JP2014520763A - ジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤の塩の結晶形i、及びその製造方法並びにその応用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の塩の結晶形I、及びその製造方法並びに応用に関する。具体的には、ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤である式(1)で示される化合物(R)−2−[[7−(3−アミノピペリジン−1−イル)−3,5−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル]メチル]ベンゾニトリルの二塩酸塩の結晶形I、及びその製造方法並びに応用に関する。式(1)で示されるジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤二塩酸塩の結晶形Iは、Cu−Kα線の照射で得られる2θ角度(°)で示される粉末X線回折において、8.7±0.2°、19.4±0.2°、23.5±0.2°、27.2±0.2°に特徴ピークを有することを特徴とする。
Figure 2014520763

式(1)
【選択図】なし

Description

本発明は医薬技術分野に属し、具体的には、ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の塩の結晶形I、及びその製造方法並びに応用に関する。
ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−IV)阻害剤は、新世代の経口2型糖尿病治療薬であり、インクレチン活性を強めることにより役割を果たし、非インスリン治療薬に属する。常に使用される糖尿病治療薬に比べて、DPP−IV阻害剤は体重増加や水腫などのような不良反応を引き起こさない。
式(1)で示される化合物(R)−2−[[7−(3−アミノピペリジン−1−イル)−3,5−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル]メチル]ベンゾニトリル(本明細書において化合物Aと略称される;既に中国特許出願CN201010291056.9に記載されている)はDPP−IV阻害剤に属する化合物であり、DPP−IVに対して強い阻害作用及び高い選択性を有する。
Figure 2014520763
式(1)
薬物研究開発において、結晶形の研究は非常に重要である。化合物の結晶形の相違は、その安定性、溶解度などの性質の相違を招来する。したがって、本発明者らは化合物A又はその塩の結晶形に関して鋭意検討した結果、化合物Aの塩の結晶形を確認して発明した。
本発明の目的は上記問題を解決し、安定性、操作性がより優良であり、バイオアベイラビリティ及び溶解度が優れた化合物A又はその塩の結晶形及びその製造方法を提供することである。
本発明にかかる式(1)で示される化合物Aの二塩酸塩の結晶形I:Cu−Kα線の照射で得られる2θ角度(°)で示される粉末X線回折スペクトルにおいては、8.7±0.2°、19.4±0.2°、23.5±0.2°、27.2±0.2°に特徴ピークを有する。
Figure 2014520763
式(1)
前記化合物Aの二塩酸塩の結晶形Iは、Cu−Kα線の照射で得られる2θ角度(°)で示される粉末X線回折スペクトルにおいては、上記の特徴ピーク以外、さらに12.5±0.2°、22.5±0.2°、25.5±0.2°に特徴ピークを有する。
前記化合物Aの二塩酸塩の結晶形Iは、Cu−Kα線の照射で得られる2θ角度(°)で示される粉末X線回折スペクトルにおいては、上記の特徴ピーク以外、さらに11.7±0.2°、14.6±0.2°、26.0±0.2°に特徴ピークを有する。
本発明はさらに、化合物Aの二塩酸塩の結晶形Iの製造方法を提供する。
化合物Aを有機溶媒に溶解し、昇温し、一定の化学量論比で塩酸を滴下してから、撹拌、ろ過、乾燥することにより、化合物Aの二塩酸塩の結晶形Iを得た。
