JP2012504114A - 新規化合物 - Google Patents
新規化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012504114A JP2012504114A JP2011528358A JP2011528358A JP2012504114A JP 2012504114 A JP2012504114 A JP 2012504114A JP 2011528358 A JP2011528358 A JP 2011528358A JP 2011528358 A JP2011528358 A JP 2011528358A JP 2012504114 A JP2012504114 A JP 2012504114A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- triazol
- pyridin
- nicotinamide
- trifluoromethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(*=C(C(*)=**)C(C1)=C/C=C/C=C/C1=C*)=N Chemical compound CC(*=C(C(*)=**)C(C1)=C/C=C/C=C/C1=C*)=N 0.000 description 5
- BOOVJRCGLILENB-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(Nc1c(C)ncc([N+]([O-])=O)c1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(Nc1c(C)ncc([N+]([O-])=O)c1)=O BOOVJRCGLILENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFKYIERZHFXSHA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(Nc1cc(N)cnc1C)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(Nc1cc(N)cnc1C)=O FFKYIERZHFXSHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPQGTWYSECMDEV-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c1cc(NC(c2cnc(C)c(-[n]3nnc(-c4cc(Br)cnc4)c3)c2)=O)n[o]1 Chemical compound CC(C)(C)c1cc(NC(c2cnc(C)c(-[n]3nnc(-c4cc(Br)cnc4)c3)c2)=O)n[o]1 JPQGTWYSECMDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRERICJOEMXUTD-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c1cc(NC(c2cnc(C)c(-[n]3nnc(-c4cc(N5CCN(C)CC5)cnc4)c3)c2)=O)n[o]1 Chemical compound CC(C)(C)c1cc(NC(c2cnc(C)c(-[n]3nnc(-c4cc(N5CCN(C)CC5)cnc4)c3)c2)=O)n[o]1 WRERICJOEMXUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMGDYQQFWRZFQU-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c1cc(NC(c2cnc(C)c(NC(OC(C)(C)C)=O)c2)=O)n[o]1 Chemical compound CC(C)(C)c1cc(NC(c2cnc(C)c(NC(OC(C)(C)C)=O)c2)=O)n[o]1 UMGDYQQFWRZFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITYMCPDUDDTRCU-UHFFFAOYSA-N CC(C)[n]1nnc(C(C)(C)C)c1 Chemical compound CC(C)[n]1nnc(C(C)(C)C)c1 ITYMCPDUDDTRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOJXWVNLAGSXBL-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1c[n](C(C)C)nn1 Chemical compound CC(C)c1c[n](C(C)C)nn1 VOJXWVNLAGSXBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNEATYXSUBPPKP-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1cc(C(C)C)ccc1 Chemical compound CC(C)c1cc(C(C)C)ccc1 UNEATYXSUBPPKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHUSRBBMNYHIF-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1cc2cccc(C(C)C)c2cc1 Chemical compound CC(C)c1cc2cccc(C(C)C)c2cc1 GQHUSRBBMNYHIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDBFIFNXALGSOF-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1cc2ccccc2c(C(C)C)c1 Chemical compound CC(C)c1cc2ccccc2c(C(C)C)c1 JDBFIFNXALGSOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPPWGCYEYAMHDT-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1ccc(C(C)C)cc1 Chemical compound CC(C)c1ccc(C(C)C)cc1 SPPWGCYEYAMHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGDMAJYAQCDTNG-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1ccc(ccc(C(C)C)c2)c2c1 Chemical compound CC(C)c1ccc(ccc(C(C)C)c2)c2c1 YGDMAJYAQCDTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIXIVZZCTOWAFT-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1cncc(N2CCN(C)CCC2)c1 Chemical compound CC(C)c1cncc(N2CCN(C)CCC2)c1 KIXIVZZCTOWAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N CN1CCNCC1 Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIJUYSSJMAITHJ-DTORHVGOSA-N C[C@H](C[C@@H]1C)c2c1cccc2 Chemical compound C[C@H](C[C@@H]1C)c2c1cccc2 IIJUYSSJMAITHJ-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- OKPFIWIMBJNFSE-UHFFFAOYSA-N OC(c1cccc(OC(F)(F)F)c1)=O Chemical compound OC(c1cccc(OC(F)(F)F)c1)=O OKPFIWIMBJNFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本発明は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適している一般式(1)
【化１】
（式中、基R1〜R3、X1、X2、X3及びL1は、請求項1の定義どおりである）の新規化合物、及びその該治療における使用に関する。
【選択図】なし
【化１】
（式中、基R1〜R3、X1、X2、X3及びL1は、請求項1の定義どおりである）の新規化合物、及びその該治療における使用に関する。
【選択図】なし
Description
本発明は、下記一般式(1)
（式中、基R1〜R3、X1、X2、X3、Q及びL1は、特許請求の範囲及び本明細書で与える意味を有する）
の新規化合物、並びにその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びその混合物並びにこれらの全形態の塩、並びにそれらの薬物としての使用に関する。
の新規化合物、並びにその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びその混合物並びにこれらの全形態の塩、並びにそれらの薬物としての使用に関する。
（発明の背景）
フェニル置換された窒素含有5員環ヘテロアリールは、WO2005/090333及びUS2006/0100204ではサイトカイン産生の阻害のため、ひいては炎症性疾患の治療のために記載され、WO2008/003770ではシグナル酵素の阻害のため、ひいては過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療のために記載されている。WO2007/075896には、サイトカインを阻害するための他のフェニル置換及びピリジル置換された5員環ヘテロアリールが記載されており、一方WO2008/0213884には同活性を有するピリジル置換されたトリアゾールが記載されている。
フェニル置換された窒素含有5員環ヘテロアリールは、WO2005/090333及びUS2006/0100204ではサイトカイン産生の阻害のため、ひいては炎症性疾患の治療のために記載され、WO2008/003770ではシグナル酵素の阻害のため、ひいては過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療のために記載されている。WO2007/075896には、サイトカインを阻害するための他のフェニル置換及びピリジル置換された5員環ヘテロアリールが記載されており、一方WO2008/0213884には同活性を有するピリジル置換されたトリアゾールが記載されている。
本発明の目的は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の予防及び／又は治療のために使用できる新規活性物質を発見することである。
（発明の詳細な説明）
今や、驚くべきことに、一般式(1)（式中、基R1〜R3、X1、X2、X3、Q及びL1は、後述する意味を有する）の化合物が、細胞増殖の制御に関与する特異的シグナル酵素のインヒビターとして作用することを見い出した。従って、例えばこれらのシグナル酵素の活性と関係があり、かつ過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療のために本発明の化合物を使用することができる。
従って、本発明は、下記一般式(1)
今や、驚くべきことに、一般式(1)（式中、基R1〜R3、X1、X2、X3、Q及びL1は、後述する意味を有する）の化合物が、細胞増殖の制御に関与する特異的シグナル酵素のインヒビターとして作用することを見い出した。従って、例えばこれらのシグナル酵素の活性と関係があり、かつ過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療のために本発明の化合物を使用することができる。
従って、本発明は、下記一般式(1)
(式中、
R1は、下記部分構造(i)
R1は、下記部分構造(i)
（式中、Qに直接結合している環はへテロ芳香族である）
を有する、1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで任意に置換されていてもよい5若しくは6員単環式又は9若しくは10員二環式ヘテロアリールを表し；
R2は、C6-10アリール及び5〜12員ヘテロアリールの中から選択される、1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで任意に置換されていてもよい基であり；
R3は、水素、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C3-5シクロアルキル及びハロゲンの中から選択され；
X1、X2及びX3は、それぞれ相互独立に窒素及びCR4の中から選択され、
このとき環A内の原子X1、X2及びX3の少なくとも1個かつ最高2個までが窒素原子であり、各R4は、水素、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C3-5シクロアルキル及びハロゲンの中から相互独立に選択され；
Qは、下記環
を有する、1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで任意に置換されていてもよい5若しくは6員単環式又は9若しくは10員二環式ヘテロアリールを表し；
R2は、C6-10アリール及び5〜12員ヘテロアリールの中から選択される、1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで任意に置換されていてもよい基であり；
R3は、水素、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C3-5シクロアルキル及びハロゲンの中から選択され；
X1、X2及びX3は、それぞれ相互独立に窒素及びCR4の中から選択され、
このとき環A内の原子X1、X2及びX3の少なくとも1個かつ最高2個までが窒素原子であり、各R4は、水素、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C3-5シクロアルキル及びハロゲンの中から相互独立に選択され；
Qは、下記環
の中から選択され、
このとき上記5員環ヘテロアリール中、1〜3個の環水素原子は、それぞれ相互独立にC1-6アルキルによって置換されていてもよく；
L1は、(R2)-C(O)NH-及び(R2)-NHC(O)-の中から選択され；
各Rbは適切な置換基であり、相互独立に-ORc、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)NRgNRcRc、-C(O)NRgORc、-C(NRg)Rc、-N=CRcRc、-C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NRg)NRgNRcRc、-C(NORg)Rc、-C(NORg)NRcRc、-C(NNRgRg)Rc、-OS(O)Rc、-OS(O)ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)Rc、-OC(NRg)NRcRc、-ONRgC(O)Rc、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)2NRcRc、-NRgC(O)Rc、-NRgC(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-NRgC(O)NRgNRcRc、-NRgC(NRg)Rc、-N=CRcNRcRc、-NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NORg)Rc、-NRgS(O)Rc、-NRgS(O)ORc、-NRgS(O)2Rc、-NRgS(O)2ORc、-NRgS(O)2NRcRc、-NRgNRgC(O)Rc、-NRgNRgC(O)NRcRc、-NRgNRgC(NRg)Rc及び-N(ORg)C(O)Rc並びに二価置換基=O、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg及び=NNRgC(O)NRgRg（これらの二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
各Rcは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい基を表し；
各Rdは適切な置換基であり、相互独立に-ORe、-SRe、-NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(O)NRgNReRe、-C(O)NRgORe、-C(NRg)Re、-N=CReRe、-C(NRg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NRg)NRgNReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C(NNRgRg)Re、-OS(O)Re、-OS(O)ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)2NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)Re、-OC(NRg)NReRe、-ONRgC(O)Re、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)2NReRe、-NRgC(O)Re、-NRgC(O)ORe、-NRgC(O)NReRe、-NRgC(O)NRgNReRe、-NRgC(NRg)Re、-N=CReNReRe、-NRgC(NRg)ORe、-NRgC(NRg)NReRe、-NRgC(NRg)SRe、-NRgC(NORg)Re、-NRgS(O)Re、-NRgS(O)ORe、-NRgS(O)2Re、-NRgS(O)2ORe、-NRgS(O)2NReRe、-NRgNRgC(O)Re、-NRgNRgC(O)NReRe、-NRgNRgC(NRg)Re及び-N(ORg)C(O)Re並びに二価置換基=O、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg及び=NNRgC(O)NRgRg（これらの二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
各Reは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRf及び／又はRgで置換されていてもよい基を表し；
各Rfは適切な置換基であり、相互独立に-ORg、-SRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(ORg)Rg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg、-C(O)NRhNRgRg、-C(O)NRhORg、-C(NRh)Rg、-N=CRgRg、-C(NRh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NRh)NRhNRgRg、-C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg、-OS(O)Rg、-OS(O)ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)2NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)Rg、-OC(NRh)NRgRg、-ONRhC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)2NRgRg、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)ORg、-NRhC(O)NRgRg、-NRhC(O)NRhNRgRg、-NRhC(NRh)Rg、-N=CRgNRgRg、-NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、-NRhC(NORh)Rg、-NRhS(O)Rg、-NRhS(O)ORg、-NRhS(O)2Rg、-NRhS(O)2ORg、-NRhS(O)2NRgRg、-NRhNRhC(O)Rg、-NRhNRhC(O)NRgRg、-NRhNRhC(NRh)Rg及び-N(ORh)C(O)Rg並びに二価置換基=O、=S、=NRh、=NORh、=NNRhRh及び=NNRhC(O)NRhRh（これらの二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
各Rgは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRhで置換されていてもよい基を表し；
各Rhは、相互独立に水素、C1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される）
の化合物に関し、
このとき化合物(1)は、任意にそれらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びその混合物の形態で存在してもよく、或いは全ての上記形態の医薬的に許容できる塩として存在してもよい。
このとき上記5員環ヘテロアリール中、1〜3個の環水素原子は、それぞれ相互独立にC1-6アルキルによって置換されていてもよく；
L1は、(R2)-C(O)NH-及び(R2)-NHC(O)-の中から選択され；
各Rbは適切な置換基であり、相互独立に-ORc、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)NRgNRcRc、-C(O)NRgORc、-C(NRg)Rc、-N=CRcRc、-C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NRg)NRgNRcRc、-C(NORg)Rc、-C(NORg)NRcRc、-C(NNRgRg)Rc、-OS(O)Rc、-OS(O)ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)Rc、-OC(NRg)NRcRc、-ONRgC(O)Rc、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)2NRcRc、-NRgC(O)Rc、-NRgC(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-NRgC(O)NRgNRcRc、-NRgC(NRg)Rc、-N=CRcNRcRc、-NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NORg)Rc、-NRgS(O)Rc、-NRgS(O)ORc、-NRgS(O)2Rc、-NRgS(O)2ORc、-NRgS(O)2NRcRc、-NRgNRgC(O)Rc、-NRgNRgC(O)NRcRc、-NRgNRgC(NRg)Rc及び-N(ORg)C(O)Rc並びに二価置換基=O、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg及び=NNRgC(O)NRgRg（これらの二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
各Rcは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい基を表し；
各Rdは適切な置換基であり、相互独立に-ORe、-SRe、-NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(O)NRgNReRe、-C(O)NRgORe、-C(NRg)Re、-N=CReRe、-C(NRg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NRg)NRgNReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C(NNRgRg)Re、-OS(O)Re、-OS(O)ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)2NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)Re、-OC(NRg)NReRe、-ONRgC(O)Re、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)2NReRe、-NRgC(O)Re、-NRgC(O)ORe、-NRgC(O)NReRe、-NRgC(O)NRgNReRe、-NRgC(NRg)Re、-N=CReNReRe、-NRgC(NRg)ORe、-NRgC(NRg)NReRe、-NRgC(NRg)SRe、-NRgC(NORg)Re、-NRgS(O)Re、-NRgS(O)ORe、-NRgS(O)2Re、-NRgS(O)2ORe、-NRgS(O)2NReRe、-NRgNRgC(O)Re、-NRgNRgC(O)NReRe、-NRgNRgC(NRg)Re及び-N(ORg)C(O)Re並びに二価置換基=O、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg及び=NNRgC(O)NRgRg（これらの二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
各Reは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRf及び／又はRgで置換されていてもよい基を表し；
各Rfは適切な置換基であり、相互独立に-ORg、-SRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(ORg)Rg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg、-C(O)NRhNRgRg、-C(O)NRhORg、-C(NRh)Rg、-N=CRgRg、-C(NRh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NRh)NRhNRgRg、-C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg、-OS(O)Rg、-OS(O)ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)2NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)Rg、-OC(NRh)NRgRg、-ONRhC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)2NRgRg、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)ORg、-NRhC(O)NRgRg、-NRhC(O)NRhNRgRg、-NRhC(NRh)Rg、-N=CRgNRgRg、-NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、-NRhC(NORh)Rg、-NRhS(O)Rg、-NRhS(O)ORg、-NRhS(O)2Rg、-NRhS(O)2ORg、-NRhS(O)2NRgRg、-NRhNRhC(O)Rg、-NRhNRhC(O)NRgRg、-NRhNRhC(NRh)Rg及び-N(ORh)C(O)Rg並びに二価置換基=O、=S、=NRh、=NORh、=NNRhRh及び=NNRhC(O)NRhRh（これらの二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
各Rgは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRhで置換されていてもよい基を表し；
各Rhは、相互独立に水素、C1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される）
の化合物に関し、
このとき化合物(1)は、任意にそれらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びその混合物の形態で存在してもよく、或いは全ての上記形態の医薬的に許容できる塩として存在してもよい。
一態様(A1)では、本発明は、式中、
Qが、下記環
Qが、下記環
の中から選択される、式(1)の化合物に関する。
別の態様(A2)では、本発明は、式中、
Qが、下記環
別の態様(A2)では、本発明は、式中、
Qが、下記環
を表す、式(1)の化合物に関する。
本発明は、さらに下記一般式(1)
本発明は、さらに下記一般式(1)
（式中、
R1は、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールであり；
R2は、C6-10アリール及び5〜12員ヘテロアリールの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい基であり；
R3は、水素、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C3-5シクロアルキル及びハロゲンの中から選択され；
X1、X2及びX3は、それぞれ相互独立に窒素及びCR4の中から選択され、
このとき原子X1、X2及びX3の少なくとも1個かつ最高2個までが窒素原子であり、各R4は、相互独立に水素、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C3-5シクロアルキル及びハロゲンの中から選択され；
Qは、窒素、酸素及びイオウの中から相互独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員へテロ芳香族基であり、任意にC1-6アルキルで置換されていてもよく
（このとき環AとR1は、それらのQへの結合について相互に1,3位に配置され、かつ環AとQは炭素-炭素結合で連結されている）；
L1は、(R2)-C(O)NH-及び(R2)-NHC(O)-の中から選択され；
各Rbは適切な置換基であり、相互独立に-ORc、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)NRgNRcRc、-C(O)NRgORc、-C(NRg)Rc、-N=CRcRc、-C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NRg)NRgNRcRc、-C(NORg)Rc、-C(NORg)NRcRc、-C(NNRgRg)Rc、-OS(O)Rc、-OS(O)ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)Rc、-OC(NRg)NRcRc、-ONRgC(O)Rc、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)2NRcRc、-NRgC(O)Rc、-NRgC(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-NRgC(O)NRgNRcRc、-NRgC(NRg)Rc、-N=CRcNRcRc、-NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NORg)Rc、-NRgS(O)Rc、-NRgS(O)ORc、-NRgS(O)2Rc、-NRgS(O)2ORc、-NRgS(O)2NRcRc、-NRgNRgC(O)Rc、-NRgNRgC(O)NRcRc、-NRgNRgC(NRg)Rc及び-N(ORg)C(O)Rc並びに二価置換基=O、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg及び=NNRgC(O)NRgRg（これらの二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
各Rcは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい基を表し；
各Rdは適切な置換基であり、相互独立に-ORe、-SRe、-NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(O)NRgNReRe、-C(O)NRgORe、-C(NRg)Re、-N=CReRe、-C(NRg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NRg)NRgNReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C(NNRgRg)Re、-OS(O)Re、-OS(O)ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)2NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)Re、-OC(NRg)NReRe、-ONRgC(O)Re、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)2NReRe、-NRgC(O)Re、-NRgC(O)ORe、-NRgC(O)NReRe、-NRgC(O)NRgNReRe、-NRgC(NRg)Re、-N=CReNReRe、-NRgC(NRg)ORe、-NRgC(NRg)NReRe、-NRgC(NRg)SRe、-NRgC(NORg)Re、-NRgS(O)Re、-NRgS(O)ORe、-NRgS(O)2Re、-NRgS(O)2ORe、-NRgS(O)2NReRe、-NRgNRgC(O)Re、-NRgNRgC(O)NReRe、-NRgNRgC(NRg)Re及び-N(ORg)C(O)Re並びに二価置換基=O、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg及び=NNRgC(O)NRgRg（これらの二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
各Reは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRf及び／又はRgで置換されていてもよい基を表し；
各Rfは適切な置換基であり、相互独立に-ORg、-SRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(ORg)Rg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg、-C(O)NRhNRgRg、-C(O)NRhORg、-C(NRh)Rg、-N=CRgRg、-C(NRh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NRh)NRhNRgRg、-C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg、-OS(O)Rg、-OS(O)ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)2NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)Rg、-OC(NRh)NRgRg、-ONRhC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)2NRgRg、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)ORg、-NRhC(O)NRgRg、-NRhC(O)NRhNRgRg、-NRhC(NRh)Rg、-N=CRgNRgRg、-NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、-NRhC(NORh)Rg、-NRhS(O)Rg、-NRhS(O)ORg、-NRhS(O)2Rg、-NRhS(O)2ORg、-NRhS(O)2NRgRg、-NRhNRhC(O)Rg、-NRhNRhC(O)NRgRg、-NRhNRhC(NRh)Rg及び-N(ORh)C(O)Rg並びに二価置換基=O、=S、=NRh、=NORh、=NNRhRh及び=NNRhC(O)NRhRh、これらの二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
各Rgは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRhで置換されていてもよい基を表し；
各Rhは、相互独立に水素、C1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員へテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される）
の化合物に関し、
このとき化合物(1)は、任意にそれらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びその混合物の形態で存在してもよく、或いは全ての上記形態の医薬的に許容できる塩として存在してもよい。
R1は、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールであり；
R2は、C6-10アリール及び5〜12員ヘテロアリールの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい基であり；
R3は、水素、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C3-5シクロアルキル及びハロゲンの中から選択され；
X1、X2及びX3は、それぞれ相互独立に窒素及びCR4の中から選択され、
このとき原子X1、X2及びX3の少なくとも1個かつ最高2個までが窒素原子であり、各R4は、相互独立に水素、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C3-5シクロアルキル及びハロゲンの中から選択され；
Qは、窒素、酸素及びイオウの中から相互独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員へテロ芳香族基であり、任意にC1-6アルキルで置換されていてもよく
（このとき環AとR1は、それらのQへの結合について相互に1,3位に配置され、かつ環AとQは炭素-炭素結合で連結されている）；
L1は、(R2)-C(O)NH-及び(R2)-NHC(O)-の中から選択され；
各Rbは適切な置換基であり、相互独立に-ORc、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)NRgNRcRc、-C(O)NRgORc、-C(NRg)Rc、-N=CRcRc、-C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NRg)NRgNRcRc、-C(NORg)Rc、-C(NORg)NRcRc、-C(NNRgRg)Rc、-OS(O)Rc、-OS(O)ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)Rc、-OC(NRg)NRcRc、-ONRgC(O)Rc、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)2NRcRc、-NRgC(O)Rc、-NRgC(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-NRgC(O)NRgNRcRc、-NRgC(NRg)Rc、-N=CRcNRcRc、-NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NORg)Rc、-NRgS(O)Rc、-NRgS(O)ORc、-NRgS(O)2Rc、-NRgS(O)2ORc、-NRgS(O)2NRcRc、-NRgNRgC(O)Rc、-NRgNRgC(O)NRcRc、-NRgNRgC(NRg)Rc及び-N(ORg)C(O)Rc並びに二価置換基=O、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg及び=NNRgC(O)NRgRg（これらの二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
各Rcは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい基を表し；
各Rdは適切な置換基であり、相互独立に-ORe、-SRe、-NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(O)NRgNReRe、-C(O)NRgORe、-C(NRg)Re、-N=CReRe、-C(NRg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NRg)NRgNReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C(NNRgRg)Re、-OS(O)Re、-OS(O)ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)2NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)Re、-OC(NRg)NReRe、-ONRgC(O)Re、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)2NReRe、-NRgC(O)Re、-NRgC(O)ORe、-NRgC(O)NReRe、-NRgC(O)NRgNReRe、-NRgC(NRg)Re、-N=CReNReRe、-NRgC(NRg)ORe、-NRgC(NRg)NReRe、-NRgC(NRg)SRe、-NRgC(NORg)Re、-NRgS(O)Re、-NRgS(O)ORe、-NRgS(O)2Re、-NRgS(O)2ORe、-NRgS(O)2NReRe、-NRgNRgC(O)Re、-NRgNRgC(O)NReRe、-NRgNRgC(NRg)Re及び-N(ORg)C(O)Re並びに二価置換基=O、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg及び=NNRgC(O)NRgRg（これらの二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
各Reは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRf及び／又はRgで置換されていてもよい基を表し；
各Rfは適切な置換基であり、相互独立に-ORg、-SRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(ORg)Rg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg、-C(O)NRhNRgRg、-C(O)NRhORg、-C(NRh)Rg、-N=CRgRg、-C(NRh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NRh)NRhNRgRg、-C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg、-OS(O)Rg、-OS(O)ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)2NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)Rg、-OC(NRh)NRgRg、-ONRhC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)2NRgRg、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)ORg、-NRhC(O)NRgRg、-NRhC(O)NRhNRgRg、-NRhC(NRh)Rg、-N=CRgNRgRg、-NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、-NRhC(NORh)Rg、-NRhS(O)Rg、-NRhS(O)ORg、-NRhS(O)2Rg、-NRhS(O)2ORg、-NRhS(O)2NRgRg、-NRhNRhC(O)Rg、-NRhNRhC(O)NRgRg、-NRhNRhC(NRh)Rg及び-N(ORh)C(O)Rg並びに二価置換基=O、=S、=NRh、=NORh、=NNRhRh及び=NNRhC(O)NRhRh、これらの二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
各Rgは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRhで置換されていてもよい基を表し；
各Rhは、相互独立に水素、C1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員へテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される）
の化合物に関し、
このとき化合物(1)は、任意にそれらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びその混合物の形態で存在してもよく、或いは全ての上記形態の医薬的に許容できる塩として存在してもよい。
別の態様(A3)では、本発明は、式中、
Qが、任意にC1-6アルキルで置換されていてもよい窒素含有へテロ芳香族基である、化合物(1)に関する。
別の態様(A4)では、本発明は、式中、
Qが、任意にC1-6アルキルで置換されていてもよいトリアゾール、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール又はオキサジアゾールである、化合物(1)に関する。
別の態様(A5)では、本発明は、式中、
Qが、下記環
Qが、任意にC1-6アルキルで置換されていてもよい窒素含有へテロ芳香族基である、化合物(1)に関する。
別の態様(A4)では、本発明は、式中、
Qが、任意にC1-6アルキルで置換されていてもよいトリアゾール、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール又はオキサジアゾールである、化合物(1)に関する。
別の態様(A5)では、本発明は、式中、
Qが、下記環
の中から選択される、化合物(1)に関する。
別の態様(A6)では、本発明は、式中、
Qが、下記環
別の態様(A6)では、本発明は、式中、
Qが、下記環
を表す、化合物(1)に関する。
別の態様(B1)では、本発明は、式中、
R1が、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい5若しくは6員単環式又は9若しくは10員二環式ヘテロアリールであり、かつ
Rb及びRcが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
別の態様(B2)では、本発明は、式中、
R1が、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよいピリジル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリミジル及びイミダゾリルの中から選択されるヘテロアリールであり、かつ
Rb及びRcが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
別の態様(B3)では、本発明は、式中、
R1が、下記部分構造(i)
別の態様(B1)では、本発明は、式中、
R1が、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい5若しくは6員単環式又は9若しくは10員二環式ヘテロアリールであり、かつ
Rb及びRcが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
別の態様(B2)では、本発明は、式中、
R1が、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよいピリジル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリミジル及びイミダゾリルの中から選択されるヘテロアリールであり、かつ
Rb及びRcが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
別の態様(B3)では、本発明は、式中、
R1が、下記部分構造(i)
（式中、Qに直接結合する環はへテロ芳香族である）
を有する、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよいヘテロアリールであり、かつ
Rb及びRcが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
別の態様(B4)では、本発明は、式中、
R1が、1つ以上の同一若しくは異なるRb2及び／又はRc2で置換されているヘテロアリールであり；
各Rb2が適切な置換基であり、相互独立にハロゲン、-ORc2、-NRc2Rc2、-SRc2、-C(O)Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)Rc2、-C(O)ORc2、-NHC(O)Rc2、-C(O)NRc2Rc2、-NHC(O)ORc2、-CN、-NO2及びハロゲン並びに二価置換基=O（この二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
各Rc2が、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員へテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd2及び／又はRe2で置換されていてもよい基を表し；
各Rd2が適切な置換基であり、相互独立に-ORe2、-NRe2Re2、ハロゲン及び-C(O)ORe2の中から選択され；
各Re2が、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRf2及び／又はRg2で置換されていてもよい基を表し；
各Rf2が適切な置換基であり、相互独立に-ORg2、-CN、-C(O)NRg2Rg2及びハロゲンの中から選択され；
各Rg2が、相互独立に水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及びC6-10アリールの中から選択される、化合物(1)に関する。
を有する、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよいヘテロアリールであり、かつ
Rb及びRcが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
別の態様(B4)では、本発明は、式中、
R1が、1つ以上の同一若しくは異なるRb2及び／又はRc2で置換されているヘテロアリールであり；
各Rb2が適切な置換基であり、相互独立にハロゲン、-ORc2、-NRc2Rc2、-SRc2、-C(O)Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)Rc2、-C(O)ORc2、-NHC(O)Rc2、-C(O)NRc2Rc2、-NHC(O)ORc2、-CN、-NO2及びハロゲン並びに二価置換基=O（この二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
各Rc2が、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員へテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd2及び／又はRe2で置換されていてもよい基を表し；
各Rd2が適切な置換基であり、相互独立に-ORe2、-NRe2Re2、ハロゲン及び-C(O)ORe2の中から選択され；
各Re2が、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRf2及び／又はRg2で置換されていてもよい基を表し；
各Rf2が適切な置換基であり、相互独立に-ORg2、-CN、-C(O)NRg2Rg2及びハロゲンの中から選択され；
