CN102863440A - 二肽基肽酶-iv抑制剂的盐的晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及二肽基肽酶-IV抑制剂的盐的晶型I及其制备方法和应用。具体地涉及作为二肽基肽酶-IV抑制剂的式(1)所示化合物(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈的二盐酸盐的晶型I及其制备方法和应用。式(1)所示二肽基肽酶-IV抑制剂二盐酸盐的晶型I的特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射在8.7±0.2°、19.4±0.2°、23.5±0.2°、27.2±0.2°处有特征峰。
Figure DSA00000752165200011

Description

二肽基肽酶-IV抑制剂的盐的晶型
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及二肽基肽酶-IV抑制剂的盐的晶型I及其制备方法和应用。
2、背景技术
二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂是新一代口服2型糖尿病治疗药物，通过增强肠促胰岛素活性发挥作用，属于非胰岛素治疗药物。与常规的治疗糖尿病的药物相比，DPP-IV抑制剂没有体重增加和水肿等不良反应。
式(1)所示的化合物(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈(说明书中简称化合物A，在专利申请CN201010291056.9中已有描述)为DPP-IV抑制剂类化合物，对DPP-IV有很强的抑制作用和很高的选择性。
式(1)
在药物研发中晶型的研究非常重要，化合物的晶型不同，将导致其稳定性、溶解度等性质的不同。因此本发明人对化合物A或其盐的晶型进行了大量的研究，由此确认和发明了化合物A的盐的晶型。
3、发明内容
本发明的目的是要解决上述存在的问题，提供稳定性更好，操作性更好，生物利用度和溶解度好的化合物A或其盐的晶型及其制备方法。
本发明提供式(1)所示化合物A的二盐酸盐的晶型I：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射在8.7±0.2°、19.4±0.2°、23.5±0.2°、27.2±0.2°处有特征峰。
Figure BSA00000752165500021
式(1)
所述的化合物A的二盐酸盐的晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，除上文所述的特征峰以外，还在12.5±0.2°、22.5±0.2°、25.5±0.2°处有特征峰。
所述的化合物A的二盐酸盐的晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，除上文所述的特征峰以外，还在11.7±0.2°、14.6±0.2°、26.0±0.2°处有特征峰。
本发明还提供化合物A的二盐酸盐的晶型I的制备方法。
将化合物A溶于有机溶剂中，升温，滴加一定化学计量比的盐酸，滴加完毕后搅拌，过滤，干燥而得到化合物A的二盐酸盐的晶型I。
上述制备方法中所述的用来溶解化合物A的“有机溶剂”选自含有1-4个碳原子的低级醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等；含有3-6个碳原子的低级酮，如丙酮、丁酮等；乙腈；丙腈或者四氢呋喃等；优选乙醇。
上述制备方法中所述的用来溶解化合物A的“有机溶剂”还可以是混合溶剂，所述混合溶剂是指两种或两种以上有机溶剂按一定体积比例组成的混合溶剂，或有机溶剂与水按一定体积比例组成的混合溶剂；包括但不限于以下混合溶剂体系及比例：甲醇/水(40∶1)、乙醇/水
(40∶1)、乙腈/水(25∶1)、四氢呋喃/水(40∶1)、丙酮/水(30∶1)、1，4-二氧六环/水(25∶1)等；甲醇/乙腈、甲醇/四氢呋喃、甲醇/二氯甲烷、甲醇/乙酸乙酯、甲醇/甲基叔丁基醚、甲醇/正己烷、甲醇/甲苯、乙醇/乙腈、乙醇/四氢呋喃、乙醇/二氯甲烷、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/甲基叔丁基醚、乙醇/正己烷、乙醇/甲苯、异丙醇/乙腈、异丙醇/四氢呋喃、异丙醇/二氯甲烷、异丙醇/乙酸乙酯、异丙醇/甲基叔丁基醚、异丙醇/正己烷、异丙醇/甲苯、乙腈/甲基叔丁基醚、乙腈/乙酸乙酯、乙腈/二氯甲烷、乙腈/四氢呋喃、乙腈/正己烷、乙腈/甲苯、甲基叔丁基醚/乙酸乙酯、甲基叔丁基醚/二氯甲烷、甲基叔丁基醚/四氢呋喃、甲基叔丁基醚/正己烷、甲基叔丁基醚/甲苯、乙酸乙酯/二氯甲烷、乙酸乙酯/四氢呋喃、乙酸乙酯/正己烷、乙酸乙酯/甲苯、二氯甲烷/四氢呋喃、二氯甲烷/正己烷、二氯甲烷/甲苯、四氢呋喃/正己烷、四氢呋喃/甲苯、正己烷/甲苯(以上混合溶剂体积比为1∶1)等；优选“含有1-4个碳原子的低级醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等；含有3-6个碳原子的低级酮，如丙酮、丁酮等；乙腈；丙腈或者四氢呋喃等”中的两种或两种以上有机溶剂按一定体积比例组成的混合溶剂或这些有机溶剂与水按一定体积比例组成的混合溶剂；更优选乙醇/水混合溶剂。
