TW201018670A - New chemical compounds - Google Patents

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TW201018670A
TW201018670A TW098132738A TW98132738A TW201018670A TW 201018670 A TW201018670 A TW 201018670A TW 098132738 A TW098132738 A TW 098132738A TW 98132738 A TW98132738 A TW 98132738A TW 201018670 A TW201018670 A TW 201018670A
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TW
Taiwan
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methyl
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phenyl
butyl
triazol
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TW098132738A
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Steffen Steurer
Peter Ettmayer
Andreas Mantoulidis
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
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Description

201018670 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎通式⑴化合物 R1
(1)
r2/L 其中基團R1至R3、X1、X2、X3、Q及L1均具有請求項與專 利說明書中所予之意義，以及其互變異構物、外消旋物、 對掌異構物、非對映異構物及混合物，及所有此等形式之 鹽，以及其作為藥劑之用途。 【先前技術】 經苯基取代之含氮五員環雜芳基係描述於WO 2005/090333 與US 2006/0100204中，用於抑制細胞活素生產，及因此用於 治療炎性疾病，且描述於WO 2008/003770中，用於抑制訊息 酵素，及因此用於治療特徵為過度或異常細胞增生之疾病。 其他關於抑制細胞活素之經苯基-與吡啶基-取代之五員環 雜芳基係描述於WO 2007/075896中，然而具有相同活性之經 吡啶基取代之三唑係描述於WO 2008/021388中。 本發明之目的係為發現新穎活性物質，其可用於預防及/ 或治療特徵為過度或異常細胞增生之疾病。 【發明内容】 目前已令人驚訝地發現，通式⑴化合物，其中基團R1至 R3、X1、X2、X3、Q及L1均具有後文所予之意義，係充作 141870 201018670 涉及控制細胞增生之專-訊息酵素之抑制劑。因此，根據 本發明之化合物可例如用於治療與此等訊息酵素之活性連 接且特徵為過度或異常細胞增生之疾病。 因此，本發明係關於通式⑴化合物 R1
，其中
Η 0) R1表示視情況被一或多個相同或不同妒及/或圯取代之5_ 或6-員單環狀或9或10_員雙環狀雜芳基，具有部份結構① 其中直接結合至Q之環為雜芳族； R2為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或Rc取代之基 團’選自CV10芳基與5-12員雜芳基中； R3係選自氫、-CN、-N〇2、-NH2、-NIKCh烷基）、-NCh烷 基)2、Ch烧基、Cl_4_烷基、Cl-4烷氧基、Cl_4函烷氧基、 C3- 5環烧基及鹵素中； X1、X2及X3係各互相獨立地選自氮與CR4中， 而在環A中之原子χΐ、X2及X3之至少一個且不超過兩個 為氮原子’且各R4係互相獨立地選自氫、-CN、-Ν02、 -ΝΗ2、-ΝΗΑ]烷基）、-ΝΑμ 烷基）2、Ch 烷基、Ch 141870 201018670 齒烧基、Ci- 4烧氧基、Ci.4¾烧氧基、C3- 5環烧基及_ 素中； Q係選自以下之中
而在上述五員環雜芳基中，一至三個環狀氫原子可各 互相獨立地被Cu烷基取代； L1係選自（r2)-c(o)nh-與（r2)-nhc(o)-中； _ 各Rb為適當取代基，且係互相獨立地選自-〇Rc、-SRC、 -NRCRC、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、鹵素、-CN、-N02、 -N3、-C(0)Rc、-C(0)0Rc、-C(0)NRcRc、-C(0)NRgNRcRc、-C(0)NRg〇Rc 、C(NRg)Rc、-N=CRcRc、-C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NRg)NRg-NRCRC、-C(NORg)Rc、-C(NORg)NReRc、-C(NNRgRg)Rc、-0S(0)Rc、 -OS(0)ORc、-0S(0)NRcRc、-0S(0)2Rc、-0S(0)20Rc ' -0S(0)2NRcRc 、-OC(0)Rc、-OC(0)ORc、-0C(0)NRcRc、-OC(NRg)Rc、-OC(NRg)-NRCRC、-0NRgC(0)Rc、-S(0)Rc、-S(0)0Rc、-S(0)NRcRc、-S(0)2Rc、 Θ -S(0)20Rc、-S(0)2NRcRc、-NRgC(0)Rc、-NRgC(0)ORc、-NRgC(O)-NRCRC、-NRgC(0)NRgNRcRc、-NRgC(NRg)Rc、-N=CRCNRCRC、 v -NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NORg)Rc、-NRgS(0)Rc 、-NRgS(0)0Rc、-NRgS(0)2Rc、-NRgS(0)20Rc、-NRgS(0)2NRcRc、 -NRgNRgC(0)Rc 、-NRgNRgC(0)NRcRc 、-NRgNRgC(NRg)Rc 與 -N(ORg)C(0)Rc 以及二價取代基=0、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg 及=NNRgC(0)NRgRg中，而此等二價取代基可僅為在非芳族 141870 -6- 201018670 環系統中之取代基； 各Re係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不同 Rd及/或Re取代之基團，選自Ci_6烷基、2-6員雜烷基、Cu 鹵烷基、（：3_10環烷基、C6_10芳基、5-12員雜芳基及3-14員 _ 雜環烷基中； 各Rd為適當取代基，且係互相獨立地選自-〇Re、_SRe、 -NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、鹵素、-CN、-N〇2、 -N3、-C(0)Re、-C(0)0Re、_C(0)NRe Re、-C(0)NRg NRe Re、-C(0)NRg ORe 9 、-C(NRg)Re、-N=CReRe、-C(NRg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NRg)NRg_ NReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C(NNRgRg)Re ' -0S(0)Re、 -0S(0)0Re、-0S(0)NReRe、-0S(0)2Re、-0S(0)20Re、-0S(0)2NReRe 、-0C(0)Re、-0C(0)0Re、-0C(0)NReRe、-0C(NRg)Re、-0C(NRg)_ NReRe、-0NRgC(0)Re、-S(0)Re、-S(0)0Re、-S(0)NReRe、-S(0)2Re、 -S(0)20Re、-S(0)2NReRe、-NRgC(0)Re、-NRgC(0)0Re、-NRgC(0)-NReRe、-NRgC(0)NRgNReRe、-NRgC(NRg)Re、-N=CReNReRe、 _ -娜 C(NRg)ORe、-腳 C(NRg)NReRe、-NRg C(NRg )SRe、-NRg C(NORg)Re 、-NRgS(0)Re、-NRgS(0)0Re、-NRgS(0)2Re、-NRgS(0)20Re、 -NRgS(0)2NReRe 、-NRgNRgC(0)Re 、-NRgNRgC(0)NReRe 、 -NRgNRgC(NRg)Re與-N(0Rg)C(0)Re以及二價取代基=0、=S、 • =NRg、=NORg、=NNRgRg及=NNRgC(0)NRgRg 中，而此等二價 取代基可僅為在非芳族環系統中之取代基； 各Re係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不同 Rf及/或Rg取代之基團，選自CV6烷基、2-6員雜烷基、Ck 鹵烷基、C3_10環烷基、C6_10芳基、5-12員雜芳基及3-14員 141870 201018670 雜環烷基中； 各Rf為適當取代基，且係互相獨立地選自-ORg、-SRg、 -NRgRg、-ONRgRg、-N(ORg)Rg、-N(Rh)NRgRg、鹵素、-CN、-N02、 -N3、-C(0)Rg、-C(0)ORg、-C(0)NRgRg、-C(0)NRhNRgRg、-C(0)NRh0Rg 、-C(NRh)Rg、-N=CRgRg、-C(NRh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NRh)NRh-NRgRg、-C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg、-OS(0)Rg、 -OS(0)ORg、-0S(0)NRgRg、-OS(0)2Rg、-OS(C〇2ORg、-0S(0)2NRgRg 、-0C(0)Rg、-0C(0)0Rg ' -OC(0)NRgRg、-OC(NRh)Rg、-OC(NRh)-NRSRg、-0NRhC(0)Rg、-S(0)Rg、-S(0)0Rg、-S(0)NRgRg、-S(0)2Rg、 -S(0)20Rg、-S(0)2NRgRg、-NRhC(0)Rg、-NRhC(0)0Rg、-NRhC(0)_ NRgRg、-NRhC(0)NRhNRgRg、-NRhC(NRh)Rg、-N=CRgNRgRg、 -NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、-NRhC(NORh)Rg、-NRhS(0)Rg 、-NRhS(0)ORg、-NRhS(0)2Rg、-NRhS(O)20Rg、-NRhS(0)2NRgRg、 -NRhNRhC(0)Rg、-NRhNRhC(0)NRgRg、-NRhNRhC(NRh)Rg 與 -N(ORh )C(0)Rg 以及二價取代基=〇、=S、=NRh、=NORh、=NNRh Rh 及=NNRhC(0)NRhRh中，而此等二價取代基可僅為在非芳族 環系統中之取代基； 各Rg係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不同 Rh取代之基團，選自（ν6烷基、2-6員雜烷基、C卜6鹵烷基、 〇：3-10環烷基、C6-10芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基 中； 各Rh係互相獨立地選自氫、Ci-6烷基、2-6員雜烷基、q-6 鹵烷基、（：3-10環烷基、C6-10芳基、5-12員雜芳基及3-14員 雜環烷基中； 201018670 而化合物⑴亦可視情況以其互變異構物、外消旋物 掌異構物、非對映異構物及其混合物之形式存在，或亦作 為所有上文所提及形式之藥理學上可接受鹽。 其中
於一方面（A1)，本發明係關於化合物⑴ Q係選自以下之中
中 於另一方面（A2)，本發 Q表示
明係關於化合物⑴，其
本發明進一步關於通式⑴化合物 R1
(1) ，其中 R1為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或Rc取代之5-10 員雜芳基； R2為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或Rc取代之基 團，選自C6_10芳基與5-12員雜芳基中； R3 係選自氫、-CN、-N02、-NH2、-ΝΗ^ - 4 烧基）、-N(ci - 4 烧 基)2、〇1-4烧基、匸1_4齒垸基、（：1-4院氧基、匸1-4鹵烧氧基、 C3-5環烷基及鹵素中； 141870 201018670 X1、X2及X3係各互相獨立地選自氮與CR4中， 而原子X1、X2及X3之至少一個且不超過兩個為氮原子， 且各R4係互相獨立地選自氫、-CN、-N02、-NH2、-NI^Ch 烷基）、-n(cv4烷基）2、CV4烷基、（v4i烷基、Ch烷 氧基、Cl _4鹵烧氧基、C3- 5環炫*基及_素中； Q為五員雜芳族基團，具有一至三個互相輝立地選自氮、 氧及硫中之雜原子，視情況被烷基取代， 而環A與R1係以其連結至Q為觀點而與彼此呈1，3位置 排列，且環A與Q係藉由碳-碳鍵結連結； L1係選自（R2)-C(0)NH-與(R2)-NHC(0)-中； 各Rb為適當取代基，且係互相獨立地選自-OR。、-SRC、 -NRCRC、-ONRcRc ' -N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、鹵素、-CN、-N02、 -N3、-C(0)Rc、-C(0)0Rc、-C(0)NRc Rc、-C(0)NRg NRC Rc、-C(0)NRg ORc、 -C(NRg)Rc、-N=CRcRc、-C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NR”NRg-NRCRC、-C(NORg)Rc、-C(NORg)NRcRc、-C(NNRgRg)Rc、-0S(0)Rc、 -0S(0)0Rc ' -0S(0)NRcRc、-0S(0)2Rc、-0S(0)20Rc、-0S(0)2NRcRc 、-0C(0)Rc、-0C(0)0Rc、-OC(0)NRcRc、-OC(NRg)Rc、-OC(NRg)-NRCRC、-0NRgC(0)Rc、-S(0)Rc、-S(0)0Rc、-S(0)NRcRc、-S(0)2Rc、 -S(0)20Rc、-S(0)2NRcRc、-NRgC(0)Rc、-NRgC(0)0Rc、-NRgC(O)-NRCRC、-NRgC(0)NRgNRcRc ' -NRgC(NRg)Rc、-N=CRCNRCRC、 -NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NORg)Rc、-NRgS(0)Rc 、-NRgS(0)0Rc、-NRgS(0)2Rc、-NRgS(0)20Rc、-NRgS(0)2NRcRc、 -NRgNRgC(0)Rc 、_NRgNRgC(0)NRcRc 、-NRgNRgC(NR”Rc 與 -N(0Rg)C(0)Rc 以及二價取代基=0、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg 141870 -10· 201018670 及=NNRgC(0)NRgRg中，而此等二價取代基可僅為在非芳族 環系統中之取代基； 各Rc係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不同 Rd及/或粑取代之基團，選自烷基、2-6員雜烷基、Cu . 鹵烷基、C3_10環烷基、C6_10芳基、5-12員雜芳基及3-14員 雜環烷基中； 各Rd為適當取代基，且係互相獨立地選自-〇Re、-SRe、 -NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、鹵素、-CN、-N〇2、
V -N3、-C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)NRe Re、-C(0)NRg NRe Re、-C(0)NRg ORe 、-C(NR”Re、-N=CReRe、-C(NRg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NRg)NRg-NReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C(NNRgRg)Re、-0S(0)Re、 -0S(0)0Re、-0S(0)NReRe、-0S(0)2Re、-0S(0)20Re、-0S(0)2NReRe 、-0C(0)Re、-0C(0)0Re、-0C(0)NReRe、-OC(NRg)Re、-OC(NRg)-NReRe、-0NRgC(0)Re、-S(0)Re、-S(0)0Re、-S(0)NReRe、-S(0)2Re、 -S(0)20Re、-S(0)2NReRe、-NRgC(0)Re、-NRgC(0)0Re、-NRgC(0)-• NReRe、-NRgC(0)NRgNReRe、-NRgC(NRg)Re、-N=CReNReRe、-NRg- C(NRg)ORe、-NRgC(NRg)NReRe、-NRgC(NRg)SRe、-NRgC(NOR”Re 、-NRgS(0)Re、-NRgS(0)0Re、-NRgS(0)2Re、-NRgS(0)20Re、 -NRgS(0)2NReRe、-NRgNRgC(0)Re、-NRgNRgC(0)NReRe、-聊娜-' C_)Re 與-N(0Rg)C(0)Re 以及二價取代基=0、=S、=應、 =N0Rg、=NNRgRg 及=NNRgC(0)NRgRg 中，而此等二價取代基 可僅為在非芳族環系統中之取代基； 各Re係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不同 Rf及/或擗取代之基團，選自（^_6烷基、2-6員雜烷基、（ν6 141870 -11- 201018670 鹵烷基、（：3-10環烷基、C6_10芳基、5-12員雜芳基及3-14員 雜環烷基中； 各Rf為適當取代基，且係互相獨立地選自-ORg、-SRg、 -NRgRg、-ONRgRg ' -N(ORg)Rg、-N(Rh)NRgRg、齒素、-CN、-N02、 -N3、-C(0)Rg、-C(0)ORg、-C(0)NRgRg、-C(0)NRhNRgRg、-C(0)NRh0Rg 、-C(NRh)Rg、-N=CRgRg、-C(NRh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NRh)NRh-NRgRg、_C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg、-〇S(0)Rg、 -0S(0)0Rg、-0S(0)NRgRg、-0S(0)2Rg、-0S(0)20Rg、-0S(0)2-NRgRg、-OC(0)Rg、-0C(0)0Rg、-0C(0)NRgRg、-〇C(NRh)Rg、 -OC(NRh)NRgRg、-0NRhC(0)Rg、-S(0)Rg、-S(0)0Rg、-S(0)NRgRg、 -S(0)2Rg、-S(0)20Rg、-S(0)2NRgRg、-NRhC(0)Rg、-NRhC(0)0Rg、 -NRhC(0)NRSR8 ' -NRhC(0)NRhNRSRS ^ -NRhC(NRh)R8 ' -N=CRS-NRgRg、-NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、-NRhC(NORh)Rg、 -NRhS(0)Rg、-NRhS(0)0Rg、-NRhS(0)2Rg、-NRhS(0)20Rg、 -NRhS(0)2NRgRg、-NRhNRhC(0)Rg、-NRhNRhC(0)NRgRg、 -NRhNRhC(NRh)Rg與-N(0Rh)C(0)Rg以及二價取代基=〇、=s、 =NRh、=NORh ' =NNRhRh 及=NNRhC(0)NRhRh 中’而此等二價 取代基可僅為在非芳族環系統中之取代基； 各Rg係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不同 Rh取代之基團’選自Ci— 6烧基、2-6員雜燒基、Cu鹵烷基、 C3-10環烷基、C6_10芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基 中； 各Rh係互相獨立地選自氫、q-6烷基、2-6員雜烷基、q-6 鹵烷基、（：3-10環烷基、C6 — 10芳基、5-12員雜芳基及3-14員 141870 -12- 201018670 雜環烷基中； 而化合物⑴亦可視情況以其互變異構物、外消旋物、對掌 異構物、非對映異構物及其混合物之形式存在，或亦作為 所有上文所提及形式之藥理學上可接受鹽。 於另一方面（A3)，本發明係關於化合物⑴其申 Q為視情況被€^6烷基取代之含氮雜芳族基團。
於另一方面（A4)，本發明係關於化合物⑴，其中 Q為視情況被C^6烷基取代之三唑、吡咯、吡唑、咪唑、嘧 唾、噚唑、異嘮唑或噚二唑。
於另一方面（A5) ’本發明係關於化合物⑴，其中 Q係選自以下之中
於另一方面（A6) ’本發明係關於化合物⑴，其中 \ (R1)
Q表示 141870 13· 201018670 於另一方面（Bl)，本發明係關於化合物⑴，其中 R1為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或RC取代之5_或6_ 員單環狀或9或10-員雙環狀雜芳基，且 Rb與圯均如前文定義。 於另一方面（B2) ’本發明係關於化合物⑴，其中 R1為雜芳基，選自吡啶基 '吡唑基、嘧唑基、嘧啶基及咪 . 唑基中，視情況被一或多個相同或不同栌及/或粑取代，且 .
Rb與圯均如前文定義。 於另一方面（B3)，本發明係關於化合物⑴，其中 麕 R1為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或圯取代之雜芳 基，具有部份結構(i)
(i) 其中直接結合至Q之環為雜芳族，且 妒與把均如前文定義。 於另一方面（B4)，本發明係關於化合物⑴，其中 R1為被一或多個相同或不同栌2及/或粑2取代之雜芳基； 各Rb2為適當取代基，且係互相獨立地選自鹵素、-〇Rc2、 -NR 2RC2 N _SRc2 % _C(〇)Rc2 x _S(〇)2Rc2 % _S(〇)Rc2 , _C(〇)〇R〇 2 . -NHC(0)Rc2、_q〇)nrc2rc2、_順(〇輝。2、cn、為與函素 及一價取代基=〇中，而此二價取代基可僅為在非芳族環系 統中之取代基； ' 各Rc2係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不 141870 •14· 201018670 同Rd2及/或Re2取代之基團’選自Ci 6烷基、q 6鹵烷基、 C3-10環烷基、芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基 中； 各Rd2為適當取代基，且係互相獨立地選自七Re2、 _NRe2Re2、鹵素及-C(〇)〇Re2 中； 各R係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不 同记2及/或肜2取代之基團，選自cv6烷基、Ci-6鹵烷基、 C3-10環烧基、（：6_10芳基及3_14員雜環烷基中； 各Rf2為適當取代基，且係互相獨立地選自_〇Rg2、_CN、 -C(0)NRg2Rg2及鹵素中； 各Rg2係互相獨立地選自氫、Ci 6烷基、C3 i〇環烷基及ι〇 方基中。 於另一方面（B5) ’本發明係關於化合物⑴，其中 R1為帶有至少一個不為氫之取代基之雜芳基。 於另一方面（B6) ’本發明係關於化合物（1)，其中 R1為帶有至少一個含氮取代基之雜芳基。 於另一方面（B7) ’本發明係關於化合物⑴，其中 R1為
視情況被一或多個相同或不同Rb及/或RC取代，其中舻與圯 均如前文定義。 於另一方面（B8)，本發明係關於化合物⑴，其中 R1為 141870 -15- 201018670
在位置5(*)上被一個舻或化取代，其中妒與圯均如前文定義。 於另一方面（B9) ’本發明係關於化合物⑴，其中 R1表示
R10係選自氫、Q-6烷基、Ci-6鹵烷基及C3_6環烷基中， 而上文所提及之基團，在任何可能之情況下，可視情 況被一或多個相同或不同取代基取代，取代基選自 -OH、-OCi-6烷基、-Cj-6 鹵烧基、-0(：3-6環烧基、C3-6環 烷基、_CN、-C(0)NH2、-CXCONH%-6烷基）及-6 烷基）2中。 於另一方面（B10)，本發明係關於化合物⑴，其中 R1表示
R10係選自氫、C: _ 6烧基、Ci - 6鹵烧基、3-6員雜環烧基、-NH2、 -NH((V6烷基）、-NCm烷基)2及C3-6環烷基中， 141870 -16- 201018670 而上文所提及之基團，在任何可能之情況下，可視情 況被一或多個相同或不同取代基取代，取代基選自 -OH、-OCh烷基、_Cl_6鹵烷基、-〇C3_6環烷基、C3_6環 烷基、-CN、-C(0)NH2、-QCONHKu烷基）及-CXCONKCk 烷基)2中。
於另一方面（B11) R1表示 本發明係關於化合物（1)，其中 R10\
'、，且 R1G係選自氳、烷基、Cu鹵烷基及C3_6環烷基中，
而上文所提及之基團，在任何可能之情況下，可視情 況被一或多個相同或不同取代基取代，取代基選自 -OH、-OCm烷基、-CV6鹵烷基、，〇(：3.6環烷基、（：3_6環 烷基、-CN、-C(0)NH2、-QCONI^Cu烷基）及-C(0)N(Cp6 烷基)2中。 於另一方面（B12)，本發明係關於化合物⑴，其中 $表示
14187〇 201018670 於另一方面（B13)，本發明係關於化合物⑴， R1表示
於另一方面（B14) ’本發明係關於化合物⑴， R1表示
於另一方面（B15)，本發明係關於化合物⑴， R1係選自以下之中
141870 201018670
h2n 、、P 、、、 \Λ NH 。乂 N 、f hH :分 < ^NH /^Ν 〇 ην^χ7 〇 > Q \ir 0 !y° 乂 N ¥ Q P 0 u HN 入N 、、y 0 HN /^i-w o HN 。乂 N 、之 > 0 HN入严 CX ，、 尸 HN 乂 N ¥ HN 乂 N ? .仝 。乂 N 、、y > 0 141870 -19- 201018670
141870 -20- 201018670
-21- 141870 201018670
於另一方面（ci)，本發明係關於化合物⑴，其中 R3表示氟、氯、溴或甲基。 於另一方面（D1)，本發明係關於化合物⑴，其中 . X1表示氮，X2表示CR4·1，及X3表*CR4·2，且 R41與R4 2係各獨立選自氫、氟、氣及甲基中，且基團 ❿ R4·1與R4·2之至少一個表示氫。 於另一方面（D2)，本發明係關於化合物⑴，其中 X1表示氮，X2表示CH ’且X3表示CH。 於另一方面（E1)，本發明係關於化合物⑴，其中 R2為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或圯取代之基團， 選自苯基與5-6員雜芳基中， 且妒與粑均如前文定義。 於另一方面（E2)，本發明係關於化合物⑴，其中 春 為視隋况被或多個相同或不同Rb及/或rc取代之員 雜芳基， 且Rb與RC均如前文定義。 於另一方面（E3) ’本發明係關於化合物⑴，其中 . R2為視情況被一或多個相同或不同舻及/或RC取代之異噚 唾基 、可 且Rb與Rc均如前文定義。 141870 -22- 201018670 於另一方面（E4)，本發明係關於化合物⑴，其中 R2為視情況被一或多個相同或不同妒及/或Rc取代之吡啶基 且Rb與圯均如前文定義。 於另一方面（E5)，本發明係關於化合物（1)，其中 R2為
視情況被一或多個相同或不同Rb及/或rc取代 且Rb與Rc均如前文定義。 於另一方面（E6)，本發明係關於化合物⑴，其中 R2為
視情況被一或多個相同或不同Rb及/或Rc取代 且Rb與Rc均如前文定義。
於另一方面（E7)，本發明係關於化合物⑴，其中 R2為
於另一方面（E8)，本發明係關於化合物⑴，其中 R2為 141870 -23- 201018670
於另一方面（E9)，本發明係關於化合物⑴，其中 R2為雜芳基，其係選自吱喃基、遠吩基、晚洛基、号唑基、 p塞唑基、三唑基、異呤唑基、異嘧唑基、吡唑基、咪唑基、 ‘ p 号二"坐基、嘧二唑基、吡啶基及嘧啶基中，且係視情況被 - 一或兩個取代基取代，取代基各獨立選自以下之中，c37 環烧基、苯基、4-7員雜環烷基、甲基、乙基、正-丙基、異 ❿ 丙基、正-丁基' 1-甲基丙基、異丁基、第二_ 丁基、第三_ 丁基、正-戊基、1-甲基丁基、^乙基丙基、異戊基、新戊基、 三氟曱基、二氟曱基、氟基甲基、第三_ 丁氧基、三氟甲氧 基，
於另一方面（E10) ’本發明係關於化合物（1)，其中 R為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或RC取代之苯基 且Rb與RC均如前文定義。 &另一方面（E11) ’本發明係關於化合物⑴，其中 R2表示苯基
141870 -24· 201018670
Rs係選自氫、<ν6烷基、-OCw烷基、Cu鹵烷基、-OCu 鹵烧基、C3_7環烧基及3-7員雜環烷基中，所有上文所 提及之基團係視情況被q _ 6烷基、-CN或-OH取代； R6係選自氫、Cu烷基、-OCw烷基、Cu鹵烷基、-OCu 鹵烷基、-CN、-OH、鹵素、-NHCk烷基及-Nds烷基)2 中，後述兩種基團係視情況在烷基部份中被取代基 -N^Ch烧基）2取代； R7係選自以下之中，氫、-OC卜6烷基、函素、-NHSCOhCu 烷，基、-S(0)2NH2、-SiOhNHCu烷基、烷基）2，
R9係選自氫與(^_6烷基中；
Rel為氫或視情況被一或多個相同或不同Rdi及/或 Rel取代之基團’選自烷基與3-14員雜環烷基中； 各Rdl為適當取代基，且係互相獨立地選自_〇Re 1、 -NRelRel及鹵素中； 各Re 1係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相 同或不同记1及/或Rg1取代之基團，選自Ci6烷基、 C卜6鹵烷基、（：3_10環烷基、c6_1Q芳基、5-12員雜芳 基及3-14員雜環烷基中； 各Rfl為適當取代基，且係互相獨立地選自_〇Rgi、 -NRURg1與鹵素及二價取代基=〇中，該二價取代基 141870 •25· 201018670 可僅為在非芳族環系統中 之取代基；
各Rhl係互相獨立地選自Ci -6院基與二價取代基=〇 中，該二價取絲可僅為在非耗料統中之取代 基團-NR9Rcl表不含氮3·14員雜環烷基或512員雜芳 基，視情況被一或多個選自舻1與妒1中之相同或不 同基團取代； 基團-NR9Rel表示含氮3-14員雜環烷基或5_12員雜芳 基’視情況被一或多個選自Rfl與Rg 1中之相同或不 同基團取代； 基團-NR9R81表示含氮3-14員雜環烷基或5-12員雜芳 基，視情況被一或多個相同或不同基團Rhl取代； R8係選自氫、C卜6烷基、-〇〇卜6烷基、-CN、函素、5-12 員雜芳基及3-14員雜環烷基中。 於另一方面（E12) ’本發明係關於具有結構方面E11之化合 物⑴，其中 基團Rs至R8之至少一個不為氫。 於另一方面（E13)，本發明係關於具有結構方面E11之化合 物⑴，其中 Rs係選自以下之中 141870 -26· 201018670
於另一方面（E14)，本發明係關於化合物⑴，其中
於另一方面（E15)，本發明係關於化合物⑴，其中 R2係選自以下中 141870 •27· 201018670
141870 ·28· 201018670
141870 -29- 201018670 Λ Η A 广 c5r H K 十 一 Λ 1 1 F F^F αχ\ -VJ ^^NX^R· 1 x. 5 rA. 、。^ F f^Uf /^0/0 F F-si^F r^N^Y^R 、人 J /〇 1 F 丫FF zCA. p^cff r々R FYFf F 丫； rA /N」 r& /NH 1 X - VJ r：XR 乂1 1 XH 〇n^-^5^r· H rA. ^N-C^r· F 丫； ，、1 γ^ χΝΗ 1 -VJ 广 〜〇从 f5 σ° 141870 -30- 201018670
141870 -31- 201018670 5 九〇从 ccSR 1 ί\ HN 丫1 Cl o^05r fA y 0 Λ 灰 0 g^r /° 1 /° /〇 〇j$R /° 〇j^R /〇 成 oS 、〜N从 YcSR 0^R C〇SR 〇δ 〇5 H〇 N R 、C〇SR 、〇SR 、:51 成 cS 、〜n^Ar o^R. F^<F H2N^n^N'^v^v-r' 、N^/N^yV 1 /〇 o^. 〆〇 141870 32- 201018670
141870 33- 201018670
於另一方面（Fl)，本發明係關於化合物⑴，其中 L1 表示（R2)-NHC(0)-。 於另一方面（F2) ’本發明係關於化合物⑴，其中 141870 -34- 201018670 L1 表示（R2)-C(0)NH-。 關於根據本發明化合物⑴之 疋不同分子部份之所有上文 所提及之結構方面AU可按需要彼此替換，以形成组合 ABCDEF，以獲得較佳化合物⑴。各組合ABa)EF係表示且 . $義根據本發明化合物之個別具體實施例或總稱部份量。 #此組合所定義之每㈣具體實施例或部份量係明確地被 包含’且為本發明之一項目的。 • 於另一方面，本發明係關於通式⑴化合物-或其藥理學 上可接受之鹽-作為藥劑。 於另一方面，本發明係關於醫藥製劑，其含有一或多種 通式（1)化合物或其藥理學上可接受之鹽，作為活性物質， 視情況併用習用賦形劑及/或載劑。 於另一方面，本發明係關於通式⑴化合物，供使用於治 療及/或預防癌症、感染、發炎及自身免疫疾病。 於另一方面，本發明係關於通式⑴化合物， 療及/或預防癌症。 於另一方面，本發明係關於一種醫藥製劑，其包含通式 . (1)化合物，而化合物⑴亦可視情況呈其互變異構物、外消 旋物、對掌異構物、非對映異構物及混合物形式，或作為 所有上文所提及形式之個別藥理學上可接受鹽，及不同於 式⑴之至少一種其他細胞抑制或細胞毒性活性物質。 定義 冨於本文中使用時，下述定義係適用’除非另有述及。 字首Cx.y之使用，其中X與y於各情況中表示自然數（χ〈 141870 -35· 201018670 y)，係顯示於方向連接上所指稱及所指出之鏈或環狀結構 或鏈與環狀結構之組合，可包含總計最高y個與最少X個碳 原子。 關於在含有一或多個雜原子之基團（雜烷基、雜芳基、雜 芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基）中之成員數目之資訊， 係指所有環員或鏈成員之總原子數，或所有環與鏈成員之 . 總數。 烷基係由亞基團飽和烴鏈與不飽和烴鏈所組成，而後者 可進一步被細分成具有雙鍵之烴鏈（烯基）與具有參鍵之烴 瘳 鏈（炔基）。烯基含有至少一個雙鍵，炔基為至少一個參鍵。 若烴鏈係具有至少一個雙鍵與至少一個參鍵兩者，則藉由 定義其係歸屬於炔基亞基團。所有上文所提及之亞基團可 進一步被細分成直鏈（未分枝）與分枝狀。若烷基係經取 代，則其可互相獨立地在所有帶有氫之碳原子上經單或多 取代。 個別亞基團之實例係列示於下文： 直鏈[未分枝）或分枝狀飽和烴鏈： ® 甲基；乙基；正-丙基；異丙基（1_曱基乙基）；正叮基；^ 甲基丙基’異丁基（2-甲基丙基）；第二_丁基〇甲基丙基）； 第二-丁基（1.1-二甲基乙基）；正_戊基；丨尹基丁基；〗乙基 丙基；異戊基（3-甲基丁基）；新戊基（2,2_二甲基丙基）；正_ 己基，2,3-二甲基丁基，· 2,2-二甲基丁基；3,3_二甲基丁基； 2-甲基-戍基，3-甲基戍基；正-庚基；2_罗基己基；3-甲基己 基；2,2-二甲基戊基；2,3-二甲基戊基；2,4-二甲基戊基；3,3- 141870 -36- 201018670 二曱基戊基；2,2,3-三甲基丁基；3-乙基戊基；正-辛基；正-壬基；正-癸基等。 直鏈狀（未分枝）或分枝狀烯基： 乙烯基（vinyl)(乙烯基（ethenyi));丙_ι_烯基；烯丙基（丙_2_烯
基）；異丙烯基；丁 -1-稀基；丁 -2-烯基；丁 -3-烯基；2-甲基-丙_2_烯基；2-甲基-丙-1-烯基；1-曱基-丙-2-烯基；1-曱基-丙-1-烯基；1-亞甲基丙基；戊小烯基；戊_2_烯基；戊_3_烯基；戊 -4-烯基；3_甲基-丁 _3_烯基；3_甲基_丁冬烯基；3_甲基_丁小 烯基’己-1-稀基；己_2_烯基；己_3-浠基；己_4·烯基；己_5 烯基’ 2,3 一甲基-丁 _3_烯基；2,3-二甲基_丁 _2_稀基；2_亞甲基 _3_甲基丁基；2’3-二甲基-丁 +烯基；己_13•二烯基；己从 一烯基，戊-1，4_二烯基；戊❹二稀基；丁-u二缔基；2,3_ 二甲基丁 -1，3-二烯等。 ’ 直鏈（未分枝）或分枝狀炔基： 乙快基；丙领基；丙_2_炔基；丁傾基；丁-2块基；丁各 缺基，1-甲基-丙_2_炔基等。 ::丙基、丁基、戊基、己基'庚基、辛基、壬基、癸 等術邊，除非另有述及’否則係意指飽 有 其相應之碳原子數，包括所有異構形式。 -有 所謂丙烯基、丁烯基、戊浠基、已婦基、庚烯基 基、壬烯基、㈣基等術語，除 土辛稀 不飽和烴基團，且有I 、 述及，否則係意指 異構开Μ 之碳原子數與雙鍵，包括所右 適之情況下亦為_-異構物。有 一基、戏，、己二稀基、庚二婦基、辛二 241870 -37· 201018670 烯基、壬二烯基、癸二烯基等術語，除非另有述及，否則 係意指不飽和烴基團，具有其相應之碳原子數與兩個雙 鍵，包括所有異構形式，在合適之情況下亦為（2)/(£)_異構物。 所謂丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔 基、壬炔基、癸炔基等術語，除非另有述及，否則係意指 不飽和烴基團，具有其相應之碳原子數與參鍵，包括所有 · 異構形式。 - 自如前文定義之烷基及其亞基團，亦可衍生伸烷基一詞。 伸烷基，與烷基不同，係為二價，且需要兩個結合配對物。© 在形式上，第二個價鍵係經由從燒基移除一個氫原子而產 生°相應之基團為例如-CH3與-CH2 -，-CH2 CH3與CH2 - A >CHCH3等。關於烷基之所有亞基團，對伸烷基有符合。 所謂雜原子係意指氧、氮及硫原子。 所謂雜烷基一詞，係意指以其最廣泛意義，以下述方式 衍生自如前文定義烧基之基團，在烴鏈中置換一或多個基 團-CH3，互相獨立地藉由基團_〇H、_SH或π%，一或多個 _ 基團-αν，互相獨立地藉由基團_0_、各或_NH_，一或多 個基團>CH-，藉由基團>N-，一或多個基團=CH，藉由基團 =N- ’ 一或多個基團=CH2，藉由基團=NH，或一或多個基團 ， —CH，藉由基團=n，而總計不超過三個雜原子可存在於 . 個雜烧基中’必須有至少一個碳原子在兩個氧原子之 間，及在兩個硫原子之間，或在一個氧與一個硫原子之間， 且该基團就整體而言必須具有化學安定性。 自烷基之間接定義/衍生之直接結果，係為雜烷基係由亞 141870 -38- 201018670 基團具有雜原子之飽和烴鏈、雜稀基及雜炔基所組成，且 其可進一步被細分成直鏈（未分枝）與分枝狀。若雜烷基係 經取代’則其可互相獨立地在所有帶有氫之氧、硫、氮及/ 或碳原子上經單-或多取代。本身作為取代基之雜烷基可經 過碳原子及經過雜原子兩者連接至分子。 下文係以實例方式列示： 二曱胺基曱基；二甲胺基乙基（1-二甲胺基乙基；2_二甲基_ 胺基乙基）；二甲胺基丙基（1-二甲胺基丙基、2·二曱胺基丙 基、3-二甲胺基丙基）；二乙胺基甲基；二乙胺基乙基（1_二 乙胺基乙基、2-二乙胺基乙基）；二乙胺基丙基（1_二乙胺基 丙基、2-二乙胺基-丙基、3-二乙胺基丙基）；二異丙基胺基 乙基（1-一異丙基胺基乙基、2-二-異丙基胺基乙基）；雙_2_甲 氧基乙胺基；[2-(二曱胺基-乙基)-乙基-胺基]-甲基；3_[2_(二 曱胺基-乙基）-乙基-胺基]-丙基；羥甲基；2-羥基-乙基；3-羥 丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；曱氧基甲基；2-甲氧基 乙基等。 自如前文定義之雜烷基及其亞基團，亦可衍生雜伸烷基 一詞。雜伸烷基，與雜烷基不同，係為二價，且需要兩個 結合配對物。在形式上，第二個價鍵係經由從雜烷基移除 一個氫原子而產生。其相應之基團為例如-CH2NH2與 -ch2nh-或〉chnh2，-nhch3 與〉nch3 或-nhch2-，-CH2OCH3 與-01200«2-或>0況0013等。關於雜烷基之所有亞基團，對 雜伸烷基有符合。 鹵烧基係以其最廣義之意義衍生自如前文定義之炫基， 141870 39- 201018670 其方式是互相獨立地藉由可為相同或不同之鹵原子置換烴 鏈之一或多個氫原子。自烷基之間接定義/衍生之直接結 果，係為i烷基係由亞基團飽和氫南化物鏈、齒烯基及鹵 炔基所組成，且其可進一步被細分成直鏈（未分枝）與分枝 狀。若鹵烷基係經取代，則其可互相獨立地在所有帶有氫 之碳原子上經單-或多取代。 典型實例係列示於下文： - -· -ch2f； -cf2cf3 ； -CHFCF3 ； -ch2cf3 ； -cf2ch3 ； -CHFCH3 ; -cf2cf2cf3 ; -cf2ch2ch3 ; -cf=cf2 ； -cci=ch2 ； -CBr=CH2 ;-CI=CH2 ; -C=C-CF3 ;-CHFCH2CH3 ; -CHFCH2CF3 等 < -CF, ； -CHF.