各Rg2が、相互独立に水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及びC6-10アリールの中から選択される、化合物(1)に関する。
別の態様(B5)では、本発明は、式中、
R1が、水素と異なる少なくとも1つの置換基を有するヘテロアリールである、化合物(1)に関する。
別の態様(B6)では、本発明は、式中、
R1が、少なくとも1つの窒素含有置換基を有する、化合物(1)に関する。
別の態様(B7)では、本発明は、式中、
R1が、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい（Rb及びRcは前記定義どおり）、下記基
R1が、水素と異なる少なくとも1つの置換基を有するヘテロアリールである、化合物(1)に関する。
別の態様(B6)では、本発明は、式中、
R1が、少なくとも1つの窒素含有置換基を有する、化合物(1)に関する。
別の態様(B7)では、本発明は、式中、
R1が、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい（Rb及びRcは前記定義どおり）、下記基
である、化合物(1)に関する。
別の態様(B8)では、本発明は、式中、
R1が、位置5(*)にて1つのRb又はRcで置換されている（Rb及びRcは前記定義どおり）、下記基
別の態様(B8)では、本発明は、式中、
R1が、位置5(*)にて1つのRb又はRcで置換されている（Rb及びRcは前記定義どおり）、下記基
である、化合物(1)に関する。
別の態様(B9)では、本発明は、式中、
R1が、下記基
別の態様(B9)では、本発明は、式中、
R1が、下記基
を表し、かつ
R10が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及びC3-6シクロアルキルの中から選択される（このとき前記基は、可能な限り、任意に-OH、-OC1-6アルキル、-C1-6ハロアルキル、-OC3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6アルキル)及び-C(O)N(C1-6アルキル)2の中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよい）、化合物(1)に関する。
別の態様(B10)では、本発明は、式中、
R1が、下記基
R10が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及びC3-6シクロアルキルの中から選択される（このとき前記基は、可能な限り、任意に-OH、-OC1-6アルキル、-C1-6ハロアルキル、-OC3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6アルキル)及び-C(O)N(C1-6アルキル)2の中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよい）、化合物(1)に関する。
別の態様(B10)では、本発明は、式中、
R1が、下記基
を表し、かつ
R10が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3〜6員へテロシクロアルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2及びC3-6シクロアルキルの中から選択される（このとき前記基は、可能な限り、任意に-OH、-OC1-6アルキル、-C1-6ハロアルキル、-OC3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6アルキル)及び-C(O)N(C1-6アルキル)2の中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよい）、化合物(1)に関する。
別の態様(B11)では、本発明は、式中、
R1が、下記基
R10が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3〜6員へテロシクロアルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2及びC3-6シクロアルキルの中から選択される（このとき前記基は、可能な限り、任意に-OH、-OC1-6アルキル、-C1-6ハロアルキル、-OC3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6アルキル)及び-C(O)N(C1-6アルキル)2の中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよい）、化合物(1)に関する。
別の態様(B11)では、本発明は、式中、
R1が、下記基
を表し、かつ
R10が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及びC3-6シクロアルキルの中から選択される（このとき前記基は、可能な限り、任意に-OH、-OC1-6アルキル、-C1-6ハロアルキル、-OC3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6アルキル)及び-C(O)N(C1-6アルキル)2の中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよい）、化合物(1)に関する。
別の態様(B12)では、本発明は、式中、
R1が、下記基
R10が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及びC3-6シクロアルキルの中から選択される（このとき前記基は、可能な限り、任意に-OH、-OC1-6アルキル、-C1-6ハロアルキル、-OC3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6アルキル)及び-C(O)N(C1-6アルキル)2の中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよい）、化合物(1)に関する。
別の態様(B12)では、本発明は、式中、
R1が、下記基
を表す、化合物(1)に関する。
別の態様(B13)では、本発明は、式中、
R1が、下記基
別の態様(B13)では、本発明は、式中、
R1が、下記基
を表す、化合物(1)に関する。
別の態様(B14)では、本発明は、式中、
R1が、下記基
別の態様(B14)では、本発明は、式中、
R1が、下記基
を表す、化合物(1)に関する。
別の態様(B15)では、本発明は、式中、
R1が、下記基
別の態様(B15)では、本発明は、式中、
R1が、下記基
の中から選択される、化合物(1)に関する。
別の態様(C1)では、本発明は、式中、
R3が、フッ素、塩素、臭素又はメチルを表す、化合物(1)に関する。
別の態様(D1)では、本発明は、式中、
X1が窒素を表し、X2がCR4-1を表し、X3がCR4-2を表し、かつ
R4-1及びR4-2が、相互独立に水素、フッ素、塩素及びメチルの中から選択され、基R4-1及びR4-2の少なくとも1つが水素を表す、化合物(1)に関する。
別の態様(D2)では、本発明は、式中、
X1が窒素を表し、X2がCHを表し、X3がCHを表す、化合物(1)に関する。
別の態様(E1)では、本発明は、式中、
R2が、フェニル及び5〜6員へテロアリールの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい基であり、かつ
Rb及びRcが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
別の態様(E2)では、本発明は、式中、
R2が、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい5〜6員へテロアリールであり、かつ
Rb及びRcが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
別の態様(E3)では、本発明は、式中、
R2が、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよいイソオキサゾリルであり、かつ
Rb及びRcが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
別の態様(E4)では、本発明は、式中、
R2が、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよいピリジルであり、かつ
Rb及びRcが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
別の態様(E5)では、本発明は、式中、
R2が、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい下記基
別の態様(C1)では、本発明は、式中、
R3が、フッ素、塩素、臭素又はメチルを表す、化合物(1)に関する。
別の態様(D1)では、本発明は、式中、
X1が窒素を表し、X2がCR4-1を表し、X3がCR4-2を表し、かつ
R4-1及びR4-2が、相互独立に水素、フッ素、塩素及びメチルの中から選択され、基R4-1及びR4-2の少なくとも1つが水素を表す、化合物(1)に関する。
別の態様(D2)では、本発明は、式中、
X1が窒素を表し、X2がCHを表し、X3がCHを表す、化合物(1)に関する。
別の態様(E1)では、本発明は、式中、
R2が、フェニル及び5〜6員へテロアリールの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい基であり、かつ
Rb及びRcが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
別の態様(E2)では、本発明は、式中、
R2が、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい5〜6員へテロアリールであり、かつ
Rb及びRcが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
別の態様(E3)では、本発明は、式中、
R2が、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよいイソオキサゾリルであり、かつ
Rb及びRcが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
別の態様(E4)では、本発明は、式中、
R2が、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよいピリジルであり、かつ
Rb及びRcが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
別の態様(E5)では、本発明は、式中、
R2が、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい下記基
であり、かつ
Rb及びRcが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
別の態様(E6)では、本発明は、式中、
R2が、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい下記基
Rb及びRcが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
別の態様(E6)では、本発明は、式中、
R2が、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい下記基
であり、かつ
Rb及びRcが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
別の態様(E7)では、本発明は、式中、
R2が、下記基
Rb及びRcが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
別の態様(E7)では、本発明は、式中、
R2が、下記基
である、化合物(1)に関する。
別の態様(E8)では、本発明は、式中、
R2が、下記基
別の態様(E8)では、本発明は、式中、
R2が、下記基
である、化合物(1)に関する。
別の態様(E9)では、本発明は、式中、
R2が、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル及びピリミジルの中から選択されるヘテロアリールであり、かつ任意に、C3-7シクロアルキル、フェニル、4〜7員へテロシクロアルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、1-メチルプロピル、イソブチル、sec.-ブチル、tert.-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、1-エチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、tert.-ブトキシ、トリフルオロメトキシ、
別の態様(E9)では、本発明は、式中、
R2が、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル及びピリミジルの中から選択されるヘテロアリールであり、かつ任意に、C3-7シクロアルキル、フェニル、4〜7員へテロシクロアルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、1-メチルプロピル、イソブチル、sec.-ブチル、tert.-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、1-エチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、tert.-ブトキシ、トリフルオロメトキシ、
の中からそれぞれ独立に選択される1又は2つの置換基で置換されていてもよい、化合物(1)に関する。
別の態様(E10)では、本発明は、式中、
R2が、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよいフェニルであり、かつ
Rb及びRcが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
別の態様(E11)では、本発明は、式中、
R2が、フェニル
別の態様(E10)では、本発明は、式中、
R2が、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよいフェニルであり、かつ
Rb及びRcが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
別の態様(E11)では、本発明は、式中、
R2が、フェニル
を表し；
R5が、水素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル及び3〜7員へテロシクロアルキル（全ての前記基は、任意にC1-6アルキル、-CN又は-OHで置換されていてもよい）の中から選択され；
R6が、水素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、-CN、-OH、ハロゲン、-NHC1-6アルキル及び-N(C1-6アルキル)2（後の2つの基は、任意に該アルキル部にて置換基-N(C1-6アルキル)2で置換されていてもよい）の中から選択され；
R7が、水素、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-NHS(O)2C1-6アルキル、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-6アルキル、-S(O)2N(C1-6アルキル)2、
R5が、水素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル及び3〜7員へテロシクロアルキル（全ての前記基は、任意にC1-6アルキル、-CN又は-OHで置換されていてもよい）の中から選択され；
R6が、水素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、-CN、-OH、ハロゲン、-NHC1-6アルキル及び-N(C1-6アルキル)2（後の2つの基は、任意に該アルキル部にて置換基-N(C1-6アルキル)2で置換されていてもよい）の中から選択され；
R7が、水素、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-NHS(O)2C1-6アルキル、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-6アルキル、-S(O)2N(C1-6アルキル)2、
の中から選択され；
R9が、水素及びC1-6アルキルの中から選択され；
Rc1が、水素或いはC1-6アルキル及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd1及び／又はRe1で置換されていてもよい基であり；
各Rd1が適切な置換基であり、相互独立に-ORe1、-NRe1Re1及びハロゲンの中から選択され；
各Re1が、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員へテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRf1及び／又はRg1で置換されていてもよい基を表し；
各Rf1が適切な置換基であり、相互独立に-ORg1、-NRg1Rg1及びハロゲン並びに二価置換基=O（この二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
各Rg1が、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5〜12員へテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRh1で置換されていてもよい基を表し；
各Rh1が、相互独立にC1-6アルキル及び二価置換基=O（この二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
或いは
基-NR9Rc1が、任意にRd1及びRe1の中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で置換されていてもよい、窒素含有3〜14員ヘテロシクロアルキル又は5〜12員へテロアリールを表し；
基-NR9Re1が、任意にRf1及びRg1の中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で置換されていてもよい、窒素含有3〜14員ヘテロシクロアルキル又は5〜12員へテロアリールを表し；
基-NR9Rg1が、任意に1つ以上の同一若しくは異なる基Rh1で置換されていてもよい、窒素含有3〜14員ヘテロシクロアルキル又は5〜12員へテロアリールを表し；
R8が、水素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-CN、ハロゲン、5〜12員へテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、化合物(1)に関する。
別の態様(E12)では、本発明は、前記構造態様E11を有し、式中、
基R5〜R8の少なくとも1つが水素でない、化合物(1)に関する。
別の態様(E13)では、本発明は、前記構造態様E11を有し、式中、
R5が、下記基
R9が、水素及びC1-6アルキルの中から選択され；
Rc1が、水素或いはC1-6アルキル及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd1及び／又はRe1で置換されていてもよい基であり；
各Rd1が適切な置換基であり、相互独立に-ORe1、-NRe1Re1及びハロゲンの中から選択され；
各Re1が、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員へテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRf1及び／又はRg1で置換されていてもよい基を表し；
各Rf1が適切な置換基であり、相互独立に-ORg1、-NRg1Rg1及びハロゲン並びに二価置換基=O（この二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
各Rg1が、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5〜12員へテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRh1で置換されていてもよい基を表し；
各Rh1が、相互独立にC1-6アルキル及び二価置換基=O（この二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
或いは
基-NR9Rc1が、任意にRd1及びRe1の中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で置換されていてもよい、窒素含有3〜14員ヘテロシクロアルキル又は5〜12員へテロアリールを表し；
基-NR9Re1が、任意にRf1及びRg1の中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で置換されていてもよい、窒素含有3〜14員ヘテロシクロアルキル又は5〜12員へテロアリールを表し；
基-NR9Rg1が、任意に1つ以上の同一若しくは異なる基Rh1で置換されていてもよい、窒素含有3〜14員ヘテロシクロアルキル又は5〜12員へテロアリールを表し；
R8が、水素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-CN、ハロゲン、5〜12員へテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、化合物(1)に関する。
別の態様(E12)では、本発明は、前記構造態様E11を有し、式中、
基R5〜R8の少なくとも1つが水素でない、化合物(1)に関する。
別の態様(E13)では、本発明は、前記構造態様E11を有し、式中、
R5が、下記基
の中から選択される、化合物(1)に関する。
別の態様(E14)では、本発明は、式中、
R2が、下記基
別の態様(E14)では、本発明は、式中、
R2が、下記基
の中から選択され、かつ
R´が、リンカー単位L1への結合サイトを表す、化合物(1)に関する。
別の態様(E15)では、本発明は、式中、
R2が、下記基
R´が、リンカー単位L1への結合サイトを表す、化合物(1)に関する。
別の態様(E15)では、本発明は、式中、
R2が、下記基
の中から選択され、かつ
R´が、リンカー単位L1への結合サイトを表す、化合物(1)に関する。
別の態様(F1)では、本発明は、式中、
L1が(R2)-NHC(O)-を表す、化合物(1)に関する。
別の態様(F2)では、本発明は、式中、
L1が(R2)-C(O)NH-を表す、化合物(1)に関する。
R´が、リンカー単位L1への結合サイトを表す、化合物(1)に関する。
別の態様(F1)では、本発明は、式中、
L1が(R2)-NHC(O)-を表す、化合物(1)に関する。
別の態様(F2)では、本発明は、式中、
L1が(R2)-C(O)NH-を表す、化合物(1)に関する。
好ましい化合物(1)を得るように、本発明の化合物(1)の異なる分子部分に関する上記全ての構造態様A〜Fを相互に交換して、要望どおりに組合せABCDEFを形成することができる。各組合せABCDEFは、本発明の化合物の個々の実施形態又は一般的な部分的意味を表し、かつ定義する。この組合せによって定義されるあらゆる個々の実施形態又は部分的意味が明白に包含され、かつ本発明の対象である。
別の態様では、本発明は、薬物としての一般式(1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、活性物質として一般式(1)の1種以上の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含み、任意に通常の賦形剤及び／又は担体を一緒に含んでよい医薬製剤に関する。
別の態様では、本発明は、癌、感染症、炎症性及び自己免疫性疾患の治療及び／又は予防用の一般式(1)の化合物に関する。
別の態様では、本発明は癌の治療及び／又は予防用の一般式(1)の化合物に関する。
別の態様では、本発明は、一般式(1)の化合物（このとき該化合物(1)は、任意に互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びその混合物の形態であってよく、或いは全ての前記形態のそれぞれの医薬的に許容できる塩としてであってもよい）と、式(1)と異なる少なくとも1種の他の細胞分裂停止又は細胞傷害活性物質とを含む医薬製剤に関する。
別の態様では、本発明は、薬物としての一般式(1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、活性物質として一般式(1)の1種以上の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含み、任意に通常の賦形剤及び／又は担体を一緒に含んでよい医薬製剤に関する。
別の態様では、本発明は、癌、感染症、炎症性及び自己免疫性疾患の治療及び／又は予防用の一般式(1)の化合物に関する。
別の態様では、本発明は癌の治療及び／又は予防用の一般式(1)の化合物に関する。
別の態様では、本発明は、一般式(1)の化合物（このとき該化合物(1)は、任意に互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びその混合物の形態であってよく、或いは全ての前記形態のそれぞれの医薬的に許容できる塩としてであってもよい）と、式(1)と異なる少なくとも1種の他の細胞分裂停止又は細胞傷害活性物質とを含む医薬製剤に関する。
（定義）
本明細書では、特に断らない限り、以下の定義が適用される。
プレフィックスCx-y（x及びyは、どの場合も自然数を表す(x<y)）の使用は、直結して参照及び言及される鎖構造若しくは環構造又は鎖構造と環構造の組合せが、全部で最大数y及び最小数xの炭素原子から成り得ることを示す。
1つ以上のヘテロ原子を含む基（ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル）中のメンバー数に関する情報は、全ての環メンバー若しくは鎖メンバーの総原子数又は全ての環メンバーと鎖メンバーの合計を表す。
アルキルは、サブグループ飽和炭化水素鎖と不飽和炭化水素鎖で構成され、不飽和炭化水素鎖はさらに、二重結合のある炭化水素鎖（アルケニル）と三重結合のある炭化水素鎖（アルキニル）に細分され得る。アルケニルは、少なくとも1つの二重結合を含み、アルキニルは、少なくとも1つの三重結合を含む。炭化水素鎖が少なくとも1つの二重結合と少なくとも1つの三重結合を両方持たなければならない場合、定義によりそれはアルキニルサブグループに属する。全ての上記サブグループはさらに、直鎖（非分岐）及び分岐に細分され得る。アルキルが置換される場合、全ての水素保有炭素原子のところで相互独立に一置換又は多置換され得る。
本明細書では、特に断らない限り、以下の定義が適用される。
プレフィックスCx-y（x及びyは、どの場合も自然数を表す(x<y)）の使用は、直結して参照及び言及される鎖構造若しくは環構造又は鎖構造と環構造の組合せが、全部で最大数y及び最小数xの炭素原子から成り得ることを示す。
1つ以上のヘテロ原子を含む基（ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル）中のメンバー数に関する情報は、全ての環メンバー若しくは鎖メンバーの総原子数又は全ての環メンバーと鎖メンバーの合計を表す。
アルキルは、サブグループ飽和炭化水素鎖と不飽和炭化水素鎖で構成され、不飽和炭化水素鎖はさらに、二重結合のある炭化水素鎖（アルケニル）と三重結合のある炭化水素鎖（アルキニル）に細分され得る。アルケニルは、少なくとも1つの二重結合を含み、アルキニルは、少なくとも1つの三重結合を含む。炭化水素鎖が少なくとも1つの二重結合と少なくとも1つの三重結合を両方持たなければならない場合、定義によりそれはアルキニルサブグループに属する。全ての上記サブグループはさらに、直鎖（非分岐）及び分岐に細分され得る。アルキルが置換される場合、全ての水素保有炭素原子のところで相互独立に一置換又は多置換され得る。
個々のサブグループの例を以下に列挙する。
直鎖（非分岐）又は分岐飽和炭化水素鎖：
メチル；エチル；n-プロピル；イソプロピル(1-メチルエチル)；n-ブチル；1-メチルプロピル；イソブチル(2-メチルプロピル)；sec.-ブチル(1-メチルプロピル)；tert.-ブチル(1.1-ジメチルエチル)；n-ペンチル；1-メチルブチル；1-エチルプロピル；イソペンチル(3-メチルブチル)；ネオペンチル(2,2-ジメチル-プロピル)；n-ヘキシル；2,3-ジメチルブチル；2,2-ジメチルブチル；3,3-ジメチルブチル；2-メチル-ペンチル；3-メチルペンチル；n-ヘプチル；2-メチルヘキシル；3-メチルヘキシル；2,2-ジメチルペンチル；2,3-ジメチルペンチル；2,4-ジメチルペンチル；3,3-ジメチルペンチル；2,2,3-トリメチルブチル；3-エチルペンチル；n-オクチル；n-ノニル；n-デシル等。
直鎖（非分岐）又は分岐アルケニル：
ビニル(エテニル)；プロパ-1-エニル；アリル(プロパ-2-エニル)；イソプロペニル；ブタ-1-エニル；ブタ-2-エニル；ブタ-3-エニル；2-メチル-プロパ-2-エニル；2-メチル-プロパ-1-エニル；1-メチル-プロパ-2-エニル；1-メチル-プロパ-1-エニル；1-メチリデンプロピル；ペンタ-1-エニル；ペンタ-2-エニル；ペンタ-3-エニル；ペンタ-4-エニル；3-メチル-ブタ-3-エニル；3-メチル-ブタ-2-エニル；3-メチル-ブタ-1-エニル；ヘキサ-1-エニル；ヘキサ-2-エニル；ヘキサ-3-エニル；ヘキサ-4-エニル；ヘキサ-5-エニル；2,3-ジメチル-ブタ-3-エニル；2,3-ジメチル-ブタ-2-エニル；2-メチリデン-3-メチルブチル；2,3-ジメチル-ブタ-1-エニル；ヘキサ-1,3-ジエニル；ヘキサ-1,4-ジエニル；ペンタ-1,4-ジエニル；ペンタ-1,3-ジエニル；ブタ-1,3-ジエニル；2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエン等。
直鎖（非分岐）又は分岐アルキニル：
エチニル；プロパ-1-イニル；プロパ-2-イニル；ブタ-1-イニル；ブタ-2-イニル；ブタ-3-イニル；1-メチル-プロパ-2-イニル等。
直鎖（非分岐）又は分岐飽和炭化水素鎖：
メチル；エチル；n-プロピル；イソプロピル(1-メチルエチル)；n-ブチル；1-メチルプロピル；イソブチル(2-メチルプロピル)；sec.-ブチル(1-メチルプロピル)；tert.-ブチル(1.1-ジメチルエチル)；n-ペンチル；1-メチルブチル；1-エチルプロピル；イソペンチル(3-メチルブチル)；ネオペンチル(2,2-ジメチル-プロピル)；n-ヘキシル；2,3-ジメチルブチル；2,2-ジメチルブチル；3,3-ジメチルブチル；2-メチル-ペンチル；3-メチルペンチル；n-ヘプチル；2-メチルヘキシル；3-メチルヘキシル；2,2-ジメチルペンチル；2,3-ジメチルペンチル；2,4-ジメチルペンチル；3,3-ジメチルペンチル；2,2,3-トリメチルブチル；3-エチルペンチル；n-オクチル；n-ノニル；n-デシル等。
直鎖（非分岐）又は分岐アルケニル：
ビニル(エテニル)；プロパ-1-エニル；アリル(プロパ-2-エニル)；イソプロペニル；ブタ-1-エニル；ブタ-2-エニル；ブタ-3-エニル；2-メチル-プロパ-2-エニル；2-メチル-プロパ-1-エニル；1-メチル-プロパ-2-エニル；1-メチル-プロパ-1-エニル；1-メチリデンプロピル；ペンタ-1-エニル；ペンタ-2-エニル；ペンタ-3-エニル；ペンタ-4-エニル；3-メチル-ブタ-3-エニル；3-メチル-ブタ-2-エニル；3-メチル-ブタ-1-エニル；ヘキサ-1-エニル；ヘキサ-2-エニル；ヘキサ-3-エニル；ヘキサ-4-エニル；ヘキサ-5-エニル；2,3-ジメチル-ブタ-3-エニル；2,3-ジメチル-ブタ-2-エニル；2-メチリデン-3-メチルブチル；2,3-ジメチル-ブタ-1-エニル；ヘキサ-1,3-ジエニル；ヘキサ-1,4-ジエニル；ペンタ-1,4-ジエニル；ペンタ-1,3-ジエニル；ブタ-1,3-ジエニル；2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエン等。
直鎖（非分岐）又は分岐アルキニル：
エチニル；プロパ-1-イニル；プロパ-2-イニル；ブタ-1-イニル；ブタ-2-イニル；ブタ-3-イニル；1-メチル-プロパ-2-イニル等。
用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等は、特に断らない限り、対応する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、全ての異性形を包含する。
用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等は、特に断らない限り、対応する数の炭素原子と二重結合を有する不飽和炭化水素基を意味し、全ての異性形、当てはまる場合は(Z)/(E)異性体をも包含する。
用語ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等は、特に断らない限り、対応する数の炭素原子と2つの二重結合を有する不飽和炭化水素基を意味し、全ての異性形、当てはまる場合は(Z)/(E)異性体をも包含する。
用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等は、特に断らない限り、対応する数の炭素原子と三重結合を有する不飽和炭化水素基を意味し、全ての異性形を包含する。
用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等は、特に断らない限り、対応する数の炭素原子と二重結合を有する不飽和炭化水素基を意味し、全ての異性形、当てはまる場合は(Z)/(E)異性体をも包含する。
用語ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等は、特に断らない限り、対応する数の炭素原子と2つの二重結合を有する不飽和炭化水素基を意味し、全ての異性形、当てはまる場合は(Z)/(E)異性体をも包含する。
用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等は、特に断らない限り、対応する数の炭素原子と三重結合を有する不飽和炭化水素基を意味し、全ての異性形を包含する。
前記定義どおりのアルキル及びそのサブグループから用語アルキレンを導くこともできる。アルキルとは異なり、アルキレンは二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式上2つ目の原子価はアルキルから水素原子を除去することによって生成される。対応する基は、例えば-CH3と-CH2-、-CH2CH3と-CH2CH2-又は>CHCH3等である。アルキルの全てのサブグループについて、アルキレンの対応サブグループがある。
ヘテロ原子は、酸素、窒素及びイオウ原子を意味する。
用語ヘテロアルキルは、最も広い意味の前記定義どおりのアルキルから、該炭化水素鎖内で、1つ以上の基-CH3を相互独立に基-OH、-SH又は-NH2と置き換えるか、1つ以上の基-CH2-を相互独立に基-O-、-S-又は-NH-と置き換えるか、1つ以上の基>CH-を基>N-と置き換えるか、1つ以上の基=CH-を基=N-と置き換えるか、1つ以上の基=CH2を基=NHと置き換えるか或いは1つ以上の基≡CHを基≡Nと置き換えることによって導かれる基を意味し、このとき全部で最高3個のヘテロ原子が1つのヘテロアルキル内に存在してよく、2個の酸素原子間及び2個のイオウ原子間又は1個の酸素原子と1個のイオウ原子との間には少なくとも1個の炭素原子が存在しなければならず、かつ基全体として化学的に安定でなければならない。
アルキルからの間接的な定義／誘導の直接的な結果は、ヘテロアルキルが、ヘテロ原子を有する飽和炭化水素鎖、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルというサブグループで構成されることであり、さらに直鎖（非分岐）及び分岐に細分され得る。ヘテロアルキルが置換される場合、それは全ての水素保有酸素、イオウ、窒素及び／又は炭素原子のところで相互独立に一置換又は多置換され得る。置換基としてのヘテロアルキル自体は、炭素原子を介してもヘテロ原子を介しても分子に結合し得る。
例として以下に列挙する。
ジメチルアミノメチル；ジメチルアミノエチル(1-ジメチルアミノエチル；2-ジメチル-アミノエチル)；ジメチルアミノプロピル(1-ジメチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノプロピル、3-ジメチルアミノプロピル)；ジエチルアミノメチル；ジエチルアミノエチル(1-ジエチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル)；ジエチルアミノプロピル(1-ジエチルアミノプロピル、2-ジエチルアミノ-プロピル、3-ジエチルアミノプロピル)；ジイソプロピルアミノエチル(1-ジイソプロピルアミノエチル、2-ジイソプロピルアミノエチル)；ビス-2-メトキシエチルアミノ；[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-メチル；3-[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-プロピル；ヒドロキシメチル；2-ヒドロキシ-エチル；3-ヒドロキシプロピル；メトキシ；エトキシ；プロポキシ；メトキシメチル；2-メトキシエチル等。
ヘテロ原子は、酸素、窒素及びイオウ原子を意味する。
用語ヘテロアルキルは、最も広い意味の前記定義どおりのアルキルから、該炭化水素鎖内で、1つ以上の基-CH3を相互独立に基-OH、-SH又は-NH2と置き換えるか、1つ以上の基-CH2-を相互独立に基-O-、-S-又は-NH-と置き換えるか、1つ以上の基>CH-を基>N-と置き換えるか、1つ以上の基=CH-を基=N-と置き換えるか、1つ以上の基=CH2を基=NHと置き換えるか或いは1つ以上の基≡CHを基≡Nと置き換えることによって導かれる基を意味し、このとき全部で最高3個のヘテロ原子が1つのヘテロアルキル内に存在してよく、2個の酸素原子間及び2個のイオウ原子間又は1個の酸素原子と1個のイオウ原子との間には少なくとも1個の炭素原子が存在しなければならず、かつ基全体として化学的に安定でなければならない。
アルキルからの間接的な定義／誘導の直接的な結果は、ヘテロアルキルが、ヘテロ原子を有する飽和炭化水素鎖、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルというサブグループで構成されることであり、さらに直鎖（非分岐）及び分岐に細分され得る。ヘテロアルキルが置換される場合、それは全ての水素保有酸素、イオウ、窒素及び／又は炭素原子のところで相互独立に一置換又は多置換され得る。置換基としてのヘテロアルキル自体は、炭素原子を介してもヘテロ原子を介しても分子に結合し得る。
例として以下に列挙する。
ジメチルアミノメチル；ジメチルアミノエチル(1-ジメチルアミノエチル；2-ジメチル-アミノエチル)；ジメチルアミノプロピル(1-ジメチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノプロピル、3-ジメチルアミノプロピル)；ジエチルアミノメチル；ジエチルアミノエチル(1-ジエチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル)；ジエチルアミノプロピル(1-ジエチルアミノプロピル、2-ジエチルアミノ-プロピル、3-ジエチルアミノプロピル)；ジイソプロピルアミノエチル(1-ジイソプロピルアミノエチル、2-ジイソプロピルアミノエチル)；ビス-2-メトキシエチルアミノ；[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-メチル；3-[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-プロピル；ヒドロキシメチル；2-ヒドロキシ-エチル；3-ヒドロキシプロピル；メトキシ；エトキシ；プロポキシ；メトキシメチル；2-メトキシエチル等。
前記定義どおりのヘテロアルキル及びそのサブグループから用語ヘテロアルキレンを道部くこともできる。ヘテロアルキルと異なり、ヘテロアルキレンは二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式上2つ目の原子価はヘテロアルキルから水素原子を除去することによって生成される。対応する基は、例えば-CH2NH2と-CH2NH-又は>CHNH2、-NHCH3と>NCH3又は-NHCH2-、-CH2OCH3と-CH2OCH2-又は>CHOCH3等である。ヘテロアルキルの全てのサブグループについて、ヘテロアルキレンの対応サブグループがある。
ハロアルキルは、最も広い意味の前記定義どおりのアルキルから、該炭化水素鎖の1個以上の水素原子を相互独立にハロゲン原子（同一又は異なっていてよい）と置き換えることによって導かれる。アルキルからの間接的な定義／誘導の直接的な結果は、ハロアルキルが、飽和ヒドロハロゲン鎖、ハロアルケニル及びハロアルキニルというサブグループで構成されることであり、さらに直鎖（非分岐）及び分岐に細分され得る。ハロアルキルが置換される場合、それは全ての水素保有炭素原子のところで相互独立に一置換又は多置換され得る。
典型例を以下に列挙する。
-CF3；-CHF2；-CH2F；-CF2CF3；-CHFCF3；-CH2CF3；-CF2CH3；-CHFCH3；-CF2CF2CF3；-CF2CH2CH3；-CF=CF2；-CCl=CH2；-CBr=CH2；-CI=CH2；-C≡C-CF3；-CHFCH2CH3；-CHFCH2CF3等。
前記定義どおりのハロアルキル及びそのサブグループから用語ハロアルキレンを導くこともできる。ハロアルキルと異なり、ハロアルキレンは二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式上2つ目の原子価は、ハロアルキルから水素原子を除去することによって生成される。対応する基は、例えば-CH2Fと-CHF-、-CHFCH2Fと-CHFCHF-又は>CFCH2F等である。ハロアルキルの全てのサブグループについて、ハロアルキレンの対応サブグループがある。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子を包含する。
ハロアルキルは、最も広い意味の前記定義どおりのアルキルから、該炭化水素鎖の1個以上の水素原子を相互独立にハロゲン原子（同一又は異なっていてよい）と置き換えることによって導かれる。アルキルからの間接的な定義／誘導の直接的な結果は、ハロアルキルが、飽和ヒドロハロゲン鎖、ハロアルケニル及びハロアルキニルというサブグループで構成されることであり、さらに直鎖（非分岐）及び分岐に細分され得る。ハロアルキルが置換される場合、それは全ての水素保有炭素原子のところで相互独立に一置換又は多置換され得る。
典型例を以下に列挙する。
-CF3；-CHF2；-CH2F；-CF2CF3；-CHFCF3；-CH2CF3；-CF2CH3；-CHFCH3；-CF2CF2CF3；-CF2CH2CH3；-CF=CF2；-CCl=CH2；-CBr=CH2；-CI=CH2；-C≡C-CF3；-CHFCH2CH3；-CHFCH2CF3等。
前記定義どおりのハロアルキル及びそのサブグループから用語ハロアルキレンを導くこともできる。ハロアルキルと異なり、ハロアルキレンは二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式上2つ目の原子価は、ハロアルキルから水素原子を除去することによって生成される。対応する基は、例えば-CH2Fと-CHF-、-CHFCH2Fと-CHFCHF-又は>CFCH2F等である。ハロアルキルの全てのサブグループについて、ハロアルキレンの対応サブグループがある。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子を包含する。
シクロアルキルは、単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環というサブグループで構成され、各サブグループはさらに飽和及び不飽和（シクロアルケニル）に細分され得る。不飽和とは、環系内に少なくとも1つの二重結合があるが、芳香族系は形成されていないことを意味する。二環式炭化水素環では、2つの環が少なくとも2個の炭素原子を共有するように連結される。スピロ炭化水素環では、2つの環が1個の炭素原子（スピロ原子）を共有する。シクロアルキルが置換される場合、それは、全ての水素保有炭素原子のところで相互独立に一置換又は多置換され得る。置換基としてのシクロアルキル自体は、環系のいずれの適切な位置を介しても分子に結合し得る。
以下に例として個々のサブグループを列挙する。
飽和単環式炭化水素環：
シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロヘプチル等。
不飽和単環式炭化水素環：
シクロプロパ-1-エニル；シクロプロパ-2-エニル；シクロブタ-1-エニル；シクロブタ-2-エニル；シクロペンタ-1-エニル；シクロペンタ-2-エニル；シクロペンタ-3-エニル；シクロヘキサ-1-エニル；シクロヘキサ-2-エニル；シクロヘキサ-3-エニル；シクロヘプタ-1-エニル；シクロヘプタ-2-エニル；シクロヘプタ-3-エニル；シクロヘプタ-4-エニル；シクロブタ-1,3-ジエニル；シクロペンタ-1,4-ジエニル；シクロペンタ-1,3-ジエニル；シクロペンタ-2,4-ジエニル；シクロヘキサ-1,3-ジエニル；シクロヘキサ-1,5-ジエニル；シクロヘキサ-2,4-ジエニル；シクロヘキサ-1,4-ジエニル；シクロヘキサ-2,5-ジエニル等。
二環式炭化水素環（飽和及び不飽和）：
ビシクロ[2.2.0]ヘキシル；ビシクロ[3.2.0]ヘプチル；ビシクロ[3.2.1]オクチル；ビシクロ[2.2.2]オクチル；ビシクロ[4.3.0]ノニル(オクタヒドロインデニル)；ビシクロ[4.4.0]デシル(デカヒドロナフタレン)；ビシクロ[2.2.1]ヘプチル(ノルボルニル)；(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエニル(ノルボルナ-2,5-ジエニル)；ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エニル(ノルボルネニル)；ビシクロ[4.1.0]ヘプチル(ノルカラニル)；ビシクロ-[3.1.1]ヘプチル(ピナニル)等。
スピロ炭化水素環（飽和及び不飽和）：
スピロ[2.5]オクチル、スピロ[3.3]ヘプチル、スピロ[4.5]デカ-2-エン等。
シクロアルキルのフリーの原子価が飽和されると、脂環式環が得られる。
前記定義どおりのシクロアルキル及びそのサブグループから用語シクロアルキレンを導くこともできる。シクロアルキルと異なり、シクロアルキレンは二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式上2つ目の原子価は、シクロアルキルから水素を除去することによって生成される。
対応する基は、例えばシクロヘキシルと
以下に例として個々のサブグループを列挙する。
飽和単環式炭化水素環：
シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロヘプチル等。
不飽和単環式炭化水素環：
シクロプロパ-1-エニル；シクロプロパ-2-エニル；シクロブタ-1-エニル；シクロブタ-2-エニル；シクロペンタ-1-エニル；シクロペンタ-2-エニル；シクロペンタ-3-エニル；シクロヘキサ-1-エニル；シクロヘキサ-2-エニル；シクロヘキサ-3-エニル；シクロヘプタ-1-エニル；シクロヘプタ-2-エニル；シクロヘプタ-3-エニル；シクロヘプタ-4-エニル；シクロブタ-1,3-ジエニル；シクロペンタ-1,4-ジエニル；シクロペンタ-1,3-ジエニル；シクロペンタ-2,4-ジエニル；シクロヘキサ-1,3-ジエニル；シクロヘキサ-1,5-ジエニル；シクロヘキサ-2,4-ジエニル；シクロヘキサ-1,4-ジエニル；シクロヘキサ-2,5-ジエニル等。
二環式炭化水素環（飽和及び不飽和）：
ビシクロ[2.2.0]ヘキシル；ビシクロ[3.2.0]ヘプチル；ビシクロ[3.2.1]オクチル；ビシクロ[2.2.2]オクチル；ビシクロ[4.3.0]ノニル(オクタヒドロインデニル)；ビシクロ[4.4.0]デシル(デカヒドロナフタレン)；ビシクロ[2.2.1]ヘプチル(ノルボルニル)；(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエニル(ノルボルナ-2,5-ジエニル)；ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エニル(ノルボルネニル)；ビシクロ[4.1.0]ヘプチル(ノルカラニル)；ビシクロ-[3.1.1]ヘプチル(ピナニル)等。
スピロ炭化水素環（飽和及び不飽和）：
スピロ[2.5]オクチル、スピロ[3.3]ヘプチル、スピロ[4.5]デカ-2-エン等。
シクロアルキルのフリーの原子価が飽和されると、脂環式環が得られる。
前記定義どおりのシクロアルキル及びそのサブグループから用語シクロアルキレンを導くこともできる。シクロアルキルと異なり、シクロアルキレンは二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式上2つ目の原子価は、シクロアルキルから水素を除去することによって生成される。
対応する基は、例えばシクロヘキシルと
シクロペンテニルと
などである。
シクロアルキルの全てのサブグループについてシクロアルキレンの対応サブグループがある。
シクロアルキルアルキルは、前記定義どおりの問題のアルキルとシクロアルキルとの（両方とも最も広い意味の）組合せを表す。或いはシクロアルキルアルキルはシクロアルキルとアルキレンの組合せと見なすこともできる。形式上、シクロアルキルアルキルは、まずアルキルを置換基として直接分子と連結してからシクロアルキルで置換することによって得られる。アルキルとシクロアルキルの連結は、この目的に適した炭素原子を用いて両基内で行なわれる。アルキル(アルキレン)及びシクロアルキルのそれぞれのサブグループが2つの基の組合せにも含まれる。
アリールは、少なくとも1つの芳香族環を有する単環式、二環式又は三環式炭素環を表す。アリールが置換される場合、置換は各場合、全ての水素保有炭素原子のところで相互独立に一置換又は多置換であり得る。環系のいずれの適切な位置を介してもアリール自体を置換基として分子に連結し得る。
典型例を以下に列挙する。
フェニル、ナフチル、インダニル(2,3-ジヒドロインデニル)、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フルオレニル等。
アリールのフリーの原子価が飽和されると、芳香族基が得られる。
前記定義どおりのアリールから用語アリーレンを導くこともできる。アリールと異なり、アリーレンは二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式上2つ目の原子価は、アリールから水素を除去することによって生成される。対応する基は、例えば
フェニルと
シクロアルキルの全てのサブグループについてシクロアルキレンの対応サブグループがある。
シクロアルキルアルキルは、前記定義どおりの問題のアルキルとシクロアルキルとの（両方とも最も広い意味の）組合せを表す。或いはシクロアルキルアルキルはシクロアルキルとアルキレンの組合せと見なすこともできる。形式上、シクロアルキルアルキルは、まずアルキルを置換基として直接分子と連結してからシクロアルキルで置換することによって得られる。アルキルとシクロアルキルの連結は、この目的に適した炭素原子を用いて両基内で行なわれる。アルキル(アルキレン)及びシクロアルキルのそれぞれのサブグループが2つの基の組合せにも含まれる。
アリールは、少なくとも1つの芳香族環を有する単環式、二環式又は三環式炭素環を表す。アリールが置換される場合、置換は各場合、全ての水素保有炭素原子のところで相互独立に一置換又は多置換であり得る。環系のいずれの適切な位置を介してもアリール自体を置換基として分子に連結し得る。
典型例を以下に列挙する。
フェニル、ナフチル、インダニル(2,3-ジヒドロインデニル)、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フルオレニル等。
アリールのフリーの原子価が飽和されると、芳香族基が得られる。