上述制备方法中所述的“一定化学计量比”，是指化合物A与盐酸的摩尔比≤1∶2，优选1∶4-1∶2。
本发明还提供化合物A的二盐酸盐的晶型I与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以以口服的方式施用于需要这种治疗的患者。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
本发明还提供化合物A的二盐酸盐的晶型I在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病的药物中的应用。
附图说明
图1是化合物A二盐酸盐的晶型I的X-射线粉末衍射图谱，纵坐标表示衍射强度(CPS)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图2是化合物A二盐酸盐的晶型I的X-射线单晶衍射单分子结构图。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1化合物A二盐酸盐的晶型I的制备
化合物A    化合物A二盐酸盐
取化合物A 100g(0.27mol)加入三口烧瓶中，加入乙醇500mL，油浴升温到60℃，滴加49.5mL浓盐酸(12mol/L)，滴加完毕搅拌1小时，冷却至室温后再搅拌1小时，抽滤，35℃真空干燥得化合物A二盐酸盐的晶型I 70g，收率58.6％。
对通过上述方法制得的晶型I，进行测定：
(1)X-射线粉末衍射测定
X-射线粉末衍射测定的条件：Cu-Kα线、
Figure BSA00000752165500032
(单色器)、通过D/MAX-RB型X射线衍射仪测得。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射在8.7±0.2°、19.4±0.2°、23.5±0.2°、27.2±0.2°处有特征峰；还在12.5±0.2°、22.5±0.2°、25.5±0.2°处有特征峰；还在11.7±0.2°、14.6±0.2°、26.0±0.2°处有特征峰。
用X-射线粉末衍射测定本发明的晶型时，有时由于测定的仪器或测定的条件，对于测得的峰而言会稍有测定误差，因此在确定结晶结构时，应该将此误差考虑在内，因此本申请人在确定2θ角度时考虑了误差范围(±0.2°)。X-射线粉末衍射：X-射线粉末衍射图谱示于图1中，该晶型I在以下衍射角度2θ(°)处有峰：8.70°、11.66°、12.46°、14.62°、19.38°、22.50°、23.52°、25.42°、26.00°、27.14°。
(2)X-射线单晶衍射测定
单晶衍射的测定条件：
仪器型号：Oxford Xcalibur，Eos，Gemini：versatile dual-source system(通用双源系统)
衍射光源：′Cu-Kα′
单晶解析方法：直接法
结构精修方法：全矩阵最小二乘法(SHELX-97)
根据单晶衍射得到晶型I的分子结构图在图2中显示，其晶胞参数如下：
Figure BSA00000752165500041
注：图2中的C11和C12表示两个HCl。
实施例2化合物A的二盐酸盐的晶型I的水溶性考察
表1溶解度
Figure BSA00000752165500051
可见，化合物A的水溶性极差，在水中几乎不溶或不溶。而化合物A二盐酸盐的晶型I在水中极易溶解，口服用药生物利用度高。
实施例3化合物A的二盐酸盐的晶型I的稳定性考察
供试品：
化合物A二盐酸盐的晶型I：通过实施例1制得；
影响因素试验考察条件分别在高温60℃(内层用药品包装用塑料袋外套铝箔密封包装)、高湿RH75％±5％(平铺于干燥洁净表面皿中)、光照4500Lx±500Lx(平铺于干燥洁净表面皿中)条件下放置，分别于第5、10天取样，测定有关物质及化合物A的含量，与0天的样品进行比较。
长期稳定性试验考察条件在温度25℃±2℃、RH60％±10％条件下放置，分别于第3、6、9、12、18个月末取样，测定有关物质及化合物A的含量，与0天的样品进行比较。在考察期间，样品内层用药品包装用塑料袋外套铝箔密封包装。
含量测定按照中国药典2010版附录V D高效液相色谱法，采用外标法进行测定。
有关物质测定按照中国药典2010版附录V D高效液相色谱法，采用面积归一化法进行测定。
实验结果：见下表。
表2影响因素试验考察结果
Figure BSA00000752165500061
表3长期稳定性试验考察结果
Figure BSA00000752165500062
本发明人对所得化合物A二盐酸盐的晶型I的稳定性进行了考察，由其结果可知，化合物A二盐酸盐的晶型I在高温、高湿和光照的条件下，及在长期稳定性考察实验中，有关物质和化合物A的含量都基本没有变化，表明化合物A二盐酸盐的晶型I具有较高的稳定性，便于药品的制备、储存和运输，有效期长，更利于保证药物使用的有效性和安全性。
实施例4化合物A二盐酸盐的晶型I的药理实验
供试品：实施例1制备得到的化合物A二盐酸盐的晶型I
实验动物：C57BL/6小鼠40只
方法：试验前一天下午5点将小鼠的食物移走，空腹过夜，第二天上午九点测定空腹血糖，为-30分钟血糖，称量记录体重，均衡血糖和体重随机分成4组，分别为背景对照组、溶媒对照组、给药组1和给药组2，按体重给药，分别给予溶媒(0.9％氯化钠注射液)、供试品1mg/kg和供试品3mg/kg，给药容积10mL/kg。灌胃给药后30分钟，测定血糖，为0分钟血糖，溶媒对照组、给药组1和给药组2再灌胃给予葡萄糖，剂量为3g/kg，背景对照组灌胃给予0.9％氯化钠注射液，灌胃容积为10mL/kg。然后测定给予葡萄糖后20、40、60和120分钟的血糖值。