自如前文定義之i烧基及其亞基團，亦可衍生由伸烧基 ϋ伸院基，與齒烧基不同，係為二價，且需要兩個 結合配對物。在形式上’第二個價鍵係經由㈣燒基移除 一個氫原子而產生。其相應之基團為例W_CH2F與-CHF_， -CHFCHd與-CHFCHF-或〉CFCHJ等。關於齒烷基之所有亞基 團’對鹵伸烷基有符合。
齒素涵蓋氟、氣、溴及/或碘原子。 環燒基係由亞基團單環狀烴環、雙環狀烴環及螺煙環所 組成，而各亞|團可進一步被細分成飽和與不飽和(環烯 基）°所謂不飽和係意指有至少—個雙鍵在此環系統中，但 未形成芳m在雙環狀烴環中，兩個環係連結，以致 其係共用至少兩個碳原子。在螺烴環中…個碳原子（螺原 子）係由兩個環所共用。若環烷基係經取代，則其可互相獨 立地在所有帶有氫之碳原子上經單_或多取代。本身作為取 141870 -40- 201018670 代基之環烷基可經過此環系統之任何適當位置連接至分 子。 下列個別亞基團係以實例方式列示： 單環狀烴環，飽和： • 環丙基；環丁基；環戊基；環己基；環庚基等。 單環狀烴環，不飽和： 環丙-1-烯基；環丙-2-烯基；環丁小烯基；環丁 _2_烯基；環 φ 戊稀基；環戊-2-烯基；環戊-3-烯基；環己-1-烯基；環己-2-烯基；環己-3-烯基；環庚-1-烯基；環庚_2_烯基；環庚_3-烯 基；環庚-4-烯基；環丁-1，3·二烯基；環戍4,4_二烯基；環戊 -1，3-二烯基；環戊_2,4-二烯基；環己_U_二烯基；環己^乂二 稀基；環己-2,4-二烯基；環己-i，4-二烯基；環己_2,5-二烯基等。 雙環狀烴環（飽和與不飽和、： 雙環并[2.2.0]己基；雙環并[3.2.0]庚基；雙環并[3.2.1]辛基；雙 環并[2.2.2]辛基；雙環并[4.3.0]壬基（八氫茚基）；雙環并[4 4 〇] • 癸基（十氫萘）；雙環并[2.2.1]庚基（正搐基）；（雙環并[221]庚 -2,5-二烯基（正蒱-2,5-二烯基）；雙環并[2 21]庚_2_烯基（正捐烯 . 基）；雙環并[4丄0]庚基（正咔基）；雙環并[3.1.1]庚基（苹基）等。 壤烴環i飽和與不飽和、 螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基、螺[4.5]癸-2-烯等。 若環院基之自由態價鍵係被飽和，則係獲得脂環族環。 自如剷文疋義之環烧基及其亞基團，亦可衍生伸環燒基 一詞。伸環烷基，與環烷基不同，係為二價，且需要兩個 結合配對物。在形式上，第二個價鍵係經由從環烷基移除 141870 -41- 201018670 一個氮原子而產生。 其相應之基團為例如
關於環烷基之所有亞基團，對伸環烷基有符合。 環烷基烷基係指於討論中如前文定義之烷基與環烷基之 組合，兩者均在其最廣泛意義中。或者，環烷基烷基亦可 馨 被認為是環烷基與伸烷基之組合。在形式上，環烷基烷基 係經由首先將作為取代基之烷基直接與分子連結，然後以 環烷基取代而獲得。烷基與環烷基之連結可在兩個基團中， 使用適用於此項目的之碳原子進行。烧基（伸烧基）與環烧 基之個別亞基團亦被包含在該兩個組群之組合中。 芳基表示單-、雙-或三環狀碳環，具有至少一個芳族環。 若芳基係經取代，則此取代可於各情況中，互相獨立地在 所有帶有氫之碳原子上為單-或多取代。芳基本身可經由此 ❹ 環系統之任何適當位置被連結至分子，作為取代基。 典型實例係列示於下文： 苯基、莕基、氫茚基（2,3_二氫茚基）、四氫萘基，·苐其 等。 土. 若芳基之自由態價鍵係被飽和，則獲得芳族基團。 自如前文定義之芳基，亦可衍生伸芳基一詞。伸芳基， 與芳基不同，係為二價，且需要兩個結合配對物。 #办式 141870 •42- 201018670 上’第二個價鍵係經由從菩I^ 相應之基團為例如 ' 苯基與 莕基與
從芳基移除一個虱原子而產生。其
下基’1-苯基乙基；2_笨基乙基；苯基乙稀基；苯基稀丙基等。 關於芳基之所有亞基團，對伸芳基有符合。 芳炫基表示如前文^義，於各情況中，以其最廣義意義 之基團燒基與芳基之組合。或者，芳燒基亦可被認為是芳 基與伸烧基之組合。在形式上，芳燒基係經由首先將作為 取代基之烷基直接連結至分子，並將其以芳基取代而獲 =。烧基與芳基可在兩個基團中經由適合此項目的之任何 碳原子連結。烷基（伸烷基)與芳基之個別亞基團亦被包含 在該兩個組群之組合中。 典型實例係列示於下文： 雜芳基表示單環狀芳族環或多環狀環，具有至少一個芳 族環，與其相應之芳基或環烷基比較，其含有代替一或多 個炭原子之一或多個相同或不同雜原子，互相獨立選自 氮、硫及氧中，而所形成之基團必須是化學上安定的。關 於雜芳基存在之先決條件為雜原子與芳族系、統，惟其不需 要必須為雜芳族系統。因此，2,3_二氫_1H蚓哚_6基
141870 • 43- 201018670 根據定義可為雜芳基。 若雜芳基係經取代，則此取代可於各情況中，互相獨立 地在所有帶有氩之碳及/或氮原子上為單或多取代。本身 作為取代基之雜芳基可經由此環系統之任何適當位置’碳 與氮兩者，被連結至分子。 典型實例係列示於下文。 · 單環狀雜芳基： 吱喃基’ P塞吩基；P比略基；吃嗤基；遠„坐基；異号唾基； 異嘧唑基；吡唑基；咪唑基；三唑基；四唑基；哼二唑基； 參 嘧二唑基；吡啶基；嘧啶基；嗒畊基；吡畊基；三畊基； 吡啶基-N-氧化物；吡咯基_N_氧化物；嘧啶基_N_氧化物；嗒 p井基-N-氧化物·，吡畊基_N_氧化物；咪唑基_N_氧化物；異号 唑基-N-氧化物；哼唑基_N_氧化物；噻唑基_N_氧化物；嘮二 唑基-N-氧化物；嘧二唑基_N-氧化物；三唑基_N_氧化物；四 唑基-N-氧化物等。 多環狀雜芳基 吲嗓基；異吲哚基；苯并呋喃基；苯并嘧吩基；苯并噚唑 © 基；苯并嘧唑基；苯并異呤唑基；二氫钊哚基；苯并異峻 嗤基；苯并咪唑基；啕唑基；異喹啉基；喹啉基；喹喏啉 . 基，哮淋基；吹ρ井基；ρ奎β坐淋基；苯并三ρ井基；ρ井基； 11号唾并Ρ比咬基；咪哇并Ρ比咬基；峰咬基；二氫啕噪基；異 咣基；咣基；四氫異喹啉基；異吲哚啉基；異苯并四氫味 喃基；異苯并四氫嘧吩基；異苯并噻吩基；苯并噚唑基； 吡啶并吡啶基；苯并四氫呋喃基；苯并四氫嘍吩基；嗓吟 141870 201018670 基；苯并二氧伍圜烯基；啡气畊基；啡雀畊基；喋啶基；
.苯并嘧唑基；咪唑并吡啶基；咪唑并嘧唑基；二氫苯并異 p号畊基；苯并異噚畊基；苯并号畊基；二氫苯并異遠畊基； 苯并哌喃基；苯并硫代哌喃基；香豆基；異香豆基；色酮 基；咣酮基；四氫喹啉基；二氫喹啉基；二氫喹啉酮基； 二氫異喹啉酮基；二氫香豆基；二氫異香豆基；異吲哚啉 酮基，苯并二氧陸圜基；苯并噚唑啉酮基；喳啉基氧化 物，吲哚基-N-氧化物；二氫丨哚基_N_氧化物；異喳啉基-n_ 氧化物，喳唑啉基_N-氧化物；喳喏啉基_N氧化物；呔畊基 氧化物；則基·Ν_氧化物；_基_N—氧化物；苯并魂唾 基·Ν-氧化物；苯并㈣基_N_氧化物；料硫録喃基各氧 化物及苯并硫代哌喃基-S，S-二氧化物等。 若雜芳基之自由態價鍵係被飽和，則獲得雜芳族基團。 自如前文定義之雜芳基’亦可街生伸雜芳基-詞。伸雜 ^基’與雜芳基不同，係為二價，且需要兩個結合配對物。 Ϊ形式上’第二個價鍵係經由從雜芳基移除-個氫原子而 f相應之基團為例如吡咯基與
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•等。 關於雜芳基之所有亞基團，對伸雜芳基有符合。 雜芳烷基表不於討論中如前文定義之烷基與雜芳基之組 合’兩者均在其最廣義之意義中。$纟，雜芳烷基亦可被 認為是雜芳基與伸烷基之組合。在形式上，雜芳烷基係經 由首先將作為取代基之烷基直接與分子連結，然後將其以 雜芳基取代而獲得1基與雜芳基之連結可纽基側經由 適合此項目的之任何碳原子，及在雜芳基側經由適合此項 目的之任何碳或氮原子而達成。烷基（伸烷基）與雜芳基之 個別亞基團亦被包含在該兩個組群之組合中。 ❹ 所謂雜環烧基-詞，係意指衍生自如前文定義環烧基之 基團若在烴環巾—或多個基團係互相獨立地被基團 〇 S或-NH-置換，或—或多個基團=CH_係被基圈=n置 換時，同時可存在總共不超過五個雜原+，必須有至少一 厌原子在兩個氧原子之間，及在兩個硫原子之間，或在 個氧與個硫原子之間，且該基團就整體而言必須是化 學上女疋的。雜原子可同時存在於所有可能氧化階段（硫— 亞楓抓、職-S〇2·;氮—N_氧化物）中。自環烧基之間接定 義/何生立即顯而易見的是，雜環烧基係、由亞基團單環狀雜 、雙環狀雜·環及螺雜.環所組成，而各亞基團亦可進一 步被細分成飽和與不飽和（雜環縣）。不鮮術語係意謂 寸，中之環系統内有至少一個雙鍵，但未形成芳族系 統。在雙被狀雜_環中，兩個環係連結，以致其具有至少兩 141870 • 46 - 201018670 個共用原子。在螺雜-環中，一個碳原子（螺原子）係由兩個 環所共用。若雜環貌基係經取代，則此取代可於各情況中， 互相獨立地在所有帶有氫之碳及/或氮原子上為單-或多取 代。本身作為取代基之雜環烷基可經由此環系統之任何適 當位置被連結至分子。 個別亞基團之典型實例係列示於下文。 單環狀雜環{飽和與不飽和、··
四氫唉鳴基；四氫吡咯基；二氫吡咯基；四氫咪唑基；嘍 唑啶基，二氫咪唑基；四氫吡唑基；二氫吡唑基；六氫吡 D定基；六氫峨啡基；環氧乙烷基；氮丙啶基；一氮四圜基； 1,4-二氧陸圜基；一氮七園烷基；二氮七圜烷基；嗎福啉基； 硫代嗎福琳基；高嗎福啉基；高六氫吡啶基；高六氩吡畊 基；高硫代嗎福啉基；硫代嗎福啉基_S_氧化物；硫代嗎福 琳基-S，S-二氧化物；ι，3_二氧伍圜基；四氫哌喃基；四氫硫 代喊喃基；[1，4]-氧氮七園烷基；四氫嘧吩基；高硫代嗎福 淋基-S，S-二氧化物；四氫噚唑酮基；二氫吡唑基；二氫吡 洛基；二氫吡畊基；二氫吡啶基；二氫嘧啶基；二氫呋喃 基，二氫p展喊基；四氫遠吩基_S-氧化物；四氫p塞吩基-S，S-二氧化物；高硫代嗎福啉基-S-氧化物；2,3-二氫一氮四圜 基；2H-吡咯基；4H-哌喃基；1，4-二氫吡啶基等。 雙環狀雜環{飽和與不飽和）·· 8-氮雙環并[3.2.1]辛基；8-氮雙環并[5.1.0]辛基；2-氧-5-氮雙環 并[2.2.1]庚基；8-氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛基；3,8-二氮-雙環并 [3.2.1]辛基；2,5-二氮-雙環-[2.2.1]庚基；1-氮-雙環并[2.2.2]辛 141870 -47- 201018670 基；3,8-二氮-雙環并[3.2.1]辛基；3,9-二氮-雙環并[4.2.1]壬基； 2,6-二氮-雙環并[3.2.2]壬基等。 螺-雜環（飽和與不飽和）： 1,4-二氧-螺[4.5]癸基；1-氧-3.8-二氮-螺[4.5]癸基；2,6-二氮-螺 [3.3]庚基 ’ 2,7-二氮-螺[4·4]壬基；2,6-二氮-螺[3.4]辛基；3,9-二 氮-螺[5.5]十一基；2,8-二氮-螺[4.5]癸基等。
若雜環烷基之自由態價鍵係被飽和，則獲得雜環。 自如前文定義之雜環烷基’亦可衍生伸雜環烷基一詞。 伸雜環炫•基，與雜環燒基不同，係為二價，且需要兩個結 合配對物。在形式上，第二個價鍵係經由從雜環烷基移除 一個氫原子而產生。其相應之基團為例如
六氫吡啶基與’ ‘或 ΝΗ 2,3-二氫-1Η-吡咯基與
或
關於雜環烷基之所有亞基團，對伸雜環烷基有符合。 雜環烷基烷基表示於討論中如前文定義之烷基與雜環烷 基之組合，兩者均在其最廣義之意義中。或者，雜環烷基 烷基亦可被認為是雜環烷基與伸烷基之組合。在形式上， 雜環烷基係經由首先將作為取代基之烷基直接與分子連 結，然後將其以雜環烷基取代而獲得。烷基與雜環烷基之 連結可在烷基側經由適合此項目的之任何碳原子，及在雜 環烧基側經由適合此項目的之任何碳或氮原子而達成。烧 基與雜環烷基之個別亞基團亦被包含在該兩個組群之組合 141870 •48- 201018670 中。 所謂係經取代，係意指直接結合至考量中之原子之氯原 子係被另一個原子或另一組原子（取代基）置換。依起始條 件（氫原子之數目）而定’單-或多取代可在一個原子上發 生。 二價取代基’例如=S、=NR、=NOR、=NNRR、=_(R：)(：(C))nrr 、=Nz或其類似基團，可僅為在碳原子上之取代基，而二價
取代基=0亦可為硫之取代基。一般而言，藉由二價取代^ 之取代僅可發生在環系統上，且需要交換兩個孿氫原子: 意即在取代之前經結合至相同飽和碳原子之氫原子。藉由 二價取代基之取代係因此僅可能在基團_Ch2或環系統之 硫原子卜0 除此之外，，，適當取代基，，一詞表示一種取代基，盆一方 面由於其價鍵而為適當，而另—方面會導致具有化學安定 性之系統。 疋 下列為-些縮寫，號及其結構相應性： -CH〈或 >CH—
=C< 或 >c=-> -N=或=N— >N-或-N<— 若例如在順序A-B—C中 成員B係相應於結構細節_N=， 141870 •49- 201018670 則應明瞭其係為从^與ArN=C。兩者。 β、λ〆。
A 若例如在順序 i中，成員A係相應於結構細節>C=， 則應明瞭其係為D ， D 或D 在例如以下圖中 虛線表示此環系統可經由碳1或2連接至分子，意即係相當 於下列圖 *
在部份結構(i)中 (Q) \
(i) 其中環系統係全部為根據前述定義之雜芳基，且其中（在, 環狀基團之情況中）直接結合至Q之環為雜芳族，原子i、 (於各情況中為不飽和碳）及3 (不飽和氮）係經固定。此環右 經由原子1與3經過至少兩個其他原子之連結而完成。 具有部份結構(i)之環系統之實例為
其中此討論中之環系統亦可視情況被一或多個相同或不同 取代基Rb及/或Rc取代。 141870 -50· 201018670 在例如以下圖φ 以更容易地描述討論 例如’字母Α具有環狀名稱之功 中之環對其他環之連結。 關於二價基團，纟中其所結合之價鍵，其相鄰基團是很
要的’在必須澄清之情況下’其相應之結合配對物係以 括弧表示，如在下列化學式中：
或（R2)-c(o)nh-或（r2)-nhc(o)-; 基團或取代基係經常選自替代基團/取代基中，具有其相 應之基團名稱（例如Ra、Rb等）。若此種類之一個基團係重 複使用’以在分子之不同部份中定義根據本發明之化合 物’則應總是牢記在心的是，個別使用係欲被認為是完全 互相獨立。 【實施方式】 縮私清單
Ac 乙醯基 aq. 水溶液 ATP 腺苷三磷酸 BiPh 聯苯基 Bn 爷基 Boc — $三-丁氧羰基 Bu 丁基 c 濃縮 141870 -51» 201018670 CDI 羰基二咪唑 chex 環己烷 ‘ d 天 dba 二苯亞甲基丙酮 TLC 薄層層析法 DCC 二環己基碳化二亞胺 DCM 二氯甲烧 DEA 二乙胺 DIPEA N-乙基-N，N-二異丙基胺（Htinig氏鹼） DMAP 4-N，N-二曱胺基吡啶 DME 1，2-二甲氧基乙烷 DMF N，N-二甲基曱醯胺 DMSO 二曱亞颯 DPPA 疊氮化二苯基磷醯 dppf 1.Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵 EDC 1-乙基-3-(3-二曱胺基丙基）-碳化二亞胺 EDTA 乙二胺四醋酸 EE 醋酸乙酯 EGTA 乙二醇四醋酸 eq 當量 ESI 電子喷霧離子化作用 Et 乙基 Et20 乙醚 EtOAc 醋酸乙酯 EtOH 乙醇 h 小時 HATU 六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四 曱基-錁 hex 己基 141870 -52- 201018670 HPLC 高性能液相層析法 Htinig-驗 N-乙基-N，N-二異丙基胺 i 異 Kat., kat. 觸媒，催化 cone. 濃 LC 液相層析法 sin. 溶液 mCPBA 間-氯過苯甲酸 Me 曱基 MeOH 曱醇 min 分鐘 MPLC 中壓液相層析法 MS 質量光譜法 NMM N-甲基嗎福啉 NMP N-甲基四氫p比0各酮 NP 正相 n.a. 不可取得 PBS 磷酸鹽緩衝之鹽水 Ph 苯基 PMSF 氟化^基續酸 PPCA 丙烷膦酸環酐 Pr 丙基 Py p比咬 pyBOP 六氣構酸本弁二1^坐-1-基-乳基-參-四風p比洛 基-鱗 rac 外消旋 red. 還原作用 Rf(Rf) 滯留因數 RP 逆相 141870 -53- 201018670 RT 環境溫度 SN 親核性取代 TBAF 氟化四丁基銨 TBME 第三-丁基甲基醚 TBTU 四氟硼酸0-(苯并三唑-1-基）-N，N，NW-四曱基 -蘇 TEA 三乙胺 temp. 溫度 tert. 第三 Tf 三氟甲烷磺酸鹽 TFA 三氟醋酸 THF 四氫吱喃 TMS 三曱基麥烧基 【Ret. 滯留時間（HPLC) TRIS 參（羥甲基)-胺基甲烷 TsOH 對-甲苯磺酸 UV 紫外光 本發明之特徵與優點將自下述詳細實例而明瞭，其係以 實例方式說明本發明之基礎，而非限制其範圍： 根據本發明化合物之製備 一般 除非另有述及，否則所有反應均在可市購獲得之裝置中， 使用常用於化學實驗室中之方法進行。對空氣及/或濕氣為 敏感之起始物質係被儲存在保護氣體下，且其相應之反應 及以其之處理係於保護氣體（氮或氬）下進行。 根據本發明之化合物係根據CAS規則，使用軟體Autonom (Beilstein)命名。 141870 -54- 201018670 微波反應係在由Biotage所製造之引發器/反應器中，或在 由CEM所製造之探測器中，於密封容器（較佳為2、5或20 毫升）中進行，較佳係伴隨著攪拌。 層析 關於製備型中壓層析（MPLC)，係使用由Millipore所製造之 矽膠（名稱：Granula矽膠Si-60A 35-70微米，NP相）或由Macherey Nagel 所製造之 C-18 RP-矽膠（RP-相）（名稱：Polygoprep 100-50 C18)。自動化正相層析亦在併用由Isco所製造之CombiFlash Foxy 200離份收集器之CombiFlash Companion XL·裝置上進行。 關於此，係使用可市購獲得之RediSepRf (120克矽膠）單向管 柱。薄層層析法係在由Merck製造之現成矽膠60 TLC板上， 於玻璃（具有螢光指示劑F-254)上進行。 根據本發明實例化合物之製備型高壓層析（HPLC)係以由 以下所製造之管柱進行，Waters (名稱·· XTerra製備型MS C18，5微米，30 X 100毫米，或XTerm製備型MS C18，5微米， 50 X 100 毫米 OBD，或 Symmetrie C18，5 微米，19 X 100 毫米， 或 Sunfire C18 OBD，19 X 100 毫米，5 微米，或 Sunfire 製備型 C 10 微米OBD 50 X 150毫米，或X-Bridge製備型C18 5微米OBD 19 X 50 毫米）、Agilent (名稱：Zorbax SB-C8 5 微米製備型 HT 21.2 X 50 毫米）及 Phenomenex (名稱：Gemini C18 5 微米 AXIA 21.2 X 50 毫 米或 Gemini C18 10 微米 50 X 150 毫米）。H20/ 乙腈或 H20/Me0H 之不同梯度液係用以溶離化合物，同時添加0.1% HCOOH至 水中。 根據本發明實例化合物之在正相上之製備型高壓層析 141870 -55- 201018670 (HPLC)係以由以下所製造之管柱進行，Macherey & Nagel (名 稱：Nucleosil，50-7，40 X 250 毫米）與 VDSoptilab (名稱：Kromasil 100 NH2，10微米，50 X 250毫米）。DCM/MeOH之不同梯度液 係用以溶離化合物，同時添加0.1% NH3至MeOH中。 中間化合物之分析HPLC (反應控制）係使用由以下所製 造之管柱進行，Agilent (名稱：Zorbax SB-C8 ’ 5 微米，21.2 X 50 毫米，或 Zorbax SB-C8 3.5 微米 2.1 X 50 毫米）與 Phenomenex (名 稱：Gemini C18 3微米2 X 30毫米）。分析設備於各情況中亦 裝有質量偵測器。 HPLC-質量光譜/UV-光譜測定法 關於表現根據本發明實例化合物特徵之滯留時間 /MS-ESI+係使用HPLC-MS裝置（具有質量偵測器之高性能液 相層析法）產生。在注射吸收峰下溶離之化合物係被給予滯 留時間 tRet.= 0.00。 HPLC MS 方法 1 HPLC ： Agilent 1100 系列 MS ： Agilent LC/MSD SL 管柱： Waters，Xterra MS C18，2.5 微米，2.1 X 30 毫 米，零件編號186000592 溶離劑： A:具有 0.1%HCOOH之H2〇; B:乙腈（HPLC 級） 偵測： MS :正與負模式 質量範圍： 20 - 900 m/z 流量 1.10毫升/分鐘 141870 -56- 201018670
管柱溫度：40°C
梯度液： 0.00分鐘： 5%溶離劑B
0.00 - 2.50 分鐘：5%— 95% 溶離劑 B 2.50 - 2.80分鐘：95%溶離劑B
, 2.81 -3.10 分鐘：95%—5% 溶離劑 B 根據本發明之化合物係藉由後文所述之合成方法製成， 其中此通式之取代基均具有前文所予之意義。此等方法係 I 意欲作為本發明之說明，而非限制其主題事項及對此等實 例所請求化合物之範圍。在未描述起始化合物之製備之情 況下，其係可市購獲得，或可類似本文中所述之已知化合 物或方法製成。於文獻中所述之物質係根據已發表之合成 方法製成。
反應圖式A
類型I之實例化合物： 具有N-連結之三唑環之根據本發明化合物（類型I)可例 141870 -57- 201018670 如藉由反應圖式A中所示合成途徑（合成方法1-3)之一製 成。 自雜芳族、經保護之胺基酸酯類ED-1開始，在胺基保護 基（對於Boc為例如TFA或HC1)之脫除，以亞硝酸鈉在鹽酸溶 液中之重氮化作用，及所形成重氮鹽與疊氮化鈉之反應後， 獲得疊氮化物中間物A-1。 此等係在與雜芳基炔類ED-2之銅催化之1，3-偶極性環加 成反應中反應（合成方法1)，且依此方式，製成被Ri取代之 三唑環（Α·2)。最後，使所獲得之酯A_2皂化，以形成自由態 酸A-3 (例如乙g旨’使用LiOH或NaOH)，且醢胺偶合係以胺 基成份ED-3進行。 或者（合成方法2)，首先亦可進行皂化作用與醯胺偶合以 形成疊氮化物A-6，自疊氮化物A_1開始，然後實例化合物I 係藉由以炔烴ED-2之最後1，3-偶極性環加成作用而獲得。 自ED-1開始，首先亦可進行皂化作用以形成自由態酸 A-4 ’然後與ED-3醯胺偶合，以形成醯胺A-5 (合成方法3)， 接著反應順序係經由中間物A-6，藉由三唑環之形成而完 成。 實例Μ - 1-207之合成 a)合成A_la之方法
使酯ED-la (743毫克，2.65毫莫耳）懸浮於12.5N鹽酸水溶液 141870 • 58· 201018670 (2.5毫升）中，並在室溫下，將混合物攪拌2小時。添加ι3 毫升H20 ’使混合物冷卻至叱’於其中慢慢添加經冷卻之 NaN〇2水溶液(219毫克，3.18毫莫耳，在35毫升Η"中），並 將混合物攪拌30分鐘。於(TC下，添加NaN3水溶液（2〇9毫克， . 31.8毫莫耳，在3.5毫升40中），並將混合物再攪拌3〇分鐘。 • 將其以水稀釋，且以DCM萃取3x (每次30毫升）^使合併之 有機相在MgS〇4上脫水乾燥，過濾，及蒸乾。使如此獲得之 0 疊氮化物 A.la tRet = 1.42 分鐘；MS (M+H)+= 2〇7) 直接地進一步反應’無需任何其他清洗步驟。 類似合成A-la之方法，另外之疊氮化物Arl係得自其相應 之離析物ED-1。 b)合成A-2a之方法
炔基-1H-吡唑ED-2a (760毫克，3.95毫莫耳）置於Me0H (1〇毫 升）中’並在室溫下與KF(374毫克，6.43毫莫耳）一起攪拌過 夜。然後’添加A-la(546毫克，2.65毫莫耳）、抗壞血酸納（57? 毫克’ 2.91毫莫耳’在2毫升Η；2〇中）及1.2毫升〇.8M CuS04水 溶液’並將混合物在室溫下攪拌過夜。使用迴轉式蒸發器 使反應混合物蒸乾，溶於H2〇中，並以DCM萃取3χ ^使入 併之有機相在MgS〇4上脫水乾燥，過濾，及蒸乾。使殘留物 141870 -59- 201018670 溶於少量DMF中，並藉製備型hplc純化。使冬2&之含產物 之溶離份凍乾。 類似合成A_2a之方法，另外之中間物A_2係得自其相應之 成份Α·1與ED-2。 c)合成A-3a之方法
使A-2a (530毫克，L70毫莫耳）溶於吆〇 (3毫升）與]^〇11 (1.5毫升）中’與1OM氫氧化鈉溶液（6 〇毫升）合併，並在恥 C下擾拌2小時。以鹽酸使混合物中和，並使用迴轉式蒸發 器蒸乾。使殘留物溶於少量DMF中，且藉製備型HpLC純化。 使A·33之含產物之溶離份（HPLC-MS : tRet = 0.36分鐘；MS (M+H)+= 299)凍乾。 類似此方法，其他自由態酸A_3係得自其相應之酯類Α·2。 d)合成實例化合物1-1之方法（方法a _使用GH〇SEZ試劑之 活化作用）
將A-3a (55.8毫克，0.19毫莫耳）置於DCM (3毫升）中與卫 氯-Ν’Ν·2-二甲基丙婦基胺（43微升，〇19毫莫耳）合併，並在 141870 •60- 201018670 至溫下攪拌過夜。添加已溶於DCM與DIPEA (79微升，0.46 毫莫耳）中之5-第三-丁基-異噚唑_3_基胺ED_3a (25 5毫克，〇 18 毫莫耳），且將混合物在室溫下攪拌3小時。然後，使用迴 轉式蒸發器使其蒸乾，使殘留物溶於少量DMF中，並藉製 備型HPLC純化。使Ι·ι之含產物之溶離份（HpLC MS : tRet = 1.47 分鐘；MS(M+H)+=421)凍乾。 )
e)合成實例化合物1-4之方法（方法B -以HATU之活化作用
將A-3a (75.2毫克，0.25毫莫耳）置於THF (3毫升）中，與HATU (112毫克’ 0.35毫莫耳）及DIPEA (50微升，〇.3〇毫莫耳）混合， 並在室溫下授拌30分鐘。然後’添加5-第三-丁基_2-甲基-2H-吡唑-3-基胺ED-3b(47.1毫克.’ 0.31毫莫耳），並將混合物在室 溫下留置過夜，且於5(TC下再攪拌24小時。接著，使用迴 轉式蒸發器使其蒸乾，使殘留物溶於少量DMF中，並藉製 備型HPLC純化。使1-4之含產物之溶離份（hplc-MS : tRet = 1.38 分鐘；MS(M+H)+= 434)凍乾》 幻合成實例化合物1-56與Ι·61之方法 141870 -61- 201018670
使A-3a (1.30克，3.05毫莫耳）按反應方法d)中所述活化， 並與ED-3c (1.00克，3.07毫莫耳）反應。使1-56之含產物之溶 離份(HPLC-MS : tRet_= 2.02 分鐘；MS (M+H)+= 534/536)凍乾。 將1-56(75毫克，0.14毫莫耳）與NaOtBu (55毫克，0.56毫莫 耳）、Pd2(dba)3(25毫克，〇.〇3毫莫耳）及聯苯_2_基-二_第三叮 基-填烷（19毫克，0.06毫莫耳）置於ι，4-二氧陸圜（2毫升）中， 與嗎福啉（50微升’ 0.57毫莫耳）混合，並在45eC及氬氣下， 於密封小玻瓶中攪拌過夜。然後，將反應混合物過濾，以 DMF與H2〇稀釋’並藉製備型HPLC純化。使1-61之含產物之 溶離份（HPLC-MS : tRet = 1.86 分鐘；MS (M+H)+= 541);東乾。 g)合成實例化合物1-126與1-97之方法
Pd(dppf)CI2,1<2〇03 ^ 1,4-二氧 ft 園 BocN
將3-溴基-5-三氟甲基-4-甲基-硝基苯（1·〇ι克，3.55毫莫耳）、 4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍園_2·基）_3.6_二氫_2Η_吡啶巧緩 201018670 酸第三-丁醋（1.38 克，4.45 毫莫耳）、Pd(dPPf)Cl2 · CH2a2 (434 毫克，0.53毫莫耳）及K2C〇3(1.61克，116毫莫耳）在保護氣體
下，置於1，4-二氧陸圜（10毫升）與(3毫升）中，並在1〇〇 C下攪拌1.5小時。於冷卻後，將反應混合物以DCM與 稀釋，並分離出水相。將有機相經過石夕膠過濾，使用.迴轉 式蒸發器蒸乾，使殘留物溶於Et0Ac中，並以飽和Naa溶液 洗滌。使有機相在MgS〇4上脫水乾燥，過濾，及使用迴轉式 蒸發器蒸乾。進一步使用如此獲得之中間化合物（HpLC_MS: tR e t. = 2.34分鐘），未進行任何其他純化步驟。 將所獲得之中間化合物（1.30克，2.36毫莫耳）置於Et0H (15 毫升）中，與NHUCl溶液(67毫克，1.26毫莫耳，在20毫升h2〇 中）合併’並加熱至75°C。分批添加Fe碎片（1.36克，24.4毫 莫耳），並將混合物在75°C下攪拌30分鐘。使反應混合物經
過玻璃纖維濾器過濾，以MeOH洗滌，並使用迴轉式蒸發器 使濾液蒸乾。進一步使用如此獲得之ED-3d，未進行任何其