前記定義どおりのアリールから用語アリーレンを導くこともできる。アリールと異なり、アリーレンは二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式上2つ目の原子価は、アリールから水素を除去することによって生成される。対応する基は、例えば
フェニルと
ナフチルと
などである。
アリールの全てのサブグループについてアリーレンの対応サブグループがある。
アリールアルキルは、前記定義どおりの基アルキルとアリール（各場合それらの最も広い意味）の組合せを表す。或いはアリールアルキルをアリールとアルキレンの組合せと見なすこともできる。形式上、アリールアルキルは、まず置換基としてアルキルを分子に直接連結してからそれをアリール基で置換することによって得られる。この目的に適したいずれの炭素原子を介してもアルキルとアリールを両基内で連結し得る。アルキル(アルキレン)とアリールのそれぞれのサブグループが2つの基の組合せにも含まれる。
典型例を以下に列挙する。
ベンジル；1-フェニルエチル；2-フェニルエチル；フェニルビニル；フェニルアリルなど。
ヘテロアリールは、単環式芳香環又は少なくとも1つの芳香環を有する多環式環を表し、対応するアリール又はシクロアルキルと比べて、1個以上の炭素原子の代わりに、窒素、イオウ及び酸素の中から相互独立に選択される1個以上の同一若しくは異なるヘテロ原子を含み、結果として生じる基は化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールの存在にとっての必要条件はヘテロ原子及び芳香族系であるが、必ずしもへテロ芳香族系である必要はない。従って2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル
アリールの全てのサブグループについてアリーレンの対応サブグループがある。
アリールアルキルは、前記定義どおりの基アルキルとアリール（各場合それらの最も広い意味）の組合せを表す。或いはアリールアルキルをアリールとアルキレンの組合せと見なすこともできる。形式上、アリールアルキルは、まず置換基としてアルキルを分子に直接連結してからそれをアリール基で置換することによって得られる。この目的に適したいずれの炭素原子を介してもアルキルとアリールを両基内で連結し得る。アルキル(アルキレン)とアリールのそれぞれのサブグループが2つの基の組合せにも含まれる。
典型例を以下に列挙する。
ベンジル；1-フェニルエチル；2-フェニルエチル；フェニルビニル；フェニルアリルなど。
ヘテロアリールは、単環式芳香環又は少なくとも1つの芳香環を有する多環式環を表し、対応するアリール又はシクロアルキルと比べて、1個以上の炭素原子の代わりに、窒素、イオウ及び酸素の中から相互独立に選択される1個以上の同一若しくは異なるヘテロ原子を含み、結果として生じる基は化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールの存在にとっての必要条件はヘテロ原子及び芳香族系であるが、必ずしもへテロ芳香族系である必要はない。従って2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル
は、この定義によればヘテロアリールであり得る。
ヘテロアリールが置換される場合、置換は、各場合に全ての水素保有炭素及び／又は窒素原子のところで相互独立に単置換又は多置換であり得る。環系の炭素と窒素の両方のいずれの適切な位置を介してもヘテロアリール自体を置換基として分子に連結し得る。
典型例を以下に列挙する。
（単環式ヘテロアリール）
フリル；チエニル；ピロリル；オキサゾリル；チアゾリル；イソオキサゾリル；イソチアゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；トリアゾリル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；ピリジル；ピリミジル；ピリダジニル；ピラジニル；トリアジニル；ピリジル-N-オキシド；ピロリル-N-オキシド；ピリミジニル-N-オキシド；ピリダジニル-N-オキシド；ピラジニル-N-オキシド；イミダゾリル-N-オキシド；イソオキサゾリル-N-オキシド；オキサゾリル-N-オキシド；チアゾリル-N-オキシド；オキサジアゾリル-N-オキシド；チアジアゾリル-N-オキシド；トリアゾリル-N-オキシド；テトラゾリル-N-オキシド等。
（多環式ヘテロアリール）
インドリル；イソインドリル；ベンゾフリル；ベンゾチエニル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンゾイソオキサゾリル；ジヒドロインドリル；ベンゾイソチアゾリル；ベンゾイミダゾリル；インダゾリル；イソキノリニル；キノリニル；キノキサリニル；シンノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；ベンゾトリアジニル；インドリジニル；オキサゾロピリジル；イミダゾピリジル；ナフチリジニル；インドリニル；イソクロマニル；クロマニル；テトラヒドロイソキノリニル；イソインドリニル；イソベンゾテトラヒドロフリル；イソベンゾテトラヒドロチエニル；イソベンゾチエニル；ベンゾオキサゾリル；ピリドピリジル；ベンゾテトラヒドロフリル；ベンゾテトラヒドロ-チエニル；プリニル；ベンゾジオキソリル；フェノキサジニル；フェノチアジニル；プテリジニル；ベンゾチアゾリル；イミダゾピリジル；イミダゾチアゾリル；ジヒドロベンゾイソオキサジニル；ベンゾイソオキサジニル；ベンゾオキサジニル；ジヒドロベンゾイソチアジニル；ベンゾピラニル；ベンゾチオピラニル；クマリニル；イソクマリニル；クロモニル；クロマノニル；テトラヒドロキノリニル；ジヒドロキノリニル；ジヒドロキノリノニル；ジヒドロイソキノリノニル；ジヒドロクマリニル；ジヒドロイソクマリニル；イソインドリノニル；ベンゾジオキサニル；ベンゾオキサゾリノニル；キノリニル-N-オキシド；インドリル-N-オキシド；インドリニル-N-オキシド；イソキノリル-N-オキシド；キナゾリニル-N-オキシド；キノキサリニル-N-オキシド；フタラジニル-N-オキシド；インドリジニル-N-オキシド；インダゾリル-N-オキシド；ベンゾチアゾリル-N-オキシド；ベンゾイミダゾリル-N-オキシド；ベンゾチオピラニル-S-オキシド及びベンゾチオピラニル-S,S-ジオキシド等。
ヘテロアリールのフリーの原子価が飽和されると、へテロ芳香族基が得られる。
ヘテロアリールが置換される場合、置換は、各場合に全ての水素保有炭素及び／又は窒素原子のところで相互独立に単置換又は多置換であり得る。環系の炭素と窒素の両方のいずれの適切な位置を介してもヘテロアリール自体を置換基として分子に連結し得る。
典型例を以下に列挙する。
（単環式ヘテロアリール）
フリル；チエニル；ピロリル；オキサゾリル；チアゾリル；イソオキサゾリル；イソチアゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；トリアゾリル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；ピリジル；ピリミジル；ピリダジニル；ピラジニル；トリアジニル；ピリジル-N-オキシド；ピロリル-N-オキシド；ピリミジニル-N-オキシド；ピリダジニル-N-オキシド；ピラジニル-N-オキシド；イミダゾリル-N-オキシド；イソオキサゾリル-N-オキシド；オキサゾリル-N-オキシド；チアゾリル-N-オキシド；オキサジアゾリル-N-オキシド；チアジアゾリル-N-オキシド；トリアゾリル-N-オキシド；テトラゾリル-N-オキシド等。
（多環式ヘテロアリール）
インドリル；イソインドリル；ベンゾフリル；ベンゾチエニル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンゾイソオキサゾリル；ジヒドロインドリル；ベンゾイソチアゾリル；ベンゾイミダゾリル；インダゾリル；イソキノリニル；キノリニル；キノキサリニル；シンノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；ベンゾトリアジニル；インドリジニル；オキサゾロピリジル；イミダゾピリジル；ナフチリジニル；インドリニル；イソクロマニル；クロマニル；テトラヒドロイソキノリニル；イソインドリニル；イソベンゾテトラヒドロフリル；イソベンゾテトラヒドロチエニル；イソベンゾチエニル；ベンゾオキサゾリル；ピリドピリジル；ベンゾテトラヒドロフリル；ベンゾテトラヒドロ-チエニル；プリニル；ベンゾジオキソリル；フェノキサジニル；フェノチアジニル；プテリジニル；ベンゾチアゾリル；イミダゾピリジル；イミダゾチアゾリル；ジヒドロベンゾイソオキサジニル；ベンゾイソオキサジニル；ベンゾオキサジニル；ジヒドロベンゾイソチアジニル；ベンゾピラニル；ベンゾチオピラニル；クマリニル；イソクマリニル；クロモニル；クロマノニル；テトラヒドロキノリニル；ジヒドロキノリニル；ジヒドロキノリノニル；ジヒドロイソキノリノニル；ジヒドロクマリニル；ジヒドロイソクマリニル；イソインドリノニル；ベンゾジオキサニル；ベンゾオキサゾリノニル；キノリニル-N-オキシド；インドリル-N-オキシド；インドリニル-N-オキシド；イソキノリル-N-オキシド；キナゾリニル-N-オキシド；キノキサリニル-N-オキシド；フタラジニル-N-オキシド；インドリジニル-N-オキシド；インダゾリル-N-オキシド；ベンゾチアゾリル-N-オキシド；ベンゾイミダゾリル-N-オキシド；ベンゾチオピラニル-S-オキシド及びベンゾチオピラニル-S,S-ジオキシド等。
ヘテロアリールのフリーの原子価が飽和されると、へテロ芳香族基が得られる。
前記定義どおりのヘテロアリールから用語ヘテロアリーレンを導くこともできる。ヘテロアリールと異なり、ヘテロアリーレンは二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式上2つ目の原子価はヘテロアリールから水素原子を除去することによって生成される。
対応する基は、例えばピロリルと
対応する基は、例えばピロリルと
2,3-ジヒドロ-1H-インドリルと
などである。
ヘテロアリールの全てのサブグループについてヘテロアリーレンの対応サブグループがある。
ヘテロアリールアルキルは、前記定義どおりの問題のアルキルとヘテロアリール（それらの最も広い意味）の組合せを表す。或いはヘテロアリールアルキルをヘテロアリールとアルキレンの組合せとみなすこともできる。形式上まずアルキルを置換基として分子と直接連結してから、それをヘテロアリールで置換することによってヘテロアリールアルキルが得られる。アルキル側でこの目的に適したいずれの炭素原子を介しても、またヘテロアリール側でこの目的に適したいずれの炭素又は窒素原子を介してもアルキルとヘテロアリールの連結を達成し得る。アルキル(アルキレン)及びヘテロアリールのそれぞれのサブグループが2つの基の組合せにも含まれる。
用語ヘテロシクロアルキルは、前記定義どおりのシクロアルキルから、炭化水素環内で1つ以上の基-CH2-が相互独立に基-O-、-S-若しくは-NH-又は1つ以上の基=CH-と置き換わっている場合に導かれる基を意味し、全部で最高5個までのヘテロ原子が存在し得るが、2個の酸素原子間及び2個のイオウ原子間又は1個の酸素原子と1個のイオウ原子との間には少なくとも1個の炭素原子が存在しなければならず、かつ基全体として化学的に安定でなければならない。全ての可能な酸化状態でヘテロ原子が同時に存在してよい（イオウ→スルホキシド-SO-、スルホン-SO2-；窒素→オキシド）。シクロアルキルからの間接的な定義／誘導から、ヘテロシクロアルキルが、単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環及びスピロヘテロ環というサブグループで構成され、さらに各サブグループを飽和及び不飽和(ヘテロシクロアルケニル)に細分できることが即座に分かる。不飽和という用語は、問題の環系内に少なくとも1つの二重結合が存在するが、芳香族系が形成されていないことを意味する。二環式ヘテロ環では、2つの環が少なくとも2個の原子を共有するように連結される。スピロヘテロ環では、2つの環が1個の炭素原子(スピロ原子)を共有する。ヘテロシクロアルキルが置換される場合、置換は各場合、全ての水素保有炭素及び／又は窒素原子のところで、相互独立に単置換又は多置換であってよい。環系のいずれの適切な位置を介してもヘテロシクロアルキル自体を置換基として分子に連結し得る。
個々のサブグループの典型例を以下に列挙する。
（単環式ヘテロ環(飽和及び不飽和)）
テトラヒドロフリル；ピロリジニル；ピロリニル；イミダゾリジニル；チアゾリジニル；イミダゾリニル；ピラゾリジニル；ピラゾリニル；ピペリジニル；ピペラジニル；オキシラニル；アジリジニル；アゼチジニル；1,4-ジオキサニル；アゼパニル；ジアゼパニル；モルホリニル；チオモルホリニル；ホモモルホリニル；ホモピペリジニル；ホモピペラジニル；ホモチオモルホリニル；チオモルホリニル-S-オキシド；チオモルホリニル-S,S-ジオキシド；1,3-ジオキソラニル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロチオピラニル；[1,4]-オキサゼパニル；テトラヒドロチエニル；ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキシド；オキサゾリジノニル；ジヒドロピラゾリル；ジヒドロピロリル；ジヒドロピラジニル；ジヒドロピリジル；ジヒドロ-ピリミジニル；ジヒドロフリル；ジヒドロピラニル；テトラヒドロチエニル-S-オキシド；テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキシド；ホモチオモルホリニル-S-オキシド；2,3-ジヒドロアゼト；2H-ピロリル；4H-ピラニル；1,4-ジヒドロピリジニル等。
（二環式ヘテロ環(飽和及び不飽和)）
8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル；8-アザビシクロ[5.1.0]オクチル；2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル；8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル；3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル；2,5-ジアザ-ビシクロ-[2.2.1]ヘプチル；1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル；3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル；3,9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノニル；2,6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノニル等。
（スピロヘテロ環(飽和及び不飽和)）
1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシル；1-オキサ-3.8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル；2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプチル；2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノニル；2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクチル；3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデシル；2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル等。
ヘテロシクロアルキルのフリーの原子価が飽和されると、ヘテロ環式環が得られる。
前記定義どおりのヘテロシクロアルキルから用語ヘテロシクロアルキレンを導くこともできる。ヘテロシクロアルキルと異なり、ヘテロシクロアルキレンは二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式上2つ目の原子価は、ヘテロシクロアルキルから水素原子を除去することによって生成される。対応する基は、例えば
ピペリジニルと
ヘテロアリールの全てのサブグループについてヘテロアリーレンの対応サブグループがある。
ヘテロアリールアルキルは、前記定義どおりの問題のアルキルとヘテロアリール（それらの最も広い意味）の組合せを表す。或いはヘテロアリールアルキルをヘテロアリールとアルキレンの組合せとみなすこともできる。形式上まずアルキルを置換基として分子と直接連結してから、それをヘテロアリールで置換することによってヘテロアリールアルキルが得られる。アルキル側でこの目的に適したいずれの炭素原子を介しても、またヘテロアリール側でこの目的に適したいずれの炭素又は窒素原子を介してもアルキルとヘテロアリールの連結を達成し得る。アルキル(アルキレン)及びヘテロアリールのそれぞれのサブグループが2つの基の組合せにも含まれる。
用語ヘテロシクロアルキルは、前記定義どおりのシクロアルキルから、炭化水素環内で1つ以上の基-CH2-が相互独立に基-O-、-S-若しくは-NH-又は1つ以上の基=CH-と置き換わっている場合に導かれる基を意味し、全部で最高5個までのヘテロ原子が存在し得るが、2個の酸素原子間及び2個のイオウ原子間又は1個の酸素原子と1個のイオウ原子との間には少なくとも1個の炭素原子が存在しなければならず、かつ基全体として化学的に安定でなければならない。全ての可能な酸化状態でヘテロ原子が同時に存在してよい（イオウ→スルホキシド-SO-、スルホン-SO2-；窒素→オキシド）。シクロアルキルからの間接的な定義／誘導から、ヘテロシクロアルキルが、単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環及びスピロヘテロ環というサブグループで構成され、さらに各サブグループを飽和及び不飽和(ヘテロシクロアルケニル)に細分できることが即座に分かる。不飽和という用語は、問題の環系内に少なくとも1つの二重結合が存在するが、芳香族系が形成されていないことを意味する。二環式ヘテロ環では、2つの環が少なくとも2個の原子を共有するように連結される。スピロヘテロ環では、2つの環が1個の炭素原子(スピロ原子)を共有する。ヘテロシクロアルキルが置換される場合、置換は各場合、全ての水素保有炭素及び／又は窒素原子のところで、相互独立に単置換又は多置換であってよい。環系のいずれの適切な位置を介してもヘテロシクロアルキル自体を置換基として分子に連結し得る。
個々のサブグループの典型例を以下に列挙する。
（単環式ヘテロ環(飽和及び不飽和)）
テトラヒドロフリル；ピロリジニル；ピロリニル；イミダゾリジニル；チアゾリジニル；イミダゾリニル；ピラゾリジニル；ピラゾリニル；ピペリジニル；ピペラジニル；オキシラニル；アジリジニル；アゼチジニル；1,4-ジオキサニル；アゼパニル；ジアゼパニル；モルホリニル；チオモルホリニル；ホモモルホリニル；ホモピペリジニル；ホモピペラジニル；ホモチオモルホリニル；チオモルホリニル-S-オキシド；チオモルホリニル-S,S-ジオキシド；1,3-ジオキソラニル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロチオピラニル；[1,4]-オキサゼパニル；テトラヒドロチエニル；ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキシド；オキサゾリジノニル；ジヒドロピラゾリル；ジヒドロピロリル；ジヒドロピラジニル；ジヒドロピリジル；ジヒドロ-ピリミジニル；ジヒドロフリル；ジヒドロピラニル；テトラヒドロチエニル-S-オキシド；テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキシド；ホモチオモルホリニル-S-オキシド；2,3-ジヒドロアゼト；2H-ピロリル；4H-ピラニル；1,4-ジヒドロピリジニル等。
（二環式ヘテロ環(飽和及び不飽和)）
8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル；8-アザビシクロ[5.1.0]オクチル；2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル；8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル；3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル；2,5-ジアザ-ビシクロ-[2.2.1]ヘプチル；1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル；3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル；3,9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノニル；2,6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノニル等。
（スピロヘテロ環(飽和及び不飽和)）
1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシル；1-オキサ-3.8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル；2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプチル；2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノニル；2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクチル；3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデシル；2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル等。
ヘテロシクロアルキルのフリーの原子価が飽和されると、ヘテロ環式環が得られる。
前記定義どおりのヘテロシクロアルキルから用語ヘテロシクロアルキレンを導くこともできる。ヘテロシクロアルキルと異なり、ヘテロシクロアルキレンは二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式上2つ目の原子価は、ヘテロシクロアルキルから水素原子を除去することによって生成される。対応する基は、例えば
ピペリジニルと
2,3-ジヒドロ-1H-ピロリルと
などである。
ヘテロシクロアルキルの全てのサブグループについてヘテロシクロアルキレンの対応サブグループがある。
ヘテロシクロアルキルアルキルは、前記定義どおりの問題のアルキルとヘテロシクロアルキル（両方ともそれらの最も広い意味）の組合せを表す。或いはヘテロシクロアルキルアルキルをヘテロシクロアルキルとアルキレンの組合せとみなすこともできる。形式上、まずアルキルを置換基として分子と直接連結してからそれをヘテロシクロアルキルで置換することによって、ヘテロシクロアルキルが得られる。アルキル側でこの目的に適したいずれの炭素原子を介しても、またヘテロシクロアルキル側でこの目的に適したいずれの炭素原子又は窒素原子を介してもアルキルとヘテロシクロアルキルの連結を達成し得る。アルキル及びヘテロシクロアルキルのそれぞれのサブグループが2つの基の組合せにも含まれる。
ヘテロシクロアルキルの全てのサブグループについてヘテロシクロアルキレンの対応サブグループがある。
ヘテロシクロアルキルアルキルは、前記定義どおりの問題のアルキルとヘテロシクロアルキル（両方ともそれらの最も広い意味）の組合せを表す。或いはヘテロシクロアルキルアルキルをヘテロシクロアルキルとアルキレンの組合せとみなすこともできる。形式上、まずアルキルを置換基として分子と直接連結してからそれをヘテロシクロアルキルで置換することによって、ヘテロシクロアルキルが得られる。アルキル側でこの目的に適したいずれの炭素原子を介しても、またヘテロシクロアルキル側でこの目的に適したいずれの炭素原子又は窒素原子を介してもアルキルとヘテロシクロアルキルの連結を達成し得る。アルキル及びヘテロシクロアルキルのそれぞれのサブグループが2つの基の組合せにも含まれる。
「置換される」とは、検討中の原子に直接結合している水素原子が別の原子又は別の原子群（置換基）と置き換わることを意味する。出発条件（水素原子の数）に応じて、ある原子のところで単置換又は多置換が起こり得る。
例えば=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2などの二価置換基は、炭素原子のところでのみ置換基となり得るが、二価置換基=Oは、イオウの置換基にもなり得る。一般的に言えば、二価置換基による置換は環系でのみで起こり得、2個のジェミナル水素原子、すなわち置換前に飽和した同一炭素原子に結合している水素原子の交換を必要とする。従って、二価置換基による置換は環系の基-CH2-又はイオウ原子でのみ可能である。
これに加えて、用語「適切な置換基」は、一方ではその原子価の理由で適切であり、他方では化学的安定性のある系をもたらす置換基を意味する。
以下にいくつかの省略表記法とそれらの構造対応を示す。
例えば=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2などの二価置換基は、炭素原子のところでのみ置換基となり得るが、二価置換基=Oは、イオウの置換基にもなり得る。一般的に言えば、二価置換基による置換は環系でのみで起こり得、2個のジェミナル水素原子、すなわち置換前に飽和した同一炭素原子に結合している水素原子の交換を必要とする。従って、二価置換基による置換は環系の基-CH2-又はイオウ原子でのみ可能である。
これに加えて、用語「適切な置換基」は、一方ではその原子価の理由で適切であり、他方では化学的安定性のある系をもたらす置換基を意味する。
以下にいくつかの省略表記法とそれらの構造対応を示す。
例えばシーケンスＡ−Ｂ−ＣにおいてメンバーＢが構造細部−Ｎ＝に相当する場合、これはＡ＝Ｎ−ＣとＡ−Ｎ＝Ｃの両方として解釈すべきである。
例えば下記シーケンス
例えば下記シーケンス
においてメンバーＡが構造細部＞Ｃ＝に相当する場合、これは下記構造
として解釈すべきである。
例えば、以下のような図中、
例えば、以下のような図中、
点線は、環系が炭素1又は2を介して分子に結合し得ること、すなわち下記図
と等価であることを示す。
下記部分構造(i)
下記部分構造(i)
（全体で前記定義によるヘテロアリールであり、かつ(二環式基の場合)Qに直接結合する環がへテロ芳香族である）
において、原子1、2(各場合不飽和炭素)及び原子3(不飽和窒素)は不変である。少なくとも2個のさらなる原子を介した原子1と原子3の連結によって環が完成される。部分構造(i)を有する環系の例は以下のとおりである。
において、原子1、2(各場合不飽和炭素)及び原子3(不飽和窒素)は不変である。少なくとも2個のさらなる原子を介した原子1と原子3の連結によって環が完成される。部分構造(i)を有する環系の例は以下のとおりである。
ここで、問題の環系が任意に1つ以上の同一若しくは異なる置換基Rb及び／又はRcで置換されていてもよい。
例えば以下のような図
例えば以下のような図
では、文字Aは、例えば、問題の環の他の環への連結をより容易に描写するため、環を命名する機能を有する。
隣接基と結合する原子価が重大な意味を持つ二価基では、明確化に必要な場合はいつでも、下記式
隣接基と結合する原子価が重大な意味を持つ二価基では、明確化に必要な場合はいつでも、下記式
又は(R2)-C(O)NH-又は(R2)-NHC(O)-
におけるように、対応する結合相手を括弧内に示す。
基又は置換基は、対応する基の記号表示（例えばRa、Rbなど）を有するオルタナティブな基／置換基の中から選択されることが多い。分子の異なる部分でこの種の基を繰り返し用いて本発明の化合物を定義する場合、それぞれの使用は完全に相互独立であるとみなすべきであることを常に念頭に置かなければならない。
におけるように、対応する結合相手を括弧内に示す。
基又は置換基は、対応する基の記号表示（例えばRa、Rbなど）を有するオルタナティブな基／置換基の中から選択されることが多い。分子の異なる部分でこの種の基を繰り返し用いて本発明の化合物を定義する場合、それぞれの使用は完全に相互独立であるとみなすべきであることを常に念頭に置かなければならない。
（略語のリスト）
本発明の範囲を制限することなく、例として本発明の基礎を説明する以下の詳細な実施例から本発明の特徴及び利点が明らかになるだろう。
（本発明の化合物の調製）
（通則）
特に断らない限り、化学研究室で常用されている方法を利用して市販の装置で全ての反応を行なう。空気及び／又は湿気に敏感な出発原料は保護ガス下で貯蔵し、対応するそれらとの反応及び／又は操作は保護ガス（窒素又はアルゴン）下で行なう。
ソフトウェアAutonom(Beilstein)を利用してCAS規則に準拠して本発明の化合物を命名する。
Biotage製の開始剤／反応器内又はCEM製のExplorer内で封止容器中（好ましくは2、5又は20mL）、好ましくは撹拌しながらマイクロ波反応を行なう。
（クロマトグラフィー）
分取用中圧クロマトグラフィー(MPLC)ではMillipore製のシリカゲル(名称：Granula Silica Si-60A 35-70μm、NP相)又はMacherey Nagel製のC-18 RP-シリカゲル(RP相)(名称：Polygoprep 100-50 C18)を使用する。
Isco製のCombiFlash Foxy 200フラクションコレクターと組合せたCombiFlash Companion XL装置で自動順相クロマトグラフィーをも行なう。このため、市販のRediSepRf (120gシリカゲル)一方向性カラムを使用する。
Merck製のガラス（蛍光指示薬F-254付き）上で既製のシリカゲル60 TLCプレートで薄層クロマトグラフィーを行なう。
本発明の実施例化合物の分取用高圧クロマトグラフィー(HPLC)は、Waters製カラム(名称：XTerra Prep. MS C18、5μm、30×100mm又はXTerra Prep. MS C18、5μm、50×100mm OBD又はSymmetrie C18、5μm、19×100mm又はSunfire C18 OBD、19×100mm、5μm又はSunfire Prep C 10μm OBD 50×150mm又はX-Bridge Prep C18 5μm OBD 19×50mm)、Agilent製カラム(名称：Zorbax SB-C8 5μm PrepHT 21.2×50mm)及びPhenomenex製カラム(名称：Gemini C18 5μm AXIA 21.2×50mm又はGemini C18 10μm 50×150mm)で行なう。H2O/アセトニトリル又はH2O/MeOHの様々な勾配を用いて、水に0.1%HCOOHを添加しながら化合物を溶出する。
本発明の実施例化合物の順相上分取用高圧クロマトグラフィー(HPLC)は、 Macherey & Nagel製カラム(名称：Nucleosil, 50-7、40×250mm)及びVDSoptilab製カラム(名称：Kromasil 100 NH2、10μM、50×250mm)を用いて行なう。DCM/MeOHの様々な勾配を用いて、MeOHに0.1%NH3を添加しながら化合物を溶出する。
中間化合物の分析用HPLC(反応コントロール)は、Agilent製アラム(名称：Zorbax SB-C8、5μm、21.2×50mm又はZorbax SB-C8 3.5μm 2.1×50mm)及びPhenomenex製カラム(名称：Gemini C18 3μm 2×30mm)を用いて行なう。分析機器は、いずれの場合にも質量検出器をも備えている。
（HPLC-質量分析／UV-分光測定）
HPLC-MS装置(高速液体クロマトグラフィーと質量検出器)を用いて、本発明の実施例化合物を特徴づけるための保持時間／MS-ESI+を生成する。インジェクションピークで溶出する化合物は保持時間tRet.=0.00が与えられる。
（HPLC-MS方法1）
HPLC：Agilent 1100 Series
MS：Agilent LC/MSD SL
カラム：Waters, Xterra MS C18, 2.5μm, 2.1×30mm, 特許第186000592号
溶出剤：A：H2Oと0.1%HCOOH；B：アセトニトリル(HPLCグレード)
検出：MS：陽イオン及び陰イオンモード
質量範囲：20〜900m/z
流量：1.10mL/分
カラム温度：40℃
勾配：0.00分：5%溶出剤B
0.00〜2.50分：5%→95%溶出剤B
2.50〜2.80分：95%溶出剤B
2.81〜3.10分：95%→5%溶出剤B
本発明の化合物は、後述する合成方法（一般式の置換基は前記意味を有する）で調製される。これらの方法は、本発明の主題及び請求される化合物の範囲をこれらの実施例に限定することなく、本発明の例示のつもりである。出発化合物の調製について述べていない場合、それらは市販されているか又は本明細書に記載の既知化合物又は方法と同様に調製することができる。文献に記載されている物質は、その公開された合成方法に従って調製される。
（反応スキームA）
（本発明の化合物の調製）
（通則）
特に断らない限り、化学研究室で常用されている方法を利用して市販の装置で全ての反応を行なう。空気及び／又は湿気に敏感な出発原料は保護ガス下で貯蔵し、対応するそれらとの反応及び／又は操作は保護ガス（窒素又はアルゴン）下で行なう。
ソフトウェアAutonom(Beilstein)を利用してCAS規則に準拠して本発明の化合物を命名する。
Biotage製の開始剤／反応器内又はCEM製のExplorer内で封止容器中（好ましくは2、5又は20mL）、好ましくは撹拌しながらマイクロ波反応を行なう。
（クロマトグラフィー）
分取用中圧クロマトグラフィー(MPLC)ではMillipore製のシリカゲル(名称：Granula Silica Si-60A 35-70μm、NP相)又はMacherey Nagel製のC-18 RP-シリカゲル(RP相)(名称：Polygoprep 100-50 C18)を使用する。
Isco製のCombiFlash Foxy 200フラクションコレクターと組合せたCombiFlash Companion XL装置で自動順相クロマトグラフィーをも行なう。このため、市販のRediSepRf (120gシリカゲル)一方向性カラムを使用する。
Merck製のガラス（蛍光指示薬F-254付き）上で既製のシリカゲル60 TLCプレートで薄層クロマトグラフィーを行なう。
本発明の実施例化合物の分取用高圧クロマトグラフィー(HPLC)は、Waters製カラム(名称：XTerra Prep. MS C18、5μm、30×100mm又はXTerra Prep. MS C18、5μm、50×100mm OBD又はSymmetrie C18、5μm、19×100mm又はSunfire C18 OBD、19×100mm、5μm又はSunfire Prep C 10μm OBD 50×150mm又はX-Bridge Prep C18 5μm OBD 19×50mm)、Agilent製カラム(名称：Zorbax SB-C8 5μm PrepHT 21.2×50mm)及びPhenomenex製カラム(名称：Gemini C18 5μm AXIA 21.2×50mm又はGemini C18 10μm 50×150mm)で行なう。H2O/アセトニトリル又はH2O/MeOHの様々な勾配を用いて、水に0.1%HCOOHを添加しながら化合物を溶出する。
本発明の実施例化合物の順相上分取用高圧クロマトグラフィー(HPLC)は、 Macherey & Nagel製カラム(名称：Nucleosil, 50-7、40×250mm)及びVDSoptilab製カラム(名称：Kromasil 100 NH2、10μM、50×250mm)を用いて行なう。DCM/MeOHの様々な勾配を用いて、MeOHに0.1%NH3を添加しながら化合物を溶出する。
中間化合物の分析用HPLC(反応コントロール)は、Agilent製アラム(名称：Zorbax SB-C8、5μm、21.2×50mm又はZorbax SB-C8 3.5μm 2.1×50mm)及びPhenomenex製カラム(名称：Gemini C18 3μm 2×30mm)を用いて行なう。分析機器は、いずれの場合にも質量検出器をも備えている。
（HPLC-質量分析／UV-分光測定）
HPLC-MS装置(高速液体クロマトグラフィーと質量検出器)を用いて、本発明の実施例化合物を特徴づけるための保持時間／MS-ESI+を生成する。インジェクションピークで溶出する化合物は保持時間tRet.=0.00が与えられる。
（HPLC-MS方法1）
HPLC：Agilent 1100 Series
MS：Agilent LC/MSD SL
カラム：Waters, Xterra MS C18, 2.5μm, 2.1×30mm, 特許第186000592号
溶出剤：A：H2Oと0.1%HCOOH；B：アセトニトリル(HPLCグレード)
検出：MS：陽イオン及び陰イオンモード
質量範囲：20〜900m/z
流量：1.10mL/分
カラム温度：40℃
勾配：0.00分：5%溶出剤B
0.00〜2.50分：5%→95%溶出剤B
2.50〜2.80分：95%溶出剤B
2.81〜3.10分：95%→5%溶出剤B
本発明の化合物は、後述する合成方法（一般式の置換基は前記意味を有する）で調製される。これらの方法は、本発明の主題及び請求される化合物の範囲をこれらの実施例に限定することなく、本発明の例示のつもりである。出発化合物の調製について述べていない場合、それらは市販されているか又は本明細書に記載の既知化合物又は方法と同様に調製することができる。文献に記載されている物質は、その公開された合成方法に従って調製される。
（反応スキームA）
タイプIの実施例化合物：
N連結トリアゾール環を有する本発明の化合物(タイプI)は、例えば反応スキームAに示す合成経路(合成方法1〜3)の1つで調製され得る。
へテロ芳香族の保護されたアミノ酸エステルED-1から出発して、アミノ保護基の除去(Bocでは、例えばTFA又はHCl)、塩酸溶液中の亜硝酸ナトリウムによるジアゾ化及び形成されたジアゾニウム塩のナトリウムアジドとの反応後にアジド中間体A-1が得られる。
これらを銅触媒による1,3-双極性環化付加反応でヘテロアリールアルキンED-2と反応させ(合成方法1)、このようにしてR1で置換されたトリアゾールが調製される(A-2)。得られたエステルA-2を最後に鹸化して遊離酸A-3を形成し(例えばエチルエステルとLiOH又はNaOH)、アミノ成分ED-3を用いてアミドカップリングを行なう。
これとは別に(合成方法2)、アジドA-1から出発して、まず最初にアジドA-6を形成するための鹸化及びアミドカップリングを行なってもよく、最後のアルキンED-2との1,3-双極性環化付加反応によって実施例化合物Iが得られる。
ED-1から出発して、まず最初に遊離酸A-4を形成するための鹸化、次にアミドA-5を形成するためのED-3とのアミドカップリングを行なってもよく(合成方法3)、その後に中間体A-6を介したトリアゾール環の形成によって反応シーケンスが完了する。
（実施例I-1〜I-207の合成）
a)A-1aの合成方法
N連結トリアゾール環を有する本発明の化合物(タイプI)は、例えば反応スキームAに示す合成経路(合成方法1〜3)の1つで調製され得る。
へテロ芳香族の保護されたアミノ酸エステルED-1から出発して、アミノ保護基の除去(Bocでは、例えばTFA又はHCl)、塩酸溶液中の亜硝酸ナトリウムによるジアゾ化及び形成されたジアゾニウム塩のナトリウムアジドとの反応後にアジド中間体A-1が得られる。
これらを銅触媒による1,3-双極性環化付加反応でヘテロアリールアルキンED-2と反応させ(合成方法1)、このようにしてR1で置換されたトリアゾールが調製される(A-2)。得られたエステルA-2を最後に鹸化して遊離酸A-3を形成し(例えばエチルエステルとLiOH又はNaOH)、アミノ成分ED-3を用いてアミドカップリングを行なう。
これとは別に(合成方法2)、アジドA-1から出発して、まず最初にアジドA-6を形成するための鹸化及びアミドカップリングを行なってもよく、最後のアルキンED-2との1,3-双極性環化付加反応によって実施例化合物Iが得られる。
ED-1から出発して、まず最初に遊離酸A-4を形成するための鹸化、次にアミドA-5を形成するためのED-3とのアミドカップリングを行なってもよく(合成方法3)、その後に中間体A-6を介したトリアゾール環の形成によって反応シーケンスが完了する。
（実施例I-1〜I-207の合成）
a)A-1aの合成方法
エステルED-1a(743mg,2.65mmol)を12.5N塩酸水溶液(2.5mL)に懸濁させ、混合物をRTで2時間撹拌する。13mLのH2Oを加え、混合物を0℃に冷却し、それに冷NaNO2水溶液(219mg,3.5mLのH2O中3.18mmol)をゆっくり加えて混合物を30分間撹拌する。0℃でNaN3水溶液(209mg, 3.5mLのH2O中31.8mmol)を加えて混合物をさらに30分間撹拌する。それを水で希釈し、3×DCM(毎回30mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。このようにして得られたアジドA-1a(HPLC-MS：tRet.=1.42分；MS(M+H)+=207)をいずれのさらなる清浄工程もなしでさらに直接反応させる。
A-1aの合成方法と同様に、対応する遊離体ED-1からさらなるアジドA-1が得られる。
b)A-2aの合成方法
A-1aの合成方法と同様に、対応する遊離体ED-1からさらなるアジドA-1が得られる。
b)A-2aの合成方法
トリメチルシリル基を切断するため、1,5-ジメチル-4-トリメチルシラニルエチニル-1H-ピラゾールED-2a(760mg,3.95mmol)をMeOH(10mL)に入れてKF(374mg,6.43mmol)と共にRTで一晩撹拌する。次にA-1a(546mg,2.65mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(2mLのH2O中577mg,2.91mmol)及び1.2mLの0.8M CuSO4水溶液を加えて混合物をRTで一晩撹拌する。ロータリーエバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、H2Oに取ってDCMで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。残留物を少量のDMFに取って分取用HPLCで精製する。A-2aの生成物含有フラクションを凍結乾燥させる。
A-2aの合成方法と同様に、対応成分A-1及びED-2からさらなる中間体A-2が得られる。
c)合成方法A-3a
A-2aの合成方法と同様に、対応成分A-1及びED-2からさらなる中間体A-2が得られる。
c)合成方法A-3a
A-2a(530mg,1.70mmol)をH2O(3mL)とMeOH(1.5mL)に取り、1.0M水酸化ナトリウム溶液(6.0mL)と混ぜ合わせて40℃で2時間撹拌する。混合物を塩酸で中和し、ロータリーエバポレーターを用いてエバポレートする。残留物を少量のDMFに取って、分取用HPLCで精製する。A-3aの生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=0.36分；MS(M+H)+=299)を凍結乾燥させる。
この方法と同様に、対応エステルA-2から他の遊離酸A-3が得られる。
d)実施例化合物I-1の合成方法(方法A−GHOSEZ試薬を用いる活性化)
この方法と同様に、対応エステルA-2から他の遊離酸A-3が得られる。
d)実施例化合物I-1の合成方法(方法A−GHOSEZ試薬を用いる活性化)
A-3a(55.8mg,0.19mmol)をDCM(3mL)に入れ、1-クロロ-N,N.2-トリメチルプロペニルアミン(43μL,0.19mmol)と混ぜ合わせてRTで一晩撹拌する。DCMに溶かした5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルアミンED-3a(25.5mg,0.18mmol)とDIPEA(79μL,0.46mmol)を加えて混合物をRTで3時間撹拌する。次にロータリーエバポレーターを用いて混合物をエバポレートし、残留物を少量のDMFに取って分取用HPLCで精製する。I-1の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.47分；MS(M+H)+=421)を凍結乾燥させる。
e)実施例化合物I-4の合成方法(方法B−HATUによる活性化)
e)実施例化合物I-4の合成方法(方法B−HATUによる活性化)
A-3a(75.2mg,0.25mmol)をTHF(3mL)に入れ、HATU(112mg,0.35mmol)及びDIPEA(50μL,0.30mmol)と混合してRTで30分間撹拌する。次に5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イルアミンED-3b(47.1mg,0.31mmol)を加えて混合物をRTで一晩放置し、さらに24時間50℃で撹拌する。次にそれをロータリーエバポレーターを用いてエバポレートし、残留物を少量のDMFに取って分取用HPLCで精製する。I-4の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.38分；MS(M+H)+=434)を凍結乾燥させる。
f)実施例化合物I-56及びI-61の合成方法
f)実施例化合物I-56及びI-61の合成方法
反応方法d)で述べたようにA-3a(1.30g,3.05mmol)を活性化し、ED-3c(1.00g,3.07mmol)と反応させる。I-56の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=2.02分；MS(M+H)+=534/536)を凍結乾燥させる。
I-56(75mg,0.14mmol)を1,4-ジオキサン(2mL)にNaOtBu(55mg,0.56mmol)、Pd2(dba)3(25mg,0.03mmol)及びビフェニル-2-イル-ジ-tert.-ブチル-ホスファン(19mg,0.06mmol)と共に入れ、モルフォリン(50μL,0.57mmol)と混合し、封止バイアル内アルゴン下にて45℃で一晩撹拌する。次に反応混合物をろ過し、DMFとH2Oで希釈して分取用HPLCで精製する。I-61の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.86分；MS(M+H)+=541)を凍結乾燥させる。
g)実施例化合物I-126及びI-97の合成方法
I-56(75mg,0.14mmol)を1,4-ジオキサン(2mL)にNaOtBu(55mg,0.56mmol)、Pd2(dba)3(25mg,0.03mmol)及びビフェニル-2-イル-ジ-tert.-ブチル-ホスファン(19mg,0.06mmol)と共に入れ、モルフォリン(50μL,0.57mmol)と混合し、封止バイアル内アルゴン下にて45℃で一晩撹拌する。次に反応混合物をろ過し、DMFとH2Oで希釈して分取用HPLCで精製する。I-61の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.86分；MS(M+H)+=541)を凍結乾燥させる。
g)実施例化合物I-126及びI-97の合成方法
3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-4-メチル-ニトロベンゼン(1.01g,3.55mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3.6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert.ブチル(1.38g,4.45mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(434mg,0.53mmol)及びK2CO3(1.61g,11.6mmol)を保護ガス下で1,4-ジオキサン(10mL)及びH2O(3mL)に入れて100℃で1.5時間撹拌する。冷却後、反応混合物をDCMとH2Oで希釈し、水相を分別する。有機相をシリカゲルでろ過し、ロータリーエバポレーターを用いてエバポレートし、残留物をEtOAcに取って飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターを用いてエバポレートする。このようにして得られた中間体化合物(HPLC-MS：tRet.=2.34分)をいずれのさらなる精製工程もなしでさらに使用する。
得られた中間体化合物(1.30g,2.36mmol)をEtOH(15mL)に入れ、NH4Cl溶液(20mLのH2O中67mg,1.26mmol)と混ぜ合わせて75℃に加熱する。Feチップをバッチ形式で加え(1.36g,24.4mmol)、混合物を75℃で30分間撹拌する。反応混合物をガラス繊維フィルターでろ過し、MeOHで洗浄し、ろ液をロータリーエバポレーターを用いてエバポレートする。このようにして得られたED-3dをいずれのさらなる精製工程もなしでさらに使用する。
得られた中間体化合物(1.30g,2.36mmol)をEtOH(15mL)に入れ、NH4Cl溶液(20mLのH2O中67mg,1.26mmol)と混ぜ合わせて75℃に加熱する。Feチップをバッチ形式で加え(1.36g,24.4mmol)、混合物を75℃で30分間撹拌する。反応混合物をガラス繊維フィルターでろ過し、MeOHで洗浄し、ろ液をロータリーエバポレーターを用いてエバポレートする。このようにして得られたED-3dをいずれのさらなる精製工程もなしでさらに使用する。
A-3a(839mg,2.35mmol)及びED-3d(609mg,2.04mmol)をTHF(8mL)に入れてNEt3(1.6mL,11.5mmol)と混ぜ合わせる。プロパンホスホン酸シクロ無水物(3.1mL,DMF中50%,5.31mmol)を加えて混合物をRTで2.5時間撹拌する。ロータリーエバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、残留物を少量のDMFに取って分取用HPLCで精製する。まだBoc保護されている実施例化合物I-126の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=2.20分；MS(M+H)+=635)を凍結乾燥させる。
まだBoc保護されている実施例化合物(241mg,0.38mmol)を1,4-ジオキサン(5mL)に入れ、濃HCl(1mL)と混ぜ合わせてRTで2時間撹拌する。ロータリーエバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、残留物を少量のDMFとH2Oに取って分取用HPLCで精製する。I-126の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.79分；MS(M+H)+=537)を凍結乾燥させる。
まだBoc保護されている実施例化合物(241mg,0.38mmol)を1,4-ジオキサン(5mL)に入れ、濃HCl(1mL)と混ぜ合わせてRTで2時間撹拌する。ロータリーエバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、残留物を少量のDMFとH2Oに取って分取用HPLCで精製する。I-126の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.79分；MS(M+H)+=537)を凍結乾燥させる。
I-126(75mg,0.14mmol)をDCM(1.5mL)に入れ、AcOH(40μL,0.70mmol)及びアセトアルデヒド(16μL,0.28mmol)と混ぜ合わせて30分間撹拌する。次にトリスアセトキシホウ水素化ナトリウム(51mg,0.24mmol)を加えて混合物をRTで2時間撹拌する。ロータリーエバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、残留物を少量のMeOHとH2Oに取って分取用HPLCで精製する。I-97の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.98分；MS(M+H)+=565)を凍結乾燥させる。
h)A-6aの合成方法
h)A-6aの合成方法
A-1a(1.49g,7.08mmol)を水(1mL)とEtOH(7.5mL)に取り、水酸化ナトリウム溶液(8M,3.5mL)と混ぜ合わせて40℃で2時間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、まだ湿った残留物を塩酸に取ってろ過する。ろ液を再びエバポレートし、少量のDMFに取って分取用HPLCで精製する。遊離カルボン酸の生成物含有フラクションを凍結乾燥させる。
