KR20110063574A - 항증식성 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료에 적합한 화학식 (1)의 화합물과 이러한 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다:

상기 식에서, R¹ 내지 R³, X¹, X², X³, Q 및 L¹ 그룹은 청구항 1에서 정의된 바와 같다.

Description

항증식성 화합물{ANTIPROLIFERATIVE COMPOUNDS}

본 발명은 다음 화학식 (1)의 신규한 화합물, 그의 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물, 상기한 모든 형태의 염 및 약제로서 그의 용도에 관한 것이다.

상기 식에서, R¹ 내지 R³, X¹, X², X³, Q 및 L¹ 그룹은 특허청구의 범위와 명세서 중에 기재된 의미를 가진다.

페닐치환된, 질소를 포함하는 5원환 헤테로아릴은 사이토킨 생성의 억제와 그에 따른 염증 질환의 치료에 대하여는 WO 2005/090333과 US 2006/0100204호에 기술되어 있고, 시그널 효소의 억제와 그에 따른 과도하거나 또는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료에 대하여는 WO 2008/003770에 기술되어 있다. 사이토킨을 억제하는 다른 페닐- 및 피리딜 치환된 5원환 헤테로아릴은 WO 2007/075896에 기술되어 있으며, 동일한 활성을 가지는 피리딜 치환된 트리아졸은 WO 2008/021388에 기술되어 있다.

본 발명의 목적은 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있는 신규한 활성 물질을 개발하는 것이다.

발명의 상세한 설명

놀라웁게도, 화학식 (1)의 화합물(여기에서, R¹ 내지 R³, X¹, X², X³, Q 및 L¹ 그룹은 이하에 주어진 의미를 가진다.)이 세포 증식 조절과 연관된 특이적 시그널 효소의 억제제로서 작용하는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들면, 시그널 효소의 활성과 연관되고 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료에 사용할 수 있다.

그러므로, 본 발명은 임의로 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태로 존재할 수 있는 화학식 (1)의 화합물, 또는 상기한 모든 형태의 약리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 이하의 부분 구조 (i)를 가지는, 하나 이상의 같거나 다른 R^b 및/또는 R^c로 임의로 치환되는 5 또는 6원의 모노시클릭 또는 9 또는 10원의 바이시클릭 헤테로아릴이고,

여기에서, Q에 직접 결합된 고리는 헤테로방향족이며;

R²는 하나 이상의 같거나 다른 R^b 및/또는 R^c로 임의로 치환되는 그룹이고, C_6-10아릴 및 5 내지 12원의 헤테로아릴 중에서 선택되고;

R³는 수소, -CN, -NO₂, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), -N(C_1-4알킬)₂, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_1-4알콕시, C_1-4할로알콕시, C_3-5시클로알킬 및 할로겐 중에서 선택되고;

X¹, X² 및 X³는 질소와 CR⁴ 중에서 서로에 대해 독립적으로 각각 선택되고, 여기에서 고리 A 중의 X¹, X² 및 X³ 원자 중 적어도 한개 및 2개 이하가 질소 원자이고 R⁴는 각각 수소, -CN, -NO₂, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), -N(C_1-4알킬)₂, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_1-4알콕시, C_1-4할로알콕시, C_3-5시클로알킬 및 할로겐 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되고;

Q는 다음 중에서 선택되고,

및

상기한 5원환 헤테로아릴에서 1 내지 3개의 시클릭 수소 원자는 각각 서로에 대하여 독립적으로 C_1-6알킬로 치환될 수 있고;

L¹은 (R²)-C(O)NH- 및 (R²)-NHC(O)- 중에서 선택되고;

각각의 R^b는 적합한 치환체이고, -OR^c, -SR^c, -NR^cR^c, -ONR^cR^c, -N(OR^c)R^c, -NR^gNR^cR^c, 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -C(O)R^c, -C(O)OR^c, -C(O)NR^cR^c, -C(0)NR^gNR^cR^c, -C(0)NR^g0R^c, -C(NR^g)R^c, -N=CR^cR^c, -C(NR^g)0R^c, -C(NR^g)NR^cR^c, -C(NR^g)NR^gNR^cR^c, -C(N0R^g)R^c, -C(N0R^g)NR^cR^c, -C(NNR^gR^g)R^c, -OS(O)R^c, -OS(O)OR^c, -OS(O)NR^cR^c, -OS(O)₂R^c, -OS(O)₂OR^c, -OS(O)₂NR^cR^c, -OC(O)R^c, -OC(O)OR^c, -0C(0)NR^cR^c, -OC(NR^g)R^c, -0C(NR^g)NR^cR^c, -0NR^gC(0)R^c, -S(O)R^c, -S(O)OR^c, -S(O)NR^cR^c, -S(O)₂R^c, -S(O)₂OR^c, -S(O)₂NR^cR^c, -NR^gC(0)R^c, -NR^gC(0)0R^c, -NR^gC(O)NR^cR^c, -NR^gC(O)NR^gNR^cR^c, -NR^gC(NR^g)R^c, -N=CR^cNR^cR^c, -NR^gC(NR^g)0R^c, -NR^gC(NR^g)NR^cR^c, -NR^gC(N0R^g)R^c, -NR^gS(0)R^c, -NR^gS(0)0R^c, -NR^gS(O)₂R^c, -NR^gS(0)₂0R^c, -NR^gS(O)₂NR^cR^c, -NR^gNR^gC(0)R^c, -NR^gNR^gC(O)NR^cR^c, -NR^gNR^gC(NR^g)R^c 및 -N(0R^g)C(0)R^c 및 2가 치환체 =0, =S, =NR^g, =N0R^g, =NNR^gR^g 및 =NNR^gC(0)NR^gR^g 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되지만, 2가 치환체들은 단지 방향족이 아닌 고리 시스템에서의 치환체일 수 있고;

각각의 R^c는 서로에 대해 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 같거나 다른 R^d 및/또는 R^e에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, 2 내지 6원의 헤테로알킬, C_1-6할로알킬, C_3-10시클로알킬, C_6-10아릴, 5 내지 12원의 헤테로아릴 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고;

각각의 R^d는 적합한 치환체이고, -OR^e, -SR^e, -NR^eR^e, -ONR^eR^e, -N(OR^e)R^e, -N(R^g)NR^eR^e, 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^eR^e, -C(0)NR^gNR^eR^e, -C(0)NR^g0R^e, -C(NR^g)R^e, -N=CR^eR^e, -C(NR^g)0R^e, -C(NR^g)NR^eR^e, -C(NR^g)NR^gNR^eR^e, -C(N0R^g)R^e, -C(N0R^g)NR^eR^e, -C(NNR^gR^g)R^e, -OS(O)R^e, -OS(O)OR^e, -OS(O)NR^eR^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)₂OR^e, -OS(O)₂NR^eR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -0C(0)NR^eR^e, -OC(NR^g)R^e, -0C(NR^g)NR^eR^e, -0NR^gC(0)R^e, -S(O)R^e, -S(O)OR^e, -S(O)NR^eR^e, -S(O)₂R^e, -S(O)₂OR^e, -S(O)₂NR^eR^e, -NR^gC(0)R^e, -NR^gC(0)0R^e, -NR^gC(O)NR^eR^e, -NR^gC(O)NR^gNR^eR^e, -NR^gC(NR^g)R^e, -N=CR^eNR^eR^e, -NR^gC(NR^g)0R^e, -NR^gC(NR^g)NR^eR^e, -NR^gC(NR^g)SR^e, -NR^gC(N0R^g)R^e, -NR^gS(0)R^e, -NR^gS(0)0R^e, -NR^gS(O)₂R^e, -NR^gS(0)₂0R^e, -NR^gS(O)₂NR^eR^e, -NR^gNR^gC(0)R^e, -NR^gNR^gC(O)NR^eR^e, -NR^gNR^gC(NR^g)R^e 및 -N(0R^g)C(0)R^e 및 2가 치환체 =0, =S, =NR^g, =N0R^g, =NNR^gR^g 및 =NNR^gC(0)NR^gR^g 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되지만, 2가 치환체들은 단지 방향족이 아닌 고리 시스템에서의 치환체일 수 있고;

각각의 R^e는 서로에 대해 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 같거나 다른 R^f 및/또는 R^g에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, 2 내지 6원의 헤테로알킬, C_1-6할로알킬, C_3-10시클로알킬, C_6-10아릴, 5 내지 12원의 헤테로아릴 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고;

각각의 R^f는 적합한 치환체이고, -OR^g, -SR^g, -NR^gR^g, -ONR^gR^g, -N(OR^g)R^g, -N(R^h)NR^gR^g, 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -C(O)R^g, -C(O)OR^g, -C(O)NR^gR^g, -C(0)NR^hNR^gR^g, -C(0)NR^h0R^g, -C(NR^h)R^g, -N=CR^gR^g, -C(NR^h)0R^g, -C(NR^h)NR^gR^g, -C(NR^h)NR^hNR^gR^g, -C(N0R^h)R^g, -C(N0R^h)NR^gR^g, -C(NNR^hR^h)R^g, -OS(O)R^g, -OS(O)OR^g, -OS(O)NR^gR^g, -OS(O)₂R^g, -OS(O)₂OR^g, -OS(O)₂NR^gR^g, -OC(O)R^g, -OC(O)OR^g, -0C(0)NR^gR^g, -OC(NR^h)R^g, -0C(NR^h)NR^gR^g, -0NR^hC(0)R^g, -S(O)R^g, -S(O)OR^g, -S(O)NR^gR^g, -S(O)₂R^g, -S(O)₂OR^g, -S(O)₂NR^gR^g, -NR^hC(0)R^g, -NR^hC(0)0R^g, -NR^hC(O)NR^gR^g, -NR^hC(O)NR^hNR^gR^g, -NR^hC(NR^h)R^g, -N=CR^gNR^gR^g, -NR^hC(NR^h)0R^g, -NR^hC(NR^h)NR^gR^g, -NR^hC(N0R^h)R^g, -NR^hS(0)R^g, -NR^hS(0)0R^g, -NR^hS(O)₂R^g, -NR^hS(0)₂0R^g, -NR^hS(O)₂NR^gR^g, -NR^hNR^hC(0)R^g, -NR^hNR^hC(O)NR^gR^g, -NR^hNR^hC(NR^h)R^g 및 -N(0R^h)C(0)R^g 및 2가 치환체 =0, =S, =NR^h, =N0R^h, =NNR^hR^h 및 =NNR^hC(0)NR^hR^h 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되지만, 2가 치환체들은 단지 방향족이 아닌 고리 시스템에서의 치환체일 수 있고;

각각의 R^g는 서로에 대해 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 같거나 다른 R^h 에 의해 임의로 치환된 그룹을 나타내고, C_1-6알킬, 2 내지 6원의 헤테로알킬, C_1-6할로알킬, C_3-10시클로알킬, C_6-10아릴, 5 내지 12원의 헤테로아릴 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고;

각각의 R^h는 서로에 대해 독립적으로 수소, C_1-6알킬, 2 내지 6원의 헤테로알킬, C_1-6할로알킬, C_3-10시클로알킬, C_6-10아릴, 5 내지 12원의 헤테로아릴 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택된다.

일 양태(A1)에서 본 발명은 Q가 다음 중에서 선택되는 화합물 (1)에 관한 것이다:

및

다른 양태(A2)에서 본 발명은 Q가 화학식

으로 표시되는 화합물 (1)에 관한 것이다.

또한 본 발명은 임의로 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태로 존재할 수 있는 화학식 (1)의 화합물, 또는 상기한 모든 형태의 약리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 하나 이상의 같거나 다른 R^b 및/또는 R^c로 임의로 치환되는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고;

R²는 하나 이상의 같거나 다른 R^b 및/또는 R^c로 임의로 치환되는 그룹이고, C_6-10아릴, 5 내지 12원의 헤테로아릴 중에서 선택되고;

R³는 수소, -CN, -NO₂, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), -N(C_1-4알킬)₂, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_1-4알콕시, C_1-4할로알콕시, C_3-5시클로알킬 및 할로겐 중에서 선택되고;

X¹, X² 및 X³는 질소와 CR⁴ 중에서 서로에 대해 독립적으로 각각 선택되고, 여기에서 X¹, X² 및 X³ 원자 중 적어도 한개 및 2개 이하가 질소 원자이고 R⁴는 각각 수소, -CN, -NO₂, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), -N(C_1-4알킬)₂, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_1-4알콕시, C_1-4할로알콕시, C_3-5시클로알킬 및 할로겐 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되고;

Q는 C_1-6알킬로 임의로 치환되는, 질소, 산소 및 황 원자 중에서 서로에 대하여 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 5원의 헤테로방향족 그룹이고, 여기에서 고리 A와 R¹은 Q에 대한 그의 결합에 있어서 서로에 대하여 1,3 위치에 배열되고, 고리 A와 Q는 탄소-탄소 결합으로 연결되며;

L¹은 (R²)-C(O)NH- 및 (R²)-NHC(O)- 중에서 선택되고;

각각의 R^b는 적합한 치환체이고, -OR^c, -SR^c, -NR^cR^c, -ONR^cR^c, -N(OR^c)R^c, -NR^gNR^cR^c, 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -C(O)R^c, -C(O)OR^c, -C(O)NR^cR^c, -C(0)NR^gNR^cR^c, -C(0)NR^g0R^c, -C(NR^g)R^c, -N=CR^cR^c, -C(NR^g)0R^c, -C(NR^g)NR^cR^c, -C(NR^g)NR^gNR^cR^c, -C(N0R^g)R^c, -C(N0R^g)NR^cR^c, -C(NNR^gR^g)R^c, -OS(O)R^c, -OS(O)OR^c, -OS(O)NR^cR^c, -OS(O)₂R^c, -OS(O)₂OR^c, -OS(O)₂NR^cR^c, -OC(O)R^c, -OC(O)OR^c, -0C(0)NR^cR^c, -OC(NR^g)R^c, -0C(NR^g)NR^cR^c, -0NR^gC(0)R^c, -S(O)R^c, -S(O)OR^c, -S(O)NR^cR^c, -S(O)₂R^c, -S(O)₂OR^c, -S(O)₂NR^cR^c, -NR^gC(0)R^c, -NR^gC(0)0R^c, -NR^gC(O)NR^cR^c, -NR^gC(O)NR^gNR^cR^c, -NR^gC(NR^g)R^c, -N=CR^cNR^cR^c, -NR^gC(NR^g)0R^c, -NR^gC(NR^g)NR^cR^c, -NR^gC(N0R^g)R^c, -NR^gS(0)R^c, -NR^gS(0)0R^c, -NR^gS(O)₂R^c, -NR^gS(0)₂0R^c, -NR^gS(O)₂NR^cR^c, -NR^gNR^gC(0)R^c, -NR^gNR^gC(O)NR^cR^c, -NR^gNR^gC(NR^g)R^c 및 -N(0R^g)C(0)R^c 및 2가 치환체 =0, =S, =NR^g, =N0R^g, =NNR^gR^g 및 =NNR^gC(0)NR^gR^g 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되지만, 2가 치환체들은 단지 방향족이 아닌 고리 시스템에서의 치환체일 수 있고;

각각의 R^c는 서로에 대해 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 같거나 다른 R^d 및/또는 R^e에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, 2 내지 6원의 헤테로알킬, C_1-6할로알킬, C_3-10시클로알킬, C_6-10아릴, 5 내지 12원의 헤테로아릴 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고;

각각의 R^d는 적합한 치환체이고, -OR^e, -SR^e, -NR^eR^e, -ONR^eR^e, -N(OR^e)R^e, -N(R^g)NR^eR^e, 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^eR^e, -C(0)NR^gNR^eR^e, -C(0)NR^g0R^e, -C(NR^g)R^e, -N=CR^eR^e, -C(NR^g)0R^e, -C(NR^g)NR^eR^e, -C(NR^g)NR^gNR^eR^e, -C(N0R^g)R^e, -C(N0R^g)NR^eR^e, -C(NNR^gR^g)R^e, -OS(O)R^e, -OS(O)OR^e, -OS(O)NR^eR^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)₂OR^e, -OS(O)₂NR^eR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -0C(0)NR^eR^e, -OC(NR^g)R^e, -0C(NR^g)NR^eR^e, -0NR^gC(0)R^e, -S(O)R^e, -S(O)OR^e, -S(O)NR^eR^e, -S(O)₂R^e, -S(O)₂OR^e, -S(O)₂NR^eR^e, -NR^gC(0)R^e, -NR^gC(0)0R^e, -NR^gC(O)NR^eR^e, -NR^gC(O)NR^gNR^eR^e, -NR^gC(NR^g)R^e, -N=CR^eNR^eR^e, -NR^gC(NR^g)0R^e, -NR^gC(NR^g)NR^eR^e, -NR^gC(NR^g)SR^e, -NR^gC(N0R^g)R^e, -NR^gS(0)R^e, -NR^gS(0)0R^e, -NR^gS(O)₂R^e, -NR^gS(0)₂0R^e, -NR^gS(O)₂NR^eR^e, -NR^gNR^gC(0)R^e, -NR^gNR^gC(O)NR^eR^e, -NR^gNR^gC(NR^g)R^e 및 -N(0R^g)C(0)R^e 및 2가 치환체 =0, =S, =NR^g, =N0R^g, =NNR^gR^g 및 =NNR^gC(0)NR^gR^g 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되지만, 2가 치환체들은 단지 방향족이 아닌 고리 시스템에서의 치환체일 수 있고;

각각의 R^e는 서로에 대해 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 같거나 다른 R^f 및/또는 R^g에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, 2 내지 6원의 헤테로알킬, C_1-6할로알킬, C_3-10시클로알킬, C_6-10아릴, 5 내지 12원의 헤테로아릴 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고;

각각의 R^f는 적합한 치환체이고, -OR^g, -SR^g, -NR^gR^g, -ONR^gR^g, -N(OR^g)R^g, -N(R^h)NR^gR^g, 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -C(O)R^g, -C(O)OR^g, -C(O)NR^gR^g, -C(0)NR^hNR^gR^g, -C(0)NR^h0R^g, -C(NR^h)R^g, -N=CR^gR^g, -C(NR^h)0R^g, -C(NR^h)NR^gR^g, -C(NR^h)NR^hNR^gR^g, -C(N0R^h)R^g, -C(N0R^h)NR^gR^g, -C(NNR^hR^h)R^g, -OS(O)R^g, -OS(O)OR^g, -OS(O)NR^gR^g, -OS(O)₂R^g, -OS(O)₂OR^g, -OS(O)₂NR^gR^g, -OC(O)R^g, -OC(O)OR^g, -0C(0)NR^gR^g, -OC(NR^h)R^g, -0C(NR^h)NR^gR^g, -0NR^hC(0)R^g, -S(O)R^g, -S(O)OR^g, -S(O)NR^gR^g, -S(O)₂R^g, -S(O)₂OR^g, -S(O)₂NR^gR^g, -NR^hC(0)R^g, -NR^hC(0)0R^g, -NR^hC(O)NR^gR^g, -NR^hC(O)NR^hNR^gR^g, -NR^hC(NR^h)R^g, -N=CR^gNR^gR^g, -NR^hC(NR^h)0R^g, -NR^hC(NR^h)NR^gR^g, -NR^hC(N0R^h)R^g, -NR^hS(0)R^g, -NR^hS(0)0R^g, -NR^hS(O)₂R^g, -NR^hS(0)₂0R^g, -NR^hS(O)₂NR^gR^g, -NR^hNR^hC(0)R^g, -NR^hNR^hC(O)NR^gR^g, -NR^hNR^hC(NR^h)R^g 및 -N(0R^h)C(0)R^g 및 2가 치환체 =0, =S, =NR^h, =N0R^h, =NNR^hR^h 및 =NNR^hC(0)NR^hR^h 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되지만, 2가 치환체들은 단지 방향족이 아닌 고리 시스템에서의 치환체일 수 있고;

각각의 R^g는 서로에 대해 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 같거나 다른 R^h에 의해 임의로 치환된 그룹을 나타내고, C_1-6알킬, 2 내지 6원의 헤테로알킬, C_1-6할로알킬, C_3-10시클로알킬, C_6-10아릴, 5 내지 12원의 헤테로아릴 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고;

각각의 R^h는 서로에 대해 독립적으로 수소, C_1-6알킬, 2 내지 6원의 헤테로알킬, C_1-6할로알킬, C_3-10시클로알킬, C_6-10아릴, 5 내지 12원의 헤테로아릴 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택된다.

다른 양태(A3)에서 본 발명은 Q가 C_1-6알킬로 임의로 치환된, 질소를 포함하는 헤테로방향족 그룹인 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(A4)에서 본 발명은 Q가 트리아졸, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸 또는 옥사디아졸이고, C_1-6알킬로 임의로 치환되는 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(A5)에서 본 발명은 Q가 다음 중에서 선택되는 화합물 (1)에 관한 것이다:

및

다른 양태(A6)에서 본 발명은 Q가

를 나타내는 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(B1)에서 본 발명은 R¹이 하나 이상의 같거나 다른 R^b 및/또는 R^c로 임의로 치환되는 5 또는 6원의 모노시클릭 또는 9 또는 10원의 바이시클릭 헤테로아릴이고 R^b 및 R^c는 이전에 정의된 바와 같은 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(B2)에서 본 발명은 R¹이 피리딜, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리미딜 및 이미다졸릴 중에서 선택되는 헤테로아릴이고, 하나 이상의 같거나 다른 R^b 및/또는 R^c로 임의로 치환되며 R^b 및 R^c는 이전에 정의된 바와 같은 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(B3)에서 본 발명은 R¹이 이하의 부분 구조 (i)를 가지는, 하나 이상의 같거나 다른 R^b 및/또는 R^c로 임의로 치환되는 헤테로아릴이고, R^b 및 R^c는 이전에 정의된 바와 같은 화합물 (1)에 관한 것이다.

여기에서 Q와 직접 결합하는 고리는 헤테로방향족이다.

다른 양태(B4)에서 본 발명은

R¹이 하나 이상의 같거나 다른 R^b2 및/또는 R^c2로 임의로 치환되는 헤테로아릴이고;

각각의 R^b2는 적합한 치환체이고, 할로겐, -OR^c2, -NR^c2R^c2, -SR^c2, -C(O)R^c2, -S(O)₂R^c2, -S(O)R^c2, -C(O)OR^c2, -NHC(O)R^c2, -C(O)NR^c2R^c2, -NHC(O)0R^c2, -CN, -NO₂ 및 할로겐 및 2가 치환체 =0 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되지만, 2가 치환체는 단지 방향족이 아닌 고리 시스템에서의 치환체일 수 있고;

각각의 R^c2는 서로에 대해 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 같거나 다른 R^d2 및/또는 R^e2에 의해 임의로 치환된 그룹을 나타내고, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_3-10시클로알킬, C_6-10아릴, 5 내지 12원의 헤테로아릴 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고;

각각의 R^d2는 적합한 치환체이고, -OR^e2, -NR^e2R^e2, 할로겐 및 -C(O)OR^e2 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되고;

각각의 R^e2는 서로에 대해 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 같거나 다른 R^f2 및/또는 R^g2에 의해 임의로 치환된 그룹을 나타내고, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_3-10시클로알킬, C_6-10아릴 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고;

각각의 R^f2는 적합한 치환체이고, -OR^g2, -CN, -C(O)NR^g2R^g2 및 할로겐 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되고;

각각의 R^g2가 수소, C_1-6알킬, C_3-10시클로알킬 및 C_6-10아릴 중에서 서로에 대하여 독립적으로 선택되는 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(B5)에서 본 발명은 R¹이 수소와 다른 적어도 하나의 치환체를 가지는 헤테로아릴인 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(B6)에서 본 발명은 R¹이 적어도 하나의 질소를 포함하는 치환체를 가지는 헤테로아릴인 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(B7)에서 본 발명은 R¹이 하나 이상의 같거나 다른 R^b 및/또는 R^C로 임의로 치환되는

이고, 여기에서 R^b 및/또는 R^C는 이전에 정의된 바와 같은 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(B8)에서 본 발명은 R¹이 5(*)-위치에서 하나의 R^b 또는 R^C로 치환되는

이고, 여기에서 R^b 및/또는 R^C는 이전에 정의된 바와 같은 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(B9)에서 본 발명은 R¹이

또는

을 나타내고,

R¹⁰이 수소, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬 및 C_3-6시클로알킬 중에서 선택되고, 상기한 그룹들은 가능한 어느 곳에든지 -OH, -OC_1-6알킬, -C_1-6할로알킬, -OC_3-6시클로알킬, C_3-6시클로알킬, -CN, -C(O)NH₂, -C(O)NH(C_1-6알킬) 및 -C(O)N(C_1-6알킬)₂ 중에서 선택되는, 하나 이상의 같거나 다른 치환체로 임의로 치환될 수 있는 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(B10)에서 본 발명은 R¹이

또는

을 나타내고,

R¹⁰이 수소, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 3 내지 6원의 헤테로시클로알킬, -NH₂, -NH(C_1-6알킬), -N(C_1-6알킬)₂ 및 C_3-6시클로알킬 중에서 선택되고, 상기한 그룹들은 가능한 어느 곳에든지 -OH, -OC_1-6알킬, -C_1-6할로알킬, -OC_3-6시클로알킬, C_3-6시클로알킬, -CN, -C(O)NH₂, -C(O)NH(C_1-6알킬) 및 -C(O)N(C_1-6알킬)₂ 중에서 선택되는, 하나 이상의 같거나 다른 치환체로 임의로 치환될 수 있는 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(B11)에서 본 발명은 R¹이

을 나타내고,

R¹⁰이 수소, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_3-6시클로알킬 중에서 선택되고, 상기한 그룹들은 가능한 어느 곳에든지 -OH, -OC_1-6알킬, -C_1-6할로알킬, -OC_3-6시클로알킬, C_3-6시클로알킬, -CN, -C(O)NH₂, -C(O)NH(C_1-6알킬) 및 -C(O)N(C_1-6알킬)₂ 중에서 선택되는, 하나 이상의 같거나 다른 치환체로 임의로 치환될 수 있는 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(B12)에서 본 발명은 R¹이