Μ 26 將A-3a (839毫克，2.35毫莫耳）與ED_3d (609毫克，2.04毫莫 耳）置於THF (8毫升）t，並與NEt3(1.6毫升，11.5毫莫耳）合 併。添加丙烧膦酸環if (3.1毫升，50%，在DMF中，531毫 141870 •63· 201018670 莫耳），並將混合物在室溫下授拌25小時。使用迴轉式蒸 發器使反應混合物蒸乾，使殘留物溶於少量DMF中，並藉 製備型HPLC純化。使仍然經B〇c_保護之實例化合物“26之 含產物之溶離份（HPLC-Ms: tRet =22〇 分鐘；ms(m+h)+= 635) 凍乾。 將仍然經Boc-保護之實例化合物（241毫克，〇 38毫莫耳）置 於1,4-二氧陸園（5毫升）中，與濃Ηα(1毫升）合併，並在室溫 下攪拌2小時。使用迴轉式蒸發器使反應混合物蒸乾，使殘 留物溶於少量DMF與AO中，並藉製備型hplc純化。使W26 之含產物之溶離份（HPLC-MS: tRet = 1.79分鐘；MS (M+H)+ = 537)凍乾。
將1-126 (75毫克’ 0.14毫莫耳）置於DCM (1.5毫升）中，與 AcOH (40微升，〇.7〇毫莫耳）及乙醛（16微升，0.28毫莫耳）合 併’並攪拌30分鐘。然後’添加參乙醯氧基硼氫化鈉（51毫 克’ 0.24毫莫耳）’並將混合物在室溫下攪拌2天。使用迴 轉式蒸發器使反應混合物蒸乾，使殘留物溶於少量MeOH與 AO中，並藉製備型HPLC純化。使1-97之含產物之溶離份 (HPLC-MS : tRet = 1.98 分鐘；MS (M+H)+= 565)凍乾。 h)合成A-6a之方法 141870 201018670
使A-la (1.49克，7.08毫莫耳）溶於水（1毫升）與EtOH (7.5毫 升）中，與氫氧化鈉溶液（8M，3.5毫升）合併，並在4〇°C下授 拌2小時。使反應混合物蒸乾，使仍然潮濕之殘留物溶於鹽 酸中’及過濾。使濾液再一次蒸乾，溶於少量DMF中，並 藉製備型HPLC純化。使自由態綾酸之含產物之溶離份凍 乾0 將自由態菸鹼酸(75毫克’ 0.42毫莫耳）置於DCM (2.5毫升） 中，與1-氣-N，N.2-三甲基丙烯基胺（145微升，1.1〇毫莫耳）混 合’並在室溫下攪拌3.5小時。添加苯胺ED_3e (1〇4毫克，〇 43 笔莫耳）與DIPEA (108微升，0.63毫莫耳），並將混合物在室 溫下攪拌1小時。使反應混合物蒸乾，溶於少量1)河1?中，並 藉製備型HPLC純化。使A-6a之含產物之溶離份(HPLC_MS : tRet.= 2.10 分鐘；MS (M+H)+= 405)來乾。 類似此方法，其他疊氮化物A_6可得自其相應之疊氮化物 A-1。 i)合成實例化合物1-15之方法 141870 •65· 201018670
使ED-2b (66.2毫克，0.26毫莫耳）溶於MeOH (3毫升）中，與 KF (29.4毫克，0.51毫莫耳）混合，並在30°C下攪拌3小時。 然後，添加A-6a (71.0毫克，0.18毫莫耳）、0.8M CuS04水溶液 (22微升，0.02毫莫耳）及抗壞血酸Na (36.3毫克，0.18毫莫耳）， 並將混合物於40°C下再攪拌4天。使用迴轉式蒸發器使反應 混合物蒸乾，使殘留物溶於少量DMF中，並藉製備型HPLC 純化。使1-15之含產物之溶離份（HPLC-MS: tRet.= 1.84分鐘； MS (M+H)+= 571)凍乾。 j)合成A-4a之方法
使ED-la (28.4克，101毫莫耳）溶於MeOH (120毫升）與H20 (100毫升）中，與氫氧化鈉溶液（80毫升，2M，在H20中）混 合，並在120°C下攪拌8小時。然後，使用迴轉式蒸發器脫 除揮發性成份，並以鹽酸（2N)使殘留物慢慢酸化至pH 4，於 此段時間内，部份量之A-4a (HPLC-MS : tRet.= 0.34分鐘；MS (M+H)+= 253)係以固體沉澱，將其藉過濾分離。將濾液以 EtOAc萃取三次 > 在MgS04上脫水乾燥 > 過濾 > 並使$迴轉 141870 -66- 201018670 式蒸發器蒸乾，同時單離另外之產物A-4a。 k)合成A_5a之方法
ED-3a 將丙烷膦酸環酐（52.5毫升’ 50% ’在EtOAc中）慢慢逐滴添
加至 THF (159 毫升）中之 A-4a (14.7 克，58.4 毫莫耳）、ED-3a (9.06 克’ 62.7毫莫耳）&NEt3(27毫升，ι95毫莫耳）内，並將混合 物在室溫下攪拌過夜◊於反應混合物之過濾後，使用迴轉 式蒸發器使濾液蒸乾，並將殘留物與H20合併，於此段時 間内，A-5a (HPLC-MS : tRet. = 1_83 分鐘；MS (M+H)+= 375)係以 固體 >儿殿’將其濾出，並進一步使用，無需任何其他純化 步驟。 1)合成A-6b之方法
1. 12.5NHCI 咖 2. NaN02, NaN3
為使Boc保護基分裂，將A_5a (20.5克，54.8毫莫耳）置於 12.5N鹽酸（15毫升）中，並在室溫下攪拌過夜。然後，使反 應混合物冷卻至〇°C，於其中慢慢逐滴添加NaN〇2 (4.88克， 70.8毫莫耳）在％ 〇中之經預先冷卻溶液’並將混合物再授 拌90分鐘。接著，於(^^下，慢慢添加已溶於H2〇中之NaN3 (4.39克’ 66.9毫莫耳），並將反應混合物攪拌3〇分鐘。藉由 141870 -67- 201018670 以咏〇稀釋，形成沉澱物，將其濾出，並溶於dcm*。將 有機相以％〇萃取兩次，並使用迴轉式蒸發器蒸乾。使A_6b (HPLC-MS : tRet_= 1.70 分鐘；MS (M+H)+= 301)自少量異丙醇再 結晶，以使其純化。 類似方法k)與1)，另外之疊氮化物Α·6係得自其相應之羧 酸類Α-4與胺類ED-3，使用醯胺類A_S作為中間化合物。 m)合成實例化合物1-34之方法
1-34 將5-漠-晚咬-3-叛甲路（1.48克，7.71毫莫耳）與das bESTMann_ OHIRA試劑（2.03克，10.6毫莫耳）置於MeOH (2〇毫升）中與 K：2C〇3 (1.16克，8.37毫莫耳）合併，並在室溫下攪拌12小時。 然後’使用迴轉式蒸發器使反應混合物蒸乾，使殘留物溶 於DCM中，並以Η2 Ο萃取三次。使有機相在MgS〇4上脫水乾 燥，過濾，並使用迴轉式蒸發器蒸乾。獲得ED_2c (HPLC MS : tRet. = 1.37分鐘）’將其進一步使用’無需任何其他純化步驟。 將ED-2c (1.67克，9.15毫莫耳）置於MeOH (40毫升）中，首 先與A-6b (2.00克，6.66毫莫耳）合併，並於5分鐘後，連續地 與抗壞血酸鈉水溶液（6.0毫升，1M)及CuS〇4水溶液（14毫升， 0.1M)合併’且在45°C下授拌48小時。然後，使用迴轉式蒸 發器使反應混合物蒸乾，使殘留物溶於1^0中，並濾出所 形成之沉澱物。將固體與飽和EDTA溶液一起攪拌，再—次 141870 -68- 201018670 滤出，並獲得工-34 (HPLC_MS: tRet= 1.79 分鐘；MS (M+H)+ = 482/484)。關於進一步純化，使一些固體溶於DMF中，並藉 製備型HPLC純化。使1_34之含產物之溶離份凍乾。 η)合成實例化合物1-39之方法
NaOtBu, Pd2(dba)3 (tBu)2(BiPh)P 1,4-二氧陸園
Oh
將1-34 (66毫克，0.14毫莫耳）、NaOtBu (65毫克，0.65毫莫 耳）、聯苯-2-基-二-第三-丁基-磷烷（16毫克，0.06毫莫耳）及 Pd2(dba)3(35毫克，0.04毫莫耳）在保護氣體大氣下，置於Μ· 二氧陸圜（2毫升）中，與N-曱基六氫吡畊（60毫克，0.60毫莫 耳）合併，並在45°C下，於密封反應容器中攪拌過夜。然後， 將反應混合物以H20與DMF稀釋，並藉製備型HPLC純化。
使1-39之含產物之溶離份（HPLC-MS: tRet.= 1.62分鐘；MS (M+H)+=502)凍乾。 〇)合成實例化合物1-187之方法
將5-溴基菸鹼酸（3.44克’ 17.0毫莫耳）置於THF (40毫升） 中’與CDI (3.00克，18.5毫莫耳）合併，並在5(TC下攪拌2小 141870 -69- 201018670 時。然後，當以冰冷卻時，將反應混合物傾倒在NaBH4水溶 液（600毫克，15.9毫莫耳，在100毫升H20中）上，於室溫下 攪拌3天，並以DCM萃取7x。使合併之有機相在Na2S04上脫 水乾燥，過濾，並使用迴轉式蒸發器蒸乾。進一步使用如 此獲得之（5-溴基吡啶-3-基）-曱醇（HPLC-MS : tRet.= 0.21分鐘； MS (M+H)+= 188/190)，未進行任何其他純化步驟。 將（5-溴-吡啶-3-基）-甲醇（3.00克，16.0毫莫耳）在保護氣體 下，置於THF (60毫升）與NEt3(6毫升）中，與Cul (100毫克， 0.53 毫莫耳）、（PPh3)2Cl2(430 毫克，0.61 毫莫耳）、PPh3(180 毫 克，0.69毫莫耳）及TMS-乙炔（2.9毫升，20.9毫莫耳）合併，並 在80°C下攪拌1小時。使用迴轉式蒸發器使反應混合物蒸 乾，並藉正相層析純化（DCM/MeOH ; 90:10)。使用迴轉式蒸 發器，使ED-2d之含產物之溶離份蒸乾（HPLC-MS: tRet.= 1.81 分鐘；MS (M+H)+= 206)。
將ED-2d (1.00克，3.30毫莫耳）置於MeOH (20毫升）中，與 KF (310毫克，5.33毫莫耳）混合，並在室溫下攪拌2小時。 然後，連續添加MeOH (20毫升）中之A-6b (300毫克，1.00毫莫 耳）、抗壞血酸鈉水溶液（2.5毫升，1M)及CuS04水溶液（788 微升，0.8M)，並將混合物於50°C下攪拌4小時。使用迴轉式 141870 -70- 201018670 蒸發器脫除MeOH，並將殘留物與H2〇合併。濾出所形成之 經曱基化合物之所形成沉澱物，在真空乾燥器中乾燥，及 進一步使用’未進行任何其他純化步驟。 將羥曱基化合物之粗產物（1·4克，3.23毫莫耳）置於Dcm ， （3〇毫升）與DMF(3毫升）中’與s〇C12(3.0毫升）合併，並回流 • 1小時。然後，使用迴轉式蒸發器使反應混合物蒸乾，溶於 DCM/Me〇H中，濾出產物之所形成沉澱物，並藉正相層析純 • 化（DCM/Me0H;梯度液自100:0至40:60)。使用迴轉式蒸發器， 使最初獲得為另外令間產物之氣基曱基化合物之含產物溶 離份(HPLC-MS : tRet = 1.68 分鐘；MS (M+H)+= 452)蒸乾。 將所獲得之氯基甲基化合物（80.0毫克，〇18毫莫耳）置於 DCM (3毫升）與!)!^ (1毫升）中，與二甲胺（17毫克，〇·35毫 莫耳）合併，並在5(TC下攪拌過夜。然後，使用迴轉式蒸發 器使反應混合物蒸乾，並藉製備型HpLC純化。使^87之含 產物之溶離份(HPLC-MS: tRet = 1.57 分鐘；MS (M+H)+= 461) ❿ 凍乾。 類似關於合成實例化合物WW、1-56、1-61、^7及 . 之上述反應方法幻至幻（合成方法1)，或關於合成實例化合 物^玷之幻、抝及〇 (合成方法2)，或關於合成實例化合物 1-34、Γ·39及以於之力至的（合成方法3)，於下表i (實例w 至1-207)中之類型工之其他實例化合物或可比較之其他實例 可得自其相應之先質，其係為可市購獲得，或係藉文獻上 已知之方法製成。 141S70 -71 - 201018670 表1
實例化合物1_1至1-207 # 結構 tRet (HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ 1-1 \ 1.47 421 卜2 1.57 443 I-3 1.80 540 141870 72- 201018670 141870 # 結構 W (HPLC) [分鐘I MS (M+H)+ 1-4 Ν^\χΝ：/ 1.38 434 1-5 \n 1-6 v ~p χΑν 1.98 554 1-7 ,V ~Ρ 1.84 472 1-8 么 \χ‘,Ν 1.73 456 1-9 'y 1.37 553 MO f ν ~jy xAy 1.89 558 M1 v -<y M2 F FVF -\J 1.96 525 •73- 201018670 141870 # 結構 w (HPLC> [分鐘】 MS (M+H)+ M3 1.80 543 1-14 F FVF syJ 1.54 489 1-15 ο^Ψ pF F 1.84 571 1-16 (λ'ψ JP "V sp xA^x7 1.69 586 Μ 7 Ο^Ψ S^N 1-18 1.65 524 1-19 Ι-20 p 1.98 552 -74- 201018670 141870 # 結構 tReL (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ 1-21 1.52 405 I-22 \叉 / rP I-23 V P 1.42 427 -24 1.85 553 1-25 /〇ΧΧ〜、/ 1.91 571 1-26 2.21 581 1-27 x > 1.59 434 1-28 -75- 201018670 141870 # 結構 tRet (HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ 1-29 1.72 456 1-30 1,42 471 1-31 I-32 F5cF 乂灸 1.71 480 1-33 ,γ兮 1.78 509 1-34 °^\χΝ" 1.85 482/484 1-35 Q 1.63 489 1-36 Qh \ ι户 〇^b\vnvN 1.67 503 -76- 201018670
141870 # 結構 tRet (HPLC) [分鐘I MS (M+H)+ 1-37 9 HN 1.59 489 1-38 P -Nv 1.68 503 1-39 、〇” 1.62 502 1-40 P 1.62 503 1-41 HNv \χ rP '二 Λτγ^'Ν 1.61 477 I-42 1.13 421 1-43 V Ϋ 2.04 557 -77- 201018670 # 结構 tReL (HPLC) 【分鐘I MS (M+H)+ 1-44 χΑν：》 195 591 1-45 χΑ\χΝ：> 179 577 1-46 2.05 551 1-47 V / 2.03 608 1-48 Ηί/^° 1.91 614 1-49 V > 一 cA^cc^ 2.10 576 1-50 γΗ^ώΒι^〇 1.87 580 1-51 Ϋ S^N rVf r? χΑ^χ、/ 1.82 545 141870 -78- 201018670
141870 # 結構 W(HPLC> [分鐘】 MS (M+H)+ 1-52 1.94 533 1-53 2,09 559 1-54 ν ~b 1.96 547 1-55 V ~b 2.10 561 1-56 v ~b XX, 2.02 534/536 1-57 ~p 2.03 568 1-58 γο^\χ；Ν 1.92 568 1-59 v ~<y xAw 1.85 554 1-60 V Jjr χΑ\χ;" 1.86 542 -79- 201018670 141870 # 結構 tRet. (HPLC) [分鐘] MS (Μ+Η)+ 1-61 v -Jy 1.86 541 卜62 1.97 520/522 I-63 、Ν·^\ 1.93 568 1-64 1.59 456 1-65 ~h 1.89 568 1-66 ^ ~b 2.20 539 1-67 1.87 538 1-68 Υ ~Ϋ 1.84 499 1-69 FV ~p ο^Λχ》 1.72 527 -80- 201018670 141870 # 結構 tRet (HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ 1-70 v -Jy 1.81 542 1-71 v -Jy 1.92 556 I-72 1.82 509 1-73 v ~b 2.01 « 513 1-74 v -b 〇A\^n 2.03 525 1-75 v ~jy 1.78 485 1-76 v 十 1.81 554 1-77 v -jy >..〇Άλ〇5’ 、N^\ 1.81 554 1-78 v ~b 1.77 528 -81- 201018670 141870 # 结構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (Μ+ΗΓ 1-79 1.65 506 _80 1.50 404 1-81 w? 1.62 432 Ι-82 "L ο X 1.48 410 Ι-83 1.49 409 卜84 1.60 433 Ι-85 1.89 569 Ι-86 ^ ~p .〇Α«\χ;" 1.88 539 Ι-87 fv -Jy .〇Α«\χ;" 1.86 537 -82- 201018670 141870 # 结構 W (HPLC) [分鐘】 MS (M+H疒 1-88 v ~b 1.81 523 1-89 sp 1.73 459 1-90 0/ 2.13 572 1-91 〇Xfi ^ 2.00 538 1-92 1.80 485 1-93 v ~b 2.01 513 1-94 Y ·~ρ 1.90 557 1-95 Av jy 1.90 557 1-96 1.79 573 -83- 201018670 # 结構 w (HPLC) 【分鐘】 MS (M+H)+ 1-97 1.98 565 1-98 ~b 2.09 591 1-99 fv ~b yoA^X7 2.21 593 MOO fV ~b β^κ\χΝ：/ 1.87 534 Μ 01 v ~b .〇Α\χ;" 1.71 554 1-102 FV ~p 1.88 529 1-103 1.82 543 1-104 F5cF ^ Ο^,Ι^Ο 1.93 555 1-105 1.94 557 141870 -84· 201018670 Φ 141870 # 結構 tRet (HPLC) 【分鐘] MS (M+H)+ 1-106 ν ~b 1.76 499 1-107 v ~b 1J9 513 1-108 v -Jy 九 1.93 527 1-109 v ~p 、。^ 1.80 543 1-110 v ~p 1.59 485 1-111 V ~p 1.77 511 1-112 V -p 、。〜 1.82 573 Μ13 ΗΟν^υΙ,Λ^Ν./ 1.56 502 1-114 v ~ρ 〇Α\χ;" 2.10 537 -85- 201018670 141870 # 結構 tReL (HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ 1-115 γ ~b 1.71 506 1-116 1.89 555 M17 1.83 519 1-118 ^ ~h oA^cc7 1.79 553 1-119 -<y 1.80 556 1-120 F FVF ~\J 1.80 568 1-121 F FVF ~\J Ο Τ »\χΝ：/ 1.95 525 Μ 22 v -jy 1.73 541 Μ 23 〇N^〇LfiX^^fC/ 1.93 514 -86- 201018670
141870 # 結構 w (HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ 1-124 /ο ^ 1J4 540 1-125 v ~jy 1.90 551 1-126 ν ~p οΑΛχ7 1.79 537 1-127 2.09 548 1-128 xAVtx- 1.85 547 1-129 1-130 ν ~p 2.03 539 1-131 v ~p 九 2.05 541 1-132 v -jy 1.89 527 87- 201018670 141870 # 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H疒 1-133 1-134 L Q 175 516 1-135 Q 1.69 546 1-136 6 b、 1.68 572 1-137 1.81 542 Μ 38 >-V.B 1.68 490 88- 201018670
141870 # 结構 W(HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ 1-139 °b 2.01 570 1-140 X > 1.75 530 1-141 、n^( \x rP 1.76 504 1-142 Ϋ p 1.93 557 1-143 5 \x ^ 1.75 516 1-144 〇 t, ^ 1.72 524 89- 201018670 141870 # 結構 tRet (HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ 1-145 、〆 ώ 1.74 516 1-146 Ο. 1.75 553 Μ 47 Q, 2.04 545 1-148 二 Q V^N 1.46 546 1-149 、 ρ 1.53 516 1-150 Q,、 1.58 515 90- 201018670
141870
# 結構 W(HPLC) [分鐘I MS (M+H)+ 1-151 -{ 夕1 1.58 529 1-152 1.89 552 1-153 \ 夕 Ν'Λ«\χ^Ν 1.21 547 1-154 b 1.19 516 1-155 〇 1.82 541 1-156 A 〇 >N -91- 201018670 141870
# 結構 tRet (HPLC) 【分鐘] MS (M+H)+ Μ 57 1-158 b 1-159 A〇 Np 1-160 卜161 1-162 -i \ P 92- 201018670
141870 # 結構 tReL (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ Μ 63 A 〇 Μ 64 Ν—Ν 1.81 530 1-165 '〇 \ i ^ 〇,入Λ〇：〔ν> 1.81 528 1-166 Q Q 〇、N〜 1.93 556 1-167 Q 1.81 544 1-168 HO—\ >一N 1.52 546 93- 201018670 141870 # 結構 tRet (HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ 1-169 1.70 560 1-170 V-N 1.65 560 1-171 Va Q/、 2.14 544 1-172 1.96 544 1-173 °"〇 2.24 584 Μ 74 nQ 1.74 528 • 94- 201018670
141870 # 結構 tRet (HPLC) [分鐘I MS (M+H)+ 1-175 1.58 541 1-176 154 573 1-177 Q Xji夕 iTY^ 1.66 513 1-178 Q l^^^s〇C、N"N 1.66 512 1-179 H〇rb, 1.43 532 卜180 \Q” 1.09 502 -95- 201018670 141870 # 結構 tRe,.(HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ Μ 81 1.86 552 1-182 f^q ^«VrN^ 1.89 570 Μ 83 1.42 488 1-184 0"v^ 1.53 503 1-185 X c> 1.69 487 Μ 86 〇0 1.50 516 1-187 X > 1.57 461 -96- 201018670
141870 # 結構 w (HPLC) [分鐘J MS (Μ+Η)+ 1-188 "1 5 ^ 〇、ν 1.59 530 1-189 "1 5 ^ 1.75 523 1-190 乂 V〇> 1.68 544 Μ 91 Ο 〇ν^η 1.77 475 1-192 Ό 1,65 505 1-193 〇ν^η 1.65 505 Μ 94 ΗίΝ-χ^ 1.37 433 Μ 95 % 1.80 570 -97- 201018670 141870 # 结構 W(HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ 1-196 d HNv 1.49 571 I-197 >厂〇,、 1.80 574 1-198 "Q 1.61 534 1-199 Q HNv 1.76 554 I-200 P 1.86 558 1-201 \x> 1.64 560 98- 201018670
141870 # 結構 tRet (HPLC) [分鐘1 MS (M+H)+ 卜202 、〇 1.61 516 1-203 乂〇 \-Nn 1-204 2.15 558 卜205 Q 1.60 585 1*206 01) \χ ^ 〇Ά|^^ργΝ'Ν,,Ν 172 586 1-207 k Q,、 -99- 201018670
反應圖式B ΑγΎ1 χ2、Χ 人 R3 (FT = —般羧基保護基，例如 烷基，芊基> PG*—般胺基保護基，例如 Boc) ED-1
W*N，V = CH 或 W = CH.V*N 或 W, V = CH 1. 去除保護 2. H2S04p NaN02,Cul, ΚΙ 合成方法2 R2、 1.皂化作用 Ί 2 X、y1人【 B-3 r3 2.醯胺連结 R—NH2 ED-3 r-o^tV1 1.皂化作用 Όη 合成方法1
Cw
Cult 配位ί», Oh ^Ν^Χγθ" H Χ2、Χ 人 R3 由化作用 HO 2 丄 2.Cul,配位«，鹼 W3 R3 Β·1 _ Ri-B(OR”)2 ED4, <Pd>,鹼
類型II之實例化合物： 具有N-連結之吡咯、吡唑或咪唑環之化合物（類型II)可例 如藉由反應圖式B中所示合成途徑（合成方法1與2)之一製 成。 所使用之離析物係再一次為雜芳族、經保護之胺基酸酯 類ED-1。此等係於胺基之保護基已在硫酸亞硝酸鈉溶液中， 於碘化銅與碘化鉀存在下被分裂之後，被轉化成碘化物Z-1 (SANDMEYER反應）。 碘化物Z-1可接著首先被皂化（合成方法1)，然後以使用 銅催化作用之ULLMANN反應之方式被p比B各、咪。坐或p比α坐取 代，以獲得酸類Β-1。使用例如溴、碘、Ν-溴基琥珀醯亞胺、 Ν-碘基琥珀醯亞胺或其他文獻上已知之i化試劑之選擇性 鹵化作用，及與雜芳基硼酸或雜芳基硼酸衍生物 141870 -100- 201018670 R1 B(OR”)2 (ED-4)之後續鈀催化之SUZUKI交叉偶合反應，會導 致自由態酸類Β·2。若需要，則羧酸酯-C(0)0R'之皂化作用 亦可僅在類似ULLMANN取代、鹵化作用及SUZUKI反應之順 序後進行，因為此三種轉變亦可以酯進行。最後，類型Π 之化合物係藉由與成份ED-3之醯胺偶合而獲得。 或者（合成方法2)，改變反應順序，且首先與胺基成份 ED-3之醯胺偶合以形成碘化物B-3，係在Z-1之皂化作用後 直接進行。在已進行類似ULLMANN取代以類似合成方法1 獲得B-4之後，及在選擇性鹵化作用與SUZUKI反應之後，亦 獲得類型II之化合物。
反應圖式C
R\
III
1. 皂化作用 2. 醢胺速結 R—NHj ED-3 N Η
合成方法2 類型III之實例化合物： 具有C-連結之三唑環之化合物（類型III)可例如藉由反應 圖式C中所示合成途徑（合成方法1與2)之一製成。 自碘化物Z-1 (參閱反應圖式B)開始，首先使酯官能基分 裂（合成方法1)，然後進行與三甲基矽烷基乙炔及Cul之鈀 141870 -101 - 201018670 催化SONOGASHIRA交叉偶合反應，以獲得炔烴C-1。其接著 為在C-1與雜芳基疊氮化物ED-5間之銅催化之1,3-偶極性環 加成作用，因此形成c_連結之三唑環。經由與根據反應圖 式A之N-連結三唑環之形成比較，關於因此引進之基團， 反應性"1，3-偶極”與”親偶極”係明確地被逆轉。與胺類ED_3 之最後醯胺偶合會導致化合物ΠΙ。若需要，則根據合成方 法1之息化作用亦可在此醯胺偶合之前進行，因所有轉變亦 可與酿官能基比較。根據合成方法2，實例化合物ΙΠ可替 代地藉由與合成方法1中反應順序不同之次序製成。
反應圖式D
合成方法1 1. 皂化作用 2. <Pd>,缝,Μ
R·
基，例如
<Pd>, ik, Z-3 1. 皂化作用 2. 籬坡連結 R2NH2 ED-3 合成方法2
類型IV之實例化合物： 具有C-連結之吡咯、α + , , ^ 吡唑或咪唑環之化合物（類型IV)可 例如藉由反應圖式t) Φ 6H·-人〇、、 1 , 千所不〇成途徑（合成方法1與2)之一 141870 201018670 製成。 自碘化物ζ_ι開始，在皂化作用之後，鈀催化之交叉偶合 反應係以硼酸衍生物Z.3進行（合成方法1}，以獲得中間物 D-1。於最後醯胺化作用之後，獲得最終化合物w。若需要， • 則所述之皂化作用亦可正好在此最後醯胺化作用之前進 • 行。關於此順序所需要之成份Z-3係事先製成，自吡咯、，米 唑或吡唑開始，在與其相應之雜芳基#化物£〇_6之銅催化 • 交叉偶合反應中，於雜芳基上，使用例如漠、碘、N_溴基 玻拍酿亞胺、NM基㈣酿亞胺或其他文獻上已知之齒化 試劑之後續齒化作用，及與雙-品响可職之最後叙催化交 又偶合反應。 根據合成方法2，合成方法1之反應步 排，且化合物rv係經由中間物c_3(參閱反應圖二重 141870 -103· 201018670