遊離ニコチン酸(75mg,0.42mmol)をDCM(2.5mL)に入れ、1-クロロ-N,N.2-トリメチルプロペニルアミン(145μL,1.10mmol)と混合してRTで3.5時間撹拌する。アニリンED-3e(104mg,0.43mmol)とDIPEA(108μL,0.63mmol)を加えて混合物をRTで1時間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、少量のDMFに取って分取用HPLCで精製する。A-6aの生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=2.10分；MS(M+H)+=405)を凍結乾燥させる。
この方法と同様に他のアジドA-6を対応するアジドA-1から得ることができる。
i)実施例化合物I-15の合成方法
遊離ニコチン酸(75mg,0.42mmol)をDCM(2.5mL)に入れ、1-クロロ-N,N.2-トリメチルプロペニルアミン(145μL,1.10mmol)と混合してRTで3.5時間撹拌する。アニリンED-3e(104mg,0.43mmol)とDIPEA(108μL,0.63mmol)を加えて混合物をRTで1時間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、少量のDMFに取って分取用HPLCで精製する。A-6aの生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=2.10分；MS(M+H)+=405)を凍結乾燥させる。
この方法と同様に他のアジドA-6を対応するアジドA-1から得ることができる。
i)実施例化合物I-15の合成方法
ED-2b(66.2mg,0.26mmol)をMeOH(3mL)に取り、KF(29.4mg,0.51mmol)と混合して30℃で3時間撹拌する。次にA-6a(71.0mg,0.18mmol)、0.8M CuSO4水溶液(22μL,0.02mmol)及びアスコルビン酸Na(36.3mg,0.18mmol)を加えて混合物をさらに4日間40℃で撹拌する。ロータリーエバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、残留物を少量のDMFに取って分取用HPLCで精製する。I-15の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.84分；MS(M+H)+=571)を凍結乾燥させる。
j)A-4aの合成方法
j)A-4aの合成方法
ED-1a(28.4g,101mmol)をMeOH(120mL)とH2O(100mL)に取り、水酸化ナトリウム溶液(80mL,H2O中2M)と混合して120℃で8時間撹拌する。次にロータリーエバポレーターを用いて揮発性成分を除去し、塩酸(2N)を添加して残留物をゆっくり酸性にしてpHを4とし、その間に部分量のA-4a(HPLC-MS：tRet.=0.34分；MS(M+H)+=253)が固体として沈殿し、この固体をろ過で単離する。ろ液をEtOAcで3回抽出し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターを用いてエバポレートし、さらなる生成物A-4aを単離する。
k)A-5aの合成方法
k)A-5aの合成方法
プロパンホスホン酸シクロ無水物(52.5mL,EtOAc中50%)をTHF(159mL)中のA-4a(14.7g,58.4mmol)、ED-3a(9.06g,62.7mmol)及びNEt3(27mL,195mmol)にゆっくり滴下して混合物をRTで一晩撹拌する。反応混合物のろ過後、ろ液をロータリーエバポレーターを用いてエバポレートし、残留物をH2Oと混ぜ合わせ、その間にA-5a(HPLC-MS：tRet.=1.83分；MS(M+H)+=375)が固体として沈殿し、この固体をろ別し、いずれの追加精製工程もなしでさらに使用する。
l)A-6bの合成方法
l)A-6bの合成方法
Boc保護基を切断するため、A-5a(20.5g,54.8mmol)を12.5N塩酸(15mL)に入れてRTで一晩撹拌する。次に反応混合物を0℃に冷却し、それにH2O中の予冷NaNO2溶液(4.88g,70.8mmol)をゆっくり滴下し、混合物をさらに90分間撹拌する。次にH2Oに溶かしたNaN3(4.39g,66.9mmol)を0℃でゆっくり加えて反応混合物を30分間撹拌する。H2Oで希釈することによって沈殿物を生じさせ、これをろ別してDCMに溶かす。有機相をH2Oで2回抽出し、ロータリーエバポレーターを用いてエバポレートする。A-6b(HPLC-MS：tRet.=1.70分；MS(M+H)+=301)を少量のイソプロパノールから再結晶させてをれを精製する。
方法k)及びl)と同様に、対応するカルボン酸A-4及びアミンED-3から、中間体化合物としてアミドA-5を用いてさらなるアジドA-6が得られる。
m)実施例化合物I-34の合成方法
方法k)及びl)と同様に、対応するカルボン酸A-4及びアミンED-3から、中間体化合物としてアミドA-5を用いてさらなるアジドA-6が得られる。
m)実施例化合物I-34の合成方法
5-ブロモ-ピリジン-3-カルバルデヒド(1.48g,7.71mmol)及びBESTMANN-OHIRA試薬(2.03g,10.6mmol)をMeOH(20mL)に入れ、K2CO3(1.16g,8.37mmol)と混ぜ合わせてRTで12時間撹拌する。次にロータリーエバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、残留物をDCMに取ってH2Oで3回抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターを用いてエバポレートする。ED-2c(HPLC-MS：tRet.=1.37分)が得られ、これをいずれの追加精製工程もなしでさらに使用する。
ED-2c(1.67g,9.15mmol)をMeOH(40mL)に入れ、まず最初にA-6b(2.00g,6.66mmol)と混ぜ合わせ、5分後に連続してアスコルビン酸ナトリウム水溶液(6.0mL,1M)及びCuSO4水溶液(14mL,0.1M)と混ぜ合わせて45℃で48時間撹拌する。次にロータリーエバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、残留物をH2Oに取り、生じた沈殿をろ別する。この固体を飽和EDTA溶液と撹拌し、再びろ別し、I-34(HPLC-MS：tRet.=1.79分；MS(M+H)+=482/484)を得る。さらなる精製のため固体の一部をDMFに取って分取用HPLCで精製する。I-34の生成物含有フラクションを凍結乾燥させる。
n)実施例化合物I-39の合成方法
ED-2c(1.67g,9.15mmol)をMeOH(40mL)に入れ、まず最初にA-6b(2.00g,6.66mmol)と混ぜ合わせ、5分後に連続してアスコルビン酸ナトリウム水溶液(6.0mL,1M)及びCuSO4水溶液(14mL,0.1M)と混ぜ合わせて45℃で48時間撹拌する。次にロータリーエバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、残留物をH2Oに取り、生じた沈殿をろ別する。この固体を飽和EDTA溶液と撹拌し、再びろ別し、I-34(HPLC-MS：tRet.=1.79分；MS(M+H)+=482/484)を得る。さらなる精製のため固体の一部をDMFに取って分取用HPLCで精製する。I-34の生成物含有フラクションを凍結乾燥させる。
n)実施例化合物I-39の合成方法
I-34(66mg,0.14mmol)、NaOtBu(65mg,0.65mmol)、ビフェニル-2-イル-ジ-tert-ブチル-ホスファン(16mg,0.06mmol)及びPd2(dba)3(35mg,0.04mmol)を1,4-ジオキサン(2mL)に保護ガス雰囲気下で入れ、N-メチルピペラジン(60mg,0.60mmol)と混ぜ合わせ、封止反応容器内45℃で一晩撹拌する。次に反応混合物をH2OとDMFで希釈して分取用HPLCで精製する。I-39の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.62分；MS(M+H)+=502)を凍結乾燥させる。
o)実施例化合物I-187の合成方法
o)実施例化合物I-187の合成方法
5-ブロモニコチン酸(3.44g,17.0mmol)をTHF(40mL)に入れ、CDI(3.00g,18.5mmol)と混ぜ合わせて50℃で2時間撹拌する。次に氷冷しながら反応混合物をNaBH4水溶液(100mLのH2O中600mg,15.9mmol)上に注ぎ、RTで3日間撹拌し、7×DCMで抽出する。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターを用いてエバポレートする。このようにして得られた(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-メタノール(HPLC-MS：tRet.=0.21分；MS(M+H)+=188/190)をいずれのさらなる精製工程もなしでさらに使用する。
(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-メタノール(3.00g,16.0mmol)を保護ガス下でTHF(60mL)及びNEt3(6mL)に入れ、CuI(100mg,0.53mmol)、(PPh3)2Cl2(430mg,0.61mmol)、PPh3(180mg,0.69mmol)及びTMS-アセチレン(2.9mL, 20.9mmol)と混合して80℃で1時間撹拌する。ロータリーエバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、順相クロマトグラフィー(DCM/MeOH；90:10)で精製する。ロータリーエバポレーターを用いてED-2dの生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.81分；MS(M+H)+=206)をエバポレートする。
(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-メタノール(3.00g,16.0mmol)を保護ガス下でTHF(60mL)及びNEt3(6mL)に入れ、CuI(100mg,0.53mmol)、(PPh3)2Cl2(430mg,0.61mmol)、PPh3(180mg,0.69mmol)及びTMS-アセチレン(2.9mL, 20.9mmol)と混合して80℃で1時間撹拌する。ロータリーエバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、順相クロマトグラフィー(DCM/MeOH；90:10)で精製する。ロータリーエバポレーターを用いてED-2dの生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.81分；MS(M+H)+=206)をエバポレートする。
ED-2d(1.00g,3.30mmol)をMeOH(20mL)に入れ、KF(310mg,5.33mmol)と混合してRTで2時間撹拌する。次にMeOH(20mL)中のA-6b(300mg,1.00mmol)、アスコルビン酸水溶液(2.5mL,1M)及びCuSO4水溶液(788μL,0.8M)を連続して添加し、混合物を50℃で4時間撹拌する。ロータリーエバポレーターを用いてMeOHを除去し、残留物をH2Oと混ぜ合わせる。結果として生じたヒドロキシメチル化合物の沈殿物をろ別し、真空乾燥器内で乾燥させ、いずれのさらなる精製工程もなしでさらに使用する。
ヒドロキシメチル化合物の粗生成物(1.4g,3.23mmol)をDCM(30mL)及びDMF(3mL)に入れ、SOCl2(3.0mL)と混ぜ合わせて1時間還流させる。次にロータリーエバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、DCM/MeOHに取り、結果として生じる生成物の沈殿をろ別し、順相クロマトグラフィー(DCM/MeOH；勾配100:0→40:60)で精製する。最初にさらなる中間体生成物として得られたクロロメチル化合物の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.68分；MS(M+H)+=452)をロータリーエバポレーターでエバポレートする。
得られたクロロメチル化合物(80.0mg,0.18mmol)をDCM(3mL)とDMF(1mL)に入れ、ジメチルアミン(17mg,0.35mmol)と混ぜ合わせて50℃で一晩撹拌する。次にロータリーエバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、分取用HPLCで精製する。I-187の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.57分；MS(M+H)+=461)を凍結乾燥させる。
実施例化合物I-1、I-4、I-56、I-61、I-97及びI-126を合成するための上記反応方法a)〜g)(合成方法1)、又は実施例化合物I-15を合成するための方法a)、h)及びi)(合成方法2)、又は実施例化合物I-34、I-39及びI-187を合成するための方法j)〜o)(合成方法3)と同様に、下表1(実施例I-1〜I-207)中のIタイプの他の実施例化合物又は匹敵する他の実施例が、市販されているか又は文献公知の方法で調製される対応前駆体から得られる。
ヒドロキシメチル化合物の粗生成物(1.4g,3.23mmol)をDCM(30mL)及びDMF(3mL)に入れ、SOCl2(3.0mL)と混ぜ合わせて1時間還流させる。次にロータリーエバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、DCM/MeOHに取り、結果として生じる生成物の沈殿をろ別し、順相クロマトグラフィー(DCM/MeOH；勾配100:0→40:60)で精製する。最初にさらなる中間体生成物として得られたクロロメチル化合物の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.68分；MS(M+H)+=452)をロータリーエバポレーターでエバポレートする。
得られたクロロメチル化合物(80.0mg,0.18mmol)をDCM(3mL)とDMF(1mL)に入れ、ジメチルアミン(17mg,0.35mmol)と混ぜ合わせて50℃で一晩撹拌する。次にロータリーエバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、分取用HPLCで精製する。I-187の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.57分；MS(M+H)+=461)を凍結乾燥させる。
実施例化合物I-1、I-4、I-56、I-61、I-97及びI-126を合成するための上記反応方法a)〜g)(合成方法1)、又は実施例化合物I-15を合成するための方法a)、h)及びi)(合成方法2)、又は実施例化合物I-34、I-39及びI-187を合成するための方法j)〜o)(合成方法3)と同様に、下表1(実施例I-1〜I-207)中のIタイプの他の実施例化合物又は匹敵する他の実施例が、市販されているか又は文献公知の方法で調製される対応前駆体から得られる。
表1
（反応スキームB）
タイプIIの実施例化合物：
N結合ピロール、ピラゾール又はイミダゾール環を有する化合物(タイプII)は、例えば反応スキームBに示す合成経路(合成方法1及び2)の1つによって調製され得る。
この場合もやはり、使用する遊離体は、ヘテロ芳香族の保護されたアミノ酸エステルED-1である。硫酸亜硝酸ナトリウム溶液中ヨウ化銅及びヨウ化カリウムの存在下でアミノ保護基を切断した後、これらをヨウ化物Z-1に変換する(ザンドマイヤー(SANDMEYER)反応)。
次にヨウ化物Z-1をまず最初に鹸化してから(合成方法1)銅触媒を用いてウルマン(ULLMANN)反応のようにピロール、イミダゾール又はピラゾールで置換して酸B-1を得る。例えば臭素、ヨウ素、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド又は文献公知の他のハロゲン化試薬を用いた選択的ハロゲン化及びその後のヘテロアリールホウ酸R1B(OH)2又はヘテロアリールホウ酸誘導体R1B(OR´´)2(ED-4)とのパラジウム触媒鈴木(SUZUKI)クロスカップリング反応が遊離酸B-2をもたらす。所望により、カルボキシラート-C(O)OR´の鹸化が、ウルマン様置換、ハロゲン化及び鈴木反応のシーケンス後にのみ起こることもある（これら3つの変換はエステルを用いて行なってもよいので）。最後に成分ED-3とのアミドカップリングによってタイプIIの化合物が得られる。
これとは別に(合成方法2)、反応順序を変えて、Z-1の鹸化直後にまず最初にヨウ化物B-3を形成するためのアミノ成分ED-3とのアミドカップリングを行なう。合成方法1と同様にウルマン様置換を行なってB-4を得た後、選択的ハロゲン化及び鈴木反応後にもタイプIIの化合物が得られる。
（反応スキームC）
N結合ピロール、ピラゾール又はイミダゾール環を有する化合物(タイプII)は、例えば反応スキームBに示す合成経路(合成方法1及び2)の1つによって調製され得る。
この場合もやはり、使用する遊離体は、ヘテロ芳香族の保護されたアミノ酸エステルED-1である。硫酸亜硝酸ナトリウム溶液中ヨウ化銅及びヨウ化カリウムの存在下でアミノ保護基を切断した後、これらをヨウ化物Z-1に変換する(ザンドマイヤー(SANDMEYER)反応)。
次にヨウ化物Z-1をまず最初に鹸化してから(合成方法1)銅触媒を用いてウルマン(ULLMANN)反応のようにピロール、イミダゾール又はピラゾールで置換して酸B-1を得る。例えば臭素、ヨウ素、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド又は文献公知の他のハロゲン化試薬を用いた選択的ハロゲン化及びその後のヘテロアリールホウ酸R1B(OH)2又はヘテロアリールホウ酸誘導体R1B(OR´´)2(ED-4)とのパラジウム触媒鈴木(SUZUKI)クロスカップリング反応が遊離酸B-2をもたらす。所望により、カルボキシラート-C(O)OR´の鹸化が、ウルマン様置換、ハロゲン化及び鈴木反応のシーケンス後にのみ起こることもある（これら3つの変換はエステルを用いて行なってもよいので）。最後に成分ED-3とのアミドカップリングによってタイプIIの化合物が得られる。
これとは別に(合成方法2)、反応順序を変えて、Z-1の鹸化直後にまず最初にヨウ化物B-3を形成するためのアミノ成分ED-3とのアミドカップリングを行なう。合成方法1と同様にウルマン様置換を行なってB-4を得た後、選択的ハロゲン化及び鈴木反応後にもタイプIIの化合物が得られる。
（反応スキームC）
タイプIIIの実施例化合物：
C連結トリアゾール環を有する化合物(タイプIII)は、例えば反応スキームCに示す合成経路(合成方法1及び2)の1つで調製され得る。
ヨウ化物Z-1(反応スキームB参照)から出発して、まず最初にエステル官能を切断し(合成方法1)、次いでトリメチルシリルアセチレン及びCuIを用いてラジウム触媒による薗頭(SONOGASHIRA)クロスカップリング反応を行なってアルキンC-1を得る。この後にC-1とヘテロアリールアジドED-5との間の銅触媒1,3-双極性環化付加によってC連結トリアゾール環を形成する。反応スキームAによるN結合トリアゾール環の形成との比較によって、このようにして導入される基に関する「1,3-双極子」及び「双極子親和性物質(dipolarophil)」の反応性を正確に逆転させる。最後のアミンED-3とのアミドカップリングが化合物IIIをもたらす。所望により、合成方法1の鹸化をこのアミドカップリングの前に行なってもよい（全ての変換はエステル官能とも適合するので）。
或いは合成方法2により、合成方法1の反応シーケンスと異なる順序の反応シーケンスによって、実施例化合物IIIを調製することができる。
（反応スキームD）
C連結トリアゾール環を有する化合物(タイプIII)は、例えば反応スキームCに示す合成経路(合成方法1及び2)の1つで調製され得る。
ヨウ化物Z-1(反応スキームB参照)から出発して、まず最初にエステル官能を切断し(合成方法1)、次いでトリメチルシリルアセチレン及びCuIを用いてラジウム触媒による薗頭(SONOGASHIRA)クロスカップリング反応を行なってアルキンC-1を得る。この後にC-1とヘテロアリールアジドED-5との間の銅触媒1,3-双極性環化付加によってC連結トリアゾール環を形成する。反応スキームAによるN結合トリアゾール環の形成との比較によって、このようにして導入される基に関する「1,3-双極子」及び「双極子親和性物質(dipolarophil)」の反応性を正確に逆転させる。最後のアミンED-3とのアミドカップリングが化合物IIIをもたらす。所望により、合成方法1の鹸化をこのアミドカップリングの前に行なってもよい（全ての変換はエステル官能とも適合するので）。
或いは合成方法2により、合成方法1の反応シーケンスと異なる順序の反応シーケンスによって、実施例化合物IIIを調製することができる。
（反応スキームD）
タイプIVの実施例化合物：
C連結ピロール、ピラゾール又はイミダゾール環を有する化合物(タイプIV)は、例えば反応スキームDに示す反応径路(合成方法1及び2)の1つによって調製され得る。
ヨウ化物Z-1から出発して鹸化後、ホウ酸誘導体Z-3を用いてパラジウム触媒クロスカップリング反応を行なって(合成方法1)、中間体D-1を得る。最後のアミド化後に最終化合物IVが得られる。所望により、上記鹸化がこの最後のアミド化の直前に行なわれることもある。
このシーケンスに必要な成分Z-3は、前もって対応ヘテロアリールハロゲン化物ED-6との銅触媒クロスカップリング反応でピロール、イミダゾール又はピラゾールから出発し、引き続きヘテロアリールにおける例えば臭素、ヨウ素、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド又は文献公知の他のハロゲン化試薬によるハロゲン化及び最後のビス-ピナコールボランとのパラジウム触媒クロスカップリング反応によって調製される。
合成方法2によれば、合成方法1の反応工程の順序が再編成され、中間体C-3を経て化合物IVが得られる(反応スキームC参照)。
（反応スキームE）
C連結ピロール、ピラゾール又はイミダゾール環を有する化合物(タイプIV)は、例えば反応スキームDに示す反応径路(合成方法1及び2)の1つによって調製され得る。
ヨウ化物Z-1から出発して鹸化後、ホウ酸誘導体Z-3を用いてパラジウム触媒クロスカップリング反応を行なって(合成方法1)、中間体D-1を得る。最後のアミド化後に最終化合物IVが得られる。所望により、上記鹸化がこの最後のアミド化の直前に行なわれることもある。
このシーケンスに必要な成分Z-3は、前もって対応ヘテロアリールハロゲン化物ED-6との銅触媒クロスカップリング反応でピロール、イミダゾール又はピラゾールから出発し、引き続きヘテロアリールにおける例えば臭素、ヨウ素、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド又は文献公知の他のハロゲン化試薬によるハロゲン化及び最後のビス-ピナコールボランとのパラジウム触媒クロスカップリング反応によって調製される。
合成方法2によれば、合成方法1の反応工程の順序が再編成され、中間体C-3を経て化合物IVが得られる(反応スキームC参照)。
（反応スキームE）
タイプV、VI-A及びVI-Bの実施例化合物：
各場合に4位を介してC連結したイミダゾール環を有する化合物(タイプV)又は4位若しくは2位を介してC連結したチアゾール環を有する化合物(タイプVI-A及びタイプVI-B)は、ヨウ化物Z-1からの環化によって得られる(反応スキームE)。タイプV及びVI-Aの実施例化合物を合成するため(パート1)、CuCNの存在下でiPrMgClによる最初の反応工程でヨウ化物Z-1を金属化してから塩化クロロアセチルと反応させてα-クロロケトンE-1を得る。
E-1とヘテロアリールアミジンED-7の反応がイミダゾール中間体E-2をもたらし(合成方法1)、一方ヘテロアリールチオアミドED-8との反応がチアゾール中間体E-3を生じさせる(合成方法2)。次にE-2とE-3を両方とも鹸化後にアミド化して最終化合物を形成する。
タイプVI-Bの実施例化合物を合成するため(パート2)、ヨウ化物Z-1を最初の反応工程で鹸化してから、パラジウム触媒作用で、例えばビス-ピナコールボランとの反応によってホウ酸誘導体E-4に変換する。2回の連続したパラジウム触媒鈴木反応によって、まず最初に2,4-ジブロモチアゾールを用いてチアゾール環を導入し(中間体E-5)、次にホウ酸又はホウ酸誘導体ED-4を介して基R1を導入する(中間体E-6)。最後のアミンED-3とのアミド連結によってタイプVI-Bの化合物が得られる。所望により、上記鹸化をこの最後のアミド化の直前に行なってもよい。
（反応スキームF）
各場合に4位を介してC連結したイミダゾール環を有する化合物(タイプV)又は4位若しくは2位を介してC連結したチアゾール環を有する化合物(タイプVI-A及びタイプVI-B)は、ヨウ化物Z-1からの環化によって得られる(反応スキームE)。タイプV及びVI-Aの実施例化合物を合成するため(パート1)、CuCNの存在下でiPrMgClによる最初の反応工程でヨウ化物Z-1を金属化してから塩化クロロアセチルと反応させてα-クロロケトンE-1を得る。
E-1とヘテロアリールアミジンED-7の反応がイミダゾール中間体E-2をもたらし(合成方法1)、一方ヘテロアリールチオアミドED-8との反応がチアゾール中間体E-3を生じさせる(合成方法2)。次にE-2とE-3を両方とも鹸化後にアミド化して最終化合物を形成する。
タイプVI-Bの実施例化合物を合成するため(パート2)、ヨウ化物Z-1を最初の反応工程で鹸化してから、パラジウム触媒作用で、例えばビス-ピナコールボランとの反応によってホウ酸誘導体E-4に変換する。2回の連続したパラジウム触媒鈴木反応によって、まず最初に2,4-ジブロモチアゾールを用いてチアゾール環を導入し(中間体E-5)、次にホウ酸又はホウ酸誘導体ED-4を介して基R1を導入する(中間体E-6)。最後のアミンED-3とのアミド連結によってタイプVI-Bの化合物が得られる。所望により、上記鹸化をこの最後のアミド化の直前に行なってもよい。
（反応スキームF）
タイプVIIの実施例化合物(反応スキームF、パート1)：
2位を介してC連結したイミダゾール環を有する化合物(タイプVII)は、ヨウ化物Z-1からの環化によって得られる。最初の反応工程でCuCNによってヨウ化物Z-1を置換してニトリルF-1を形成し、アミノリシスによってアミジンF-2に変換する。ヘテロアリール-α-ブロモメチルケトンED-9との反応でイミダゾール環を形成し、最後に中間体F-3を鹸化及びアミド化する。反応スキームEによる4位でC連結したイミダゾール環の合成(タイプV)との比較によって、このようにして導入される基に関して「α-ハロケトン」及び「アミジン」の反応性を正確に逆転させる。
タイプVIII-Aの実施例化合物(反応スキームF、パート2)：
2位でC連結したチアゾール環を有する化合物は、ホウ酸誘導体E-4から出発して得られる(反応スキームE参照)。まず最初に2,5-ジブロモチアゾールを用いてチアゾール環を導入し(中間体F-4)、次にホウ酸又はホウ酸誘導体ED-4を介した2回の連続したパラジウム触媒鈴木反応によって基R1を導入する(中間体F-5)。最後のアミンED-3とのアミド連結によって、VIII-Aの最終化合物が得られる。所望により、E-4の合成で述べた鹸化(反応スキームE参照)をこの最後のアミド化の直前に行なってもよい。
タイプVIII-Bの実施例化合物(反応スキームF、パート3)：
5位を介してC連結したチアゾール環を有する化合物(タイプVIII-B)は、ホウ酸又はホウ酸誘導体E-4から出発して得られる。
まず最初に、最初のパラジウム触媒鈴木クロスカップリング反応において、ホウ酸又はホウ酸誘導体ED-4を2,5-ジブロモチアゾールと反応させてR1を導入する。ホウ酸誘導体E-4との別の鈴木反応ではカルボン酸F-6を得てから、引き続きアミンED-3とのアミドカップリングでタイプVIII-Bの最終化合物に変換する。
（反応スキームG）
2位を介してC連結したイミダゾール環を有する化合物(タイプVII)は、ヨウ化物Z-1からの環化によって得られる。最初の反応工程でCuCNによってヨウ化物Z-1を置換してニトリルF-1を形成し、アミノリシスによってアミジンF-2に変換する。ヘテロアリール-α-ブロモメチルケトンED-9との反応でイミダゾール環を形成し、最後に中間体F-3を鹸化及びアミド化する。反応スキームEによる4位でC連結したイミダゾール環の合成(タイプV)との比較によって、このようにして導入される基に関して「α-ハロケトン」及び「アミジン」の反応性を正確に逆転させる。
タイプVIII-Aの実施例化合物(反応スキームF、パート2)：
2位でC連結したチアゾール環を有する化合物は、ホウ酸誘導体E-4から出発して得られる(反応スキームE参照)。まず最初に2,5-ジブロモチアゾールを用いてチアゾール環を導入し(中間体F-4)、次にホウ酸又はホウ酸誘導体ED-4を介した2回の連続したパラジウム触媒鈴木反応によって基R1を導入する(中間体F-5)。最後のアミンED-3とのアミド連結によって、VIII-Aの最終化合物が得られる。所望により、E-4の合成で述べた鹸化(反応スキームE参照)をこの最後のアミド化の直前に行なってもよい。
タイプVIII-Bの実施例化合物(反応スキームF、パート3)：
5位を介してC連結したチアゾール環を有する化合物(タイプVIII-B)は、ホウ酸又はホウ酸誘導体E-4から出発して得られる。
まず最初に、最初のパラジウム触媒鈴木クロスカップリング反応において、ホウ酸又はホウ酸誘導体ED-4を2,5-ジブロモチアゾールと反応させてR1を導入する。ホウ酸誘導体E-4との別の鈴木反応ではカルボン酸F-6を得てから、引き続きアミンED-3とのアミドカップリングでタイプVIII-Bの最終化合物に変換する。
（反応スキームG）
タイプIXの実施例化合物：
5位を介してC連結したピラゾール環を有する化合物(タイプIX)は、アルキンC-4から環化によって得られ(反応スキームC参照)、トシルヒドラゾンによる環化付加を受ける。トシルヒドラゾンは、対応するヘテロアリールアルデヒドED-10及びトシルヒドラジンからin situで生成される。
或いは上記環化付加をアルキンC-1について行なってもよい。この場合、引き続きアミンED-3とのアミド化が起こらなければならない。
（反応スキームH）
5位を介してC連結したピラゾール環を有する化合物(タイプIX)は、アルキンC-4から環化によって得られ(反応スキームC参照)、トシルヒドラゾンによる環化付加を受ける。トシルヒドラゾンは、対応するヘテロアリールアルデヒドED-10及びトシルヒドラジンからin situで生成される。
或いは上記環化付加をアルキンC-1について行なってもよい。この場合、引き続きアミンED-3とのアミド化が起こらなければならない。
（反応スキームH）
タイプXの実施例化合物：
3位を介してC連結した2,4-オキサジアゾール環を有する化合物(タイプX)は、ニトリルF-1から鹸化によって得られる(反応スキームF参照)。最初の工程でF-1を鹸化し、遊離酸をアミンED-3でアミド化する(H-1)。引き続きヒドロキシルアミンを付加して中間体H-2を形成した後、これをヘテロアリールカルボン酸ED-11と環化して化合物Xを得る。
タイプXIの実施例化合物：
5位を介してC連結した2,4-オキサジアゾール環を有する化合物(タイプXI)は、カルボン酸ED-12から環化によって（カルボン酸ED-12をヘテロアリールヒドロキシアミジンED-13と縮合させることによって）得られる。このようにして得られた中間体H-3を鹸化及びアミド化して化合物XIを形成する。
（反応スキームI）
3位を介してC連結した2,4-オキサジアゾール環を有する化合物(タイプX)は、ニトリルF-1から鹸化によって得られる(反応スキームF参照)。最初の工程でF-1を鹸化し、遊離酸をアミンED-3でアミド化する(H-1)。引き続きヒドロキシルアミンを付加して中間体H-2を形成した後、これをヘテロアリールカルボン酸ED-11と環化して化合物Xを得る。
タイプXIの実施例化合物：
5位を介してC連結した2,4-オキサジアゾール環を有する化合物(タイプXI)は、カルボン酸ED-12から環化によって（カルボン酸ED-12をヘテロアリールヒドロキシアミジンED-13と縮合させることによって）得られる。このようにして得られた中間体H-3を鹸化及びアミド化して化合物XIを形成する。
（反応スキームI）
タイプXIIの実施例化合物：
N連結トリアゾール環を有する本発明の化合物(タイプXII)は、例えば反応スキームIに示した合成経路(合成方法1及び2)の1つによって調製され得る。タイプXIIの化合物は、タイプIの当該化合物と比べて逆アミド結合を有する。
ニトロカルボン酸ED-14から出発して、まず最初にDPPA及びtert-ブタノール並びに塩基、例えばN-メチルモルフォリンを用いるクルチウス(CURTIUS)反応でBoc保護アニリンZ-4を形成するための変換を行なう。
例えばTFA又はHClによるBoc保護基の切断、塩酸溶液中で亜硝酸ナトリウムによるジアゾ化及びジアゾニウム塩とナトリウムアジドの反応後にアジドI-1が得られる(合成方法1)。アルキンED-2との銅触媒1,3-双極性環化付加反応によってトリアゾール環が合成され、得られた中間体I-2を次にアニリンI-3に還元する。文献公知の方法を用いて、例えば活性炭上のパラジウムの存在下で水素を用いて、又は塩化アンモニウムの存在下で鉄を用いてニトロ基を還元することができる。最後にアニリンI-3をカルボン酸ED-15でアミド化する。
合成方法2によれば、合成方法1から分かる反応工程を順序を変えて行なう。
（実施例XII-1〜XII-78の合成）
a)I-1aの合成方法
N連結トリアゾール環を有する本発明の化合物(タイプXII)は、例えば反応スキームIに示した合成経路(合成方法1及び2)の1つによって調製され得る。タイプXIIの化合物は、タイプIの当該化合物と比べて逆アミド結合を有する。
ニトロカルボン酸ED-14から出発して、まず最初にDPPA及びtert-ブタノール並びに塩基、例えばN-メチルモルフォリンを用いるクルチウス(CURTIUS)反応でBoc保護アニリンZ-4を形成するための変換を行なう。
例えばTFA又はHClによるBoc保護基の切断、塩酸溶液中で亜硝酸ナトリウムによるジアゾ化及びジアゾニウム塩とナトリウムアジドの反応後にアジドI-1が得られる(合成方法1)。アルキンED-2との銅触媒1,3-双極性環化付加反応によってトリアゾール環が合成され、得られた中間体I-2を次にアニリンI-3に還元する。文献公知の方法を用いて、例えば活性炭上のパラジウムの存在下で水素を用いて、又は塩化アンモニウムの存在下で鉄を用いてニトロ基を還元することができる。最後にアニリンI-3をカルボン酸ED-15でアミド化する。
合成方法2によれば、合成方法1から分かる反応工程を順序を変えて行なう。
（実施例XII-1〜XII-78の合成）
a)I-1aの合成方法
ED-14a(1.01g,5.52mmol)をtBuOH(50mL)に入れ、DPPA(1.8mL,8.35mmol)及びNMM(724μL,6.59mmol)と混ぜ合わせて15時間還流させる。冷却後、塩化ナトリウム飽和溶液を加えて混合物をEEで数回抽出する。混ぜ合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターを用いてエバポレートする。残留物をいくらかの水に取って凍結乾燥させる。このようにして得られたZ-4a(HPLC-MS：tRet.=1.73分；MS(M+H)+=254)をさらに精製せずに使用する。
Z-4a(1.25g,4.94mmol)をDCM(15mL)に入れ、TFA(7mL)と混ぜ合わせて混合物をRTで2時間撹拌する。混合物をDCM(20mL)で希釈し、H2O(2×40mL)と2N塩酸(3×40mL)で抽出する。混ぜ合わせた水相を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にしてEE(3×75mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。残留物(730mg,4.77mmol)を2N塩酸(25mL)に入れ、0℃に冷却し、NaNO2溶液(2mLのH2O中395mg,5.72mmol)を滴下して混合する。30分後、NaN3(l2mLのH2Oに溶かした341mg,5.25mmol)を0℃で加えて混合物をさらに30分間撹拌する。反応混合物をH2Oで希釈して3×EEで抽出する。混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。得られたアジドI-1a(HPLC-MS：tRet.=1.30分)をさらに精製せずに使用する。
I-1aの合成方法と同様に、対応する遊離体ED-13からさらなるアジドI-1が得られる。
b)I-2aの合成方法
Z-4a(1.25g,4.94mmol)をDCM(15mL)に入れ、TFA(7mL)と混ぜ合わせて混合物をRTで2時間撹拌する。混合物をDCM(20mL)で希釈し、H2O(2×40mL)と2N塩酸(3×40mL)で抽出する。混ぜ合わせた水相を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にしてEE(3×75mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。残留物(730mg,4.77mmol)を2N塩酸(25mL)に入れ、0℃に冷却し、NaNO2溶液(2mLのH2O中395mg,5.72mmol)を滴下して混合する。30分後、NaN3(l2mLのH2Oに溶かした341mg,5.25mmol)を0℃で加えて混合物をさらに30分間撹拌する。反応混合物をH2Oで希釈して3×EEで抽出する。混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。得られたアジドI-1a(HPLC-MS：tRet.=1.30分)をさらに精製せずに使用する。
I-1aの合成方法と同様に、対応する遊離体ED-13からさらなるアジドI-1が得られる。
b)I-2aの合成方法
トリメチルシリル基を切断するため、1,5-ジメチル-4-トリメチルシラニルエチル-1H-ピラゾールED-2a(1.65g,8.61mmol)をMeOH(20mL)に入れてK2CO3(1.22g,8.85mmol)と共にRTで1.5時間撹拌する。次にI-1a(854mg,4.77mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(2mLのH2O中594mg,3.00mmol)及び2.2mLの0.8M CuSO4水溶液を加えて混合物をRTで一晩撹拌する。ロータリーエバポレーターを用いて反応混合物ををエバポレートし、H2Oに取って3×EEで抽出する。混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。残留物を少量のDMFと水に取り、その間にI-2aの一部を沈殿させてろ別する。母液を順相クロマトグラフィーで精製する。I-2aの生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.35分；MS(M+H)+=300)をエバポレートする。
I-2aの合成方法と同様に、対応成分I-1及びED-2からさらなる中間体I-2が得られる。
c)I-3aの合成方法
I-2aの合成方法と同様に、対応成分I-1及びED-2からさらなる中間体I-2が得られる。
c)I-3aの合成方法
I-2a(485mg,1.62mmol)をMeOH(10mL)に取り、Pd/C(10%,186mg,1.75mmol)と混ぜ合わせた水素化オートクレーブ内で50PSI(345kPa)にて3時間水素化する。触媒をろ別し、母液をエバポレートし、それを少量の2N塩酸に取って凍結乾燥させる。このようにして得られたI-3a(HPLC-MS：tRet.=0.99分；MS(M+H)+=270)をいずれのさらなる精製工程もなしでさらに使用する。
この方法と同様に、対応ニトロ化合物I-2から還元によってさらなるアニリンI-3も得られる。
d)実施例化合物XII-1の合成方法
この方法と同様に、対応ニトロ化合物I-2から還元によってさらなるアニリンI-3も得られる。
d)実施例化合物XII-1の合成方法
安息香酸ED-15a(56.6mg,0.20mmol)をTHFに入れ、HATU(73.7mg,0.23mmol)及びDIPEA(88μL,0.52mmol)と混ぜ合わせてRTで30分間撹拌する。次にI-3a(50.0mg,0.16mmol)を加えて混合物を50℃で3日間撹拌する。ロータリーエバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、残留物を少量のDMFとH2Oに取って分取用HPLCで精製する。XII-1の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.79分；MS(M+H)+=540)を混ぜ合わせて凍結乾燥させる。
e)I-5aの合成方法
e)I-5aの合成方法
Z-4a(1.79g,7.07mmol)をMeOH(80mL)に入れ、Pd/C(188mg,10%)と混ぜ合わせてRTで4バールの水素圧下で2時間水素化する。触媒をろ別し、ろ液をロータリーエバポレーターを用いてエバポレートする。残留物を少量のMeCNとH2Oに取って凍結乾燥させる。I-4aが得られ(HPLC-MS：tRet.=1.20分；MS(M+H)+=224)、いずれのさらなる精製もなしでさらに使用する。
I-4a(1.51g,6.76mmol)及びED-15b(1.52g,7.31mmol)をTHF(20mL)に入れてNEt3(3.0mL)と混ぜ合わせる。次にプロパンホスホン酸シクロ無水物(5.9mL, EtOAc中50%)を滴下して混合物をRTで2時間撹拌する。次にロータリーエバポレーターを用いて混合物をエバポレートし、残留物をH2Oに取ってDCMで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターを用いてエバポレートする。このようにして得られたI-5a(HPLC-MS：tRet.=1.93分；MS(M+H)+=412)をいずれのさらなる精製工程もなしでさらに使用する。
この方法と同様に、対応するアミノピリジンI-4から他のカルボン酸ED-15によるアミド化によって他のアミドI-5も得られる。
f)I-6aの合成方法
I-4a(1.51g,6.76mmol)及びED-15b(1.52g,7.31mmol)をTHF(20mL)に入れてNEt3(3.0mL)と混ぜ合わせる。次にプロパンホスホン酸シクロ無水物(5.9mL, EtOAc中50%)を滴下して混合物をRTで2時間撹拌する。次にロータリーエバポレーターを用いて混合物をエバポレートし、残留物をH2Oに取ってDCMで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターを用いてエバポレートする。このようにして得られたI-5a(HPLC-MS：tRet.=1.93分；MS(M+H)+=412)をいずれのさらなる精製工程もなしでさらに使用する。
この方法と同様に、対応するアミノピリジンI-4から他のカルボン酸ED-15によるアミド化によって他のアミドI-5も得られる。
f)I-6aの合成方法
I-5a(3.36g,6.78mmol)を12.5N塩酸(10mL)中50℃で一晩撹拌する。冷却後、反応混合物をH2O(10mL)と混合し、水酸化ナトリウム溶液(8N)で中和してDCMで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターを用いてエバポレートする。残留物(HPLC-MS：tRet.=1.43分；MS(M+H)+=312)を少量のH2OとMeCNに取って凍結乾燥させる。
このようにして得られた遊離アミン(1.60g,5.15mmol)を1,4-ジオキサン(20mL)に入れ、連続的にTMS-N3(0.7mL,8.60mmol)及び亜硝酸tert-ブチル(3.0mL,25.3mmol)と混合してRTで一晩撹拌する。次に混合物をDCMで希釈して飽和NaHCO3溶液で3回洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターを用いてエバポレートする。このようにして得られたI-6aをいずれのさらなる精製工程もなしでさらに使用する。
この方法と同様に、保護アミノピリジンI-5からさらなるアジドI-6も得られる。
g)ED-2fの合成方法
このようにして得られた遊離アミン(1.60g,5.15mmol)を1,4-ジオキサン(20mL)に入れ、連続的にTMS-N3(0.7mL,8.60mmol)及び亜硝酸tert-ブチル(3.0mL,25.3mmol)と混合してRTで一晩撹拌する。次に混合物をDCMで希釈して飽和NaHCO3溶液で3回洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターを用いてエバポレートする。このようにして得られたI-6aをいずれのさらなる精製工程もなしでさらに使用する。
この方法と同様に、保護アミノピリジンI-5からさらなるアジドI-6も得られる。
g)ED-2fの合成方法
3-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン(4.26g,23.5mmol)及びイソプロピルピペリジン(7.58g,59.1mmol)をn-BuOH(16mL)に入れて100℃で6日間撹拌する。冷却後、反応混合物を0.1N塩酸で酸性にしてEtOAcで3回抽出する。水酸化ナトリウム溶液で水相をpH 10に調整してDCMで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターを用いてエバポレートする。残留物を少量のDCMに取り、DCM中で予め膨潤させたポリマー結合型イソシアナート(Argonaut製、Art.No. 800260)4gに加えて混合物をRTで2時間撹拌する。次に該ポリマー樹脂をろ別し、混合物をDCMで洗浄し、ロータリーエバポレーターを用いてエバポレートする。このようにして得られた置換3-ブロモ-ピリジン(HPLC-MS：tRet.=1.59分；MS(M+H)+=284)をいずれのさらなる精製工程もなしでさらに使用する。
得られた置換3-ブロモ-ピリジン(3.88g,8.18mmol)、CuI(124mg,0.65mmol)及び(PPh3)2PdCl2(95.0mg,0.14mmol)を保護ガス下でジイソプロピルアミン(5mL)に入れ、TMS-アセチレン(1.5mL,10.6mmol)と混ぜ合わせてマイクロ波内100℃で30分間撹拌する。冷却後、反応混合物を1N塩酸で希釈し、DCMで3回抽出する。酸性水相をpH 9に調整してDCMで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターを用いてエバポレートする。残留物を順相クロマトグラフィーで精製する。ED-2fの生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=2.13分；MS(M+H)+=203)をエバポレートし、高真空下で乾燥させる。
この方法と同様に、3-ブロモ-5-フルオロ-ピリジンからさらなるTMS保護アセチレンED-2が得られる。
h)実施例化合物XII-42の合成方法
得られた置換3-ブロモ-ピリジン(3.88g,8.18mmol)、CuI(124mg,0.65mmol)及び(PPh3)2PdCl2(95.0mg,0.14mmol)を保護ガス下でジイソプロピルアミン(5mL)に入れ、TMS-アセチレン(1.5mL,10.6mmol)と混ぜ合わせてマイクロ波内100℃で30分間撹拌する。冷却後、反応混合物を1N塩酸で希釈し、DCMで3回抽出する。酸性水相をpH 9に調整してDCMで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターを用いてエバポレートする。残留物を順相クロマトグラフィーで精製する。ED-2fの生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=2.13分；MS(M+H)+=203)をエバポレートし、高真空下で乾燥させる。
この方法と同様に、3-ブロモ-5-フルオロ-ピリジンからさらなるTMS保護アセチレンED-2が得られる。
h)実施例化合物XII-42の合成方法
ED-2f(140mg,0.46mmol)をMeOH(10mL)に入れ、KF(60mg,1.03mmol)と混ぜ合わせて一晩RTで撹拌する。次にI-6a(132mg,0.31mmol)を加え、混合物を5分間撹拌し、アスコルビン酸ナトリウム水溶液(180μL,1M)とCuSO4水溶液(150μL,1M)を連続的に加えて混合物を45℃で48時間撹拌する。次にそれを1N水酸化ナトリウム溶液で塩基性にしてEtOAcで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターを用いてエバポレートする。残留物を少量のDMFとH2Oに取って分取用HPLCで精製する。XII-42の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.92分；MS(M+H)+=567を混ぜ合わせて凍結乾燥させる。
実施例化合物XII-1を合成するための上記反応方法a)〜d)(合成方法1)又は実施例化合物XII-42を合成するための反応方法e)〜h)(合成方法2)と同様に、市販されているか又は文献公知の方法を用いて調製され得る対応する前駆体から、以下の実施例XII-2〜XII-41、並びにXII-43〜XII-78(表2)又は匹敵するさらなる実施例が得られる。
実施例化合物XII-1を合成するための上記反応方法a)〜d)(合成方法1)又は実施例化合物XII-42を合成するための反応方法e)〜h)(合成方法2)と同様に、市販されているか又は文献公知の方法を用いて調製され得る対応する前駆体から、以下の実施例XII-2〜XII-41、並びにXII-43〜XII-78(表2)又は匹敵するさらなる実施例が得られる。
表2
（反応スキームJ）
タイプXIIIの実施例化合物：
N連結ピロール、ピラゾール又はイミダゾール環を有する化合物(タイプXIII)は、例えば反応スキームJに示す合成経路(合成方法1及び2)の1つを用いて調製され得る。タイプXIIIの化合物は、タイプIIの当該化合物と比べて逆アミド結合を有する。
Boc保護されたニトロアニリンZ-4から出発して(反応スキームI参照)、まず最初に保護基の切断、ジアゾ化及びサンドマイヤー反応によって、ヨウ化物Z-5へ変換を行なう。
次にヨウ化物Z-5が銅触媒作用でピロール、イミダゾール又はピラゾールによるウルマン様置換を受けて(合成方法1)、ニトロ化合物J-1を得る。例えば臭素、ヨウ素、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド又は文献公知の他のハロゲン化試薬による選択的ハロゲン化及び引き続くヘテロアリールホウ酸又はその誘導体ED-4とのパラジウム触媒鈴木クロスカップリング反応が中間体J-2をもたらし、最後に還元し、酸ED-15を用いてアミド化して最終化合物XIIIを形成する。
合成方法2によれば、合成方法1から分かる反応工程が異なる順序で行なわれる。
（反応スキームK）
N連結ピロール、ピラゾール又はイミダゾール環を有する化合物(タイプXIII)は、例えば反応スキームJに示す合成経路(合成方法1及び2)の1つを用いて調製され得る。タイプXIIIの化合物は、タイプIIの当該化合物と比べて逆アミド結合を有する。
Boc保護されたニトロアニリンZ-4から出発して(反応スキームI参照)、まず最初に保護基の切断、ジアゾ化及びサンドマイヤー反応によって、ヨウ化物Z-5へ変換を行なう。
次にヨウ化物Z-5が銅触媒作用でピロール、イミダゾール又はピラゾールによるウルマン様置換を受けて(合成方法1)、ニトロ化合物J-1を得る。例えば臭素、ヨウ素、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド又は文献公知の他のハロゲン化試薬による選択的ハロゲン化及び引き続くヘテロアリールホウ酸又はその誘導体ED-4とのパラジウム触媒鈴木クロスカップリング反応が中間体J-2をもたらし、最後に還元し、酸ED-15を用いてアミド化して最終化合物XIIIを形成する。
合成方法2によれば、合成方法1から分かる反応工程が異なる順序で行なわれる。
（反応スキームK）
タイプXIVの実施例化合物：
C連結トリアゾール環を有する化合物(タイプXIV)は、反応スキームKに示す合成経路(合成方法1及び2)の1つによって調製され得る。タイプXIVの化合物は、タイプIIIの当該化合物と比べて逆アミド結合を有する。
ヨウ化物Z-5から出発して(反応スキームJ参照)、まず最初に(合成方法1)、トリメチルシリルアセチレンとCuIを用いてパラジウム触媒薗頭クロスカップリング反応を行なってアルキンK-1を得る。この後、K-1とヘテロアリールアジドED-5との間の銅触媒1,3-双極性環化付加を行なうことによって、C連結トリアゾール環を合成する。反応スキームA又はIによるN連結トリアゾール環の合成と比較して、このようにして導入される基に関する「1,3-双極子」及び「双極子親和性物質」の反応性を完全に逆転させる。還元後、最後の酸ED-14によるアミドカップリングが化合物XIVをもたらす。
