CN109219607B - 二肽基肽酶-iv抑制剂的丁二酸盐的晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及二肽基肽酶‑IV抑制剂的丁二酸盐的晶型、其制备方法、药物组合物及应用。具体地涉及作为二肽基肽酶‑IV抑制剂的式(1)所示化合物(R)‑2‑((7‑(3‑氨基哌啶‑1‑基)‑3,5‑二甲基‑2‑氧代‑2,3‑二氢‑1H‑咪唑并(4,5‑b)吡啶‑1‑基)甲基)苯甲腈的丁二酸盐的晶型、其制备方法、药物组合物及应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种二肽基肽酶-IV抑制剂的丁二酸盐的晶型及其制备方法，药物组合物，以及其在制备用于治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病、高血糖、高血脂、胰岛素抗性疾病的药物中的应用。
背景技术
二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂是新一代口服II型糖尿病治疗药物，通过增强肠促胰岛素活性发挥作用，属于非胰岛素治疗药物。与常规的治疗糖尿病的药物相比，DPP-IV抑制剂没有体重增加和水肿等不良反应。
式(1)所示的化合物(R)-2-((7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲腈(本申请简称式(1)化合物，在专利申请CN102127072A中已有描述)为DPP-IV抑制剂类化合物，对DPP-IV有很强的抑制作用和很高的选择性。
晶型的研究在药物研发过程中发挥着重要的作用，专利申请CN102863440A公开了式(1)化合物的二盐酸盐晶型I，其具有优异的溶解度，稳定性，良好的降糖活性和药代动力学特性。为了满足制剂、生产、运输等情况的要求，我们进一步对式(1)化合物的晶型进行了研究，以期发现更好的晶型。
发明内容
本发明人在对式(1)化合物的继续研究过程中，发现了式(1)化合物的丁二酸盐的晶型，并确认了丁二酸盐的晶型I及晶型II。
本发明涉及结构式(1)的二肽基肽酶-IV抑制剂(R)-2-((7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲腈的丁二酸盐的晶型。本发明还涉及所述晶型的制备方法，包含所述晶型的药物组合物，以及所述晶型在制备预防和/或治疗非胰岛素依赖型糖尿病、高血糖、高血脂、胰岛素抗性疾病的药物中的应用。
本发明提供式(1)化合物的丁二酸盐晶型I：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射在4.8±0.2°、9.5±0.2°、14.5±0.2°、21.3±0.2°处有特征峰。
所述的式(1)化合物的丁二酸盐晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，除上文所述的特征峰以外，还在12.6±0.2°、16.6±0.2°、23.8±0.2°处有特征峰。
所述的式(1)化合物的丁二酸盐晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，除上文所述的特征峰以外，还在20.0±0.2°、21.8±0.2°、25.4±0.2°处有特征峰。
所述的式(1)化合物的丁二酸盐晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，除上文所述的特征峰以外，还在28.0±0.2°、29.3±0.2°处有特征峰。
所述的式(1)化合物的丁二酸盐晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，具有如图1所示的特征峰。
本发明还提供式(1)化合物的丁二酸盐晶型II：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射在6.0±0.2°、9.5±0.2°、12.2±0.2°、13.4±0.2°处有特征峰。
所述的式(1)化合物的丁二酸盐晶型II，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，除上文所述的特征峰以外，还在8.4±0.2°、11.4±0.2°、21.7±0.2°处有特征峰。
所述的式(1)化合物的丁二酸盐晶型II，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，除上文所述的特征峰以外，还在10.8±0.2°、16.9±0.2°、22.5±0.2°处有特征峰。
所述的式(1)化合物的丁二酸盐晶型II，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，具有如图2所示的特征峰。
本发明还提供式(1)化合物的丁二酸盐晶型的制备方法，通过以下方法可以得到晶型I和晶型II。
式(1)化合物的丁二酸盐晶型I的制备方法一：
式(1)化合物的晶型I在有机溶剂中获得。
式(1)化合物的丁二酸盐晶型I的制备方法一还可以表述为：
将式(1)化合物加入到有机溶剂中，升至一定温度，化合物溶解后，滴加一定摩尔比的丁二酸，维持一定温度，降温，过滤，干燥而得到式(1)化合物的丁二酸盐晶型I。
上述制备方法中所述的“有机溶剂”，包括但不限于酯类、酮类、醚类、腈类、芳香烃类、烷烃类中的一种或几种；选自酯类，优选脂肪酯类，更优选为甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯，进一步优选为乙酸丁酯、乙酸异丁酯；选自酮类，优选戊酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮，进一步优选为甲基异丁基酮；选自醚类，优选为乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、1，3-二氧六环，进一步优选为乙醚、1，4-二氧六环；选自腈类，优选乙腈或丙腈，进一步优选为乙腈；选自芳香烃类，优选为甲苯、二甲苯、二乙苯、三甲苯，优选二甲苯；选自烷烃类，优选丁烷、戊烷、已烷、庚烷、辛烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷，进一步优选戊烷、已烷、庚烷、环戊烷、环己烷。
上述制备方法中所述的“有机溶剂”更优选为乙腈、甲基异丁酮、乙醚。
上述制备方法中所述的“有机溶剂”还可以是混合溶剂，选自酮类/醚类、芳香烃类/醚类、酯类/醚类、烷类/醚类，优选为甲基异丁酮/乙醚、甲基异丁酮/1，4-二氧六环、二甲苯/乙醚、二甲苯/1，4-二氧六环、乙酸异丁酯/乙醚、乙酸丁酯/乙醚、乙酸丁酯/1，4-二氧六环、乙酸异丁酯/1，4二氧六环、戊烷/1，4-二氧六环、庚烷/1，4-二氧六环、环己烷/1，4-二氧六环。
上述制备方法中所述“一定温度”是指40℃-85℃，优选60℃-85℃，更优选80℃。
上述制备方法中所述“一定温度”，还可以指室温。
上述制备方法中所述“降温”是指降至10℃-30℃。若是室温条件下反应，则无需降温操作。
上述制备方法中所述的“一定摩尔比”，是指式(1)化合物与丁二酸的摩尔比≤2∶1，优选1∶4-2∶1，进一步优选为1∶2-2∶1，更优选1∶1。
式(1)化合物的丁二酸盐晶型I的制备方法一还可以表述为：
将式(1)化合物加入到有机溶剂中，升温至40℃-85℃，优选60℃-85℃，化合物溶解后，滴加与式(1)化合物的摩尔比小于或等于2∶1的丁二酸，维持40℃-85℃，优选60℃-85℃，降至室温，有晶体析出，将晶体过滤，干燥而得到所述化合物的丁二酸盐的晶型I。
上述制备方法中，所述干燥可为自然挥干，也可在一定温度下干燥，干燥温度≤100℃，优选20-60℃，更优选40-50℃。
式(1)化合物的丁二酸盐晶型II的制备方法一：
将式(1)化合物加入到溶剂中，升温至溶剂回流，化合物溶解后，加入一定摩尔比的丁二酸，维持一定时间后，降温析晶，过滤，得到的固体经XRPD测试，为丁二酸盐晶型II。
上述制备方法中所述的“溶剂”选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃等；优选甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃；上述“溶剂”还可以是混合溶剂，所述混合溶剂是指两种或两种以上溶剂按一定体积比例组成的混合溶剂，包括但不限于以下混合溶剂体系及比例：甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水、丙酮/水、丁酮/水、乙腈/水、四氢呋喃/水等，所述一定体积比为2∶1-20∶1，优选甲醇/水(10∶1)、乙醇/水(10∶1)、乙腈/水(10∶1)、异丙醇/水(19∶1)、异丙醇/水(9∶1)。
上述制备方法中所述的“溶剂”选自甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃或乙腈/水(10∶1)、乙醇/水(10∶1)、异丙醇/水(19∶1)、异丙醇/水(9∶1)。
本发明还提供包含式(1)化合物的丁二酸盐的晶型I或晶型II与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，其为药学上可接受的任一剂型，以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要其的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明还提供式(1)化合物的丁二酸盐的晶型I或晶型II在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病、高血糖、高血脂、胰岛素抗性疾病的药物中的应用。
本发明还提供用于治疗和/或预防患者的非胰岛素依赖型糖尿病、高血糖、高血脂、胰岛素抗性疾病的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的式(1)化合物的丁二酸盐的晶型I或晶型II。
本发明式(1)化合物的丁二酸盐晶型的主要优点包括：
(1)本发明提供的(R)-2-((7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲腈的丁二酸盐晶型I和晶型II溶解度较高，具有良好的稳定性，质量易控；
(2)所述本发明提供的丁二酸盐晶型I和晶型II可压性好，易于制剂；
(3)所述本发明提供的丁二酸盐晶型I和晶型II的pH值较高，不会对仪器造成腐蚀，利于保护仪器；
(4)所述本发明提供的丁二酸盐晶型I和晶型II制备方法操作简便，适合工业化生产。
(5)所述本发明提供的丁二酸盐晶型I和晶型II具有优异的生物利用度，药代动力学性质良好；
(6)所述本发明提供的丁二酸盐晶型I和晶型II具有良好的降糖效果，可用于治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病。
(7)所述本发明提供的丁二酸盐晶型I和晶型II具有良好的溶出度和流动性，易于制剂。
附图说明
图1是式(1)化合物的丁二酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图2是式(1)化合物的丁二酸盐晶型II的X-射线粉末衍射图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图3是式(1)化合物的丁二酸盐晶型I的差示扫描量热(DSC)热分析图和热重分析(TGA)曲线。
图4是式(1)化合物的丁二酸盐晶型I的1H NMR。
图5是式(1)化合物的丁二酸盐晶型I的压力与硬度曲线图，纵坐标表示硬度(kg)，横坐标表示压力(kn)。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：式(1)化合物的丁二酸盐晶型I的制备一
取式(1)化合物44.6g(0.12mol)，加入到2L圆底烧瓶中，悬浮于1593mL乙腈中，升温至80℃，游离体溶解，加入15.4g(1.1当量)丁二酸，加入后立即有白色固体析出，维持80℃1小时后降至室温，过滤，滤饼40℃真空干燥10小时，称重57.6g，收率98.3％。经XRPD测试，为丁二酸盐晶型I。
实施例2：式(1)化合物的丁二酸盐晶型I的制备二
称取一定质量的式(1)化合物的丁二酸盐于玻璃小瓶中，共26份。向26个小瓶中分别加入一定体积的26种溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、2-丁酮、四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、丙酮、水、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正丙醇、异戊醇、乙酸丁酯、甲酸乙酯、1，4-二氧六环、正丁醇、戊烷、庚烷、环己烷、甲基异丁酮、二甲苯、乙酸异丁酯、乙醚)。经搅拌、超声等手段，使样品充分溶解。随后，各瓶中均取出约2mL药液，过滤至编号为1-26的26个试剂管中。所得26种滤液分别分布于2个96孔板中。第一个96孔板中依次加入上述1-13种溶剂中的一种或两种，第二个96孔板中依次加入上述14-26种溶剂中的一种或两种，96孔板用扎孔的封口膜密封后，置于通风橱中，大气环境下自然挥干。其中在以下混合溶剂中得到晶型I，铺板后的剩余溶液中，在甲基异丁基酮中析出的也是晶型I。
制备丁二酸盐的晶型I所用溶剂
| 混合溶剂 | 溶剂1 | 溶剂2 |
| 1 | 甲基异丁酮 | 乙醚 |
| 2 | 二甲苯 | 乙醚 |
| 3 | 乙酸异丁酯 | 乙醚 |
| 4 | 乙醚 | 乙醚 |
| 5 | 1，4-二氧六环 | 戊烷 |
| 6 | 1，4-二氧六环 | 庚烷 |
| 7 | 1，4-二氧六环 | 环己烷 |
| 8 | 1，4-二氧六环 | 甲基异丁酮 |
| 9 | 1，4-二氧六环 | 二甲苯 |
| 10 | 1，4-二氧六环 | 乙酸异丁酯 |
| 11 | 乙酸丁酯 | 乙醚 |
| 12 | 乙酸丁酯 | 1，4-二氧六环 |
实施例3：式(1)化合物的丁二酸盐晶型II的制备一
取式(1)化合物8份，每份200mg，置于10mL圆底烧瓶中，各自加入下表中的溶剂，升温至溶剂回流，溶清后，加入69mg(1.1当量)丁二酸，降温至室温，析出固体，过滤，得到的固体经XRPD测试，为丁二酸盐晶型II。
| 投料量 | 溶剂及比例 |
| 2mL | 四氢呋喃 |
| 3mL | 丙酮 |
| 5.5mL | 乙腈∶水＝10∶1 |
| 2mL | 甲醇 |
| 4mL | 乙醇 |
| 1mL | 乙醇∶水＝10∶1 |
| 2mL | 异丙醇∶水＝19∶1 |
| 2mL | 异丙醇∶水＝9∶1 |
对通过上述方法制得的晶型I和晶型II，进行测定：
X-射线粉末衍射测定
X-射线粉末衍射测定的条件：Cu钯，
：1.540598，步长0.0262，每步1秒。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射的晶型I在4.8±0.2°、9.5±0.2°、14.5±0.2°、21.3±0.2°处有特征峰；还在12.6±0.2°、16.6±0.2°、23.8±0.2°处有特征峰；还在20.0±0.2°、21.8±0.2°、25.4±0.2°处有特征峰；还在28.0±0.2°、29.3±0.2°处有特征峰。
以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射的晶型II在6.0±0.2°、9.5±0.2°、12.2±0.2°、13.4±0.2°处有特征峰；还在8.4±0.2°、11.4±0.2°、21.7±0.2°处有特征峰；还在10.8±0.2°、16.9±0.2°、22.5±0.2°处有特征峰。
用X-射线粉末衍射测定本发明的晶型时，有时由于测定的仪器或测定的条件，对于测得的峰而言会稍有测定误差，因此在确定结晶结构时，应该将此误差考虑在内，因此本申请人在确定2θ角度时考虑了误差范围(±0.2°)。
式(1)化合物的丁二酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱示于图1中，该晶型I在以下衍射角度2θ(°)处有特征峰：4.8±0.2°、9.5±0.2°、12.6±0.2°、14.5±0.2°、16.6±0.2°、20.0±0.2°、21.3±0.2°、21.8±0.2°、23.8±0.2°、25.4±0.2°、28.0±0.2°、29.3±0.2°。
式(1)化合物的丁二酸盐晶型II的X-射线粉末衍射图谱示于图2中，晶型II在以下衍射角度2θ(°)处有特征峰：6.0±0.2°、8.4±0.2°、9.5±0.2°、10.8±0.2°、11.4±0.2°、12.2±0.2°、13.4±0.2°、16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°。
热重分析
测试条件：取2-3mg样品，精密称重，置于已平衡的铝制样品盘中，样品以10℃/min的速率加热至200-300℃。氮气对天平室和样品室的氮气流量分别是40mL/min和60mL/min。
式(1)化合物的丁二酸盐晶型I的TGA曲线显示于图3中。
差示扫描量热法
通过差示扫描量热法(DSC)研究式(1)化合物的丁二酸盐晶型I的固态热性能。晶型I的DSC曲线显示于图3中。
测定条件：用氮气以50mL/min吹扫，在室温至200-250℃之间以10℃/分钟加热速率收集数据，在吸热峰朝下的情况下绘图。
核磁分析(1H NMR)
仪器：配备有B-ACS 120自动进样系统的Bruker Advance 300。溶剂：氘代DMSO。
式(1)化合物的丁二酸盐晶型I的核磁氢谱显示于图4中。
实施例4：式(1)化合物的丁二酸盐晶型I的pH值测定
供试品：
式(1)化合物的丁二酸盐晶型I，按照实施例中的方法制备；
式(1)化合物的二盐酸盐晶型I，按照CN102127072A中的方法制备。
试验方法：
参照《中国药典》2015年版四部通则0631pH值测定法测定。
精密称取样品，加水6mL，超声溶解，制成每1mL中含有式(1)化合物6.25mg的溶液，将溶液按照《中国药典》2015年版四部通则0631pH值测定法测定其pH值。
试验结果：
表1：pH值测定结果
| 样品名称 | pH值 |
| 式(1)化合物的二盐酸盐晶型I | 2.0 |
| 式(1)化合物的丁二酸盐晶型I | 4.8 |
试验结论：
二盐酸盐晶型I的pH值为2.0，而丁二酸盐晶型I的pH值为4.8，酸性较弱，与二盐酸盐晶型I相比，丁二酸盐晶型I具有较高的pH值，在大生产中可以降低对仪器的腐蚀，利于仪器的维护及成本的节约，且可以保证产品的质量，更加有利于工业化大生产的进行。
实施例5：式(1)化合物的丁二酸盐晶型I的稳定性考察
供试品：
式(1)化合物丁二酸盐的晶型I，按照实施例中的方法制备；
考察条件
将供试品分别在60℃、40℃/RH75％放置14天，分别于第7、14天取样，测定纯度及XRD，与0天的样品进行比较。
试验结果：
表2：考察结果
试验结论：
式(1)化合物的丁二酸盐的晶型I，在上述条件下放置14天，纯度及XRD图谱均没有明显变化，说明了式(1)化合物丁二酸盐的晶型I具有良好的稳定性，便于药品的制备、运输和储藏，更利于保证药物使用的有效性和安全性。
实施例6：式(1)化合物的丁二酸盐晶型I的可压性考察
1、试验方法
取式(1)化合物的二盐酸盐晶型I、丁二酸盐晶型I适量，分别加入适量的相同辅料充分混合后进行压片，每次称取100mg混粉作为装样量，通过对片厚进行调节，可以获得压片压力与素片硬度的数据，对最终数据进行整理分析，实验结果如图5所示。
2、试验结果
二盐酸盐晶型I的混粉无论如何增大压力都无法获得完整成型的素片，硬度一直为0kg，如图5中所示的与横坐标重合的直线；而丁二酸盐晶型I的素片硬度随压力增大而增大，如图5中所示。所以，丁二酸盐晶型I的可压性要远远优于二盐酸盐晶型I的可压性，与二盐酸盐晶型I相比，优势明显，原料药可压性的提高，可以简化制剂工艺，提高制剂效率，利于进行放大生产，实现工业上的产业化。
Claims (8)
1.式(1)所示化合物(R)-2-((7-(3-氨基哌啶-1-基)-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲腈的丁二酸盐的晶型I，其特征在于，所述式(1)所示化合物与丁二酸的摩尔比为1:1，且使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在4.8±0.2°、9.5±0.2°、12.6±0.2°、14.5±0.2°、16.6±0.2°、20.0±0.2°、21.3±0.2°、21.8±0.2°、23.8±0.2°、25.4±0.2°处有特征峰；
2.如权利要求1所述的晶型I的制备方法，其特征在于，将化合物(R)-2-((7-(3-氨基哌啶-1-基)-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲腈加入到有机溶剂中，升至一定温度，化合物溶解后，滴加一定摩尔比的丁二酸，维持一定温度，降温，过滤，干燥而得到所述化合物的丁二酸盐的晶型I。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的一定温度为40℃-85℃，或者为室温。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，将化合物(R)-2-((7-(3-氨基哌啶-1-基)-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲腈加入到有机溶剂中，升温至40℃-85℃，化合物溶解后，滴加与(R)-2-((7-(3-氨基哌啶-1-基)-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲腈摩尔比小于或等于2:1的丁二酸，维持40℃-85℃，降温，过滤，干燥而得到所述化合物的丁二酸盐的晶型I。
5.如权利要求2或3或4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自酯类、酮类、醚类、腈类、芳香烃类或烷烃类中的一种或几种。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述酯类为甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯；所述酮类为戊酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮；所述醚类为乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、1,3-二氧六环；所述腈类为乙腈；所述芳香烃类溶剂为甲苯、二甲苯、二乙苯、三甲苯；所述烷烃类溶剂为丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷。
7.药物组合物，包含如权利要求1中所述的式(1)所示化合物的丁二酸盐的晶型I和一种或多种药用载体，其为药学上可接受的任一剂型。
8.权利要求1中所述的化合物(R)-2-((7-(3-氨基哌啶-1-基)-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲腈的丁二酸盐的晶型I或者其与一种或多种降糖药物的组合在制备用于治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病、高血糖、高血脂、胰岛素抗性疾病的药物中的应用。
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