反應囷式E 部份1 (R·= —般羧基保護基》例如 坑基，苄基>
合成方法1
1. 皂化作用 2. 釀胺連结 R2NH2 ED-3
V
VI-A 部份2
VI-B 類型V、VI-A及νΐ_Β之實例化合物： Λν^ΒΓ 〜人R3 於各情況中具有經由4-位置所C-連結之η米哇環（類型v)或 具有經由4-或2-位置所C_連結之嘧唑環（類型w· A與類型 VI-B)之化合物可藉由環化作用，得自碘化物(反應圖式 E)。為合成類型V與VI_A之實例化合物（部们），係使蛾化 141870 -104- 201018670 物Ζ-l在第一個反應步驟中，藉由iprMgCl，於CuCN存在下 金屬化，然後與氯化氯乙醯反應，以獲得α_氣基酮類。 Ε·1與雜芳基脒類ED-7之反應會導致咪唑中間物Ε_2 (合 成方法1) ’然而與雜芳基硫醯胺ED-8之反應會產生ρ塞嗤中 . 間物Ε-3 (合成方法2)。Ε-2與Ε-3兩者可接著在皂化作用之 . 後進行醯胺酸化，以形成最終化合物。 為合成類型VI-B之實例化合物（部份2)，係使碘化物 φ 在第一個反應步驟中皂化，然後使用鈀催化作用，轉化成 爛酸衍生物Ε-4，例如經由與雙-品吶可硼烷反應。藉由兩 個連續鈀催化之SUZUKI反應，首先嘧唑環係以2,4-二溴基嘧 °坐被引進（中間物E-5)，然後基團R1係經由硼酸類或硼酸衍 生物ED-4被引進（中間物E-6)。經由與胺類ED-3之最後醯胺 連結’獲得類型VI-B之最終化合物。若需要，則所述之皂 化作用亦可正好在此最後醯胺化作用之前進行。
反應圖式F 部份1 —般羧基保讓基，例如 烷基，芊基）
141870 •105- 201018670
類型VII之實例化合物（反應圖式F部份1): 具有經由2-位置所C-連結之咪唑環之化合物（類型VD)可 藉由環化作用，得自碘化物Ζ-1。後者係在第一個反應步驟 中被CuCN取代，以形成腈類F-1，並藉由胺解轉化成脒類 F-2。咪唑環係經由與雜芳基-α-溴基甲基酮類ED-9之反應而 形成，最後使中間物F-3皂化與醯胺酸化。經由與根據反應 圖式Ε在4位置上經C-連結之咪唑環（類型V)之合成比較， 關於如此引進之基團，反應性"幽基酮”與”脒”係完全被 逆轉。 類型VIII_A之實例化合物（反應圖式F部份2): 可獲得具有經由2-位置所C-連結之嘧唑環之化合物，自棚 酸衍生物E-4 (參閱反應圖式E)開始。藉由兩個連續纪催化 141870 -106· 201018670 之SUZUKI反應’首先嘧唑環係以2,5-二溴基塞唑被引進（中 間物F-4) ’然後基團R1係經由硼酸類或硼酸衍生物£1)_4被 引進（中間物F-5)。經由與胺類ED-3之最後醯胺連結，獲得 類型VIII-A之最終化合物。若需要，則關於私4 (參閱反應圖 . 式Ε)合成所述之皂化作用亦可正好在此最後醯胺化作用之 前進行。 類型VIII-B之實例化合物（反應圖式ρ部份3): φ 可獲得具有經由5-位置所C-連結之噻唑環之化合物（類型 VIII-B) ’自硼酸類或硼酸衍生物Ε_4開始。 首先，在第一個鈀催化之SUZUKI交又偶合反應中，使硼 酸類或硼酸衍生物ED-4與2,5-二溴基嚏唑反應，以引進圮。 在與硼酸衍生物Ε·4之另一個SUZUKI反應中，獲得羧酸類 F-6，然後使其在與胺類ED_3之後續醯胺偶合中轉化成類型 vra_B之最終化合物。
反應圖式G
類型IX之實例化合物： 具有經由5-位置所C_連結之吡唑環之化合物（類型ιχ)寸 藉由環化作用，得自炔類C-4 (參閱反應圖式〇，其係以曱 苯磺醢基腙類進行環加成作用。曱苯磺醯基腙類係自其相 應之雜芳基醛類ED-10與甲苯磺醯基肼當場產生。 或者，所述之環加成作用亦可在炔類上進行。於此情 141870 -107- 201018670 況中，必須進行以胺類ED-3之後續醯胺化作用 反應圖式Η
類型X之實例化合物： 具有經由3-位置所C-連結之2,4-噚二唑環化合物（類型χ) 可藉由環化作用’得自腈類(參閱反應圖式F)。在第一 個步驟中，F-1係被皂化，且自由態酸係以胺ED_3進行醯 胺酸化（H-1)。於後續添加羥胺以形成中間物H_2之後，使其 以雜芳基羧酸類ED-11環化，以獲得化合物χ。 類型XI之實例化合物： 具有經由5-位置所C_連結之2,4_嘮二唑環之化合物（類型 XI)可藉由環化作用’得自羧酸類ED_12，其方式是使彼等 與雜芳基羥基脒ED-13縮合。使如此獲得之中間物H_3皂化 及進行醯胺酸化，以形成化合物χι。 141870 201018670 反應圖式i
ED-14
合成方法2 DPPA,鹼,ffiuOH
合成方法1
醢胺連结 R—COOH ED-15
02N R3
類型XII之實例化合物：
具有N-連結之三唑環之根據本發明化合物（類型XII)可例 如藉由反應圖式I中所示合成途徑（合成方法1與2)之一製 成。與類型I之化合物比較，類型XII具有逆轉醯胺鍵結。 自硝基羧酸類ED-14開始，首先，形成Boc-保護之苯胺Z-4 之轉變係在CURTIUS反應中，使用DPPA與第三-丁醇，以及 驗，例如N-曱基嗎福p林進行。 在Boc保護基以例如TFA或HC1之分裂，以亞硝酸鈉，在 鹽酸溶液中之重氮化作用，及重氮鹽與疊氮化鈉之反應 後，獲得疊氮化物I-ι (合成方法1)。藉由與炔類ED-2之銅催 化1，3-偶極成環加成反應，合成三唑環，然後所獲得之中間 141870 -109- 201018670 物1-2係被還原成苯胺1-3。硝基可使用文獻上已知之方法還 原，例如使用氫，於鈀/活性炭存在下，或鐵，於氣化銨存 在下。最後，苯胺Ι·3係以羧酸類ED-15進行醯胺酸化。 根據合成方法2，自合成方法1得知之反應步驟係以改變 之順序進行。 實例ΧΙΙ-1 ΧΙΙ-78之合成 a)合成I-la之方法
將ED-14a (1.01克，5.52毫莫耳）置於tBuOH (50毫升）中，與 DPPA (1.8毫升，8.35毫莫耳）及NMM (724微升，6.59毫莫耳） 合併，並回流15小時。於冷卻後，添加飽和氯化納溶液， 並將混合物以EE萃取數次。將合併之有機相以飽和氣化鈉 溶液洗滌，在MgS04上脫水乾燥，過濾，並使用迴轉式蒸發 器蒸乾。使殘留物溶於一些水中，並凍乾。使用如此獲得 之 Z-4a(HPLC-MS: tRet=1.73 分鐘；MS(M+H)+= 254)，無需進 一步純化。 將Z-4a (1.25克，4.94毫莫耳）置於DCM (15毫升）中，與TFA (7毫升）合併，並將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物 以DCM (20毫升）稀釋，並以H20 (2 X 40毫升）與2N鹽酸（3 X 40 毫升）萃取。以氫氧化鈉溶液使合併之水相呈鹼性，並以EE (3 X 75毫升）萃取。將合併之有機相以飽和NaHC03溶液洗滌， 在MgS04上脫水乾燥，過濾，並蒸乾。將殘留物（730毫克， 141870 -110- 201018670 4.77毫莫耳）置於2N鹽酸(25毫升）中，冷卻至〇°C，並與NaN02 溶液（395毫克’ 5.72毫莫耳’在2毫升H20中）逐滴混合。於 30分鐘後，在0°C下添加NaN3 (341毫克，5.25毫莫耳，溶於2 毫升氐0中）’並將混合物再攪拌3〇分鐘。將反應混合物以 咏0稀釋，並以EE萃取3x。使合併之有機相在MgS04上脫水 乾燥’過濾’並蒸乾。使用所獲得之疊氮化物Illla (HPLC—MS : tRet = 1.30分鐘），無需進一步純化。 類似合成I-la之方法，另外之疊氮化物14係得自其相應 之離析物ED_13。 b)合成I-2a之方法
為使三甲基矽烷基分裂，將1，5_二曱基_4_三曱基矽烷基乙 炔基-1H-吡唑ED-2a (1.65克，8.61毫莫耳）置於Me0H (2〇毫升） 中，並在室溫下與K：2C〇3(1.22克，8.85毫莫耳）一起攪拌L5 小時。然後，添加I-la (854毫克，4.77毫莫耳）、抗壞血酸鈉 (594毫克，3.00毫莫耳’在2毫升h2〇中）及2.2毫升〇.8M CuS04 水溶液，並將混合物於室溫下攪拌過夜。使用迴轉式蒸發 器使反應混合物蒸乾，溶於兩〇中，並以EE萃取3χ。使合 併之有機相在MgS〇4上脫水乾燥，過濾，並蒸乾。使殘留物 溶於少量DMF與水中，於此段時間内，使一部份沉澱， 並濾出。使母液藉正相層析純化。使之含產物之溶離份 141870 •111· 201018670 (HPLC-MS ·· tRet = 1.35 分鐘；Ms (M+H)+= 3〇〇)蒸乾。 類似合成I-2a之方法，另外之中間物1-2係得自其相應之 成份Ι·1與ED-2。 c)合成I-3a之方法
使I-2a (485毫克，1.62毫莫耳）溶於MeOH (1〇毫升）中，與 Pd/C (10%，186毫克，L75毫莫耳）合併，並在5〇卩幻下，於 氫化熱壓鍋中氫化3小時。濾出觸媒，蒸乾母液，使其溶於 少量2N鹽酸中，及凍乾。進一步使用如此獲得之^^(册^ MS: tRet_=0.99分鐘；MS(M+H)+= 270)，未進行任何其他純 化步驟。 類似此方法’另外之苯胺1-3亦可以還原方式得自其相應 之硝基化合物1-2。 d)合成實例化合物XII-1之方法
將苯甲酸ED-15a (56.6毫克，0.20毫莫耳）置於xhf中，與 HATU (73.7毫克，0.23毫莫耳）及DIPEA (88微升，0.52毫莫耳） 合併，並在室溫下攪拌30分鐘。然後，添加i_3a (50.0毫克， 141870 •112· 201018670 0.16毫莫耳）’並將混合物於50°C下攪拌3天。使用迴轉式蒸 發器使反應混合物蒸乾’使殘留物溶於少量DMF與Η2 Ο中， 並藉製備型HPLC純化。將XIM之含產物之溶離份(HpLC_Ms: ιι^ι·=1.79 分鐘；MS (M+H)+= 540)合併，並;東乾。 e)合成I-5a之方法
將Z-4a (1.79克，7.07毫莫耳）置於Me0H (8〇毫升）中，與pd/c (188毫克，10%)合併，並在室溫下，於4巴氫壓力下氫化2 小時。濾出觸媒，並使用迴轉式蒸發器使濾液蒸乾。使殘 留物溶於少量MeCN與％0中，並凍乾。獲得(HpLC_MS : tRet_= 1.20分鐘；MS (M+H)+= 224)，將其進一步使用，未進 行任何其他純化。 ❿ 將I-4a (1.51克，6.76毫莫耳）與ED-15b (1.52克，7.31毫莫耳） 置於THF(20毫升）中，並與NEyp.o毫升）合併。然後，逐滴 . 添加丙烷膦酸環酐（5.9毫升，50%，在EtOAc中），並將混合 物在至溫下擾拌2小時。然後，使用迴轉式蒸發器使其蒸乾， 使殘留物溶於HsO中，並以DCM萃取三次。使合併之有機 相在MgS〇4上脫水乾燥，過濾，並使用迴轉式蒸發器蒸乾。 進一步使用如此獲得之I-5a (HPLC-MS: tRet_= 1.93分鐘；MS (M+H)+=412) ’未進行任何其他純化步驟。 類似此方法，其他醯胺類w亦可藉由以其他羧酸類ED_15 141870 -113- 201018670 之醯胺化作用，得自其相應之胺基P比啶類1-4。 0合成I-6a之方法
將I-5a (3.36克，6.78毫莫耳）在50°C下，於12.5N鹽酸（10毫
升）中攪拌過夜。於冷卻後，將反應混合物與H2〇 (1〇毫升） 合併，以氫氧化鈉溶液（8N)中和，並以DCM萃取三次。使 合併之有機相在MgS〇4上脫水乾燥，過濾，並使用迴轉式蒸 發器蒸乾。使殘留物（HPLC_MS : tRet = 1 43分鐘；MS (M+H)+ = 312)溶於少量h2 〇與MeCN中，並凍乾。 將如此獲得之自由態胺（1.60克，5.15毫莫耳）置於丨，4-二孽 陸圜（20毫升）中，與毫升，8 6〇毫莫耳）及第三 亞硝酸丁酯（3.0毫升，25·3毫莫耳）連續地混合，並在室溫飞 挽拌過夜。然後，將混合物以腿稀釋，並以飽和軸⑺
溶液洗滌三次。使有機相在MgS〇4上脫水乾燥，過濾，並領 用迴轉式蒸發器蒸乾。進—步使用如此獲得之⑽，
任何其他純化步驟。 C 類似此方法 啶類Ι·5。 另外之疊氮化物1-6亦得自經保護之胺基吡 141870 -114- 201018670 g)合成ED-2f之方法
Cul. (PPh3>2PdCI2 /Pr2NH
X) 將3-溴基-5-氟·峨啶(4.26克’ 23.5毫莫耳）與異丙基六氫吡 畊(7.58克，59.1毫莫耳）置於n_Bu0H (16毫升）中，並在1〇〇。〇 下攪拌6天。於冷卻後，以0.以鹽酸使反應混合物酸化，並 以EtOAc萃取三次。將水相以氫氧化鈉溶液調整至pH 1〇， 並以DCM萃取三次。使合併之有機相在MgS〇4上脫水乾燥， 過漶’並使用迴轉式蒸發器蒸乾。使殘留物溶於少量DCM 中’並添加至4克已在DCM中預先膨潤之聚合體結合之異 氰酸酯（由Argonaut製造，物件編號800260)内，並將混合物在 室溫下攪拌2小時。然後，濾出聚合體樹脂，將混合物以 DCM洗滌’並使用迴轉式蒸發器蒸乾。進一步使用如此獲 得之經取代 3-溴-P比啶（HPLC-MS : tRet.= 1.59 分鐘；MS (M+H)+ = 284)，未進行任何其他純化步驟。 將所獲得之經取代3-溴-峨啶（3.88克，8.18毫莫耳）、Cul (124 毫克’ 0.65毫莫耳）及（PPh3)2PdCl2(95.0毫克，0.14毫莫耳）在 保護氣體下’置於二異丙基胺（5毫升）中，與TMS-乙炔（1.5 毫升，10.6毫莫耳）合併’並在i〇〇°c下，於微波中攪拌3〇分 鐘。於冷卻後，將反應混合物以1N鹽酸稀釋，並以DCM萃 取三次。將酸性水相調整至pH 9，並以DCM萃取三次。使 合併之有機相在MgS〇4上脫水乾燥，過濾，及使用迴轉式蒸 141870 •115· 201018670 發器蒸乾。使殘留物藉正相層析純化。使ED-2f之含產物之 溶離份（HPLC-MS: tRet.= 2.13 分鐘；MS(M+H)+= 203)蒸乾’並 於高真空下乾燥。 類似此方法，另外之TMS-保護之乙块ED-2係得自3-溴基-5-氟比σ定。 h)合成實例化合物ΧΙΙ-42之方法
將ED-2f (140毫克，0.46毫莫耳）置於MeOH (10毫升）中，與 KF (60毫克，1.03毫莫耳）合併，並在室溫下攪拌過夜。然 後，添加I-6a (132毫克，0.31毫莫耳），將混合物攪拌5分鐘， 連續添加抗壞血酸鈉水溶液（180微升，1M)與CuS04水溶液 (150微升，1M)，並將混合物於45°C下攪拌48小時。接著， 以1N氫氧化鈉溶液使其呈鹼性，並以EtOAc萃取三次。使合 併之有機相在MgS04上脫水乾燥，過濾，並使用迴轉式蒸發 器蒸乾。使殘留物溶於少量DMF與H20中，並藉製備型HPLC 純化。將XII-42之含產物之溶離份（HPLC-MS : tRet.= 1.92分 鐘；MS (M+H)+= 567)合併，並凍乾。 類似關於合成實例化合物XII-1之上述反應方法a)至d) (合成方法1)，或關於合成實例化合物XII-42之e)至h)(合成 方法2)，下述實例ΧΠ-2至XII-41以及XII-43至XII-78 (表2)或 201018670 可比較之其他實例可得自其相應之先質，其係為可市購獲 付’或可使用文獻上已知之方法製成。 表2
實例化合物XII_1至XII-78 # 結構 W (HPLC) [分鐘I MS (M+H)+ XII-1 1.79 540 XII-2 v ~jy 1.73 443 XII-3 1.74 421 117- 141870 201018670 # 結構 W (HPLC) 【分鐘】 MS (M+H)+ XII-4 ΧΙΙ·5 A ? 1.87 558 XII-6 1.63 (M-H)· = 439 XII-7 ,v + Oy^^y-Q 1.77 472 XII-8 Λ ~p 1.79 458 XII-9 ^ ~jy ivw 1.78 456 XII-10 乂CN 1.53 (M-H)* = 423 XII-11 3C ^ U^H^O 1.68 424 XII-12 / 1.66 454 -118- 141870 201018670 ❿ 141870 # 結構 tRet (HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ XII-13 NCx vcn Q* 1.70 (M-H)' = 447 XII-14 1.46 (M-H)' = 485 XII-15 x ~p 1.79 556 XII-16 f^F ^ Ι^，^Τ^ν|Γ^^Ν，，Ν 1.87 569 XII-17 J^F " ^ 1.82 539 XII-18 , ίΧ "V Γ ^ρθ·γΗν^^Ι、Ν，Ν 1.92 591 XII-19 HN^° V M XF X 1.66 602 XII-20 x Jy 广1 1.86 558 •119· 201018670 # 結構 w (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ XII-21 x ~p 1.78 544 XI 卜 22 1.86 570 XI 卜23 1.85 559 XII-24 <Λρ ~~^y xx/VxX7 1.81 600 XII-25 x ~p 1.77 543 XI 卜26 1.73 540 XII-27 / > 1.86 564 XI 卜 28 X ~b 1.86 570 XII-29 cXF ~^y 1.87 570 -120- 141870 201018670
141870 # 結構 w. (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ XI 卜 30 X ~b 1.70 539 XII-31 V > 〇YK-^j-N''N-N 1.79 582 XI 卜 32 v b 1.97 566 XII-33 v 1.83 582 XII-34 CL γ〇Ν (Λ 1.64 522 XII-35 \ 1.89 552 XI 卜 36 ^ > 1.77 539 -121- 201018670 # 結構 w (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ XII-37 2.11 566 Xll-38 〇 v j3 1.76 538 Xll-39 ^ H 180 567 XII-40 、°p 1.71 553 XII-41 1.88 552 XII-42 1.92 567 -122- 141870 201018670
141870 # 結構 w (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ XII-43 H 1.88 581 XII-44 1.86 611 XII-45 * > 2.12 595 XII-46 N〇^Q * H 1.79 611 XII-47 2.01 581 XII-48 ΝτχΝ"Ν" 1.82 597 -123- 201018670 # 結構 w (HPLC) [分鐘I MS (M+H)+ XII-49 % vcn Lj 1.82 562 XI 卜 50 u c> 1.80 550 XI 卜 51 Γ $ όγ^Ο 1.71 536 XI 卜 52 r > 1.64 510 XII-53 〇 1.70 524 XII-54 4/ 1.97 597 XII-55 \ 1.83 553 -124- 141870 201018670
141870 # 结構 w (HPLC) [分鐘I MS (M+H)+ XII-56 XII-57 b X > 1.66 524 XI 卜 58 XII-59 Αγ hr A^hiX^ XII-60 XII-61 όγ«1^χ> 125· 201018670 # 結構 tRet. (HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ XI 卜 62 X ^ XH-63 欠N Y > 1.48 454 Xll-64 V- Cr 〇y^O 1.73 481 XII-65 £ -v^ O 1.76 507 XII-66 XII-67 HN X 夕 0γΚγ^Ν'Ν-Ν 126- 141870 201018670
141870
# 结構 w. (HPLC) [分鐘I MS (M+H)+ XI 卜 68 V〇rQ X H ^ XII-69 /-A 乂 1 V ^ XII-70 $ XII-71 P X > Oy^dN XII-72 XII-73 Ό X s P 127- 201018670 # 結構 tRet. (HPLC) [分鐘】 MS (Μ+Η)+ XI 卜74 Λο XII-75 X ^ 〔ν^ύ%^ν、ν"ν XII-76 〇 ν Ρ XI 卜 77 °Ί〇 XII-78 Ο, 128- 141870 201018670
反應圖式J
合成方法2
1.還原作用 2.醮胺連結 R2—COOH ED-15
1. 去除保護 2. H2S04i NaNOz 3. Cul, ΚΙ
Cul,配位«，鹼 hCW 合成方法1
J-1
Cw W = N，V = CH 或 W = CH,V = N 或 W, V = CH 1. 鹵化作用 2. ^-Β(ΟίΤ·)2 EM <Pd>,鹼
類型XIII之實例化合物： 具有N-連結之p比洛、p比°圭或°米唾環之化合物（類型XIII)可 例如使用反應圖式J中所示合成途徑（合成方法1與2)之一 製成。與類型II之化合物比較，類型XIII具有逆轉醯胺鍵結。
自Boc-保護之硝基苯胺Z-4 (參閱反應圖式I)開始，首先轉 變成碘化物Z-5係以下述方式進行，使保護基分裂、重氮化 作用及SANDMEYER反應。 然後，碘化物Z-5可使用銅催化作用進行被吡咯、咪唑或 吡唑之類似ULLMANN取代（合成方法1)，以獲得硝基化合物 J_1。使用例如溴、碘、N-溴基琥珀醯亞胺、N-碘基琥珀醯 亞胺或其他文獻上已知之鹵化試劑之選擇性i化作用，及 與雜芳基硼酸或其衍生物ED-4之後續鈀催化之SUZUKI交 叉偶合反應，會造成中間物J-2，其最後係經還原，並以酸 141870 -129- 201018670 類ED-15醯胺酸化，以形成最終化合物XIII。 根據合成方法2，自合成方法1得知之反應步驟係以不同 順序進行。
反應圖式K
CuS04, 抗壞血酸Na R—N3 ED-5
02N Κ-2 尸 .々Ν 1. 還原作用 2. 醯胺速結 -COOH ED-15 尸,,Ν
XIV
類型XIV之實例化合物： 具有C-連結之三唑環之化合物（類型XIV)可例如藉由反 應圖式Κ中所示合成途徑（合成方法1與2)之一製成。與類 型III之化合物比較，類型XIV具有逆轉醯胺鍵結。 自碘化物Ζ-5 (參閱反應圖式J)開始，首先（合成方法1)鈀 催化之SONOGASHIRA交叉偶合反應係以三曱基矽烷基乙炔 與Cul進行，以獲得炔烴Κ-1。其接著為在Κ-1與雜芳基疊氮 化物ED-5間之銅催化之1，3-偶極性環加成作用，因此合成C-連結之三唑環。與根據反應圖式A或I之N-連結三唑環之合 成比較，關於因此引進之基團，反應性"U-偶極’'與”親偶 極”係完全被逆轉。在還原作用後，與酸類ED-14之最後醯 胺偶合會導致化合物XIV。 141870 -130- 201018670 與合成方法1比較，根據合成方法2，實例化合物χιν可 替代地藉由改變反應順序之次序而製成。
反應圖式L
合成方法1 <Pd>，鹼,Μ
OjN
<Pd>, ik, Z-3 1. 遘原作用
K-3 2. 釅胺連结 R^COOH ED-15 合成方法2 類型XV之實例化合物 具有C-連結之吡咯、吡唑或咪唑環之化合物（類型χν)可 例如使用反應圖式L中所示合成途徑（合成方法1與2)之一 製成。與類型IV之化合物比較’類型XV具有逆轉醯胺鍵結。
自壤化物Ζ-5 (參閱反應圖式J)開始，首先（合成方法1)在巴 催化之SUZUKI交叉偶合反應係以硼酸衍生物ζ·3 (參閱反應 圖式D)進行’以獲得硝基化合物L-1。其係經由;s肖基之還原 作用及與酸類ED-15之後續醯胺偶合，被轉化成類型χν之 實例化合物。 與合成方法1比較，根據合成方法2，實例化合物XV可替 代地藉由改變反應順序之次序而製成。 141870 -131- 201018670 反應圖式Μ 部份1 ο2ν
Z-6 1. 遘凍作用 2. Βο〇2〇 (Boc)^
XVI
類型XVI與XVII-A之實例化合物（反應圖式Μ部份1): 於各情況中具有經由4-位置所C-連結之咪唑環（類型XVI) 或所C-連結之噻唑環（類型XVII-A)之化合物可得自碘化物 Ζ-5。與類型V、VI-A及VI_B之化合物（參閱反應圖式Ε)比較， 類型XVI與XVII-A具有逆轉醢胺鍵結。 141870 -132- 201018670 首先，使碘化物Z-5還原，且所獲得之胺基係藉由兩個b〇C-保護基保護。使如此獲得之碘化物Z_6藉由iPrMgCl，於CuCN 存在下金屬化’然後與氣化氯乙醯反應，以形成氯基酮 類Μ-1。Μ-1與雜芳基脒類ED-7之反應會導致咪唑中間物 Μ-2 (合成方法1)，然而與雜芳基硫醯胺ED_8之反應會導致 p塞唑中間物M-3 (合成方法2)。M-2與M-3兩者可接著在皂化 作用之後進行醯胺酸化，以形成最終化合物。
類型XVn-B之實例化合物（反應圖式μ部份2): 具有經由2-位置所C-連結之ρ塞η坐環之化合物（類型χνΐΙ·Β) 可得自缓酸類ED-14。與類型νΐ·Β之化合物比較，類型χνπ-Β 具有逆轉醯胺鍵結。 首先，使羧酸ED_14藉由醯胺偶合及與LAWESSON氏試劑 之反應，而被轉化成硫醯胺M-4。以<2-溴基酮類ED-9之環化 作用及硝基之後續還原作用’伴隨著與羧酸類ED_15之最後 醯胺偶合，係產生類型ΧνΠ·Β之最終化合物。 反應圖式Ν 部份1
1. 運4作用 2. 釅联連結 R2—COOH ED-15
141870 •133-
XVIII 201018670 部份2
<Pd>T 鹼 R1B(OR")2
_與類型VII、VIII-A及VIII-B之化合物（參閱反應圖式F)比 較，類型XVIII、IXX-A及IXX-B具有逆轉醯胺鍵結。 類型XVIII之實例化合物（反應圖式N部份1): 具有經由2-位置所C-連結之咪唑環之化合物（類型XVIII) 可藉由環化作用，得自碘化物Z-5。與類型VII之化合物比 較，類型XVIII具有逆轉醯胺鍵結。 碘化物Z-5係在第一個反應步驟中被CuCN取代，以形成 腈類N-1，並藉由胺解轉化成脒類N-2。咪唑環係經由與雜 芳基-α-溴基甲基酮類ED-9之反應而形成，且最後使中間物 Ν-3還原及進行醯胺酸化。 類型ΙΧΧ-Α之實例化合物（反應圖式Ν部份2): 亦可獲得具有經由2-位置所C-連結之嘧唑環之化合物（類 141870 -134- 201018670
型IXX-A) ’自峨化物Z-5開始。合成係以下述方式進行，首 先自Z-5製備爛酸衍生物N-4，例如經由與雙-品p内可侧烧反 應，使用催化作用，然後使彼等在把催化之SUZUKI交又 偶合反應中與2,4-二溴基嘍唑或2,5-二溴基喳唑反應，以獲得 中間物N-5。藉由與硼酸類或硼酸衍生物ED-4之進一步 SUZUKI反應’基團R1係接著被引進（中間物N-6)，然後在還 原作用及以ED-1S之醯胺化作用後，最後獲得最終化合物。 類型IXX-B之實例化合物（反應圖式N部份3): 可獲得具有經由5-位置所C-連結之嘧。坐環之化合物（類型 IXX-B) ’自蝴酸類或蝴酸衍生物ν·4開始。首先，在第一個 把催化之SUZUKI交又偶合反應中，使硼酸類或硼酸衍生物 ED-4與2,5-二溴基嘍唑反應，以引進Ri。在與硼酸衍生物N_4 之另一個SUZUKI反應中’獲得硝基化合物N-7，其係接著經 由還原作用，及最後與羧酸類ED-15之醯胺偶合，而被轉化 成類型IXX-B之最終化合物。 反應圖式Ο
類型XX之實例化合物： 具有經由5-位置所C-連結之吡唑環之化合物（類型XX)可藉 由環化作用’得自炔類K-4 (參閱反應圖式K)，其係以甲苯 續酿基腙類進行環加成作用。甲苯磺醯基腙類係自其相應 之雜芳基醛類ED-10與甲苯磺醯基肼當場產生。與類型以之 141870 -135- 201018670 化合物比較，類型XX具有逆轉醯胺鍵結。 反應圖式p
類型XXI之實例化合物： 具有經由3-位置所C-連結之2,4-噚二唑環之化合物（類型 XXI)可藉由環化作用，得自腈類(參閱反應圖式N)。在 第一個步驟中，於中之硝基係被還原，且自由態胺基係 以羧酸ED-15進行醯胺酸化（αι)。在後續添加羥胺至中間物 0-2中之後’使其以雜方基叛酸類ed_；q環化，以形成化合 物XXI。與類型X之化合物比較，類型χχι具有逆轉醢胺鍵 結。 類型XXII之實例化合物： 具有經由5-位置所C-連結之2,4-噚二唑環之化合物（類型 XXII)可藉由環化作用，得自羧酸類ED_14，其方式是使彼 等與雜芳基羥基脒ED-13反應》使如此獲得之中間物〇_3還 原’並以叛酸類ED-15進行醯胺酸化，以形成化合物χχπ。 141870 -136- 201018670