上記製造方法において、化合物Aを溶解するための前記の「有機溶媒」は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール等のようなの炭素数1〜4の低級アルコール;アセトン、メチルエチルケトン等のようなの炭素数3〜6の低級ケトン;アセトニトリル;プロピオニトリル;テトラヒドロフラン;等からなる群より選ばれたものであり、その中では、エタノールであることが好ましい。
上記製造方法において、化合物Aを溶解するための「有機溶媒」は2種又は2種以上の有機溶媒が一定の体積割合で形成した混合溶媒、又は有機溶媒と水が一定の体積割合で形成した混合溶媒であってもよい。混合溶媒として、以下のような混合溶媒系及び割合を含むが、それらに限られない:
メタノール/水(40:1)、エタノール/水(40:1)、アセトニトリル/水(25:1)、テトラヒドロフラン/水(40:1)、アセトン/水(30:1)、1,4−ジオキサン/水(25:1)等;メタノール/アセトニトリル、メタノール/テトラヒドロフラン、メタノール/ジクロロメタン、メタノール/酢酸エチル、メタノール/tert−ブチルメチルエーテル、メタノール/n−ヘキサン、メタノール/トルエン、エタノール/アセトニトリル、エタノール/テトラヒドロフラン、エタノール/ジクロロメタン、エタノール/酢酸エチル、エタノール/tert−ブチルメチルエーテル、エタノール/n−ヘキサン、エタノール/トルエン、イソプロパノール/アセトニトリル、イソプロパノール/テトラヒドロフラン、イソプロパノール/ジクロロメタン、イソプロパノール/酢酸エチル、イソプロパノール/tert−ブチルメチルエーテル、イソプロパノール/n−ヘキサン、イソプロパノール/トルエン、アセトニトリル/tert−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル/酢酸エチル、アセトニトリル/ジクロロメタン、アセトニトリル/テトラヒドロフラン、アセトニトリル/n−ヘキサン、アセトニトリル/トルエン、tert−ブチルメチルエーテル/酢酸エチル、tert−ブチルメチルエーテル/ジクロロメタン、tert−ブチルメチルエーテル/テトラヒドロフラン、tert−ブチルメチルエーテル/n−ヘキサン、tert−ブチルメチルエーテル/トルエン、酢酸エチル/ジクロロメタン、酢酸エチル/テトラヒドロフラン、酢酸エチル/n−ヘキサン、酢酸エチル/トルエン、ジクロロメタン/テトラヒドロフラン、ジクロロメタン/n−ヘキサン、ジクロロメタン/トルエン、テトラヒドロフラン/n−ヘキサン、テトラヒドロフラン/トルエン、n−ヘキサン/トルエン(上記混合溶媒の体積比は1:1である)等。「メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール等の炭素数1〜4の低級アルコール;アセトン、メチルエチルケトン等のような炭素数3〜6の低級ケトン;アセトニトリル;プロピオニトリル;テトラヒドロフラン;等」のうちの2種又は2種以上の有機溶媒が一定の体積割合で形成した混合溶媒、又はこれらの有機溶媒と水が一定の体積割合で形成した混合溶媒であることが好ましく、エタノール/水の混合溶媒であることが更に好ましい。
上記製造方法における「一定の化学量論比」とは、化合物Aと塩酸とのモル比≦1:2、好ましくは1:4〜1:2であることを指す。
本発明はさらに、化合物Aの二塩酸塩の結晶形Iと1種以上の医薬用担体及び/又は希釈剤との薬物組成物であって、治療対象である患者に経口の方式によって投与することができる組成物を提供する。経口剤を製造する場合、充填剤、バインダー、崩壊剤、滑剤などを適宜的に加えてもよい。
本発明はさらに、化合物Aの二塩酸塩の結晶形Iの、インスリン非依存型糖尿病治療及び/又は予防用薬物の製造における応用を提供する。
化合物A二塩酸塩の結晶形Iの粉末X線回折スペクトルであり、縦座標は回折強度(CPS)を示し、横座標は回折角度(2θ)を示す。 化合物A二塩酸塩の結晶形IのX線単結晶回折単分子構造図である。
以下、実施例としての具体的な実施形態によって、本発明の上記内容をさらに詳しく説明する。しかし、本発明の上記主題の範囲が下記実施例に限られる、と理解すべきではない。本発明の上記内容に基づいて実現された技術は、全て本発明の範囲に属する。
実施例1 化合物A二塩酸塩の結晶形Iの製造
Figure 2014520763
化合物A 100g(0.27mol)を三つ口フラスコに入れ、エタノール500mLを加え、油バスで60℃に昇温して、49.5mL濃塩酸(12mol/L)を滴下した。滴下後、1時間撹拌して室温までに冷却してから、さらに1時間撹拌し、吸引濾過し、35℃で真空乾燥して化合物A二塩酸塩の結晶形I 70gを得て、収率が58.6%であった。
上記方法によって製造された結晶形Iに対して、以下の測定を行なった:
(1)粉末X線回折の測定
粉末X線回折測定の条件:Cu−Kα線、1.54Å(モノクロメーター)、D/MAX−RB型X線回折メーターによって測定する。
Cu−Kα線の照射で得られる2θ角度(°)で示される粉末X線回折スペクトルにおいて、8.7±0.2°、19.4±0.2°、23.5±0.2°、27.2±0.2°に特徴ピークを有し;さらに12.5±0.2°、22.5±0.2°、25.5±0.2°に特徴ピークを有し;さらに11.7±0.2°、14.6±0.2°、26.0±0.2°に特徴ピークを有する。
粉末X線回折によって本発明の結晶形を測定する場合、測定用メーターや測定条件などによっては、測定したピークに僅かな測定誤差があることがあるため、結晶構造を同定するとき、この誤差を考慮すべきである。したがって、本出願人は2θ角度を確定したとき、誤差の範囲(±0.2°)を考慮した。粉末X線回折:粉末X線回折スペクトルは図1に示され、該結晶形Iは下記の回折角度2θ(°)にピークを有する:8.70°、11.66°、12.46°、14.62°、19.38°、22.50°、23.52°、25.42°、26.00°、27.14°。
(2)X線単結晶回折の測定
単結晶回折の測定条件:
計器品番:Oxford Xcalibur, Eos, Gemini: versatile dual−source system(汎用双源システム)
回折光源:’Cu −Kα’
単結晶解析方法:直接法
構造精密化方法:フルマトリックスの最小二乗法(SHELX−97)
単結晶回折によって得られた結晶形Iの分子構造図は図2に示される。その単位胞パラメータは以下の通りである。
Figure 2014520763
実施例2 化合物Aの二塩酸塩の結晶形Iの水溶性に対する考察
Figure 2014520763
これから分かる通り、化合物Aの水溶性は極めて悪く、水中に溶解しない又はほとんど溶解しない。それに対し、化合物A二塩酸塩の結晶形Iは水中に非常に溶解しやすく、経口投与のバイオアベイラビリティが高い。
実施例3 化合物Aの二塩酸塩の結晶形Iの安定性に対する考察
供試体:
化合物A二塩酸塩の結晶形I:実施例1によって製造された;
影響要素試験の考察条件
高温60℃(内層として薬品包装用プラスチック袋を用い、それをアルミニウム箔でカバーして封止した)、高湿RH75%±5%(乾燥清潔な時計皿に敷いた)、光照射4500Lx±500Lx(乾燥清潔な時計皿に敷いた)の条件でそれぞれ放置し、第5、10日目にそれぞれサンプリングし、関連物質及び化合物Aの含有量を測定し、0日目のサンプルと比較した。
長期安定性試験の考察条件
温度25℃±2℃、RH60%±10%の条件で放置し、3、6、9、12、18月目の月末にそれぞれサンプリングし、関連物質及び化合物Aの含有量を測定し、0日目のサンプルと比較した。考察期間中、サンプルは、内層として薬品包装用プラスチック袋を用い、それをアルミニウム箔でカバーしてサンプルを封止した。
含有量の測定
中国薬局方2010版付録におけるVD高速液体クロマトグラフィー法に従って、外部標準法を用いて測定を行った。
関連物質の測定
中国薬局方2010版付録におけるVD高速液体クロマトグラフィー法に従って、相対面積比較法を用いて測定を行った。
実験結果を下記表に示す。
Figure 2014520763
Figure 2014520763
本発明者は、得られた化合物A二塩酸塩の結晶形Iの安定性に対して考察を行なった。その結果から分かるように、化合物A二塩酸塩の結晶形Iは高温、高湿及び光照射の条件下、及び長期安定性の考察実験において、関連物質及び含有量がほとんど変化しなかったため、化合物A二塩酸塩の結晶形Iが高い安定性を有することを示している。薬品の製造、貯蔵及び運送は便利であり、有効期間が長く、薬品使用の有効性及び安全性に有利である。
実施例4 化合物A二塩酸塩の結晶形Iの薬理実験
供試体:実施例1で得られた化合物A二塩酸塩の結晶形I
被験動物:C57BL/6マウス 40匹
方法:試験の前日の午後5時にマウスの餌を取り除き、空腹で一晩中過ごさせ、翌日の午前9時に、−30分間血糖としての空腹血糖を測定し、体重を秤量して記録した。血糖と体重の釣り合いを取りながら、ランダムにブランク対照グループ、溶媒対照グループ、投与グループ1及び投与グループ2という4つのグループに分けた。体重によって、溶媒(0.9%NaCl注射液)、供試体1mg/kg及び供試体3mg/kgをそれぞれ投与し、投与容量が10 mL/kgである。胃内投与で投与した後、30分間目に血糖を測定し、0分間目血糖とした。溶媒対照グループ、投与グループ1及び投与グループ2には、さらにグルコースを3g/kg胃内投与した。ブランク対照グループに0.9%NaCl注射液を胃内投与し、投与容量が10mL/kgである。そして、グルコース投与後の20、40、60及び120分間目の血糖値を測定した。
データ分析及び処理:OGTT(経口ブドウ糖負荷試験)時間−血糖曲線下面積(AUC)を計算し、溶媒対照グループ及び各投与グループのAUCからブランク対照グループのAUCを引いて、純変化AUC(△AUC)を得た。阻害率(%)=100×(△AUC溶媒対照グループ−△AUC)/△AUC溶媒対照グループ。ただし、△AUCは各投与グループの純変化AUCであり、△AUC溶媒対照グループは溶媒対照グループの純変化AUCである。投与グループを溶媒対照グループに比べて、t−test値によって分析し、いずれもp<0.05であり、有意差が認められた。
結果:供試体を1mg/kg又は3mg/kg投与した場合、血糖AUCに対する阻害率はそれぞれ57%、65%である。
結論:化合物A二塩酸塩の結晶形Iは顕著な血糖低下作用を有し、インスリン非依存型糖尿病を治療及び/又は予防することができる。
実施例5 化合物Aの二塩酸塩の結晶形Iの、SDラット体内における薬物動態に対する研究
供試体:実施例1で製造された化合物Aの二塩酸塩の結晶形I
被験動物:SD(Sprague Dwaley)ラット、12匹
方法:SDラットを静脈注射投与グループと胃内投与グループに分け、それぞれのグループには6匹を有し、雌雄が各半分であり、投与量がいずれも(化合物A換算で)10mg/kgである。静脈注射投与による投与容量は5mL/kgであり、胃内投与による投与容量は10mL/kgである。採血時点は、投与前(0min)と投与後5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24hである。投与後、尾静脈又は眼窩静脈から約150μL採血し、それをへパリンナトリウム抗凝固チューブに保管した。全血を高速冷凍遠心器(8000回転/分、0〜4℃)に配置して6分の遠心を行い、上層血漿清澄液を分離して冷蔵庫に保存した。全ての血液サンプルでは、採血後30分間以内に遠心を完成させた。LC−MS/MS法によって、SDラット血漿における化合物Aの薬物濃度を測定した。
データ分析及び処理:血中濃度−時間曲線を描き、Pharsight Phoenix 6.1中のノンコンパートメントモデルを用いて薬物動態パラメータを計算した。
結果:SDラットに静脈注射投与した後、血漿クリアランス(CL)は2.40L/h/kgであり、見掛けの分布容積(Vd)は6.17L/kgであり、バイオアベイラビリティ(F%)は96.56%である。
結論:化合物A二塩酸塩の結晶形Iは、SDラットの生体内において、バイオアベイラビリティが高く、臨床投与量が低く、治療コストを大幅に倹約できる。

Claims (13)

  1. Cu−Kα線の照射で得られる2θ角度で示される粉末X線回折スペクトルにおいて、8.7±0.2°、19.4±0.2°、23.5±0.2°、27.2±0.2°に特徴ピークを有することを特徴とする式(1)で示される化合物(R)−2−[[7−(3−アミノピペリジン−1−イル)−3,5−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル]メチル]ベンゾニトリルの二塩酸塩の結晶形I。
    Figure 2014520763
    式(1)
  2. Cu−Kα線の照射で得られる2θ角度で示される粉末X線回折スペクトルにおいて、さらに12.5±0.2°、22.5±0.2°、25.5±0.2°に特徴ピークを有することを特徴とする、請求項1に記載の結晶形I。
  3. Cu−Kα線の照射で得られる2θ角度で示される粉末X線回折スペクトルにおいて、さらに11.7±0.2°、14.6±0.2°、26.0±0.2°に特徴ピークを有することを特徴とする、請求項2に記載の結晶形I。
  4. 化合物(R)−2−[[7−(3−アミノピペリジン−1−イル)−3,5−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル]メチル]ベンゾニトリルを有機溶媒に溶解し、昇温し、一定の化学量論比で塩酸を滴下してから、撹拌、ろ過、乾燥することによって、前記化合物の二塩酸塩の結晶形Iを得ることを特徴とする、請求項1、2又は3に記載の結晶形Iの製造方法。
  5. 前記有機溶媒は、炭素数1〜4の低級アルコール、炭素数3〜6の低級ケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、及びテトラヒドロフランからなる群より選ばれるものであることを特徴とする、請求項4に記載の製造方法。
  6. 前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、及びイソブタノールからなる群より選ばれる炭素数1〜4の低級アルコールであることを特徴とする、請求項5に記載の製造方法。
  7. 前記有機溶媒はエタノールであることを特徴とする、請求項6に記載の製造方法。
  8. 前記有機溶媒は、炭素数1〜4の低級アルコール、炭素数3〜6の低級ケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、及びテトラヒドロフランからなる群より選ばれる2種又は2種以上から形成される混合溶媒であることを特徴とする、請求項4に記載の製造方法。
  9. 前記有機溶媒はエタノール/水の混合溶媒であることを特徴とする、請求項8に記載の製造方法。
  10. 前記化合物(R)−2−[[7−(3−アミノピペリジン−1−イル)−3,5−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル]メチル]ベンゾニトリルと塩酸とのモル比≦1:2であることを特徴とする、請求項4に記載の製造方法。
  11. 前記化合物(R)−2−[[7−(3−アミノピペリジン−1−イル)−3,5−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル]メチル]ベンゾニトリルと塩酸とのモル比が1:4〜1:2であることを特徴とする、請求項10に記載の製造方法。
  12. 請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の式(1)で示される化合物の二塩酸塩の結晶形Iを含むことを特徴とする薬物組成物。
  13. 請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の化合物(R)−2−[[7−(3−アミノピペリジン−1−イル)−3,5−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル]メチル]ベンゾニトリル二塩酸塩の結晶形Iの、インスリン非依存型糖尿病治療及び/又は予防用薬物の製造における応用。
JP2014517432A 2011-07-09 2012-07-06 ジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤の塩の結晶形i、及びその製造方法並びにその応用 Expired - Fee Related JP5695800B2 (ja)

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