖药是亟待解决的科学与临床问题。
在小分子药物中，变构调节剂具备选择性强且安全性好等优点。正构结合位点 在同源GPCR中相对保守，导致靶向这些位点的正构调节剂具有亚型选择性低、副 作用强的缺点。除了正构调控位点，GPCR上还存在不与内源性配体结合的变构位 点。同源受体变构位点的多样性和特异性使变构调节剂天然具有选择性高、副作用 低、低毒性的优点。变构调节剂和正构配体协同才能发挥作用，这一特征也提高了 过量使用变构药物的安全性。此外，由于GLP-1R的正构结合位点平而大，非肽类 分子不能紧密结合，靶向受体其他位点的变构调节剂开发策略可以绕过与正构位点 的直接结合，对GLP-1R小分子药物发现尤为适用。
迄今已有一些非肽类GLP-1R激动剂被发现，它们都是通过高通量实验筛选偶 然获得的。实验表明，除了Boc5分子可以与GLP-1竞争性结合正构位点，其它分 子都是GLP-1R的变构调节剂。由于长期缺乏GLP-1R的全长结构，这些分子的作 用位点和变构机制尚不明确，结构改造效果欠佳。目前仅有一个GLP-1R小分子激 动剂(vTv制药公司的TTP-273，临床II期)作为治疗2型糖尿病候选药物在进行 临床研究。vTv的TTP273的IIb期试验于2017年1月份完成，结果显示TTP-273 具有显著的降糖效果和良好的安全性，但减重效果不明显，整体药效不如上市的 GLP-1R多肽激动剂和刚刚提交上市申请的口服索马鲁肽。此外，低剂量组无论在 降糖还是减重效果上，都优于高剂量组，这种反常的量-效关系，也提示TTP-273的作用机制跟多肽类GLP-1不尽相同，仍需进一步试验找准最优剂量和证明减重效 果。
综上，非肽类GLP-1R激动剂的研发进展缓慢，急需获得高效、可口服的GLP-1R 变构小分子降糖药用于治疗2型糖尿病，这将极大地满足患者需求，扩大GLP-1R 激动剂的应用市场。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种通式I所示的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物。
本发明的另一个目的在于提供一种上述通式I所示的苯甲酰胺类化合物的制备方法。
本发明的再一个目的在于提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自上述通式I所示的苯甲酰胺类化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体 或它们的混合物中的一种或多种。
本发明的又一个目的在于提供一种GLP-1激动剂，其包含选自上述式I所示的 苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们 的混合物中的一种或多种。
本发明的又一个目的在于提供上述通式I所示的苯甲酰胺类化合物、其可药用 的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物在制备用于治疗与GLP-1激 动剂相关的糖尿病等疾病的药物中的用途。
本发明的又一个目的在于提供一种治疗与GLP-1激动剂相关的糖尿病等疾病药物的方法，其包括向需要该治疗的患者给药选自上述通式I所示的苯甲酰胺类化合 物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多 种。
本发明的第一方面，提供一种具有如下通式I所示结构的苯甲酰胺类化合物， 或者其外消旋体、R-异构体、S-异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：
Figure BDA0002277312300000041
其中：
R1独立地选自下组：氢、氘、氚、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1～ C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代 或未取代的含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-10元的杂环基、取代或未取 代的C1～C6烷基苯基、取代或未取代的C1～C6烷基-含有1～3个选自氧、硫和氮 中的杂原子的4-10元杂芳基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的 C2～C10烷基酰基、取代或未取代的C2～C10烷基酯基、取代或未取代的C6～C10 芳氧基、取代或未取代的C1～C6烷基酰胺基、-OSO2R3、-OCOR3、-SO2R3；
R2是苯环上的取代基，数量为1-5个，各个R2独立地选自下组：氢、氘、氚、 卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、醛基、取代或未取代的脒基、取代或未取代的胍 基、取代或未取代的苯氨基、取代或未取代的苄胺基、取代或未取代的苄氧基、取 代或未取代的苯氧基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C8烷 氧基、取代或未取代的C3～C8环烷基氧基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代 或未取代的含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代 的C1～C6烷基苯基、取代或未取代的C1～C6烷基5-7元杂芳基、取代或未取代 的C3～C12环烷基、取代或未取代的C2～C10烷基酰基、取代或未取代的C2～C10 烷基酯基、取代或未取代的C1～C6烷基酰胺基、-OSO2R3、-OCOR3、-SO2R3；
R3为氢、氘、氚、卤素、羟基、取代或未取代的苯氨基、取代或未取代的苄胺 基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的C1～C6烷 基、取代或未取代的C1～C8烷氧基、取代或未取代的C3～C8环烷基氧基、取代 或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子 的5-7元的杂环、取代或未取代的C1～C6烷基苯基、取代或未取代的C1～C6烷 基5-7元杂芳基、或取代或未取代的C3～C12环烷基；
上述各取代独立地为单取代或多取代，各取代基独立选自下组：C3～C8环烷 基、卤素、羟基、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、苯氧基、C1～C6卤代烷 基、氨基、C6～C10芳基。
在另一优选例中，R1独立地选自下组：氢、氘、氚、取代或未取代的氨基、取 代或未取代的C1～C4烷基、取代或未取代的C1～C4烷氧基、取代或未取代的苯 基、取代或未取代的含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-8元的杂环基、取 代或未取代的C1～C4烷基苯基、取代或未取代的C1～C4烷基-含有1～3个选自氧、 硫和氮中的杂原子的4-8元杂芳基、取代或未取代的C3～C8环烷基、取代或未取 代的C2～C6烷基酰基、取代或未取代的C2～C6烷基酯基、取代或未取代的苯氧 基、取代或未取代的C1～C4烷基酰胺基。
在另一优选例中，R1为苯基或含有0或1个氧原子的含氮4-6元杂环基。
在另一优选例中，R1为苯基、吗啉基、四氢吡咯基或哌啶基。在另一优选例中， R1为吗啉基、四氢吡咯基或哌啶基时，通过环上的氮与-C(O)-连接。
在另一优选例中，R2是苯环上的取代基，数量为1-3个，各个R2独立地选自下 组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、取代或未取代的苯氨基、取代 或未取代的苄胺基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取 代的C1～C4烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C3～C6环 烷基氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的含有1～3个选自氧、硫和氮中的 杂原子的5-6元的杂环、取代或未取代的C1～C4烷基苯基、取代或未取代的C1～ C4烷基5-6元杂芳基、取代或未取代的C3～C6环烷基、取代或未取代的C2～C6 烷基酰基、取代或未取代的C2～C6烷基酯基、取代或未取代的C1～C4烷基酰胺基； 所述取代为单取代、二取代、三取代或四取代，取代基选自下组：C3～C6环烷基、氟、氯、溴、C1～C4烷基、苯氧基、苯基、C1～C4卤代烷基、氨基。