또는

을 나타내는 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(B13)에서 본 발명은 R¹이

을 나타내는 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(B14)에서 본 발명은 R¹이

을 나타내는 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(B15)에서 본 발명은 R¹이 다음 중에서 선택되는 화합물 (1)에 관한 것이다:

다른 양태(C1)에서 본 발명은 R³가 불소, 염소, 브롬 또는 메틸을 나타내는 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(D1)에서 본 발명은,

X¹이 질소를 나타내고, X²는 CR^4-1을 나타내며, X³는 CR^4-2를 나타내고,

R^4-1 및 R^4-2는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소 및 메틸 중에서 선택되고 R^4-1 및 R^4-2 그룹 중 적어도 하나가 수소를 나타내는 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(D2)에서 본 발명은,

X¹이 질소를 나타내고, X²는 CH를 나타내며, X³는 CH를 나타내는 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(El)에서 본 발명은 R²가 하나 이상의 같거나 다른 R^b 및/또는 R^c로 임의로 치환되는 그룹이고, 페닐 및 5 내지 6원의 헤테로아릴 중에서 선택되고, R^b 및/또는 R^c는 이전에 정의된 바와 같은 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(E2)에서 본 발명은 R²가 하나 이상의 같거나 다른 R^b 및/또는 R^c로 임의로 치환되는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고, R^b 및/또는 R^c는 이전에 정의된 바와 같은 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(E3)에서 본 발명은 R²가 하나 이상의 같거나 다른 R^b 및/또는 R^c로 임의로 치환되는 이소옥사졸릴이고, R^b 및/또는 R^c는 이전에 정의된 바와 같은 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(E4)에서 본 발명은 R²가 하나 이상의 같거나 다른 R^b 및/또는 R^c로 임의로 치환되는 피리딜이고, R^b 및/또는 R^c는 이전에 정의된 바와 같은 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(E5)에서 본 발명은 R²가 하나 이상의 같거나 다른 R^b 및/또는 R^c로 임의로 치환되는

이고, R^b 및/또는 R^c는 이전에 정의된 바와 같은 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(E6)에서 본 발명은 R²가 하나 이상의 같거나 다른 R^b 및/또는 R^c로 임의로 치환되는

이고, R^b 및/또는 R^c는 이전에 정의된 바와 같은 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(E7)에서 본 발명은 R²가

인 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(E8)에서 본 발명은 R²가

인 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(E9)에서 본 발명은 R²가 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜 및 피리미딜 중에서 선택되는 헤테로아릴이고, C_3-7시클로알킬, 페닐, 4 내지 7원의 헤테로시클로알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 이소펜틸, 네오펜틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, tert-부톡시, 트리플루오로메톡시,

중에서 각각 독립적으로 선택되는, 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(E10)에서 본 발명은 R²가 하나 이상의 같거나 다른 R^b 및/또는 R^c로 임의로 치환되는 페닐이고, R^b 및 R^c는 이전에 정의된 바와 같은 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(E11)에서 본 발명은 화합물 (1)에 관한 것으로, 여기에서

R²는 페닐

을 나타내고;

R⁵는 수소, C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, C_1-6할로알킬, -OC_1-6할로알킬, C_3-7시클로알킬 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 상기한 그룹 모두는 임의로 C_1-6알킬, -CN 또는 -OH로 치환되며;

R⁶는 수소, C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, C_1-6할로알킬, -OC_1-6할로알킬, -CN, -OH, 할로겐, -NHC_1-6알킬 및 -N(C_1-6알킬)₂ 중에서 선택되고, 후자의 2개는 알킬 잔기에서 치환체 -N(C_1-6알킬)₂로 임의로 치환되며;

R⁷은 수소, -OC_1-6알킬, 할로겐, -NHS(O)₂C_1-6알킬, -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHC_1-6알킬, -S(O)₂N(C_1-6알킬)₂,

중에서 선택되고;

R⁹은 수소 및 C_1-6알킬 중에서 선택되고;

R^c1은 수소, 또는 하나 이상의 같거나 다른 R^d1 및/또는 R^e1으로 임의로 치환되는 그룹이고, C_1-6알킬 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되며;

각각의 R^d1은 적합한 치환체이고, -OR^e1, -NR^e1R^e1 및 할로겐 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되고;

각각의 R^e1은 서로에 대해 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 같거나 다른 R^f1 및/또는 R^g1으로 임의로 치환되는 그룹을 나타내고, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_3-10시클로알킬, C_6-10아릴, 5 내지 12원의 헤테로아릴 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고;

각각의 R^f1은 적합한 치환체이고, -OR^g1, -NR^g1R^g1 및 할로겐 및 2가의 치환체 =O 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되고, =O는 비방향족 고리 시스템에서만 치환체가 될 수 있으며;

각각의 R^g1은 서로에 대해 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 같거나 다른 R^h1으로 임의로 치환되는 그룹을 나타내고, C_1-6알킬, C_3-10시클로알킬, 5 내지 12원의 헤테로아릴 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고;

각각의 R^h1은 C_1-6알킬, 2가의 치환체 =O 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되고, =O는 비방향족 고리 시스템에서만 치환체가 될 수 있거나;

또는

-NR⁹R^c1 그룹은 R^d1 및 R^e1 중에서 선택되는 하나 이상의 같거나 다른 그룹에 의해 임의로 치환되는, 질소를 포함하는, 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴을 나타내며;

-NR⁹R^e1 그룹은 R^f1 및 R^g41 중에서 선택되는 하나 이상의 같거나 다른 그룹에 의해 임의로 치환되는, 질소를 포함하는, 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴을 나타내며;

-NR⁹R^g1 그룹은 하나 이상의 같거나 다른 R^h1 그룹에 의해 임의로 치환되는, 질소를 포함하는, 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴을 나타내며;

R⁸은 수소, C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, -CN, 할로겐, 5 내지 12원의 헤테로아릴 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택된다.

다른 양태(E12)에서, 본 발명은 R⁵ 내지 R⁸ 그룹 중 적어도 하나는 수소가 아닌, 구조적 양태 E11을 가지는 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(E13)에서, 본 발명은 R⁵가 다음 중에서 선택되는, 구조적 양태 E11을 가지는 화합물 (1)에 관한 것이다:

다른 양태(E14)에서, 본 발명은 R²가 다음 중에서 선택되고 R'은 링커 유니트 L¹과의 결합 부위를 나타내는 화합물 (1)에 관한 것이다:

다른 양태(E15)에서, 본 발명은 R²가 다음 중에서 선택되고 R'은 링커 유니트 L¹과의 결합 부위를 나타내는 화합물 (1)에 관한 것이다:

다른 양태(F1)에서, 본 발명은 L¹이 (R²)-NHC(O)-를 나타내는 화합물 (1)에 관한 것이다.

다른 양태(F2)에서, 본 발명은 L¹이 (R²)-C(O)NH-를 나타내는 화합물 (1)에 관한 것이다.

본 발명에 따른 화합물 (1)의 상이한 분자 부분들과 연관되어 있는 상기한 구조적 양태 A 내지 F 모두는 원하는 바와 같이 서로 교환하여 바람직한 화합물 (1)을 얻도록 ABCDEF 조합물을 형성할 수 있다. 각각의 ABCDEF 조합물은 개별적인 구현예 또는 본 발명에 따른 화합물의 포괄적인 부분량을 나타내고 정의한다. 모든 개별적 구현예 또는 상기 조합물에 의해 규정되는 부분량은 명백히 포함되어 있고, 본 발명의 목적이다.

다른 양태에서, 본 발명은 약제로서의 화학식 (1)의 화합물-또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염-에 관한 것이다.

다른 양태에서, 본 발명은 활성 물질로서 하나 이상의 화학식 (1)의 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염을, 임의로 통상적인 첨가제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.

다른 양태에서, 본 발명은 암, 감염, 염증 및 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

다른 양태에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

다른 양태에서, 본 발명은 임의로 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 또는 이들의 혼합물 형태의 화학식 (1)의 화합물, 또는 상기한 모든 형태의 각각의 약리학적으로 허용가능한 염 및, 상기 화학식 (1)과는 상이한 적어도 하나의 세포증식억제 또는 세포독성 활성 물질을 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.

정의

여기에서 사용된 바와 같이, 다른 언급이 없는 한, 다음 정의를 적용한다:

접두어 C_x-y(여기에서, x와 y는 각각의 경우에서 자연수(x < y)를 나타낸다.)의 사용은 연결 방향을 지칭하여 언급된 사슬 또는 환형 구조 또는 사슬과 환형 구조의 조합이 전체적으로 최대 y개의 탄소 원자와 최소 x개의 탄소 원자로 구성되는 것을 나타낸다.

하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 그룹(헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬)에서 원자수에 대한 정보는 모든 고리 구성원자 또는 사슬 구성원자의 전체 원자수 또는 모든 고리와 사슬 원자의 전체를 지칭한다.

알킬은 포화 탄화수소 사슬과 불포화 탄화수소 사슬의 서브그룹으로 구성되며, 불포화 탄화수소 사슬 서브그룹은 또한 이중결합을 가지는 탄화수소 사슬(알케닐)과 삼중결합을 가지는 탄화수소 사슬(알키닐)로 재분류할 수 있다. 알케닐은 적어도 하나의 이중 결합을 포함하며, 알키닐은 적어도 하나의 삼중결합을 포함한다. 탄화수소 사슬이 적어도 하나의 이중결합과 적어도 하나의 삼중 결합을 모두 가지는 경우는 정의에 의해 알키닐 서브그룹에 속한다. 상기한 서브그룹들은 모두 직쇄(분지되지 않은) 및 측쇄로 세분할 수 있다. 알킬이 치환되는 경우, 수소를 보유하는 모든 탄소 원자에서 서로에 대하여 독립적으로 단일 또는 다중 치환될 수 있다. 개별적인 서브그룹의 예를 다음에 열거하였다:

직쇄상(분지되지 않은) 또는 측쇄상 포화 탄화수소:

메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필(1-메틸에틸); n-부틸; 1-메틸프로필; 이소부틸; (2-메틸프로필); sec-부틸 (1-메틸프로필); tert-부틸 (1,1-디메틸에틸); n-펜틸; 1-메틸부틸; 1-에틸프로필; 이소펜틸 (3-메틸부틸); 네오펜틸 (2,2-디메틸-프로필); n-헥실; 2,3-디메틸부틸; 2,2-디메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 2-메틸-펜틸; 3-메틸펜틸; n-헵틸; 2-메틸헥실; 3-메틸헥실; 2,2-디메틸펜틸; 2,3-디메틸펜틸; 2,4-디메틸펜틸; 3,3-디메틸펜틸; 2,2,3-트리메틸부틸; 3-에틸펜틸; n-옥틸; n-노닐; n-데실 등.

직쇄상(분지되지 않은) 또는 측쇄상 알케닐:

비닐 (에테닐); 프로프-1-에닐; 알릴 (프로프-2-에닐); 이소프로페닐; 부트-1-에닐; 부트-2-에닐; 부트-3-에닐; 2-메틸-프로프-2-에닐; 2-메틸-프로프-l-에닐; l-메틸-프로프-2-에닐; 1-메틸-프로프-1-에닐; 1-메틸리덴프로필; 펜트-1-에닐; 펜트-2-에닐; 펜트-3-에닐; 펜트-4-에닐; 3-메틸-부트-3-에닐; 3-메틸-부트-2-에닐; 3-메틸-부트-1-에닐; 헥스-1-에닐; 헥스-2-에닐; 헥스-3-에닐; 헥스-4-에닐; 헥스-5-에닐; 2,3-디메틸-부트-3-에닐; 2,3-디메틸-부트-2-에닐; 2-메틸리덴-3-메틸부틸; 2,3-디메틸-부트-1-에닐; 헥사-l,3-디에닐; 헥사-l,4-디에닐; 펜타-l,4-디에닐; 펜타-l,3-디에닐; 부타-l,3-디에닐; 2,3-디메틸부타-l,3-디엔 등.

직쇄상(분지되지 않은) 또는 측쇄상 알키닐:

에티닐; 프로프-1-이닐; 프로프-2-이닐; 부트-1-이닐; 부트-2-이닐; 부트-3-이닐; l-메틸-프로프-2-이닐 등.

프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등의 용어는, 다른 언급이 없는 한 상응하는 수의 탄소 원자를 가지는 포화 탄화수소 그룹을 의미하며, 모든 이성질체를 포함한다.

프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등의 용어는, 다른 언급이 없는 한 상응하는 수의 탄소 원자와 하나의 이중결합을 가지는 불포화 탄화수소 그룹을 의미하며, 모든 이성질체, 또한 적용가능한 (Z)/(E)-이성질체를 포함한다.

부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 헵타디에닐, 옥타디에닐, 노나디에닐, 데카디에닐 등의 용어는, 다른 언급이 없는 한 상응하는 수의 탄소 원자와 2개의 이중결합을 가지는 불포화 탄화수소 그룹을 의미하며, 적용가능한 모든 이성질체, 또한 (Z)/(E)-이성질체를 포함한다.

프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등의 용어는, 다른 언급이 없는 한 상응하는 수의 탄소 원자와 하나의 삼중결합을 가지는 불포화 탄화수소 그룹을 의미하며, 모든 이성질체를 포함한다.

앞서 정의된 알킬과 그의 서브그룹으로부터 알킬렌이란 용어도 유도할 수 있다. 알킬과 달리 알킬렌은 2가이며 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 형식적으로 제2 원자가는 알킬에서 수소 원자를 제거하여 생성된다. 상응하는 그룹으로는, 예를 들어 -CH₃와 -CH₂, -CH₂CH₃와 -CH₂CH₂ 또는 >CHCH₃ 등이 있다. 알킬의 모든 서브그룹에 대하여 알킬렌의 상응물이 있다.

헤테로원자는 산소, 질소 및 황 원자를 의미한다.

헤테로알킬이란 넓은 의미에서 앞서 정의된 바와 같은 알킬로부터 탄화수소 사슬 내에서 하나 이상의 -CH₃ 그룹을 서로에 대해 독립적으로 -OH, -SH 또는 -NH₂로 대체하거나, 하나 이상의 -CH₂- 그룹을 서로에 대해 독립적으로 -O-, -S- 또는 -NH-로 대체하거나, 하나 이상의 >CH- 그룹을 >N-으로 대체하거나, 하나 이상의 =CH- 그룹을 =N- 그룹으로 대체하거나, 하나 이상의 =CH₂ 그룹을 =NH 그룹으로 대체하거나, 또는 하나 이상의 ≡CH 그룹을 ≡N 그룹으로 대체하여 유도되는 그룹을 의미하며, 총 3개 이하의 헤테로원자가 하나의 헤테로알킬 내에 존재할 수 있지만 2개 산소 원자 사이, 2개 황 원자 사이 또는 하나의 산소와 하나의 황 원자 사이에 적어도 하나의 탄소 원자가 있어야 하며 전체적으로 그룹이 화학적 안정성을 가져야만 한다.

헤테로알킬이 헤테로원자, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐을 가지는 포화 탄화수소 사슬의 서브그룹으로 구성되고, 또한 직쇄(분지되지 않은)와 측쇄로 재분류될 수 있는 것은 알킬로부터의 간접 정의/어원의 직접적인 결과이다. 헤테로알킬이 치환되면, 치환은 수소를 보유하는 산소, 황, 질소 및/또는 탄소 원자 모두에서 서로에 대해 독립적으로 단일- 및/또는 다중 치환될 수 있다. 치환체로서 헤테로알킬 자체는 탄소 원자와 헤테로원자를 통해서 분자에 결합될 수 있다.

예를 들면, 다음과 같다: 디메틸아미노메틸; 디메틸아미노에틸 (1-디메틸아미노에틸; 2-디메틸아미노에틸); 디메틸아미노프로필 (1-디메틸아미노프로필, 2-디메틸아미노프로필, 3-디메틸아미노프로필); 디에틸아미노메틸; 디에틸아미노에틸 (1-디에틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸); 디에틸아미노프로필 (1-디에틸아미노프로필, 2-디에틸아미노프로필, 3-디에틸아미노프로필); 디이소프로필아미노에틸 (1-디이소프로필아미노에틸, 2-디이소프로필아미노에틸); 비스-2-메톡시에틸아미노; [2-(디메틸아미노-에틸)-에틸-아미노]-메틸; 3-[2-(디메틸아미노-에틸)-에틸-아미노]-프로필; 하이드록시메틸; 2-하이드록시에틸; 3-하이드록시프로필; 메톡시; 에톡시; 프로폭시; 메톡시메틸; 2-메톡시에틸 등.

앞서 정의된 헤테로알킬과 그의 서브그룹으로부터 헤테로알킬렌이란 용어도 유도할 수 있다. 헤테로알킬과 달리 헤테로알킬렌은 2가이며 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 형식적으로 제2 원자가는 헤테로알킬에서 수소 원자를 제거하여 생성된다. 상응하는 그룹으로는, 예를 들어 -CH₂NH₂와 -CH₂NH- 또는 >CHNH₂, -NHCH₃와 >NCH₃ 또는 -NHCH₂-, -CH₂OCH₃와 -CH₂OCH₂- 또는 >CHOCH₃ 등이 있다. 헤테로알킬의 모든 서브그룹에 대하여 헤테로알킬렌의 상응물이 있다.

할로알킬은 넓은 의미에서 이전에 정의된 바와 같은 알킬로부터 탄화수소 사슬의 수소 원자 하나 이상을 서로에 대하여 독립적으로 같거나 다른 할로겐 원자로 대체하여 유도된다. 할로알킬이 포화 하이드로할로겐 사슬, 할로알케닐 및 할로알키닐 서브그룹으로 구성되고, 또한 직쇄(분지되지 않은) 및 측쇄로 재분류될 수 있다는 것은 알킬로부터의 간접 정의/어원의 직접적인 결과이다. 할로알킬이 치환되면, 수소를 보유하는 탄소 원자 모두에서 서로에 대해 독립적으로 단일- 또는 다중치환될 수 있다. 전형적인 예는 다음과 같다: -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CF₂CF₃, -CHFCF₃, -CH₂CF₃, -CF₂CH₃, -CHFCH₃, -CF₂CF₂CF₃, -CF₂CH₂CH₃, -CF=CF₂, -CCl=CH₂, -CBr=CH₂, -CI=CH₂, -C≡C-CF₃, -CHFCH₂CH₃ 및 -CHFCH₂CF₃ 등.

앞서 정의된 할로알킬과 그의 서브그룹으로부터 할로알킬렌이란 용어도 유도할 수 있다. 할로알킬과 달리 할로알킬렌은 2가이며 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 형식적으로 제2 원자가는 할로알킬에서 수소 원자를 제거하여 생성된다. 상응하는 그룹으로는, 예를 들어 -CH₂F와 -CHF-, -CHFCH₂F와 -CHFCHF- 또는 >CFCH₂F 등이 있다. 할로알킬의 모든 서브그룹에 대하여 할로알킬렌의 상응물이 있다.

할로겐은 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자를 포함한다.

시클로알킬은 모노시클릭 탄화수소 고리, 바이시클릭 탄화수소 고리 및 스피로탄화수소 고리 서브그룹으로 구성되며, 각각의 서브그룹은 다시 포화 및 불포화(시클로알케닐)로 재분류될 수 있다. 불포화란 용어는 고리 시스템 내에 적어도 하나의 이중 결합이 있으나 방향족 시스템을 형성하지 않는 것을 의미한다. 바이시클릭 탄화수소 고리 내에서 2개의 고리는 적어도 2개의 탄소 원자를 공유하여 결합한다. 스피로탄화수소 고리에서 하나의 탄소 원자(스피로원자)는 2개의 고리에 의해 공유된다. 시클로알킬이 치환되면, 수소를 보유하는 탄소 원자 모두에서 서로에 대해 독립적으로 단일- 또는 다중치환될 수 있다. 치환체로서 시클로알킬 자체는 고리 시스템의 적합한 위치를 통해서 분자에 결합할 수 있다. 개별적인 서브그룹들의 예를 이하에 기재하였다:

모노시클릭 포화 탄화수소 고리:

시클로프로필; 시클로부틸; 시클로펜틸; 시클로헥실; 시클로헵틸 등.

모노시클릭 불포화 탄화수소 고리:

시클로프로프-1-에닐; 시클로프로프-2-에닐; 시클로부트-1-에닐; 시클로부트-2-에닐; 시클로펜트-1-에닐; 시클로펜트-2-에닐; 시클로펜트-3-에닐; 시클로헥스-1-에닐; 시클로헥스-2-에닐; 시클로헥스-3-에닐; 시클로헵트-1-에닐; 시클로헵트-2-에닐; 시클로헵트-3-에닐; 시클로헵트-4-에닐; 시클로부타-1,3-디에닐; 시클로펜타-l,4-디에닐; 시클로펜타-l,3-디에닐; 시클로펜타-2,4-디에닐; 시클로헥사-1,3-디에닐; 시클로헥사-l,5-디에닐; 시클로헥사-2,4-디에닐; 시클로헥사-l,4-디에닐; 시클로헥사-2,5-디에닐 등.

바이시클릭 탄화수소 고리 (포화 및 불포화):

바이시클로[2.2.0]헥실; 바이시클로[3.2.0]헵틸; 바이시클로[3.2.1]옥틸; 바이시클로[2.2.2]옥틸; 바이시클로[4.3.0]노닐 (옥타하이드로인데닐); 바이시클로[4.4.0]데실 (데카하이드로나프탈렌); 바이시클로[2.2.1]헵틸 (노르보닐); (바이시클로[2.2.1]헵타-2,5-디에닐 (노르보나-2,5-디에닐); 바이시클로[2.2.1]헵트-2-에닐 (노르보네닐); 바이시클로[4.1.0]헵틸 (노르카라닐); 바이시클로-[3.1.1]헵틸 (피나닐) 등.

스피로탄화수소 고리 (포화 및 불포화):

스피로[2.5]옥틸, 스피로[3.3]헵틸, 스피로[4.5]데스-2-엔 등.

시클로알킬의 자유 원자가가 포화되면, 지환족 고리가 얻어진다.

앞서 정의된 시클로알킬과 그의 서브그룹으로부터 시클로알킬렌이란 용어도 유도할 수 있다. 시클로알킬과 달리 시클로알킬렌은 2가이며 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 형식적으로 제2 원자가는 시클로알킬에서 수소 원자를 제거하여 생성된다. 상응하는 그룹으로는, 예를 들어 시클로헥실과

또는

또는

, 시클로펜틸과

또는

또는

또는

등이 있다. 시클로알킬의 모든 서브그룹에 대하여 시클로알킬렌의 상응물이 있다.

시클로알킬알킬은 그의 광범위한 의미로 이전에 정의된 알킬과 시클로알킬 의 조합물을 지칭한다. 선택적으로 시클로알킬알킬은 또한 시클로알킬과 알킬렌의 조합물로 간주될 수 있다. 형식적으로, 시클로알킬알킬은 치환체인 알킬이 직접 분자와 먼저 결합한 다음, 시클로알킬로 치환하여 얻어진다. 알킬과 시클로알킬의 결합은 이러한 목적에 적합한 탄소 원자를 사용하여 양 그룹에서 수행될 수 있다. 알킬(알킬렌)과 시클로알킬의 서브그룹들 각각은 또한 2개 그룹의 조합 내에 포함된다.

아릴은 적어도 하나의 방향족 고리를 가지는 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 탄소 고리를 나타낸다. 아릴이 치환되는 경우, 각각의 경우에서 수소를 보유하는 탄소 원자 모두에서 서로에 대하여 독립적으로 단일 또는 다중 치환이 가능하다. 아릴 자체는 고리 시스템의 적합한 위치에 의해 치환체로서 분자에 결합할 수 있다. 일반적인 예로는, 페닐, 나프틸, 인다닐 (2,3-디하이드로인데닐), 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 및 플루오레닐 등이 있다. 아릴의 자유 원자가가 포화되면 방향족 그룹이 얻어진다.

앞서 정의된 아릴로부터 아릴렌이란 용어도 유도할 수 있다. 아릴과 달리 아릴렌은 2가이며 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 형식적으로 제2 원자가는 아릴에서 수소 원자를 제거하여 생성된다. 상응하는 그룹으로는, 예를 들어 페닐과

또는

또는

, 나프틸과

또는

또는

등이 있다. 아릴의 모든 서브그룹에 대하여 아릴렌의 상응물이 있다.

아릴알킬은 각각의 경우에서 넓은 의미로 이전에 정의된 바와 같은 알킬 그룹과 아릴 그룹의 조합물을 나타낸다. 선택적으로 아릴알킬은 또한 아릴과 알킬렌의 조합물로 간주될 수 있다. 형식적으로, 아릴알킬은 치환체로서 알킬 그룹이 분자에 직접적으로 먼저 결합하고, 이것을 아릴 그룹으로 치환하여 얻어진다. 알킬과 아릴은 이러한 목적에 적합한 탄소 원자에 의해 양쪽 그룹 모두에 결합할 수 있다. 또한, 알킬(알킬렌)과 아릴의 각 서브그룹은 2개 그룹의 조합물에 포함된다. 일반적인 예로는 벤질; 1-페닐에틸; 2-페닐에틸; 페닐비닐; 페닐알릴 등이 있다.