或いは合成方法2により、合成方法1と比べて反応シーケンスの順序を変えて、実施例化合物XIVを調製することができる。
（反応スキームL）
C連結トリアゾール環を有する化合物(タイプXIV)は、反応スキームKに示す合成経路(合成方法1及び2)の1つによって調製され得る。タイプXIVの化合物は、タイプIIIの当該化合物と比べて逆アミド結合を有する。
ヨウ化物Z-5から出発して(反応スキームJ参照)、まず最初に(合成方法1)、トリメチルシリルアセチレンとCuIを用いてパラジウム触媒薗頭クロスカップリング反応を行なってアルキンK-1を得る。この後、K-1とヘテロアリールアジドED-5との間の銅触媒1,3-双極性環化付加を行なうことによって、C連結トリアゾール環を合成する。反応スキームA又はIによるN連結トリアゾール環の合成と比較して、このようにして導入される基に関する「1,3-双極子」及び「双極子親和性物質」の反応性を完全に逆転させる。還元後、最後の酸ED-14によるアミドカップリングが化合物XIVをもたらす。
或いは合成方法2により、合成方法1と比べて反応シーケンスの順序を変えて、実施例化合物XIVを調製することができる。
（反応スキームL）
タイプXVの実施例化合物：
C連結ピロール、ピラゾール又はイミダゾール環を有する化合物(タイプXV)は、例えば反応スキームLに示す合成経路(合成方法1及び2)の1つによって調製され得る。タイプXVの化合物は、タイプIVの当該化合物と比べて逆アミド結合を有する。
ヨウ化物Z-5から出発して(反応スキームJ参照)、まず最初に(合成方法1)、ホウ酸誘導体Z-3を用いてパラジウム触媒鈴木クロスカップリング反応を行なって(反応スキームD参照)、ニトロ化合物L-1を得る。これらをニトロ基の還元、引き続き酸ED-15によるアミドカップリングによってタイプXVの実施例化合物に変換する。
或いは合成方法2により、合成方法1と比べて反応シーケンスの順序を変えて、実施例化合物XVを調製することができる。
（反応スキームM）
C連結ピロール、ピラゾール又はイミダゾール環を有する化合物(タイプXV)は、例えば反応スキームLに示す合成経路(合成方法1及び2)の1つによって調製され得る。タイプXVの化合物は、タイプIVの当該化合物と比べて逆アミド結合を有する。
ヨウ化物Z-5から出発して(反応スキームJ参照)、まず最初に(合成方法1)、ホウ酸誘導体Z-3を用いてパラジウム触媒鈴木クロスカップリング反応を行なって(反応スキームD参照)、ニトロ化合物L-1を得る。これらをニトロ基の還元、引き続き酸ED-15によるアミドカップリングによってタイプXVの実施例化合物に変換する。
或いは合成方法2により、合成方法1と比べて反応シーケンスの順序を変えて、実施例化合物XVを調製することができる。
（反応スキームM）
タイプXVI及びXVII-Aの実施例化合物(反応スキームM、パート1)：
各場合4位を介してC連結したイミダゾール環を有する(タイプXVI)か又はC連結チアゾール環を有する(タイプXVII-A)化合物は、ヨウ化物Z-5から得られる。タイプXVI及びXVII-Aの化合物は、タイプV、VI-A及びVI-Bの当該化合物(反応スキームE参照)と比べて逆アミド結合を有する。
最初に、ヨウ化物Z-5を還元し、得られたアミノ基をBoc保護基で保護する。このようにして得られたヨウ化物Z-6をCuCNの存在下でiPrMgClによって金属化してから塩化クロロアセチルと反応させてα-クロロケトンM-1を形成する。
M-1とヘテロアリールアミジンED-7の反応がイミダゾール中間体M-2をもたらし(合成方法1)、一方ヘテロアリールチオアミドED-8との反応がチアゾール中間体M-3をもたらす(合成方法2)。次にM-2とM-3を両方とも鹸化後にアミド化して最終化合物を得ることができる。
タイプXVII-Bの実施例化合物(反応スキームM、パート2)：
2位を介してC連結したチアゾール環を有する化合物(タイプXVII-B)は、カルボン酸ED-14から得られる。タイプXVII-Bの化合物は、タイプVI-Bの当該化合物と比べて逆アミド結合を有する。
まず最初に、アミドカップリング及びラヴェッソン(LAWESSON)試薬との反応によって、カルボン酸ED-14をチオアミドM-4に変換する。α-ブロモケトンED-9による環化、引き続くニトロ基の還元及びカルボン酸ED-15との最終アミドカップリングがタイプXVII-Bの最終化合物をもたらす。
（反応スキームN）
各場合4位を介してC連結したイミダゾール環を有する(タイプXVI)か又はC連結チアゾール環を有する(タイプXVII-A)化合物は、ヨウ化物Z-5から得られる。タイプXVI及びXVII-Aの化合物は、タイプV、VI-A及びVI-Bの当該化合物(反応スキームE参照)と比べて逆アミド結合を有する。
最初に、ヨウ化物Z-5を還元し、得られたアミノ基をBoc保護基で保護する。このようにして得られたヨウ化物Z-6をCuCNの存在下でiPrMgClによって金属化してから塩化クロロアセチルと反応させてα-クロロケトンM-1を形成する。
M-1とヘテロアリールアミジンED-7の反応がイミダゾール中間体M-2をもたらし(合成方法1)、一方ヘテロアリールチオアミドED-8との反応がチアゾール中間体M-3をもたらす(合成方法2)。次にM-2とM-3を両方とも鹸化後にアミド化して最終化合物を得ることができる。
タイプXVII-Bの実施例化合物(反応スキームM、パート2)：
2位を介してC連結したチアゾール環を有する化合物(タイプXVII-B)は、カルボン酸ED-14から得られる。タイプXVII-Bの化合物は、タイプVI-Bの当該化合物と比べて逆アミド結合を有する。
まず最初に、アミドカップリング及びラヴェッソン(LAWESSON)試薬との反応によって、カルボン酸ED-14をチオアミドM-4に変換する。α-ブロモケトンED-9による環化、引き続くニトロ基の還元及びカルボン酸ED-15との最終アミドカップリングがタイプXVII-Bの最終化合物をもたらす。
（反応スキームN）
タイプXVIII、IXX-A及びIXX-Bの化合物は、タイプVII、VIII-A及びVIII-Bの当該化合物(反応スキームF参照)と比べて逆アミド結合を有する。
タイプXVIIIの実施例化合物(反応スキームN、パート1)：
2位を介してC連結したイミダゾール環を有する化合物(タイプXVIII)は、ヨウ化物Z-5から環化によって得られる。タイプXVIIIの化合物は、タイプVIIの当該化合物と比べて逆アミド結合を有する。
最初の反応工程でヨウ化物Z-5をCuCNで置換してニトリルN-1を形成し、アミノリシスによってアミジンN-2に変換する。ヘテロアリール-α-ブロモメチルケトンED-9との反応でイミダゾール環を形成し、最後に中間体N-3を還元し、アミド化する。
タイプIXX-Aの実施例化合物(反応スキームN、パート2)：
2位を介してC連結したチアゾール環を有する化合物(タイプIXX-A)もヨウ化物Z-5から出発して得られる。この合成は、まず最初に、Z-5から例えばパラジウム触媒作用でビス-ピナコールボランと反応させることによってホウ酸誘導体N-4を調製してからそれらをパラジウム触媒鈴木クロスカップリング反応で2,4-ジブロモチアゾール又は2,5-ジブロモチアゾールと反応させて中間体N-5を得ることによって行なわれる。次にホウ酸又はホウ酸誘導体ED-4とのさらなる鈴木反応によって、基R1を導入した後(中間体N-6)、最後に還元及びED-15によるアミド化後に最終化合物を得る。
タイプIXX-Bの実施例化合物(反応スキームN、パート3)：
5位を介してC連結したチアゾール環を有する化合物(タイプIXX-B)は、ホウ酸又はホウ酸誘導体N-4から出発して得られる。まず最初に、最初のパラジウム触媒鈴木クロスカップリング反応でホウ酸又はホウ酸誘導体ED-4を2,5-ジブロモチアゾールと反応させてR1を導入する。ホウ酸誘導体N-4を用いた別の鈴木反応でニトロ化合物N-7を得てから、還元及び最後にカルボン酸ED-15を用いたアミドカップリングによって、タイプIXX-Bの最終化合物に変換する。
（反応スキームO）
タイプXVIIIの実施例化合物(反応スキームN、パート1)：
2位を介してC連結したイミダゾール環を有する化合物(タイプXVIII)は、ヨウ化物Z-5から環化によって得られる。タイプXVIIIの化合物は、タイプVIIの当該化合物と比べて逆アミド結合を有する。
最初の反応工程でヨウ化物Z-5をCuCNで置換してニトリルN-1を形成し、アミノリシスによってアミジンN-2に変換する。ヘテロアリール-α-ブロモメチルケトンED-9との反応でイミダゾール環を形成し、最後に中間体N-3を還元し、アミド化する。
タイプIXX-Aの実施例化合物(反応スキームN、パート2)：
2位を介してC連結したチアゾール環を有する化合物(タイプIXX-A)もヨウ化物Z-5から出発して得られる。この合成は、まず最初に、Z-5から例えばパラジウム触媒作用でビス-ピナコールボランと反応させることによってホウ酸誘導体N-4を調製してからそれらをパラジウム触媒鈴木クロスカップリング反応で2,4-ジブロモチアゾール又は2,5-ジブロモチアゾールと反応させて中間体N-5を得ることによって行なわれる。次にホウ酸又はホウ酸誘導体ED-4とのさらなる鈴木反応によって、基R1を導入した後(中間体N-6)、最後に還元及びED-15によるアミド化後に最終化合物を得る。
タイプIXX-Bの実施例化合物(反応スキームN、パート3)：
5位を介してC連結したチアゾール環を有する化合物(タイプIXX-B)は、ホウ酸又はホウ酸誘導体N-4から出発して得られる。まず最初に、最初のパラジウム触媒鈴木クロスカップリング反応でホウ酸又はホウ酸誘導体ED-4を2,5-ジブロモチアゾールと反応させてR1を導入する。ホウ酸誘導体N-4を用いた別の鈴木反応でニトロ化合物N-7を得てから、還元及び最後にカルボン酸ED-15を用いたアミドカップリングによって、タイプIXX-Bの最終化合物に変換する。
（反応スキームO）
タイプXXの実施例化合物：
5位を介してC連結したピラゾール環を有する化合物(タイプXX)は、アルキンK-4から環化によって得られ(反応スキームK参照)、トシルヒドラゾンによる環化付加を受ける。トシルヒドラゾンは、対応するヘテロアリールアルデヒドED-10及びトシルヒドラジンからin situで生成される。タイプXXの化合物は、タイプIXの当該化合物と比べて逆アミド結合を有する。
（反応スキームP）
5位を介してC連結したピラゾール環を有する化合物(タイプXX)は、アルキンK-4から環化によって得られ(反応スキームK参照)、トシルヒドラゾンによる環化付加を受ける。トシルヒドラゾンは、対応するヘテロアリールアルデヒドED-10及びトシルヒドラジンからin situで生成される。タイプXXの化合物は、タイプIXの当該化合物と比べて逆アミド結合を有する。
（反応スキームP）
タイプXXIの実施例化合物：
3位を介してC連結した2,4-オキサジアゾール環を有する化合物(タイプXXI)は、ニトリルN-1から環化によって得られる(反応スキームN参照)。最初の工程で、N-1中のニトロ基を還元し、フリーのアミノ基をカルボン酸ED-15でアミド化する(O-1)。引き続きヒドロキシルアミンを付加して中間体O-2とした後、これをヘテロアリールカルボン酸ED-11で環化して化合物XXIを形成する。タイプXXIの化合物は、タイプXの当該化合物と比べて逆アミド結合を有する。
タイプXXIIの実施例化合物：
5位を介してC連結した2,4-オキサジアゾール環を有する化合物(タイプXXII)は、カルボン酸ED-14から、それらをヘテロアリールヒドロキシアミジンED-13と反応させることで、環化によって得られる。このようにして得られた中間体O-3を還元し、カルボン酸ED-15でアミド化して化合物XXIIを形成する。タイプXXIIの化合物は、タイプXIの当該化合物と比べて逆アミド結合を有する。
（反応スキームQ）
3位を介してC連結した2,4-オキサジアゾール環を有する化合物(タイプXXI)は、ニトリルN-1から環化によって得られる(反応スキームN参照)。最初の工程で、N-1中のニトロ基を還元し、フリーのアミノ基をカルボン酸ED-15でアミド化する(O-1)。引き続きヒドロキシルアミンを付加して中間体O-2とした後、これをヘテロアリールカルボン酸ED-11で環化して化合物XXIを形成する。タイプXXIの化合物は、タイプXの当該化合物と比べて逆アミド結合を有する。
タイプXXIIの実施例化合物：
5位を介してC連結した2,4-オキサジアゾール環を有する化合物(タイプXXII)は、カルボン酸ED-14から、それらをヘテロアリールヒドロキシアミジンED-13と反応させることで、環化によって得られる。このようにして得られた中間体O-3を還元し、カルボン酸ED-15でアミド化して化合物XXIIを形成する。タイプXXIIの化合物は、タイプXIの当該化合物と比べて逆アミド結合を有する。
（反応スキームQ）
タイプXXIIIの実施例化合物：
3位を介してC連結した1,2-イソオキサゾール環を有する化合物(タイプXXIII)は、ジエステルED-16から、まず最初にそれらをモノ鹸化(monosaponifying)してからアミンED-3でアミド化するすることで、環化によって得られる。結果として生じるエステルQ-1を次に還元−酸化シーケンスでアルデヒドQ-2に変換し、次いでこれらをヒドロキシルアミンでオキシムQ-3に変換してからアルキンED-2を用いた1,3-双極性環化付加によって最終化合物XXIIIに変換する。ジエステルED-16中、確実にカルボン酸基-COOR´のみが選択的に鹸化されるように、鹸化条件に関して、基R´とR´´´は異なる反応性を持たなければならない(例えば-COOR´は塩基性で鹸化可能、-COOR´´´は酸性で鹸化可能)。
タイプXXIVの実施例化合物：
3位を介してC連結した1,2-イソオキサゾール環及び逆アミド結合を有する化合物(タイプXXIV)は、カルボン酸ED-14から、まず最初に酸官能をエステル化し、ニトロ官能を還元してからカルボン酸ED-15でアミド化することで、環化によって得られる。このようにして得られたエステルQ-4を次に還元−酸化シーケンスでアルデヒドQ-5に変換し、次にヒドロキシルアミンでオキシムQ-6に変換してからアルキンED-2を用いた1,3-双極性環化付加によって最終化合物XXIVに変換する。
（反応スキームR）
3位を介してC連結した1,2-イソオキサゾール環を有する化合物(タイプXXIII)は、ジエステルED-16から、まず最初にそれらをモノ鹸化(monosaponifying)してからアミンED-3でアミド化するすることで、環化によって得られる。結果として生じるエステルQ-1を次に還元−酸化シーケンスでアルデヒドQ-2に変換し、次いでこれらをヒドロキシルアミンでオキシムQ-3に変換してからアルキンED-2を用いた1,3-双極性環化付加によって最終化合物XXIIIに変換する。ジエステルED-16中、確実にカルボン酸基-COOR´のみが選択的に鹸化されるように、鹸化条件に関して、基R´とR´´´は異なる反応性を持たなければならない(例えば-COOR´は塩基性で鹸化可能、-COOR´´´は酸性で鹸化可能)。
タイプXXIVの実施例化合物：
3位を介してC連結した1,2-イソオキサゾール環及び逆アミド結合を有する化合物(タイプXXIV)は、カルボン酸ED-14から、まず最初に酸官能をエステル化し、ニトロ官能を還元してからカルボン酸ED-15でアミド化することで、環化によって得られる。このようにして得られたエステルQ-4を次に還元−酸化シーケンスでアルデヒドQ-5に変換し、次にヒドロキシルアミンでオキシムQ-6に変換してからアルキンED-2を用いた1,3-双極性環化付加によって最終化合物XXIVに変換する。
（反応スキームR）
タイプXXV及びXXVIの実施例化合物：
5位を介してC連結した1,2-イソオキサゾール環を有する化合物(タイプXXV)は、アルキンC-4及びオキシムED-17から1,3-双極性環化付加によって得られる。逆アミド結合を有する対応化合物(タイプXXVI)は、アルキンK-4から同様に得られる。
5位を介してC連結した1,2-イソオキサゾール環を有する化合物(タイプXXV)は、アルキンC-4及びオキシムED-17から1,3-双極性環化付加によって得られる。逆アミド結合を有する対応化合物(タイプXXVI)は、アルキンK-4から同様に得られる。
反応スキームA〜R及び全タイプの実施例化合物(I〜XXVI)へのさらなる言及：
アミドカップリング反応には、文献公知であるカルボン酸を活性化するための方法を利用する。従って、例えば、酸を例えばSOCl2、塩化オキサリル/DMF又はGHOSEZ試薬(1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン)で酸塩化物に変換してよく、これを例えばTEA、DIPEA、ピリジン又は他の一般的な有機塩基などの補助塩基を添加して、対応アミンと反応させてアミドを形成する。或いはカルボン酸を、例えばHATU、TBTU、DCC、EDC、PyBOP、CDI及び文献公知の他の試薬のような特殊なカップリング試薬で活性化して、上述したようにアミン及び補助塩基と反応させてアミドを形成することができる。
本発明の化合物I〜XXVIの基R1及び基R2を両方とも前記スキームに示されない他の反応工程で改変して、本発明のさらなる化合物I〜XXVIを得ることができる。これらの反応工程は、置換、アルキル化、アシル化又は付加の反応であってよい。該改変の例は、本発明の化合物I-35〜I-41であり(表1)、本発明の化合物I-34からブッフバルト・ハートウィッグ(BUCHWALD-HARTWIG)反応によって調製される。
本発明の化合物を合成するために必要な遊離体成分ED-1〜ED-17の代表的ないくつかは市販されているか又は一般的に知られている方法を利用して日常的に調製され得る。さらに、以下に引用する文献に従うか又は文献と同様にそれらを調製し得る。
ヘテロアリールアルキンED-2は、対応ハロゲン化物から文献公知の方法を利用して、ヨウ化銅(I)の存在下でトリメチルシリルアセチレンとのパラジウム触媒薗頭クロスカップリング反応によって調製され得る。このようにして形成されたトリメチルシリル保護アルキンは、トリメチルシリル基をK2CO3又はKFで切断することによって、in situで反応して末端アルキンを形成する。或いは対応するヘテロアリールアルデヒドR1CHO(ED-10)からBESTMANN-OHIRA反応によってアルキンED-2を調製してもよい。このために必要なアルデヒドED-10は、文献公知の方法、例えば対応するヘテロ芳香族基のVILSMAIER-HAACKホルミル化によって調製され得る。
鈴木反応で使うヘテロアリールホウ酸又はヘテロアリールホウ酸誘導体ED-4は、ヘテロ芳香族基からハロゲン化によって得られる対応するヘテロアリールハロゲン化物ED-6から調製される。
ヘテロアリールアジドED-5は、へテロアリールアミンR1-NH2から塩酸ジアゾ化及びナトリウムアジドによる置換によって得られる。
ヘテロアリールアミジンED-7は、ヘテロアリールニトリルR1-CNからPINNER反応によって得られ、ヘテロアリールチオアミドED-8は、ヘテロアリールカルボン酸からアミド化及びLAWESSON試薬との反応によって得られる。
ヘテロアリールブロモメチルケトンED-9は、ヘテロアリールハロゲン化物ED-6からマグネシウムによる金属化及び塩化ブロモアセチル又は臭化ブロモアセチルによるアシル化によって、或いはヘテロアリールカルボン酸ED-11からN,O-ジメチルヒドロキシルアミンによるWEINREBアミド化、引き続きメチルリチウム又はメチルGRIGNARD化合物との反応、最後に選択的α-ブロム化によって得られる。
ヘテロアリールヒドロキシアミジンED-13は、ヒドロキシルアミンのヘテロアリールニトリルR1-CNへの付加によって調製される。
ヘテロアリールオキシムED-17は、アルデヒドED-10及びヒドロキシルアミンから得られる。
さらに、他の遊離体成分の合成又は環化方法については、以下の公報を参照されたい。
WO 2004/050642、WO 2005/056535、WO 2005/090333、WO 2005/115991、US 2006/100204、WO 2008/003770、WO 2009/003999、WO 2009/003998、WO 2008/089034、WO 2007/056016、WO 2007/075896、WO 2008/021388、WO 2005/023761
6員環式ヘテロアリール成分ED-16(ジエステル)は、モノ鹸化、引き続きCURTIUS分解によって成分ED-12又はED-1に変換され得る。
アミドカップリング反応には、文献公知であるカルボン酸を活性化するための方法を利用する。従って、例えば、酸を例えばSOCl2、塩化オキサリル/DMF又はGHOSEZ試薬(1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン)で酸塩化物に変換してよく、これを例えばTEA、DIPEA、ピリジン又は他の一般的な有機塩基などの補助塩基を添加して、対応アミンと反応させてアミドを形成する。或いはカルボン酸を、例えばHATU、TBTU、DCC、EDC、PyBOP、CDI及び文献公知の他の試薬のような特殊なカップリング試薬で活性化して、上述したようにアミン及び補助塩基と反応させてアミドを形成することができる。
本発明の化合物I〜XXVIの基R1及び基R2を両方とも前記スキームに示されない他の反応工程で改変して、本発明のさらなる化合物I〜XXVIを得ることができる。これらの反応工程は、置換、アルキル化、アシル化又は付加の反応であってよい。該改変の例は、本発明の化合物I-35〜I-41であり(表1)、本発明の化合物I-34からブッフバルト・ハートウィッグ(BUCHWALD-HARTWIG)反応によって調製される。
本発明の化合物を合成するために必要な遊離体成分ED-1〜ED-17の代表的ないくつかは市販されているか又は一般的に知られている方法を利用して日常的に調製され得る。さらに、以下に引用する文献に従うか又は文献と同様にそれらを調製し得る。
ヘテロアリールアルキンED-2は、対応ハロゲン化物から文献公知の方法を利用して、ヨウ化銅(I)の存在下でトリメチルシリルアセチレンとのパラジウム触媒薗頭クロスカップリング反応によって調製され得る。このようにして形成されたトリメチルシリル保護アルキンは、トリメチルシリル基をK2CO3又はKFで切断することによって、in situで反応して末端アルキンを形成する。或いは対応するヘテロアリールアルデヒドR1CHO(ED-10)からBESTMANN-OHIRA反応によってアルキンED-2を調製してもよい。このために必要なアルデヒドED-10は、文献公知の方法、例えば対応するヘテロ芳香族基のVILSMAIER-HAACKホルミル化によって調製され得る。
鈴木反応で使うヘテロアリールホウ酸又はヘテロアリールホウ酸誘導体ED-4は、ヘテロ芳香族基からハロゲン化によって得られる対応するヘテロアリールハロゲン化物ED-6から調製される。
ヘテロアリールアジドED-5は、へテロアリールアミンR1-NH2から塩酸ジアゾ化及びナトリウムアジドによる置換によって得られる。
ヘテロアリールアミジンED-7は、ヘテロアリールニトリルR1-CNからPINNER反応によって得られ、ヘテロアリールチオアミドED-8は、ヘテロアリールカルボン酸からアミド化及びLAWESSON試薬との反応によって得られる。
ヘテロアリールブロモメチルケトンED-9は、ヘテロアリールハロゲン化物ED-6からマグネシウムによる金属化及び塩化ブロモアセチル又は臭化ブロモアセチルによるアシル化によって、或いはヘテロアリールカルボン酸ED-11からN,O-ジメチルヒドロキシルアミンによるWEINREBアミド化、引き続きメチルリチウム又はメチルGRIGNARD化合物との反応、最後に選択的α-ブロム化によって得られる。
ヘテロアリールヒドロキシアミジンED-13は、ヒドロキシルアミンのヘテロアリールニトリルR1-CNへの付加によって調製される。
ヘテロアリールオキシムED-17は、アルデヒドED-10及びヒドロキシルアミンから得られる。
さらに、他の遊離体成分の合成又は環化方法については、以下の公報を参照されたい。
WO 2004/050642、WO 2005/056535、WO 2005/090333、WO 2005/115991、US 2006/100204、WO 2008/003770、WO 2009/003999、WO 2009/003998、WO 2008/089034、WO 2007/056016、WO 2007/075896、WO 2008/021388、WO 2005/023761
6員環式ヘテロアリール成分ED-16(ジエステル)は、モノ鹸化、引き続きCURTIUS分解によって成分ED-12又はED-1に変換され得る。
以下の実施例は、本発明の化合物の生物学的活性を、本発明をこれらの実施例に限定することなく記述する。
一般式(1)の化合物は、治療分野におけるそれらの多くの可能な用途によって特徴づけられる。特異的なシグナル酵素の阻害、特に培養ヒト腫瘍細胞の増殖のみならず例えば内皮細胞などの他の細胞の増殖にも及ぼす阻害作用が関係する当該用途に特に言及すべきである。
キナーゼ試験B-Raf(V600E)：
ある希釈系列では、10μLの試験物質溶液をマルチウェルプレートに入れる。一般的に2μM〜0.119nM又は0.017nMの濃度範囲を網羅するように希釈系列を選択する。必要ならば、2μMという初期濃度を50μM、10μM又は0.4μM又は0.2857μMに変え、それに応じてさらなる希釈を行なう。DMSOの最終濃度は5%である。10μLのB-Raf(V600E)-キナーゼ溶液(0.5ngのB-Raf(V600E)-キナーゼを含有、20mM Tris-HCl pH 7.5、0.1mM EDTA、0.1mM EGTA、0.286mMオルトバナジウム酸ナトリウム、10%グリセロール、1mg/mLの ウシ血清アルブミン、1mMジチオスレイトール中)をピペットで入れて混合物を振とうさせながらRTで1時間インキュベートする。20μLのATP溶液[最終濃度：250μM ATP、30mM Tris-HCl pH 7.5、0.02% Brij、0.2mMオルトバナジウム酸ナトリウム、10mM酢酸マグネシウム、0.1mM EGTA、ホスファターゼカクテル(Sigma, #P2850、製造業者が推奨する希釈)、0.1mM EGTA]及び10μLのMEK1溶液[50ngのビオチン化MEK1(精製MEK1から標準手順に従い、例えばEZ-Link Sulpho-NHS-LC-Biotin試薬, Pierce, # 21335を用いて調製した)を含有]を添加してキナーゼ反応を開始し、常に振とうさせながらRTで60分間行なう。12μLの100mM EDTA溶液を添加して反応を停止させ、さらに5分間インキュベーションを続ける。55μLの反応溶液をストレプトアビジン被覆プレート(例えばStreptawell HighBond, Roche, # 11989685001)内に移してRTで穏やかに1時間振とうさせて、ビオチン化MEK1をプレートに結合する。液体の除去後、プレートを5回200μLの1×PBS及び100μLの一次抗体＋ユーロピウム標識二次抗体[Anti Phospho-MEK(Ser217/221), Cell Signaling, # 9121及びEu-N1標識ヤギ抗ウサギ抗体, Perkin Elmer, # AD0105]の溶液で洗浄し、一次抗体を1:2000希釈し、二次抗体をDelfia Assay Buffer(Perkin Elmer, # 1244-111)で0.4〜0.5μg/mLに希釈する。RTで1時間の振とう後、溶液を流して捨て、5回200μLのDelfia Wash Buffer(Perkin Elmer, # 4010-0010/ # 1244-114)で洗浄する。200μLのEnhancement Solution(Perkin Elmer, # 4001-0010/# 1244-105)の添加後、混合物をRTで10分間振とうさせてからWallac Victorでプログラム「Delfia Time Resolved Fluorescence (Europium)」を用いて測定する。これらの用量−活性曲線からソフトウェアプログラム(GraphPadPrizm)を用いてC50値を得る。
このB-Raf(V600E)阻害試験では、タイプI〜XXVIの実施例化合物のほとんどが非常に良い阻害効果、すなわち5μM未満、通常は1μM未満のIC50値を示す。
本発明の化合物が様々な構造要素を通して阻害活性を有することを実証するため、表3は、2μMの濃度(例外には、それに応じて印を付けてある)における化合物例の%CTL値を示す。値100%は阻害がないことを表し、値0%は完全な阻害を表す。%CTL値は、化合物を添加しない溶媒DMSO(コントロール)中の酵素活性に関して、溶媒DMSOに阻害化合物を添加した後の酵素の残存活性を意味する。上記B-Raf(V600E)-キナーゼ試験を利用してこれらの値を決定した。
一般式(1)の化合物は、治療分野におけるそれらの多くの可能な用途によって特徴づけられる。特異的なシグナル酵素の阻害、特に培養ヒト腫瘍細胞の増殖のみならず例えば内皮細胞などの他の細胞の増殖にも及ぼす阻害作用が関係する当該用途に特に言及すべきである。
キナーゼ試験B-Raf(V600E)：
ある希釈系列では、10μLの試験物質溶液をマルチウェルプレートに入れる。一般的に2μM〜0.119nM又は0.017nMの濃度範囲を網羅するように希釈系列を選択する。必要ならば、2μMという初期濃度を50μM、10μM又は0.4μM又は0.2857μMに変え、それに応じてさらなる希釈を行なう。DMSOの最終濃度は5%である。10μLのB-Raf(V600E)-キナーゼ溶液(0.5ngのB-Raf(V600E)-キナーゼを含有、20mM Tris-HCl pH 7.5、0.1mM EDTA、0.1mM EGTA、0.286mMオルトバナジウム酸ナトリウム、10%グリセロール、1mg/mLの ウシ血清アルブミン、1mMジチオスレイトール中)をピペットで入れて混合物を振とうさせながらRTで1時間インキュベートする。20μLのATP溶液[最終濃度：250μM ATP、30mM Tris-HCl pH 7.5、0.02% Brij、0.2mMオルトバナジウム酸ナトリウム、10mM酢酸マグネシウム、0.1mM EGTA、ホスファターゼカクテル(Sigma, #P2850、製造業者が推奨する希釈)、0.1mM EGTA]及び10μLのMEK1溶液[50ngのビオチン化MEK1(精製MEK1から標準手順に従い、例えばEZ-Link Sulpho-NHS-LC-Biotin試薬, Pierce, # 21335を用いて調製した)を含有]を添加してキナーゼ反応を開始し、常に振とうさせながらRTで60分間行なう。12μLの100mM EDTA溶液を添加して反応を停止させ、さらに5分間インキュベーションを続ける。55μLの反応溶液をストレプトアビジン被覆プレート(例えばStreptawell HighBond, Roche, # 11989685001)内に移してRTで穏やかに1時間振とうさせて、ビオチン化MEK1をプレートに結合する。液体の除去後、プレートを5回200μLの1×PBS及び100μLの一次抗体＋ユーロピウム標識二次抗体[Anti Phospho-MEK(Ser217/221), Cell Signaling, # 9121及びEu-N1標識ヤギ抗ウサギ抗体, Perkin Elmer, # AD0105]の溶液で洗浄し、一次抗体を1:2000希釈し、二次抗体をDelfia Assay Buffer(Perkin Elmer, # 1244-111)で0.4〜0.5μg/mLに希釈する。RTで1時間の振とう後、溶液を流して捨て、5回200μLのDelfia Wash Buffer(Perkin Elmer, # 4010-0010/ # 1244-114)で洗浄する。200μLのEnhancement Solution(Perkin Elmer, # 4001-0010/# 1244-105)の添加後、混合物をRTで10分間振とうさせてからWallac Victorでプログラム「Delfia Time Resolved Fluorescence (Europium)」を用いて測定する。これらの用量−活性曲線からソフトウェアプログラム(GraphPadPrizm)を用いてC50値を得る。
このB-Raf(V600E)阻害試験では、タイプI〜XXVIの実施例化合物のほとんどが非常に良い阻害効果、すなわち5μM未満、通常は1μM未満のIC50値を示す。
本発明の化合物が様々な構造要素を通して阻害活性を有することを実証するため、表3は、2μMの濃度(例外には、それに応じて印を付けてある)における化合物例の%CTL値を示す。値100%は阻害がないことを表し、値0%は完全な阻害を表す。%CTL値は、化合物を添加しない溶媒DMSO(コントロール)中の酵素活性に関して、溶媒DMSOに阻害化合物を添加した後の酵素の残存活性を意味する。上記B-Raf(V600E)-キナーゼ試験を利用してこれらの値を決定した。
*0.29μMで測定
**1.02μMで測定
***1.43μMで測定
**1.02μMで測定
***1.43μMで測定
（培養ヒトメラノーマ細胞(SK-MEL-28、B-RAFV600E変異型)の増殖の阻害の測定）
培養ヒト腫瘍細胞の増殖を測定するため、メラノーマ細胞株SK-MEL-28[アメリカ培養細胞系統保存機関(American Type Culture Collection)(ATCC)]を10%ウシ胎児血清、2%炭酸水素ナトリウム、1mMピルビン酸ナトリウム、1%非必須アミノ酸(例えばCambrexから、# BE13-114E)及び2mMグルタミンで補充したMEM培地内で培養する。SK-MEL28細胞を96ウェル平底皿に補充MEM培地(上記参照)に1ウェル当たり2500個の細胞密度で入れてインキュベーター内で一晩インキュベートする(37℃及び5%CO2)。50μM〜3.2nMの濃度範囲を網羅するように、様々な濃度で活性物質を細胞に加える。必要ならば、初期濃度50μMを10μM又は2μMに変え、それに応じてさらなる希釈を行なう(0.6nM又は0.12nMへ)。さらに72時間のインキュベーション後、20μLのAlamarBlue試薬(Serotec Ltd., # BUF012B)を各ウェルに加え、細胞をさらに3〜6時間インキュベートする。蛍光分光光度計(例えばGemini, Molecular Devices)でAlamarBlue試薬の色の変化を測定する。ソフトウェアプログラム(GraphPadPrizm)を用いてEC50値を計算する。
細胞SK-MEL-28アッセイでは、タイプI〜XXVIの実施例化合物のほとんどが非常に良い活性を示す。すなわちタイプI及びXIIの実施例化合物(表3)は、10μM未満、通常は3μM未満のEC50値を有する。
培養ヒト腫瘍細胞の増殖を測定するため、メラノーマ細胞株SK-MEL-28[アメリカ培養細胞系統保存機関(American Type Culture Collection)(ATCC)]を10%ウシ胎児血清、2%炭酸水素ナトリウム、1mMピルビン酸ナトリウム、1%非必須アミノ酸(例えばCambrexから、# BE13-114E)及び2mMグルタミンで補充したMEM培地内で培養する。SK-MEL28細胞を96ウェル平底皿に補充MEM培地(上記参照)に1ウェル当たり2500個の細胞密度で入れてインキュベーター内で一晩インキュベートする(37℃及び5%CO2)。50μM〜3.2nMの濃度範囲を網羅するように、様々な濃度で活性物質を細胞に加える。必要ならば、初期濃度50μMを10μM又は2μMに変え、それに応じてさらなる希釈を行なう(0.6nM又は0.12nMへ)。さらに72時間のインキュベーション後、20μLのAlamarBlue試薬(Serotec Ltd., # BUF012B)を各ウェルに加え、細胞をさらに3〜6時間インキュベートする。蛍光分光光度計(例えばGemini, Molecular Devices)でAlamarBlue試薬の色の変化を測定する。ソフトウェアプログラム(GraphPadPrizm)を用いてEC50値を計算する。
細胞SK-MEL-28アッセイでは、タイプI〜XXVIの実施例化合物のほとんどが非常に良い活性を示す。すなわちタイプI及びXIIの実施例化合物(表3)は、10μM未満、通常は3μM未満のEC50値を有する。
（培養ヒトメラノーマ細胞(A375、B-RAFV600E変異型)の増殖の阻害の測定）
培養ヒト腫瘍細胞の増殖を測定するため、メラノーマ細胞株A375[アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)]を10%ウシ胎児血清及び2%炭酸水素ナトリウムで補充したDMEM培地内で培養する。試験物質をA375細胞について、1ウェル当たり5000個の細胞で播種すること以外、SK-MEL28細胞について述べた手順に従って試験する(上記参照)。
この細胞A375アッセイでは、タイプI〜XXVIの実施例化合物のほとんどが非常に良い活性を示す。すなわち、タイプI及びXIIの実施例化合物(表3)は、10μM未満、通常は3μMのEC50値を有する。
活性物質は、B-RAF変異のない細胞株に対して有意に低い抗増殖作用を有する、すなわちEC50値が一般的にB-RAF変異細胞株のEC50値より10倍高いことを特徴とする。
活性物質の細胞選択性は、ホスホ-ERK減少のEC50値がB-RAF変異細胞株の抗増殖活性のEC50値と相関するという事実によって実証される。
培養ヒト腫瘍細胞の増殖を測定するため、メラノーマ細胞株A375[アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)]を10%ウシ胎児血清及び2%炭酸水素ナトリウムで補充したDMEM培地内で培養する。試験物質をA375細胞について、1ウェル当たり5000個の細胞で播種すること以外、SK-MEL28細胞について述べた手順に従って試験する(上記参照)。
この細胞A375アッセイでは、タイプI〜XXVIの実施例化合物のほとんどが非常に良い活性を示す。すなわち、タイプI及びXIIの実施例化合物(表3)は、10μM未満、通常は3μMのEC50値を有する。
活性物質は、B-RAF変異のない細胞株に対して有意に低い抗増殖作用を有する、すなわちEC50値が一般的にB-RAF変異細胞株のEC50値より10倍高いことを特徴とする。
活性物質の細胞選択性は、ホスホ-ERK減少のEC50値がB-RAF変異細胞株の抗増殖活性のEC50値と相関するという事実によって実証される。
（培養ヒトメラノーマ細胞(SK-MEL-28、B-RAFV600E変異型)におけるホスホ-ERKシグナルの減少の測定）
培養ヒト腫瘍細胞のホスホ-ERKシグナルの減少を測定するため、メラノーマ細胞株SK-MEL-28[アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)]を10%ウシ胎児血清、2%炭酸水素ナトリウム。1mMピルビン酸ナトリウム、1%非必須アミノ酸(例えばCambrexから、# BE13-114E)及び2mMグルタミンで補充したMEM培地内で培養する。SK-MEL28細胞を96ウェル平底皿に補充MEM培地(上記参照)に1ウェル当たり7500個の細胞密度で入れてインキュベーター内で一晩インキュベートする(37℃及び5%CO2)。10μM〜2.4nMの濃度範囲を網羅するように、様々な濃度で活性物質を細胞に加える。必要ならば、初期濃度10μMを50μM又は2.5μMに変え、それに応じてさらなる希釈を行なう(12.2nM又は0.6nMへ)。さらに2時間のインキュベーション後、4%ホルムアルデヒドで固定し、PBS中0.1% Triton X-100で透過性の状態にする。TBS-Tに溶かした5%脱脂粉乳と共にインキュベートして非特異性抗体結合を減少させる。
マウスモノクロナール抗二リン酸化ERK1/2抗体(Sigmaから、#M8159)を用いてリン酸化ERKを検出する。PBS中0.1%Tween 20による洗浄工程後、結合した一次抗体を二次抗体(DAKO #P0161からのペルオキシダーゼ結合ポリクロナールウサギ抗マウスIgG)で検出する。さらなる洗浄工程後、物質(Bender MedSystemsからのPeroxidase Substrate Solution #BMS406TMB)を添加する。数分後に1Mリン酸で色反応を停止させる。Molecular DevicesからのSpectra max Plusリーダーで450nmにて色を測定する。ソフトウェアプログラム(GraphPadPrizm)を用いてEC50値を計算する。
本発明の物質はB-RAF-キナーゼインヒビターである。DNA染色後のFACS又はCellomics Array Scan分析で実証されるように、本発明の化合物を利用して達成される増殖阻害は、とりわけDNA合成期への移行を阻止することによってもたらされる。治療細胞は、細胞周期のG1期で静止する。
従って、本発明の化合物を他の腫瘍細胞についても試験する。例えばこれらの化合物は結腸癌細胞株、例えばColo205に有効であり、この指標及び他の指標で使用され得る。このことは、様々なタイプの腫瘍の治療のための本発明の化合物の有用性を実証する。
培養ヒト腫瘍細胞のホスホ-ERKシグナルの減少を測定するため、メラノーマ細胞株SK-MEL-28[アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)]を10%ウシ胎児血清、2%炭酸水素ナトリウム。1mMピルビン酸ナトリウム、1%非必須アミノ酸(例えばCambrexから、# BE13-114E)及び2mMグルタミンで補充したMEM培地内で培養する。SK-MEL28細胞を96ウェル平底皿に補充MEM培地(上記参照)に1ウェル当たり7500個の細胞密度で入れてインキュベーター内で一晩インキュベートする(37℃及び5%CO2)。10μM〜2.4nMの濃度範囲を網羅するように、様々な濃度で活性物質を細胞に加える。必要ならば、初期濃度10μMを50μM又は2.5μMに変え、それに応じてさらなる希釈を行なう(12.2nM又は0.6nMへ)。さらに2時間のインキュベーション後、4%ホルムアルデヒドで固定し、PBS中0.1% Triton X-100で透過性の状態にする。TBS-Tに溶かした5%脱脂粉乳と共にインキュベートして非特異性抗体結合を減少させる。
マウスモノクロナール抗二リン酸化ERK1/2抗体(Sigmaから、#M8159)を用いてリン酸化ERKを検出する。PBS中0.1%Tween 20による洗浄工程後、結合した一次抗体を二次抗体(DAKO #P0161からのペルオキシダーゼ結合ポリクロナールウサギ抗マウスIgG)で検出する。さらなる洗浄工程後、物質(Bender MedSystemsからのPeroxidase Substrate Solution #BMS406TMB)を添加する。数分後に1Mリン酸で色反応を停止させる。Molecular DevicesからのSpectra max Plusリーダーで450nmにて色を測定する。ソフトウェアプログラム(GraphPadPrizm)を用いてEC50値を計算する。
本発明の物質はB-RAF-キナーゼインヒビターである。DNA染色後のFACS又はCellomics Array Scan分析で実証されるように、本発明の化合物を利用して達成される増殖阻害は、とりわけDNA合成期への移行を阻止することによってもたらされる。治療細胞は、細胞周期のG1期で静止する。
従って、本発明の化合物を他の腫瘍細胞についても試験する。例えばこれらの化合物は結腸癌細胞株、例えばColo205に有効であり、この指標及び他の指標で使用され得る。このことは、様々なタイプの腫瘍の治療のための本発明の化合物の有用性を実証する。
本発明の一般式(1)の化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び全ての上記形態の塩は、それらの生物学的特性に基づいて、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに適している。
このような疾患として、例えば、ウイルス感染症(例えばHIV及びカポジ肉腫)；炎症性及び自己免疫性疾患(例えば大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎及び創傷治癒)；細菌、真菌及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び固形腫瘍(例えば細胞腫及び肉腫)、皮膚疾患(例えば乾癬)；細胞(例えば線維芽細胞、肝細胞、骨及び骨髄細胞、軟骨又は平滑筋細胞又は上皮細胞)数の増加によって特徴づけられる過形成に基づく疾患(例えば子宮内膜増殖症)；骨疾患及び心血管疾患(例えば再狭窄及び肥大)が挙げられる。それらは、放射線、UV治療及び／又は細胞分裂抑制治療によるDNA損傷から増殖細胞(例えば毛細胞、腸管細胞、血液細胞及び前駆細胞)を保護するのにも適している。
例えば、以下の癌を本発明の化合物で治療し得るが、これらに限定されない：脳腫瘍、例えば聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば毛様細胞性星状細胞腫、線維性星状細胞腫、原形質星状細胞腫、大円形細胞性星状細胞腫(gemistocytary astrocytoma)、未分化星状細胞腫及び神経膠芽腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えばプロラクチノーマ、HGH(ヒト成長ホルモン)産生性腫瘍及びACTH産生性腫瘍(副腎皮質刺激ホルモン)、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫(meningeoma)及び乏突起神経膠腫；神経腫瘍(新生物)、例えば植物性神経系の腫瘍、例えば交感神経芽細胞腫(neuroblastoma sympathicum)、神経節腫、傍神経節腫(褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫)及び頚動脈小体腫瘍、末梢神経系に関する腫瘍、例えば断端神経腫、神経線維腫、神経鞘腫(神経鞘腫(neurilemmoma)、シュワン腫)及び悪性シュワン腫、並びに中枢神経系の腫瘍、例えば脳腫瘍及び骨髄腫瘍；腸癌、例えば直腸、結腸、肛門、小腸及び十二指腸の癌；眼瞼腫瘍、例えば基底細胞腫；膵臓癌又は膵臓の細胞腫；膀胱癌又は膀胱の細胞腫；肺癌(気管支癌)、例えば小細胞気管支癌(燕麦細胞癌)及び非小細胞気管支癌、例えば上皮細胞癌、腺癌及び大細胞気管支癌；乳癌、例えば乳腺癌、例えば浸潤性乳管癌、膠様癌、浸潤性小葉癌、管状癌、腺嚢癌腫(adenocystic carcinoma)及び乳頭癌；非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えばバーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫(NHL)及び菌状息肉腫(mucosis fungoides)；子宮癌又は子宮内膜癌又は子宮体癌；CUP症候群(原発不明癌)；卵巣癌又は卵巣細胞腫、例えば粘液性、子宮内膜又は漿液癌；胆嚢癌；胆管癌、例えばクラッツキン腫瘍；精巣癌、例えばセミノーマ及び非セミノーマ；リンパ腫(リンパ肉腫)、例えば悪性リンパ種、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば慢性リンパ性白血病、白血病性細網内皮症、免疫細胞腫、形質細胞腫(多発性骨髄腫)、免疫芽細胞腫(immunoblastoma)、バーキットリンパ腫、T-ゾーン菌状息肉腫(T-zone mycosis fungoides)、大細胞未分化リンパ芽球腫及びリンパ芽球腫；喉頭癌、例えば声帯の腫瘍、声門上部、声門及び声門下部の喉頭腫瘍；骨癌、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫瘍、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性骨異形成症、若年性骨嚢腫及び動脈瘤性骨嚢腫；頭頚部腫瘍、例えば唇、舌、口腔底、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、咽喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭及び中耳の腫瘍；肝臓癌、例えば肝細胞癌又は肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)(HCC)；白血病、例えば急性白血病、例えば急性リンパ性／リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)；慢性白血病、例えば慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)；胃癌、例えば乳頭状、管状及び粘液性腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌及び未分化癌；メラノーマ、例えば表面的伝播性、結節性、悪性黒子由来及び末端黒子型メラノーマ；腎癌、例えば腎臓細胞癌又は副腎腫又はグラヴィッツ腫瘍；食道癌又は食道の細胞腫；陰茎癌；前立腺癌；咽喉癌又は咽頭の細胞腫、例えば上咽頭癌、中咽頭癌及び下咽頭癌；網膜芽細胞腫、例えば腟癌又は膣細胞腫；平板(plate)上皮癌、腺癌、上皮内癌(in situ carcinoma)、悪性メラノーマ及び肉腫；甲状腺癌、例えば乳頭状、濾胞性及び髄質性甲状腺癌、並びに未分化癌；皮膚の棘細胞癌、類表皮癌及び平板上皮癌；胸腺腫、尿道癌及び外陰部癌。
このような疾患として、例えば、ウイルス感染症(例えばHIV及びカポジ肉腫)；炎症性及び自己免疫性疾患(例えば大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎及び創傷治癒)；細菌、真菌及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び固形腫瘍(例えば細胞腫及び肉腫)、皮膚疾患(例えば乾癬)；細胞(例えば線維芽細胞、肝細胞、骨及び骨髄細胞、軟骨又は平滑筋細胞又は上皮細胞)数の増加によって特徴づけられる過形成に基づく疾患(例えば子宮内膜増殖症)；骨疾患及び心血管疾患(例えば再狭窄及び肥大)が挙げられる。それらは、放射線、UV治療及び／又は細胞分裂抑制治療によるDNA損傷から増殖細胞(例えば毛細胞、腸管細胞、血液細胞及び前駆細胞)を保護するのにも適している。
例えば、以下の癌を本発明の化合物で治療し得るが、これらに限定されない：脳腫瘍、例えば聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば毛様細胞性星状細胞腫、線維性星状細胞腫、原形質星状細胞腫、大円形細胞性星状細胞腫(gemistocytary astrocytoma)、未分化星状細胞腫及び神経膠芽腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えばプロラクチノーマ、HGH(ヒト成長ホルモン)産生性腫瘍及びACTH産生性腫瘍(副腎皮質刺激ホルモン)、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫(meningeoma)及び乏突起神経膠腫；神経腫瘍(新生物)、例えば植物性神経系の腫瘍、例えば交感神経芽細胞腫(neuroblastoma sympathicum)、神経節腫、傍神経節腫(褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫)及び頚動脈小体腫瘍、末梢神経系に関する腫瘍、例えば断端神経腫、神経線維腫、神経鞘腫(神経鞘腫(neurilemmoma)、シュワン腫)及び悪性シュワン腫、並びに中枢神経系の腫瘍、例えば脳腫瘍及び骨髄腫瘍；腸癌、例えば直腸、結腸、肛門、小腸及び十二指腸の癌；眼瞼腫瘍、例えば基底細胞腫；膵臓癌又は膵臓の細胞腫；膀胱癌又は膀胱の細胞腫；肺癌(気管支癌)、例えば小細胞気管支癌(燕麦細胞癌)及び非小細胞気管支癌、例えば上皮細胞癌、腺癌及び大細胞気管支癌；乳癌、例えば乳腺癌、例えば浸潤性乳管癌、膠様癌、浸潤性小葉癌、管状癌、腺嚢癌腫(adenocystic carcinoma)及び乳頭癌；非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えばバーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫(NHL)及び菌状息肉腫(mucosis fungoides)；子宮癌又は子宮内膜癌又は子宮体癌；CUP症候群(原発不明癌)；卵巣癌又は卵巣細胞腫、例えば粘液性、子宮内膜又は漿液癌；胆嚢癌；胆管癌、例えばクラッツキン腫瘍；精巣癌、例えばセミノーマ及び非セミノーマ；リンパ腫(リンパ肉腫)、例えば悪性リンパ種、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば慢性リンパ性白血病、白血病性細網内皮症、免疫細胞腫、形質細胞腫(多発性骨髄腫)、免疫芽細胞腫(immunoblastoma)、バーキットリンパ腫、T-ゾーン菌状息肉腫(T-zone mycosis fungoides)、大細胞未分化リンパ芽球腫及びリンパ芽球腫；喉頭癌、例えば声帯の腫瘍、声門上部、声門及び声門下部の喉頭腫瘍；骨癌、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫瘍、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性骨異形成症、若年性骨嚢腫及び動脈瘤性骨嚢腫；頭頚部腫瘍、例えば唇、舌、口腔底、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、咽喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭及び中耳の腫瘍；肝臓癌、例えば肝細胞癌又は肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)(HCC)；白血病、例えば急性白血病、例えば急性リンパ性／リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)；慢性白血病、例えば慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)；胃癌、例えば乳頭状、管状及び粘液性腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌及び未分化癌；メラノーマ、例えば表面的伝播性、結節性、悪性黒子由来及び末端黒子型メラノーマ；腎癌、例えば腎臓細胞癌又は副腎腫又はグラヴィッツ腫瘍；食道癌又は食道の細胞腫；陰茎癌；前立腺癌；咽喉癌又は咽頭の細胞腫、例えば上咽頭癌、中咽頭癌及び下咽頭癌；網膜芽細胞腫、例えば腟癌又は膣細胞腫；平板(plate)上皮癌、腺癌、上皮内癌(in situ carcinoma)、悪性メラノーマ及び肉腫；甲状腺癌、例えば乳頭状、濾胞性及び髄質性甲状腺癌、並びに未分化癌；皮膚の棘細胞癌、類表皮癌及び平板上皮癌；胸腺腫、尿道癌及び外陰部癌。