與類型XI之化合物比較，類型XXII具有逆轉醢胺鍵結。 反應圖式Q
(R·= 一般羧基保護基， 其可基本上被皂化， 例如甲基、6基） R‘‘— =正交於R·之一般 羧基保護基，例如Boc)
Q-2
類型XXIII之實例化合物： 具有經由3-位置所C-連結之1，2-異噚唑環之化合物（類型 XXIII)可藉由環化作用，得自二酯類ED-16，其方式是首先 使彼等單皂化，然後使彼等以胺類ED-3進行醯胺化。接著， 使所形成之酯類Q-1在還原-氧化順序中轉化成醛類Q-2，然 後使此等化合物以羥基胺類轉化成肟類Q-3，接著藉由以炔 類ED-2之1,3-偶極性環加成作用成為最終化合物XXIII。為確 保在二酯ED-16中，只有羧酸酯-COOR’係經選擇性地皂化， 基團R'與R”’必須具有相關於皂化作用條件之正交反應性 141870 -137- 201018670 (例如-COOR’可以鹼性方式皂化，_c〇〇R，„可以酸性方式皂 化）。 類型XXIV之實例化合物： 具有經由3-位置所C-連結之U_異噚唑環與逆轉醯胺鍵結 之化合物（類型XXIV)可藉由環化作用，得自羧酸 類 ED-14， 其方式是首先使酸官能基酯化，使硝基還原，然後以羧酸 類ED-15進行醯胺化。接著，使如此獲得之酯類q_4在還原_ 氧化順序中轉變成醛類Q-5，然後使其以羥基胺類轉化成肟 類Q-6 ’接著藉由以炔類ED-2之^―偶極性環加成作用成為 最終化合物XXIV。
反應囷式R
XXVI 類型XXV與XXVI之實例化合物： 具有經由5-位置所C-連結之ι，2-異噚唑環之化合物（類型 XXV)可藉由ι，3-偶極性環加成作用’自快類與肪類ed-17 獲付°具有逆轉醯胺鍵結之相應化合物（類型XXyj)可以相 同方式得自炔類K-4。 關於反應圊式A至R及所有類型之實例化合物（I至χχνι)之 其他參考資料： 141870 -138- 201018670 關於酿胺偶合反應，係使用文獻上已知用於使幾酸類活 化之方法。因此，例如酸類可以例如S0C12、氣化草醯/DMF 或GHOSEZ試劑（1-氣-N，N，2-三曱基丙烯基胺）被轉化成氯化 醯，使其與相應之胺類反應，並添加輔助驗，譬如TEA、 DIPEA、吡啶或其他常用有機鹼，以形成醯胺類。或者，可 使羧酸類以特殊偶合試劑活化，譬如HATU、TBTU、DCC、 EDC、PyBOP、CDI及其他文獻上已知之試劑’並按前述與 胺類及辅助鹼反應，以形成醯胺類。 根據本發明之化合物I至XX\q之基團Ri與基團R2兩者可 在未示於圖式之其他反應步驟中被改質，以獲得其他根據 本發明之化合物I至XXVI。此等反應步驟可為取代、烷基 化作用、醯化作用或加成之反應。此種改質之實例為根據 本發明之化合物I-3S至Ι·41 (表1)，其係藉由BUCHWALD-ARTWIG反應，製自根據本發明之化合物ι_34。 關於合成根據本發明化合物所需要之許多代表性離析物 成伤ED-1至ED-17係可市購獲得’或可例行性地使用一般已 知方法製成。此外，其可根據或類似下文所引用之文獻製 成。
雜芳基炔類ED-2可使用文獻上已知之方法，經由與三曱 基石夕燒基乙快之纪催化S0N0GASHIRA交叉偶合反應，於蛾 化鋼（I)存在下’製自其相應之鹵化物。使如此形成之三曱 基矽烷基保護之炔類藉由使三甲基矽烷基以K2c〇3或ΚΡ分 裂而當場反應’以形成末端炔類。或者，炔類ED-2亦可藉 由BESTMANN-OHIRA反應’製自其相應之雜芳基醛類rIcHO 141870 .139- 201018670 (ED-10)。對於此所需要之醛類ED-10可根據文獻上已知之方 法合成，例如藉由其相應雜芳族基團之VILSMAIER-HAACK 曱醯基化作用。 欲被使用於SUZUKI反應中之雜芳基硼酸類或-硼酸衍生 物ED-4係製自其相應之雜芳基鹵化物ED-6，其係藉由鹵化 作用，得自雜芳族基團。 雜芳基疊氮化物ED-5係藉由鹽酸重氮化作用及以疊氮化 鈉之取代，得自雜芳基胺類RlNI^。 雜芳基脒類ED-7可藉由PINNER反應，得自雜芳基腈類 RkCN，而雜芳基硫醯胺ED-8可藉由醯胺化作用及與 LAWESSON氏試劑之反應，得自雜芳基羧酸類。 雜芳基溴基曱基酮類ED-9係藉由以鎂之金屬化作用及以 溴乙醯氯化物或溴化物之醯化作用，得自雜芳基函化物 ED-6，或者，藉由以N，0-二甲基羥基胺之WEINREB醯胺化作 用，與曱基鋰或曱基-GRIGNARD化合物之後續反應，及最 後之選擇性α-溴化作用，得自雜芳基羧酸類ED-11。 雜芳基羥基脒ED-13係藉由添加羥基胺類至雜芳基腈類 RLCN中而製成。 雜芳基肟類ED-17係得自醛類ED-10與羥基胺類。 再者，關於其他離析物成份之合成或環化作用之方法， 可參考下列公報： WO 2004/050642, WO 2005/056535, WO 2005/090333, WO 2005/115991, US 2006/100204, WO 2008/003770, WO 2009/003999, WO 2009/003998, WO 2008/089034, WO 2007/056016, WO 2007/075896, WO 2008/021388, 141870 -140- 201018670 WO 2005/023761 六員環狀雜芳基成份ED-16 (二酯）可藉由單皂化作用及 後續CURTIUS降解，而被轉變成為成份ED-12或ED-1 :
下述實例係描述根據本發明化合物之生物學活性，而非 將本發明限制於此等實例。
通式⑴化合物之特徵為其在治療領域上許多可能應 用。應特別指出以下應用，其中例如係涉及專一訊息酵素 之抑制，特別是對於經培養人類腫瘤細胞之增生，以及對 於其他細胞（譬如内皮細胞）之增生之抑制作用。 激酶試驗B-Raf(V600E) 在稀釋系列中，將10微升試驗物質溶液置於多井板中》 稀釋系列係經選擇，以致一般性地涵蓋2 至0.119 nM或 0·017ηΜ之濃度範圍。若必要，則將2/M之起始濃度改變成 50 //Μ、10 _或0.4 //Μ或0.:2857如，及進一步稀釋係據此 進行。DMSO之最後濃度為5%。以吸量管吸取10微升B-Raf (V600E)-激酶溶液（含有0.5毫微克B-Raf (V600E)-激酶，在20 mM Tris-HCl pH 7.5, 0.1 mM EDTA，0.1 mM EGTA，0.286 mM 原釩酸鈉， 10%甘油，1毫克/毫升牛血清白蛋白，1 mM二硫基蘇糖醇 中），並將混合物在室溫下培養1小時，伴隨著振盪。藉由 添加20微升ATP溶液[最後濃度：250 //Μ ATP，30 mM Tris-HCl pH 7.5, 0.02% Brij，0.2 mM 原釩酸鈉，10 mM 醋酸鎂，0.1 mM EGTA， 141870 -141- 201018670 磷酸酶混合藥液（Sigma，#P2850，由製造者所建議之稀釋）,0.1 mM EGTA]與10微升MEK1溶液[含有50毫微克生物素化 MEK1 (根據標準程序製自經純化之MEK1，例如使用EZ-連結 磺基-NHS-LC-生物素試劑，Pierce，#21335)，使激酶反應開始， 並於室溫下進行60分鐘，伴隨著恒定振盪。藉由添加12微 升100 mM EDTA溶液使反應停止，並持續培養另外5分鐘。 將55微升反應溶液轉移至鏈霉胺基酸塗覆之板（例如 Streptawell HighBond，Roche，#11989685001)，並在室溫下溫和 地振盪1小時，以使生物素化之MEK1結合至板。於液體脫 除之後，將板·以200微升lx PBS與原始抗體加上銪標識之次 生抗體[抗磷醢基-MEK (Ser217/221)，細胞發出訊息，#9121， 與Eu-Nl標識之山羊-抗兔子抗體，Perkin Elmer，#AD0105]之 100微升溶液洗務五次，在Delfia檢測緩衝液（Perkin Elmer， #1244-111)中，將原始抗體稀釋1:2000，並將次生抗體稀釋至 0.4-0.5微克/毫升。於室溫下1小時振盪之後，將溶液倒掉， 並以 200 微升 Delfia 洗滌緩衝劑（Perkin Elmer，#4010-0010/ # 1244-114)洗務五次。於添加200微升加強溶液（Perkin Elmer， #4001-0010/#1244-105)後，使混合物在室溫下振盪10分鐘，然 後於Wallac Victor中，使用程式”Delfia時間解析螢光（銪）”度 量。IC50值係使用軟體程式（GraphPadPrizm)得自此等劑量活性 曲線。 大部份類型I至XXVI之實例化合物係在此B-Raf (V600E)抑 制試驗中顯示良好至極良好抑制作用，意即IC5〇值低於5 ， 一般係低於1 。 141870 -142- 201018670 為証實根據本發明之化合物係經由不同結構元素具有抑 制活性，表3係顯示在2 //M濃度下之化合物實例之％CTL值 (例外係據此標示）。100%之數值表示沒有抑制，然而0%之 數值表示總抑制。％CTL值表示相關於未添加化合物（對照 . 組）在溶劑DMSO中之酵素活性，於添加抑制化合物後，在 溶劑DMSO中之酵素之殘留活性。該數值係使用上述B-Raf (V600E)-激酶試驗測得。 141870 -143- 201018670 表3 # %CTL 1-1 7.6 卜2 8.0 I-3 8.7 1-4 1.7 1-6 2.1 1-7 2.0 1-8 1.6 1-9 1.4 1-10 1.1 1-12 1.8 M3 2.3 1-14 1.4 1-15 1.4 1-16 2.0' 1-18 2.4 I-20 1.9 1-21 2.2 Ι·23 5.9 Ι-24 1.0 Ι-25 2.2 Ι-26 1.4 Ι-27 3.3 Ι-29 2.5 Ι-30 6.9 Ι-32 1.5 Ι·33 1.4 Ι-34 1.5 Ι-35 1.7 Ι-36 1.8 Ι-37 2.5 Ι-38 2.4 Ι-39 1.5 MO 1.4 1-41 1.1 M2 1.6 M3 1.1 I-44 3.3 I-45 3.2 I-46 6.1 I-47 2.0 I-48 1,7 I-49 6.2 I-50 2.2 1-51 4.0 I-52 1.6 1-53 1.4 1-54 1.2 1-55 1.2 # %CTL I-S6 1.4 1-57 2.3 1-58 5.5 1-59 13.4 1-60 7.2 1-61 8.1 62 2.8 I-63 4.6 I-64 6.6 I-65 7.1 I-66 6.4 I-67 2.9 I-68 4.7 I-69 2.8 I-70 10.4 1-71 5.5 I-72 5.1 I-73 1.7 I-74 9.0 I-75 7.3 I-76 2.0 I-77 1.9 I-78 2.8 I.79 3.6 I-80 1.9 1-81 1.2 I-82 1.6 I-83 1.1 I-84 2.4 I-85 1.1 I-86 1.4 I-87 1,7 I-88 1.3 I-89 1.5 I-90 2.1 1-91 2.5 I-92 2.5 I-93 3.5 I-94 3.5 I-95 3.1 I-96 3.4 I-97 3.3 I-98 3.0 I-99 1.9 MOO 3.0 1-101 1.3" 1-102 4.6 1-103 3.8 # %CTL 1-104 2.1 M05 2.(T 1-106 1.3 M07 1.6 1-108 1J 1-109 1.8 1-110 1.3 M11 1.8 1-112 2.0 M13 2.9 1-114 15.6" M15 1.9 1-116 3.1 M17 3.1 1-118 2.6 1-119 1.8 1-120 1.7 1-121 2.3" 1-122 1.8 M23 5.8 1-124 1.9 卜125 1.2 1-126 5.7 1-127 6.1 1-128 5.3 1-130 2.2 1-131 2.2 1-132 1.0 1-134 2.6 1-135 2.6 1-136 2.5 1-137 2.5 1-138 2.5 M39 2.5 1-140 2.2 1-141 2.1 1-142 1.5 1-143 2.2 1-144 1.9 M45 2.2 1-146 2.0 1-147 3.1 1-148 4.0 1-149 2.1 1.150 4.1 1-151 4.5 1-152 2.4 1-153 1.8 141870 -144· 201018670 # %CTL 1-154 2.9 Μ 55 2.6 Μ 64 9.9 1-165 8.9 1-166 7.9 1-167 7.9 1-168 9.8 1-169 8.4 1-170 7.5 1-171 7.7 Μ 72 8.0 1-173 2.4 1-174 8.1 H75 8.1 Ι·176 6.7 l_177 1.9 1-178 2.3 _ Μ79 Μ 80 2.9 ' 1-181 2.3 Ι·182 2.1 Μ 83 1.8 1-184 2.5 Μ 85 1.7 1-186 1.5 1.187 4.1 Μ 88 1.5 Μ 89 3.8 1-190 4.1 1-191 3.0 1-192 1.9 1-193 3.6 1-194 2.1 1-195 0.8 # %CTL 1-196 1.0 1-197 1.0 Μ 98 1.7 1-199 1.6 卜200 1.0 1-201 1.6 卜202 1.6 Ι-204 1.0 Ι-205 0.8 Ι-206 0.9 ΧΙΜ 4.4 ΧΙΙ-2 4.6 ΧΙΙ-3 4.7 ΧΙΙ-5 1.8 ΧΙΙ-6 4.7 ΧΙΙ-7 4.7 ΧΙΙ-8 6.4 ΧΙΙ-9 6.6 ΧΙΙ-10 2.5 ΧΙΙ-11 1·5— ΧΙΙ-12 5.2 ΧΙΙ-13 0.9 ΧΙΙ-14 0.9 ΧΙΙ-15 0.8 ΧΙΙ-16 0.7 ΧΙΙ-17 0.9 ΧΙΙ-18 2.1 ΧΙΙ-19 6.5 ΧΙΙ-20 1.6 ΧΙΙ-21 1.5 ΧΙΙ-22 3.4 ΧΙΙ-23 7.2 ΧΙΙ-24 3.8 ΧΙΙ-25 3.9 # %CTL ΧΙΙ-26 2.2 ΧΙΙ-27 2.4 ' ΧΙΙ-28 2.0 〜 ΧΙΙ-29 1.6 ΧΙΙ-30 1.8 ΧΙΪ-31 1.9 ΧΙΙ-32 2.9 ΧΙΙ-33 1.7 ' ΧΙΙ-34 0.8 ΧΙΙ-35 1.7 ΧΙΙ-36 1.3 ' ΧΙΙ-37 2.3 ΧΙΙ-38 2.1 ΧΪΪ-39 2.5 ΧΙΙ-40 3.0 ΧΙΙ-41 3.1 ΧΙΙ-42 4.3 ΧΙΙ-43 2.1 Χίΐ-44 1.9 ΧΙΙ-45 2.9 ΧΙΙ-46 1.8 ΧΙΙ-47 4.0 ΧΙΙ-48 2.4 ΧΪΙ-49 2.3 ΧΙΙ-50 6.8 ΧΙΙ-51 2.3 ΧΙΙ-52 7.0 ~ ΧΙΙ-53 7.0 ΧΙΙ-54 10.8 ΧΙΙ-55 1.8 ΧΙΙ-57 0.9 ΧΙΙ-63 3.8 ΧΙΙ-64 0.9 ΧΙΙ-65 0.9 *在0·29 //Μ下之度量值 **在1.02/ζΜ下之度量值 ***在1.43 /ζΜ下之度量值 經培養人類黑色素瘤細胞(8Κ-ΜΕΙ^28，經B-RAFV600E突變) 之增生抑制之度量 關於度量經培養人類腫瘤細胞之增生，係將黑色素瘤細 胞系SK-MEL-28之細胞[美國培養物類型收集處（ATCC)]於經 補充10%牛胎兒血清、2%碳酸氩鈉、1 丙酮酸鈉、1%非 必須胺基酸（例如得自Cambrex，#BE13-114E)及2 mM麩醯胺之 141870 -145- 201018670 MEM培養基中培養。將SK-MEL28細胞在每井2500個細胞之 密度下，於經補充之MEM培養基（參閱上文）中，放置在96-井平底盤中，並於培養器中（在37°C及5%C02下）培養過夜。 將活性物質以不同濃度添加至細胞中，以致涵蓋50 至3.2 nM之濃度範圍。若必要，則將50 //M之起始濃度改變成10 _或2 //M，及進一步稀釋係據此進行（至0.6 nM或0.12 nM)。 於另外72小時培養期之後，將20微升AlamarBlue試劑（Serotec 公司，#BUF012B)添加至各井中，並將細胞培養另外3-6小時。 AlamarBlue試劑之顏色改變係在螢光分光光度計（例如 Gemini，分子裝置）中測定。EC50值係使用軟體程式 (GraphPadPrizm)計算。 大部份類型I至XXVI之實例化合物係在細胞SK-MEL-28檢 測中顯示良好至極良好活性，意即類型I與XII之實例化合 物（表3)具有EC5〇值低於10 /zM，一般係低於3 。 經培養人類黑色素瘤細胞(A375，經B-RAFV6QGE突變）之增生 抑制之度量 關於度.量經培養人類腫瘤細胞之增生，係將黑色素瘤細 胞系A375之細胞[美國培養物類型收集處（ATCC)]於補充 10%牛胎兒血清與2%碳酸氫鈉之DMEM培養基中培養。試 驗物質係根據關於SK-MEL28細胞所述之程序（參閱上文）在 A375細胞上測試，但將彼等在每井5000個細胞下接種。 大部份類型I至XXVI之實例化合物係在細胞A375檢測中 顯示良好至極良好活性，意即類型I與XII之實例化合物（表 3)具有EC5〇值低於10 //M，一般係低於3 。 141870 -146- 201018670 活性物質之特徵在於其對未具有B-RAF突變之細胞系具 有顯著地較低之抗增生作用，意即EC50值係通常比B-RAF 突變細胞系之EC50值較高，達10之因數。 活性物質之細胞選擇性係藉由以下事實証實，磷醯基 . -ERK降低之EC50值係在B-Raf突變細胞系中與抗增生活性之 ec5 0值有關聯。 在經培養人類黑色素瘤細胞(SK-MEL~28，經B-RAFV60()E突 φ 變）中，於磷醯基-ERK訊息上之降低之度量 為度量在經培養人類腫瘤細胞之磷醯基-ERK訊息上之降 低，將黑色素瘤細胞系SK-MEL-28之細胞[美國培養物類型 收集處（ATCC)]於經補充10%牛胎兒血清、2%碳酸氫鈉、1 mM丙_酸納、1%非必須胺基酸（例如得自Cambrex， #BE13-114E)及2 mM麩醯胺之MEM培養基中培養。將 SK-MEL28細胞在每井7500個細胞下，於經補充之MEM培養 基（參閱上文）中，放置在96-井平底盤中，並於培養器（在37 • °C及5% C02下）中培養過夜。將活性物質以不同濃度添加至 細胞中，以致涵蓋10 _至2.4 nM之濃度範圍。若必要，則 將10 ^之起始濃度改變成50 //M或2.5 ，及進一步稀釋 係據此進行（至12.2 nM或0.6 nM)。於另外2小時培養期之 後，細胞係以4%甲醛固定，並以PBS中之0.1% Triton X-100被 賦與可透過性。非專一性抗體結合係藉由以已溶於TBS-T中 之5%脫脂奶粉之培養而被降低。經磷醯基化之ERK係以老 鼠單株抗-二磷醯基化之ERK1/2抗體（得自Sigma，#M8159)偵 測。在以PBS中之0.1% Tween 20之洗滌步驟後，經結合之第 141870 -147- 201018670 一種抗體係藉由第二種抗體（得自DAKO之過氧化酶偶合之 多株兔子抗老鼠IgG，#p〇161)偵測。於其他洗滌步驟之後， 添加受質（得自Bender MedSystems之TMB過氧化酶受質溶液， #BMS406)。於數分鐘之後，以1M磷酸使顏色反應停止。顏 色係在450毫微米下以得自分子裝置公司之spectra max piUs '•賣取器度里。EC5 〇值係使用軟體程式（GraphPadPrizm)計算。 本發明之物質為B-RAF-激酶抑制劑。正如可藉由DNA染 色’接著為FACS或Cellomics陣列掃描分析所証實，利用根據 本發明化合物所達成之增生抑制係尤其是藉由防止進入 ® dna合成相中而產生。經處理之細胞係在細胞循環之Gl期 中遏制。 因此’根據本發明之化合物亦在其他腫瘤細胞上測試。 例如，此等化合物對於結腸癌細胞系（例如c〇1〇2〇5)係為有 效，並可用於此及其他適應徵。這証實根據本發明之化合 物用於治療不同類型腫瘤之實用性。 以生物學性羞為基礎，根據本發明之通式⑴化合物，其 互變異構物、外消旋物、對掌異構物、非對映異構物、纟 ^ 混合物，及所有上文所提及形式之鹽，係適用於治療特徵 為過度或異常細胞增生之疾病。 . 此種疾病包括例如：病毒感染（例如mv與卡波西氏肉 瘤）；炎性與自身免疫疾病（例如結腸炎、關節炎' 阿耳滋 海默氏病、絲球體性腎炎及傷口癒合）；細菌、真菌及/或 寄生感染；白血病、淋巴瘤及固態腫瘤(例如癌瘤與肉瘤）、 皮膚病（例如牛皮癖）；以增生為基礎之疾病，其特徵為細 141870 -148- 201018670 胞數目之增加（例如成纖維細胞、肝細胞、骨骼與骨髓細 胞、軟骨或平滑肌細胞或上皮細胞（例如子宮内膜增生））； 骨質疾病及心血管疾病（例如再狹窄與肥大）^其亦適合保 護增生細胞（例如毛髮、腸、血液及原始粒子細胞）免於因 放射、uv治療及/或細胞抑制治療所造成之dna傷害。
例如，下列癌症可以根據本發明之化合物治療，而非受 其限制：腦部腫瘤，例如聽覺神經纖維瘤，星細胞瘤，譬 如毛狀細胞星細胞瘤、原纖維星細胞瘤、原生質星細胞瘤、 原形質性星細胞瘤、星細胞退變瘤及神經膠質母細胞瘤，
’譬如催乳激素瘤，HGH 腦部淋巴瘤、腦部轉移，垂體腫瘤 (人類生長激素）產生之腫瘤與ACTH產生之腫瘤（親腎上腺 皮質激素），顱咽管瘤、神經管胚細胞瘤、腦膜瘤及寡樹突 膠質瘤；神經腫瘤（贅瘤），例如生長神經系統之腫瘤，孽 如交感神經系神經胚細胞瘤、神經節細胞瘤、亞神經節瘤 (親鉻細胞瘤、啥鉻細胞瘤）及血管球頸動脈腫瘤，在末梢 神、盈系統上之腫瘤’譬如截肢神經瘤、神經纖維瘤、神經 纖維瘤（神經勒肉瘤、神經勒瘤）及惡性神經勒瘤，以及中 樞神經系統之腫瘤，譬如腦部與骨髓腫瘤；腸癌，例如直 腸結腸肛門、小腸及十二指腸之癌瘤；眼臉腫瘤，譬 如基底細胞瘤或基底細胞癌；胰癌或胰瘤；膀胱癌或膀胱 瘤，肺癌（枝氣管癌瘤）， 例如小細胞枝氣管癌瘤（燕麥細胞 譬如覆蓋斑上皮癌、腺癌及 乳房癌，譬如浸潤導管癌、 、管狀癌瘤、腺囊腫癌瘤及 癌瘤）與非小細胞枝氣管癌瘤， 大細胞枝氣管癌瘤；乳癌，例如 膠體癌瘤、小裂片侵入性癌瘤 141870 -149- 201018670 乳頭癌；非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤（NHL)，例如巴氏淋巴 瘤、低惡性非霍奇金氏淋巴瘤（NHL)及蕈狀黏臈炎；子宮癌 或子宫内膜癌瘤或軀體癌瘤；CUP徵候簇（未知來源之癌 症）；卵巢癌或卵巢癌瘤’譬如黏液性、子宮内臈或衆液性 癌症；膽囊癌；膽管癌症，例如Klatskin腫瘤；睪丸癌，例 如精細胞瘤與非精細胞瘤；淋巴瘤（淋巴肉瘤），例如惡性 淋巴瘤，霍奇金(Hodgkin)氏疾病，非霍奇金(H〇dgkin)氏淋巴 瘤（NHL) ’譬如慢性淋巴白血病、白血病網狀内皮增生症、 免疫細胞瘤、漿細胞瘤（多發性骨髓瘤）、免疫胚細胞瘤、 巴氏淋巴瘤、T-區帶蕈狀霉菌病、大細胞造形淋巴胚細胞 瘤及淋巴胚細胞瘤；喉癌，例如聲帶之腫瘤，聲門上、聲 門及聲門下喉腫瘤；骨癌，例如骨軟骨瘤、軟骨瘤、軟骨 胚細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨瘤、骨樣骨瘤、.骨胚細胞 瘤、嗜伊紅肉芽瘤、巨細胞腫瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、Ewing 氏肉瘤、網狀細胞肉芽腫瘤、漿細胞瘤、纖維發育異常、. 幼年骨囊腫及動脈瘤骨囊腫；頭部與頸部腫瘤’例如唇部、 舌邛、嘴巴底部、口腔、齒齦、顎、唾液腺、咽喉、鼻腔、 鼻旁竇喉及中耳之腫瘤；肝癌，例如肝臟細胞癌瘤或肝 細胞癌（HCC);白血病，例如急性白血病，譬如急性淋巴/ 淋巴胚細胞白血病（ALL)、急性髓樣白血病（AML);慢性白血 病，譬如慢性淋巴白血病（CLL)、慢性髓樣白血病（CML);胃 癌或胃癌瘤，例如乳頭狀、管狀及黏液狀腺癌，印環細胞 癌、腺鱗狀癌、小細胞癌及未鑒別之癌；黑色素瘤，例如 表面擴展、結狀惡性斑及肢端雀斑黑色素瘤；腎癌，例如 141870 201018670 腎臟細胞癌瘤或腎上腺樣瘤或Grawitz氏腫瘤；食管癌或食 管癌瘤；陰莖癌；前列腺癌；咽癌或咽癌瘤，例如鼻咽癌 瘤、口咽癌瘤及下咽癌瘤；視網膜胚細胞瘤，例如陰道癌 或陰道癌瘤；覆蓋斑上皮癌、腺癌瘤、原位癌瘤、惡性黑 . 色素瘤及肉瘤；甲狀腺癌瘤，例如乳頭狀、濾胞及髓質甲 狀腺癌瘤，以及造形癌瘤；皮膚之脊髓瘤、表皮樣癌瘤及 覆蓋斑上皮癌；胸腺瘤、尿道癌及女陰癌。 φ 此等新穎化合物可用於預防、短期或長期治療上文所指 出之疾病，視情況亦併用放射療法或其他''現行技術''之化 合物，譬如細胞抑制或細胞毒性物質、細胞增生抑制劑、 抗血管生成物質、類固醇或抗體。 通式⑴化合物可獨自使用或併用其他根據本發明之活 性物質，視情況亦併用其他具藥理學活性之物質。 可與根據本發明之化合物合併投藥之化學治療劑，包括 (而非受其限制）激素、激素類似物及抗激素類（例如他摩西 # 吩(tamoxifen)、托里米吩(toremifene)、瑞洛西吩(raloxifene)、弗 爾威斯傳(Mvestrant)、曱地孕酮醋酸鹽、弗如醯胺（flutamide)、 尼如醢胺（nilutamide)、二卡如醯胺（bicalutamide)、胺基導眠能 (aminoglutethimide)、環丙氣地孕酮醋酸鹽、菲那史替來 (finasteride)、布捨瑞林(buserelin)醋酸鹽、氟氫化可體松、氟 經曱睪酮、曱孕酮、八瑞歐肽(octreotide))、芳香酶抑制劑（例 如安邡史 °坐（anastrozole)、列特羅 °坐(letrozole)、利洛 °坐（liarozole)、 波羅°全（vorozole)、約克美斯烧（exemestane)、阿塔美斯坦 (atamestane))、LHRH催動劑與拮抗劑（例如郭捨瑞林(goserelin) 141870 -151 - 201018670 醋酸鹽、留普洛賴得（luprolide))、生長因子之抑制劑（生長因 子，例如"血小板所衍生之生長因子"與"肝細胞生長因子" ，抑制劑為例如"生長因子"抗體、"生長因子受體"抗體， 及赂胺酸激酶抑制劑，例如些圖西馬伯（cetuximab)、吉非汀 尼伯（gefitinib)、愛馬汀尼伯（imatinib)、拉巴提尼伯（lapatinib) 及搓史圖諸馬伯（trastuzumab));抗代謝物（例如抗葉酸鹽，譬 如胺甲嗓吟、瑞提崔斯得（mltitrexed)，,咬類似物，譬如5-尿0^咬、卡配西塔賓（capecitabin)及真西塔賓（gemcitabin)， 嘌呤與腺苷類似物，譬如酼基嘌呤、硫基鳥嘌呤、克拉利 賓（cladribine)及戊托制菌素(pentostatin)，阿糖胞苷、弗達拉賓 (fludarabine));抗腫瘤抗生素（例如蒽環素，譬如多克索紅菌 素、道諾紅菌素、表紅菌素與依達紅菌素、絲裂霉素-C、 博來霉素、達克汀霉素、普利卡霉素、鏈霉亞硝基素）；鉑 衍生物（例如順氣胺鉑、草酸鉑、碳氣胺鉑）；烷基化劑（例 如雌氮芥（Estramustin)、美可瑞沙胺（meclorethamine)、苯丙胺酸 氮芥、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、白血福恩（busulphan)、氮烯 咪胺、環磷醯胺、依發斯醯胺（ifosfamide)、天莫洛醯胺 (temozolomide)，亞硝基脉類，例如亞硝基脉氮芥與環己亞硝 脲，嘧替哌(thiotepa));抗有絲分裂劑（例如長春花植物鹼， 例如長春花驗、長春花素、威諾賓（vinorelbin)及長春新鹼； 與紅豆杉烧類，譬如培克里他索（paclitaxel)、多謝他索 (docetaxel));拓樸異構酶抑制劑（例如表鬼臼脂素，例如衣托 糖芬（etoposide)與依托波碟（etopophos)、天尼嘗（teniposide)、阿 姆薩素（amsacrin)、拓波提肯(topotecan)、伊利諾提肯（irinotecan)、 141870 -152- 201018670 絲裂黃酮（mitoxantron))，及各種化學治療劑，譬如亞米弗斯 争（amifostin)、安那瑞利得（邱喂以记）、可若宗酸鹽（d〇dr〇nat)、 非葛拉手（filgrastin)、干擾素α、甲醯四氫葉酸、利圖西馬伯 (ntuximab)、甲基苄肼、左旋四咪唑、巯乙磺酸鈉、米托坦 (mitotane)、巴密宗酸鹽（pamidr〇nate)及波非莫(p〇rfimer) 〇