헤테로아릴은 모노시클릭 방향족 고리 또는 적어도 하나의 방향족 고리를 가지는 폴리시클릭 고리를 나타내며, 상응하는 아릴 또는 시클로알킬과 비교하여 하나 이상의 탄소 원자 대신에, 질소, 황 및 산소 중에서 서로에 대하여 독립적으로 선택된 하나 이상의 같거나 다른 헤테로원자를 함유하지만, 생성된 그룹은 화학적으로 안정하여야 한다. 헤테로아릴의 존재에 대한 전제조건은 헤테로원자와 방향족 시스템이지만, 헤테로방향족 시스템이 필수적으로 필요하지는 않다. 따라서, 2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일

은 이 정의에 따라 헤테로아릴일 수 있다. 헤테로아릴이 치환되는 경우, 치환은 서로에 대하여 독립적으로 수소를 보유하는 탄소 및/또는 질소 원자 모두에서 각각 단일 또는 다중치환일 수 있다. 치환체로서 헤테로아릴 자체는 고리 시스템의 적합한 위치, 탄소 및 질소에 의해 분자에 결합할 수 있다. 일반적인 예를 다음에 기재하였다:

모노시클릭 헤테로아릴:

퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피리딜-N-옥사이드, 피롤릴-N-옥사이드, 피리미디닐-N-옥사이드, 피리다지닐-N-옥사이드, 피라지닐-N-옥사이드, 이미다졸릴-N-옥사이드,이소옥사졸릴-N-옥사이드, 옥사졸릴-N-옥사이드, 티아졸릴-N-옥사이드, 옥사디아졸릴-N-옥사이드, 티아디아졸릴-N-옥사이드, 트리아졸릴-N-옥사이드, 테트라졸릴-N-옥사이드 등.

폴리시클릭 헤테로아릴:

인돌릴, 이소인돌릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 디하이드로인돌릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 벤조트리아지닐, 인돌리지닐, 옥사졸로피리딜, 이미다조피리딜, 나프티리디닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라하이드로퓨릴, 이소벤조테트라하이드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 피리도피리딜, 벤조테트라하이드로퓨릴, 벤조테트라하이드로티에닐, 퓨리닐, 벤조디옥솔릴, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리딜, 이미다조티아졸릴, 디하이드로벤즈이소옥사지닐, 벤즈이소옥사지닐, 벤즈옥사지닐, 디하이드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 크로모닐, 크로마노닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리노닐, 디하이드로이소퀴놀리노닐, 디하이드로쿠마리닐, 디하이드로이소쿠마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤즈옥사졸리노닐, 퀴놀리닐-N-옥사이드, 인돌릴-N-옥사이드, 인돌리닐-N-옥사이드, 이소퀴놀릴-N-옥사이드, 퀴나졸리닐-N-옥사이드, 퀴녹살리닐-N-옥사이드, 프탈라지닐-N-옥사이드, 인돌리지닐-N-옥사이드, 인다졸릴-N-옥사이드, 벤조티아졸릴-N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴-N-옥사이드, 벤조티오피라닐-S-옥사이드 및 벤조티오피라닐-S,S-디옥사이드 등.

헤테로아릴의 자유 원자가가 포화되면, 헤테로방향족 그룹이 얻어진다.

앞서 정의된 헤테로아릴로부터 헤테로아릴렌이란 용어도 유도할 수 있다. 헤테로아릴과 달리 헤테로아릴렌은 2가이며 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 형식적으로 제2 원자가는 헤테로아릴에서 수소 원자를 제거하여 생성된다. 상응하는 그룹으로는, 예를 들어 피롤과

또는

또는

또는

, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴과

또는

또는

또는

또는

등이 있다. 헤테로아릴의 모든 서브그룹에 대하여 헤테로아릴렌의 상응물이 있다.

헤테로아릴알킬은 넓은 의미로 둘 다 이전에 정의된 알킬과 헤테로아릴의 조합물을 나타낸다. 선택적으로 헤테로아릴알킬은 또한 헤테로아릴과 알킬렌의 조합물로 간주될 수 있다. 형식적으로, 헤테로아릴알킬은 치환체인 알킬이 직접 분자와 먼저 결합한 다음, 헤테로아릴로 치환하여 얻어진다. 알킬과 헤테로아릴의 결합은 이러한 목적에 적합한 탄소 원자에 의해 알킬쪽과 이러한 목적에 적합한 탄소 또는 질소 원자에 의해 헤테로아릴쪽에서 얻어질 수 있다. 알킬(알킬렌)과 헤테로아릴의 서브그룹들 각각은 2개 그룹의 조합 내에 포함된다.

헤테로시클로알킬이란 용어는 탄화수소 고리 내에서 하나 이상의 -CH₂- 그룹을 서로에 대해 독립적으로 -O-, -S- 또는 -NH-로 대체하거나, 하나 이상의 =CH- 그룹을 =N- 그룹으로 대체하여 앞서 정의된 시클로알킬로부터 유도되는 그룹을 의미하며, 총 5개 이하의 헤테로원자가 존재할 수 있지만 2개의 산소 원자 사이, 2개의 황 원자 사이 또는 하나의 산소와 하나의 황 원자 사이에 적어도 하나의 탄소 원자가 있어야 하며 전체적으로 그룹이 화학적으로 안정하여야 한다. 헤테로원자는 모든 가능한 산화 단계(황 → 설폭사이드 -SO-, 설폰 -SO₂-; 질소 → N-옥사이드)에서 동시에 존재할 수 있다. 헤테로시클로알킬이 모노시클릭 헤테로-고리, 바이시클릭 헤테로-고리 및 스피로헤테로-고리 서브그룹으로 구성되며, 각각의 서브그룹은 포화 및 불포화(헤테로시클로알케닐)로 재분류할 수 있다는 것은 시클로알킬에서의 간접 정의/어원에서 명백하다. 불포화란 용어는 해당 고리 시스템 내에 적어도 하나의 이중 결합이 존재하지만 방향족 시스템을 형성하지는 않는 것을 의미한다. 바이시클릭 헤테로-고리에서 2개의 고리는 적어도 2개의 원자를 공유하도록 결합된다. 스피로헤테로-고리에 있어서, 하나의 탄소 원자(스피로원자)는 2개의 고리에 의해 공유된다. 헤테로시클로알킬이 치환될 때, 치환은 수소를 보유하는 탄소 및/또는 질소 원자 모두에서 서로에 대하여 독립적으로 각각의 경우에서 단일 또는 다중치환일 수 있다. 치환체로서 헤테로시클로알킬 자체는 고리 시스템의 적합한 위치에 의해 분자에 결합할 수 있다.

개별적인 서브그룹의 일반예를 다음에 기재하였다.

모노시클릭 헤테로고리(포화 및 불포화):

테트라하이드로퓨릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥시라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 아제파닐, 디아제파닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 호모모폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 호모티오모폴리닐, 티오모폴리닐-S-옥사이드, 티오모폴리닐-S,S-디옥사이드, 1,3-디옥소라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, [1,4]-옥사제파닐, 테트라하이드로티에닐, 호모티오모폴리닐-S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로퓨릴, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐-S-옥사이드, 테트라하이드로티에닐-S,S-디옥사이드, 호모티오모폴리닐-S-옥사이드, 2,3-디하이드로아제트, 2H-피롤, 4H-피라닐, 1,4-디하이드로피리디닐 등.

바이시클릭 헤테로고리(포화 및 불포화):

8-아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 8-아자바이시클로[5.1.0]옥틸, 2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵틸, 8-옥사-3-아자-바이시클로[3.2.1]옥틸, 3,8-디아자-바이시클로[3.2.1]옥틸, 2.5-디아자-바이시클로[2.2.1]헵틸, 1-아자-바이시클로[2.2.2]옥틸, 3,8-디아자-바이시클로[3.2.1]옥틸, 3,9-디아자-바이시클로[4.2.1]노닐, 2,6-디아자-바이시클로[3.2.2]노닐 등.

스피로-헤테로고리(포화 및 불포화):

l,4-디옥사-스피로[4.5]데실, l-옥사-3.8-디아자-스피로[4.5]데실, 2,6-디아자-스피로[3.3]헵틸, 2,7-디아자-스피로[4.4]노닐, 2,6-디아자-스피로[3.4]옥틸, 3,9-디아자-스피로[5.5]운데실, 2,8-디아자-스피로[4.5]데실 등.

헤테로시클로알킬의 자유 원자가가 포화되면, 헤테로시클릭 고리가 얻어진다.

앞서 정의된 헤테로시클로알킬로부터 헤테로시클로알킬렌이란 용어도 유도할 수 있다. 헤테로시클로알킬과 달리 헤테로시클로알킬렌은 2가이며 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 형식적으로 제2 원자가는 헤테로시클로알킬에서 수소 원자를 제거하여 생성된다. 상응하는 그룹으로는, 예를 들어 피페리디닐과

또는

또는

, 2,3-디하이드로-1H-피롤과

또는

또는

또는

등이 있다. 헤테로시클로알킬의 모든 서브그룹에 대하여 헤테로시클로알킬렌의 상응물이 있다.

헤테로시클로알킬알킬은 그의 넓은 의미로 앞서 정의된 알킬과 헤테로시클로알킬 그룹의 조합물을 나타낸다. 선택적으로 헤테로시클로알킬알킬은 또한 헤테로시클로알킬과 알킬렌의 조합물로 간주될 수 있다. 형식적으로 치환체인 알킬이 직접 분자에 먼저 결합하고 이어서 헤테로시클로알킬에 의해 치환되어 헤테로시클로알킬알킬을 얻는다. 알킬과 헤테로시클로알킬의 결합은 이러한 목적에 적합한 탄소 원자에 의해 알킬 쪽에서 및 이러한 목적에 적합한 탄소 원자 또는 질소 원자에 의해 헤테로시클로알킬 쪽에서 얻어질 수 있다. 알킬과 헤테로시클로알킬의 서브그룹들은 각각 2개 그룹의 조합 내에 포함된다.

치환된다라는 용어는 관심있는 원자에 직접 결합하고 있는 수소 원자를 다른 원자 또는 다른 그룹의 원자들(치환체)로 대체한다는 의미이다. 출발 조건(수소 원자의 수)에 따라 단일- 또는 다중치환이 하나의 원자에서 일어날 수 있다.

2가 치환체, 예를 들어 =S, =NR, =N0R, =NNRR, =NN(R)C(O)NRR, =N₂ 등은 단지 탄소 원자들의 치환체일 수 있지만, 2가의 치환체 =O는 또한 황의 치환체일 수 있다. 일반적으로 2가 치환체에 의한 치환은 단지 고리 시스템에서 일어날 수 있고 2개의 저미널(geminal) 수소 원자, 즉 치환 전에 포화된 동일한 탄소 원자와 결합하고 있는 수소 원자의 교환을 필요로 한다. 따라서 2가 치환체에 의한 치환은 고리 시스템의 -CH₂- 그룹 또는 황 원자에서 가능하다.

또한, "적합한 치환체"란 용어는 그의 원자가 때문에 적합하고 화학적 안정성을 가지는 시스템을 유도하는 치환체를 나타낸다.

이하에는 일부 생략된 표기와 그의 구조적 상응물을 나타내었다:

예를 들어

순서에서 멤버 B가 구체적 구조로서 -N=에 해당한다면

와

의 2가지 형태로 존재하는 것을 알 수 있다.

예를 들어

구조에서 멤버 A가 구체적 구조로서 >C=에 해당한다면

또는

의 형태로 존재하는 것을 알 수 있다.

예를 들어

와 같은 다이아그램에서, 점선은 이 고리 시스템이 탄소 1 또는 2에 의해 분자에 결합할 수 있음을 표시하는 것으로, 즉 다음과 같은 다이아그램에 해당한다:

하기한 부분 구조 (i)에서

고리 시스템은 전체적으로 이전의 정의에 따른 헤테로아릴이고, 여기에서(바이시클릭 그룹의 경우에) Q에 직접 결합하는 고리는 헤테로방향족이고, 원자 1, 2(각각의 경우에서 불포화 탄소) 및 3(불포화 질소)이 고정된다. 고리는 적어도 2개의 추가 원자에 의해 원자 1과 3의 결합에 의해 완성된다. 부분 구조 (i)를 가지는 고리 시스템의 예는 다음과 같다:

여기에서, 이 고리 시스템은 또한 하나 이상의 같거나 다른 치환체 R^b 및/또는 R^c로 임의로 치환될 수 있다.

하기한 바와 같은 화학식에서, 문자 A는 예를 들어 당해 고리와 다른 고리의 결합을 보다 용이하게 기술하기 위한 고리를 표시하는 기능을 가진다:

또는

또는

2가 그룹이 결합하고 있는 원자가가 이웃한 그룹이 중요한 2가 그룹에 있어서, 상응하는 결합 파트너는 다음 식에서와 같이 괄호 안에 나타내어 명료화하는 것이 필요하다:

또는 (R²)-C(0)NH- 또는 (R²)-NHC(0)-

그룹들 또는 치환체들은 주로 상응하는 그룹 표시(예를 들어, R^a, R^b 등)를 가지는 임의의 그룹들/치환체들 중에서 선택된다. 이러한 종류의 그룹을 분자의 상이한 부분에서 본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위해 반복적으로 사용한다면 각각의 용도가 서로에 대하여 완전히 독립적인 것으로 간주되는 것을 항상 기억하여야 한다.

약어 목록

Ac 아세틸

aq. 수중의, 수성의

ATP 아데노신 트리포스페이트

BiPh 바이페닐

Bn 벤질

Boc tert-부틸옥시카보닐

Bu 부틸

c 농도

CDI 카보닐디이미다졸

chex 시클로헥산

d 일

dba 디벤질리덴아세톤

TLC 박층 크로마토그래피

DCC 디시클로헥실카보디이미드

DCM 디클로로메탄

DEA 디에틸아민

DIPEA N-에틸-N,N-디이소프로필아민(

)

DMAP 4-N,N-디메틸아미노피리딘

DME 1,2-디메톡시에탄

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭사이드

DPPA 디페닐포스포릴아자이드

dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센

EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드

EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산

EE 에틸 아세테이트

EGTA 에틸렌글리콜테트라아세트산

eq 당량

ESI 전기 분무 이온화

Et 에틸

Et₂O 디에틸에테르

EtOAc 에틸아세테이트

EtOH 에탄올

h 시간(시)

HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-

유로니움 헥사플루오로포스페이트

hex 헥실

HPLC 고성능 액체크로마토그래피

N-에틸-N,N-디이소프로필아민

i 이소

Kat., kat. 촉매, 촉매적으로

conc. 농축(진한)

LC 액체크로마토그래피

sln. 용액

mCPBA 메타-클로로퍼벤조산

Me 메틸

MeOH 메탄올

min 분

MPLC 중압 액체크로마토그래피

MS 질량 분석법

NMM N-메틸모폴린

NMP N-메틸피롤리돈

NP 정상(Normal Phase)

n.a. 입수 불가

PBS 인산염 완충 식염수

Ph 페닐

PMSF 벤질설폰산 플루오라이드

PPCA 프로판포스폰산 시클로안하이드라이드

Pr 프로필

Py 피리딘

pyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄

헥사플루오로포스페이트

rac 라세믹

red. 환원

R_f(Rf) 체류 인자

RP 역상

RT 실온(주위 온도)

S_N 친핵성 치환

TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드

TBME tert-부틸메틸에테르

TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-유로니움

테트라플루오로보레이트

TEA 트리에틸아민

temp. 온도

tert. 3차

Tf 트리플레이트

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라하이드로퓨란

TMS 트리메틸실릴

t_Ret. 체류시간(HPLC)

TRIS 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄

TsOH 파라-톨루엔설폰산

UV 자외선

본 발명의 특징과 이점은 이하의 구체적인 실시예에 의해 분명해질 수 있으며, 하기의 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하지 않고 예시의 방법으로 본 발명의 구성을 설명한다:

본 발명에 따른 화합물의 제조

개요

달리 언급하지 않는 한, 모든 반응은 시중에서 입수할 수 있는 장비로 화학 실험실에서 통상적으로 사용되는 방법을 사용하여 실시하였다. 공기 및/또는 수분에 민감한 출발 물질은 보호 가스 하에 보관하고 상응하는 반응 및 이들을 이용한 조작은 보호 가스(질소 또는 아르곤) 하에서 실시하였다.

본 발명에 따른 화합물은 CAS 규칙에 따라 Autonom (Beilstein) 소프트웨어를 사용하여 명명하였다.

마이크로웨이브 반응은 밀봉된 컨테이너(바람직하게, 2, 5 또는 20 mL) 중에서, 바람직하게 교반하면서 Biotage사가 제조한 이니시에이터/반응기에서, 또는 CEM사가 제조한 Explorer에서 실시하였다.

크로마토그래피

제조용 중압 크로마토그래피(MPLC)용으로, Millipore사에서 제조한 실리카겔 (Granula Silica Si-60A 35-70 μm, 정상(normal phase)) 또는 Macherey Nagel사에서 제조한 C-18 RP-실리카겔 (RP-상)(Polygoprep 100-50 C18)을 사용하였다. 자동 정상 크로마토그래피를 Isco사의 CombiFlash Foxy 200 분획 수집기를 구비한 CombiFlash Companion XL 장비에서 수행하였다. 이를 위하여 시중에서 구입할 수 있는 RediSepRf (120 g 실리카겔) 원웨이 컬럼을 사용하였다. 박층 크로마토그래피를 Merck사가 제조한 (형광성 지시약 F-254을 포함하는) 유리 상에 미리 준비한 실리카겔 60 TLC 플레이트에서 수행하였다.

제조용 고압 크로마토그래피(HPLC)를 본 발명에 따른 실시예 화합물에 대하여 Waters사 (제품명: XTerra Prep. MS C18, 5 μm, 30 x 100 mm 또는 XTerra Prep. MS C18, 5 μm, 50 x 100 mm OBD 또는 Symmetrie Cl8, 5 μm, 19 x 100 mm 또는 Sunfire C18 OBD, 19 x 100 mm, 5 μm 또는 Sunfire Prep C 10 μm OBD 50 x 150 mm 또는 X-Bridge Prep Cl8 5 μm OBD 19 x 50 mm), Agilent사 (제품명: Zorbax SB-C8 5 μm PrepHT 21.2 x 50 mm) 및 Phenomenex사 (제품명: Gemini C18 5 μm AXIA 21.2 x 50 mm 또는 Gemini C18 10 μm 50 x 150 mm)의 컬럼으로 수행하였다. H₂O/아세토니트릴 또는 H₂O/MeOH의 상이한 그래디언트를 사용하여 화합물을 용출하였고, 0.1 % HCOOH를 물에 첨가하였다.

제조용 정상 고압 크로마토그래피(HPLC)를 본 발명에 따른 실시예 화합물에 대하여 Macherey & Nagel사(제품명: Nucleosil, 50-7, 40 x 250 mm) 및 VDSoptilab사(제품명: Kromasil 100 NH₂, 10 μM, 50 x 250 mm)의 컬럼으로 수행하였다. DCM/MeOH의 상이한 그래디언트를 사용하여 화합물을 용출하였고, 0.1 % NH₃를 MeOH에 첨가하였다.

분석 HPLC(반응 컨트롤)를 중간체 화합물에 대하여 Agilent사 (제품명: Zorbax SB-C8, 5 μm, 21.2 x 50 mm 또는 Zorbax SB-C8 3.5 μm 2.1 x 50 mm)와 Phenomenex사 (제품명: Gemini Cl8 3 μm 2 x 30 mm)의 컬럼을 사용하여 수행하였다. 분석 장치는 또한 각각의 경우에서 질량 검출기와 함께 구비하였다.

HPLC-질량 분광학/UV-분광광도법

본 발명에 따른 실시예 화합물을 특성화하기 위한 체류시간/MS-ESI⁺를 HPLC-MS 장비(질량 검출기를 구비한 고성능 액체 크로마토그래피)를 사용하여 만들었다. 인젝션 피크에서 용출된 화합물의 체류시간을 t_Ret. = 0.00으로 하였다.

HPLC-MS 방법 1

HPLC : Agilent 1100 Series

MS: Agilent LC/MSD SL

컬럼: Waters, Xterra MS C18, 2.5μm, 2.1x30mm, Part.No. 186000592

용리제: A: 0.1 % HCOOH를 포함하는 H₂O; B: 아세토니트릴 (HPLC 등급)

검출: MS: 포지티브 및 네가티브 모드

질량 범위: 120 - 900 m/z

유속: l.lO mL/min

컬럼 온도: 40 ℃

그래디언트: 0.00 min: 5 % 용리제 B

0.00 - 2.50 min: 5 % -> 95 % 용리제 B

2.50 - 2.80 min: 95 % 용리제 B

2.81 - 3.10 min: 95 % -> 5 % 용리제 B

본 발명에 따른 화합물은 이하에 기술된 합성 방법에 의해 제조하였으며, 화학식의 치환체들은 앞서 기술한 의미를 가진다. 이러한 방법은 본 발명의 예시를 위한 것으로, 본 발명의 요지와 이 실시예들에 청구된 화합물 범위를 제한하지 않는다. 출발 화합물의 제법을 기술하지 않은 경우, 시중에서 입수할 수 있거나, 공지의 화합물 또는 여기에 기술된 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 문헌에 기술된 물질들은 공개된 합성 방법에 따라 제조하였다.

타입 I의 실시예 화합물:

N-결합된 트리아졸 고리를 가지는 본 발명에 따른 화합물(타입 I)은, 예를 들어 반응식 A에 나타낸 합성경로(합성방법 1 내지 3) 중 하나에 의해 제조할 수 있다.

헤테로방향족의 보호된 아미노산 에스테르 ED-I에서 출발하여 아미노 보호그룹(Boc에 대하여는, 예를 들면 TFA 또는 HCl)을 제거하고, 염산 용액에서 소듐 나이트라이트로 디아조늄염을 형성(diazotisation)하고 형성된 디아조늄염을 소듐 아자이드와 반응시켜서 아자이드 중간체 A-1을 얻는다.

이들을 구리 촉매의 1,3-쌍극성 고리첨가반응에서 헤테로아릴알킨 ED-2와 반응(합성방법 1)시키고, 이 방법으로 R¹에 의해 치환된 트리아졸 고리를 제조한다 (A-2). 최종적으로, 얻어진 에스테르 A-2를 비누화하여 유리산 A-3(예를 들어, 에틸 에스테르와 LiOH 또는 NaOH)를 형성하고 아미드 커플링을 아미노 성분 ED-3로 수행한다.

선택적으로 (합성방법 2) 아자이드 A-6를 형성하기 위해서 먼저 비누화와 아미드 커플링을 아자이드 A-1에서 출발하여 실시하고, 실시예 화합물 I을 알킬렌 ED-2를 사용하여 최종 1,3-쌍극성 고리첨가반응에 의해 얻는다.

ED-I에서 출발하여 먼저 유리 산 A-4를 형성하는 비누화와 아미드 A-5를 형성하는 ED-3와의 아미드 커플링을 반응 순서가 중간체 A-6를 거치는 트리아졸 고리 형성에 의해 완료되기 전에 수행할 수 있다(합성방법 3).

실시예 I-1 내지 I-207의 합성

a) A-Ia의 합성방법

에스테르 ED-Ia (743 mg, 2.65 mmol)를 12.5 N 염산 수용액 (2.5 mL)에 현탁하고 실온에서 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 13 mL의 H₂O를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 냉각된 NaNO₂ 수용액(219 mg, 3.18 mmol/3.5 mL H₂O)을 여기에 서서히 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 NaN₃ 수용액(209 mg, 31.8 mmol/ 3.5 mL H₂O)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 이를 물로 희석하고 DCM으로 3회(회 당 30 mL) 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO₄에서 건조하여 여과하고 증발시켰다. 이렇게 얻어진 아자이드 A-1a(HPLC-MS: t_Ret. = 1.42 min; MS (M+H)⁺ = 207)를 추가의 정제 단계 없이 이후에 직접 반응시켰다.

A-1a를 합성하는 방법과 유사하게, 다른 아자이드 A-1을 상응하는 반응물 ED-1으로부터 얻었다.

b) A-2a의 합성방법

트리메틸실릴 그룹을 분해하기 위하여, l,5-디메틸-4-트리메틸실라닐에티닐-lH-피라졸 ED-2a (760 mg, 3.95 mmol)를 MeOH (10 mL) 중에 첨가하여 밤새 실온에서 KF(374 mg, 6.43 mmol)와 함께 교반하였다. 이 후, A-1a (546 mg, 2.65 mmol), 아스코르브산나트륨 (577 mg, 2.91 mmol/2 mL H₂O) 및 1.2 mL 의 0.8 M CuSO₄ 수용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 증발시키고, H₂O 중에 취하여 DCM으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 소량의 DMF에 취하여 제조용 HPLC로 정제하였다. A-2a의 생성물 포함 분획을 동결건조하였다.

A-2a를 합성하는 방법과 유사하게, 다른 중간체 A-2를 상응하는 성분 A-1 및 ED-2로부터 얻었다.

c) A-3a의 합성방법

A-2a (530 mg, 1.70 mmol)를 H₂O(3 mL)와 MeOH(1.5 mL) 중에 취하여 1.0 M 수산화나트륨 용액(6.0 mL)과 합한 다음, 2시간 동안 40 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 염산으로 중화하고 회전식 증발기를 사용하여 증발시켰다. 잔류물을 소량의 DMF에 취하여 제조용 HPLC로 정제하였다. A-3a (HPLC-MS: t_Ret. = 0.36 min; MS (M+H)⁺ = 299)의 생성물 포함 분획을 동결건조하였다.