新規化合物は、上記疾患の予防、短期又は長期治療のため、必要に応じて放射線療法又は他の「最新技術」の化合物、例えば細胞分裂抑制性又は細胞傷害性物質、細胞増殖インヒビター、抗血管新生物質、ステロイド又は抗体などと併用してよい。
一般式(1)の化合物を単独で又は本発明の他の活性物質と組み合わせて使用してよく、必要に応じて他の医薬的に許容できる活性物質と併用してもよい。
本発明の化合物と組み合わせて投与し得る化学療法薬として、限定するものではないが、ホルモン、ホルモン類似体及び抗ホルモン薬(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルトアミド、ニルトアミド、ビカルトアミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド)、アロマターゼインヒビター(例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン)、LHRHアゴニスト及びアンタゴナイズ(例えば酢酸ゴセレリン、ルプロリド)、成長因子のインヒビター(例えば「血小板由来成長因子」及び「肝細胞成長因子」などの成長因子、インヒビターは、例えば「成長因子」抗体、「成長因子受容体」抗体及びチロシンキナーゼインヒビター、例えばセツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ及びトラスツズマブである)；代謝拮抗薬(例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン、フルダラビン)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリンス、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシン-C、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン)；白金誘導体(例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン)；アルキル化薬(例えばエストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスフアミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、例えばカルムスチン及びロムスチン、チオテパ)；有糸分裂阻害薬(例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；及びタキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル)；トポイソメラーゼインヒビター(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド及びエトポフォス(etopophos)、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン)及び種々の化学療法薬、例えばアミホスチン、アナグレリド、クロドロナト、フィルグラスチン、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、プアミドロナート及びポルフィマー等が挙げられる。
一般式(1)の化合物を単独で又は本発明の他の活性物質と組み合わせて使用してよく、必要に応じて他の医薬的に許容できる活性物質と併用してもよい。
本発明の化合物と組み合わせて投与し得る化学療法薬として、限定するものではないが、ホルモン、ホルモン類似体及び抗ホルモン薬(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルトアミド、ニルトアミド、ビカルトアミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド)、アロマターゼインヒビター(例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン)、LHRHアゴニスト及びアンタゴナイズ(例えば酢酸ゴセレリン、ルプロリド)、成長因子のインヒビター(例えば「血小板由来成長因子」及び「肝細胞成長因子」などの成長因子、インヒビターは、例えば「成長因子」抗体、「成長因子受容体」抗体及びチロシンキナーゼインヒビター、例えばセツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ及びトラスツズマブである)；代謝拮抗薬(例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン、フルダラビン)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリンス、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシン-C、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン)；白金誘導体(例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン)；アルキル化薬(例えばエストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスフアミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、例えばカルムスチン及びロムスチン、チオテパ)；有糸分裂阻害薬(例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；及びタキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル)；トポイソメラーゼインヒビター(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド及びエトポフォス(etopophos)、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン)及び種々の化学療法薬、例えばアミホスチン、アナグレリド、クロドロナト、フィルグラスチン、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、プアミドロナート及びポルフィマー等が挙げられる。
適切な製剤として、例えば錠剤、カプセル剤、座剤、溶液−特に注射用(s.c.、i.v.、i.m.)及び注入用溶液−エリキシル剤、エマルション及び分散性粉末が挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の0.1〜90wt.-%、好ましくは0.5〜50wt.-%の範囲内、すなわち以下に特定する用量範囲を達成するのに十分な量でなければならない。すなわち、必要ならば、特定用量を1日に数回与えてよい。
適切な錠剤は、例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトース等、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン若しくはアルギン酸等、結合剤、例えばデンプン若しくはゼラチン等、潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはタルク等及び／又は遅延放出用薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、若しくはポリ酢酸ビニル等と混合することによって得られる。錠剤が数層含んでもよい。
従って、コーティング錠剤は、錠剤と同様に製造したコアを、錠剤コーティングに常用されている物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによって調製される。遅延放出を達成するか又は非適合性を防止するため、コアがいくつかの層から成ってもよい。同様に遅延放出を達成するため、おそらく錠剤について上述した賦形剤を用いて、錠剤コーティングがいくつかの層から成ってもよい。
本発明の活性物質又はその組合せを含むシロップ剤又はエリキシル剤は、さらにサッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖などの甘味料及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の香料を含んでよい。それらは、懸濁液アジュバント又は増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば脂肪酸とエチレンオキシドの縮合生成物、又は保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾアート等を含んでもよい。
適切な錠剤は、例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトース等、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン若しくはアルギン酸等、結合剤、例えばデンプン若しくはゼラチン等、潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはタルク等及び／又は遅延放出用薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、若しくはポリ酢酸ビニル等と混合することによって得られる。錠剤が数層含んでもよい。
従って、コーティング錠剤は、錠剤と同様に製造したコアを、錠剤コーティングに常用されている物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによって調製される。遅延放出を達成するか又は非適合性を防止するため、コアがいくつかの層から成ってもよい。同様に遅延放出を達成するため、おそらく錠剤について上述した賦形剤を用いて、錠剤コーティングがいくつかの層から成ってもよい。
本発明の活性物質又はその組合せを含むシロップ剤又はエリキシル剤は、さらにサッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖などの甘味料及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の香料を含んでよい。それらは、懸濁液アジュバント又は増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば脂肪酸とエチレンオキシドの縮合生成物、又は保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾアート等を含んでもよい。
注射及び注入用溶液は、常法で、例えば等張剤、保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾアート、又は安定剤、例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を添加して、必要に応じて乳化剤及び／又は分散剤を用いて調製され、さらに希釈剤として水を使用する場合、例えば、必要に応じて溶媒和剤又は溶解助剤として有機溶媒を用いてよい。溶液を注射用バイアル又はアンプル又は注入ボトルに移す。
1種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含むカプセル剤は、例えば、活性物質を不活性な担体、例えばラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることによって調製される。
適切な座剤は、例えば、この目的のために提供されている担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体と混合することによって調製される。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬的に許容できる有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油又はゴマ油)、単官能性又は多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、担体、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散性ケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えばショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)並びに潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
製剤は常法で、好ましくは経口又は経皮径路で最も好ましくは経口経路で投与される。経口投与のため、錠剤は、当然に上記担体とは別に、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等の種々の添加剤と共に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム等の添加剤を含んでよい。さらに、錠剤化プロセスのため同時に潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等を使用してよい。水性懸濁液の場合、上記賦形剤に加えて、種々の風味向上剤又は着色剤と活性物質を併用してよい。
非経口投与では、適切な液状担体との活性物質の溶液を使用し得る。
静脈内用途の薬用量は、1〜1000mg／時間、好ましくは5〜500mg／時間である。
しかし、体重、投与経路、薬物に対する個体の反応、その処方の性質及び薬物を投与する時間又は間隔によっては、特定量を逸脱する必要があることもある。従って、場合によっては、上述した最小用量未満の使用で十分なことがあり、他の場合には上限を超えなければならないことがある。大量の薬物を投与する場合、いくつかの小量に分割して1日にわたって投与するのが賢明であろう。
1種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含むカプセル剤は、例えば、活性物質を不活性な担体、例えばラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることによって調製される。
適切な座剤は、例えば、この目的のために提供されている担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体と混合することによって調製される。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬的に許容できる有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油又はゴマ油)、単官能性又は多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、担体、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散性ケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えばショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)並びに潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
製剤は常法で、好ましくは経口又は経皮径路で最も好ましくは経口経路で投与される。経口投与のため、錠剤は、当然に上記担体とは別に、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等の種々の添加剤と共に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム等の添加剤を含んでよい。さらに、錠剤化プロセスのため同時に潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等を使用してよい。水性懸濁液の場合、上記賦形剤に加えて、種々の風味向上剤又は着色剤と活性物質を併用してよい。
非経口投与では、適切な液状担体との活性物質の溶液を使用し得る。
静脈内用途の薬用量は、1〜1000mg／時間、好ましくは5〜500mg／時間である。
しかし、体重、投与経路、薬物に対する個体の反応、その処方の性質及び薬物を投与する時間又は間隔によっては、特定量を逸脱する必要があることもある。従って、場合によっては、上述した最小用量未満の使用で十分なことがあり、他の場合には上限を超えなければならないことがある。大量の薬物を投与する場合、いくつかの小量に分割して1日にわたって投与するのが賢明であろう。
以下の処方例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を実証する。
（医薬処方例）
A)錠剤 1錠あたり
式(1)の活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシデンプン 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンの一部を一緒に混合する。混合物を篩いにかけてからポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒して乾燥させる。該顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムを篩いにかけて一緒に混合する。混合物を圧縮して適切な形状と大きさの錠剤を生成する。
（医薬処方例）
A)錠剤 1錠あたり
式(1)の活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシデンプン 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンの一部を一緒に混合する。混合物を篩いにかけてからポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒して乾燥させる。該顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムを篩いにかけて一緒に混合する。混合物を圧縮して適切な形状と大きさの錠剤を生成する。
B)錠剤 1錠あたり
式(1)の活性物質 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシデンプン 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微細に粉砕した活性物質、トウモロコシデンプンの一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩いにかけ、残りのデンプン及び水とこねて顆粒を形成し、乾燥させて篩いにかける。ナトリウムカルボキシメチルデンプンとステアリン酸マグネシウムを加えて混ぜ合わせ、混合物を圧縮して適切な大きさの錠剤を形成する。
式(1)の活性物質 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシデンプン 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微細に粉砕した活性物質、トウモロコシデンプンの一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩いにかけ、残りのデンプン及び水とこねて顆粒を形成し、乾燥させて篩いにかける。ナトリウムカルボキシメチルデンプンとステアリン酸マグネシウムを加えて混ぜ合わせ、混合物を圧縮して適切な大きさの錠剤を形成する。
C)アンプル溶液
式(1)の活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用水 5mL
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要に応じてpH 5.5〜6.5で溶かし、塩化ナトリウムを加えて等張にする。得られた溶液を熱源なしでろ過し、ろ液を無菌条件下でアンプルに移してからアンプルを滅菌し、融合によって封止する。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性物質を含む。
式(1)の活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用水 5mL
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要に応じてpH 5.5〜6.5で溶かし、塩化ナトリウムを加えて等張にする。得られた溶液を熱源なしでろ過し、ろ液を無菌条件下でアンプルに移してからアンプルを滅菌し、融合によって封止する。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性物質を含む。
Claims (18)
- 下記一般式(1)
R1は、下記部分構造(i)
を有する、1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで任意に置換されていてもよい5若しくは6員単環式又は9若しくは10員二環式ヘテロアリールを表し；
R2は、C6-10アリール及び5〜12員ヘテロアリールの中から選択される、1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで任意に置換されていてもよい基であり；
R3は、水素、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C3-5シクロアルキル及びハロゲンの中から選択され；
X1、X2及びX3は、それぞれ相互独立に窒素及びCR4の中から選択され、
このとき環A内の原子X1、X2及びX3の少なくとも1個かつ最高2個までが窒素原子であり、各R4は、水素、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C3-5シクロアルキル及びハロゲンの中から相互独立に選択され；
Qは、下記環
このとき上記5員環ヘテロアリール中、1〜3個の環水素原子は、それぞれ相互独立にC1-6アルキルによって置換されていてもよく；
L1は、(R2)-C(O)NH-及び(R2)-NHC(O)-の中から選択され；
各Rbは適切な置換基であり、相互独立に-ORc、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)NRgNRcRc、-C(O)NRgORc、-C(NRg)Rc、-N=CRcRc、-C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NRg)NRgNRcRc、-C(NORg)Rc、-C(NORg)NRcRc、-C(NNRgRg)Rc、-OS(O)Rc、-OS(O)ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)Rc、-OC(NRg)NRcRc、-ONRgC(O)Rc、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)2NRcRc、-NRgC(O)Rc、-NRgC(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-NRgC(O)NRgNRcRc、-NRgC(NRg)Rc、-N=CRcNRcRc、-NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NORg)Rc、-NRgS(O)Rc、-NRgS(O)ORc、-NRgS(O)2Rc、-NRgS(O)2ORc、-NRgS(O)2NRcRc、-NRgNRgC(O)Rc、-NRgNRgC(O)NRcRc、-NRgNRgC(NRg)Rc及び-N(ORg)C(O)Rc並びに二価置換基=O、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg及び=NNRgC(O)NRgRg（これらの二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
各Rcは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい基を表し；
各Rdは適切な置換基であり、相互独立に-ORe、-SRe、-NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(O)NRgNReRe、-C(O)NRgORe、-C(NRg)Re、-N=CReRe、-C(NRg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NRg)NRgNReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C(NNRgRg)Re、-OS(O)Re、-OS(O)ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)2NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)Re、-OC(NRg)NReRe、-ONRgC(O)Re、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)2NReRe、-NRgC(O)Re、-NRgC(O)ORe、-NRgC(O)NReRe、-NRgC(O)NRgNReRe、-NRgC(NRg)Re、-N=CReNReRe、-NRgC(NRg)ORe、-NRgC(NRg)NReRe、-NRgC(NRg)SRe、-NRgC(NORg)Re、-NRgS(O)Re、-NRgS(O)ORe、-NRgS(O)2Re、-NRgS(O)2ORe、-NRgS(O)2NReRe、-NRgNRgC(O)Re、-NRgNRgC(O)NReRe、-NRgNRgC(NRg)Re及び-N(ORg)C(O)Re並びに二価置換基=O、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg及び=NNRgC(O)NRgRg（これらの二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
各Reは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRf及び／又はRgで置換されていてもよい基を表し；
各Rfは適切な置換基であり、相互独立に-ORg、-SRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(ORg)Rg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg、-C(O)NRhNRgRg、-C(O)NRhORg、-C(NRh)Rg、-N=CRgRg、-C(NRh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NRh)NRhNRgRg、-C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg、-OS(O)Rg、-OS(O)ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)2NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)Rg、-OC(NRh)NRgRg、-ONRhC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)2NRgRg、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)ORg、-NRhC(O)NRgRg、-NRhC(O)NRhNRgRg、-NRhC(NRh)Rg、-N=CRgNRgRg、-NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、-NRhC(NORh)Rg、-NRhS(O)Rg、-NRhS(O)ORg、-NRhS(O)2Rg、-NRhS(O)2ORg、-NRhS(O)2NRgRg、-NRhNRhC(O)Rg、-NRhNRhC(O)NRgRg、-NRhNRhC(NRh)Rg及び-N(ORh)C(O)Rg並びに二価置換基=O、=S、=NRh、=NORh、=NNRhRh及び=NNRhC(O)NRhRh（これらの二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
各Rgは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRhで置換されていてもよい基を表し；
各Rhは、相互独立に水素、C1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される）
の化合物
（このとき前記化合物(1)は、任意にそれらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びその混合物の形態で存在してもよく、或いは全ての前記形態の医薬的に許容できる塩として存在してもよい）。 - 下記一般式(1)
R1は、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールであり；
R2は、C6-10アリール及び5〜12員ヘテロアリールの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい基であり；
R3は、水素、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C3-5シクロアルキル及びハロゲンの中から選択され；
X1、X2及びX3は、それぞれ相互独立に窒素及びCR4の中から選択され、
このとき原子X1、X2及びX3の少なくとも1個かつ最高2個までが窒素原子であり、各R4は、相互独立に水素、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C3-5シクロアルキル及びハロゲンの中から選択され；
Qは、窒素、酸素及びイオウの中から相互独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員へテロ芳香族基であり、任意にC1-6アルキルで置換されていてもよく
（このとき環AとR1は、それらのQへの結合について相互に1,3位に配置され、かつ環AとQは炭素-炭素結合で連結されている）；
L1は、(R2)-C(O)NH-及び(R2)-NHC(O)-の中から選択され；
各Rbは適切な置換基であり、相互独立に-ORc、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)NRgNRcRc、-C(O)NRgORc、-C(NRg)Rc、-N=CRcRc、-C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NRg)NRgNRcRc、-C(NORg)Rc、-C(NORg)NRcRc、-C(NNRgRg)Rc、-OS(O)Rc、-OS(O)ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)Rc、-OC(NRg)NRcRc、-ONRgC(O)Rc、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)2NRcRc、-NRgC(O)Rc、-NRgC(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-NRgC(O)NRgNRcRc、-NRgC(NRg)Rc、-N=CRcNRcRc、-NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NORg)Rc、-NRgS(O)Rc、-NRgS(O)ORc、-NRgS(O)2Rc、-NRgS(O)2ORc、-NRgS(O)2NRcRc、-NRgNRgC(O)Rc、-NRgNRgC(O)NRcRc、-NRgNRgC(NRg)Rc及び-N(ORg)C(O)Rc並びに二価置換基=O、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg及び=NNRgC(O)NRgRg（これらの二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
各Rcは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい基を表し；
各Rdは適切な置換基であり、相互独立に-ORe、-SRe、-NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(O)NRgNReRe、-C(O)NRgORe、-C(NRg)Re、-N=CReRe、-C(NRg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NRg)NRgNReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C(NNRgRg)Re、-OS(O)Re、-OS(O)ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)2NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)Re、-OC(NRg)NReRe、-ONRgC(O)Re、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)2NReRe、-NRgC(O)Re、-NRgC(O)ORe、-NRgC(O)NReRe、-NRgC(O)NRgNReRe、-NRgC(NRg)Re、-N=CReNReRe、-NRgC(NRg)ORe、-NRgC(NRg)NReRe、-NRgC(NRg)SRe、-NRgC(NORg)Re、-NRgS(O)Re、-NRgS(O)ORe、-NRgS(O)2Re、-NRgS(O)2ORe、-NRgS(O)2NReRe、-NRgNRgC(O)Re、-NRgNRgC(O)NReRe、-NRgNRgC(NRg)Re及び-N(ORg)C(O)Re並びに二価置換基=O、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg及び=NNRgC(O)NRgRg（これらの二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
各Reは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRf及び／又はRgで置換されていてもよい基を表し；
各Rfは適切な置換基であり、相互独立に-ORg、-SRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(ORg)Rg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg、-C(O)NRhNRgRg、-C(O)NRhORg、-C(NRh)Rg、-N=CRgRg、-C(NRh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NRh)NRhNRgRg、-C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg、-OS(O)Rg、-OS(O)ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)2NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)Rg、-OC(NRh)NRgRg、-ONRhC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)2NRgRg、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)ORg、-NRhC(O)NRgRg、-NRhC(O)NRhNRgRg、-NRhC(NRh)Rg、-N=CRgNRgRg、-NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、-NRhC(NORh)Rg、-NRhS(O)Rg、-NRhS(O)ORg、-NRhS(O)2Rg、-NRhS(O)2ORg、-NRhS(O)2NRgRg、-NRhNRhC(O)Rg、-NRhNRhC(O)NRgRg、-NRhNRhC(NRh)Rg及び-N(ORh)C(O)Rg並びに二価置換基=O、=S、=NRh、=NORh、=NNRhRh及び=NNRhC(O)NRhRh、これらの二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
各Rgは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRhで置換されていてもよい基を表し；
各Rhは、相互独立に水素、C1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員へテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される）
の化合物
（このとき前記化合物(1)は、任意にそれらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びその混合物の形態で存在してもよく、或いは全ての前記形態の医薬的に許容できる塩として存在してもよい）。 - 式中、
Qが、下記環
- 式中、
R1が、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい5若しくは6員単環式又は9若しくは10員二環式ヘテロアリールであり、かつ
Rb及びRcが、請求項2の定義どおりである、請求項2又は3に記載の化合物。 - 式中、
R1が、1つ以上の同一若しくは異なるRb2及び／又はRc2で置換されていているヘテロアリールであり；
各Rb2が適切な置換基であり、相互独立にハロゲン、-ORc2、-NRc2Rc2、-SRc2、-C(O)Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)Rc2、-C(O)ORc2、-NHC(O)Rc2、-C(O)NRc2Rc2、-NHC(O)ORc2、-CN、-NO2及びハロゲン並びに二価置換基=O（この二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
各Rc2が、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員へテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd2及び／又はRe2で置換されていてもよい基を表し；
各Rd2が適切な置換基であり、相互独立に-ORe2、-NRe2Re2、ハロゲン及び-C(O)ORe2の中から選択され；
各Re2が、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRf2及び／又はRg2で置換されていてもよい基を表し；
各Rf2が適切な置換基であり、相互独立に-ORg2、-CN、-C(O)NRg2Rg2及びハロゲンの中から選択され；
各Rg2が、相互独立に水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及びC6-10アリールの中から選択される、請求項1又は2又は4に記載の化合物。 - 式中、
R1が、下記基
R10が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及びC3-6シクロアルキルの中から選択される（このとき前記基は、可能な限り、任意に-OH、-OC1-6アルキル、-C1-6ハロアルキル、-OC3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6アルキル)及び-C(O)N(C1-6アルキル)2の中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよい）、請求項5に記載の化合物。 - 式中、
R1が、下記基
- 式中、
X1が窒素を表し、X2がCR4-1を表し、X3がCR4-2を表し、かつ
R4-1及びR4-2が、相互独立に水素、フッ素、塩素及びメチルの中から選択され、基R4-1及びR4-2の少なくとも1つが水素を表す、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、
R2が、フェニル及び5〜6員へテロアリールの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい基であり、かつ
Rb及びRcが請求項1の定義どおりである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、
R2が、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル及びピリミジルの中から選択されるヘテロアリールであり、かつ任意に、C3-7シクロアルキル、フェニル、4〜7員へテロシクロアルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、1-メチルプロピル、イソブチル、sec.-ブチル、tert.-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、1-エチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、tert.-ブトキシ、トリフルオロメトキシ、
- 式中、
R2が、フェニル
R5が、水素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル及び3〜7員へテロシクロアルキル（全ての前記基は、任意にC1-6アルキル、-CN又は-OHで置換されていてもよい）の中から選択され；
R6が、水素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、-CN、-OH、ハロゲン、-NHC1-6アルキル及び-N(C1-6アルキル)2（後の2つの基は、任意に該アルキル部にて置換基-N(C1-6アルキル)2で置換されていてもよい）の中から選択され；
R7が、水素、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-NHS(O)2C1-6アルキル、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-6アルキル、-S(O)2N(C1-6アルキル)2、
R9が、水素及びC1-6アルキルの中から選択され；
Rc1が、水素或いはC1-6アルキル及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd1及び／又はRe1で置換されていてもよい基を表し；
各Rd1が適切な置換基であり、相互独立に-ORe1、-NRe1Re1及びハロゲンの中から選択され；
各Re1が、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員へテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRf1及び／又はRg1で置換されていてもよい基を表し；
各Rf1が適切な置換基であり、相互独立に-ORg1、-NRg1Rg1及びハロゲン並びに二価置換基=O（この二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
各Rg1が、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5〜12員へテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRh1で置換されていてもよい基を表し；
各Rh1が、相互独立にC1-6アルキル及び二価置換基=O（この二価置換基は、非芳香族環系内でのみ置換基であり得る）の中から選択され；
或いは
基-NR9Rc1が、任意にRd1及びRe1の中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で置換されていてもよい、窒素含有3〜14員ヘテロシクロアルキル又は5〜12員へテロアリールを表し；
基-NR9Re1が、任意にRf1及びRg1の中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で置換されていてもよい、窒素含有3〜14員ヘテロシクロアルキル又は5〜12員へテロアリールを表し；
基-NR9Rg1が、任意に1つ以上の同一若しくは異なる基Rh1で置換されていてもよい、窒素含有3〜14員ヘテロシクロアルキル又は5〜12員へテロアリールを表し；
R8が、水素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-CN、ハロゲン、5〜12員へテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、請求項9に記載の化合物。 - 式中、
R5が、下記基
- 下記化合物
I-1 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-2 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ニコチンアミド;
I-3 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-ニコチンアミド;
I-4 N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-5 N-(5-tert-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-6 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-[4-メチル-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-ニコチンアミド;
I-7 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-ニコチンアミド;
I-8 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-(2-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ニコチンアミド;
I-9 N-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-10 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[4-フルオロ-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-11 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-ニコチンアミド;
I-12 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-(3-ピロリジン-1-イルメチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ニコチンアミド;
I-13 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-(イソプロピルアミノ-メチル)-2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-14 5-[4-(2-アセチルアミノ-チアゾール-5-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ニコチンアミド;
I-15 5-[4-(2-アセチルアミノ-チアゾール-5-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-(3-ピロリジン-1-イルメチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ニコチンアミド;
I-16 5-[4-(2-アセチルアミノ-チアゾール-5-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-ニコチンアミド;
I-17 5-[4-(2-アセチルアミノ-チアゾール-5-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-6-メチル-ニコチンアミド;
I-18 6-メチル-N-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-5-(4-ピリミジン-5-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ニコチンアミド;
I-19 N-[4-フルオロ-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-メチル-5-(4-ピリミジン-5-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ニコチンアミド;
I-20 N-[3-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-4-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-メチル-5-(4-ピリミジン-5-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ニコチンアミド;
I-21 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-6-メチル-5-(4-ピリミジン-5-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ニコチンアミド;
I-22 N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-6-メチル-5-(4-ピリミジン-5-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ニコチンアミド;
I-23 6-メチル-5-(4-ピリミジン-5-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ニコチンアミド;
I-24 5-[4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-ニコチンアミド;