適當製劑包括例如片劑、膠囊、栓劑、溶液-特別是注射 用溶液（皮下、靜脈内、肌肉内），及灌注劑酏劑、乳化液 或可刀散籾末。邊藥活性化合物之含量應在組合物之〇」至 90重量-%，較佳為〇.5至5〇重量奴範圍β，就㈣而言， 意即在足以達成下文所指定劑量範圍之量下。若必要則所 指定之劑量可一天給予數次。 適當片劑可例如經由將活性物質與已知賦形劑混合而獲 得，該賦形劑例如惰性稀釋劑，譬如碳酸鈣、磷酸鈣或乳 糖’崩解劑’譬如玉求澱粉或海藻酸，黏合劑，譬如澱粉 或白明膠’潤滑劑，譬如硬脂酸鎂或滑石，及/或用於延遲 釋出之作用劑，譬如羧甲美 取^ ^基纖維t、纖、維素醋酸酉太酸醋或 聚醋馱乙烯酯。片劑亦可包含數層。 塗層片劑可因此藉由 _㈣類似片劑所製成之核芯，以常用 於片劑塗層之物質塗 成，該物質例如可力酮或蟲 膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或 防止不相容性，核芯 Μ狀遲釋出或 可包含數層，以達成延遲；許同樣地’片劑塗層 及之賦形劑。 可使用上文關於片劑所提 含有根據本發明 之活性物質或其組合之糖漿或 酏劑可另 141870 -153- 201018670 外含有增甜劑，譬如糖精、環己胺基磺酸鹽、甘油或糖 及矯味增強劑，例如矯味劑，譬如香草醛或橘子萃液。 亦可含有懸浮佐劑或增稠劑，譬如m甲基纖維素納，潤濕 劑，例如脂肪醇類與環氧乙统之縮合產物，或防腐劑= 如對-羥基苯甲酸酯類。 ° 供注射與灌注用之溶液係以常用方式製備，例如藉由添 加等滲劑，防腐劑，譬如對-羥基苯甲酸酯，或安定劑，= 如乙二胺四醋酸之鹼金屬鹽，視情況使用乳化劑及/或分= 劑，然而若水係例如作為稀釋劑使用，則有機溶劑可 況作為溶劑化劑或溶解助劑使用，且被轉移至注射小月 或安瓶瓶或灌注瓶中。 ' 瓶 含有-或多種活性物質或活性物質組合之膠囊可 由將活性物質與惰性載劑譬如乳糖或花楸醇_起混合，^ 將其填充至明膠膠囊中而製成。 、 ^當栓劑可經由例如與針對此項目的提供之栽劑混合而 成，譬如中性脂肪類或聚乙二醇或其衍生物。 ❹ 劑可:：之賦形劑係包括例如水’藥學上可接受之有機溶 ;如石:(例如石油館份)，植物油(例如落花生或芝麻 )I-或夕官能性醇類（例如乙醇或甘油）， 天然確物粉末（例如高嶺土、黏土、滑石、白幻、^如 tn如兩度分散之料與石夕酸鹽）、糖類（例如嚴糖、 及㈣糖）’乳化劑（例如木質素、亞硫酸鹽廢液、甲 ;=、殺粉及聚乙稀基四氣㈣)，及潤滑劑(例如 月曰酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉）。 14187〇 -154- 201018670 此等製劑係藉由常用方法投予較 χτ較佳係藉由口服或經应 途徑.，最佳係藉由口腔途徑。對於口服投藥而言，片劑除 了上述載劑之外’當然可含有添加劑，譬如檸檬酸鈉、碳 酸鈣及磷酸二鈣’以及各種添加劑，譬如澱粉，較佳為馬 鈴薯澱粉，白明膠等。爯去，袖，、典引 乃膠寻冉者，潤滑劑，譬如硬脂酸鎂、月 桂基硫酸鈉及滑石，可同時被使用於壓片程序。在含水懸
浮液之情況中，活性物質除了上文所述之賦形劑以外，可 併用各種矯味增強劑或著色劑。 對於非經腸料而言，可使用活性物質與適當液體载劑 之溶液。 供靜脈内使用之劑量為每小時毫克，較佳係在每小 時5與500毫克之間。 4疋有時了冑*=*必須偏離所指定之量，依體重、投藥途 徑、對藥物之個Μ㈣、其配方之性質及投予藥物所歷經 之時間或間隔而定。因& ’在—些情況中，使用低於上文 所予之最少劑量可為足夠，而在其他情況中可能必須超過 上限。當投予大量時，最好將彼等區分成許多較小劑量， 擴散於一天之中。 下列配方實例係說明本發明，而非限制其範圍： 醫藥配方之實例 每片劑 100毫克 140毫克 A) 片劑 根據式⑴之活性物質 乳糖 141870 155- 201018670 玉米澱粉 240毫克 聚乙稀基四氫p比嘻酮 15毫克 硬脂酸鎂 5毫克 500毫克 將微細研磨過之活性物質、乳糖及 一些玉米澱粉混合在 一起。將混合物篩濾，然後以聚乙烯基四氫吡咯酮在水中 之溶液濕潤’捏合，濕式造粒並乾燥 。將此等顆粒、其餘 玉米澱粉及硬脂酸鎂篩濾，並混合在 一起。將混合物壓縮 以製造適當形狀與大小之片劑。 B) 片劑 每片劑 根據式⑴之活性物質 80毫克 乳糖 55毫克 玉米澱粉 190毫克 微晶性纖維素 35毫克 聚乙烯基四氫吡洛酮 15毫克 羧曱基澱粉鈉 23毫克 硬脂酸鎂 2毫克 400毫克 將微細研磨過之活性物質、一些玉米澱粉、乳糖、微晶 性纖維素及聚乙烯基四氫吡咯酮混合在一起，將混合物篩 據’並與其餘玉米澱粉及水一起處理以形成顆粒，使其乾 燥與師濾。添加叛甲基殿粉納與硬脂酸鎮，並混合在一起， 且將混合物壓縮以形成適當大小之片劑。 141870 -156- 201018670
C) 50毫克 50毫克 5毫升 根據式⑴之活性物質 氣化納 注射用水 使活性物質溶於水中，在
^ 在其自有之PH下，或視情況在pH •5至6.5下，並添加氯化鈉，使其成為等滲性。將所獲得之 溶液過濾除去熱原，並將濾液在無菌條件下轉移至安瓿瓶
中’然後將其殺菌，及藉由炫融密封。此等安瓶瓶含有5 毫克、25毫克及50毫克活性物質。 141870 157-

Claims (1)

  1. 201018670 七、申請專利範圍： 1· 一種通式⑴化合物
    ，其中
    R表不視情況被一或多個相同或不同Rb及/或RC取代之5_ 或6_員單環狀或9或10-員雙環狀雜芳基，具有部份結構⑴
    Η (I) (Q) 其中直接結合至Q之環為雜芳族； R2為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或RC取代之基 團’選自C6_10芳基與5-12員雜芳基中； _ 致3 係選自氫、-CN、-N02、-NH2、-NE^Ch 烷基）、-NCCh 燒基)2、（V4烷基、Ch函烷基、Q.4烷氧基、Q_4鹵烷氧 . 基、C3-5環烷基及_素中； X1、X2及X3係各互相獨立地選自氮與CR4中， * 而在環A中之原子X1、X2及X3之至少一個且不超過兩個 為氮原子，且各R4係互相獨立地選自氫、-CN、-N02、 -NH2、-NHCh 烷基）、-NCh 烷基）2、Ch 烷基、Ch 鹵烷基、Ci-4烷氧基、函烷氧基、C3_5環烷基及鹵 素中； U1870 201018670 Q係選自以下之中 、(R1) \(R1) 、（R1) (A)
    (Α)Γ^
    (A) (R1) 而在上述五員環雜芳基中，一至三個環狀氫原子可各 互相獨立地被Cu烷基取代； L1係選自（R2)-C(0)NH-與（R2)-NHC(0)-中；
    各Rb為適當取代基，且係互相獨立地選自-ORc、-SRC、 -NRCRC、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、鹵素、-CN、-N02、 -N3、-C(0)Rc、-C(0)0Rc、-C(0)NRcRc、-C(0)NRgNRcRc、-C(O)-NRg〇Rc、-C(NRg)Rc ' -N=CRCRC、-C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、 -C(NRg)NRgNRcRc、-C(NORg)Rc、-C(NORg)NRcRc、-C(NNRgRg)Rc 、-0S(0)Rc、-0S(0)0Rc、-0S(0)NRcRc、-0S(0)2Rc、-OS(0)2ORc、 -0S(0)2NRcRc、-0C(0)Rc、-0C(0)0Rc、-0C(0)NRcRc、-OC(NRg)Rc 、-OC(NRg)NRcRc、-0NRgC(0)Rc、-S(0)Rc、-S(0)0Rc、-S(0)NRcRc、 -S(0)2Rc、-S(0)2ORc、-S(0)2NRcRc、-NRgC(0)Rc、-NRgC(0)ORc、 -NRgC(0)NRcRc、-NRgC(0)NRgNRcRc、_NRgC(NRg)Rc、-N=CRc-NRCRC、-NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NOR”Rc、 -NRgS(0)Rc、-NRgS(0)0Rc、-NRgS(0)2Rc ' -NRgS(0)20Rc、 -NRgS(0)2NRcRc 、-NRgNRgC(0)Rc 、-NRgNRgC(0)NRcRc 、 -NRg NRg C(NRg )RC 與-N(ORg )C(0)Rc 以及二價取代基=0、=S、 =NRg、=NORg、=NNRgRg 及=NNRgC(0)NRgRg 中，而此等二價 取代基可僅為在非芳族環系統中之取代基； 各Rc係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不 141870 201018670 同Rd及/或Re取代之基團，選自（V6烷基、2-6員雜烷基、 Ch鹵烷基、（：3_10環烷基、C6-10芳基、5-12員雜芳基及3-14 員雜環烷基中； 各Rd為適當取代基，且係互相獨立地選自-〇Re、-SRe、 -NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、鹵素、-CN、-N02、 -N3、-C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)NReRe'-C(0)NRgNReRe、-C(0)-NRg〇Re、_C(NRg)Re、-N=CReRe、-C(NRg)ORe、-C(NRg)NReRe、 -C(NRg)NRgNReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C(NNRgRS)Re 、-0S(0)Re、-0S(0)0Re、-0S(0)NReRe、-0S(0)2Re、-OS(0)2ORe、 -0S(0)2NReRe、-0C(0)Re、-0C(0)0Re、-0C(0)NReRe、-OC(NRS)Re 、-OC(NRg)NReRe、-0NRgC(0)Re、-S(0)Re、-S(0)0Re、-S(0)NReRe、 -S(0)2Re、-S(0)20Re、-S(0)2NReRe、-NRgC(0)Re、-NRgC(0)ORe、 -NRgC(0)NReRe、-NRgC(0)NRgNReRe、-NRgC(NRg)Re、-N=CRe-NReRe、-NRgC(NRS)ORe、-NRgC(NRg)NReRe、-NRgC(NRg)SRe、 -NRgC(NORg)Re、-NRgS(0)Re、-NRgS(0)0Re、-NRgS(0)2Re、 -NRgS(0)20Re、-NRgS(0)2NReRe、-NRgNRgC(0)Re、-NRgNRg-C(0)NReRe、-NRgNRgC(NRg)Re 與-N(0Rg)C(0)Re 以及二價取代 基=〇、=S、=NRg ' =NORg、=NNRgRg 及=NNRSC(0)NRgRg 中， 而此等二價取代基可僅為在非芳族環系統中之取代基； 各Re係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不 同Rf及/或Rg取代之基團，選自（^_6烷基、2-6員雜烷基、 (：卜6鹵烷基、（：3-10環烷基、C6.10芳基、5-12員雜芳基及3-14 員雜環烷基中； 各Rf為適當取代基，且係互相獨立地選自-〇Rg、-SRg、 141870 201018670 -NRgRg、-ONRgRg、-N(ORg)Rg、-N(Rh)NRgRg、齒素、-CN、-N〇2、 -N3、-C(0)Rg、-C(0)0Rg、-C(0)NRgRg、-C(0)NRhNRgRg、-C(0)_ NRhORg、-C(NRh)Rg、-N=CRgRg、-C(NRh)ORg、-C(NRh)NRgRg、 -C(NRh)NRhNRgRg、-C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg 、-0S(0)Rg、-0S(0)0Rg、-0S(0)NRgRg、-0S(0)2Rg、-0S(0)20Rg、 -0S(0)2NRgRg、-OCX〇)Rg、-OC(0)ORg、-OC(C〇NRgRg、-OC(NRh)Rg 、-OC(NRh)NRgRg、-0NRhC(0)Rg、-S(0)Rg、-S(0)ORg、-S(0)NRgRg 、-S(0)2Rg、-S(0)2ORg、-S(0)2NRgRg、-NRhC(0)Rg、-NRhC(0)0Rg、 -NRhC(0)NRSRS ' -NRh C(0)NRh NRg Rg ' -NRhC(NRh)R« ' -N=CR^-NRgRg、-NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、-NRhC(NORh)Rg、 -NRhS(0)Rg、-NRhS(0)0Rg、-NRhS(0)2Rg ' -NRhS(0)20Rg、 -NRhS(0)2NRgRg、-NRhNRhC(0)Rg、-NRh NRh C(0)NRS Rg、 -NRh NRh C(NRh )Rg 與-N(ORh )C(0)Rg 以及二價取代基=〇、=S ' =NRh ' =NORh、=NNRhRh及=NNRhC(0)NRhRh 中，而此等二價 取代基可僅為在非芳族環系統中之取代基； 各Rg係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不 同Rh取代之基團，選自C!-6烷基、2-6員雜烷基、（：卜6鹵烷 基、C3 -丨〇環烧基、C6 -丨〇芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環 烧基中； 各Rh係互相獨立地選自氫、Cu烷基' 2-6員雜烷基、q-6 鹵烧基、C3-10環烧基' C6_10芳基、5-12員雜芳基及3-14員 雜環烷基中； 而化合物⑴亦可視情況以其互變異構物、外消旋物、對掌 異構物、非對映異構物及其混合物之形式存在，或亦作為 141870 -4- 201018670 所有上文所提及形式之藥理學上可接受鹽。 2· 一種通式⑴化合物
    (1) ，其中 魯 Rl為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或RC取代之5-10 貢雜芳基； R2為視情況被一或多個相同或不同妒及/或RC取代之基 團’選自C6_10芳基與5-12員雜芳基中； R3係選自氫、-CN、-Ν02、-ΝΗ2、-ΝΗ((ν4烷基）、-N(Ch 烷基)2、（V4烷基、Ci-4鹵烷基、Cl_4烷氧基、Ch鹵烷氧 基、C3_5環烷基及齒素中； X1、X2及X3係各互相獨立地選自氮與CR4中’ ® 而原子X1、X2及X3之至少一個且不超過兩個為氮原子， 且各R4係互相獨立地選自氫、_CN、_N〇2、_NH2、NH(Ci . 烷基）、-N(Cl-4烷基)2、Ch烷基、Cl-4鹵烷基、Cl_4烷 氧基、C!·4鹵烷氧基、c3-5環烷基及鹵素中； Q為五員雜芳族基團，具有一至三個互相獨立地選自氮、 氧及硫中之雜原子，視情況被c16烷基取代， 而環A與R1係以其連結至Q為觀點而與彼此呈丨，3位置 排列’且環A與Q係藉由碳_碳鍵結連結； L1係選自（r2)_c(〇)nh-與(的-服匸⑼-中； 141870 201018670 各Rb為適當取代基，且係互相獨立地選自-ORc、-SRC、 -NRCRC、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、i 素、-CN、-N02、 -N3、-C(0)Rc、-C(0)0Rc、-C(0)NRcRc、-C(0)NRgNRcRc、-C(O)-NRg〇Rc ' -C(NRg)Rc、-N=CRCRC、-C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、 -C(NRg)NRgNReRc、-C(NORg)Rc、-C(NORg)NRcRc、-C(NNRgRg)Rc 、-0S(0)Rc、-0S(0)0Rc、-0S(0)NRcRc、-0S(0)2Rc、-0S(0)20Rc、 -0S(0)2NRcRc、-0C(0)Rc、-0C(0)0Rc、-0C(0)NRcRc、-OC(NRg)Rc 、-OC(NRg)NRcRc、-0NRgC(0)Rc、-S(0)Rc、-S(0)0Rc、-S(0)NRcRc、 -S(0)2Rc、-S(0)20Rc、-S(0)2NRcRc、-NRgC(0)Rc、-NRgC(0)0Rc、 -NRgC(0)NRcRc、-NRgC(0)NRgNRcRc、-NRgC(NRg)Rc、-N=CRc-NRCRC、-NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NORg)Rc、 -NRgS(0)Rc、-NRgS(0)0Rc、-NRgS(0)2Rc、-NRgS(0)20Rc、 -NRSS(0)2NRcRc 、-NR8NRSC(0)RC 、卿卿 C(0)NRc Rc 、 -NRgNRgC(NRg)Rc 與-N(0Rg)C(0)Rc 以及二價取代基=〇、=S、 =NRg、=NORg、=NNRgRg 及=NNRgC(0)NRgRg 中，而此等二價 取代基可僅為在非芳族環系統中之取代基； 各Rc係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不 同Rd及/或粑取代之基團，選自Cu烷基、2-6員雜烷基、 Cl- 6鹵烧基、C3-10環烧基、-10芳基、5-12員雜芳基及3-14 員雜環烷基中； 各Rd為適當取代基，且係互相獨立地選自-ORe、-SRe、 -NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、函素、-CN、-N02、 -N3、-C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)NReRe、-C(0)NRgNReRe、-C(0)-NRg〇Re、-C(NRg)Re、-N=CReRe、-C(NRg)ORe ' -C(NRg)NReRe、 141870 -6- 201018670 -C(NRg)NRgNReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C_RgRg)Re 、-0S(0)Re、-0S(0)0Re、-0S(0)NReRe、-0S(0)2Re、-OS(0)2ORe、 -0S(0)2NReRe、-0C(0)Re、-0C(0)0Re、-0C(0)NReRe、-OC(NRg)Re 、-OC(NRg)NReRe、-0NRgC(0)Re、-S(0)Re、-S(0)0Re、-S(0)NReRe、 • -S(0)2Re、-S(0)20Re、-S(0)2NReRe、-NRgC(0)Re、-NRgC(0)ORe、 -NRgC(0)NReRe、-NRgC(0)NRgNReRe、-NRSC(NRg)Re、-N=CRe- NReRe、-NRgC(NRg)ORe、-NRgC(NRg)NReRe、-NRgC(NRg)SRe、 赢 -NRgC(NORg)Re、-NRgS(0)Re、-NRgS(0)0Re、-NRgS(0)2Re、 響 -NRgS(0)20Re、-NRgS(0)2NReRe、-NRgNRgC(0)Re、-NRgNRg-C(0)NReRe、-NRgNRgC(NRg)Re 與-N(0Rg)C(0)Re 以及二價取代 基=〇、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRS 及=NNRgC(0)NRgRg 中， 而此等二價取代基可僅為在非芳族環系統中之取代基； 各Re係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不 同Rf及/或Rg取代之基團，選自（^_6烷基、2-6員雜烷基、 Ch鹵烷基、。3_10環烷基、C6_i〇芳基、5-12員雜芳基及3-14 • 員雜環烷基中； 各Rf為適當取代基，且係互相獨立地選自-ORg、-SRg、 -NRgRg、-ONRgRg、-N(0Rg)Rg、-N(Rh)NRgRg、鹵素、-CN、-N〇2、 -N3、-C(0)Rg、-C(0)0Rg、-C(0)NRgRg、-C(0)NRhNRgRg、-C(0)-NRhORg、_C(NRh)Rg、-N=CRgRg、-C(NRh)0Rg、-C(NRh)NRgRg、 -C(NRh)NRhNRgRg、-C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg 、-0S(0)Rg、-0S(0)0Rg、-0S(0)NRgRg、-0S(0)2Rg、-0S(0)20Rg、 -0S(0)2NRgRg、-0C(0)Rg、-OC(0)ORg、-0C(0)NRgRg、-0C(NRh)Rg 、-OC(NRh)NRgRg、-0NRhC(0)Rg、-S(0)Rg、-S(0)0Rg、 141870 201018670 -S(0)NRSRS、-S(0)2Rg、-S(0)20Rg、-S(0)2NRgRg、-NRhC(0)Rg、 -NRh C(0)0Rg' -NRh C(0)NRg R8' -NRh C(0)NRh NRg Rg' -NRh C(NRh )-Rg、-N=CRgNRgRg、-NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、 -NRhC(NORh)Rg、-NRhS(0)Rg、-NRhS(0)ORg、-NRhS(0)2Rg、 -NRhS(0)20Rg、-NRhS(0)2NRgRg、-NRhNRhC(0)Rg、-NRhNRh-(：(0办1^1^、以1^^11110：讲妒)1^與-风01^)(：(0)1^以及二價取代 基=〇、=s、=NRh、=NORh、=NNRhRh 及=NNRhC(0)NRhRh 中， 而此等二價取代基可僅為在非芳族環系統中之取代基；
    各Rg係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不 同Rh取代之基團，選自Q-6烷基、2-6員雜烷基、鹵烷 基、C3-10環烧基、C6-10芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環 烧基中； 各Rh係互相獨立地選自氫、Q — 6烷基、2-6員雜烷基、c!_6 鹵烧基' 0：3-10環烧基、C6_10芳基、5-12員雜芳基及344員 雜環烷基中；
    而化合物（1)亦可視情況以其互變異構物、外消旋物、對掌 異構物、非對映異構物及其混合物之形式存在，或亦作為 所有上文所提及形式之藥理學上可接受鹽。 3.如請求項2之化合物，其中 Q係選自以下之中
    141870 201018670
    4.如請求項2或3之化合物，其中 R為視情況被-或多個相同或不同Rb及/或Re取代之$或 6-員單環狀或9或10·•員雙環狀雜芳基，且 ^ R與Rc係如請求項2中所定義。 5·如請求項1或2之化合物， 其中R1為被一或多個相同或不同Rb2及/或RC2取代之雜芳 基； μ 各Rb2為適當取代基，且係互相獨立地選自自素、_〇rc2、 -NR^RC2 . _SRC2 , _C(〇)rc2 ^ s(〇)2Rc2 ^ _s(〇)rc2 ^ C(〇)〇rc2 ^ -NHC(0)Rc2、-C(0)NRC2RC2、-NfjqopRU、CN、N〇2與鹵素 及二價取代基=〇中，而此二價取代基可僅為在非芳族環 系統甲之取代基； 各Rc2係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不 同Rd2及/或Re2取代之基團，選自Cl_6烷基、Ci6_烷基、 〇3_10環统基、C6_10芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環统基 141870 201018670 中； 各妒2為適當取代基，且係互相獨立地選自_〇1^2、^^2把2 、鹵素及-C(0)0Re2中； 各R係互相冑立地表示氣或視情況被一或多個相同或不 同圮2及/或RP取代之基團’選自Ci6烷基、卣烷基、 匸3-10裱烷基、（：6·1()芳基及3_14員雜環烷基中； 各Rf2為適當取代基，且係互相獨立地選自-〇Rg2、_CN、 -C(0)NRg2Rg2及鹵素中； 各R係各互相獨立地選自氫、q 6烷基、C3 _ 1Q環烷基及 C6 -1 〇芳基中β 6.如請求項5之化合物，其中 R1表示
    Rl0係選自氫、Ci-6烷基、Cu鹵烷基及c3 6環烷基中， 而上文所提及之基團，在任何可能之情況下，可視情 況被一或多個相同或不同取代基取代，取代基選自 、-OQ - 6烧基、-Ci - 6鹵烧基、-OC3 - 6環炫基、C3 _ 6環 烷基、-CN、-C(0)NH2、-QC^NHCCk 烷基）及-CXOMCh 烧基)2中。 如請求項5之化合物，其中 R1表示 141870 -10- 201018670
    8‘如請求項1至3其中一項之化合物，其中 Xl表不氮，Χ2表示CR4·1，及χ3表*CR4-2，且 • R4 1與尺4·2係各互相獨立地選自氫、氟、氯及甲基中， 且基團R4·1與R4.2之至少一個表示氫。 φ 9，如請求項1至3其中一項之化合物，其中 R2為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或Rc取代之基 團’選自苯基與5-6員雜芳基中， 且Rb與Rc係如請求項1中所定義。 10.如請求項9之化合物， 其中R為雜方基’其係選自咬喃基、p塞吩基、p比洛基、$ 唾基、嘍唑基、三唑基、異噚唑基、異喳唑基、吡唑基、 咪唑基、咩二唑基、嘧二唑基、吡啶基及嘧啶基中，且係 ί 視情況被一或兩個取代基取代，取代基各獨立選自以下之 中，C3_7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、甲基 '乙基、正 . -丙基、異丙基、正-丁基、1-曱基丙基、異丁基、第二-丁 基、第三-丁基、正-戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、異戊 基、新戊基、三氟甲基、二氟甲基、氟基甲基、第三-丁 氧基、三氟甲氧基， 141870 • 11- 201018670
    11.如請求項9之化合物，其中 R2表示苯基
    Rs係選自氫、Ch烷基、-OCh烷基、Ch鹵烷基、-OCh 鹵烷基、C3_7環烷基及3-7員雜環烷基中，所有上文所 提及之基團係視情況被Cu烷基、-CN或-OH取代； R6係選自氫、CV6烷基、-OCu烷基、Cu鹵烷基、-OCu 鹵烷基、-CN、-OH、鹵素、-NHCi_6烷基及-ΝΚυ烷基)2 中，後述兩種基團係視情況在烷基部份基團中被取代 基-Ν((ν6烷基）2取代； R7係選自以下之中，氫、-OC卜6烷基、鹵素、-NHS(0)2C卜6 烷基、-S(0)2NH2、-SCC^NHCh烷基、-3(0)2Ν((ν6烷基)2，
    R9係選自氫與烷基中； Rel表示氫或視情況被一或多個相同或不同Rdl及/ 141870 -12- 201018670 或把1取代之基團，選自Cl_6烷基與3-14員雜環烷基 中； 各Rdl為適當取代基，且係互相獨立地選自_〇Re 1、 -NRelRel及鹵素中； . 各Rel係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相 • 同或不同Rfl及/或俗1取代之基團，選自Cu烷基、 Α-6鹵烷基、〇3-10環烷基、C6-10芳基、5-12員雜芳基 φ 及3-14員雜環烷基中； 各纪1為適當取代基’且係互相獨立地選自_〇Rg 1、 -NRdRg1與鹵素及二價取代基=0中，該二價取代基 可僅為在非芳族環系統中之取代基； 各Rg 1係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相 同或不同Rhl取代之基團，選自Cl_6烷基、C3 1〇環烷 基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基中； 各Rhl係互相獨立地選自Cu烷基與二價取代基=〇 β 中，該二價取代基可僅為在非芳族環系統中之取代基； 或 . 基團-Nr9rc1表示含氮3-14員雜環烷基或5_12員雜芳 • 基’視情況被一或多個選自Rd 1與Re 1中之相同或不 同基團取代； 基團-NR9Rel表示含氮3-14員雜環烷基或5_12員雜芳 基，視情況被一或多個選自Rfi與Rgi中之相同戒不 同基團取代； 基團-NR9!^1表示含氮3-14員雜環烷基或5_12員雜芳 141870 -13· 201018670 基，視情況被一或多個相同或不同基團Rhl取代； 糸選自虱、C! - 6烧基、-OCi _ 6燒基、_cn、鹵素、5-12員 雜芳基及3-14員雜環烷基中。 12.如請求項11之化合物，其中 R5係選自以下之中
    13.如請求項1之化合物，其係選自以下之中 11 N-(5_第三-丁基-異哼唑_3·基)-5-[4-(1，5-二甲基-lH-p比唑 -4·基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-曱基-於鹼醯胺； 1-2 5-[4-(1，5-二甲基-1H-P比哇-4-基）_1，2,3-三》坐-1-基]各甲基 -Ν-(4-二氟曱基_ρ比淀_2_基）_於驗酿胺； 1-3 5-[4-(1，5_二甲基-1Η4 唾-4-基）_；1，2,3-三嗤-1-基]_6_ 甲基 -Ν-[3-(4-曱基-六氫吡畊-ΐ_基）_5_三氟曱基_苯基菸鹼醯胺； 1-4 Ν_(5_第三-丁基-2-甲基-2Η-吡唑-3-基）-5-[4-(1，5-二甲基 -1Η-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]冬曱基_於鹼醯胺； 1-5 Ν-(5-第三-丁基-2Η-吡唑-3-基）_5-[4-(1，5-二甲基-1Η-毗唑 -4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-曱基-終鹼醯胺； 141870 -14- 201018670 1-6 Η4、1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-l，2,3-三唑-1-基]-6-曱基 -N-[4-曱基-3-(4-甲基-六氫吡畊小基)_5_三氟甲基_苯基]_菸鹼 醯胺； 1-7 七㈣1，5-二甲基-1H-P比唾-4-基）-1，2,3-三。坐-1-基]-Ν-(4·-曱 . 氧基士三氟曱基-苯基)-6-甲基-终鹼醯胺； . 1-8 ΗΜ1，5-二曱基-1H-峨唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-曱基 -N-(2-甲基-5-二說甲基-笨基）_路驗醯胺； 0 1-9 N_(5_第三-丁基_3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯 基）-5-[4-(1，5-二甲基-1H-响唑斗基）-l，2,3-三唑-1-基]-6-甲基-於 鹼醯胺； I_10 i’，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3-三唑-1-基]-N-[4-氟 基-3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基)·5_三氟甲基_苯基]_6甲基菸鹼 酿胺； I-ll SR1，5-二曱基-1Η_吡唑-4-基)-1，2,3-三唾-1-基]-Ν-(3-氟 基-5-三氟甲基-苯基)-6-甲基-终驗醯胺； ® 1-12 5K1，5-二甲基_1H_吡唑-4-基)-i，2,3-三峻-1-基]-6-曱基 -N-(3-四氣说洛-1-基甲基-5-三氟甲基_苯基)_終鹼醯胺； 1-13 七㈣1，5-二曱基-1Η·吡唑-4-基）-i，2,3-三唾-1-基]-N-[3-(異 丙基胺基-甲基）-2-甲氧基-5-三氟甲基_苯基]各曱基_菸鹼醯 胺； 1-14 5-[4-(2_乙酿胺基-p塞唑-5-基）_ι，2,3-三唑-1-基]-6-甲基 -N_(4-三氣甲基-p比唆-2-基）·終驗酿胺； 1-15 5·[4_〇乙醯胺基塞嗤-5-基）·ι，2,3-三唑-1-基]-6-甲基 -Ν-(3-四氫吡咯-1-基曱基-5-三氟甲基_苯基菸鹼醯胺； 141870 15· 201018670 1-16 5-[4-(2-乙醯胺基-?塞〇坐-5-基）_ι，2,3_三唾_ι·基]_6_甲基 -Ν-[3-(4-甲基-六氫吡畊_1_基）_5-三氟甲基-苯基]_菸鹼醯胺； Ι·17 5-[4-(2-乙醯胺基-嘧唑—5-基）-1，2,3-三唑-1-基]_N-(5-第三_ 丁基-異号唑-3-基）-6-甲基-菸鹼醯胺； 1-18 6-甲基-N-[3-(4-甲基-六氫吡畊4基）_5_三氟甲基_苯 基]-5-(4-嘴咬-5-基-1，2,3-三β坐_1_基）_於驗酿胺； · 1-19 Ν-[4-氟基-3-(4-甲基-六氫吡啡小基）_5_三氟曱基_苯 ， 基]-6-甲基-5-(4-嘧啶-5-基-1，2,3-三唑-1-基）·於鹼醯胺； 1-20 N-l>(4-乙基-六氫吡p井-1-基）-4-甲基-5-三氟甲基-苯 © 基]-6-甲基-5-(4-嘧啶-5-基-1，2,3-三唑小基）_於鹼醯胺； Ι_21 N-(5-第三-丁基-異嘮唑_3_基>6_甲基！(4_嘧啶_5_基 -1，2,3-三嗤-1-基）-於驗酿胺； I_22 N-(5-第三-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基）_6_曱基尽(4_嘧啶 -5-基-1，2,3-三嗤-1_基）_於鹼醢胺； 1-23 6-甲基-5-(4-嘧啶-5-基-1，2,3-三唑-1-基）_N_(4_三氟曱基_ 吡啶-2-基）-菸驗醯胺； 1-24巧-屮斤甲氧基-吡啶各基^^三唑小基^-曱基 ® -N-[3-(4-甲基-六氫吡畊小基）_5·三氟甲基_苯基]•菸鹼醯胺； 1-25 N-[4_氟基-3-(4-甲基-六氫吡畊+基）_5_三氟曱基_笨 基]-5-[4_(5-甲氧基-Ρ比啶-3-基）_1，2,3-三唑小基]_6_甲基_於鹼醯 胺； 1-26 Ν-[3-(4-乙基-六氫吡畊-1-基）-4-曱基-5-三氟曱基_笨 基]-5-[4-(5-甲氧基-P比咬-3-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-甲基-於鹼醯 胺； 141870 -16- 201018670 Ι·27 Ν-(5-第三-丁基-異ρ号唾-3-基）-5-[4-(5-甲氧基-ρ比咬各 基）-1，2,3-二0坐-1-基]-6-甲基-终驗酿胺； 1-28 Ν-(5-第三-丁基-2-甲基-2Η-吡唑-3-基）-5-[Φ(5-甲氧基4 啶-3-基）-1,2,3-三唑-1-基]-6-甲基-於鹼醯胺； 1-29 5-[4-(5-曱氧基-p比咬-3-基）-1,2,3-三唾-1-基]-6-曱基-N-(4- 三氟曱基-峨啶-2-基）-菸鹼醯胺； 1-30 N-(5-第三-丁基-2-曱基-2ίϋ 〇坐-3-基）-6-曱基-5-[4-(6-曱 基米0坐并[l，2-a]p比ρ井-3-基）-1，2,3-三嗤-1-基]-於驗酿胺； 1-31 Ν-(5-第三-丁基-異崎吐-3-基）-6-曱基-5-[4-(6-甲基-咪峻 并[l，2-a]p比ρ井-3-基）-1,2,3-三唆-1-基]-終驗醯胺； 1-32 6-甲基-5-[4-(6-甲基-咪嗤并[l，2-a]p比 11 井-3-基）-1,2,3-三0坐 -1-基]-N-(4-三氟甲基-p比0定-2-基）-终驗醯胺； 1-33 N-(4-曱氧基-3-三氣曱基-苯基）-6-甲基-5-[4-(6-甲基米 唾并[1,2-a]»1比畊-3-基）-1，2,3-三唾-1-基]-於驗醯胺； I_34 5-[4-(5-溴-峨啶-3-基）-1，2,3-三唑-1-基]-N-(5-第三-丁基- • 異哼唑-3-基)-6-曱基-於鹼醯胺； 1-35 N-(5-第三-丁基-異嘮唑-3-基)-6-曱基-5-[4-(5-嗎福啉-4- 基比咬-3-基）-1,2,3-三°坐-1-基]-終驗酿胺； 1-36 Ν-(5-第三-丁基-異咩唑-3-基）-6-甲基-5-[4-(5-全氫-1，4-氧 氮七園烯-4-基-ρ比啶-3-基）-1，2,3-三唑-1-基]-菸鹼醯胺； 1-37 Ν-(5-第三-丁基-異嘮唑-3-基）-6-曱基-5-{4-[5-(四氫-吱 β南-3-基胺基)-p比咬-3-基]-1，2,3-三嗤-l-基}-於檢醢胺； 1-38 N-(5-第三-丁基-異p号嗅-3-基)-6-曱基-5-(4-{5-[甲基-(四 氫-吱D南-3-基）-胺基]-p比咬-3-基}-1，2,3-三嗤-1-基)-終驗醯胺； 141870 -17- 201018670 1-39 N-(5-第三-丁基-異呤唑_3_基）各甲基_5 {4_[5 (4曱基六 氫吡畊-1-基 >吡啶各基H，2,3_三唑_丨_基菸鹼醢胺； 1-40 N-(5-第三-丁基-異嘮唑各基）_6_甲基_5 {4 [5 (四氫旅 "南-4-基胺基）-峨咬各基H，2,3_三唑+基}•菸鹼醯胺； 1-41 N-(5-第三-丁基-異呤唑·3_基）_5_{4_[5_(2_ f氧基乙胺 基）-峨。定-3-基]-1，2,3-三唑小基}-6-甲基-於鹼醯胺； · 1-42 N-(3-第三-丁基-異嘮唑_5_基）_5_[4·(15_二甲基_1H吡唑 · -4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-甲基-終鹼醯胺； 1-43 N-[3-(4-乙基-六氫吡畊_；[_基）斗曱基_5_三氟甲基-苯 ® 基]-6-甲基-5-(4-遠唑-5-基-1，2,3-三唑-1-基）_於鹼醯胺； Ι·44 6-甲基-5-[4-(6-甲基-味唑并[i，2-a]吡畊_3_基)-uy三唑 -1-基]-N-[4-曱基-3-(4-甲基-六氫吡畊—μ•基）_5_三氟甲基_苯基]_ 菸鹼醯胺； 1-45 6-甲基-5-[4-(6-甲基-味唑并[i，2-a]吡畊-3-基)-l，2,3-三唑 -1-基]-N-[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）_5_三氟甲基-苯基]_菸鹼醯 胺； _ Q 1-46 N-[3-(4-乙基-六氫吡畊-1-基）_4_甲基-5-三氟甲基-苯 基]-6-甲基-5-(4-p比咬-3-基-1,2,3'三嗤-1-基）-於驗醯胺； 1-47 5-[4-(6-乙醯胺基-峨啶-3-基）-1,2,3_三唑-1-基]谷[3-(4-乙 · 基-六JL ρ比11 井-1-基）-4-甲基-5-三敗甲基-苯基]-6-甲基-於驗酿 - 胺； 1-48 5-[4-(2-乙醯胺基-噻唑-5-基）-1,2,3-三唑-1-基]-N-[3-(4-乙 基-六氫吡畊-1-基）-4-甲基-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-菸鹼醯 胺； 141870 •18- 201018670 1-49 5-[4-(5-氰基-吡啶_3-基）-l，2,3-三唑小基]-N-[3-(4-乙基-六 氫吡畊-1-基）-4-甲基-5-三氟甲基-苯基]-6-曱基-於鹼醯胺； Ι·50 N-[3-(異丙基胺基-甲基)_4_甲氧基-5-三氟甲基_苯 基]各曱基-5-[4-(6-曱基-咪唑并[l，2-a]吡畊-3-基）-l，2,3-三唑-1-基]-於驗醯胺； Ι·51 6-甲基-Ν-[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-5-三氟甲氧基-苯 基]-5-(4-遠唑-5-基-l，2,3-三唑-1-基）-菸鹼醯胺； Ι·52 N-(4-氣基-3-二甲胺基甲基-5-三氟曱基-苯基）_5-[4-(1，5- 二甲基-1H-吡唑斗基）-i，2,3-三唑-1-基]-6-曱基-終鹼醯胺； I_53 N-(4-氯基-3-四氫吡咯-1-基甲基-5-三氟甲基-苯 基）-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-甲基-於 鹼醯胺； 1-54 N-[4-氯基-3-(異丙基胺基-曱基)-5-三氟曱基-苯 基]-5-[4-(l，5-二甲基-lH-p比嗤-4-基）-1，2,3-三嗤-1-基]-6-甲基-終 鹼醯胺； 1-55 N-[4-氯基-3-(異丁基胺基-曱基)_5_三氟甲基_苯 基]-5-[4-(1，5-二 f 基-1H-吡唑-4-基)-1，2,3-三唑-1-基]-6- f 基-於 鹼醯胺； 1-56 N-(3_溴基-4-甲基-5-三氟甲基-苯基）_5-[4-(1，5-二甲基 -1H-吡嗤-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-甲基-终鹼醯胺； 1-57 5-IM1，5-二曱基-1Η-Ι»比唑-4-基）-1，2,3-三口坐-1-基]-N-[3-(4- 乙基-六氫吡畊-1-基Μ-甲基-5-三氟甲基-苯基]—6_甲基_菸鹼 醯胺； 工·58七㈣1，5-二甲基_1H-吡唑冰基）-1，2,3-三唑-1-基]-N-[3-(4- 141870 -19· 201018670 異丙基-六氫吡畊-1-基)-5-三氟曱基-苯基]-6-甲基_菸驗醯胺； U9 5-[4-(1，5-一 曱基-ΙΗ-ί1 比0坐-4-基）-1，2,3-三唾 _ι_基]_n_[3_(4_ 乙基-六氫吡畊-1-基>5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-菸鹼醯胺； 1-60 N-{3-[(2-一甲胺基-乙基）-曱基-胺基]-5-三氧曱基_苯 基}_5-[4-(1，5-·~~曱基-lH-p比 °坐-4-基）-1，2,3-三吐-1-基]甲其-終 鹼醯胺； · 1-61 5-[4-(1，5-一 甲基-ΙΗβ比0坐-4-基）-1,2,3-三唾-1-基]_6_ 曱基 · -N-(4-甲基-3-嗎福啉-4-基-5-三氟甲基-苯基)_菸鹼醯胺； 1-62 N-(3_溴基-5-三氟曱基-苯基）-5-[4-(1，5-二曱基吡唑 〇 -4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-曱基-於鹼醯胺； 1-63 N-[3-((S)-3-二曱胺基-四氫吡咯_ι_基）_4_曱基_5_三氣甲 基-本基]-5-[4-(l，5-—曱基-lH-p比 α坐-4-基）-1，2,3-三。坐-1-基]_6_甲 基-菸鹼醯胺； 1-64 Ν-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基）_6_甲基-5-(4-唆唆_5_基 -1，2,3-三唑-1-基）-菸鹼醯胺； 1-65 N-[3-((R)-3-二曱胺基-四氫p比略-1-基）-4-曱基-5-三敗曱 基-苯基]-5-[4-(l，5-二甲基-1H-P比。坐-4-基）-1，2,3-三唾-1-基]_6-曱 ^ 基-菸鹼醯胺； 1-66 Η4、1，5-二甲基-1H-P比哇-4-基）-1，2,3-三0坐-1-基]-6-曱基 -Ν-(4-甲基-3-六氫吡啶-1-基-5-三氟曱基-苯基）_菸鹼醢胺； 1-67 6-甲基-Ν-[4-曱基-3-(4-甲基-六氫ρ比ρ井基）_5_三敗曱 基-苯基]-5-(4-β密咬-5-基-1，2,3-三唾-1-基）_終絵 胺； 1-68 孓㈣1，5·二曱基-1H-P比唑 4-基）-l，2,3-三唑-1-基]-N-(3-乙 胺基-4-甲基-5-二氣曱基-本基）_6_曱基_於驗酿胺； 141870 -20- 201018670 1-69 5-[4-(l，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-l，2,3-三唑-1-基]-6-甲基 -N-(3-嗎福啉-4-基-5-三氟甲基-苯基）-於鹼醯胺； 1-70 N-[3-(2-二曱胺基-乙胺基)-4-曱基-5-三氟甲基-苯 基]-5-[4-(l,5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-曱基-菸 .鹼醯胺； 1-71 N-{3-[(2-二曱胺基-乙基)-曱基-胺基]-4-曱基-5-三氤甲 基-苯基}-5-[4-(1，5-二曱基-111-<1比0坐-4-基）-1，2,3-三11坐-1-基]-6-甲 0 基-終驗醯胺； 1-72 6-甲基-5-(4-°¾ 咬-5-基-1，2,3-三 d坐-1-基）-N-(3-四氯？比略-1- 基甲基-5-三IL曱基-苯基)-終驗酿胺； 1-73 N-(3-二乙胺基-5-三氟甲基-苯基)-5-[4-(1，5-二甲基-1H- p比0坐-4-基）-1,2,3-二嗤-1-基]-6-甲基-终驗酿胺； 1-74 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-甲基 -N-(3-六氫ρ比淀-1-基-5-三氣甲基-苯基)-終驗醯胺； Ι·75 5-[4-(1,5-二甲基-lH-p比唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-N-(3-乙 ，胺基-5-三敗曱基-苯基)-6-甲基-終驗醯胺； Ι·76 N-[3-(⑻-3-二曱胺基-四氫P比洛-1-基）-5-三氟曱基-苯 基]-5-[4-(l，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-曱基-於 鹼醯胺； 1-77 N-[3-((S)-3-二甲胺基-四氫吡咯4-基）_5-三氟甲基-苯 基]-5-[4-(l，5-二甲基-1H-P比。坐-4-基)-1，2,3-三0坐-1-基]-6-曱基-於 驗醯胺； 1-78 N-[3-(2-二甲胺基-乙胺基)-5-三氟甲基-苯基]_5_[4_(1，5_ 二曱基-1H-吡唑-4-基）-1,2,3-三唑-1-基]-6-曱基-終鹼醯胺； 141870 -21- 201018670 1-79 6-甲基-N-[3-(4-甲基-味。坐-1-基）_5_三氟甲基_苯基]_5_(4_ 嘧啶-5-基-1，2,3-三唑-1-基）-菸驗醯胺； 1-80 N-(5-第三-丁基-異哼唑-3-基）-6-甲基_5-(4-毗啶-3-基 -1，2,3-三唑小基）-菸鹼醯胺； 1-81 6-甲基-5-(4-|»塞唾-5-基-1，2,3-三。坐_1_基）_]^-(4-三敗曱基- p比唆-2-基）-終驗酿胺； 1-82 N-(5-第三-丁基-異号唑-3-基）-6-甲基-5-(4-碟唑-5-基 -1，2,3-三唑-1-基）-菸鹼醯胺； 1-83 N-(5_第三-丁基-2H-吡唑-3-基）-6-曱基-5-(4-嶁唑-5-基 -1，2,3-二β坐-1-基）_於驗酿胺； 1-84 Ν-(5-第三-丁基-2如比唑-3-基）-5-[4-(5-曱氧基-吡啶-3- 基）-1，2,3-二嗤-1-基]_6_甲基-於驗酿胺； Ι·85 5_[4_(5-甲氧基-晚σ定-3-基）-1，2,3-三唾-1-基]-6-甲基 -Ν-[3-(4-曱基-六氫吡畊+基)_5_三氟甲氧基苯基]終鹼醯胺； 1-86 5-[4_(1，5-二甲基-lH-p比唑-4-基）-1，2,3-三》坐-1-基]冬曱基 -N-[3-(l-甲基-六氫吡啶斗基）_5_三氟，基苯基]菸鹼醯胺； 1-87 5-[4-(1，5-二曱基-1Η-峨嗤斗基从仏王嗤小基]各甲基 -N-[3-(l-曱基-1.2.3.6-四氫-峨啶_4_基）_5_三氟甲基_苯基]_菸鹼 醯胺； 1-88 5-[4_(1，5-二甲基-111-吡唑-4-基）-1,2,3-三唑-1-基]-6-甲基 -N-[3-(1.2.3.6-四氫_p比啶斗基）三氟甲基苯基]_菸鹼醯胺； 1-89 N_(4·甲氧基-3-三氟甲基-苯基）_6_曱基_5_(4_噻唑_5_基 -1，2,3-二唾_1_基）_於驗醯胺； 1-90 N-(4-氣基-3-四氫吡洛基曱基_5_三氟甲基_苯 141870 -22· 201018670 基）-5-[4-(5-甲氧基-峨啶-3-基）-1，2,3-三唑-1-基]‘6·曱基-终驗醯 胺； Ι-91 5-[4-(5-甲氧基-Ρ比咬-3-基）-1，2,3-三唾-1_基]_6_ 甲基 _ν_(3_ 四氫吡咯-1-基甲基！三氟甲基-苯基)-菸鹼醯胺； • 1-92 5-[4-(5-甲乳基-ρ比咬-3-基）-1，2,3-二唾-1-基]_Ν-(4-甲氧基 -3-三氟甲基-苯基）-6-甲基-於鹼酿胺； 1-93 N-(3-一甲胺基曱基-4-曱基-5-三It曱基-苯基）-5-[4-(1，5- φ 二曱基·1Η·吡唑斗基H，2,3-三唑-1-基]-6-曱基-終鹼醯胺； 1-94 5-[4-(1，5-一 甲基-1H-P比唾-4-基）-1，2,3-三唾-1_基]_N-(3-{[(2_ 甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-4-曱基-5-三氟甲基-苯基)各 甲基-菸鹼醯胺； Ι·95 5-[4-(1，5-—甲基-lH-p比峻-4-基）-1，2,3-三 〇坐-1-基]~Ν~[3-(气 丁基胺基-甲基)-4-甲氧基-5-三氟i曱基-苯基]-6-甲基-於驗醯 胺； 1-96 5-[4-(1，5-二曱基-1Η-1»比唾-4-基）-1，2,3-三唾-1-基]-N-(4-曱 _ 氧基-3-{ [(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-曱基}_5-三敦甲基_苯 基）-6-甲基-菸鹼醯胺； > !"97 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-N-[3-(l- 乙基-1.2.3.6-四氫-吡咬-4-基)-4-曱基-5-三氟甲基-苯基]-6-曱基 -於驗酿胺； 1-98 N-[3-(l-環丙基甲基-1.2.3.6-四氫-吡啶-4-基）-4-曱基-5-三 氣曱基-本基]-5-[4-(l，5-二甲基-lH-p比σ坐-4-基)-1,2,3-三0坐-1_ 基]-6-曱基-终鹼醯胺； 1-99 N-[3-(l-第二-丁基-1.2.3.6-四氫-峨啶-4-基）-4-甲基-5-三 141870 •23- 201018670 氟甲基-苯基]-5-[4-(l，5-二甲基-lH-p比唾-4-基）-l，2,3-三嗤小 基]-6-曱基-於驗酿胺； 1-100 N-(3-溴基-2-甲基-5-三氟甲基-苯基)-5-[4-(1，5-二曱基 -111-吡唑-4-基）-1,2,3-三唑-1-基]-6-甲基-菸鹼醯胺； 1-101 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1,2,3-三唑-1-基]-6_ 甲基 -N-[2-甲基-3-(4-曱基-六氫吡畊-1-基)-5-三氟甲基-苯基]_終驗 . 醯胺； . 1-102 N-(3-二曱胺基甲基-2-曱氧基·5·三氟甲基-苯 基；)-5-[4-(1，5-二曱基-1H-P比峻·4-基；)-1，2,3_三唑小基地甲基終 Q 鹼醯胺； 1-103 5_[4_(1，5-二甲基-lH-p比咕斗基）_1，2,3_三嗤-1-基]_Ν_[3·(異 丙基胺基-甲基）-4-曱氧基-5-三氟曱基-苯基]各甲基-菸鹼醯 胺； 1-104 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-Ν·(2-甲 氧基-3-四氫吡咯-1-基曱基_5-三氟甲基-苯基）各曱基_菸鹼醯 胺； 1-105 5-[4-(1，5-二甲基-1Η-峨。坐-4-基）-1，2,3-三。坐-1-基]·Ν-[3_(異 ® 丁基胺基-曱基）-2-曱氧基-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-菸鹼醯 胺； ， Ι·106 N-(3-二甲胺基甲基_5·三氟甲基_苯基）_5_[4_(1，5_二甲基 -lH-p比峻-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-甲基-於鹼醯胺； 1-1〇7 5-[4_(1’5-二甲基-1H-TT比唑冬基）-1，2,3_三唑-1-基]_N_[3_(異 丙基胺基-甲基）-5-三氟甲基-苯基]_6_甲基-菸驗醯胺； 1-108 5-[4_(1，5·二甲基-1H-叶b。坐-4·基）-1，2,3-三》坐-1-基]-N-[3_(異 141870 •24· 201018670 丁基胺基-甲基)-5-三氟曱基··苯基]-6-曱基-菸驗醯胺； Ι·109 5-[4-(1，5-二甲基- lH-p比唑-4-基）-1，2,3-三唾-1_基⑽_ 曱氧基-乙基)-曱基-胺基]-甲基}-5-三氟甲基_苯基)_6·甲基於 驗醯胺； 1-110 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑斗基）-1，2,3-三唑小基]冬甲基 -N-(3-甲胺基甲基！三氟甲基-苯基)-菸鹼醯胺； Ι·111 N-(3-環丙胺基甲基！三氟甲基-苯基)_5_[4_(1，5_二甲基 -1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-甲基-菸鹼醯胺； 1-112 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑小基]_N_(2_ 甲 乳基-3-{ [(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]_甲基卜5_三氟甲基_苯 基）-6-甲基-終驗醯胺； 1-113 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑小基]_Ν·(3_經 曱基-4-甲氧基-5-三氟曱基-苯基)各曱基_菸鹼醯胺； 1-114 5-[4-(1，5-二甲基-1Η-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-甲基 -Ν-(2-甲基-3-六氫吡咬-1-基-5-三氟曱基-苯基）_於驗醯胺； 1-115 Ν-(4-氣基-3-羥曱基-5-三氟甲基-苯基)_5_[4-(ι，5-二甲基 -1Η-Ρ比唾-4-基）-1，2,3-三嗤-1-基]-6-曱基-終驗醯胺； 1-116 5-[4-(1，5-二甲基-lH-p比》坐-4-基）-1，2,3-三唾-1-基]-Ν-(4-甲 氧基-3-四氫吡咯-1-基曱基-5-三氟甲基-苯基）_6_曱基_菸鹼醯 胺； 1-117 Ν-(3-二甲胺基甲基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯 基）-5-[4-(1，5-二甲基-1Η-吡唑-4-基）-1,2,3-三唑-1-基]-6-甲基-終 鹼醯胺； 1-118 5-[4-(1，5-二曱基-1H-峨唾 ~4-基）-l，2,3-三。坐-1-基]-6-甲基 141870 •25- 201018670 -N-(2-甲基-3-全氫-1，4-氧氮七圜烯_4·基-5-三氟曱基-苯基）_終 鹼醯胺； 1-119 N-{3-[(2-二甲胺基-乙基)_甲基_胺基]_2_甲基_5_三氟曱 基-苯基}-5-[4-(1，5-二曱基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-甲 基-於驗酿胺； 1-120 5-[4-(1，5-二甲基-ΙΗ-叶匕唾-4-基）-1，2,3-三 11 坐-1-基]-N-[3-(4- 乙基-六氫吡畊-1-基)-2-曱基-5-三氟曱基-苯基]-6-甲基-菸鹼 醯胺； 1-121 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三嗤-1-基]-6-甲基 ® -N-(2-甲基-3-四氳吡咯-1-基-5-三氟甲基_苯基於鹼醯胺； 1-122 5-[4-(1，5-二曱基-lH-p比唾-4-基）-1，2,3-三》坐-1-基]-6-曱基 -N-(2-甲基-3-嗎福琳-4-基-5-三氟甲基-苯基）_於驗醢胺； 1-123 6-甲基-N-(3-四氫p比洛-1-基曱基_5_三氣甲基-苯 基）-5-(4-遠唾-5-基-1，2,3-三》坐-1-基）_終驗醯胺； 1-124 6-甲基-Ν-[3-(4-甲基-六氫吡啡·^基）_5_三氟甲氧基苯 基]-5-(4-痛咬-5-基-1，2,3-三《坐-1-基）_於驗醯胺； 編 1-125 5-[4-(1，5-二甲基-lH-p比唑-4-基）-1，2,3-三嗤小基]-6-曱基 -Ν-[4-曱基-3-(1-曱基-1.2.3.6-四氫-ρ比咬-4-基）-5-三氟曱基-苯 基]-終驗醢胺； 1-126 5-[4-(1，5-二甲基-lH-p比唑-4-基）-i，2,3-三嗤-1-基]_6-曱基 . -N-[4-甲基-3-(1.2.3.6-四氫-吡啶-4-基）-5_三氟甲基_苯基]_菸鹼 醯胺； 1-127 N-(4-氣基-3-四氫峨咯-1-基甲基_5_三氟曱基_苯基）_6_ 曱基-5-(4-嘧唑-5-基-1，2,3-三唑-1-基）-終鹼醢胺； 141870 -26- 201018670 1-128 N-[4-氟基-3-(4-甲基-六氫吡畊_ι_基）_5-三氟曱基-苯 基]-6-甲基-5-(4-嘍唑-5-基-1，2,3-三唑-1-基）-菸鹼醯胺； 1-129 N-(4-甲氧基-3-四氫吡咯小基甲基_5-三氟甲基-苯 基）-6-甲基-5-[4-(6-曱基』米唑并[i，2-a]吡畊-3-基）-1，2,3-三唑-1-基]-菸鹼醯胺； 1-130 5-[4-(1，5-二曱基-1H-吡唑-4-基)-1，2,3-三唑-1-基]-6-曱基 -N-(4-曱基-3-四氫吡咯-1-基曱基_5_三氟甲基-苯基）_於鹼醯 • 胺； 1-131 5-[4-(1，5-二甲基-lH-p比唾-4-基）-1，2,3-三。坐-1-基]-N-[3-(異 丁基胺基-甲基）-4-甲基-5-三氟甲基-苯基]_6_甲基-菸鹼醯胺； 1-132 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唾-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-N-[3-(異 丙基胺基-曱基）-4-甲基-5-三氟甲基-苯基]-6-曱基-菸鹼醯胺； 1-133 N-(5-第三-丁基-異。号 ϋ坐 _3_基）-5-[4-(5-氟-P比唆-3- 基）-1,2,3-三。坐-1-基]-6-甲基，終驗醯胺； 1-134 N-(5-第三-丁基-異哼唑_3-基)-5-{4-[5-(4-乙基-六氫吡啡 , -1-基）-p比咬-3-基]-1，2,3-三唾-l-基}-6-曱基-路驗酿胺； 1-135 N-(5-第三-丁基-異崎唾各基)-5-(4-{5-[4-(2-曱氧基-乙 基）-六氫吡畊-1-基]-峨啶-3-基}-1，2,3-三唑-1-基）-6-甲基：於驗 醯胺； 1-136 N-(5-第三-丁基-異号唾-3-基）-6-甲基-5-[4-(4-嗎福啉-4- 基-3.4.5.6-四氮-2H-1.3 -聯p比咬-5'-基)-1，2,3-三啥-1-基]-终驗酿 胺； I-137 N-(5-第三-丁基-異号唑-3-基）-5-{4-[5-(4_環丙基甲基-六 氫峨_ -1-基)-p比咬-3-基]-1，2,3-三唑-1-基卜6-甲基-於鹼醯胺； 141870 -27- 201018670 1-138 N-(5-第三-丁基-異嘮唑-3-基）-5-{4-[5-(2-二曱胺基-乙胺 基）-p比咬-3-基]-1，2,3-三吐-l-基}-6-甲基-於驗醯胺； 1-139 N-(5-第三-丁基-異嘮唑-3-基）_6_曱基 -5-[4-(3.4.5.6·3'.4’.5'.6’-八氫-2Η.2Ή-1.4' ; Γ.3"-三峨咬-5，，-基）-1，2,3- 二α坐_1_基]-終驗酿胺， 1-140 Ν-(5-第三-丁基-異呤唑-3-基）_5-{4-[5-(4-異丙基-六氫吡 畊-1-基）-ρ比咬-3-基]-1，2,3-三峻-l-基}_6-甲基-菸驗醢胺； 1-141 Ν-(5-第三-丁基-異噚唑-3-基）-5-(4-{5-[(2-二甲胺基-乙 基）-曱基-胺基]-峨咬-3-基}-1，2,3-三唆-1-基）_6_甲基-於驗醯胺； 1-142 N-(4-氣基-3-三氟甲基-苯基）冬甲基_5-{4-[5-(4-甲基-六 氫ϊ»比ρ井-1-基）->»比咬-3-基]-1，2,3-三唾-l-基}_於驗醯胺； 1-143 N-(5-第三-丁 基-異 口号嗤-3-基）-5-{4-[5-((R)-3-二曱胺基- 四氫吡咯-1-基）-吡啶-3-基]-1,2,3-三唑-1-基卜6-曱基-終鹼醯 胺； 1-144 6-甲基-5-{4-[5-(4-甲基-六氫吡畊_ι_基）_吡啶_3_基]-i，2,3- 三0坐-l-基 }-N-(4-三I曱基-峨咬-2-基）-於驗醯胺； 1-145 N-(5-第三-丁基-異噚唑-3-基）-5-{4-[5-((S)-3-二曱胺基- 四氫吡咯-1-基）-吡啶-3-基]-1，2,3-三唑-1-基卜6-甲基-菸鹼醯 胺； 1-146 N-(4-甲氧基-3-三氟曱基-苯基）-6-甲基-5-{4-[5-(4-甲基-六風p比p井-1-基）4比唆-3-基]-1,2,3-三嗤-l-基}-於驗酿胺； 1-147 N-(3-第三-丁基-4-氣苯基）-6-甲基-5-{4-[5-(4-曱基-六氫 吡畊-1-基）-吡啶-3-基]-1，2,3-三唑-l-基}-菸鹼醯胺； 1-148 N-(4-第三-丁基-u塞唑-2-基）-5-{4-[5-(4-異丙基-六氫吡呼 141870 -28· 201018670 -1-基）-吡啶-3-基]-1,2,3-三唑-l-基 }-6-甲基-於鹼醯胺； 1-149 5-{4-[5-(4-異丙基-六氫吡畊-i_基）_吡啶_3-基]-1，2,3-三唑 -l-基 }-Ν-(1-異丙基-1H-1，2,3-三唑-4-基）-6-甲基-於鹼酿胺； 1-150 5-{4-[5-(4-異丙基-六氫吡畊!·基）_p比啶_3_基]-i，2,3-三唑 -l-基 }-Ν-(1-異丙基-1H-P比°坐-4-基）-6-甲基-於鹼醯胺；
    1-151 N-(l-異丙基-5-曱基-1H-吡唑_4_基）-5-{4-[5-(4-異丙基-六 氫峨畊-1-基）-p比咬-3-基]-1，2,3-三唾基卜6_甲基-於驗醯胺； 1-1占2 5-{4-[5-(4-異丙基-六氫吡畊_1_基)_p比啶_3_基]—Hi三唑 -l-基}-6-曱基-N-(4-三氟曱基比啶_2_基）_終鹼醯胺； 1-153 N-(5-第三-丁基-1，3,4-噻二唑 _2_基）_5-{4-[5-(4-異丙基-六 氫峨畊-1-基）-p比啶-3-基]-1，2,3-三唑小基卜6_曱基-於鹼醯胺； I-1S4 N-(3-異丙基-異噚嗤-5-基)-5-{4-[5-(4-異丙基-六氫吡畊 -1-基）-p比咬-3-基]-1，2,3-三嗤-1-基卜6-甲基·於鹼醯胺； 1-155 N-(6-第三-丁基啶-4-基)_5-{4-[5-(4-異丙基-六氫吡畊 -1-基）-晚淀-3-基]-1，2,3-三唑-l-基}_6_甲基_於鹼醯胺； 1-156 5-{4-[5-(4-異丙基-六氫吡P井小基）_,比咬_3基]三唑 -l-基}-6-曱基-N-(3-三氟曱基-異噚唑_5•基）_菸鹼醯胺； 1-157 N-[3-(l-|t 基-1-甲基-乙基)_異 p号唑 _5 基]_5_{4_[5_(4 異丙 基-六氫吡啡小基）-吡啶-3-基Η。}三唑小基}_6_甲基_菸鹼醯 胺； Ι·158 Νβ-αΐ二曱基-丙基)_異噚唑！基]_5_{4_[5_(4異丙基_ 六氫峨_ -1-基）-,比啶各基Η，。·三唑小基}_6_甲基菸鹼醯 胺； 1-159 Ν-(3-第三-丁基-異⑭_5_基）_5_{4_[5_(4_異丙基_六氮说 141870 •29- 201018670 啡-1-基）-说咬-3-基]-1，2,3-三唾-1-基丨_6_甲基、菸鹼醯胺； 1-160 N-[3-(2.2-二甲基-丙基)_異噚唑_5_基]5_{4 [5 (4異丙基· 六氫吡畊-1-基）-吡啶-3-基]-1，2,3-三唑小基}_6_甲基-菸鹼醯 胺； 1-161 N-(2-第三-丁基-峨啶_4_基>5_{4_[5_(4_異丙基_六氫吡畊 -1-基）-说咬-3-基]-1，2,3-三唾-1-基[6-甲基-終鹼醯胺； · 1-162 N-(3-第二-丁基-1，2,4-ρ塞二唾-5-基）-5-{4-[5-(4-異丙基-六 ， 氫被呼-1-基）-峨咬-3-基]-1，2,3-三唑-1-基}_6_甲基-於鹼醯胺； 1-163 Ν-(5-第三-丁基-4-甲基-4Η-1，2,4-三唑 _3_基 >5·{4_[5_(4_異 ® 丙基-六氫吡畊小基）-吡啶-3-基]-1，2,3-三唑小基丨_6_曱基-菸鹼 酿胺； 1-164 Ν-(5·第三-丁基-異噚唑-3_基)_6·曱基_5_{4_[5_(4_丙基_六 氫峨1# -1-基）-ρ比咬-3-基]-1，2,3-三嗤-l-基}-终驗醢胺； 1-165 Ν-(5-第三-丁基-異呤唑-3-基）-5-{4-[5-(4·環丙基-六氫吡 畊-1-基）-吡咬-3-基]-1，2,3-三唑-l-基}-6-曱基-於驗醯胺； 1-166 Ν-(5-第三-丁基-異嘮唑-3-基）-5-{4-[5-(4-環戊基-六氫吡 · 畊-1-基）-ρ比咬-3-基]-1，2,3-三唑-l-基}-6-曱基-於驗醯胺； 1-167 Ν-(5-第三-丁 基-異 号唾-3-基）-5-{4-[5-(4-第三-丁 基-六 風ρ比ρ井-1-基）-ρ比咬-3-基]-1，2,3-三®坐-l-基}-6-甲基-於驗醯胺； ' 1-168 Ν-(5-第三-丁 基-異 ρ号唑-3-基）-5-(4-{5-[4-(3-羥基-丙基）- . 六氫ρ比啡-1-基]-ρ比咬-3-基}-1，2,3-三》坐-1-基）-6-曱基-於驗醯 胺； 1-169 N-(5-第三-丁基-異啰唑-3-基）-5-(4-{5-[4-(3-曱氧基-丙 基）-六氫1p井小基]-ρ比唆-3-基}-1，2,3-三嗤-1-基）-6-曱基-於驗 -30· 141870 201018670 醯胺； Ι-Γ70 N-(5-第三-丁基-異哼唑-3-基）-5-(4-{5-[4-(2-乙氧基乙基）- 六虱p比p井-1-基]-p比咬-3-基}-1，2,3-三嗤-1-基）-6-曱基-於驗酿 胺； 1-171 N-(5-第三-丁基-異呤唑-3-基）-5-{4-[5-(4-異丁基-六氫吡 啡-1-基）-?比唆-3-基]-1，2,3-三唾-1-基}-6-甲基-於驗醯胺； 1-172 N-(5-第三-丁基-異嘩唑-3-基）-5-{4-[5-(4-丁基-六氫吡畊 ❹ 小基）-峨咬-3-基H，2,3-三嗅-l-基}-6-曱基-於驗醯胺； 1-173 N-(5-第三-丁基-異嘮唑-3-基）-5-{4-[5-(4-環己基曱基-六 氫p比畊-1-基）-吡啶-3-基]-1，2,3-三唑-l-基}-6-曱基-终鹼醯胺； 1-174 5-{4-[5-(4-烯丙基-六氫p比_ _ι_基)_p比咬_3_基]_ι，2,3_三唾 -l-基 }-N-(5-第三-丁基-異噚唑·3-基）各甲基-於鹼醯胺； 1-175 Ν-(5-第三-丁基-異噚唑-3-基）-5-(4-{5-[4-(2-氰基-乙基）- 六氫吡ρ井-1-基]-ρ比咬-3-基}-1，2,3-三唑-1-基）_6_甲基-於驗醯 胺； • Μ76 Ν-(5-第三-丁基-異Ρ号唑-3-基）-5-{4-[5-(4-二甲基胺曱醯 基甲基-六氫吡啩-1-基)-峨啶-3-基]_ι，2,3-三唑小基卜6_曱基_菸 鹼醢胺； 磨 1-177 Ν-(6-第二-丁基-喷咬·4_基)·6_甲基_5]4-[5-(4-甲基-六氫 外卜井-1-基）-峨啶-3-基]-1，2,3-三唑-1_基卜菸鹼醯胺； Μ78 Ν-(2-第三-丁基-峨啶_4_基>6_曱基_5_μ [5·(4_甲基-六氫 叶匕喷-1-基）-峨啶_3_基]-1，2,3_三唑_丨_基卜於鹼醯胺； 1-179 Ν-(5-第三-丁基-異噚唑_3_基）_5_(4_{5_[4 (2_羥基乙基卜 六氫吡畊-1-基]-吡啶-3-基}-l，2,3-三唑+基>6_甲基雀鹼醯 141870 -31- 201018670 胺； 1.180 N-(3-第三-丁基-異呤唑-5-基）-6-曱基-5-{4-[5-(4-甲基-六 氫峨p井-1-基）-P比咬-3-基]-1，2,3-三唾-1-基卜於驗醯胺； 1-181 N-(5-第三-丁基-異崎唑-3-基）-5-(4-{5-[4-(2·2-二氟-乙基）- 六虱ρ比啡-1-基]-Ρ比唆-3-基}-1，2,3-三唾-1-基）_6_甲基-終驗醯 胺； ‘ 1-182 Ν-(5-第三-丁基-異崎 〇坐各基）_6—甲基 _5·(4-{5-[4-(2,2,2-三 氟-乙基）-六氫ρ比畊-1-基]-Ρ比咬-3-基}-ΐ，2,3-三。坐-1-基）_於驗醢 胺； ❿ 1-183 Ν-(5-第三-丁基-異嘮唑-3-基）-6-甲基_5-[4-(5-六氫吡畊 -1-基-p比咬-3-基）-1,2,3-三峻-1-基]-於驗酿胺； 1-184 N-(5-第三-丁基-異呤唑-3-基）-6-曱基-5-[4-(5-嗎福啉-4- 基曱基比啶-3-基）-1,2,3-三唑-1-基]-終驗醯胺； 1-185 N-(5-第三-丁基-異噚唑-3-基）-6-甲基_5-[4-(5-四氫吡咯 -1-基甲基-P比啶-3-基）-1，2,3-三唑-1-基]-於驗醯胺； 1-186 N-(5-第三-丁基-異口号唑-3-基）-6-曱基-5-{4-[5-(4-甲基-六 ^ 氫p比p井-1-基曱基）-?比咬-3-基]-1，2,3-三嗤-1-基卜於驗酿胺； 1-187 N-(5-第三-丁基-異口号唑-3-基）-5-[4-(5-二甲胺基甲基比 。定-3-基）-1，2,3-三峻-1-基]-6-曱基-於驗醜胺； · 1-188 N-(5-第三-丁基-異嘮唑-3-基）-5-{4-[5-(4-乙基-六氫吡畊 -1-基甲基）-p比咬-3-基]-1，2,3-三嗤-l-基}_6_曱基-終驗酿胺； 1-189 N-(5-第三-丁基-異咩唑-3-基）-5-{4-[5-(3.3-二氟-四氫吡 洛-1-基甲基）-吡啶-3-基]-1，2,3-三唑-1-基卜6-曱基-菸鹼醯胺； 1-190 N-(5-第三-丁基-異嘮唑-3-基）-5-{4-[5-(4-異丙基-六氫吡 141870 -32- 201018670 呼-1-基甲基）_吡啶_3_基]-1，2,3-三唑-l-基 }-6-甲基-终鹼醯胺； 1-191 N-(5-第三-丁基-異呤唑-3-基)-5-(4]5-[(乙基-甲基_胺 基）-甲基]-p比咬-3-基}-l，2,3-二吐-1-基）-6-甲基-於驗醯胺； 1-192 N-(5-第三-丁基-異哼唑-3-基）-5_{4_[5_((R)_3i _四氫咐 . 11 各_1_基甲基）_吡啶-3-基H，2,3-三唑-l-基}_6_甲基-终鹼醯胺； ， M93 N-(5·第三-丁基-異哼唑-3-基)-5-{4-[5-((S)-3-氟-四氫 p比 洛-1-基甲基）-p比咬-3-基]-1，2,3-三咕-1-基卜6-曱基-终驗醯胺； φ ϊ-194 5-[4-(5-胺基甲基-p比啶-3-基）-1，2,3-三唑-1-基]-N-(5-第三 丁基-異噚唑-3-基）-6-甲基-於鹼酿胺； XII-1 N-{5-[4-(l，5c 甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑小基]_6_ 甲 基-p比咬-3-基）-3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基)_5_三氟甲基-苯甲醯 胺； XII-2 4-三氟甲基-吡啶-2-羧酸{5-[4-(1，5-二曱基-1H-吡唑_4_ 基H，2,3-三唑-1-基]-6-甲基比啶-3-基卜醯胺； XII-3 5-第三-丁基-異噚唑-3-羧酸{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑 φ -4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-曱基-P比啶-3-基}-醢胺； ΧΠ-4 5-第三-丁基-2-甲基-2H-叶b »坐-3-缓酸{5-[4-(1,5-二甲基 -lH-p比"坐-4-基)-1,2,3-三嗤-1-基]-6-甲基-吡咬-3-基}-醯胺； ΧΙΙ-5 Ν-{5-[4-(1，5-二曱基-ΙΗ-峨嗅斗基)-1,2,3-三吐-1-基]-6-甲 基比唆-3-基}-4-1基-3-(4-甲基-六氫p比畊-1-基)-5-三氟甲基一 苯曱醯胺； XII-6 3-(氰基-二曱基-甲基)-Ν-{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-甲基-p比啶·3_基卜苯曱醯胺； ΧΙΙ-7 Ν-{5-[4-(1，5-二曱基-1H-P比 〇坐-4-基)-1，2,3-三0坐-1-基]-6-甲 141870 -33- 201018670 基-p比啶-3-基}~4-曱氧基-3-三氟曱基_苯甲醯胺； ΧΙΙ_8 Ν-{5-[4-(1’5-二曱基-1H-P比唑 _4_基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-曱 基-P比咬-3-基}-3-三氟甲氧基-笨甲醢胺； ΧΙΙ-9 Ν-{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-i，2,3-三唑-1-基]-6-甲 基-p比啶-3-基}-2-曱基-5-三氟曱基_笨甲醯胺； XII-10 3-(氰基-二甲基-甲基)_N_[6_曱基_5♦嘴啶_5基三 - β坐-1-基）-p比0定-3-基]-苯曱酿胺； . ΧΙΙ-11 3-(氰基-二甲基-甲基)_Ν_[6_甲基_5_(4吡啶_3基ns·三 咬小基咬-3-基]-苯甲酿胺； ❹ XII-12 3-(氣基-二甲基-甲基)_ν·{5-[4-(5-甲氧基比啶-3-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-甲基-n比啶各基卜苯曱醯胺； ΧΠ-13 3-(氰基-二甲基-甲基)_n_{5-[4-(5-氰基-p比啶-3-基)-1，2,3_ 三唑-1-基]-6-曱基-峨啶-3-基}-苯曱醯胺； XII-14 N-{5-[4-(2-乙醯胺基-漆唑_5_基）丄；^三唑小基]_6曱基_ p比咬-3-基}-3-(氰基-二甲基-甲基）_笨甲醯胺； ΧΙΙ-15 Ν-{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-甲 肩 基比唆-3-基}-3-(4-曱基-六氫吡畊基)_5_三氟甲氧基苯曱 醯胺； XII-16 N-{5-[4-(5-曱氧基-吡啶-3-基）-l，2,3-三唑-1-基]-6-曱基-吡 啶-3-基}-3-(4-甲基-六氫吡畊-1·基）·5_三氟甲氧基_苯甲醢胺； - ΧΙΙ-17 3-(4-曱基-六氫叶b 11 井-1-基）-Ν-[6-曱基-5-(4-ρ比咬-3-基 -1，2,3-二唾-1-基）-Ρ比咬-3-基]-5-三氟甲氧基_苯甲醯胺； ΧΙΙ-18 4-曱基-Ν-{6-曱基-5-[4-(6-甲基-咪唾并[i,2_a]P比畊_3_ 基）-1,2,3-二唾-1-基]-p比咬-3-基}-3-(4-甲基-六氫口比p井—μ基）_5-三 141870 •34- 201018670 氟曱基-苯甲醯胺； XII-19 N-{5-[4-(2-乙醢胺基-遠唑-5-基）-1，2,3-三唑-1-基曱基 p比咬-3-基}-3-(4-甲基-六氫？比p井-1-基）-5-三氟曱氧基-苯甲醯 胺； ΧΠ-20 3-[(2-二曱胺基-乙基)-曱基-胺基]-Ν-{5-[4-(1，5-二曱基 -1H-吡唑斗基)-1，2,3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-5-三氟甲氧 基-苯甲酿胺； φ xil-2l 3-(2_二曱胺基-乙胺基二曱基_1H-吡唑_4_ 基)-1,2,3-二唾-1-基]-6-甲基-P比咬-3-基}-5-三氟甲氧基_苯甲酿 胺； ΧΙΙ-22 Ν-{5-[4-(1，5-二曱基-lH-p比唾-4-基）-1，2,3-三唾-1-基]_6_ 甲 基-p比唆-3-基}-3-(4-乙基-六氫p比畊-1-基）-5-三氟甲氧基_苯甲 醯胺； ΧΠ·23 N-{6-甲基-5-[4-(2-甲基-在唑-5-基）-1，2,3-三唑小基>(1比0定 -3-基}-3-(4-甲基-六虱u比啡-1-基）-5-三戴甲氧基-苯甲酿胺； 籲 ΧΠ.24 Ν-{5-[4-(1，5_二甲基-1H-P比》圭 _4·基}-1，2,3_三唾 _1基]_6 甲 基-峨°定-3-基}-3-[4-(2-甲氧基-乙基)-六氫ρ比畊4_基]_5_三敗甲 氧基-苯曱醯胺； ΧΠ-25 Ν-{5-[4-(1，5-二甲基-ΙΗ-峨唾-4-基）-1，2,3-三唾小基]_6_ 甲 基-比咬-3-基}-3-嗎福淋-4-基-5-三氟甲氧基-苯曱酿胺； ΧΠ-26 3-(4-甲基-六虱ρ比ρ井-1-基）_Ν-[6-甲基-5-(4-喷咬_5_基 -1，2,3-二嗤-1-基）-P比咬-3-基]-5-三說曱氧基-苯甲醯胺； XII-27 N-{5-[4-(5-氰基-p比咬-3-基）-1，2,3-三唾-1-基]_6_ 甲基 _p比咬 -3-基}-3-(4-甲基-六氫吡啡-i_基）_5_三氟甲氧基_苯甲醯胺； 141870 •35· 201018670 ΧΙΙ-28 Ν-{5-[4-(1，5-二甲基-1H-毗唑-4-基）-l，2,3-三唑小基]_6_ 曱 基-吡啶-3-基}-3-[甲基-(1-甲基-四氫吡咯-3-基）-胺基]_5_三敦 甲氧基-苯甲醯胺； XII_29 3-(3-二甲胺基-四氫毗咯-1-基）-Ν-{5-[4-(1，5-二甲基 _1H_ 吡唑-4-基）-l，2,3-三唑小基]-6-甲基比啶-3-基卜5-三氟甲氧基_ 苯甲醯胺； ΧΠ-30 Ν-{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑 4-基]甲 基-p比咬-3-基}-3-(1.2.3·6-四氫-11比唆-4-基）-5-三氟曱氧基-苯曱 醯胺； ΧΠ-31 4-三氟甲基-峨啶-2-羧酸[5-(4-{5-[4-(3-曱氧基-丙基）_六 氫吡畊-1-基]-吡啶-3-基}-1，2,3-三唑小基）-6-甲基-峨啶-3-基]- 醯胺； XII-32 4-三氟甲基-P比咬-2-羧酸（5-{4-[5-(4-第三-丁基-六氫p比 p井-1-基）-ρ比咬-3-基]-1，2,3-三》坐-l-基}-6-甲基-p比咬_3·基）_醯胺； XII-33 4-三氟甲基-P比咬-2-羧酸[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基乙基）-六 氫吡畊-1-基]-吡啶-3-基}-1，2,3-三唑-1-基）-6-曱基-峨啶-3-基]-醯胺； ΧΠ-34 3-(氰基-二甲基-曱基)_N♦甲基_5_{4_[5_(4_甲基_六氫 p比啡-1-基）-p比咬-3-基]-1，2,3-三嗤-l-基}-υ比η定_3_基）_苯甲酿胺； ΧΙΙ-35 4-三氟甲基-吡啶-2-羧酸（5-{4-[5-(4-異丙基-六氫吡畊 -1-基）-峨咬-3-基]-1，2,3-三唑-l-基}_6_曱基·Ρ比啶_3_基醯胺； ΧΙΙ-36 Ν-(6-甲基-5-{4-[5-(4-甲基-六氫ρ比Ρ井小基）_ρ比咬_3_ 基]-1,2,3-三唾-l-基}-吡啶_3-基）-3-三氟甲氧基-苯曱醯胺； XII-37 4-二貌甲基-p比咬-2-叛酸(5-{4-[5-(4-異丁基-六氫ρ比p井 201018670 -1-基）-吡啶-3-基]-1,2,3-三唑-1-基}-6-子基-峨啶-3-基）-醯胺； XII-38 4-三氟甲基-吡啶-2-羧酸(5-{4-[5-(4-乙基-六氫吡畊-1-基）-吡啶-3-基]-1,2,3-三唑-1-基甲基-峨啶-3-基）-醯胺； XII-39 N-(5-{4-[5-(4-乙基-六氫吡畊-1-基）-吡啶 _3_基]-1，2,3-三唑 . -1-基}-6-甲基-晚啶-3-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基-苯甲醯胺； XII-40 4-甲氧基-N-(6-甲基-5-{4-[5-(4-甲基-六氫p比井-1-基）-p比 « 啶-3-基]-1，2,3-三唑-l-基}-吡啶-3-基）-3-三氟甲基-苯甲醯胺； φ ΧΠ-41 4-三氟甲基-吡啶-2-羧酸(6-甲基-5-{4-[5-(4-丙基-六氫 p比畊-1-基）-p比咬-3-基]-1,2,3-三峻-l-基}-p比β定-3-基）-醯胺； 又11-42>^-(5-{4-[5-(4-異丙基-六氫1?比>1井-1-基）-峨咬_3-基]-1，2,3-三 唑-l-基}-6-曱基-p比咬-3-基)-3-三氟曱氧基-苯甲醯胺； XII-43 N-(5-{4-[5-(4-異丙基-六氫 p比 p井-1-基）-p比咬 _3_基]-1，2,3-三 唑-l-基}-6-曱基-p比啶-3-基）-4-甲氧基-3-三氟甲基-苯曱醯胺； XII-44 N-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基乙基）-六氫？比p井小基]_p比咬_3_ 基}-1，2,3-三0坐-1-基）-6-曱基-p比唆-3-基]-4-曱氧基-3-三氟甲基-❿ 苯甲醯胺； XII.45 N-(5-{4-[5-(4-第三-丁 基-六氫吡畊-i_基）_吡啶_3_ 基]-1，2,3-三°全-1-基}-6-曱基-?比淀-3-基）-4-曱氧基-3-三敗曱基- V 苯甲醯胺； XII-46 4-曱氧基-N-[5-(4-{5-[4-(3-曱氧基-丙基)_六氫p比p井_ι_基]-吡啶-3-基}-1，2,3-三唑-1-基）-6-甲基-p比啶-3-基]-3-三氟甲基-苯 曱醯胺； XII-47 N-(5-{4-[5-(4-第三-丁基-六氫吡畊小基）_吡啶_3_ 基]-1，2,3-三唑-l-基}-6-甲基比啶-3-基）-3-三氟甲氧基-苯甲醯 141870 -37- 201018670 胺； XII-48 N-[5-(4-{5-[4-(3-甲氧基-丙基)_六氫吡畊小基]_吡啶！ 基}-1，2,3-三唑-1-基)-6-甲基比啶-3-基]各三氟甲氧基-苯甲醯 胺； ΧΠ-49 3-(氰基-二曱基-甲基)-N-(5-{4-[5-(4-環丙基甲基-六氫 p比畊-1-基）-p比咬-3-基]-1，2,3-三唾-1-基卜6-甲基-P比咬-3-基）-苯 曱醯胺； ΧΠ-50 3-(氰基-二曱基-曱基)-N-(5-{4-[5-(4-異丙基-六氫P比p井 -1-基）-ρ比淀-3-基]-1，2,3-三唾-l-基}-6-曱基nr比咬-3-基）-苯甲醯 胺； ΧΠ-51 3-(氣基-二甲基-甲基）-N-(5-{4-[5-(4-乙基-六氫p比畊-1-基）-<»比咬-3-基]-1，2,3-三"坐-l-基}-6-甲基-P比咬-3-基）·苯曱醯胺； XII-52 3-(氰基-二甲基-甲基)-N-(5-{4-[5-(2-二曱胺基-乙胺基）_ 叶匕唆-3-基]-1，2,3-三唾-l-基}-6-甲基-P比咬-3-基）-苯曱酿胺； XII-53 3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[5-(4-{5-[(2-二甲胺基-乙基）-甲 基-胺基]-p比咬-3-基}-1，2,3-三〇坐-1-基）-6-甲基-P比咬-3-基]-苯甲 醯胺； ΧΠ-54 N-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基乙基）-六氫p比p井小基]_p比唆_3_ 基}-1，2,3-三唑-1-基）-6-甲基-p比咬-3-基]-3-三氟曱氧基-苯曱醯 胺； 叉11-55 1^-(5_{4-[5-(4-乙基-六氫11比畊-1-基）-吡啶_3-基]-1，2,3-三唑 -l-基}-6-甲基-p比咬-3-基）-3-三氟甲氧基-苯甲酿胺； XII-56 N-(5-{4-[5-(4-環丙基曱基-六氫p比p井-1-基）_p比〇定_3_ 基]-1,2,3-三0坐-l-基}-6-甲基-ρ比咬-3-基）-3-三氟甲氧基-苯甲酿 201018670 胺； XII-57 4-三氣曱基-P比唆-2-叛酸(6-甲基-5-{4-[5-(4-曱基-六氫 吡畊-1-基）-吡啶-3-基]-1，2,3-三唑-l-基}-吡啶-3-基）-醯胺； XII-58 3-(氛基-二曱基-曱基)-Ν-[5-(4·{5-[4-(3-甲氧基-丙基）-六 氫吡畊-1-基]-吡啶-3-基}-1，2,3-三唑-1-基）-6-甲基-峨啶-3-基]-苯甲醯胺； XII-59 4-曱氧基-N-(6-曱基-5-{4-[5-(4-丙基-六氫吡畊-1-基）-峨 0 啶-3-基]-1，2,3-三唑-l-基}-吡啶-3-基）-3-三氟甲基-苯甲醯胺； XII-60 N-(5-{4-[5-(4-環丙基甲基-六氫吡畊小基）_吡啶_3_ 基]-1，2,3-三唑-l-基}-6-曱基·峨啶-3-基)-4-甲氧基-3-三氟曱基-苯甲醯胺； XII-61 3-(氰基-二甲基·甲基)_N_[5_(4-{5-[4-(2-乙氧基乙基)-六 氫吡畊-1-基]-吡啶-3-基}-1，2,3-三唑-1-基）-6-曱基-p比啶-3-基]-苯甲醯胺； XII-62 N-(5-{4-[5-(4-第三-丁基-六氫p比畊小基）比咬_3_ > 基]-1，2,3-三唑小基}-6-甲基·P比啶-3-基)-3-(氰基-二甲基-甲基）- 苯甲醯胺； XII-63 3-(氰基-二甲基-曱基)_N_{5_[4-(5-羥曱基-P比啶-3-基)-1，2,3-三唑-1-基]-6-曱基比咬_3_基}-苯曱醯胺； XII-64 3-(氰基-二甲基-曱基)_N_{5_[4_(5_二曱胺基甲基比啶 -3-基）-1,2,3-三唑-1-基]-6-曱基-峨啶_3-基}-苯甲酿胺； XII-65 3-(氰基-二甲基·甲基甲基各[4_(5_四氫吡咯小基 甲基比啶-3-基）-1，2,3-三唑-1-基]-吡啶各基}-苯甲醯胺； 141870 •39· 201018670
    1-203 1-204 . 1-205 1-206
    1-207 · Xll-66 _ XII-67 . XII-68 » » »
    XII-71 腳 ； 獅
    -40- 141870 201018670
    如請求項1至3及13其中一項之通式⑴化合物-或其藥理 學上可接受之鹽，其係作為藥劑。 15.—種醫藥製劑’其含有一或多種如請求項1至13其中一項 之通式⑴化合物或其藥理學上可接受之鹽，作為活性物 質’視情況併用習用賦形劑及/或載劑。 如請求項1至3及13其中一項之通式⑴化合物，其係用於 ® /σ療及/或預防癌症、感染、炎性及自身免疫疾病。 Π.如請求項16之化合物，其係用於治療及/或預防癌症。 .Μ. 一種醫藥製劑，其包含如請求項1至13其中一項之通式⑴ • 化合物，其中化合物⑴亦可視情況以其互變異構物、外消 方疋物、對掌異構物、非對映異構物及其混合物之形式存在， 或亦作為所有上文所提及形式之藥理學上可接受鹽，及不 5 ;式⑴之至 種其他細胞抑制或細胞毒性活性物質。 141870 41- 201018670 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    141870
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