이 방법과 유사하게, 다른 유기산 A-3를 상응하는 에스테르 A-2로부터 얻었다.

d) 실시예 화합물 I-1의 합성방법 (방법 A - GHOSEZ 시약을 사용한 활성화)

A-3a (55.8 mg, 0.19 mmol)를 DCM (3 mL)에 첨가하고, l-클로로-N,N.2-트리메틸프로페닐아민(43 μL, 0.19 mmol)과 합하여 실온에서 밤새 교반하였다. DCM과 DIPEA (79 μL, 0.46 mmol)에 용해된 5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일아민 ED-3a를 첨가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 후, 이를 회전식 증발기를 사용하여 증발시키고, 잔류물을 소량의 DMF에 취하여 제조용 HPLC로 정제하였다. I-1 (HPLC-MS: t_Ret. = 1.47 min; MS (M+H)⁺ = 421)의 생성물 포함 분획을 동결건조하였다.

e) 실시예 화합물 I-4의 합성방법 (방법 B - HATU를 사용한 활성화)

A-3a (75.2 mg, 0.25 mmol)를 THF (3 mL)에 첨가하여, HATU (112 mg, 0.35 mmol) 및 DIPEA (50 μL, 0.30 mmol)와 혼합하고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그런 다음, 5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일아민 ED-3b (47.1 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 실온에 방치한 후 50 ℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이 후, 이를 회전식 증발기를 사용하여 증발시키고, 잔류물을 소량의 DMF에 취하여 제조용 HPLC로 정제하였다. I-4 (HPLC-MS: t_Ret. = 1.38 min; MS (M+H)⁺ = 434)의 생성물 포함 분획을 동결건조하였다.

f) 실시예 화합물 I-56과 I-61의 합성방법

A-3a (1.30 g, 3.05 mmol)를 반응방법 d)에 기술된 바와 같이 활성화하여 ED-3c (1.00 g, 3.07 mmol)와 반응시켰다. I-56 (HPLC-MS: t_{Ret .} = 2.02 min; MS (M+H)⁺ = 534/536)의 생성물 포함 분획을 동결건조하였다.

I-56 (75 mg, 0.14 mmol)을 NaOtBu (55 mg, 0.56 mmol), Pd₂(dba)₃ (25 mg, 0.03 mmol) 및 비페닐-2-일-di-tert-부틸-포스판 (19 mg, 0.06 mmol)을 포함하는 1,4-디옥산 (2 mL)에 첨가하고, 모폴린(50 μL, 0.57 mmol)과 혼합하여 밤새 45 ℃에서 아르곤 하에 밀봉된 바이알 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, DMF와 H₂O로 희석하여 제조용 HPLC로 정제하였다. I-61 (HPLC-MS: t_Ret. = 1.86 min; MS (M+H)⁺ = 541)의 생성물 포함 분획을 동결건조하였다.

g) 실시예 화합물 I-126 및 I-97의 합성방법

3-브로모-5-트리플루오로메틸-4-메틸-니트로벤젠(1.01 g, 3.55 mmol), tert 부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-l-카복실레이트 (1.38 g, 4.45 mmol), Pd(dppf)Cl₂-CΗ₂Cl₂ (434 mg, 0.53 mmol) 및 K₂CO₃ (1.61 g, 11.6 mmol)를 보호 가스 하에서 1,4-디옥산(10 mL)과 H₂O (3 mL) 중에 첨가하여 1.5 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 DCM과 H₂O로 희석하고 수층을 제거하였다. 유기층을 실리카겔에 의해 여과하고, 회전식 증발기를 사용하여 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc에 취하여 염화나트륨 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하여 회전식 증발기를 사용하여 증발시켰다. 얻어진 중간체 화합물(HPLC-MS: t_Ret. = 2.34 min)을 추가의 정제 단계 없이 이후에 사용하였다.

얻어진 중간체 화합물(1.30 g, 2.36 mmol)을 EtOH (15 mL)에 첨가하여, NH₄Cl 용액(67 mg, 1.26 mmol/20 mL H₂O)과 합하여 75℃로 가열하였다. Fe 조각을 회분식으로 첨가(1.36 g, 24.4 mmol)하고, 이 혼합물을 30분 동안 75℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 유리섬유 필터로 여과하여 MeOH로 세척하고, 여액을 회전식 증발기를 사용하여 증발시켰다. 이렇게 얻어진 ED-3d를 추가의 정제 단계 없이 다음에 사용하였다.

A-3a (839 mg, 2.35 mmol)와 ED-3d (609 mg, 2.04 mmol)를 THF (8 mL)에 첨가하고 NEt₃(1.6 mL, 11.5 mmol)와 합하였다. 프로판포스폰산 시클로안하이드라이드 (3.1 mL, 50 %/ DMF, 5.31 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 증발시키고, 잔류물을 소량의 DMF에 첨가하여 제조용 HPLC로 정제하였다. 여전히 Boc로 보호된 실시예 화합물 I-126 (HPLC-MS: t_Ret. = 2.20 min; MS (M+H)⁺ = 635)의 생성물 포함 분획을 동결건조하였다.

여전히 Boc로 보호된 실시예 화합물(241 mg, 0.38 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL)에 첨가하고 진한 HCl (1 mL)과 합하여 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 증발시키고, 잔류물을 소량의 DMF와 물에 첨가하여 제조용 HPLC로 정제하였다. I-126(HPLC-MS: t_Ret. = 1.79 min; MS (M+H)⁺ = 537)의 생성물 포함 분획을 동결건조하였다.

I-126 (75 mg, 0.14 mmol)을 DCM (1.5 mL)에 첨가하고, AcOH (40 μL, 0.70 mmol) 및 아세트알데히드 (16 μL, 0.28 mmol)와 합하여 30분 동안 교반하였다. 이 후, 소듐 트리스아세톡시보로하이드라이드(51 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 증발시키고, 잔류물을 소량의 MeOH와 물에 첨가하여 제조용 HPLC로 정제하였다. I-97(HPLC-MS: t_Ret. = 1.98 min; MS (M+H)⁺ = 565)의 생성물 포함 분획을 동결건조하였다.

h) A-6a의 합성방법

A-1a (1.49 g, 7.08 mmol)를 물(1 mL)과 EtOH (7.5 mL)에 취하고 수산화나트륨 용액(8 M, 3.5 mL)과 합하여 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 습기가 남아있는 잔류물을 염산에 취하여 여과하였다. 여액을 다시 증발시키고 소량의 DMF에 취하여 제조용 HPLC로 정제하였다. 유리 카복실산의 생성물 포함 분획을 동결건조하였다.

유리 니코틴산(75 mg, 0.42 mmol)을 DCM (2.5 mL)에 첨가하고 l-클로로-N,N.2-트리메틸프로페닐아민(145 μL, 1.10 mmol)과 혼합하여 3.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 아닐린 ED-3e (104 mg, 0.43 mmol)와 DIPEA (108 μL, 0.63 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 소량의 DMF에 취하여 제조용 HPLC로 정제하였다. A-6a (HPLC-MS: t_Ret. = 2.10 min; MS (M+H)⁺ = 405)의 생성물 포함 분획을 동결건조하였다.

이 방법과 유사하게 다른 아자이드 A-6을 상응하는 아자이드 A-1으로 부터 얻을 수 있다.

i) 실시예 화합물 I-15의 합성방법

ED-2b (66.2 mg, 0.26 mmol)를 MeOH (3 mL)에 취하고 KF (29.4 mg, 0.51 mmol)와 혼합하여 3시간 동안 30℃에서 교반하였다. 이 후, A-6a (71.0 mg, 0.18 mmol), 0.8 M CuSO₄ 수용액(22 μL, 0.02 mmol) 및 Na-아스코르베이트(36.3 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 추가로 4일 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 증발시키고 잔류물을 소량의 DMF에 취하여 제조용 HPLC로 정제하였다. I-15 (HPLC-MS: t_Ret. = 1.84 min; MS (M+H)⁺ = 571)의 생성물 포함 분획을 동결건조하였다.

j) A-4a의 합성방법

ED-1a (28.4 g, 101 mmol)를 MeOH (120 mL)와 H₂O (100 mL)에 취하고 수산화나트륨 용액(80 mL, 2 M/H₂O)과 혼합하여 8시간 동안 120℃에서 교반하였다. 이 후, 휘발성 성분을 회전식 증발기를 사용하여 제거하고, 잔류물을 A-4a (HPLC-MS: t_Ret. = 0.34 min; MS (M+H)⁺ = 253)의 일부가 여과에 의해 분리되는 고체로 침전되는 동안 염산(2 N)으로 서서히 pH를 4로 산성화하였다. 여액을 EtOAc로 3회 추출하고 MgSO₄로 건조하여 여과하고 회전식 증발기를 사용하여 증발시키면서 추가 생성물 A-4a를 단리하였다.

k) A-5a의 합성방법

프로판포스폰산 시클로안하이드라이드(52.5 mL, EtOAc 중에서 50%)를 THF (159 mL) 중의 A-4a (14.7 g, 58.4 mmol), ED-3a (9.06 g, 62.7 mmol) 및 NEt₃ (27 mL, 195 mmol)에 서서히 적가하고, 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여액을 회전식 증발기를 사용하여 증발시키고 A-5a (HPLC-MS: t_Ret. = 1.83 min; MS (M+H)⁺ = 375)가 고체로서 침전되는 동안 잔류물을 H₂O와 합하고, 고체를 여과하여 추가의 정제 단계 없이 이후에 사용하였다.

1) A-6b의 합성방법

Boc 보호 그룹을 분해하기 위해 A-5a (20.5 g, 54.8 mmol)를 12.5 N 염산(15 mL)에 첨가하여 밤새 실온에서 교반하였다. 이 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 여기에 미리 냉각한 NaNO₂ (4.88 g, 70.8 mmol) 수용액을 서서히 적가한 다음, 혼합물을 다시 90분 동안 교반하였다. 0℃에서 H₂O에 용해된 NaN₃ (4.39 g, 66.9 mmol)를 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. H₂O로 희석하여 침전물을 형성하고 여과하여 DCM에 용해하였다. 유기층을 H₂O로 2회 추출하고 회전식 증발기를 사용하여 증발시켰다. A-6b (HPLC-MS: t_Ret. = 1.70 min; MS (M+H)⁺ = 301)를 소량의 이소프로판올로 재결정하여 정제하였다.

방법 k) 및 l)과 유사하게, 다른 아자이드 A-6를 상응하는 카복실산 A-4 및 아민 ED-3와 중간체 화합물인 아미드 A-5로부터 얻었다.

m) 실시예 화합물 I-34의 합성방법

5-브로모-피리딘-3-카바알데히드 (1.48 g, 7.71 mmol)와 BESTMANN-OHIRA 시약(2.03 g, 10.6 mmol)을 MeOH (20 mL)에 첨가하고, K₂CO₃ (1.16 g, 8.37 mmol)와 합하여 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 후, 반응 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 증발시키고, 잔류물을 DCM에 취하여 H₂O로 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하여 회전식 증발기를 사용하여 증발시켰다. ED-2c (HPLC-MS: t_{Ret .} = 1.37 min)를 얻어서 추가의 정제 단계 없이 다음에서 사용하였다.

ED-2c (1.67 g, 9.15 mmol)를 MeOH (40 mL)에 첨가하고, 먼저 A-6b (2.00 g, 6.66 mmol)와 합하고 5분 후에 연속하여 소듐 아스코르베이트 수용액 (6.0 mL, 1 M) 및 CuSO₄ 수용액(14 mL, 0.1 M)과 합하여 48시간 동안 45 ℃에서 교반하였다. 이 후, 반응 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 증발시키고, 잔류물을 H₂O에 취하여 형성된 침전물을 여과하였다. 고체를 EDTA 포화용액과 교반하고 다시 여과하여 I-34 (HPLC-MS: t_Ret. = 1.79 min; MS (M+H)⁺ = 482/484)를 얻었다. 다음의 정제에서 고체 일부를 DMF에 취하여 제조용 HPLC로 정제하였다. I-34의 생성물 포함 분획을 동결건조하였다.

n) 실시예 화합물 I-39의 합성방법

I-34 (66 mg, 0.14 mmol), NaOtBu (65 mg, 0.65 mmol), 비페닐-2-일-디-tert-부틸-포스판 (16 mg, 0.06 mmol) 및 Pd₂(dba)₃ (35 mg, 0.04 mmol)를 보호 가스 분위기 하에서 1,4-디옥산 (2 mL)에 첨가하고 N-메틸피페라진 (60 mg, 0.60 mmol)과 합하여 밤새 45 ℃에서 밀봉된 반응 용기에서 교반하였다. 이 후, 반응 혼합물을 H₂O 및 DMF로 희석하여 제조용 HPLC로 정제하였다. I-39 (HPLC-MS: t_{Ret .} = 1.62 min; MS (M+H)⁺ = 502)의 생성물 포함 분획을 동결건조하였다.

o) 실시예 화합물 I-187의 합성방법

5-브로모니코틴산 (3.44 g, 17.0 mmol)을 THF (40 mL)에 첨가하고, CDI (3.00 g, 18.5 mmol)와 합하여 2시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 이 후, 얼음으로 냉각하면서 반응 혼합물을 NaBH₄ 수용액 (600 mg, 15.9 mmol/100 mL H₂O)에 부어서 3일 동안 실온에서 교반하고 DCM으로 7회 추출하였다. 모아진 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 여과하여 회전식 증발기로 증발시켰다. 얻어진 (5-브로모-피리딘-3-일)-메탄올(HPLC-MS: t_Ret. = 0.21 min; MS (M+H)⁺ = 188/190)을 추가의 정제 단계 없이 다음에 사용하였다.

(5-브로모-피리딘-3-일)-메탄올(3.00 g, 16.0 mmol)을 THF (60 mL)와 NEt₃ (6 mL)에 보호 가스 하에서 첨가하고, CuI (100 mg, 0.53 mmol), (PPh₃)₂Cl₂ (430 mg, 0.61 mmol), PPh₃ (180 mg, 0.69 mmol) 및 TMS-아세틸렌 (2.9 mL, 20.9 mmol)과 합하여 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 증발시키고 정상 크로마토그래피(DCM/MeOH; 90:10)로 정제하였다. ED-2d (HPLC-MS: t_{Ret .} = 1.81 min; MS (M+H)⁺ = 206)의 생성물 포함 분획을 회전식 증발기를 사용하여 증발시켰다.

ED-2d (1.00 g, 3.30 mmol)를 MeOH (20 mL)에 첨가하고, KF (310 mg, 5.33 mmol)와 혼합하여 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 후, MeOH (20 mL) 중의 A-6b (300 mg, 1.00 mmol), 소듐 아스코르베이트 수용액(2.5 mL, 1 M) 및 CuSO₄ 수용액(788 μL, 0.8 M)을 연속적으로 첨가하고, 이 혼합물을 4시간 동안 50℃에서 교반하였다. 회전식 증발기를 사용하여 MeOH를 제거하고 잔류물을 물과 합하였다. 형성된 히드록시메틸 화합물의 생성된 침전물을 여과하고 진공 건조기로 건조하여 추가의 정제 단계 없이 다음에 사용하였다.

히드록시메틸 화합물의 조생성물(1.4 g, 3.23 mmol)을 DCM (30 mL)과 DMF (3 mL)에 첨가하고, SOCl₂(3.0 mL)를 합하여 1시간 동안 환류하였다. 이 후, 반응 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 증발시키고, DCM/MeOH 중에 취하여 얻어진 생성물의 침전을 여과하고 정상 크로마토그래피(DCM/MeOH; 100:0 내지 40:60 그래디언트)로 정제하였다. 추가의 중간체 생성물로 초기에 얻어진 클로로메틸 화합물(HPLC-MS: t_Ret. = 1.68 min; MS (M+H)⁺ = 452)의 생성물 포함 분획을 회전식 증발기를 사용하여 증발시켰다.

얻어진 클로로메틸 화합물(80.0 mg, 0.18 mmol)을 DCM (3 mL)과 DMF (1 mL)에 첨가하고 디메틸아민(17 mg, 0.35 mmol)과 합하여 밤새 50℃에서 교반하였다. 이 후, 반응 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 증발시키고 제조용 HPLC로 정제하였다. I-187(HPLC-MS: t_Ret. = 1.57 min; MS (M+H)⁺ = 461)의 생성물 포함 분획을 동결건조하였다.

실시예 화합물 I-1, I-4, I-56, I-61, I-97 및 I-126을 합성하는 상기한 반응방법 a) 내지 g)(합성방법 1) 또는 실시예 화합물 I-15를 합성하는 반응방법 a), h) 및 i) (합성방법 2) 또는 실시예 화합물 I-34, I-39 및 I-187을 합성하는 반응방법 j) 내지 o) (합성방법 3)와 유사하게, 다음 표 1(실시예 I-1 내지 I-207)의 타입 I의 기타 실시예 화합물 또는 비교할 만한 다른 실시예들을 시중에서 구입하거나 또는 문헌에 알려진 방법으로 제조된 상응하는 전구체로부터 얻을 수 있다.

표 1

실시예 화합물 I-1 내지 I-207

타입 II의 실시예 화합물

N-결합된 피롤, 피라졸 또는 이미다졸 고리를 가지는 화합물(타입 II)을, 예를 들어 반응식 B에 나타낸 합성경로(합성방법 1과 2) 중 하나에 의해 제조하였다.

사용된 반응물은 다시 헤테로방향족의 보호된 아미노산 에스테르 ED-1이다. 아미노 보호 그룹을 요오드화구리 및 요오드화칼륨 존재 하에서 소듐 나이트라이트 황산 용액 중에서 분해한 후 상기 반응물들을 요오드화물 Z-1 (SANDMEYER 반응)로 변환하였다.

상기 요오드화물 Z-1을 먼저(합성방법 1) 비누화한 다음, 구리 촉매를 사용하는 울만(ULLMANN) 반응법에 의해 피롤, 이미다졸 또는 피라졸로 치환하여 산 B-1을 얻는다. 브롬, 요오드, N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드 또는 문헌에서 알려진 다른 할로겐화 시약을 사용한 선택적 할로겐화와 연속하여 헤테로아릴보릭산 R¹B(OH)₂ 또는 헤테로아릴보릭산 유도체 R¹B(OR'')₂ (ED-4)를 사용한 팔라듐을 촉매로 하는 스즈키(SUZUKI) 교차 커필링 반응으로 유리산 B-2를 유도한다. 필요하다면 카복실레이트 -C(O)OR'의 비누화는 또한 울만(ULLMANN) 유사 치환반응, 할로겐화 반응 및 스즈키 반응 순서 이후에 일어날 수 있는데, 이러한 3가지 변형은 에스테르로도 수행할 수 있기 때문이다. 최종적으로 타입 II의 화합물을 성분 ED-3와의 아미드 커플링에 의해 얻는다.

선택적으로(합성방법 2) 반응 순서를 변화시켜서, 먼저 요오드화물 B-3를 형성하는 아미노 성분 ED-3와의 아미드 커플링을 Z-1의 비누화 후에 직접 수행한다. 울만 유사 치환반응을 수행하여 합성방법 1과 유사하게 B-4를 얻고 선택적 할로겐화 반응과 스즈키 반응 후에, 또한 타입 II의 화합물을 얻는다.

타입 Ⅲ의 실시예 화합물

C-결합된 트리아졸 고리를 가지는 화합물(타입 Ⅲ)을, 예를 들어 반응식 C에 나타낸 합성경로(합성방법 1과 2) 중 하나에 의해 제조할 수 있다.

요오드화물 Z-1(반응식 B 참조)으로 출발하여, 먼저 에스테르 작용기를 분해(합성방법 1)한 다음, 트리메틸실릴아세틸렌과 CuI를 사용하는 팔라듐으로 촉매되는 소노가시라(SONOGASHIRA) 교차 커플링 반응을 수행하여 알킨 C-1을 얻는다. 이 후, C-1과 헤테로아릴아자이드 ED-5 사이에서 구리로 촉매된 1,3-쌍극성 고리 첨가반응을 수행하여 C-결합된 트리아졸 고리를 형성한다. 반응식 A에 따른 N-결합된 트리아졸 고리의 형성과 비교하여 삽입된 그룹들과 관련한 "1,3-쌍극성"과 "친쌍극자체(dipolarophile)" 반응성은 정확하게 반전된다. 아민 ED-3와의 최종 아미드 커플링은 화합물 Ⅲ를 유도한다. 또한 모든 변형이 에스테르 작용기와도 호환되므로, 필요하다면 합성방법 1에 따른 비누화를 아미드 커플링 전에 수행할 수도 있다. 합성방법 2에 따라, 실시예 화합물 Ⅲ를 선택적으로 합성방법 1에서와는 다른 반응 순서로 제조할 수 있다.

타입 IV의 실시예 화합물

C-결합된 피롤, 피라졸 또는 이미다졸 고리를 가지는 화합물(타입 IV)을, 예를 들어 반응식 D에 나타낸 합성경로(합성방법 1과 2) 중 하나에 의해 제조할 수 있다.

비누화 후의 요오드화물 Z-1을 출발 물질로 하여 팔라듐으로 촉매된 교차 커플링 반응을 붕산 유도체 Z-3(합성방법 1)로 수행하여 중간체 D-1을 얻는다. 마지막 아미드화 반응 후에 최종 화합물 IV를 얻는다. 필요하다면, 기술된 비누화를 마지막 아미드화 반응 직전에 수행할 수도 있다.

이 순서에 필요한 성분 Z-3을 먼저 준비하고, 상응하는 헤테로아릴할로겐화물 ED-6를 사용하는 구리로 촉매된 교차 커플링 반응에서 피롤, 이미다졸 또는 피라졸로 출발하여, 이어서 브롬, 요오드, N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드 또는 문헌에 알려진 다른 할로겐화 시약으로 헤테로아릴에서 할로겐화 반응하고 bis-피나콜보란으로 최종 팔라듐 촉매된 교차 커플링 반응시킨다.

합성방법 2에 따라 합성방법 1의 반응 단계를 그의 순서로 재배열하고 화합물 IV를 중간체 C-3(반응식 C 참조)에 의해 얻는다.

타입 V, VI-A 및 VI-B의 실시예 화합물

각각의 경우에서 4-위치로 C 결합된 이미다졸 고리를 가지는 화합물(타입 V) 또는 4- 또는 2-위치로 C-결합된 티아졸 고리를 가지는 화합물(타입 VI-A 및 타입 VI-B)은 요오드화물 Z-1의 고리화에 의해 얻을 수 있다(반응식 E). 타입 V 및 VI-A의 실시예 화합물(파트 1)을 합성하기 위해서, 요오드화물 Z-1을 최초 반응 단계에서 CuCN의 존재 하에서 iPrMgCl에 의해 금속화한 다음, 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜서 α-클로로케톤 E-1을 얻는다.

E-1과 헤테로아릴아미딘 ED-7의 반응으로 이미다졸 중간체 E-2(합성방법 1)를 유도하고, 헤테로아릴티오아미드 ED-8과의 반응으로 티아졸 중간체 E-3(합성방법 2)를 얻는다. 이 후, E-2와 E-3를 비누화한 후에 아미드화하여 최종 화합물을 형성한다.

타입 VI-B의 실시예 화합물(파트 2)을 합성하기 위해 요오드화물 Z-1을 최초 반응 단계에서 비누화한 다음, 팔라듐 촉매를 사용하여, 예를 들어 bis-피나콜보란과의 반응에 의해 붕산 유도체 E-4로 전환한다. 2개의 연속 팔라듐 촉매 스즈키 반응에 의해 먼저 티아졸 고리를 2,4-디브로모티아졸 (중간체 E-5)로 삽입한 다음, R¹ 그룹을 붕산 또는 붕산 유도체 ED-4(중간체 E-6)에 의해 삽입한다. 아민 ED-3와의 최종 아미드 결합에 의해 타입 VI-B의 최종 화합물을 얻는다. 필요하다면, 기술한 비누화를 이 최종 아미드화 반응 직전에 수행할 수 있다.

타입 VII의 실시예 화합물 (반응식 F, 파트 1)

2-위치로 C-결합된 이미다졸 고리를 가지는 화합물(타입 VII)은 요오드화물 Z-1으로부터 고리화반응에 의해 얻을 수 있다. 후자를 최초의 반응 단계에서 CuCN으로 치환하여 니트릴 F-1을 형성하고 아미노분해애 의해 아미딘 F-2로 전환한다. 이미다졸 고리를 헤테로아릴-α-브로모메틸케톤 ED-9과의 반응에 의해 형성하고 최종적으로 중간체 F-3를 비누화하고 아미드화하였다. 반응식 E(타입 V)에 따른 4 위치에 C-결합된 이미다졸 고리의 합성과 비교하여, "α-할로케톤"과 "아미딘" 반응성은 삽입된 그룹과 관련하여 정확하게 반전된다.

타입 VIII-A의 실시예 화합물 (반응식 F, 파트 2)

2-위치로 C-결합된 티아졸 고리를 가지는 화합물을 붕산 유도체 E-4(반응식 E 참조)로부터 출발하여 얻을 수 있다. 먼저 티아졸 고리를 2,5-디브로모티아졸(중간체 F-4)로 삽입하고 나서, R¹ 그룹을 붕산 또는 붕산 유도체 ED-4(중간체 F-5)로 2개의 연속 팔라듐 촉매 스즈키 반응에 의해 삽입한다. 아민 ED-3와의 최종 아미드 결합에 의해 타입 VIII-A의 최종 화합물을 얻는다. 필요하다면, E-4의 합성에서 기술된 비누화(반응식 E 참조)를 또한 이 최종 아미드화 반응 직전에 수행할 수 있다.

타입 VIII-B의 실시예 화합물 (반응식 F, 파트 3)

5-위치로 C-결합된 티아졸 고리를 가지는 화합물(타입 VIII-B)을 붕산 또는 붕산 유도체 E-4로부터 출발하여 얻을 수 있다.

먼저, 최초의 팔라듐 촉매 스즈키 교차 커플링 반응에서 R¹ 그룹을 도입하기 위해 붕산 또는 붕산 유도체 ED-4를 2,5-디브로모티아졸과 반응시킨다. 붕산 유도체 E-4와의 다른 스즈키 반응에서 카복실산 F-6를 얻은 다음, 아민 ED-3와의 아미드 커플링에서 타입 VIII-B의 최종 화합물로 전환시킨다.