在另一优选例中，R2是苯环上的取代基，数量为1-3个，各个R2独立地选自下 组：氢、氘、氚、氟、氯、溴、氰基、氨基、羟基、硝基、取代或未取代的苯氨基、 取代或未取代的苄胺基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的苯氧基、取代或 未取代的C1～C4烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C3～C6 环烷基氧基；所述取代为单取代、二取代或三取代，取代基选自下组：C3～C6环 烷基、氟、氯、溴、C1～C4烷基、苯氧基、苯基、C1～C4卤代烷基、氨基。
在另一优选例中，所述苯甲酰胺类化合物选自下组：
Figure BDA0002277312300000061
Figure BDA0002277312300000071
Figure BDA0002277312300000081
Figure BDA0002277312300000091
Figure BDA0002277312300000101
在另一优选例中，所述药学上可接受的盐为所述苯甲酰胺化合物与无机酸或有机酸反应制得。其中，所述无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸或磷酸； 所述有机酸为柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺 酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙 酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷 氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸或羟乙磺酸。
在另一优选例中，所述药学上可接受的盐为所述苯甲酰胺类化合物与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者所述苯甲酰胺类化合物与有机碱形成的 甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐。
本发明的第二方面，提供第一方面所述的苯甲酰胺类化合物的制备方法，包括 以下步骤：
Figure BDA0002277312300000111
式I-1化合物与式I-2化合物通过缩合反应得到式I所示的苯甲酰胺类化合物。
本发明的第三方面，提供一种药物组合物，其含有第一方面所述的苯甲酰胺类 化合物，或者其外消旋体、R-异构体、S-异构体、药学上可接受的盐或它们的混合 物；以及药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物中还含有二甲双胍、西他列汀、阿格列汀、 维格列汀、罗格列酮、曲格列酮、达格列净、伊格列净中的一种或两种以上。
本发明的第四方面，提供第一方面所述的苯甲酰胺类化合物，或者其外消旋体、R-异构体、S-异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物或第三方面所述的药物组 合物的用途，用于制备GLP-1激动剂，或者用于制备治疗或预防糖尿病、高血脂病、 高甘油三酯血症症或与糖尿病相关的代谢性疾病的药物中的用途。
在另一优选例中，所述与糖尿病相关的代谢性疾病为与糖尿病相关的肥胖或肝纤维化。
本发明的第五方面，提供了一种治疗糖尿病的方法，所述方法包括步骤：给需 要的对象施用治疗有效量的权利要求1所述的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受 的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现一类结构新颖、性能优异的GLP-1激动剂。在此基础上完成了本发明。
术语
在本发明中，所述卤素为F、Cl、Br或I。
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明中，术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基， 非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊 基和已基等；优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在本发明中，术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧 基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。
在本发明中，术语“C3-C10环烷基”是指在环上具有3至10个碳原子的环状烷 基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基 等。术语“C3-C8环烷基”、“C3-C7环烷基”、和“C3-C6环烷基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“芳环”或“芳基”具有相同的含义，优选地“芳基”为“C6-C12 芳基”或“C6-C10芳基”。术语“C6-C12芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至12 个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。术语“C6-C10芳基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“芳香杂环”或“杂芳基”具有相同的含义，指包含一个到多个 杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、 吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。 所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起 的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中，术语“3-12元杂环基”是指在环上含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的饱和或不饱和的3-12元环基，例如二氧杂环戊基等。术语“3-7元杂环基”具 有类似的含义。
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代 基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个 选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。环状取代 基，例如杂环烷基，可以与另一个环相连，例如环烷基，从而形成螺二环系，例如， 两个环具有一个共用碳原子。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组 合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：C1-8烷基、 C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-至12-元杂环基，芳基、杂芳基、卤素、羟 基、羧基(-COOH)、C1-8醛基、C2-10酰基、C2-10酯基、氨基、烷氧基、C1-10磺 酰基等。
活性成分
本发明化合物可以是如下通式I所示结构的苯甲酰胺类化合物或者其外消旋体、R-异构体、S-异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：
通式I
Figure BDA0002277312300000131