数据分析和处理：计算OGTT(口服葡萄糖耐量试验)时间-血糖曲线下面积(AUC)，溶媒对照组和各给药组AUC减去背景对照组的AUC得净变量AUC(ΔAUC)，抑制率(％)＝100×(ΔAUC溶媒对照组-ΔAUC)/ΔAUC溶媒对照组，其中ΔAUC为各给药组的净变量AUC，ΔAUC溶 媒对照组为溶媒对照组的净变量AUC。给药组与溶媒对照组比较，采用t-test值分析，均以p＜0.05为有显著性差异。
结果：给药供试品1mg/kg或3mg/kg时，对血糖AUC的抑制率分别为57％和65％。
结论：化合物A二盐酸盐的晶型I具有显著的降糖作用，可治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病。
实施例5化合物A的二盐酸盐的晶型I在SD大鼠体内的药代动力学研究
供试品：实施例1制备得到的化合物A的二盐酸盐的晶型I
实验动物：SD(Sprague Dwaley)大鼠，12只
方法：SD大鼠，分为静脉注射给药组和灌胃给药组，每组6只，雌雄各半，给药剂量均为10mg/kg(以化合物A计)。静脉注射给药途径给药容积为5mL/kg，灌胃给药途径给药容积为10mL/kg。采血时间点依次为：给药前(0min)和给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h。给药后经尾静脉或眼内眦采血约150μL至肝素钠抗凝管中，全血置于高速冷冻离心机中(8000转/分，0-4℃)离心6min，分离上层血浆清液保存于冰箱中待测，所有血样在采血后30min内离心完成。采用LC-MS/MS法测定SD大鼠血浆中化合物A的药物浓度。
数据分析和处理：绘制血药浓度-时间曲线，采用Pharsight Phoenix 6.1中的非房室模型计算药代动力学参数。
结果：SD大鼠静脉注射给药后血浆清除率(CL)为2.40L/h/kg，表观分布容积(Vd)为6.17L/kg；生物利用度(F％)为96.56％。
结论：化合物A二盐酸盐的晶型I在SD大鼠体内的生物利用度高，临床给药剂量低，大大节约治疗成本。

Claims (13)

1.式(1)所示化合物(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈的二盐酸盐的晶型I，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在8.7±0.2°、19.4±0.2°、23.5±0.2°、27.2±0.2°处有特征峰，
Figure FSA00000752165400011
式(1)。
2.如权利要求1所述的晶型I，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在12.5±0.2°、22.5±0.2°、25.5±0.2°处有特征峰。
3.如权利要求2所述的晶型I，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在11.7±0.2°、14.6±0.2°、26.0±0.2°处有特征峰。
4.如权利要求1、2或3所述的晶型I的制备方法，其特征在于，将化合物(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈溶于有机溶剂中，升温，滴加一定化学计量比的盐酸，滴加完毕后搅拌，过滤，干燥而得到所述化合物的二盐酸盐的晶型I。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自含有1-4个碳原子的低级醇、含有3-6个碳原子的低级酮、乙腈、丙腈或者四氢呋喃。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为含有1-4个碳原子的低级醇，其选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为选自含有1-4个碳原子的低级醇、含有3-6个碳原子的低级酮、乙腈、丙腈或者四氢呋喃中的两种或两种以上组成的混合溶剂。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇/水混合溶剂。
10.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈与盐酸的摩尔比小于或等于1∶2。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈与盐酸的摩尔比为1∶4-1∶2。
12.一种药物组合物，其特征在于，含有如权利要求1-3中任一项所述的式(1)所示化合物的二盐酸盐的晶型I。
13.权利要求1-3中任一项所述的化合物(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈二盐酸盐的晶型I在制备用于治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病的药物中的应用。
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