타입 IX의 실시예 화합물

5-위치로 C-결합된 피라졸 고리를 가지는 화합물(타입 IX)을 알킨 C-4(반응식 C 참조)로부터 고리화하고, 토실하이드라존으로 고리첨가반응을 수행하여 얻을 수 있다. 토실하이드라존은 상응하는 헤테로아릴알데히드 ED-10과 토실하이드라진으로부터 그 자리에서 생성된다.

선택적으로, 기술된 고리첨가반응을 또한 알킨 C-1에서 수행할 수 있다. 이 경우 아민 ED-3와의 연속 아미드화반응을 수행하여야 한다.

타입 X의 실시예 화합물

3-위치로 C-결합된 2,4-옥사디아졸 고리를 가지는 화합물(타입 X)을 니트릴 F-1(반응식 F 참조)의 고리화반응에 의해 얻을 수 있다. 처음 단계에서 F-1을 비누화하고 유리산을 아민 ED-3 (H-1)로 아미드화한다. 히드록실아민을 후속 첨가하여 중간체 H-2를 형성한 후, 이를 헤테로아릴카복실산 ED-11으로 고리화하여 화합물 X를 얻는다.

타입 XI의 실시예 화합물

5-위치로 C-결합된 2,4-옥사디아졸 고리를 가지는 화합물(타입 XI)을 카복실산 ED-12에서 고리화반응시키고, 이를 헤테로아릴히드록시아미딘 ED-13과 축합하여 얻을 수 있다. 이렇게 얻어진 중간체 H-3를 비누화하고 아미드화하여 화합물 XI을 형성한다.

타입 XII의 실시예 화합물

N-결합된 트리아졸 고리를 가지는 본 발명에 따른 화합물(타입 XII)을, 예를 들어 반응식 I에 나타낸 합성경로(합성방법 1과 2) 중 하나로 제조할 수 있다. 타입 I의 화합물과 비교하여 타입 XII의 화합물은 반전된 아미드 결합을 가진다.

니트로 카복실산 ED-14로부터 출발하여, 먼저 Boc 보호된 아닐린 Z-4를 형성하는 변형을 커티우스(CURTIUS) 반응에서 DPPA 및 tert-부탄올과, 염기로서 N-메틸모폴린 등을 사용하여 수행한다.

Boc 보호 그룹을, 예를 들어 TFA 또는 HCl로 분해하고 염산 용액 중에서 소듐나이트라이트로 디아조늄염화(diazotisation)하여 디아조늄염과 소듐아자이드를 반응시킨 후, 아자이드 I-1을 얻는다(합성방법 1). 알킨 ED-2와의 구리 촉매 1,3-쌍극성 고리첨가반응에 의해, 트리아졸 고리를 합성하고 얻어진 중간체 I-2를아닐린 I-3으로 환원한다. 니트로 그룹은 문헌에서 알려진 방법, 예를 들어 활성탄에서 팔라듐 존재 하에 수소 또는 염화암모늄 존재 하에 철(Fe)을 사용하여 환원시킬 수 있다. 최종적으로 아닐린 I-3을 카복실산 ED-15로 아미드화한다.

합성방법 2에 따라 합성방법 1에서 알려진 반응단계를 변경된 순서로 수행할 수 있다.

실시예 XII-1 내지 XII-78의 합성

a) I-1a의 합성방법

ED-14a (1.01 g, 5.52 mmol)를 tBuOH (50 mL)에 첨가하고, DPPA (1.8 mL, 8.35 mmol) 및 NMM (724 μL, 6.59 mmol)과 합하여 15 시간 동안 환류하였다. 냉각한 후, 염화나트륨 포화용액을 첨가하고 이 혼합물을 EE로 수회 추출하였다. 모아진 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하여 회전식 증발기를 사용하여 증발시켰다. 잔류물을 소량의 물에 취하여 동결건조하였다. 이렇게 얻어진 Z-4a (HPLC-MS: t_Ret. = 1.73 min; MS (M+H)⁺ = 254)를 추가의 정제 없이 사용하였다.

Z-4a (1.25 g, 4.94 mmol)를 DCM (15 mL)에 첨가하고, TFA (7 mL)와 합하여 이 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하여 H₂O (2 x 40 mL)와 2 N 염산 (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 모아진 수층을 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만들고 EE (3 x 75 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 NaHCO₃ 포화용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조하여 여과한 다음, 증발시켰다. 잔류물(730 mg, 4.77 mmol)을 2 N 염산 (25 mL)에 첨가하고 0℃로 냉각하여 NaNO₂ 용액(395 mg, 5.72 mmol/2 mL H₂O)을 적가하면서 혼합하였다. 30분 후에, NaN₃ (341 mg, 5.25 mmol/2 mL H₂O)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 다시 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석하고 EE로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO₄로 건조하여 여과한 다음, 증발시켰다. 얻어진 아자이드 I-1a(HPLC-MS: t_Ret. = 1.30 min)를 추가의 정제 없이 사용하였다.

I-1a를 합성하는 방법과 유사하게, 다른 아자이드 I-1를 상응하는 반응물 ED-13으로부터 얻는다.

b) I-2a의 합성방법

트리메틸실릴그룹을 분해하기 위해, l,5-디메틸-4-트리메틸실라닐에티닐-lH-피라졸 ED-2a (1.65 g, 8.61 mmol)를 MeOH (20 mL)에 첨가하고, K₂CO₃ (1.22 g, 8.85 mmol)와 함께 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 후, I-la (854 mg, 4.77 mmol), 소듐 아스코르베이트 (594 mg, 3.00 mmol/2 mL H₂O) 및 2.2 mL의 0.8 M CuSO₄ 수용액을 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 증발시키고 H₂O에 취하여 EE로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO₄로 건조하여 여과한 다음 증발시켰다. 잔류물을 I-2a의 일부가 침전되는 동안 소량 DMF와 물에 취하고, 여과하였다. 모액을 정상 크로마토그래피로 정제하였다. I-2a(HPLC-MS: t_Ret. = 1.35 min; MS (M+H)⁺ = 300)의 생성물 포함 분획을 증발시켰다.

I-2a의 합성방법과 유사하게, 다른 중간체 I-2를 상응하는 성분 I-1과 ED-2로부터 얻는다.

c) I-3a의 합성방법

I-2a (485 mg, 1.62 mmol)를 MeOH (10 mL)에 취하여, Pd/C (10 %, 186 mg, 1.75 mmol)와 합하여 3시간 동안 50 PSI로 수소화 오토클레이브에서 수소첨가반응시켰다. 촉매를 여과하고, 모액을 증발시킨 후, 소량의 2N 염산에 취하여 동결건조하였다. 이렇게 얻어진 I-3a(HPLC-MS: t_Ret. = 0.99 min; MS (M+H)⁺ = 270)를 추가의 정제 단계 없이 다음에 사용하였다.

이 방법과 유사하게, 다른 아닐린 I-3를 상응하는 니트로 화합물 I-2에서 환원하여 얻을 수 있다.

d) 실시예 화합물 XII-1의 합성방법

벤조산 ED-15a (56.6 mg, 0.20 mmol)를 THF에 첨가하고, HATU (73.7 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA (88 μL, 0.52 mmol)와 합하여 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 이 후, I-3a (50.0 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 3일 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 증발시키고 잔류물을 소량의 DMF와 H₂O에 취하여 제조용 HPLC로 정제하였다. XII-I (HPLC-MS: t_Ret. = 1.79 min; MS (M+H)⁺ = 540)의 생성물 포함 분획을 합하여 동결건조하였다.

e) I-5a의 합성방법

Z-4a (1.79 g, 7.07 mmol)를 MeOH (80 mL)에 첨가하고, Pd/C (188 mg, 10 %)와 합하여 2시간 동안 4 bar의 수소 압력 하에 실온에서 수소첨가반응시켰다. 촉매를 여과하고 여액을 회전식 증발기를 사용하여 증발시켰다. 잔류물을 소량의 MeCN과 H₂O에 취하여 동결건조하였다. I-4a (HPLC-MS: t_Ret. = 1.20 min; MS (M+H)⁺ = 224)를 얻었으며, 추가의 정제 없이 다음에 사용하였다.

I-4a (1.51 g, 6.76 mmol)와 ED-15b (1.52 g, 7.31 mmol)를 THF (20 mL)에 첨가하고 NEt₃ (3.0 mL)와 합하였다. 프로판포스폰산 시클로안하이드라이드 (5.9 mL, EtOAc 중 50 % 용액)를 적가하고 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 후, 이를 회전식 증발기를 사용하여 증발시키고, 잔류물을 H₂O에 취하여 DCM으로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하여 회전식 증발기를 사용하여 증발시켰다. 이렇게 얻어진 I-5a (HPLC-MS: t_Ret. = 1.93 min; MS (M+H)⁺ = 412)를 추가의 정제 단계 없이 다음에 사용하였다.

이 방법과 유사하게, 다른 아미드 I-5를 다른 카복실산 ED-15와 아미드화반응시켜 상응하는 아미노피리딘 I-4로부터 얻을 수 있다.

f) I-6a의 합성방법

I-5a (3.36 g, 6.78 mmol)를 밤새 12.5 N 염산 (10 mL)과 50 ℃에서 교반하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 H₂O (10 mL)와 합하여 수산화나트륨 용액(8 N)으로 중화하고 DCM으로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하여 회전식 증발기를 사용하여 증발시켰다. 잔류물(HPLC-MS: t_Ret. = 1.43 min; MS (M+H)⁺ = 312)을 소량의 H₂O와 MeCN에 취하여 동결건조하였다.

이렇게 얻어진 자유 아민 (1.60 g, 5.15 mmol)을 1,4-디옥산 (20 mL)에 첨가하고, TMS-N₃ (0.7 mL, 8.60 mmol) 및 tert-부틸나이트라이트(3.0 mL, 25.3 mmol)와 연속하여 혼합하고 밤새 실온에서 교반하였다. 이 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고 NaHCO₃ 포화용액으로 3회 세척하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하여 회전식 증발기를 사용하여 증발시켰다. 이렇게 얻어진 I-6a를 추가의 정제 단계 없이 다음에 사용하였다.

상기한 방법과 유사하게, 다른 아자이드 I-6를 또한 보호된 아미노피리딘 I-5로부터 얻을 수 있다.

g) ED-2f의 합성방법

3-브로모-5-플루오로-피리딘 (4.26 g, 23.5 mmol)과 이소프로필피페라진 (7.58 g, 59.1 mmol)을 n-BuOH (16 mL)에 첨가하고 6일 동안 100 ℃에서 교반하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 0.1 N 염산으로 산성화하여 EtOAc로 3회 추출하였다. 수층을 수산화나트륨 용액으로 pH를 10으로 조절하고 DCM으로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하여 회전식 증발기를 사용하여 증발시켰다. 잔류물을 소량의 DCM에 취하여 DCM으로 미리 팽윤시킨 4 g의 폴리머가 결합된 이소시아네이트(Argonaut사 제품, 제품 번호 800260)에 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 후, 폴리머 수지를 여과하고, 혼합물을 DCM으로 세척하고 회전식 증발기를 사용하여 증발시켰다. 이렇게 얻어진 치환된 3-브로모-피리딘 (HPLC-MS: t_Ret. = 1.59 min; MS (M+H)⁺ = 284)을 추가의 정제 단계 없이 다음에 사용하였다.

얻어진 치환된 3-브로모-피리딘(3.88 g, 8.18 mmol), CuI (124 mg, 0.65 mmol) 및 (PPh₃)₂PdCl₂ (95.0 mg, 0.14 mmol)를 보호 가스 하에서 디이소프로필아민(5 mL)에 첨가하고, TMS-아세틸렌 (1.5 mL, 10.6 mmol)과 합하여 30분 동안 100 ℃에서 마이크로웨이브로 교반하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 1 N 염산으로 희석하고 DCM으로 3회 추출하였다. 산성 수층의 pH를 9로 조절하고 DCM으로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하여 회전식 증발기를 사용하여 증발시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피로 정제하였다. ED-2f (HPLC-MS: t_Ret. = 2.13 min; MS (M+H)⁺ = 203)의 생성물 포함 분획을 증발시키고 고진공 하에 건조하였다.

상기 방법과 유사하게, 다른 TMS로 보호된 아세틸렌 ED-2를 3-브로모-5-플루오로-피리딘으로부터 얻는다.

h) 실시예 화합물 XII-42의 합성방법

ED-2f (140 mg, 0.46 mmol)를 MeOH (10 mL)에 첨가하고, KF (60 mg, 1.03 mmol)와 합하여 밤새 실온에서 교반하였다. 이 후, I-6a (132 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 5분 동안 교반하고, 소듐 아스코르베이트 수용액 (180 μL, 1 M)과 CuSO₄ 수용액 (150 μL, 1 M)을 연속적으로 첨가하여 이 혼합물을 45 ℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이를 1N 수산화나트륨 용액으로 염기성이 되게 하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하여 회전식 증발기를 사용하여 증발시켰다. 잔류물을 소량의 DMF와 H₂O에 취하여 제조용 HPLC로 정제하였다. XII-42의 생성물 포함 분획(HPLC-MS: t_Ret. = 1.92 min; MS (M+H)⁺ = 567)을 합하여 동결건조하였다.

실시예 화합물 XII-1을 합성하는 상술한 반응 방법 a) 내지 d) (합성방법 1) 또는 실시예 화합물 XII-42를 합성하는 반응 방법 e) 내지 h) (합성방법 2)와 유사하게, 다음 실시예 XII-2 내지 XII-41, 및 XII-43 내지 XII-78 (표 2) 또는 비교할 만한 다른 실시예를 시중에서 구입하거나 또는 문헌에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있는 상응하는 전구체로부터 얻을 수 있다.

표 2

실시예 화합물 XII-1 내지 XII-78

타입 XIII의 실시예 화합물

N-결합된 피롤, 피라졸 또는 이미다졸 고리를 가지는 화합물(타입 XIII)을, 예를 들어 반응식 J에 나타낸 합성경로(합성방법 1과 2) 중 하나를 사용하여 제조할 수 있다. 타입 II의 화합물과 비교하여, 타입 XIII의 화합물은 반전된 아미드 결합을 가진다.

Boc로 보호된 니트로아닐린 Z-4(반응식 I 참조)에서 출발하여, 먼저 요오드화물 Z-5로의 변형을 보호 그룹의 분해, 디아조늄염화 및 샌드마이어(SANDMEYER) 반응에 의해 수행한다.

요오드화물 Z-5를 구리 촉매반응으로 피롤, 이미다졸 또는 피라졸에 의해 울만 유사 치환을 실시하여 니트로 화합물 J-1을 얻는다(합성방법 1). 브롬, 요오드, N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드 또는 문헌에 알려진 다른 할로겐화 시약을 사용하는 선택적 할로겐화 반응과 헤테로아릴보릭산 또는 그의 유도체 ED-4를 사용하는 후속 팔라듐 촉매 스즈키 교차 커플링 반응으로 중간체 J-2를 얻어서 최종적으로 환원하고 산 ED-15로 아미드화하여 최종 화합물 XIII을 형성한다.

합성방법 2에 따라, 합성방법 1에서 알려진 반응단계를 상이한 순서로 수행한다.

타입 XIV의 실시예 화합물

C-결합된 트리아졸 고리를 가지는 화합물(타입 XIV)은, 예를 들어 반응식 K에 나타낸 합성경로(합성방법 1과 2) 중 하나에 의해 제조할 수 있다. 타입 III의 화합물과 비교하여 타입 XIV의 화합물은 반전된 아미드 결합을 가진다.

요오드화물 Z-5(반응식 J 참조)에서 출발하여, 먼저(합성방법 1) 팔라듐 촉매 소노가시라 교차 커플링 반응을 트리메틸실릴아세틸렌과 CuI로 수행하여 알킨 K-1을 얻는다. 그런 다음, K-1과 헤테로아릴아자이드 ED-5 간의 구리 촉매 1,3-쌍극성 고리첨가반응을 실시하여 C-결합된 트리아졸 고리를 합성한다. 반응식 A 또는 I에 따른 N-결합된 트리아졸 고리의 합성과 비교하여 삽입된 그룹들과 관련한 "1,3-쌍극성" 및 "친쌍극자체" 반응성은 완전히 가역된다. 산 ED-14로 환원한 후의 최종 아미드 커플링은 화합물 XIV를 유도한다.

합성방법 1과 비교하여, 합성방법 2에 따라 실시예 화합물 XIV를 선택적으로 반응 순서를 변경하여 제조할 수 있다.

타입 XV의 실시예 화합물

C-결합된 피롤, 피라졸 또는 이미다졸 고리를 가지는 화합물(타입 XV)은, 예를 들어 반응식 L에 나타낸 합성경로(합성방법 1과 2) 중 하나를 사용하여 제조할 수 있다. 타입 IV의 화합물과 비교하여 타입 XV의 화합물은 반전된 아미드 결합을 가진다.

요오드화물 Z-5(반응식 J 참조)에서 출발하여, 먼저(합성방법 1) 팔라듐 촉매 스즈키 교차 커플링 반응을 붕산 유도체 Z-3(반응식 D 참조)로 수행하여 니트로 화합물 L-1을 얻는다. 니트로 그룹의 환원과 산 ED-15와의 후속 아미드 커플링에 의해 이를 타입 XV의 실시예 화합물로 전환한다.

합성방법 1과 비교하여, 합성방법 2에 따라 실시예 화합물 XV를 선택적으로 반응 순서를 변경하여 제조할 수 있다.

타입 XVI 및 XVII-A의 실시예 화합물 (반응식 M, 파트 1)

각각의 경우에 4-위치로 C-결합된 이미다졸 고리(타입 XVI) 또는 C-결합된 티아졸 고리(타입 XVII-A)를 가지는 화합물을 요오드화물 Z-5로부터 얻을 수 있다.

타입 XVI과 XVII-A의 화합물은 타입 V, VI-A 및 VI-B (반응식 E 참조)의 화합물과 비교하여 반전된 아미드 결합을 가진다.

먼저, 요오드화물 Z-5를 환원하고, 얻어진 아미노 그룹을 2개의 Boc 보호 그룹으로 보호한다. 이렇게 얻어진 요오드화물 Z-6를 CuCN의 존재 하에서 iPrMgCl로 금속화한 다음, 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜서 α-클로로케톤 M-1을 형성한다.

M-1과 헤테로아릴아미딘 ED-7과의 반응으로 이미다졸 중간체 M-2를 유도하고(합성방법 1), 헤테로아릴티오아미드 ED-8과의 반응으로 티아졸 중간체 M-3을 유도하였다(합성방법 2). M-2와 M-3를 모두 비누화한 후에 아미드화하여 최종 화합물을 형성한다.

타입 XVII-B의 실시예 화합물 (반응식 M, 파트 2)

2-위치로 C-결합된 티아졸 고리를 가지는 화합물(타입 XVII-B)을 카복실산 ED-14로부터 얻을 수 있다. 타입 XVII-B의 화합물은 타입 VI-B의 화합물과 비교하여 반전된 아미드 결합을 가진다.

먼저, 카복실산 ED-14를 아미드 커플링과 LAWESSON 시약과의 반응으로 티오아미드 M-4로 전환하였다. α-브로모케톤 ED-9과의 고리화반응, 니트로 그룹의 후속 환원 및 카복실산 ED-15과의 최종 아미드 커플링으로 타입 XVII-B의 최종 화합물을 얻는다.

타입 VII, VIII-A 및 VIII-B (반응식 F 참조)의 화합물과 비교하여, 타입 XVIII, IXX-A 및 IXX-B의 화합물은 반전된 아미드 결합을 가진다.

타입 XVIII의 실시예 화합물 (반응식 N, 파트 1)

2-위치로 C-결합된 이미다졸 고리를 가지는 화합물(타입 XVIII)은 요오드화물 Z-5의 고리화반응에 의하여 얻을 수 있다. 타입 VII의 화합물과 비교하여, 타입 XVIII의 화합물은 반전된 아미드 결합을 가진다.

요오드화물 Z-5를 최초 반응 단계에서 CuCN으로 치환하여 니트릴 N-1을 형성하고 아미노분해 반응으로 아미딘 N-2으로 전환한다. 이미다졸 고리를 헤테로아릴-α-브로모메틸케톤 ED-9과의 반응에 의해 형성하고, 마지막으로 중간체 N-3를 환원하고 아미드화한다.

타입 IXX-A의 실시예 화합물 (반응식 N, 파트 2)

2-위치로 C-결합된 티아졸 고리를 가지는 화합물(타입 IXX-A)은 또한 요오드화물 Z-5로부터 출발하여 얻을 수 있다. 먼저 붕산 유도체 N-4를 Z-5로부터, 예를 들어 팔라듐 촉매반응으로 bis-피나콜보란과 반응시켜서 제조한 다음, 이들을 팔라듐 촉매 스즈키 교차 커플링 반응에서 2,4-디브로모티아졸 또는 2,5-디브로모티아졸과 반응시켜 중간체 N-5를 얻는 것에 의해 합성을 수행하였다. 환원과 ED-15로의 아미드화반응 후 마지막으로 최종 화합물을 얻기 전에, 붕산 또는 붕산 유도체 ED-4를 사용하는 추가의 스즈키 반응으로 R¹ 그룹을 삽입(중간체 N-6)한다.

타입 IXX-B의 실시예 화합물 (반응식 N, 파트 3)

5-위치로 C-결합된 티아졸 고리를 가지는 화합물(타입 IXX-B)은 붕산 또는 붕산 유도체 N-4로부터 출발하여 얻을 수 있다. 먼저 최초의 팔라듐 촉매 스즈키 교차 커플링 반응에서 붕산 또는 붕산 유도체 ED-4를 2,5-디브로모티아졸과 반응시켜서 R¹ 그룹을 삽입한다. 붕산 유도체 N-4와의 또다른 스즈키 반응에서 니트로 화합물 N-7을 얻은 다음, 환원과 마지막으로 카복실산 ED-15와의 아미드 커플링에 의해 타입 IXX-B의 최종 화합물로 전환한다.

타입 XX의 실시예 화합물

5-위치로 C-결합된 피라졸 고리를 가지는 화합물(타입 XX)은 알킨 K-4 (반응식 K 참조)를 고리화한 다음, 토실하이드라존으로 고리첨가반응시켜서 얻을 수 있다. 토실하이드라존은 상응하는 헤테로아릴알데히드 ED-10과 토실하이드라진으로부터 그 자리에서 생성된다. 타입 XX의 화합물은 타입 IX의 화합물과 비교하여 반전된 아미드 결합을 가진다.

타입 XXI의 실시예 화합물

3-위치로 C-결합된 2,4-옥사디아졸 고리를 가지는 화합물(타입 XXI)은 니트릴 N-1 (반응식 N 참조)에서의 고리화로 얻어질 수 있다. 처음 단계에서, N-1의 니트로 그룹을 환원하고 자유 아미노 그룹을 카복실산 ED-15(O-1)으로 아미드화한다. 히드록실아민을 중간체 O-2에 첨가한 후, 이를 헤테로아릴카복실산 ED-11로 고리화하여 화합물 XXI을 형성한다. 타입 XXI의 화합물은 타입 X의 화합물과 비교하여 반전된 아미드 결합을 가진다.

타입 XXII의 실시예 화합물

5-위치로 C-결합된 2,4-옥사디아졸 고리를 가지는 화합물(타입 XXII)은 카복실산 ED-14를 헤테로아릴히드록시아미딘 ED-13과 반응시켜서 카복실산 ED-14를 고리화하여 얻어질 수 있다. 이렇게 얻어진 중간체 O-3을 환원하고 카복실산 ED-15로 아미드화하여 화합물 XXII를 형성한다. 타입 XXII의 화합물은 타입 XI의 화합물과 비교하여 반전된 아미드 결합을 가진다.

타입 XXIII의 실시예 화합물

3-위치로 C-결합된 1,2-이소옥사졸 고리를 가지는 화합물(타입 XXIII)은 디에스테르 ED-16의 고리화로 얻어질 수 있으며, 먼저 이를 단일비누화한 다음, 아민 ED-3로 아미드화한다. 얻어진 에스테르 Q-1을 환원-산화 순서로 알데히드 Q-2로 전환하고, 이를 히드록실아민을 사용하여 옥심 Q-3로 전환한 다음, 알킨 ED-2를 사용한 1,3-쌍극성 고리첨가반응에 의해 최종 화합물 XXIII로 전환한다. 디에스테르 ED-16에서 카복실레이트 그룹 -COOR'만 선택적으로 비누화되도록 하기 위해서, R'과 R'" 그룹은 비누화 조건(예를 들어, -COOR'은 염기적으로 비누화가능하고, -COOR'" 산성적으로 비누화가능한)과 관련하여 수직적인 반응성을 가져야만 한다.

타입 XXIV의 실시예 화합물

3-위치로 C-결합된 1,2-이소옥사졸 고리와 반전된 아미드 결합을 가지는 화합물(타입 XXIV)은 카복실산 ED-14를 고리화하여 얻어지며, 먼저 산 작용기를 에스테르화하고, 니트로 작용기를 환원한 다음, 카복실산 ED-15로 아미드화한다. 얻어진 에스테르 Q-4를 환원-산화 순서로 알데히드 Q-5로 변환하고, 이를 히드록실아민을 사용하여 옥심 Q-6로 전환한 다음, 알킨 ED-2와의 1,3-쌍극성 고리첨가반응에 의해 최종 화합물 XXIV로 전환하였다.

타입 XXV 및 XXVI의 실시예 화합물

5-위치로 C-결합된 1,2-이소옥사졸 고리를 가지는 화합물(타입 XXV)은 알킨 C-4와 옥심 ED-17의 1,3-쌍극성 고리첨가반응에 의해 얻을 수 있다. 반전된 아미드 결합을 가지는 상응하는 화합물(타입 XXVI)은 알킨 K-4에서와 동일한 방법으로 얻을 수 있다.