I-25 N-[4-フルオロ-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-5-[4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-26 N-[3-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-4-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル]-5-[4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-27 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-[4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-28 N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-29 5-[4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ニコチンアミド;
I-30 N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-6-メチル-5-[4-(6-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ニコチンアミド;
I-31 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-6-メチル-5-[4-(6-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ニコチンアミド;
I-32 6-メチル-5-[4-(6-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ニコチンアミド;
I-33 N-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-5-[4-(6-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ニコチンアミド;
I-34 5-[4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-6-メチル-ニコチンアミド;
I-35 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-6-メチル-5-[4-(5-モルフォリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ニコチンアミド;
I-36 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-6-メチル-5-[4-(5-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-4-イル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ニコチンアミド;
I-37 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-6-メチル-5-{4-[5-(テトラヒドロ-フラン-3-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ニコチンアミド;
I-38 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-6-メチル-5-(4-{5-[メチル-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-アミノ]-ピリジン-3-イル}-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ニコチンアミド;
I-39 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-6-メチル-5-{4-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ニコチンアミド;
I-40 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-6-メチル-5-{4-[5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ニコチンアミド;
I-41 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-{4-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-42 N-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-43 N-[3-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-4-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-メチル-5-(4-チアゾール-5-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ニコチンアミド;
I-44 6-メチル-5-[4-(6-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[4-メチル-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-ニコチンアミド;
I-45 6-メチル-5-[4-(6-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-ニコチンアミド;
I-46 N-[3-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-4-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-メチル-5-(4-ピリジン-3-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ニコチンアミド;
I-47 5-[4-(6-アセチルアミノ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-4-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-48 5-[4-(2-アセチルアミノ-チアゾール-5-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-4-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-49 5-[4-(5-シアノ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-4-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-50 N-[3-(イソプロピルアミノ-メチル)-4-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-メチル-5-[4-(6-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ニコチンアミド;
I-51 6-メチル-N-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメトキシ-フェニル]-5-(4-チアゾール-5-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ニコチンアミド;
I-52 N-(4-クロロ-3-ジメチルアミノメチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-53 N-(4-クロロ-3-ピロリジン-1-イルメチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-54 N-[4-クロロ-3-(イソプロピルアミノ-メチル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-55 N-[4-クロロ-3-(イソブチルアミノ-メチル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-56 N-(3-ブロモ-4-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-57 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-4-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-58 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-59 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-60 N-{3-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-5-トリフルオロメチル-フェニル}-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-61 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-(4-メチル-3-モルフォリン-4-イル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ニコチンアミド;
I-62 N-(3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-63 N-[3-((S)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-4-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル]-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-64 N-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-5-(4-ピリミジン-5-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ニコチンアミド;
I-65 N-[3-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-4-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル]-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-66 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-(4-メチル-3-ピペリジン-1-イル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ニコチンアミド;
I-67 6-メチル-N-[4-メチル-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-5-(4-ピリミジン-5-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ニコチンアミド;
I-68 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(3-エチルアミノ-4-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-ニコチンアミド;
I-69 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-(3-モルフォリン-4-イル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ニコチンアミド;
I-70 N-[3-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-4-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル]-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-71 N-{3-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-4-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル}-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-72 6-メチル-5-(4-ピリミジン-5-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(3-ピロリジン-1-イルメチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ニコチンアミド;
I-73 N-(3-ジエチルアミノ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-74 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-(3-ピペリジン-1-イル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ニコチンアミド;
I-75 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(3-エチルアミノ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-ニコチンアミド;
I-76 N-[3-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-77 N-[3-((S)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-78 N-[3-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-79 6-メチル-N-[3-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-5-(4-ピリミジン-5-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ニコチンアミド;
I-80 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-6-メチル-5-(4-ピリジン-3-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ニコチンアミド;
I-81 6-メチル-5-(4-チアゾール-5-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ニコチンアミド;
I-82 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-6-メチル-5-(4-チアゾール-5-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ニコチンアミド;
I-83 N-(5-tert-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル)-6-メチル-5-(4-チアゾール-5-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ニコチンアミド;
I-84 N-(5-tert-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-85 5-[4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメトキシ-フェニル]-ニコチンアミド;
I-86 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-ニコチンアミド;
I-87 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-[3-(1-メチル-1.2.3.6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-ニコチンアミド;
I-88 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-[3-(1.2.3.6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-ニコチンアミド;
I-89 N-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-5-(4-チアゾール-5-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ニコチンアミド;
I-90 N-(4-クロロ-3-ピロリジン-1-イルメチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-[4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-91 5-[4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-(3-ピロリジン-1-イルメチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ニコチンアミド;
I-92 5-[4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-ニコチンアミド;
I-93 N-(3-ジメチルアミノメチル-4-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-94 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(3-{[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-4-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-ニコチンアミド;
I-95 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-(イソブチルアミノ-メチル)-4-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-96 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(4-メトキシ-3-{[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-5-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-ニコチンアミド;
I-97 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-(1-エチル-1.2.3.6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-4-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-98 N-[3-(1-シクロプロピルメチル-1.2.3.6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-4-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル]-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-99 N-[3-(1-sec-ブチル-1.2.3.6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-4-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル]-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-100 N-(3-ブロモ-2-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-101 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-[2-メチル-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-ニコチンアミド;
I-102 N-(3-ジメチルアミノメチル-2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-103 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-(イソプロピルアミノ-メチル)-4-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-104 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(2-メトキシ-3-ピロリジン-1-イルメチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-ニコチンアミド;
I-105 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-(イソブチルアミノ-メチル)-2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-106 N-(3-ジメチルアミノメチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-107 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-(イソプロピルアミノ-メチル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-108 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-(イソブチルアミノ-メチル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-109 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(3-{[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-5-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-ニコチンアミド;
I-110 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-(3-メチルアミノメチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ニコチンアミド;
I-111 N-(3-シクロプロピルアミノメチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-112 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(2-メトキシ-3-{[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-5-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-ニコチンアミド;
I-113 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(3-ヒドロキシメチル-4-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-ニコチンアミド;
I-114 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-(2-メチル-3-ピペリジン-1-イル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ニコチンアミド;
I-115 N-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-116 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(4-メトキシ-3-ピロリジン-1-イルメチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-ニコチンアミド;
I-117 N-(3-ジメチルアミノメチル-4-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-118 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-(2-メチル-3-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-4-イル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ニコチンアミド;
I-119 N-{3-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-2-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル}-5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-120 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-2-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-121 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-(2-メチル-3-ピロリジン-1-イル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ニコチンアミド;
I-122 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-(2-メチル-3-モルフォリン-4-イル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ニコチンアミド;
I-123 6-メチル-N-(3-ピロリジン-1-イルメチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-(4-チアゾール-5-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ニコチンアミド;
I-124 6-メチル-N-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメトキシ-フェニル]-5-(4-ピリミジン-5-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ニコチンアミド;
I-125 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-[4-メチル-3-(1-メチル-1.2.3.6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-ニコチンアミド;
I-126 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-[4-メチル-3-(1.2.3.6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-ニコチンアミド;
I-127 N-(4-クロロ-3-ピロリジン-1-イルメチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-5-(4-チアゾール-5-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ニコチンアミド;
I-128 N-[4-フルオロ-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-メチル-5-(4-チアゾール-5-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ニコチンアミド;
I-129 N-(4-メトキシ-3-ピロリジン-1-イルメチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-5-[4-(6-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ニコチンアミド;
I-130 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-N-(4-メチル-3-ピロリジン-1-イルメチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ニコチンアミド;
I-131 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-(イソブチルアミノ-メチル)-4-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-132 5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[3-(イソプロピルアミノ-メチル)-4-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-133 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-[4-(5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-134 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-{4-[5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-135 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-(4-{5-[4-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-メチル-ニコチンアミド;
I-136 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-6-メチル-5-[4-(4-モルフォリン-4-イル-3.4.5.6-テトラヒドロ-2H-1.3'-ビピリジニル-5'-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ニコチンアミド;
I-137 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-{4-[5-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-138 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-{4-[5-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-139 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-6-メチル-5-[4-(3.4.5.6.3'.4'.5'.6'-オクタヒドロ-2H.2'H-1.4';1'.3''-テルピリジン-5''-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ニコチンアミド;
I-140 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-{4-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-141 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-(4-{5-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル}-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-メチル-ニコチンアミド;
I-142 N-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-5-{4-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ニコチンアミド;
I-143 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-{4-[5-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-144 6-メチル-5-{4-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-N-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ニコチンアミド;
I-145 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-{4-[5-((S)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-146 N-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-5-{4-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ニコチンアミド;
I-147 N-(3-tert-ブチル-4-クロロ-フェニル)-6-メチル-5-{4-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ニコチンアミド;
I-148 N-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イル)-5-{4-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-149 5-{4-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-N-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-6-メチル-ニコチンアミド;
I-150 5-{4-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-N-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メチル-ニコチンアミド;
I-151 N-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-{4-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-152 5-{4-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-N-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ニコチンアミド;
I-153 N-(5-tert-ブチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-5-{4-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-154 N-(3-イソプロピル-イソオキサゾール-5-イル)-5-{4-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-155 N-(6-tert-ブチル-ピリミジン-4-イル)-5-{4-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-156 5-{4-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-N-(3-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-5-イル)-ニコチンアミド;
I-157 N-[3-(1-フルオロ-1-メチル-エチル)-イソオキサゾール-5-イル]-5-{4-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-158 N-[3-(1.1-ジメチル-プロピル)-イソオキサゾール-5-イル]-5-{4-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-159 N-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-5-{4-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-160 N-[3-(2.2-ジメチル-プロピル)-イソオキサゾール-5-イル]-5-{4-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-161 N-(2-tert-ブチル-ピリジン-4-イル)-5-{4-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-162 N-(3-tert-ブチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-{4-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-163 N-(5-tert-ブチル-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-{4-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-164 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-6-メチル-5-{4-[5-(4-プロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ニコチンアミド;
I-165 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-{4-[5-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-166 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-{4-[5-(4-シクロペンチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-167 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-{4-[5-(4-tert-ブチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-168 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-(4-{5-[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-メチル-ニコチンアミド;
I-169 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-(4-{5-[4-(3-メトキシ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-メチル-ニコチンアミド;
I-170 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-(4-{5-[4-(2-エトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-メチル-ニコチンアミド;
I-171 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-{4-[5-(4-イソブチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-172 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-{4-[5-(4-ブチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-173 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-{4-[5-(4-シクロヘキシルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-174 5-{4-[5-(4-アリル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-6-メチル-ニコチンアミド;
I-175 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-(4-{5-[4-(2-シアノ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-メチル-ニコチンアミド;
I-176 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-{4-[5-(4-ジメチルカルバモイルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-177 N-(6-tert-ブチル-ピリミジン-4-イル)-6-メチル-5-{4-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ニコチンアミド;
I-178 N-(2-tert-ブチル-ピリジン-4-イル)-6-メチル-5-{4-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ニコチンアミド;
I-179 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-(4-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-メチル-ニコチンアミド;
I-180 N-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-6-メチル-5-{4-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ニコチンアミド;
I-181 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-(4-{5-[4-(2.2-ジフルオロ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-メチル-ニコチンアミド;
I-182 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-6-メチル-5-(4-{5-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ニコチンアミド;
I-183 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-6-メチル-5-[4-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ニコチンアミド;
I-184 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-6-メチル-5-[4-(5-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ニコチンアミド;
I-185 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-6-メチル-5-[4-(5-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ニコチンアミド;
I-186 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-6-メチル-5-{4-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ニコチンアミド;
I-187 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-[4-(5-ジメチルアミノメチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ニコチンアミド;
I-188 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-{4-[5-(4-エチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-189 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-{4-[5-(3.3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-190 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-{4-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-191 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-(4-{5-[(エチル-メチル-アミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-メチル-ニコチンアミド;
I-192 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-{4-[5-((R)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-193 N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-5-{4-[5-((S)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ニコチンアミド;
I-194 5-[4-(5-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-6-メチル-ニコチンアミド;
XII-1 N-{5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ピリジン-3-イル}-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
XII-2 4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸{5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ピリジン-3-イル}-アミド;
XII-3 5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-カルボン酸{5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ピリジン-3-イル}-アミド;
XII-4 5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸{5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ピリジン-3-イル}-アミド;
XII-5 N-{5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ピリジン-3-イル}-4-フルオロ-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
XII-6 3-(シアノ-ジメチル-メチル)-N-{5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ピリジン-3-イル}-ベンズアミド;
XII-7 N-{5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ピリジン-3-イル}-4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
XII-8 N-{5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ピリジン-3-イル}-3-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
XII-9 N-{5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ピリジン-3-イル}-2-メチル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
XII-10 3-(シアノ-ジメチル-メチル)-N-[6-メチル-5-(4-ピリミジン-5-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド;
XII-11 3-(シアノ-ジメチル-メチル)-N-[6-メチル-5-(4-ピリジン-3-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド;
XII-12 3-(シアノ-ジメチル-メチル)-N-{5-[4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ピリジン-3-イル}-ベンズアミド;
XII-13 3-(シアノ-ジメチル-メチル)-N-{5-[4-(5-シアノ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ピリジン-3-イル}-ベンズアミド;
XII-14 N-{5-[4-(2-アセチルアミノ-チアゾール-5-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ピリジン-3-イル}-3-(シアノ-ジメチル-メチル)-ベンズアミド;
XII-15 N-{5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ピリジン-3-イル}-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
XII-16 N-{5-[4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ピリジン-3-イル}-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
XII-17 3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-N-[6-メチル-5-(4-ピリジン-3-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-5-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
XII-18 4-メチル-N-{6-メチル-5-[4-(6-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