各个基团的定义同前。
本发明的化合物具有不对称中心、手性轴和手性平面，并且可以以外消旋体、 R-异构体或S-异构体的形式存在。本领域技术人员能够采用常规技术手段由外消旋 体拆分获得R-异构体和/或S-异构体。
本发明提供了通式I化合物的可药用的盐，具体地为通式I化合物与无机酸或 有机酸反应形成常规的可药用盐。例如，常规的可药用盐可通过通式I化合物与无 机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和 磷酸等，以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对 甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马 酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲 酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等； 或者通式I化合物与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式I化 合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐。
制备方法
本发明另一方面提供了一种通式I表示的化合物的制备方法，该制备方法按照 如下方案进行。
式(I)化合物可以通过以下方案1所示的方法制备
以下方案中使用的结构式和R基团标号仅在本部分使用。中间体化合物可市场 上获得或可使用本领域的常规技术合成。
方案：
Figure BDA0002277312300000141
通式(I)的化合物可以方便的通过方案一所示的方法制备，通过缩合反应得到式(I)化合物。
药物组合物
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的选自上述通式 I的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体中的一种或多 种，以及任选地，一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。所 述辅料例如为气味剂、香味剂、甜味剂等。
本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为1-99％的活性成份，其优选的比例是，通式I化合物作为活性成分占总重量的65wt％～99wt％，其余部分为药学可 接受的载体、稀释液或溶液或盐溶液。本发明所提供的化合物和药物组合物可以是 多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在 于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位计量中包含1mg-700mg通式I化合物，优选地，制剂配方的单位计量 中包含25mg-300mg通式I化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通 过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服。最优选日剂量为50-1400 mg/kg体重，一次性服用，或25-700mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法， 个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂 量一直到找到最适合的剂量。
本发明的又一方面提供了一种GLP-1激动剂，其包含选自上述通式I所示的化 合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或 多种，以及任选地一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
本发明的化合物和组合物用于治疗和预防与GLP-1激动剂相关的糖尿病等疾病，所述疾病包括，但不限于，各型糖尿病、高脂血症等疾病。因此，本发明的又一方 面提供了上述通式I所示的化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构 体或它们的混合物在制备用于治疗与GLP-1激动剂相关的糖尿病等疾病，例如糖尿 病等疾病的药物中的用途。
本发明的又一个方面提供了一种治疗与糖尿病等疾病相关的糖尿病等疾病，例如二型糖尿病等疾病的方法，其包括向需要该治疗的患者给药选自上述通式I所示 的化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一 种或多种。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本 发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常 按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数 是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明， 但不以任何方式限制本发明。
实施例1 2-丁氧基-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A1
Figure BDA0002277312300000161
取50ml茄型瓶，加入中间体1-1(198g,0.960mol)，用约10mL二氯甲烷溶 解。搅拌下依次加入EDCI(221mg,1.15mmol)、HOBT(156mg,1.15mmol)和 中间体2-丁氧基苯甲酸1-2(186mg,0.960mmol)，缓慢滴加三乙胺(270mL,1.92 mmol)，室温搅拌下反应过夜。反应液真空下浓缩，柱层析(PE:EA＝1:1)，浓 缩得白色固体产物187mg，产率51％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.14(t,J ＝2.0Hz,1H),7.99(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.89(dt,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.62(dt,J＝ 7.5,2.0Hz,1H),7.53(td,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,1H),7.07(td,J＝7.4, 1.9Hz,1H),7.00(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),4.20(t,J＝6.3Hz,2H),3.91–3.41(m,8H), 1.87(dq,J＝7.9,6.3Hz,2H),1.53(h,J＝7.5Hz,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H).LRMS (ESI)m/z:383(M+H)+.
实施例2 2-((3-氟苯基)氨基)-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A2
将2-丁氧基苯甲酸替换为2-((3-氟苯基)氨基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到2-((3-氟苯基)氨基)-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A2 (产率52％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.34(s,1H),7.74–7.58(m,3H), 7.47–7.34(m,3H),7.26–7.19(m,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.95–6.87(m,3H), 6.73–6.65(m,1H),3.91–3.41(m,8H).LRMS(ESI)m/z:420(M+H)+.
实施例3 2-((3,4-二甲基苯基)氨基)-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A3
将2-丁氧基苯甲酸替换为2-((3,4-二甲基苯基)氨基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到2-((3,4-二甲基苯基)氨基)-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基) 苯甲酰胺A3(产率50％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.39(s,1H),8.17(t, J＝2.0Hz,1H),7.94(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.88(dt,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.74(dd,J ＝7.5,2.0Hz,1H),7.64(dt,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.45(tt,J＝7.3,0.9Hz,2H),7.14–7.04(m,3H),7.02(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),3.91–3.41(m,8H),2.29(d,J＝1.1Hz,3H), 2.23(d,J＝0.9Hz,3H).LRMS(ESI)m/z:430(M+H)+.
实施例4 N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)-2-苯氧基苯甲酰胺A4
将2-丁氧基苯甲酸替换为2-苯氧基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同 实施例1，得到N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)-2-苯氧基苯甲酰胺A4(产率49％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.76(s,1H),8.33(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.72(t,J＝1.9 Hz,1H),7.70–7.65(m,1H),7.44(ddd,J＝8.7,7.3,1.7Hz,3H),7.37(t,J＝7.9Hz, 1H),7.29–7.27(m,1H),7.26–7.23(m,1H),7.17–7.11(m,3H),6.88(dd,J＝8.2,1.1 Hz,1H),3.85–3.43(m,8H).LRMS(ESI)m/z:403(M+H)+.
实施例5 2-((2-氯苯基)氨基)-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A5
将2-丁氧基苯甲酸替换为2-((2-氯苯基)氨基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到2-((2-氯苯基)氨基)-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A5(产率48％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.39(s,1H),7.71–7.57(m,3H),7.42– 7.33(m,3H),7.23–7.17(m,2H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.08–7.01(m,1H),6.99– 6.93(m,1H),6.90(ddd,J＝8.2,6.5,1.8Hz,1H),3.84–3.42(m,8H).LRMS(ESI)m/z: 436(M+H)+.
实施例6 2-(苄基氨基)-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A6
将2-丁氧基苯甲酸替换为2-苄基胺基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法 同实施例1，得到2-(苄基氨基)-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A6(产率52％)。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.49(s,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.82–7.70 (m,2H),7.50–7.39(m,2H),7.39–7.28(m,5H),7.22(td,J＝8.9,8.4,3.0Hz,1H), 7.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.10–6.99(m,1H),4.43(s,2H),3.71(d,J＝47.2Hz,8H). LRMS(ESI)m/z:416(M+H)+.
实施例7 2-(苄氧基)-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A7
将2-丁氧基苯甲酸替换为2-苄氧基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同 实施例1，得到2-(苄氧基)-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A7(产率44％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.09(s,1H),8.32(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.58– 7.51(m,3H),7.51–7.43(m,3H),7.41(s,1H),7.25–7.19(m,1H),7.19–7.11(m,3H), 7.08(d,J＝7.5Hz,1H),5.24(s,2H),3.90–3.29(m,8H).LRMS(ESI)m/z: 417(M+H)+.
实施例8N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)-2-(苯氧基甲基)苯甲酰胺A8
将2-丁氧基苯甲酸替换为2-(苯氧基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法 同实施例1，得到N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)-2-(苯氧基甲基)苯甲酰胺A8(产率44％)。 1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.74(s,1H),7.78(d,J＝6.9Hz,1H),7.70–7.65 (m,2H),7.64(s,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,2H),7.54–7.50(m,2H),7.31(t,J＝6.7Hz, 2H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),7.01(d,J＝8.6Hz,2H),5.26(d,J＝27.9Hz,2H),3.85– 3.10(m,8H).LRMS(ESI)m/z:417(M+H)+.
实施例9 2-甲氧基-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A9
将2-丁氧基苯甲酸替换为2-甲氧基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同 实施例1，得到2-甲氧基-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A9(产率44％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.16(t,J＝2.0Hz,1H),7.98–7.93(m,1H),7.88(dt,J＝ 7.5,2.0Hz,1H),7.53(dt,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.47(td,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.40(t,J＝ 7.5Hz,1H),7.07(ddq,J＝7.8,4.1,2.0Hz,2H),4.32(s,3H),3.94–3.40(m,8H). LRMS(ESI)m/z:341(M+H)+.
实施例10 2-(苄氧基)-5-溴-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A10
将2-丁氧基苯甲酸替换为2-(苄氧基)-5-溴苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到2-(苄氧基)-5-溴-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A10(产 率44％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.97(s,1H),8.43(d,J＝2.6Hz,1H), 7.61(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.54–7.51(m,2H),7.50–7.48(m,2H),7.42(s,1H), 7.38(s,1H),7.24(d,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H), 7.03(d,J＝8.8Hz,1H),5.22(s,2H),3.85–3.37(m,8H).LRMS(ESI)m/z: 495(M+H)+.
实施例11 2-((3-溴苄基)氧基)-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A11
将2-丁氧基苯甲酸替换为2-((3-溴苄基)氧)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到2-((3-溴苄基)氧基)-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A11(产 率44％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.93(s,1H),8.32(dd,J＝7.8,1.7Hz, 1H),7.71(s,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.56–7.51(m,1H),7.50–7.43(m,2H),7.37 (t,J＝7.8Hz,1H),7.30(dd,J＝4.6,1.4Hz,2H),7.19(t,J＝7.3Hz,1H),7.11(d,J＝ 7.8Hz,2H),5.21(s,2H),3.90–3.35(m,8H).LRMS(ESI)m/z:495(M+H)+.
实施例12N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)-4-(戊氧基)苯甲酰胺A12
将2-丁氧基苯甲酸替换为4-戊氧基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同 实施例1，得到N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)-4-(戊氧基)苯甲酰胺A12(产率44％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.36(s,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,2H),7.72(d,J＝6.0 Hz,2H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,2H),4.00 (t,J＝6.6Hz,2H),3.91–3.40(m,8H),1.86–1.76(m,2H),1.50–1.33(m,4H),0.94(t, J＝7.1Hz,3H).LRMS(ESI)m/z:397(M+H)+.
实施例13 4-(己氧基)-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A13
将2-丁氧基苯甲酸替换为4-己氧基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同 实施例1，得到4-(己氧基)-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A13(产率44％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.53(s,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.71(s,2H), 7.35(d,J＝5.6Hz,1H),7.09(d,J＝6.9Hz,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,2H),3.99(t,J＝ 6.4Hz,2H),3.85–3.38(m,8H),1.87–1.72(m,2H),1.46(s,2H),1.40–1.29(m,4H), 0.90(q,J＝6.7Hz,3H).LRMS(ESI)m/z:411(M+H)+.
实施例14 3-(环己基氧基)-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A14
将2-丁氧基苯甲酸替换为3-(环己基氧基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备 方法同实施例1，得到3-(环己基氧基)-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A14(产率 54％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),7.88–7.78(m,2H),7.50–7.44 (m,2H),7.41(t,J＝7.8Hz,2H),7.16(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),7.14–7.09(m,1H), 4.43(tt,J＝8.5,3.7Hz,1H),3.54(d,J＝50.9Hz,8H),1.96–1.89(m,2H),1.77–1.64 (m,2H),1.58–1.19(m,6H).LRMS(ESI)m/z:409(M+H)+.
实施例15 3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰 胺A15
将2-丁氧基苯甲酸替换为3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到3-(环己基氧基)-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基) 苯甲酰胺A15(产率59％)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.84(t,J＝1.9Hz,1H), 7.75(ddd,J＝8.2,2.2,1.1Hz,1H),7.61(d,J＝2.1Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,2.1Hz, 1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(dt,J＝7.5,1.3Hz,1H),6.88 (t,J＝74.9Hz,1H),3.96(d,J＝7.0Hz,2H),3.83–3.41(m,8H),0.87(dtt,J＝8.3,6.4, 2.7Hz,1H),0.69–0.59(m,2H),0.38(dt,J＝6.0,4.5Hz,2H).LRMS(ESI)m/z: 447(M+H)+.
实施例16N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺A16
将2-丁氧基苯甲酸替换为4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制 备方法同实施例1，得到N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺A16(产 率53％)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.95–7.90(m,2H),7.86(t,J＝3.1Hz, 1H),7.77(dd,J＝6.1,3.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.27(dd,J＝10.1,4.6Hz, 2H),7.24–7.14(m,4H),7.04–6.99(m,2H),4.06(t,J＝5.9Hz,2H),3.83–3.47(m, 8H),1.89–1.76(m,4H),1.37–1.23(m,2H).LRMS(ESI)m/z:459(M+H)+.
实施例17 3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A17
将2-丁氧基苯甲酸替换为3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A17(产率53％)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.83(d,J＝1.9Hz, 1H),7.78–7.71(m,1H),7.60(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.52(d,J＝2.2Hz,1H),7.45(t, J＝7.9Hz,1H),7.19(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),3.97–3.85(m, 5H),3.70(d,J＝40.6Hz,6H),3.50(s,2H),1.37–1.22(m,1H),0.70–0.58(m,2H), 0.36(dt,J＝6.0,3.0Hz,2H).LRMS(ESI)m/z:411(M+H)+.
实施例18 3-丁氧基-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A18
将2-丁氧基苯甲酸替换为3-丁氧基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同 实施例1，得到3-丁氧基-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A18(产率59％)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.85(s,1H),7.77(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.46(dt,J＝12.2,8.8Hz,3H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(dd,J＝8.2,1.6Hz, 1H),4.04(t,J＝6.4Hz,2H),3.75(s,4H),3.65(s,2H),3.50(s,2H),1.78(dd,J＝9.5, 5.6Hz,2H),1.52(dd,J＝15.0,7.5Hz,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H).LRMS(ESI)m/z: 383(M+H)+.
实施例19 4-丁氧基-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A19
将2-丁氧基苯甲酸替换为3-丁氧基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同 实施例1，得到4-丁氧基-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A19(产率52％)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(s,1H),7.75(dd,J＝8.2,1.1 Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(d,J＝8.9Hz,2H),4.04 (t,J＝6.4Hz,2H),3.69(d,J＝41.2Hz,6H),3.49(s,2H),1.82–1.72(m,2H),1.56– 1.45(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H).LRMS(ESI)m/z:383(M+H)+.
实施例20 3-(环己基)-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A20
将2-丁氧基苯甲酸替换为3-(环己基甲氧基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制 备方法同实施例1，得到3-(环己基)-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A20(产率 54％)。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.85(t,J＝1.9Hz,1H),7.77(dd,J＝7.7,2.2 Hz,1H),7.52–7.43(m,3H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),7.20(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.12 (dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),3.85(d,J＝6.3Hz,2H),3.79–3.62(m,6H),3.51(s,2H),1.89 (d,J＝12.7Hz,3H),1.82–1.68(m,2H),1.40–1.19(m,6H).LRMS(ESI)m/z: 423(M+H)+.
实施例21 2-羟基-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A21
将2-丁氧基苯甲酸替换为2-羟基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实 施例1，得到2-羟基-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A21(产率51％)。1H NMR (400MHz,Methanol-d4)δ7.98(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.88(t,J＝1.9Hz,1H),7.75 (ddd,J＝8.2,2.2,1.1Hz,1H),7.51–7.42(m,2H),7.23(ddd,J＝7.6,1.6,1.1Hz,1H), 7.01–6.95(m,2H),3.72(d,J＝44.7Hz,6H),3.52(s,2H).LRMS(ESI)m/z: 327(M+H)+.
实施例22 2-丁氧基-N-(3-(哌啶-1-羰基)苯基)苯甲酰胺A22
将吗啉基团替换为哌啶基团，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得 到2-丁氧基-N-(3-(哌啶-1-羰基)苯基)苯甲酰胺A22(产率59％)。1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ7.91(d,J＝7.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(dt,J ＝21.5,7.9Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),4.18(t,J＝6.4Hz, 2H),3.70(t,J＝5.2Hz,2H),3.41(t,J＝5.6Hz,2H),1.89(p,J＝6.7Hz,2H),1.70(dt,J ＝17.0,8.9Hz,4H),1.54(dq,J＝15.0,7.4Hz,4H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).LRMS(ESI) m/z:381(M+H)+.
实施例23N-(3-苯甲酰基苯基)-2-丁氧基苯甲酰胺A23
将吗啉基团替换为苯环，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到N-(3-苯甲酰基苯基)-2-丁氧基苯甲酰胺A23(产率49％)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4) δ8.12–8.06(m,1H),7.97(ddd,J＝5.5,3.8,2.3Hz,1H),7.92(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H), 7.85–7.77(m,2H),7.71–7.61(m,1H),7.58–7.47(m,5H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H), 7.10–7.05(m,1H),4.20(t,J＝6.3Hz,2H),1.87(dq,J＝7.9,6.3Hz,2H),1.53(h,J＝ 7.5Hz,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H).LRMS(ESI)m/z:374(M+H)+.
实施例24 3-(环戊基氧基)-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A24
将2-丁氧基苯甲酸替换为3-(环戊基氧基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备 方法同实施例1，得到3-(环戊基氧基)-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A24(产率 56％)。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.89(t,J＝1.9Hz,1H),7.82–7.77(m,1H), 7.64(dddd,J＝12.7,7.6,3.7,1.8Hz,1H),7.47–7.40(m,2H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H), 7.19(dt,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.11–7.06(m,1H),4.85(tt,J＝5.8,2.4Hz,1H),3.81– 3.43(m,8H),1.93(tq,J＝10.2,5.7,5.2Hz,2H),1.86–1.71(m,4H),1.69–1.56(m, 2H).LRMS(ESI)m/z:395(M+H)+.
实施例25 3-(环戊基甲氧基)-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A25
将2-丁氧基苯甲酸替换为3-(环戊基甲氧基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制 备方法同实施例1，得到3-(环戊基甲氧基)-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺A25 (产率53％)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.88(t,J＝1.9Hz,1H),7.80(dd,J＝ 8.3,2.2Hz,1H),7.63(td,J＝15.0,13.7,7.3Hz,1H),7.52–7.47(m,2H),7.43–7.37 (m,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),3.88(dd,J＝14.2,6.9 Hz,2H),3.79–3.41(m,8H),2.36(ddd,J＝11.1,9.3,5.5Hz,1H),1.90–1.78(m,2H), 1.63(dddd,J＝22.9,16.0,8.6,4.4Hz,4H),1.48–1.32(m,2H).LRMS(ESI)m/z: 409(M+H)+.
实施例26 3-(环己氧基)-N-(3-(哌啶-1-羰基)苯基)苯甲酰胺A26
将2-丁氧基苯甲酸替换为3-(环己氧基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方 法同实施例1，得到3-(环己氧基)-N-(3-(哌啶-1-羰基)苯基)苯甲酰胺A26(产率53％)。 1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ10.30(s,1H),7.82(d,J＝9.9Hz,2H),7.48(dd,J＝ 9.6,4.8Hz,2H),7.41(dd,J＝13.4,7.8Hz,2H),7.13(dd,J＝36.4,7.8Hz,2H),4.44(dq, J＝8.7,4.1Hz,1H),3.47(d,J＝89.8Hz,3H),2.69(s,1H),1.94(s,2H),1.72(s,2H), 1.66–1.34(m,12H).LRMS(ESI)m/z:407(M+H)+.
实施例27N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)-3-苯乙氧基苯甲酰胺A27
将2-丁氧基苯甲酸替换为3-苯乙氧基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法 同实施例1，得到N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)-3-苯乙氧基苯甲酰胺A27(产率52％)。 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.83(s,1H),7.75(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.45(dd, J＝8.7,4.9Hz,2H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.24(d,J＝4.8Hz, 4H),7.19–7.08(m,2H),7.08–7.00(m,1H),4.15(t,J＝6.7Hz,2H),3.73–3.36(m, 8H),3.00(t,J＝6.7Hz,2H).LRMS(ESI)m/z:431(M+H)+.
实施例28 3-(环戊基氧基)-N-(3-(哌啶-1-羰基)苯基)苯甲酰胺A28
将2-丁氧基苯甲酸替换为3-(环戊基氧基)苯甲酸，将吗啉基替换为哌啶基，其 余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到3-(环戊基氧基)-N-(3-(哌啶-1-羰基) 苯基)苯甲酰胺A28(产率59％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.20(t,J＝2.0 Hz,1H),7.89(dt,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.59(dt,J＝7.3,1.9Hz,1H),7.53(dt,J＝7.5, 2.0Hz,1H),7.49–7.42(m,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(dt,J＝7.5,2.0Hz,1H), 4.86(s,1H),3.50(s,2H),3.34(s,2H),1.88–1.78(m,6H),1.67(s,1H),1.66–1.60(m, 6H),1.56(s,1H).LRMS(ESI)m/z:393(M+H)+
实施例29 3-(环戊基甲氧基)-N-(3-(哌啶-1-羰基)苯基)苯甲酰胺A29
将2-丁氧基苯甲酸替换为3-(环戊基甲氧基)苯甲酸，将吗啉基替换为哌啶基， 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到3-(环戊基甲氧基)-N-(3-(哌啶-1- 羰基)苯基)苯甲酰胺A29(产率59％)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.83(t,J ＝1.9Hz,1H),7.76(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.47(t,J＝5.9Hz,2H),7.39(dt,J＝17.3, 7.8Hz,2H),7.13(d,J＝7.7Hz,1H),7.09(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),3.88(d,J＝6.9Hz, 2H),3.67(d,J＝5.4Hz,2H),3.39(t,J＝5.5Hz,2H),2.36(dq,J＝14.9,7.4Hz,1H), 1.83(dq,J＝12.6,6.2Hz,2H),1.76–1.51(m,10H),1.39(tdd,J＝13.7,7.8,4.3Hz, 2H).LRMS(ESI)m/z:407(M+H)+.
实施例30N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)-2-(苯基氨基)苯甲酰胺A30
将2-丁氧基苯甲酸替换为2-(苯基氨基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方 法同实施例1，得到N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)-2-(苯基氨基)苯甲酰胺A30(产率44％)。 1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.42(s,1H),7.66(dd,J＝11.1,7.6Hz,4H),7.60– 7.53(m,1H),7.47(td,J＝7.5,2.9Hz,2H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(t,J＝6.8Hz, 1H),7.23–7.14(m,2H),7.04(t,J＝7.3Hz,1H),6.86(t,J＝7.2Hz,1H),3.89–3.44 (m,8H).LRMS(ESI)m/z:402(M+H)+.
实施例31.GLP-1R小分子配体体外药理活性测试
细胞培养和转染
野生型人源GLP-1R(NM_002062.5)通过瞬时转染(Lipofectamine 2000，Invitrogen)并以600μg/ml的hygromycin-B筛选两周，获得重组整合入FlpInCHO(Invitrogen)(3-5代次)细胞稳定表达体系的细胞系。FlpInCHO细胞的培养条件 为DMEM培养液加入10％热灭活的胎牛血清，于5％CO2细胞培养箱中培养。
同位素配体受体竞争性结合分析
稳定表达野生型GLP-1R的FlpInCHO细胞以3×104个/孔的浓度接入96孔细 胞培养板并培养24小时。封闭液孵育2小时后以结合缓冲液(DMEM培养液并加 入25mM的HEPES和0.1％BSA)稀释固定浓度的125I-GLP-1(40pM)以及不同 浓度的非标记待测化合物，于4℃反应过夜。用冰冷的PBS清洗三次后加入50μl 裂解缓冲液(PBS中加入20mM Tris-HCl和1％Triton X-100，pH 7.4)。加入闪烁 液后置于液闪计数仪(OptiPhase SuperMix,PerkinElmer)读取同位素的信号，以CPM (Counts Per Minute)表示。
下游cAMP信号检测
稳定表达的FlpInCHO细胞接种于6孔细胞培养板过夜培养，以每孔8000个细 胞的浓度转接入384孔板中培养24小时。以LANCE cAMP检测试剂盒(PerkinElmer) 测定其cAMP信号强度。具体步骤为：以反应缓冲液(DMEM,1mM 3-isobutyl-1-methylxanthine)稀释不同浓度的待测化合物及GLP-1并孵育30分钟， 通过加入含LANCE试剂的裂解缓冲液终止反应并于室温下孵育60分钟。时间分辨 的FRET信号在多标记分析仪Envision MultilabelReader(PerkinElmer)上读取每孔 的荧光读数，采集波长为665nm和620nm的荧光信号。
数据分析
所有同位素结合实验以双复孔重复至少三次独立实验，cAMP分析则为四复孔 重复至少三次，数据用GraphPad Prism 7软件进行分析。
测试结果
实施例中化合物的GLP-1测试结果如下：
表1、化合物GLP-1激动活性
Figure BDA0002277312300000261

Claims (10)

1.一种具有如下通式I所示结构的苯甲酰胺类化合物，或者其外消旋体、R-异构体、S-异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：
Figure FDA0002277312290000011
其中：
R1独立地选自下组：氢、氘、氚、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-10元的杂环基、取代或未取代的C1～C6烷基苯基、取代或未取代的C1～C6烷基-含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-10元杂芳基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C2～C10烷基酰基、取代或未取代的C2～C10烷基酯基、取代或未取代的C6～C10芳氧基、取代或未取代的C1～C6烷基酰胺基、-OSO2R3、-OCOR3、-SO2R3；
R2是苯环上的取代基，数量为1-5个，各个R2独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、醛基、取代或未取代的脒基、取代或未取代的胍基、取代或未取代的苯氨基、取代或未取代的苄胺基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C8烷氧基、取代或未取代的C3～C8环烷基氧基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的C1～C6烷基苯基、取代或未取代的C1～C6烷基5-7元杂芳基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C2～C10烷基酰基、取代或未取代的C2～C10烷基酯基、取代或未取代的C1～C6烷基酰胺基、-OSO2R3、-OCOR3、-SO2R3；
R3为氢、氘、氚、卤素、羟基、取代或未取代的苯氨基、取代或未取代的苄胺基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C8烷氧基、取代或未取代的C3～C8环烷基氧基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的C1～C6烷基苯基、取代或未取代的C1～C6烷基5-7元杂芳基、或取代或未取代的C3～C12环烷基；
上述各取代独立地为单取代或多取代，各取代基独立选自下组：C3～C8环烷基、卤素、羟基、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、苯氧基、C1～C6卤代烷基、氨基、C6～C10芳基。
2.根据权利要求1所述的苯甲酰胺类化合物，其特征在于，R1独立地选自下组：氢、氘、氚、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1～C4烷基、取代或未取代的C1～C4烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-8元的杂环基、取代或未取代的C1～C4烷基苯基、取代或未取代的C1～C4烷基-含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-8元杂芳基、取代或未取代的C3～C8环烷基、取代或未取代的C2～C6烷基酰基、取代或未取代的C2～C6烷基酯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的C1～C4烷基酰胺基。
3.根据权利要求1所述的苯甲酰胺类化合物，其特征在于，R1为苯基或含有0或1个氧原子的含氮4-6元杂环基。
4.根据权利要求1所述的苯甲酰胺类化合物，其特征在于，R2是苯环上的取代基，数量为1-3个，各个R2独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、取代或未取代的苯氨基、取代或未取代的苄胺基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的C1～C4烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C3～C6环烷基氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-6元的杂环、取代或未取代的C1～C4烷基苯基、取代或未取代的C1～C4烷基5-6元杂芳基、取代或未取代的C3～C6环烷基、取代或未取代的C2～C6烷基酰基、取代或未取代的C2～C6烷基酯基、取代或未取代的C1～C4烷基酰胺基；所述取代为单取代、二取代、三取代或四取代，取代基选自下组：C3～C6环烷基、氟、氯、溴、C1～C4烷基、苯氧基、苯基、C1～C4卤代烷基、氨基。
5.根据权利要求1所述的苯甲酰胺类化合物，其特征在于，R2是苯环上的取代基，数量为1-3个，各个R2独立地选自下组：氢、氘、氚、氟、氯、溴、氰基、氨基、羟基、硝基、取代或未取代的苯氨基、取代或未取代的苄胺基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的C1～C4烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C3～C6环烷基氧基；所述取代为单取代、二取代或三取代，取代基选自下组：C3～C6环烷基、氟、氯、溴、C1～C4烷基、苯氧基、苯基、C1～C4卤代烷基、氨基。
6.根据权利要求1所述的苯甲酰胺类化合物，其特征在于，所述苯甲酰胺类化合物选自下组：
Figure FDA0002277312290000031
Figure FDA0002277312290000041
Figure FDA0002277312290000051
Figure FDA0002277312290000061
Figure FDA0002277312290000071
。
7.如权利要求1所述的苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
Figure FDA0002277312290000072
式I-1化合物与式I-2化合物通过缩合反应得到式I所示的苯甲酰胺类化合物。
8.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的苯甲酰胺类化合物，或者其外消旋体、R-异构体、S-异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物；以及药学上可接受的载体。
9.如权利要求1所述的苯甲酰胺类化合物，或者其外消旋体、R-异构体、S-异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物或权利要求8所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备GLP-1激动剂，或者用于制备治疗或预防糖尿病、高血脂病、高甘油三酯血症症或与糖尿病相关的代谢性疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述与糖尿病相关的代谢性疾病为与糖尿病相关的肥胖或肝纤维化。
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