반응식 A 내지 R과 모든 타입의 실시예 화합물(I 내지 XXVI)에 대한 추가 참조

아미드 커플링 반응에 있어서, 카복실산을 활성화하는 방법은 문헌에서 알려진 방법들을 사용한다. 따라서, 예를 들어 산을 SOCl₂, 옥살릴 클로라이드/DMF 또는 GHOSEZ 시약 (l-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민)을 사용하여 산 염화물로 전환하고, TEA, DIPEA, 피리딘 또는 다른 통상의 유기 염기 등의 보조 염기를 첨가하여 상응하는 아민과 반응시켜서 아미드를 형성한다. 선택적으로 카복실산을 HATU, TBTU, DCC, EDC, PyBOP, CDI 및 문헌에서 알려진 다른 시약 등과 같은 특정한 커플링 시약으로 활성화시켜서 상기한 바와 같이 아민 및 보조 염기와 반응시켜서 아미드를 형성한다.

본 발명에 따른 화합물 I 내지 XXVI의 R¹ 및 R² 그룹은 반응식에 나타내지 않은 다른 반응 단계에서 변성하여 본 발명에 따른 다른 화합물 I 내지 XXVI를 얻을 수 있다. 이러한 반응 단계는 치환, 알킬화, 아실화 또는 첨가 반응이다. 이러한 변성의 예로는 본 발명에 따른 화합물 I-35 내지 I-41이 있으며(표 1), 이는 BUCHWALD-HARTWIG 반응에 의해 본 발명에 따른 화합물 I-34로부터 제조된다.

본 발명에 따른 화합물을 합성하는데 필요한 반응물 성분 ED-1 내지 ED-17 중 대표 번호는 시중에서 구입할 수 있거나 또는 일반적으로 알려진 방법을 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 또한 이 성분들은 이하에 인용된 문헌들에 따라 또는 그와 유사하게 제조할 수 있다.

헤테로아릴알킨 ED-2는 상응하는 할로겐화물로부터 문헌에 알려진 방법을 사용하여 팔라듐 촉매 소노가시라 교차 커플링 반응에 의해 트리메틸실릴아세틸렌으로 요오드화구리(I) 존재 하에서 제조될 수 있다. 이렇게 형성된 트리메틸실릴로 보호된 알킨을 트리메틸실릴 그룹을 K₂CO₃ 또는 KF로 분해하여 그 자리에서 반응시켜서 터미널 알킨을 형성한다. 선택적으로 알킨 ED-2를 또한 BESTMANN-OHIRA 반응에 의해 상응하는 헤테로아릴알데히드 R¹CHO (ED-1O)로부터 제조할 수 있다. 이에 필요한 알데히드 ED-1O은 문헌에서 알려진 방법, 예를 들어 상응하는 헤테로방향족 그룹의 VILSMAIER-HAACK 포르밀화 반응에 의해 합성할 수 있다.

스즈키 반응에서 사용되는 헤테로아릴보릭산 또는 헤테로아릴보릭산 유도체 ED-4는 상응하는 헤테로아릴할라이드 ED-6로부터 제조할 수 있으며, 이것은 헤테로방향족 그룹의 할로겐화반응에 의해 얻어진다.

헤테로아릴아자이드 ED-5는 헤테로아릴아민 R¹-NH₂로부터 염산 디아조늄염화 반응과 소듐 아자이드로의 치환에 의해 얻어진다.

헤테로아릴아미딘 ED-7은 PINNER 반응에 의해 헤테로아릴니트릴 R¹-CN으로부터 얻어질 수 있으며, 헤테로아릴티오아미드 ED-8은 헤테로아릴카복실산으로부터 아미드화반응과 LAWESSON 시약과의 반응으로 얻어질 수 있다.

헤테로아릴브로모메틸케톤 ED-9는 헤테로아릴할라이드 ED-6로부터 마그네슘으로의 금속화반응과 브로모아세틸 클로라이드 또는 브로마이드와의 아실화반응에 의해 얻어지거나, 또는 선택적으로 헤테로아릴카복실산 ED-11로부터 N,O-디메틸히드록실아민으로의 WEINREB 아미드화반응시키고, 이어서 메틸리튬 또는 메틸-GRlGNARD 화합물과 반응시킨 후, 최종적으로 선택적 α-브롬화반응시켜 얻어진다.

헤테로아릴히드록시아미딘 ED-13은 히드록실아민을 헤테로아릴니트릴 R¹-CN에 첨가하여 제조된다.

헤테로아릴옥심 ED-17은 알데히드 ED-10과 히드록실아민으로부터 얻을 수 있다.

또한 다른 반응물 성분의 합성 또는 고리화반응 방법에 대하여는 다음 간행물을 참조하였다: WO2004/050642, WO2005/056535, WO2005/090333, WO2005/115991, US2006/100204, WO2008/003770, WO2009/003999, WO2009/003998, WO2008/089034, WO 2007/056016, WO2007/075896, WO2008/021388, WO2005/023761

6원의 시클릭 헤테로아릴 성분 ED-16 (디에스테르)은 단일 비누화반응과, 이어지는 CURTIUS 분해에 의해 성분 ED-12 또는 ED-1으로 변환될 수 있다:

이하의 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성을 기술하는 것으로, 본 발명이 하기 실시예에 의해 제한되지는 않는다.

화학식 (1)의 화합물은 치료제 분야에서 다양한 적용 가능성을 특징으로 한다. 특이적 시그널 효소의 억제, 특히 배양된 사람 종양 세포의 증식뿐만 아니라, 예를 들어 내피세포 등의 다른 세포의 증식에 대한 억제 효과와 연관되어 있는 적용 분야를 언급할 수 있다.

키나제 시험 B-RAF (V600E)

연속 희석으로 10 μL의 시험 물질 용액을 멀티웰 플레이트에 옮겼다. 연속 희석은 일반적으로 2 μM 내지 0.119 nM 또는 0.017 nM의 농도 범위가 되도록 선택하였다. 필요하다면 2 μM의 초기 농도를 50 μM, 10 μM 또는 0.4 μM 또는 0.2857 μM로 변화시키고 그에 따라 추가로 희석을 수행하였다. DMSO의 최종농도는 5%였다. 10 μL의 B-Raf (V600E)-키나제 용액(20 mM Tris-HCl pH 7.5, 0.1 mM EDTA, 0.1 mM EGTA, 0.286 mM 소듐 오쏘바나데이트(sodium orthovanadate), 10 % 글리세롤, 1 mg/mL 소 혈청 알부민, 1 mM 디티오트리톨 중 0.5 ng B-Raf (V600E)-키나제 함유)을 파이펫하고, 이 혼합물을 1시간 동안 실온에서 진탕 하에 항온처리하였다. 키나제 반응을 20 μL의 ATP 용액 [최종 농도: 250 μM ATP, 30 mM Tris-HCl pH 7.5, 0.02 % Brij, 0.2 mM 소듐 오쏘바나데이트, 10 mM 마그네슘 아세테이트, 0.1 mM EGTA, 포스파타제 칵테일 (Sigma, # P2850, 제조업체 지시에 따른 희석), 0.1 mM EGTA] 및 10 μL의 MEK1 용액 [50 ng의 비오틴화된 MEKl (표준 방법에 따라, 예를 들어 EZ-Link Sulpho-NHS-LC-Biotin reagent, Pierce, # 21335를 사용하여 정제된 MEK1으로부터 제조) 포함]을 첨가하여 개시하고 60분 동안 실온에서 일정하게 진탕하면서 수행하였다. 12 μL의 100 mM EDTA 용액을 첨가하여 반응을 중지하고 추가로 5분 동안 인큐베이션하였다. 55 μL의 반응 용액을 스트렙타비딘(streptavidin)으로 피복된 플레이트(예를 들어, Streptawell HighBond, Roche, # 11989685001)에 옮겨서 플레이트에 비오틴화된 MEK1을 결합하기 위해 1시간 동안 실온에서 서서히 진탕하였다. 액체를 제거한 후, 플레이트를 200 μL의 1 x PBS와 100 μL의 1차 항체 및 유로피움으로 표지된 2차 항체[Anti Phospho-MEK (Ser217/221), Cell Signaling, # 9121 및 Eu-Nl 표지된 염소-항-래빗 항체, Perkin Elmer, # AD0105] 용액으로 5회 세척하였고, 1차 항체는 1:2000 비율로 희석되었으며 2차 항체는 델피아(Delfia) 에세이 완충액 (Perkin Elmer, # 1244-111)으로 0.4 내지 0.5 μg/mL로 희석되었다. 실온에서 1시간 동안 진탕한 후, 이 용액을 따라내고 200 μL의 델피아 세척 완충액(Perkin Elmer, # 4010-0010/# 1244-114)으로 5회 세척하였다. 200 μL의 인핸스먼트 용액(Perkin Elmer, # 4001-0010/# 1244-105)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 10분 동안 진탕한 다음, "Delfia Time Resolved Fluorescence (Europium)" 프로그램을 사용하여 Wallac Victor로 측정하였다. IC₅₀값을 소프트웨어 프로그램(GraphPadPrizm)을 사용하여 투약량-활성 곡선으로부터 얻었다.

타입 I 내지 XXVI의 실시예 화합물 대부분은 이 B-Raf(V600E) 억제 시험에서 양호 내지 매우 양호한 억제 효과를 나타내었으며, 즉 5 μM 미만, 일반적으로 1 μM 미만의 IC₅₀값을 나타내었다.

본 발명에 따른 화합물이 상이한 구조적 요소에 의한 억제 활성을 가지는 것을 입증하기 위해서, 표 3에 2 μM 농도에서의 화합물 실시예들의 %CTL 값을 나타내었다(따라서 예외를 표시하였다). 100%는 억제가 없음을 나타내며, 0%는 전체 억제를 나타낸다. %CTL값은 화합물을 첨가하지 않은 용매 DMSO에서의 효소 활성(대조군)과 관련한 용매 DMSO 중의 억제 화합물을 첨가한 후 효소의 잔류 활성을 나타낸다. 이 값은 상기한 B-Raf(V600E)-키나제 시험을 사용하여 측정하였다.

표 3

배양된 사람 흑색종 세포(SK-MEL-28, 돌연변이 B-RAF ^V600E ) 증식의 억제 측정

배양된 사람 종양 세포의 증식을 측정하기 위하여, 흑색종 세포주 SK-MEL-28 [American Type Culture Collection (ATCC)]의 세포를 MEM 배지[10 % 소 태아 혈청, 2 % 탄산수소나트륨, 1 mM 피루브산나트륨, 1 % 비필수 아미노산 (예를 들어, Cambrex의 # BE13-114E) 및 2 mM 글루타민 보충]에서 배양하였다. SK-MEL-28 세포를 96웰의 바닥이 편평한 디쉬에 MEM 배지(상기한 조성 참조)를 보충한 웰 당 2500 세포의 밀도로 옮기고 밤새 인큐베이터(37 ℃, 5% CO₂)에서 항온처리하였다. 활성 물질을 세포에 상이한 농도로 첨가하여 농도 범위가 50 μM 내지 3.2 nM가 되게 하였다. 필요하다면, 50 μM의 초기 농도를 10 μM 또는 2 μM로 바꾸고 그에 따라 추가로 희석을 수행하였다(0.6 nM 또는 0.12 nM 까지). 추가로 72시간 동안 항온처리한 다음, 20 μL의 AlamarBlue 시약(Serotec Ltd., # BUFO12B)을 각 웰에 첨가하고 세포를 추가로 3 내지 6시간 동안 항온처리하였다. AlamarBlue 시약의 색상 변화를 형광 분광광도계(예를 들어, Gemini, Molecular Devices)로 측정하였다. EC₅₀ 값을 소프트웨어 프로그램(GraphPadPrizm)을 사용하여 계산하였다.

타입 I 내지 XXVI의 실시예 화합물 대부분은 SK-MEL-28 세포 에세이에서 양호 내지 매우 양호한 활성을 나타내었으며, 즉 타입 I과 XII의 실시예 화합물(표 3)은 10 μM 미만, 일반적으로 3 μM 미만의 EC₅₀값을 나타냈다.

배양된 사람 흑색종 세포(A375, 돌연변이 B-RAF ^V600E ) 증식의 억제 측정

배양된 사람 종양 세포의 증식을 측정하기 위하여, 흑색종 세포주 A375 [American Type Culture Collection (ATCC)]의 세포를 DMEM 배지[10 % 소 태아 혈청 및 2 % 탄산수소나트륨 보충]에서 배양하였다. 시험 물질을 (상기한 바와 같은) SK-MEL28 세포에 대해 기술된 방법에 따라 A375 세포에 대해 이들을 각 웰 당 5000 세포를 접종하여 시험하였다.

타입 I 내지 XXVI의 실시예 화합물 대부분은 A375 세포 에세이에서 양호 내지 매우 양호한 활성을 나타내었으며, 즉 타입 I과 XII의 실시예 화합물(표 3)은 10 μM 미만, 일반적으로 3 μM 미만의 EC₅₀값을 나타냈다.

상기 활성 물질들은 B-RAF 돌연변이를 가지지 않는 세포주에 대하여는 상당히 낮은 항증식 효과를 나타내는 특징이 있으며, 즉 EC₅₀ 값이 일반적으로 B-RAF 돌연변이된 세포주의 EC₅₀ 값 보다 팩터 10 까지 더 높다

활성 물질의 세포 선택성은 포스포-ERK 환원의 EC₅₀ 값이 B-RAF 돌연변이된 세포주에서 항증식 활성의 EC₅₀ 값과 연관되어 있는 사실에 의해 입증된다.

배양된 사람 흑색종 세포(SK-MEL-28, 돌연변이 B-RAF ^V600E )에서 포스포-ERK 시그널의 환원 측정

배양된 사람 종양 세포의 포스포-ERK 시그널의 환원을 측정하기 위해서, 흑색종 세포주 SK-MEL-28 [American Type Culture Collection (ATCC)]의 세포를 MEM 배지[10 % 소 태아 혈청, 2 % 탄산수소나트륨, 1 mM 피루브산나트륨, 1 % 비필수 아미노산 (예를 들어, Cambrex의 # BE13-114E) 및 2 mM 글루타민 보충]에서 배양하였다. SK-MEL-28 세포를 96웰의 바닥이 편평한 디쉬에 MEM 배지(상기한 조성 참조)를 보충한 웰 당 7500 세포의 밀도로 옮기고 밤새 인큐베이터(37 ℃, 5% CO₂)에서 항온처리하였다. 활성 물질을 세포에 상이한 농도로 첨가하여 농도 범위가 10 μM 내지 2.4 nM가 되게 하였다. 필요하다면, 10 μM의 초기 농도를 50 μM 또는 2.5 μM로 바꾸고 그에 따라 추가로 희석을 수행하였다(12.2 nM 또는 0.6 nM 까지). 추가로 2시간 동안 항온처리한 다음, 세포를 4% 포름알데하이드로 고정하고, PBS 중에서 0.1% Triton X-100으로 투과할 수 있게 하였다. 비특이성 항체 결합을 TBS-T 중에 용해된 5 % 탈지 분유와 함께 항온처리하여 제거하였다. 포스포릴레이티드 ERK를 마우스 모노클로날 안티디포스포릴레이티드 ERK1/2 항체(Sigma, #M8159)로 검출하였다. PBS 중의 0.1 % 트윈 20으로 세척한 후, 결합된 1차 항체를 2차 항체(퍼옥시다제 결합된 폴리클로날 래빗 안티 마우스 IgG, DAKO #P0161)로 검출하였다. 추가의 세척 단계 후에, 기질(TMB 퍼옥시다제 기질 용액, Bender MedSystems #BMS406)을 첨가하였다. 몇 분 후에 1 M 인산을 사용하여 발색 반응을 중지하였다. 색깔을 Spectra max Plus 판독기(Molecular Devices사 제품)를 사용하여 450 nm에서 측정하였다. EC₅₀ 값을 소프트웨어 프로그램(GraphPadPrizm)을 사용하여 계산하였다.

본 발명의 물질은 B-RAF-키나제 억제제이다. DNA 염색한 후 FACS 또는 Cellomics Array Scan 분석하여 입증될 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물에 의해 얻어지는 증식의 억제는 특히 DNA 합성 단계로의 유입을 방해하여 발생한다. 처리된 세포는 세포 주기의 G1 단계에서 저지된다.

따라서, 본 발명에 따른 화합물을 또한 다른 종양 세포에서 시험하였다. 예를 들어 이 화합물들은 결장 암종 세포주, 예를 들면 Colo205에 효과적이며, 이 적응증과 다른 적응증에서 사용할 수 있다. 이것은 다른 종류의 종양을 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 유용성을 입증한다.

그의 생물학적 특성을 기초로 하여, 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물, 그의 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머, 이들의 혼합물 및 상기한 모든 형태의 염은 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 치료하는데 적합하다.

이러한 질환들로는, 예를 들면 바이러스 감염(HIV 및 Kaposi 육종 등); 염증 및 자가면역 질환(대장염, 관절염, 알츠하이머병, 사구체신염 및 상처치유 등); 박테리아, 진균 및/또는 기생충 감염; 백혈병, 림프종 및 고형 종양(예를 들면, 암종 및 육종 등), 피부 질환(건선 등); 세포 수의 증가를 특징으로 하는 과형성에 기초한 질환(예를 들면, 섬유아세포, 간세포, 골 및 골수세포, 연골 또는 평활근 세포 또는 상피세포(예를 들면, 자궁내막증식증)); 골 질환: 순환기 질환(재협착 및 비대) 등이 있다. 이들은 또한 방사선, UV 처리 및/또는 세포증식억제 처리로 인한 DNA 손상에서 증식 세포(예를 들어, 모발 세포, 장내 세포, 혈액 세포 및 간 세포)를 보호하는데 적합하다.

본 발명에 따른 화합물로 치료할 수 있는 암의 예로는, 뇌종양, 예를 들면, 청신경 초종, 성상세포종 [예를 들면, 모양세포성 성상세포종, 원섬유(fibrillary) 성상세포종, 원형질성(protoplasmic) 성상세포종, 대원형세포성(gemistocytary) 성상세포종, 역형성 성상세포종 및 교모세포종(gioblastoma)], 뇌림프종, 뇌 전이, 뇌하수체 종양[예를 들면, 프롤락틴 분비종양(prolactinoma), HGH(인간 성장 호르몬) 생성 종양 및 ACTH(부신피질자극 호르몬) 생성 종양, 두개인두종, 수모세포종(medulloblastoma), 수막종 및 희소돌기교아세포종]; 신경 종양(신생물), 예를 들면, 식물 신경계의 종양[예를 들면, 교감신경 신경모세포종(neuroblastoma sympathicum), 신경절신경종(ganglioneuroma), 부신경절종(갈색세포종, 크롬친화성 세포종) 및 경동맥 소체 종양)], 말초 신경계의 종양(예를 들면, 절단 신경종, 신경섬유종, 신경초종(neurinoma)(신경집종(neurilemmoma), 슈반세포종(Schwannoma)) 및 악성 슈반세포종) 및 중추신경계의 종양[예를 들면, 뇌 및 골수 종양]; 창자암, 예를 들면, 직장, 결장, 항문, 소장 및 십이지장의 암종; 눈꺼풀 종양, 예를 들면, 기저세포암 또는 기저세포 암종; 췌장암 또는 췌장 암종; 방광암 또는 방광암종; 폐암(기관지 암종), 예를 들면, 소세포 기관지 암종(귀리 세포 암종) 및 비소세포 기관지 암종, 예를 들면, 평판 상피세포 암종, 샘암종 및 거대세포 기관지 암종; 유방암, 예를 들면, 침윤성 도관 암종과 같은 유선 암종, 콜로이드 암종, 소엽 침입성 암종, 관형 암종, 샘낭 암종 및 유두 암종; 비호지킨 림프종(NHL), 예를 들면, 버킷 림프종, 저악성 비호지킨 림프종(NHL) 및 균상식육종; 자궁암 또는 자궁내막 암종 또는 황체 암종; CUP 증후군(Cancer of Unknown Primary)(원발부위 미상 암); 난소암 또는 난소 암종, 예를 들면, 점액성 암, 자궁내막암 또는 장액 암; 담낭암; 담관 암, 예를 들면, 클라츠킨 종양; 고환암, 예를 들면, 정상피종 및 비정상피종; 림프종(lymphosarcoma), 예를 들면, 악성 림프종,호지킨병, 비호지킨 림프종(NHL), 예를 들면, 만성 림프 백혈병, 백혈병성 세망내피증, 면역종, 형질세포종(다발성 골수종), 면역모세포종, 버킷 림프종, T-영역 균상식육종, 거대 세포 미분화 림프모구세포종 및 림프모구 세포종; 후두암, 예를 들면, 성대 종양, 성문상부(supraglottal), 성문 및 성문하부(subglottal) 후두 종양; 골 암, 예를 들면, 골연골증, 연골증, 연골모세포증, 연골점액양섬유종, 골증, 유골 골증, 골모세포증, 호산구성 육아종, 거대 세포 종양, 연골육종, 골육종, 유잉 육종, 세망육종, 형질세포종, 섬유형성이상, 미성숙 골낭 및 동맥류성 골낭; 두경부 종양, 예를 들면, 입술, 혀, 구강저, 구강, 잇몸, 구개, 침샘, 목구멍, 비강, 부비강, 후두 및 중이의 종양; 간암, 예를 들면, 간세포 암종 또는 간세포 암종(HCC); 백혈병, 예를 들면, 급성 림프/림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML)과 같은 급성 백혈병; 만성 백혈병, 예를 들면, 만성 림프 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML); 위암 또는 위 암종, 예를 들면, 유두형, 관형 및 점액성 샘암종, 인환(signet ring) 세포 암종, 선편평 암종, 소세포 암종 및 미분화 암종; 흑색종, 예를 들면, 표재 확장성 흑색종, 결절성 흑색종, 악성 흑색점 및 말단 흑자성 흑색종; 신장암, 예를 들면, 신장 세포 암종 또는 부신종 또는 그라비츠 종양; 식도암 또는 식도 암종; 음경암; 전립선암; 인후암 또는 인두 암종, 예를 들면, 비강인두 암종, 구인두 암종 및 하인두 암종; 망막모세포종, 예를 들면, 질암 또는 질 암종; 플레이트(plate) 상피 암종, 샘암종, 동일반응계의 암종, 악성 흑색종 및 육종; 갑상선 암종, 예를 들면, 유두형, 여포성 및 수질 갑상선 암종, 및 역행성 암종; 스피날리오마(spinalioma), 표피(epidormoid) 암종, 및 피부의 플레이트 상피 암종; 흉선종, 요도암 및 외음부암이 비제한적으로 포함된다.

상기 신규 화합물은 임의로 방사선요법제 또는 다른 최신(state-of-the art) 화합물, 예를 들면 세포정지 또는 세포독성 물질, 세포증식 억제제, 항혈관생성 물질, 스테로이드 또는 항체 등과 함께 상기한 질환의 예방 또는 장기 또는 단기 치료에 사용될 수 있다.

화학식 (1)의 화합물은 단독으로 또는 본 발명에 따른 다른 활성 물질과 배합하여, 또한 임의로 다른 약리학적으로 활성인 물질과 함께 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물과 함께 투여할 수 있는 화학요법제로는, 제한적인 것은 아니나, 호르몬, 호르몬 유사물 및 안티호르몬(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 풀베스트란트, 메게스트롤 아세테이트, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 아미노글루테티미드, 시프로테론 아세테이트, 피나스테리드, 부세렐린 아세테이트, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 메드록시프로게스테론, 및 옥트레오티드 등), 아로마타제 억제제(아나스트로졸, 레트로졸, 리아로졸, 보로졸, 엑세메스테인 및 아타메스테인 등), LHRH 아고니스트와 안타고니스트(고세렐린 아세테이트 및 루프롤리드 등), 성장 인자 억제제("혈소판 유도 성장 인자"와 "간세포 성장 인자" 등의 성장 인자, 억제제는 예를 들어 "성장 인자" 항체, "성장 인자 리셉터" 항체 및 티로신 키나제 억제제, 예를 들면 세툭시맵, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 및 트라스투주맵 등이다); 항대사성물질(예를 들면, 메토트렉세이트, 랄티트렉세드 등의 엽산길항제, 5-플루오로유라실, 카페시타빈 및 겜시타빈 등의 피리미딘 유사물, 머캡토퓨린, 티오구아닌, 클라드리빈 및 펜토스타틴 등의 퓨린 및 아데노신 유사물, 시타라빈 및 플루다라빈 등); 항종양 항생제(예를 들면, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 이다루비신 등의 안트라시클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카마이신 및 스트렙토조신); 플래티넘 유도체(예를 들면, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴); 알킬화제(예를 들면, 에스트라무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 다카바진, 시클로포스파미드, 이포스파미드 및 테모졸로미드, 니트로소우레아, 예를 들면 카무스틴 및 로무스틴, 및 티오테파); 항유사분열제(예를 들면, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 빈크리스틴 등의 빈카 알칼로이드; 파클리탁셀 및 도세탁셀 등의 탁산); 토포아이소머라제 억제제(예를 들면, 에토포시드 및 에토포포스 등의 에피포도필로톡신, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸 및 미톡산트론) 및 아미포스틴, 아나그렐리드, 클로드로네이트, 필그라스틴, 인터페론 알파, 로이코보린, 리툭시맵, 프로카바진, 레바미솔, 메스나, 미토탄, 파미드로네이트 및 포피머 등의 기타 화학요법제가 있다.

적합한 제제로는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 좌약제, 용액제, 특히 (피하, 정맥내, 근육내) 주사 및 주입용 용액제, 엘릭서제, 에멀젼제 또는 분산성 산제 등이 있다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 조성물 총량의 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50중량% 범위, 즉 아래에 기재된 투여량 범위를 달성하기에 충분한 양이어야 한다. 필요한 경우, 기재된 투여량은 하루에 여러 번 제공될 수도 있다.

적합한 정제는, 예를 들면, 상기 활성 물질(들)을 알려진 첨가제, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토스; 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면, 전분 또는 젤라틴; 윤활제, 예를 들면, 스테아린산 마그네슘 또는 탈크; 및/또는 방출 지연제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐아세테이트를 혼합하여 수득할 수 있다. 상기 정제는 여러 개의 층을 포함할 수도 있다.

따라서, 코팅정은 정제와 유사하게 제조된 코어를 당 코팅에 일반적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 검, 탈크, 이산화티탄 또는 당으로 코팅하여 제조할 수 있다. 지연 방출을 달성하고 비혼화성을 방지하기 위해, 코어는 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 마찬가지로, 당 코팅은 지연 방출 효과를 얻기 위해 다수의 층을 포함할 수 있으며, 위에서 언급한 정제용 첨가제를 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 활성 물질 또는 이들의 배합물을 함유하는 시럽제 또는 엘릭서제는 감미제, 예를 들면, 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 설탕; 및 향미증강제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향미제를 추가로 함유할 수 있다. 이들은 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 소듐 카복시메틸셀룰로스; 습윤제, 예를 들어 지방 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합물; 또는 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수도 있다.

주사 및 주입용 용액제는 일반적인 방법으로, 예를 들면, 등장제, p-하이드록시벤조에이트와 같은 보존제, 또는 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속염과 같은 안정화제를 첨가하고, 임의로 에멀젼화제 및/또는 분산제를 사용하여 제조하며, 물을 희석제로서 사용하는 경우, 예를 들면, 임의로 유기 용매를 용매화제 또는 용해 보조제로서 사용할 수 있으며 주사 바이알 또는 앰플 또는 주입 병 속으로 옮겨담을 수 있다.

하나 이상의 활성 물질 또는 이들의 배합물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면, 활성 물질을 락토스 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐제 속에 포장하여 제조할 수 있다.

적합한 좌약제는, 예를 들면, 이러한 목적으로 제공되는 담체, 예를 들면, 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합하여 제조할 수 있다.

사용가능한 첨가제로는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용가능한 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예를 들면, 석유 분획), 식물성 오일(예를 들면, 땅콩유 또는 참깨유), 일관능성 또는 다관능성 알코올(예를 들면, EtOH 또는 글리세롤); 담체, 예를 들면, 천연 미네랄 분말(예를 들면, 카올린, 점토, 탈크, 쵸크), 합성 미네랄 분말(예를 들면, 고분산된 규산 및 규산염), 당(예를 들면, 사탕수수 당, 락토스 및 글루코오스), 유화제(예를 들면, 리그닌, 아황산 폐용액(spent sulphite liquors), 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들면, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 스테아린산 및 소듐 라우릴 설페이트)등이 있다.

본 발명에 따른 제제는 일반적인 방법으로 투여하며, 바람직하게는 경구 또는 경피 투여, 가장 바람직하게는 경구 투여한다. 경구 투여의 경우, 정제는, 위에서 언급한 담체 이외에도, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 첨가제를 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 추가의 각종 첨가제와 함께 포함할 수 있다. 또한, 정제화 공정에서 스테아린산 마그네슘, 소듐 라우릴설페이트 및 탈크와 같은 윤활제를 동시에 사용할 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 물질은 위에서 언급된 첨가제 이외에도 각종 기호 개선제 또는 착색제와 배합할 수 있다.

비경구 사용을 위해, 적합한 액상 담체를 갖는 활성 물질 용액을 사용할 수 있다.

정맥내 투여량은 1 내지 1000mg/시, 바람직하게는 5 내지 500mg/시이다. 그러나, 때때로 체중, 투여 경로, 개별적인 약물에 대한 반응, 제형의 성질, 및 약물 투여 시간 또는 간격에 따라, 지정된 투여량으로부터 적절하게 변경할 수도 있다. 따라서, 일부에서는 제시된 최소 투여량 미만으로 사용하는 것이 충분할 수도 있고, 다른 경우, 상한선을 초과할 수도 있다. 대량 투여하는 경우, 상기 투여량을 여러 개의 더 작은 투여량으로 나누어 하루에 걸쳐 분산하는 것이 바람직하다.

다음의 제형예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다:

약제학적 제형의 예

A) 정 제 1정 당

화학식(1)에 따른 활성 물질 100 mg

락토스 140 mg

옥수수 전분 240 mg

폴리비닐피롤리돈 15 mg

스테아린산 마그네슘 5 mg

500 mg

미분된 활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분의 일부를 함께 혼합한다. 상기 혼합물을 스크리닝하고, 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 습윤시키고, 혼련시키고, 습식 분쇄하여 건조시킨다. 과립, 잔류하는 옥수수 전분 및 스테아린산 마그네슘을 스크리닝하고, 함께 혼합한다. 상기 혼합물을 압착하여 적합한 형태와 크기를 갖는 정제를 제조한다.

B) 정 제 1정 당

화학식(1)에 따른 활성 물질 80 mg

락토스 55 mg

옥수수 전분 190 mg

미정질 셀룰로스 35 mg

폴리비닐피롤리돈 15 mg

소듐 카복시메틸 전분 23 mg

스테아린산 마그네슘 2 mg

400 mg

미분된 활성 물질, 옥수수 전분의 일부, 락토스, 미정질 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고, 이 혼합물을 스크리닝하고, 남아있는 옥수수 전분과 물로 작업하여, 과립을 형성시키고, 이를 건조시키고 스크리닝한다. 상기 과립에 소듐 카복시메틸 전분 및 스테아린산 마그네슘을 첨가하고, 혼합하고, 이 혼합물을 압착하여 적합한 크기를 갖는 정제를 제조한다.

C) 앰플 용액

화학식(1)에 따른 활성 물질 50 mg

염화나트륨 50 mg

주사용수 5 ml

고유의 pH에서 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 활성 물질을 물에 용해시키고, 염화나트륨을 첨가하여 등장이 되게 한다. 수득된 용액을 여과하여 피로겐(pyrogen)을 제거하고, 여액을 무균 조건하에 앰플로 옮겨 담고, 멸균시키고, 용해시켜 밀봉한다. 상기 앰플은 5 mg, 25 mg 및 50 mg의 활성 물질을 함유한다.

Claims (18)

1. 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태로 존재할 수 있는 화학식 (1)의 화합물, 또는 상기한 모든 형태의 약리학적으로 허용가능한 염:
   

   

   
   상기 식에서,
   R¹은 이하의 부분 구조 (i)를 가지는, 하나 이상의 같거나 다른 R^b 및/또는 R^c로 임의로 치환되는 5 또는 6원의 모노시클릭 또는 9 또는 10원의 바이시클릭 헤테로아릴이고,
   

   

   
   여기에서, Q에 직접 결합된 고리는 헤테로방향족이며;
   R²는 하나 이상의 같거나 다른 R^b 및/또는 R^c로 임의로 치환되는 그룹이고, C_6-10아릴과 5 내지 12원의 헤테로아릴 중에서 선택되고;
   R³는 수소, -CN, -NO₂, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), -N(C_1-4알킬)₂, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_1-4알콕시, C_1-4할로알콕시, C_3-5시클로알킬 및 할로겐 중에서 선택되고;
   X¹, X² 및 X³는 질소와 CR⁴ 중에서 서로에 대해 독립적으로 각각 선택되고, 여기에서 고리 A 중의 X¹, X² 및 X³ 원자 중 적어도 한개 및 2개 이하가 질소 원자이고 R⁴는 각각 수소, -CN, -NO₂, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), -N(C_1-4알킬)₂, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_1-4알콕시, C_1-4할로알콕시, C_3-5시클로알킬 및 할로겐 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되고;
   Q는 다음 중에서 선택되고,
   

   

   및

   

   
   상기한 5원환 헤테로아릴에서 1 내지 3개의 시클릭 수소 원자는 각각 서로에 대하여 독립적으로 C_1-6알킬로 치환될 수 있고;
   L¹은 (R²)-C(O)NH- 및 (R²)-NHC(O)- 중에서 선택되고;
   각각의 R^b는 적합한 치환체이고, -OR^c, -SR^c, -NR^cR^c, -ONR^cR^c, -N(OR^c)R^c, -NR^gNR^cR^c, 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -C(O)R^c, -C(O)OR^c, -C(O)NR^cR^c, -C(0)NR^gNR^cR^c, -C(0)NR^g0R^c, -C(NR^g)R^c, -N=CR^cR^c, -C(NR^g)0R^c, -C(NR^g)NR^cR^c, -C(NR^g)NR^gNR^cR^c, -C(N0R^g)R^c, -C(N0R^g)NR^cR^c, -C(NNR^gR^g)R^c, -OS(O)R^c, -OS(O)OR^c, -OS(O)NR^cR^c, -OS(O)₂R^c, -OS(O)₂OR^c, -OS(O)₂NR^cR^c, -OC(O)R^c, -OC(O)OR^c, -0C(0)NR^cR^c, -OC(NR^g)R^c, -0C(NR^g)NR^cR^c, -0NR^gC(0)R^c, -S(O)R^c, -S(O)OR^c, -S(O)NR^cR^c, -S(O)₂R^c, -S(O)₂OR^c, -S(O)₂NR^cR^c, -NR^gC(0)R^c, -NR^gC(0)0R^c, -NR^gC(O)NR^cR^c, -NR^gC(O)NR^gNR^cR^c, -NR^gC(NR^g)R^c, -N=CR^cNR^cR^c, -NR^gC(NR^g)0R^c, -NR^gC(NR^g)NR^cR^c, -NR^gC(N0R^g)R^c, -NR^gS(0)R^c, -NR^gS(0)0R^c, -NR^gS(O)₂R^c, -NR^gS(0)₂0R^c, -NR^gS(O)₂NR^cR^c, -NR^gNR^gC(0)R^c, -NR^gNR^gC(O)NR^cR^c, -NR^gNR^gC(NR^g)R^c 및 -N(0R^g)C(0)R^c 및 2가 치환체 =0, =S, =NR^g, =N0R^g, =NNR^gR^g 및 =NNR^gC(0)NR^gR^g 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되지만, 2가 치환체들은 단지 방향족이 아닌 고리 시스템에서의 치환체일 수 있고;
   각각의 R^c는 서로에 대해 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 같거나 다른 R^d 및/또는 R^e에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, 2 내지 6원의 헤테로알킬, C_1-6할로알킬, C_3-10시클로알킬, C_6-10아릴, 5 내지 12원의 헤테로아릴 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고;
   각각의 R^d는 적합한 치환체이고, -OR^e, -SR^e, -NR^eR^e, -ONR^eR^e, -N(OR^e)R^e, -N(R^g)NR^eR^e, 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^eR^e, -C(0)NR^gNR^eR^e, -C(0)NR^g0R^e, -C(NR^g)R^e, -N=CR^eR^e, -C(NR^g)0R^e, -C(NR^g)NR^eR^e, -C(NR^g)NR^gNR^eR^e, -C(N0R^g)R^e, -C(N0R^g)NR^eR^e, -C(NNR^gR^g)R^e, -OS(O)R^e, -OS(O)OR^e, -OS(O)NR^eR^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)₂OR^e, -OS(O)₂NR^eR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -0C(0)NR^eR^e, -OC(NR^g)R^e, -0C(NR^g)NR^eR^e, -0NR^gC(0)R^e, -S(O)R^e, -S(O)OR^e, -S(O)NR^eR^e, -S(O)₂R^e, -S(O)₂OR^e, -S(O)₂NR^eR^e, -NR^gC(0)R^e, -NR^gC(0)0R^e, -NR^gC(O)NR^eR^e, -NR^gC(O)NR^gNR^eR^e, -NR^gC(NR^g)R^e, -N=CR^eNR^eR^e, -NR^gC(NR^g)0R^e, -NR^gC(NR^g)NR^eR^e, -NR^gC(NR^g)SR^e, -NR^gC(N0R^g)R^e, -NR^gS(0)R^e, -NR^gS(0)0R^e, -NR^gS(O)₂R^e, -NR^gS(0)₂0R^e, -NR^gS(O)₂NR^eR^e, -NR^gNR^gC(0)R^e, -NR^gNR^gC(O)NR^eR^e, -NR^gNR^gC(NR^g)R^e 및 -N(0R^g)C(0)R^e 및 2가 치환체 =0, =S, =NR^g, =N0R^g, =NNR^gR^g 및 =NNR^gC(0)NR^gR^g 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되지만, 2가 치환체들은 단지 방향족이 아닌 고리 시스템에서의 치환체일 수 있고;
   각각의 R^e는 서로에 대해 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 같거나 다른 R^f 및/또는 R^g에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, 2 내지 6원의 헤테로알킬, C_1-6할로알킬, C_3-10시클로알킬, C_6-10아릴, 5 내지 12원의 헤테로아릴 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고;
   각각의 R^f는 적합한 치환체이고, -OR^g, -SR^g, -NR^gR^g, -ONR^gR^g, -N(OR^g)R^g, -N(R^h)NR^gR^g, 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -C(O)R^g, -C(O)OR^g, -C(O)NR^gR^g, -C(0)NR^hNR^gR^g, -C(0)NR^h0R^g, -C(NR^h)R^g, -N=CR^gR^g, -C(NR^h)0R^g, -C(NR^h)NR^gR^g, -C(NR^h)NR^hNR^gR^g, -C(N0R^h)R^g, -C(N0R^h)NR^gR^g, -C(NNR^hR^h)R^g, -OS(O)R^g, -OS(O)OR^g, -OS(O)NR^gR^g, -OS(O)₂R^g, -OS(O)₂OR^g, -OS(O)₂NR^gR^g, -OC(O)R^g, -OC(O)OR^g, -0C(0)NR^gR^g, -OC(NR^h)R^g, -0C(NR^h)NR^gR^g, -0NR^hC(0)R^g, -S(O)R^g, -S(O)OR^g, -S(O)NR^gR^g, -S(O)₂R^g, -S(O)₂OR^g, -S(O)₂NR^gR^g, -NR^hC(0)R^g, -NR^hC(0)0R^g, -NR^hC(O)NR^gR^g, -NR^hC(O)NR^hNR^gR^g, -NR^hC(NR^h)R^g, -N=CR^gNR^gR^g, -NR^hC(NR^h)0R^g, -NR^hC(NR^h)NR^gR^g, -NR^hC(N0R^h)R^g, -NR^hS(0)R^g, -NR^hS(0)0R^g, -NR^hS(O)₂R^g, -NR^hS(0)₂0R^g, -NR^hS(O)₂NR^gR^g, -NR^hNR^hC(0)R^g, -NR^hNR^hC(O)NR^gR^g, -NR^hNR^hC(NR^h)R^g 및 -N(0R^h)C(0)R^g 및 2가 치환체 =0, =S, =NR^h, =N0R^h, =NNR^hR^h 및 =NNR^hC(0)NR^hR^h 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되지만, 2가 치환체들은 단지 방향족이 아닌 고리 시스템에서의 치환체일 수 있고;
   각각의 R^g는 서로에 대해 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 같거나 다른 R^h 에 의해 임의로 치환된 그룹을 나타내고, C_1-6알킬, 2 내지 6원의 헤테로알킬, C_1-6할로알킬, C_3-10시클로알킬, C_6-10아릴, 5 내지 12원의 헤테로아릴 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고;
   각각의 R^h는 서로에 대해 독립적으로 수소, C_1-6알킬, 2 내지 6원의 헤테로알킬, C_1-6할로알킬, C_3-10시클로알킬, C_6-10아릴, 5 내지 12원의 헤테로아릴 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택된다.
2. 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태로 존재할 수 있는 화학식 (1)의 화합물, 또는 상기한 모든 형태의 약리학적으로 허용가능한 염:
   

   

   
   상기 식에서,
   R¹은 하나 이상의 같거나 다른 R^b 및/또는 R^c로 임의로 치환되는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고;
   R²는 하나 이상의 같거나 다른 R^b 및/또는 R^c로 임의로 치환되는 그룹이고, C_6-10아릴 및 5 내지 12원의 헤테로아릴 중에서 선택되고;
   R³는 수소, -CN, -NO₂, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), -N(C_1-4알킬)₂, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_1-4알콕시, C_1-4할로알콕시, C_3-5시클로알킬 및 할로겐 중에서 선택되고;
   X¹, X² 및 X³는 질소와 CR⁴ 중에서 서로에 대해 독립적으로 각각 선택되고, 여기에서 X¹, X² 및 X³ 원자 중 적어도 한개 및 2개 이하가 질소 원자이고 R⁴는 각각 수소, -CN, -NO₂, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), -N(C_1-4알킬)₂, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_1-4알콕시, C_1-4할로알콕시, C_3-5시클로알킬 및 할로겐 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되고;
   Q는 C_1-6알킬로 임의로 치환되는, 질소, 산소 및 황 원자 중에서 서로에 대하여 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 5원의 헤테로방향족 그룹이고, 여기에서 고리 A와 R¹은 Q에 대한 그의 결합에 있어서 서로에 대하여 1,3 위치에 배열되고, 고리 A와 Q는 탄소-탄소 결합으로 연결되며;
   L¹은 (R²)-C(O)NH- 및 (R²)-NHC(O)- 중에서 선택되고;
   각각의 R^b는 적합한 치환체이고, -OR^c, -SR^c, -NR^cR^c, -ONR^cR^c, -N(OR^c)R^c, -NR^gNR^cR^c, 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -C(O)R^c, -C(O)OR^c, -C(O)NR^cR^c, -C(0)NR^gNR^cR^c, -C(0)NR^g0R^c, -C(NR^g)R^c, -N=CR^cR^c, -C(NR^g)0R^c, -C(NR^g)NR^cR^c, -C(NR^g)NR^gNR^cR^c, -C(N0R^g)R^c, -C(N0R^g)NR^cR^c, -C(NNR^gR^g)R^c, -OS(O)R^c, -OS(O)OR^c, -OS(O)NR^cR^c, -OS(O)₂R^c, -OS(O)₂OR^c, -OS(O)₂NR^cR^c, -OC(O)R^c, -OC(O)OR^c, -0C(0)NR^cR^c, -OC(NR^g)R^c, -0C(NR^g)NR^cR^c, -0NR^gC(0)R^c, -S(O)R^c, -S(O)OR^c, -S(O)NR^cR^c, -S(O)₂R^c, -S(O)₂OR^c, -S(O)₂NR^cR^c, -NR^gC(0)R^c, -NR^gC(0)0R^c, -NR^gC(O)NR^cR^c, -NR^gC(O)NR^gNR^cR^c, -NR^gC(NR^g)R^c, -N=CR^cNR^cR^c, -NR^gC(NR^g)0R^c, -NR^gC(NR^g)NR^cR^c, -NR^gC(N0R^g)R^c, -NR^gS(0)R^c, -NR^gS(0)0R^c, -NR^gS(O)₂R^c, -NR^gS(0)₂0R^c, -NR^gS(O)₂NR^cR^c, -NR^gNR^gC(0)R^c, -NR^gNR^gC(O)NR^cR^c, -NR^gNR^gC(NR^g)R^c 및 -N(0R^g)C(0)R^c 및 2가 치환체 =0, =S, =NR^g, =N0R^g, =NNR^gR^g 및 =NNR^gC(0)NR^gR^g 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되지만, 2가 치환체들은 단지 방향족이 아닌 고리 시스템에서의 치환체일 수 있고;
   각각의 R^c는 서로에 대해 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 같거나 다른 R^d 및/또는 R^e에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, 2 내지 6원의 헤테로알킬, C_1-6할로알킬, C_3-10시클로알킬, C_6-10아릴, 5 내지 12원의 헤테로아릴 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고;
   각각의 R^d는 적합한 치환체이고, -OR^e, -SR^e, -NR^eR^e, -ONR^eR^e, -N(OR^e)R^e, -N(R^g)NR^eR^e, 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^eR^e, -C(0)NR^gNR^eR^e, -C(0)NR^g0R^e, -C(NR^g)R^e, -N=CR^eR^e, -C(NR^g)0R^e, -C(NR^g)NR^eR^e, -C(NR^g)NR^gNR^eR^e, -C(N0R^g)R^e, -C(N0R^g)NR^eR^e, -C(NNR^gR^g)R^e, -OS(O)R^e, -OS(O)OR^e, -OS(O)NR^eR^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)₂OR^e, -OS(O)₂NR^eR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -0C(0)NR^eR^e, -OC(NR^g)R^e, -0C(NR^g)NR^eR^e, -0NR^gC(0)R^e, -S(O)R^e, -S(O)OR^e, -S(O)NR^eR^e, -S(O)₂R^e, -S(O)₂OR^e, -S(O)₂NR^eR^e, -NR^gC(0)R^e, -NR^gC(0)0R^e, -NR^gC(O)NR^eR^e, -NR^gC(O)NR^gNR^eR^e, -NR^gC(NR^g)R^e, -N=CR^eNR^eR^e, -NR^gC(NR^g)0R^e, -NR^gC(NR^g)NR^eR^e, -NR^gC(NR^g)SR^e, -NR^gC(N0R^g)R^e, -NR^gS(0)R^e, -NR^gS(0)0R^e, -NR^gS(O)₂R^e, -NR^gS(0)₂0R^e, -NR^gS(O)₂NR^eR^e, -NR^gNR^gC(0)R^e, -NR^gNR^gC(O)NR^eR^e, -NR^gNR^gC(NR^g)R^e 및 -N(0R^g)C(0)R^e 및 2가 치환체 =0, =S, =NR^g, =N0R^g, =NNR^gR^g 및 =NNR^gC(0)NR^gR^g 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되지만, 2가 치환체들은 단지 방향족이 아닌 고리 시스템에서의 치환체일 수 있고;
   각각의 R^e는 서로에 대해 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 같거나 다른 R^f 및/또는 R^g에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, 2 내지 6원의 헤테로알킬, C_1-6할로알킬, C_3-10시클로알킬, C_6-10아릴, 5 내지 12원의 헤테로아릴 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고;
   각각의 R^f는 적합한 치환체이고, -OR^g, -SR^g, -NR^gR^g, -ONR^gR^g, -N(OR^g)R^g, -N(R^h)NR^gR^g, 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -C(O)R^g, -C(O)OR^g, -C(O)NR^gR^g, -C(0)NR^hNR^gR^g, -C(0)NR^h0R^g, -C(NR^h)R^g, -N=CR^gR^g, -C(NR^h)0R^g, -C(NR^h)NR^gR^g, -C(NR^h)NR^hNR^gR^g, -C(N0R^h)R^g, -C(N0R^h)NR^gR^g, -C(NNR^hR^h)R^g, -OS(O)R^g, -OS(O)OR^g, -OS(O)NR^gR^g, -OS(O)₂R^g, -OS(O)₂OR^g, -OS(O)₂NR^gR^g, -OC(O)R^g, -OC(O)OR^g, -0C(0)NR^gR^g, -OC(NR^h)R^g, -0C(NR^h)NR^gR^g, -0NR^hC(0)R^g, -S(O)R^g, -S(O)OR^g, -S(O)NR^gR^g, -S(O)₂R^g, -S(O)₂OR^g, -S(O)₂NR^gR^g, -NR^hC(0)R^g, -NR^hC(0)0R^g, -NR^hC(O)NR^gR^g, -NR^hC(O)NR^hNR^gR^g, -NR^hC(NR^h)R^g, -N=CR^gNR^gR^g, -NR^hC(NR^h)0R^g, -NR^hC(NR^h)NR^gR^g, -NR^hC(N0R^h)R^g, -NR^hS(0)R^g, -NR^hS(0)0R^g, -NR^hS(O)₂R^g, -NR^hS(0)₂0R^g, -NR^hS(O)₂NR^gR^g, -NR^hNR^hC(0)R^g, -NR^hNR^hC(O)NR^gR^g, -NR^hNR^hC(NR^h)R^g 및 -N(0R^h)C(0)R^g 및 2가 치환체 =0, =S, =NR^h, =N0R^h, =NNR^hR^h 및 =NNR^hC(0)NR^hR^h 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되지만, 2가 치환체들은 단지 방향족이 아닌 고리 시스템에서의 치환체일 수 있고;
   각각의 R^g는 서로에 대해 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 같거나 다른 R^h에 의해 임의로 치환된 그룹을 나타내고, C_1-6알킬, 2 내지 6원의 헤테로알킬, C_1-6할로알킬, C_3-10시클로알킬, C_6-10아릴, 5 내지 12원의 헤테로아릴 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고;
   각각의 R^h는 서로에 대해 독립적으로 수소, C_1-6알킬, 2 내지 6원의 헤테로알킬, C_1-6할로알킬, C_3-10시클로알킬, C_6-10아릴, 5 내지 12원의 헤테로아릴 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택된다.
3. 제2항에 있어서, Q가 다음 중에서 선택되는 화합물:
   

   

   
   및

   
4. 제2항 또는 제3항에 있어서, R¹이 하나 이상의 같거나 다른 R^b 및/또는 R^c로 임의로 치환되는 5 또는 6원의 모노시클릭 또는 9 또는 10원의 바이시클릭 헤테로아릴이고, R^b 및 R^c는 제2항에서 정의된 바와 같은 화합물.
5. 제1항 또는 제2항 또는 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R¹이 하나 이상의 같거나 다른 R^b2 및/또는 R^c2로 치환되는 헤테로아릴이고;
   각각의 R^b2는 적합한 치환체이고, 할로겐, -OR^c2, -NR^c2R^c2, -SR^c2, -C(O)R^c2, -S(O)₂R^c2, -S(O)R^c2, -C(O)OR^c2, -NHC(O)R^c2, -C(O)NR^c2R^c2, -NHC(O)0R^c2, -CN, -NO₂ 및 할로겐 및 2가 치환체 =0 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되지만, 2가 치환체는 단지 방향족이 아닌 고리 시스템에서의 치환체일 수 있고;
   각각의 R^c2는 서로에 대해 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 같거나 다른 R^d2 및/또는 R^e2에 의해 임의로 치환된 그룹을 나타내고, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_3-10시클로알킬, C_6-10아릴, 5 내지 12원의 헤테로아릴 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고;
   각각의 R^d2는 적합한 치환체이고, -OR^e2, -NR^e2R^e2, 할로겐 및 -C(O)OR^e2 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되고;
   각각의 R^e2는 서로에 대해 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 같거나 다른 R^f2 및/또는 R^g2에 의해 임의로 치환된 그룹을 나타내고, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_3-10시클로알킬, C_6-10아릴 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고;
   각각의 R^f2는 적합한 치환체이고, -OR^g2, -CN, -C(O)NR^g2R^g2 및 할로겐 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되고;
   각각의 R^g2가 수소, C_1-6알킬, C_3-10시클로알킬 및 C_6-10아릴 중에서 서로에 대하여 독립적으로 선택되는 화합물.
6. 제5항에 있어서, R¹이
   

   

   또는

   

   을 나타내고,
   R¹⁰이 수소, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬 및 C_3-6시클로알킬 중에서 선택되고, 상기한 그룹들은 가능한 어느 곳에든지 -OH, -OC_1-6알킬, -C_1-6할로알킬, -OC_3-6시클로알킬, C_3-6시클로알킬, -CN, -C(O)NH₂, -C(O)NH(C_1-6알킬) 및 -C(O)N(C_1-6알킬)₂ 중에서 선택되는, 하나 이상의 같거나 다른 치환체로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
7. 제5항에 있어서, R¹이
   를 나타내는 화합물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서,
   X¹이 질소를 나타내고, X²는 CR^4-1을 나타내며, X³는 CR^4-2를 나타내고,
   R^4-1 및 R^4-2는 각각 서로에 대해 독립적으로 수소, 불소, 염소 및 메틸 중에서 선택되고 R^4-1 및 R^4-2 그룹 중 적어도 하나가 수소를 나타내는 화합물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, R²가 하나 이상의 같거나 다른 R^b 및/또는 R^c로 임의로 치환되는 그룹이고, 페닐 및 5 내지 6원의 헤테로아릴 중에서 선택되고, R^b 및 R^c는 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
10. 제9항에 있어서, R²가 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜 및 피리미딜 중에서 선택되는 헤테로아릴이고, C_3-7시클로알킬, 페닐, 4 내지 7원의 헤테로시클로알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 이소펜틸, 네오펜틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, tert-부톡시, 트리플루오로메톡시,
    

    

    
    중에서 각각 독립적으로 선택되는, 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
11. 제9항에 있어서,
    R²가 페닐

    

    을 나타내고;
    R⁵는 수소, C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, C_1-6할로알킬, -OC_1-6할로알킬, C_3-7시클로알킬 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 상기한 그룹 모두는 임의로 C_1-6알킬, -CN 또는 -OH로 치환되며;
    R⁶는 수소, C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, C_1-6할로알킬, -OC_1-6할로알킬, -CN, -OH, 할로겐, -NHC_1-6알킬 및 -N(C_1-6알킬)₂ 중에서 선택되고, 후자의 2개는 알킬 잔기에서 치환체 -N(C_1-6알킬)₂로 임의로 치환되며;
    R⁷은 수소, -OC_1-6알킬, 할로겐, -NHS(O)₂C_1-6알킬, -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHC_1-6알킬, -S(O)₂N(C_1-6알킬)₂,
    

    

    
    중에서 선택되고;
    R⁹은 수소 및 C_1-6알킬 중에서 선택되고;
    R^c1은 수소, 또는 하나 이상의 같거나 다른 R^d1 및/또는 R^e1으로 임의로 치환되는 그룹이고, C_1-6알킬 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되며;
    각각의 R^d1은 적합한 치환체이고, -OR^e1, -NR^e1R^e1 및 할로겐 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되고;
    각각의 R^e1은 서로에 대해 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 같거나 다른 R^f1 및/또는 R^g1으로 임의로 치환되는 그룹을 나타내고, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_3-10시클로알킬, C_6-10아릴, 5 내지 12원의 헤테로아릴 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고;
    각각의 R^f1은 적합한 치환체이고, -OR^g1, -NR^g1R^g1 및 할로겐 및 2가의 치환체 =O 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되고, =O는 비방향족 고리 시스템에서만 치환체가 될 수 있으며;
    각각의 R^g1은 서로에 대해 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 같거나 다른 R^h1으로 임의로 치환되는 그룹을 나타내고, C_1-6알킬, C_3-10시클로알킬, 5 내지 12원의 헤테로아릴 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고;
    각각의 R^h1은 C_1-6알킬 및 2가의 치환체 =O 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되고, =O는 비방향족 고리 시스템에서만 치환체가 될 수 있거나;
    또는
    -NR⁹R^c1 그룹은 R^d1 및 R^e1 중에서 선택되는 하나 이상의 같거나 다른 그룹에 의해 임의로 치환되는, 질소를 포함하는, 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴을 나타내며;
    -NR⁹R^e1 그룹은 R^f1 및 R^g41 중에서 선택되는 하나 이상의 같거나 다른 그룹에 의해 임의로 치환되는, 질소를 포함하는, 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴을 나타내며;
    -NR⁹R^g1 그룹은 하나 이상의 같거나 다른 R^h1 그룹에 의해 임의로 치환되는, 질소를 포함하는, 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴을 나타내며;
    R⁸이 수소, C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, -CN, 할로겐, 5 내지 12원의 헤테로아릴 및 3 내지 14원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되는 화합물.
12. 제11항에 있어서, R⁵가 다음 중에서 선택되는 화합물:
    

    
13. 제1항에 있어서, 다음 화합물들 중에서 선택되는 화합물:
    I-1 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-2 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-니코틴아미드;
    I-3 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
    I-4 N-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-5 N-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    1-6 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-[4-메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
    I-7 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-8 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-(2-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
    I-9 N-(5-tert-부틸-3-메탄설포닐아미노-2-메톡시-페닐)-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-10 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-[4-플루오로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-11 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-12 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-(3-피롤리딘-1-일메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
    I-13 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-[3-(이소프로필아미노메틸)-2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-14 5-[4-(2-아세틸아미노-티아졸-5-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-니코틴아미드;
    I-15 5-[4-(2-아세틸아미노-티아졸-5-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-(3-피롤리딘-1-일메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
    I-16 5-[4-(2-아세틸아미노-티아졸-5-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
    I-17 5-[4-(2-아세틸아미노-티아졸-5-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-18 6-메틸-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리미딘-5-일-1,2,3-트리아졸-1-일)-니코틴아미드;
    I-19 N-[4-플루오로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐] -6-메틸-5-(4-피리미딘-5-일-1,2,3-트리아졸-1-일)-니코틴아미드;
    I-20 N-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-5-(4-피리미딘-5-일-1,2,3-트리아졸-1-일)-니코틴아미드;
    I-21 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-6-메틸-5-(4-피리미딘-5-일-1,2,3-트리아졸-1-일)-니코틴아미드;
    I-22 N-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-메틸-5-(4-피리미딘-5-일- 1,2,3-트리아졸-1-일)-니코틴아미드;
    I-23 6-메틸-5-(4-피리미딘-5-일-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-니코틴아미드;
    I-24 5-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
    I-25 N-[4-플루오로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-5-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-26 N-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐]-5-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    1-27 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-28 N-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-5-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-29 5-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-니코틴아미드;
    I-30 N-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-메틸-5-[4-(6-메틸-이미다조[1,2-α]피라진-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-니코틴아미드;
    I-31 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-6-메틸-5-[4-(6-메틸-이미다조[1,2-α]피라진-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-니코틴아미드;
    I-32 6-메틸-5-[4-(6-메틸-이미다조[1,2-α]피라진-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-니코틴아미드;
    I-33 N-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-5-[4-(6-메틸-이미다조[1,2-α]피라진-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-니코틴아미드;
    I-34 5-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-35 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-6-메틸-5-[4-(5-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-니코틴아미드;
    I-36 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-6-메틸-5-[4-(5-퍼하이드로-1,4-옥사제핀-4-일-피리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-니코틴아미드;
    I-37 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-6-메틸-5-{4-[5-(테트라하이드로퓨란-3-일아미노)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-니코틴아미드;
    I-38 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-6-메틸-5-(4-{5-[메틸-(테트라하이드로퓨란-3-일)-아미노]-피리딘-3-y1}-1,2,3-트리아졸-1-일)-니코틴아미드;
    I-39 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-6-메틸-5-{4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-니코틴아미드;
    I-40 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-6-메틸-5-{4-[5-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-니코틴아미드;
    I-41 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-{4-[5-(2-메톡시-에틸아미노)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-42 N-(3-tert-부틸-이소옥사졸-5-일)-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-43 N-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-5-(4-티아졸-5-일-1,2,3-트리아졸-1-일)-니코틴아미드;
    I-44 6-메틸-5-[4-(6-메틸-이미다조[1,2-α]피라진-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-[4-메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
    I-45 6-메틸-5-[4-(6-메틸-이미다조[1,2-α]피라진-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
    I-46 N-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-1,2,3-트리아졸-1-일)-니코틴아미드;
    I-47 5-[4-(6-아세틸아미노-피리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-48 5-[4-(2-아세틸아미노-티아졸-5-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-49 5-[4-(5-시아노-피리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-50 N-[3-(이소프로필아미노-메틸)-4-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-5-[4-(6-메틸-이미다조[1,2-α]피라진-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-니코틴아미드;
    I-51 6-메틸-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메톡시-페닐]-5 -(4-티아졸-5-일-1,2,3-트리아졸-1-일)-니코틴아미드;
    I-52 N-(4-클로로-3-디메틸아미노메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-53 N-(4-클로로-3-피롤리딘-1-일메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-54 N-(4-클로로-3-(이소프로필아미노-메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-55 N-(4-클로로-3-(이소부틸아미노-메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-56 N-(3-브로모-4-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-57 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-58 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-59 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-60 N-{3-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-5-트리플루오로메틸-페닐} -5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-61 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-(4-메틸-3-모폴린-4-일-5-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
    I-62 N-(3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-63 N-[3-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-4-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐]-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-64 N-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-5-(4-피리미딘-5-일-1,2,3-트리아졸-1-일)-니코틴아미드;
    I-65 N-[3-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-4-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐]-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-66 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-(4-메틸-3-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
    I-67 6-메틸-N-[4-메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리미딘-5-일-1,2,3-트리아졸-1-일)-니코틴아미드;
    I-68 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-(3-에틸아미노-4-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-69 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-(3-모폴린-4-일-5-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
    I-70 N-[3-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-4-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐] -5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-71 N-{3-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-4-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐}-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-72 6-메틸-5-(4-피리미딘-5-일-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(3-피롤리딘-1-일메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
    I-73 N-(3-디에틸아미노-5-트리플루오로메틸-페닐)-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-74 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-(3-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
    I-75 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-(3-에틸아미노-5-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-76 N-[3-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-77 N-[3-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-78 N-[3-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-페닐]-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-79 6-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리미딘-5-일-1,2,3-트리아졸-1-일)-니코틴아미드;
    I-80 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-1,2,3-트리아졸-1-일)-니코틴아미드;
    I-81 6-메틸-5-(4-티아졸-5-일-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-니코틴아미드;
    I-82 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-6-메틸-5-(4-티아졸-5-일-1,2,3-트리아졸-1-일)-니코틴아미드;
    I-83 N-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-6-메틸-5-(4-티아졸-5-일-1,2,3-트리아졸-1-일)-니코틴아미드;
    I-84 N-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-5-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-85 5-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메톡시-페닐]-니코틴아미드;
    I-86 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
    I-87 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-[3-(1-메틸-1.2.3.6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
    I-88 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-[3-(1.2.3.6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
    I-89 N-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-5-(4-티아졸-5-일-1,2,3-트리아졸-1-일)-니코틴아미드;
    I-90 N-(4-클로로-3-피롤리딘-1-일메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-5-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-91 5-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-(3-피롤리딘-1-일메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
    I-92 5-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-93 N-(3-디메틸아미노메틸-4-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-94 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-(3-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-4-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-95 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-[3-(이소부틸아미노-메틸)-4-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-96 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-(4-메톡시-3-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-5-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-97 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-[3-1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-4-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-98 N-[3-(1-시클로프로필메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-4-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐]-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-99 N-[3-(1-sec-부틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-4-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐]-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-100 N-(3-브로모-2-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-101 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-[2-메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
    I-102 N-(3-디메틸아미노메틸-2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-103 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-[3-(이소프로필아미노-메틸)-4-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-104 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-(2-메톡시-3-피롤리딘-1-일메틸-S-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-105 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-[3-(이소부틸아미노-메틸)-2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-106 N-(3-디메틸아미노메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-107 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-[3-(이소프로필아미노-메틸)-5 -트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-108 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-[3-(이소부틸아미노-메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-109 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-(3-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-5-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-110 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-(3-메틸아미노메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
    I-111 N-(3-시클로프로필아미노메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-112 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-(2-메톡시-3-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-5-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-113 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-(3-히드록시메틸-4-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-114 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-(2-메틸-3-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
    I-115 N-(4-클로로-3-히드록시메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-116 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-(4-메톡시-3-피롤리딘-1-일메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-117 N-(3-디메틸아미노메틸-4-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-118 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-(2-메틸-3-퍼하이드로-1,4-옥사제핀-4-일-5-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
    I-119 N-{3-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-2-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐}-5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-120 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-2-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-121 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-(2-메틸-3-피롤리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
    I-122 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-(2-메틸-3-모폴린-4-일-5-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
    I-123 6-메틸-N-(3-피롤리딘-1-일메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-5-(4-티아졸-5-일-1,2,3-트리아졸-1-일)-니코틴아미드;
    I-124 6-메틸-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메톡시-페닐]-5 -(4-피리미딘-5-일-1,2,3-트리아졸-1-일)-니코틴아미드;
    I-125 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-[4-메틸-3-(1-메틸-1.2.3.6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
    I-126 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-[4-메틸-3-(1.2.3.6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
    I-127 N-(4-클로로-3-피롤리딘-1-일메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-5-(4-티아졸-5-일-1,2,3-트리아졸-1-일)-니코틴아미드;
    I-128 N-[4-플루오로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐] -6-메틸-5-(4-티아졸-5-일-1,2,3-트리아졸-1-일)-니코틴아미드;
    I-129 N-(4-메톡시-3-피롤리딘-1-일메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-5-[4-(6-메틸-이미다조[1,2-α]피라진-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-니코틴아미드;
    I-130 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-N-(4-메틸-3-피롤리딘-1-일메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
    I-131 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-[3-(이소부틸아미노-메틸)-4-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-132 5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-[3-(이소프로필아미노-메틸)-4-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-133 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-니코틴아미드;
    I-134 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-{4-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-135 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-(4-{5-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-136 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-6-메틸-5-[4-(4-모폴린-4-일-3.4. 5.6-테트라하이드로-2H-1.3'-바이피리디닐-5'-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-니코틴아미드;
    I-137 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-{4-[5-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-138 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-{4-[5-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-139 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-6-메틸-5-[4-(3.4.5.6.3'.4'.5'.6'-옥타하이드로-2H.2H'-1.4';1'.3"-테르피리딘-5"-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-니코틴아미드;
    I-140 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-{4-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-141 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-(4-{5-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-142 N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-5-{4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-니코틴아미드;
    I-143 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-{4-[5-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-144 6-메틸-5-{4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-N-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-니코틴아미드;
    I-145 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-{4-[5-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-146 N-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-5-{4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일} -니코틴아미드;
    I-147 N-(3-tert-부틸-4-클로로-페닐)-6-메틸-5-{4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-니코틴아미드;
    I-148 N-(4-tert-부틸-티아졸-2-일)-5-{4-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-149 5-{4-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-N-(1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-150 5-{4-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-151 N-(1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-{4-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-152 5-{4-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-N-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-니코틴아미드;
    I-153 N-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-{4-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-154 N-(3-이소프로필-이소옥사졸-5-일)-5-{4-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-155 N-(6-tert-부틸-피리미딘-4-일)-5-{4-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-156 5-{4-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-N-(3-트리플루오로메틸-이소옥사졸-5-일)-니코틴아미드;
    I-157 N-[3-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-이소옥사졸-5-일]-5-{4-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-158 N-[3-(1.1-디메틸-프로필)-이소옥사졸-5-일]-5-{4-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-159 N-(3-tert-부틸-이소옥사졸-5-일)-5-{4-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-160 N-[3-(2.2-디메틸-프로필)-이소옥사졸-5-일]-5-{4-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-161 N-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-5-{4-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-162 N-(3-tert-부틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-{4-[5-(4-4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-163 N-(5-tert-부틸-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-{4-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-164 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-6-메틸-5-{4-[5-(4-프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-니코틴아미드;
    I-165 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-{4-[5-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-166 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-{4-[5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-167 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-{4-[5-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-168 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-(4-{5-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-169 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-(4-{5-[4-(3-메톡시-프로필)-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-170 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-(4-{5-[4-(2-에톡시-에틸)-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-171 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-{4-[5-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-172 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-{4-[5-(4-부틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-173 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-{4-[5-(4-시클로헥실메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-174 5-{4-[5-(4-알릴-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-175 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-(4-{5-[4-(2-시아노-에틸)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-176 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-{4-[5-(4-디메틸카바모일메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-177 N-(6-tert-부틸-피리미딘-4-일)-6-메틸-5-{4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-니코틴아미드;
    I-178 N-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-6-메틸-5-{4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일} -니코틴아미드;
    I-179 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-(4-{5-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-180 N-(3-tert-부틸-이소옥사졸-5-일)-6-메틸-5-{4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-니코틴아미드;
    I-181 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-(4-{5-[4-(2.2-디플루오로-에틸)-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-182 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-6-메틸-5-(4-(5-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일)-니코틴아미드;
    I-183 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-6-메틸-5-[4-(5-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일)-니코틴아미드;
    I-184 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-6-메틸-5-[4-(5-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일)-니코틴아미드;
    I-185 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-6-메틸-5-[4-(5-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일)-니코틴아미드;
    I-186 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-6-메틸-5-{4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일)-니코틴아미드;
    I-187 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-[4-(5-디메틸아미노메틸-피리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-188 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-{4-[5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-189 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-{4-[5-(3.3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-190 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-{4-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-191 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-(4-{5-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-메틸-니코틴아미드;
    I-192 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-{4-[5-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-193 N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-5-{4-[5-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-니코틴아미드;
    I-194 5-[4-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-(5-tert-부틸-이소옥사졸-3-일)-6-메틸-니코틴아미드;
    XII-I N-{5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-피리딘-3-일}-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    XII-2 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 {5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-피리딘-3-일}-아미드;
    XII-3 5-tert-부틸-이소옥사졸-3-카복실산 {5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-피리딘-3-일}-아미드;
    XII-4 5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 {5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-피리딘-3-일}-아미드;
    XII-5 N-{5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-피리딘-3-일}-4-플루오로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    XII-6 3-(시아노-디메틸-메틸)-N-{5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-피리딘-3-일}-벤즈아미드;
    XII-7 N-{5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-피리딘-3-일}-4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    XII-8 N-{5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-피리딘-3-일}-3-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    XII-9 N-{5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-피리딘-3-일}-2-메틸-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    XII-1O 3-(시아노-디메틸-메틸)-N-[6-메틸-5-(4-피리미딘-5-일-1,2,3-트리아졸-1-일)-피리딘-3-일]-벤즈아미드;
    XII-11 3-(시아노-디메틸-메틸)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-1,2,3-트리아졸-1-일)-피리딘-3-일]-벤즈아미드;
    XII-12 3-(시아노-디메틸-메틸)-N-{5-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-피리딘-3-일}-벤즈아미드;
    XII-13 3-(시아노-디메틸-메틸)-N-{5-[4-(5-시아노-피리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-피리딘-3-일}-벤즈아미드;
    XII-14 N-{5-[4-(2-아세틸아미노-티아졸-5-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-피리딘-3-일}-3-(시아노-디메틸-메틸)-벤즈아미드;
    XII-15 N-{5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-피리딘-3-일}-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    XII-16 N-{5-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-피리딘-3-일}-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    XII-17 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-1,2,3-트리아졸-1-일)-피리딘-3-일]-5-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    XII-18 4-메틸-N-{6-메틸-5-[4-(6-메틸-이미다조[1,2-α]피라진-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-피리딘-3-일}-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    XII-19 N-(5-[4-(2-아세틸아미노-티아졸-5-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-피리딘-3-일}-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    XII-20 3-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-N-{5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-피리딘-3-일}-5-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    XII-21 3-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-N-{5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-피리딘-3-일}-5-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    XII-22 N-{5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-피리딘-3-일}-3-(4-에틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    XII-23 N-(6-메틸-5-[4-(2-메틸-티아졸-5-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-피리딘-3-일}-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    XII-24 N-{5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-피리딘-3-일}-3-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-5-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    XII-25 N-{5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-피리딘-3-일}-3-모폴린-4-일-5-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    XII-26 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리미딘-5-일-1,2,3-트리아졸-1-일)-피리딘-3-일]-5-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    XII-27 N-{5-[4-(5-시아노-피리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-피리딘-3-일}-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    XII-28 N-{5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-피리딘-3-일}-3-[메틸-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-아미노]-5-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    XII-29 3-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-N-{5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-피리딘-3-일}-5-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    XII-30 N-{5-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-피리딘-3-일}-3-(1.2.3.6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-5-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    XII-31 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [5-(4-{5-[4-(3-메톡시-프로필)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-메틸-피리딘-3-일]-아미드;
    XII-32 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (5-{4-[5-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    XII-33 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [5-(4-{5-[4-(2-에톡시-에틸)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-메틸-피리딘-3-일]-아미드;
    XII-34 3-(시아노-디메틸-메틸)-N-(6-메틸-5-{4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-피리딘-3-일)-벤즈아미드;
    XII-35 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (5-{4-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    XII-36 N-(6-메틸-5-{4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-피리딘-3-일)-3-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    XII-37 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (5-{4-[5-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    XII-38 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (5-{4-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    XII-39 N-(5-{4-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-피리딘-3-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    XII-40 4-메톡시-N-(6-메틸-5-{4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-피리딘-3-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    XII-41 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (6-메틸-5-{4-[5-(4-프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-피리딘-3-일)-아미드;
    XII-42 N-(5-{4-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-피리딘-3-일)-3-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    XII-43 N-(5-{4-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-피리딘-3-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    XII-44 N-[5-(4-{5-[4-(2-에톡시-에틸)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-메틸-피리딘-3-일]-4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    XII-45 N-(5-{4-[5-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-피리딘-3-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    XII-46 4-메톡시-N-[5-(4-{5-[4-(3-메톡시-프로필)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-피리딘-3-일]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    XII-47 N-(5-{4-[5-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-피리딘-3-일}-3-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    XII-48 N-[5-(4-{5-[4-(3-메톡시-프로필)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-피리딘-3-일]-3-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    XII-49 3-(시아노-디메틸-메틸)-N-(5-{4-[5-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-피리딘-3-일)-벤즈아미드;
    XII-50 3-(시아노-디메틸-메틸)-N-(5-{4-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-피리딘-3-일)-벤즈아미드;
    XII-51 3-(시아노-디메틸-메틸)-N-(5-{4-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-피리딘-3-일)-벤즈아미드;
    XII-52 3-(시아노-디메틸-메틸)-N-(5-{4-[5-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-피리딘-3 -일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-피리딘-3-일)-벤즈아미드;
    XII-53 3-(시아노-디메틸-메틸)-N-[5-(4-{5-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-메틸-피리딘-3-일]-벤즈아미드;
    XII-54 N-[5-(4-{5-[4-(2-에톡시-에틸)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-메틸-피리딘-3-일]-3-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    XII-55 N-(5-{4-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-피리딘-3-일)-3-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    XII-56 N-(5-{4-[5-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-피리딘-3-일)-3-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    XII-57 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (6-메틸-5-{4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-피리딘-3-일)-아미드;
    XII-58 3-(시아노-디메틸-메틸)-N-[5-(4-{5-[4-(3-메톡시-프로필)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-메틸-피리딘-3-일]-벤즈아미드;
    XII-59 4-메톡시-N-(6-메틸-5-{4-[5-(4-프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-피리딘-3-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    XII-60 N-(5-{4-[5-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-피리딘-3-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    XII-61 3-(시아노-디메틸-메틸)-N-[5-(4-{5-[4-(2-에톡시-에틸)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-메틸-피리딘-3-일]-벤즈아미드;
    XII-62 N-(5-{4-[5-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일}-6-메틸-피리딘-3-일)-3-(시아노-디메틸-메틸)-벤즈아미드;
    XII-63 3-(시아노-디메틸-메틸)-N-(5-[4-(5-히드록시메틸-피리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-피리딘-3-일}-벤즈아미드;
    XII-64 3-(시아노-디메틸-메틸)-N-{5-[4-(5-디메틸아미노메틸-피리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-피리딘-3-일}-벤즈아미드;
    XII-65 3-(시아노-디메틸-메틸)-N-{6-메틸-5-[4-(5-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-피리딘-3-일}-벤즈아미드;
    

    

    
    

    
14. 약제로서의, 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
15. 활성 물질로서 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 (1)의 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염 하나 이상을, 임의로 통상의 첨가제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제.
16. 암, 감염, 염증 및 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 (1)의 화합물.
17. 제16항에 있어서, 암의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 화합물.
18. 임의로 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 또는 이들의 혼합물 형태의 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 (1)의 화합물 또는 상기한 모든 형태의 약리학적으로 허용가능한 그의 염 및, 상기 화학식 (1)과는 상이한 적어도 하나의 세포증식억제 또는 세포독성 활성 물질을 포함하는 약학 제제.