XII-19 N-{5-[4-(2-アセチルアミノ-チアゾール-5-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ピリジン-3-イル}-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
XII-20 3-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-N-{5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ピリジン-3-イル}-5-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
XII-21 3-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-N-{5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ピリジン-3-イル}-5-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
XII-22 N-{5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ピリジン-3-イル}-3-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
XII-23 N-{6-メチル-5-[4-(2-メチル-チアゾール-5-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
XII-24 N-{5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ピリジン-3-イル}-3-[4-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-5-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
XII-25 N-{5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ピリジン-3-イル}-3-モルフォリン-4-イル-5-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
XII-26 3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-N-[6-メチル-5-(4-ピリミジン-5-イル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-5-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
XII-27 N-{5-[4-(5-シアノ-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ピリジン-3-イル}-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
XII-28 N-{5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ピリジン-3-イル}-3-[メチル-(1-メチル-ピロリジン-3-イル)-アミノ]-5-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
XII-29 3-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-N-{5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ピリジン-3-イル}-5-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
XII-30 N-{5-[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ピリジン-3-イル}-3-(1.2.3.6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-5-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
XII-31 4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸[5-(4-{5-[4-(3-メトキシ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-メチル-ピリジン-3-イル]-アミド;
XII-32 4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸(5-{4-[5-(4-tert-ブチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ピリジン-3-イル)-アミド;
XII-33 4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸[5-(4-{5-[4-(2-エトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-メチル-ピリジン-3-イル]-アミド;
XII-34 3-(シアノ-ジメチル-メチル)-N-(6-メチル-5-{4-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ピリジン-3-イル)-ベンズアミド;
XII-35 4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸(5-{4-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ピリジン-3-イル)-アミド;
XII-36 N-(6-メチル-5-{4-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ピリジン-3-イル)-3-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
XII-37 4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸(5-{4-[5-(4-イソブチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ピリジン-3-イル)-アミド;
XII-38 4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸(5-{4-[5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ピリジン-3-イル)-アミド;
XII-39 N-(5-{4-[5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ピリジン-3-イル)-4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
XII-40 4-メトキシ-N-(6-メチル-5-{4-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ピリジン-3-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
XII-41 4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸(6-メチル-5-{4-[5-(4-プロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ピリジン-3-イル)-アミド;
XII-42 N-(5-{4-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ピリジン-3-イル)-3-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
XII-43 N-(5-{4-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ピリジン-3-イル)-4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
XII-44 N-[5-(4-{5-[4-(2-エトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-メチル-ピリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
XII-45 N-(5-{4-[5-(4-tert-ブチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ピリジン-3-イル)-4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
XII-46 4-メトキシ-N-[5-(4-{5-[4-(3-メトキシ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-メチル-ピリジン-3-イル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
XII-47 N-(5-{4-[5-(4-tert-ブチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ピリジン-3-イル)-3-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
XII-48 N-[5-(4-{5-[4-(3-メトキシ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-メチル-ピリジン-3-イル]-3-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
XII-49 3-(シアノ-ジメチル-メチル)-N-(5-{4-[5-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ピリジン-3-イル)-ベンズアミド;
XII-50 3-(シアノ-ジメチル-メチル)-N-(5-{4-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ピリジン-3-イル)-ベンズアミド;
XII-51 3-(シアノ-ジメチル-メチル)-N-(5-{4-[5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ピリジン-3-イル)-ベンズアミド;
XII-52 3-(シアノ-ジメチル-メチル)-N-(5-{4-[5-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ピリジン-3-イル)-ベンズアミド;
XII-53 3-(シアノ-ジメチル-メチル)-N-[5-(4-{5-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル}-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-メチル-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド;
XII-54 N-[5-(4-{5-[4-(2-エトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-メチル-ピリジン-3-イル]-3-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
XII-55 N-(5-{4-[5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ピリジン-3-イル)-3-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
XII-56 N-(5-{4-[5-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ピリジン-3-イル)-3-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
XII-57 4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸(6-メチル-5-{4-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ピリジン-3-イル)-アミド;
XII-58 3-(シアノ-ジメチル-メチル)-N-[5-(4-{5-[4-(3-メトキシ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-メチル-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド;
XII-59 4-メトキシ-N-(6-メチル-5-{4-[5-(4-プロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-ピリジン-3-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
XII-60 N-(5-{4-[5-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ピリジン-3-イル)-4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
XII-61 3-(シアノ-ジメチル-メチル)-N-[5-(4-{5-[4-(2-エトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-メチル-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド;
XII-62 N-(5-{4-[5-(4-tert-ブチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3-トリアゾール-1-イル}-6-メチル-ピリジン-3-イル)-3-(シアノ-ジメチル-メチル)-ベンズアミド;
XII-63 3-(シアノ-ジメチル-メチル)-N-{5-[4-(5-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ピリジン-3-イル}-ベンズアミド;
XII-64 3-(シアノ-ジメチル-メチル)-N-{5-[4-(5-ジメチルアミノメチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-6-メチル-ピリジン-3-イル}-ベンズアミド;
XII-65 3-(シアノ-ジメチル-メチル)-N-{6-メチル-5-[4-(5-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-ピリジン-3-イル}-ベンズアミド;
- 薬物としての請求項1〜13のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の一般式(1)の1種以上の化合物又はその医薬的に許容できる塩を活性物質として含み、任意に通常の賦形剤及び／又は担体を一緒に含んでよい、医薬製剤。
- 癌、感染症、炎症性及び自己免疫性疾患の治療及び／又は予防用の請求項1〜13のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物。
- 癌の治療及び／又は予防用の請求項16に記載の一般式(1)の化合物。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物（ここで、前記化合物(1)は、任意にそれらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びその混合物の形態で存在してもよく、或いは全ての前記形態の医薬的に許容できる塩として存在してもよい）と、式(1)と異なる少なくとも1種の他の細胞分裂抑制又は細胞傷害活性物質とを含む医薬製剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08165437 | 2008-09-29 | ||
| EP08165437.8 | 2008-09-29 | ||
| PCT/EP2009/062551 WO2010034838A2 (en) | 2008-09-29 | 2009-09-28 | New chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2012504114A true JP2012504114A (ja) | 2012-02-16 |
| JP5603869B2 JP5603869B2 (ja) | 2014-10-08 |
Family
ID=40019293
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011528358A Active JP5603869B2 (ja) | 2008-09-29 | 2009-09-28 | 新規化合物 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8778929B2 (ja) |
| EP (1) | EP2350052B1 (ja) |
| JP (1) | JP5603869B2 (ja) |
| KR (1) | KR20110063574A (ja) |
| CN (1) | CN102227421A (ja) |
| AR (1) | AR073700A1 (ja) |
| AU (1) | AU2009295855A1 (ja) |
| BR (1) | BRPI0920608A2 (ja) |
| CA (1) | CA2738448A1 (ja) |
| CL (1) | CL2011000691A1 (ja) |
| CO (1) | CO6351739A2 (ja) |
| EA (1) | EA201100564A1 (ja) |
| EC (1) | ECSP11010930A (ja) |
| IL (1) | IL211744A0 (ja) |
| MA (1) | MA32656B1 (ja) |
| MX (1) | MX2011003292A (ja) |
| PE (1) | PE20110294A1 (ja) |
| TW (1) | TW201018670A (ja) |
| UY (1) | UY32146A (ja) |
| WO (1) | WO2010034838A2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013501737A (ja) * | 2009-08-14 | 2013-01-17 | バイエル・クロップサイエンス・アーゲー | 殺虫性カルボキサミド類 |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CL2008001943A1 (es) * | 2007-07-02 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos derivados de fenil-triazol, inhibidores de enzimas de señales especificas que participan del control de la proliferacion celular; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar cancer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes. |
| AR073501A1 (es) | 2008-09-08 | 2010-11-10 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de pirimido[5,4-d]pirimidina inhibidores de la tirosinoquinasa |
| KR20110063574A (ko) | 2008-09-29 | 2011-06-10 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 항증식성 화합물 |
| EP2398797B1 (en) | 2009-02-17 | 2013-11-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine derivatives for the inhibition of tyrosine kinases |
| JO3002B1 (ar) | 2009-08-28 | 2016-09-05 | Irm Llc | مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين |
| JP5871896B2 (ja) | 2010-03-26 | 2016-03-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｂ−ｒａｆキナーゼインヒビター |
| WO2011117382A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyridyltriazoles |
| US8710055B2 (en) | 2010-12-21 | 2014-04-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Triazolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors |
| US8889684B2 (en) | 2011-02-02 | 2014-11-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors |
| JP6165733B2 (ja) * | 2011-09-16 | 2017-07-19 | ノバルティス アーゲー | Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類 |
| JP6150813B2 (ja) | 2011-11-11 | 2017-06-21 | ノバルティス アーゲー | 増殖性疾患の治療方法 |
| WO2013078264A1 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical formulations |
| CA2769821C (en) | 2012-02-28 | 2020-08-11 | Michael Hatzinikolas | Self-releasing structural assembly |
| WO2013171641A1 (en) | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1 |
| US9340537B2 (en) | 2012-05-15 | 2016-05-17 | Novatis Ag | Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1 |
| US9278981B2 (en) | 2012-05-15 | 2016-03-08 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1 |
| ES2670601T3 (es) | 2012-05-15 | 2018-05-31 | Novartis Ag | Derivados de benzamida para la inhibición de la actividad de ABL1, ABL2 y BCR-ABL1 |
| US10421756B2 (en) | 2015-07-06 | 2019-09-24 | Rodin Therapeutics, Inc. | Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase |
| SI3319959T1 (sl) | 2015-07-06 | 2022-02-28 | Alkermes, Inc. | Hetero-halo inhibitorji histonske deacetilaze |
| EP3381904B1 (en) * | 2015-10-23 | 2021-07-28 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Novel nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound |
| CN106316864A (zh) * | 2016-08-22 | 2017-01-11 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 4‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺的制备方法 |
| MD3570834T2 (ro) | 2017-01-11 | 2022-04-30 | Alkermes Inc | Inhibitori biciclici ai histon deacetilazei |
| MA49839B1 (fr) | 2017-08-07 | 2022-05-31 | Alkermes Inc | Inhibiteurs bicycliques de la histone déacétylase |
| CN108707147A (zh) * | 2018-06-20 | 2018-10-26 | 桑文军 | 一种新型微管蛋白抑制剂及其在抗肿瘤药物中的应用 |
| MA53225A (fr) * | 2018-08-14 | 2021-06-23 | Biogen Ma Inc | Agents inhibiteurs d'ask1 |
| WO2020113094A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
| WO2022188792A1 (zh) * | 2021-03-12 | 2022-09-15 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 具有蛋白激酶抑制活性的杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1364949A1 (en) * | 2001-02-02 | 2003-11-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Jnk inhibitor |
| US20060100204A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cytokine heterocyclic compounds |
| WO2007076474A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Kalypsys, Inc. | Novel substituted pyridinyloxy and pyrimidinyloxy amides useful as inhibitors of protein kinases |
| JP2007528395A (ja) * | 2004-03-09 | 2007-10-11 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 慢性炎症性疾患の治療のためのサイトカイン生成のインヒビターとしての３−‘４−複素環−１，２，３−トリアゾール−１−イル−ｎ−アリール−ベンズアミド |
| WO2008003770A1 (de) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Phenyl substituierte heteroaryl-derivate und deren verwendung als antitumormittel |
| WO2008021388A1 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Kemia, Inc. | Heteroaryl derivatives as cytokine inhibitors |
| WO2008106692A1 (en) * | 2007-03-01 | 2008-09-04 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Pim kinase inhibitors and methods of their use |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU507066B1 (en) | 1977-09-06 | 1980-01-31 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 2-Substituted-5-Hydroxy-1h-Imidazole 4-Carbozamide Derivatives |
| JPH03174153A (ja) | 1989-09-20 | 1991-07-29 | Fuji Photo Film Co Ltd | カラー画像形成方法 |
| US5990133A (en) | 1995-02-02 | 1999-11-23 | Smithkline Beecham P.L.C. | Indole derivatives as 5-HT receptor antagonist |
| AU6526896A (en) | 1995-07-22 | 1997-02-18 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use |
| JP2003529536A (ja) | 1999-02-09 | 2003-10-07 | ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｃ１ｓ介在疾患および状態の処置法、およびそれのための化合物および組成物 |
| UA71971C2 (en) | 1999-06-04 | 2005-01-17 | Agoron Pharmaceuticals Inc | Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases |
| US6531478B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-03-11 | Cheryl P. Kordik | Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders |
| WO2003037274A2 (en) | 2001-11-01 | 2003-05-08 | Icagen, Inc. | Pyrazole-amides and-sulfonamides |
| US20040010027A1 (en) | 2001-12-17 | 2004-01-15 | Pharmacia & Upjohn Spa | Hydroxphenyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical comositions comprising them |
| JP2005162612A (ja) | 2002-01-09 | 2005-06-23 | Ajinomoto Co Inc | アシルスルホンアミド誘導体 |
| AU2003294388A1 (en) | 2002-11-27 | 2004-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 1, 2, 3- triazole amide derivatives as cytokine inhibitors |
| JP4895811B2 (ja) | 2003-09-11 | 2012-03-14 | ケミア，インコーポレイテッド | サイトカイン阻害剤 |
| EP1663953A1 (en) | 2003-09-24 | 2006-06-07 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| WO2005040152A1 (en) | 2003-10-20 | 2005-05-06 | E.I. Dupont De Nemours And Company | Heteroyclylphenyl-and heterocyclylpyridyl-substituted azolecarboxamides as herbicides |
| WO2005056535A1 (en) | 2003-12-03 | 2005-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-triazole amide derivatives as inhibitors of cytokine production |
| US7485657B2 (en) | 2004-05-12 | 2009-02-03 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cytokine heterocyclic compounds |
| AU2005304393B2 (en) | 2004-11-10 | 2012-09-27 | Synta Pharmaceuticals Corp. | IL-12 modulatory compounds |
| JP2007076376A (ja) | 2005-09-09 | 2007-03-29 | Yanmar Co Ltd | トラクタ |
| WO2007056016A2 (en) | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Kemia, Inc. | Bisamide cytokine inhibitors |
| WO2007075896A2 (en) | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Kemia, Inc. | Heterocyclic cytokine inhibitors |
| CA2647266A1 (en) | 2006-04-18 | 2007-10-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for making cytokine inhibiting compounds containing 4- and 5- imidazolyl rings and the intermediates thereof |
| AR060890A1 (es) | 2006-05-15 | 2008-07-23 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos derivados de pirimidina y composicion farmaceutica en base a ellos |
| US20080045489A1 (en) | 2006-07-07 | 2008-02-21 | Jianhua Chao | 3,4-di-substituted cyclobutene-1,2-diones as cxc-chemokine receptor ligands |
| PL2041138T3 (pl) | 2006-07-07 | 2014-11-28 | Bristol Myers Squibb Co | Pirolotriazyny jako inhibitory kinazy |
| WO2008008234A1 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-17 | Targegen, Inc. | 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors |
| WO2008079909A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators |
| WO2008089034A2 (en) | 2007-01-11 | 2008-07-24 | Kemia, Inc. | Cytokine inhibitors |
| WO2009003998A2 (en) | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antiproliferative compounds based on 5-membered heterocycles |
| CL2008001943A1 (es) | 2007-07-02 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos derivados de fenil-triazol, inhibidores de enzimas de señales especificas que participan del control de la proliferacion celular; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar cancer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes. |
| BRPI0814423B1 (pt) | 2007-07-17 | 2022-04-19 | Plexxikon, Inc | Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos |
| BRPI0916356B1 (pt) | 2008-07-24 | 2022-08-23 | Nerviano Medical Sciences S.R.L | 3,4-diaril pirazois como inibidores da proteína quinase |
| AR073501A1 (es) | 2008-09-08 | 2010-11-10 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de pirimido[5,4-d]pirimidina inhibidores de la tirosinoquinasa |
| KR20110063574A (ko) | 2008-09-29 | 2011-06-10 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 항증식성 화합물 |
| EP2398797B1 (en) | 2009-02-17 | 2013-11-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine derivatives for the inhibition of tyrosine kinases |
| JP5871896B2 (ja) | 2010-03-26 | 2016-03-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｂ−ｒａｆキナーゼインヒビター |
| WO2011117382A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyridyltriazoles |
| US8710055B2 (en) | 2010-12-21 | 2014-04-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Triazolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors |
| US20130023531A1 (en) | 2011-01-27 | 2013-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrimido[5,4-d]pyrimidylamino phenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors |
| US8889684B2 (en) | 2011-02-02 | 2014-11-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors |
-
2009
- 2009-09-28 KR KR1020117009679A patent/KR20110063574A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-09-28 UY UY0001032146A patent/UY32146A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-28 PE PE2011000796A patent/PE20110294A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-28 AR ARP090103730A patent/AR073700A1/es unknown
- 2009-09-28 TW TW098132738A patent/TW201018670A/zh unknown
- 2009-09-28 US US13/121,241 patent/US8778929B2/en active Active
- 2009-09-28 CA CA2738448A patent/CA2738448A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-28 WO PCT/EP2009/062551 patent/WO2010034838A2/en active Application Filing
- 2009-09-28 CN CN2009801476559A patent/CN102227421A/zh active Pending
- 2009-09-28 MX MX2011003292A patent/MX2011003292A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-28 BR BRPI0920608A patent/BRPI0920608A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-09-28 AU AU2009295855A patent/AU2009295855A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-28 JP JP2011528358A patent/JP5603869B2/ja active Active
- 2009-09-28 EA EA201100564A patent/EA201100564A1/ru unknown
- 2009-09-28 EP EP09783505.2A patent/EP2350052B1/en active Active
-
2011
- 2011-03-15 IL IL211744A patent/IL211744A0/en unknown
- 2011-03-25 CO CO11036947A patent/CO6351739A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-03-28 MA MA33729A patent/MA32656B1/fr unknown
- 2011-03-29 CL CL2011000691A patent/CL2011000691A1/es unknown
- 2011-03-29 EC EC2011010930A patent/ECSP11010930A/es unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1364949A1 (en) * | 2001-02-02 | 2003-11-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Jnk inhibitor |
| JP2007528395A (ja) * | 2004-03-09 | 2007-10-11 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 慢性炎症性疾患の治療のためのサイトカイン生成のインヒビターとしての３−‘４−複素環−１，２，３−トリアゾール−１−イル−ｎ−アリール−ベンズアミド |
| US20060100204A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cytokine heterocyclic compounds |
| WO2007076474A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Kalypsys, Inc. | Novel substituted pyridinyloxy and pyrimidinyloxy amides useful as inhibitors of protein kinases |
| WO2008003770A1 (de) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Phenyl substituierte heteroaryl-derivate und deren verwendung als antitumormittel |
| WO2008021388A1 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Kemia, Inc. | Heteroaryl derivatives as cytokine inhibitors |
| WO2008106692A1 (en) * | 2007-03-01 | 2008-09-04 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Pim kinase inhibitors and methods of their use |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013501737A (ja) * | 2009-08-14 | 2013-01-17 | バイエル・クロップサイエンス・アーゲー | 殺虫性カルボキサミド類 |
| US9227923B2 (en) | 2009-08-14 | 2016-01-05 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pesticidal carboxamides |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CO6351739A2 (es) | 2011-12-20 |
| CL2011000691A1 (es) | 2011-07-29 |
| ECSP11010930A (es) | 2011-04-29 |
| MA32656B1 (fr) | 2011-09-01 |
| JP5603869B2 (ja) | 2014-10-08 |
| CN102227421A (zh) | 2011-10-26 |
| AR073700A1 (es) | 2010-11-24 |
| PE20110294A1 (es) | 2011-05-26 |
| EP2350052A2 (en) | 2011-08-03 |
| TW201018670A (en) | 2010-05-16 |
| US20110312939A1 (en) | 2011-12-22 |
| MX2011003292A (es) | 2011-04-21 |
| WO2010034838A2 (en) | 2010-04-01 |
| IL211744A0 (en) | 2011-06-30 |
| CA2738448A1 (en) | 2010-04-01 |
| EA201100564A1 (ru) | 2011-12-30 |
| KR20110063574A (ko) | 2011-06-10 |
| AU2009295855A1 (en) | 2010-04-01 |
| US8778929B2 (en) | 2014-07-15 |
| UY32146A (es) | 2010-04-30 |
| EP2350052B1 (en) | 2014-08-13 |
| WO2010034838A3 (en) | 2010-11-18 |
| BRPI0920608A2 (pt) | 2019-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5603869B2 (ja) | 新規化合物 | |
| JP5153773B2 (ja) | フェニル置換ヘテロアリール誘導体及び抗癌剤としてのその使用 | |
| US10829487B2 (en) | Benzylamino substituted pyridopyrimidinones and derivatives as SOS1 inhibitors | |
| JP5871896B2 (ja) | Ｂ−ｒａｆキナーゼインヒビター | |
| JP6348492B2 (ja) | ブルトン型チロシンキナーゼ（ｂｔｋ）阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 | |
| US11001570B2 (en) | 6-amino-quinolinone compounds and derivatives as BCL6 inhibitors | |
| JP5603883B2 (ja) | Ｂ−Ｒａｆキナーゼを阻害するためのピリミドピリミジン誘導体 | |
| JP5612573B2 (ja) | 新規化学化合物 | |
| JP5969054B2 (ja) | Ｓｍａｃミメチックスとしての６−アルキニルピリジン | |
| JP2010531850A (ja) | 新規化合物 | |
| US20220249492A1 (en) | Anticancer combination therapy | |
| JP2011528026A6 (ja) | 新規化学化合物 | |
| JP7027343B2 (ja) | Ｃｄｋ８／ｃｄｋ１９阻害剤としての新しいフェニルピラゾリルアセトアミド化合物及び誘導体 | |
| WO2023099624A1 (en) | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer | |
| JP7285249B2 (ja) | Ｃｄｋ８／ｃｄｋ１９阻害剤としての新規な［１，６］ナフチリジン化合物及び誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20120214 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120927 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140127 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140130 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140418 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140425 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140526 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140602 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140627 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140723 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140822 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5603869 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |