JP2014520763A - ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の塩の結晶形ｉ、及びその製造方法並びにその応用 - Google Patents
ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の塩の結晶形ｉ、及びその製造方法並びにその応用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014520763A JP2014520763A JP2014517432A JP2014517432A JP2014520763A JP 2014520763 A JP2014520763 A JP 2014520763A JP 2014517432 A JP2014517432 A JP 2014517432A JP 2014517432 A JP2014517432 A JP 2014517432A JP 2014520763 A JP2014520763 A JP 2014520763A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- dihydrochloride
- organic solvent
- crystal form
- aminopiperidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 5
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 title abstract description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- -1 3-aminopiperidin-1-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- MIHBFANPMPEZEI-UHFFFAOYSA-N benzonitrile dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N#CC1=CC=CC=C1 MIHBFANPMPEZEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- UWSKGQJKQNVRJZ-QGZVFWFLSA-N 2-[[7-[(3r)-3-aminopiperidin-1-yl]-3,5-dimethyl-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C=12N(CC=3C(=CC=CC=3)C#N)C(=O)N(C)C2=NC(C)=CC=1N1CCC[C@@H](N)C1 UWSKGQJKQNVRJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 37
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 5
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- VTKFDSYFXHTPMT-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1N2CCCCC2)nc(N2CI)c1N(Cc(cccc1)c1C#N)C2=O Chemical compound Cc(cc1N2CCCCC2)nc(N2CI)c1N(Cc(cccc1)c1C#N)C2=O VTKFDSYFXHTPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- BHIIWXJHALLFBD-UHFFFAOYSA-N oxolane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.C1CCOC1 BHIIWXJHALLFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤の塩の結晶形Ｉ、及びその製造方法並びに応用に関する。具体的には、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤である式（１）で示される化合物（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルの二塩酸塩の結晶形Ｉ、及びその製造方法並びに応用に関する。式（１）で示されるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤二塩酸塩の結晶形Ｉは、Ｃｕ−Ｋα線の照射で得られる２θ角度（°）で示される粉末Ｘ線回折において、８．７±０．２°、１９．４±０．２°、２３．５±０．２°、２７．２±０．２°に特徴ピークを有することを特徴とする。
式（１）
【選択図】なし
式（１）
【選択図】なし
Description
本発明は医薬技術分野に属し、具体的には、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤の塩の結晶形Ｉ、及びその製造方法並びに応用に関する。
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤は、新世代の経口２型糖尿病治療薬であり、インクレチン活性を強めることにより役割を果たし、非インスリン治療薬に属する。常に使用される糖尿病治療薬に比べて、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は体重増加や水腫などのような不良反応を引き起こさない。
式（１）で示される化合物（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（本明細書において化合物Ａと略称される；既に中国特許出願ＣＮ２０１０１０２９１０５６．９に記載されている）はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に属する化合物であり、ＤＰＰ−ＩＶに対して強い阻害作用及び高い選択性を有する。
式（１）
薬物研究開発において、結晶形の研究は非常に重要である。化合物の結晶形の相違は、その安定性、溶解度などの性質の相違を招来する。したがって、本発明者らは化合物Ａ又はその塩の結晶形に関して鋭意検討した結果、化合物Ａの塩の結晶形を確認して発明した。
本発明の目的は上記問題を解決し、安定性、操作性がより優良であり、バイオアベイラビリティ及び溶解度が優れた化合物Ａ又はその塩の結晶形及びその製造方法を提供することである。
本発明にかかる式（１）で示される化合物Ａの二塩酸塩の結晶形Ｉ：Ｃｕ−Ｋα線の照射で得られる２θ角度（°）で示される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいては、８．７±０．２°、１９．４±０．２°、２３．５±０．２°、２７．２±０．２°に特徴ピークを有する。
式（１）
前記化合物Ａの二塩酸塩の結晶形Ｉは、Ｃｕ−Ｋα線の照射で得られる２θ角度（°）で示される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいては、上記の特徴ピーク以外、さらに１２．５±０．２°、２２．５±０．２°、２５．５±０．２°に特徴ピークを有する。
前記化合物Ａの二塩酸塩の結晶形Ｉは、Ｃｕ−Ｋα線の照射で得られる２θ角度（°）で示される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいては、上記の特徴ピーク以外、さらに１１．７±０．２°、１４．６±０．２°、２６．０±０．２°に特徴ピークを有する。
本発明はさらに、化合物Ａの二塩酸塩の結晶形Ｉの製造方法を提供する。
化合物Ａを有機溶媒に溶解し、昇温し、一定の化学量論比で塩酸を滴下してから、撹拌、ろ過、乾燥することにより、化合物Ａの二塩酸塩の結晶形Ｉを得た。
上記製造方法において、化合物Ａを溶解するための前記の「有機溶媒」は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール等のようなの炭素数１〜４の低級アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等のようなの炭素数３〜６の低級ケトン；アセトニトリル；プロピオニトリル；テトラヒドロフラン；等からなる群より選ばれたものであり、その中では、エタノールであることが好ましい。
上記製造方法において、化合物Ａを溶解するための「有機溶媒」は２種又は２種以上の有機溶媒が一定の体積割合で形成した混合溶媒、又は有機溶媒と水が一定の体積割合で形成した混合溶媒であってもよい。混合溶媒として、以下のような混合溶媒系及び割合を含むが、それらに限られない：
メタノール／水（４０：１）、エタノール／水（４０：１）、アセトニトリル／水（２５：１）、テトラヒドロフラン／水（４０：１）、アセトン／水（３０：１）、１，４−ジオキサン／水（２５：１）等；メタノール／アセトニトリル、メタノール／テトラヒドロフラン、メタノール／ジクロロメタン、メタノール／酢酸エチル、メタノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、メタノール／ｎ−ヘキサン、メタノール／トルエン、エタノール／アセトニトリル、エタノール／テトラヒドロフラン、エタノール／ジクロロメタン、エタノール／酢酸エチル、エタノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エタノール／ｎ−ヘキサン、エタノール／トルエン、イソプロパノール／アセトニトリル、イソプロパノール／テトラヒドロフラン、イソプロパノール／ジクロロメタン、イソプロパノール／酢酸エチル、イソプロパノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロパノール／ｎ−ヘキサン、イソプロパノール／トルエン、アセトニトリル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル／酢酸エチル、アセトニトリル／ジクロロメタン、アセトニトリル／テトラヒドロフラン、アセトニトリル／ｎ−ヘキサン、アセトニトリル／トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ジクロロメタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ｎ−ヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／トルエン、酢酸エチル／ジクロロメタン、酢酸エチル／テトラヒドロフラン、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、酢酸エチル／トルエン、ジクロロメタン／テトラヒドロフラン、ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン、ジクロロメタン／トルエン、テトラヒドロフラン／ｎ−ヘキサン、テトラヒドロフラン／トルエン、ｎ−ヘキサン／トルエン（上記混合溶媒の体積比は１：１である）等。「メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール等の炭素数１〜４の低級アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等のような炭素数３〜６の低級ケトン；アセトニトリル；プロピオニトリル；テトラヒドロフラン；等」のうちの２種又は２種以上の有機溶媒が一定の体積割合で形成した混合溶媒、又はこれらの有機溶媒と水が一定の体積割合で形成した混合溶媒であることが好ましく、エタノール／水の混合溶媒であることが更に好ましい。
メタノール／水（４０：１）、エタノール／水（４０：１）、アセトニトリル／水（２５：１）、テトラヒドロフラン／水（４０：１）、アセトン／水（３０：１）、１，４−ジオキサン／水（２５：１）等；メタノール／アセトニトリル、メタノール／テトラヒドロフラン、メタノール／ジクロロメタン、メタノール／酢酸エチル、メタノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、メタノール／ｎ−ヘキサン、メタノール／トルエン、エタノール／アセトニトリル、エタノール／テトラヒドロフラン、エタノール／ジクロロメタン、エタノール／酢酸エチル、エタノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エタノール／ｎ−ヘキサン、エタノール／トルエン、イソプロパノール／アセトニトリル、イソプロパノール／テトラヒドロフラン、イソプロパノール／ジクロロメタン、イソプロパノール／酢酸エチル、イソプロパノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロパノール／ｎ−ヘキサン、イソプロパノール／トルエン、アセトニトリル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル／酢酸エチル、アセトニトリル／ジクロロメタン、アセトニトリル／テトラヒドロフラン、アセトニトリル／ｎ−ヘキサン、アセトニトリル／トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ジクロロメタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ｎ−ヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／トルエン、酢酸エチル／ジクロロメタン、酢酸エチル／テトラヒドロフラン、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、酢酸エチル／トルエン、ジクロロメタン／テトラヒドロフラン、ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン、ジクロロメタン／トルエン、テトラヒドロフラン／ｎ−ヘキサン、テトラヒドロフラン／トルエン、ｎ−ヘキサン／トルエン（上記混合溶媒の体積比は１：１である）等。「メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール等の炭素数１〜４の低級アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等のような炭素数３〜６の低級ケトン；アセトニトリル；プロピオニトリル；テトラヒドロフラン；等」のうちの２種又は２種以上の有機溶媒が一定の体積割合で形成した混合溶媒、又はこれらの有機溶媒と水が一定の体積割合で形成した混合溶媒であることが好ましく、エタノール／水の混合溶媒であることが更に好ましい。
上記製造方法における「一定の化学量論比」とは、化合物Ａと塩酸とのモル比≦１：２、好ましくは１：４〜１：２であることを指す。
本発明はさらに、化合物Ａの二塩酸塩の結晶形Ｉと１種以上の医薬用担体及び／又は希釈剤との薬物組成物であって、治療対象である患者に経口の方式によって投与することができる組成物を提供する。経口剤を製造する場合、充填剤、バインダー、崩壊剤、滑剤などを適宜的に加えてもよい。
本発明はさらに、化合物Ａの二塩酸塩の結晶形Ｉの、インスリン非依存型糖尿病治療及び／又は予防用薬物の製造における応用を提供する。
以下、実施例としての具体的な実施形態によって、本発明の上記内容をさらに詳しく説明する。しかし、本発明の上記主題の範囲が下記実施例に限られる、と理解すべきではない。本発明の上記内容に基づいて実現された技術は、全て本発明の範囲に属する。
実施例１ 化合物Ａ二塩酸塩の結晶形Ｉの製造
化合物Ａ １００ｇ（０．２７ｍｏｌ）を三つ口フラスコに入れ、エタノール５００ｍＬを加え、油バスで６０℃に昇温して、４９．５ｍＬ濃塩酸（１２ｍｏｌ／Ｌ）を滴下した。滴下後、１時間撹拌して室温までに冷却してから、さらに１時間撹拌し、吸引濾過し、３５℃で真空乾燥して化合物Ａ二塩酸塩の結晶形Ｉ ７０ｇを得て、収率が５８．６％であった。
上記方法によって製造された結晶形Ｉに対して、以下の測定を行なった：
（１）粉末Ｘ線回折の測定
粉末Ｘ線回折測定の条件：Ｃｕ−Ｋα線、１．５４Å（モノクロメーター）、Ｄ／ＭＡＸ−ＲＢ型Ｘ線回折メーターによって測定する。
Ｃｕ−Ｋα線の照射で得られる２θ角度（°）で示される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、８．７±０．２°、１９．４±０．２°、２３．５±０．２°、２７．２±０．２°に特徴ピークを有し；さらに１２．５±０．２°、２２．５±０．２°、２５．５±０．２°に特徴ピークを有し；さらに１１．７±０．２°、１４．６±０．２°、２６．０±０．２°に特徴ピークを有する。
（１）粉末Ｘ線回折の測定
粉末Ｘ線回折測定の条件：Ｃｕ−Ｋα線、１．５４Å（モノクロメーター）、Ｄ／ＭＡＸ−ＲＢ型Ｘ線回折メーターによって測定する。
Ｃｕ−Ｋα線の照射で得られる２θ角度（°）で示される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、８．７±０．２°、１９．４±０．２°、２３．５±０．２°、２７．２±０．２°に特徴ピークを有し；さらに１２．５±０．２°、２２．５±０．２°、２５．５±０．２°に特徴ピークを有し；さらに１１．７±０．２°、１４．６±０．２°、２６．０±０．２°に特徴ピークを有する。
粉末Ｘ線回折によって本発明の結晶形を測定する場合、測定用メーターや測定条件などによっては、測定したピークに僅かな測定誤差があることがあるため、結晶構造を同定するとき、この誤差を考慮すべきである。したがって、本出願人は２θ角度を確定したとき、誤差の範囲（±０．２°）を考慮した。粉末Ｘ線回折：粉末Ｘ線回折スペクトルは図１に示され、該結晶形Ｉは下記の回折角度２θ（°）にピークを有する：８．７０°、１１．６６°、１２．４６°、１４．６２°、１９．３８°、２２．５０°、２３．５２°、２５．４２°、２６．００°、２７．１４°。
（２）Ｘ線単結晶回折の測定
単結晶回折の測定条件：
計器品番：Ｏｘｆｏｒｄ Ｘｃａｌｉｂｕｒ， Ｅｏｓ， Ｇｅｍｉｎｉ： ｖｅｒｓａｔｉｌｅ ｄｕａｌ−ｓｏｕｒｃｅ ｓｙｓｔｅｍ（汎用双源システム）
回折光源：’Ｃｕ −Ｋα’
単結晶解析方法：直接法
構造精密化方法：フルマトリックスの最小二乗法（ＳＨＥＬＸ−９７）
単結晶回折によって得られた結晶形Ｉの分子構造図は図２に示される。その単位胞パラメータは以下の通りである。
単結晶回折の測定条件：
計器品番：Ｏｘｆｏｒｄ Ｘｃａｌｉｂｕｒ， Ｅｏｓ， Ｇｅｍｉｎｉ： ｖｅｒｓａｔｉｌｅ ｄｕａｌ−ｓｏｕｒｃｅ ｓｙｓｔｅｍ（汎用双源システム）
回折光源：’Ｃｕ −Ｋα’
単結晶解析方法：直接法
構造精密化方法：フルマトリックスの最小二乗法（ＳＨＥＬＸ−９７）
単結晶回折によって得られた結晶形Ｉの分子構造図は図２に示される。その単位胞パラメータは以下の通りである。
実施例２ 化合物Ａの二塩酸塩の結晶形Ｉの水溶性に対する考察
これから分かる通り、化合物Ａの水溶性は極めて悪く、水中に溶解しない又はほとんど溶解しない。それに対し、化合物Ａ二塩酸塩の結晶形Ｉは水中に非常に溶解しやすく、経口投与のバイオアベイラビリティが高い。
実施例３ 化合物Ａの二塩酸塩の結晶形Ｉの安定性に対する考察
供試体：
化合物Ａ二塩酸塩の結晶形Ｉ：実施例１によって製造された；
影響要素試験の考察条件
高温６０℃（内層として薬品包装用プラスチック袋を用い、それをアルミニウム箔でカバーして封止した）、高湿ＲＨ７５％±５％（乾燥清潔な時計皿に敷いた）、光照射４５００Ｌｘ±５００Ｌｘ（乾燥清潔な時計皿に敷いた）の条件でそれぞれ放置し、第５、１０日目にそれぞれサンプリングし、関連物質及び化合物Ａの含有量を測定し、０日目のサンプルと比較した。
長期安定性試験の考察条件
温度２５℃±２℃、ＲＨ６０％±１０％の条件で放置し、３、６、９、１２、１８月目の月末にそれぞれサンプリングし、関連物質及び化合物Ａの含有量を測定し、０日目のサンプルと比較した。考察期間中、サンプルは、内層として薬品包装用プラスチック袋を用い、それをアルミニウム箔でカバーしてサンプルを封止した。
含有量の測定
中国薬局方２０１０版付録におけるＶＤ高速液体クロマトグラフィー法に従って、外部標準法を用いて測定を行った。
関連物質の測定
中国薬局方２０１０版付録におけるＶＤ高速液体クロマトグラフィー法に従って、相対面積比較法を用いて測定を行った。
実験結果を下記表に示す。
供試体：
化合物Ａ二塩酸塩の結晶形Ｉ：実施例１によって製造された；
影響要素試験の考察条件
高温６０℃（内層として薬品包装用プラスチック袋を用い、それをアルミニウム箔でカバーして封止した）、高湿ＲＨ７５％±５％（乾燥清潔な時計皿に敷いた）、光照射４５００Ｌｘ±５００Ｌｘ（乾燥清潔な時計皿に敷いた）の条件でそれぞれ放置し、第５、１０日目にそれぞれサンプリングし、関連物質及び化合物Ａの含有量を測定し、０日目のサンプルと比較した。
長期安定性試験の考察条件
温度２５℃±２℃、ＲＨ６０％±１０％の条件で放置し、３、６、９、１２、１８月目の月末にそれぞれサンプリングし、関連物質及び化合物Ａの含有量を測定し、０日目のサンプルと比較した。考察期間中、サンプルは、内層として薬品包装用プラスチック袋を用い、それをアルミニウム箔でカバーしてサンプルを封止した。
含有量の測定
中国薬局方２０１０版付録におけるＶＤ高速液体クロマトグラフィー法に従って、外部標準法を用いて測定を行った。
関連物質の測定
中国薬局方２０１０版付録におけるＶＤ高速液体クロマトグラフィー法に従って、相対面積比較法を用いて測定を行った。
実験結果を下記表に示す。
本発明者は、得られた化合物Ａ二塩酸塩の結晶形Ｉの安定性に対して考察を行なった。その結果から分かるように、化合物Ａ二塩酸塩の結晶形Ｉは高温、高湿及び光照射の条件下、及び長期安定性の考察実験において、関連物質及び含有量がほとんど変化しなかったため、化合物Ａ二塩酸塩の結晶形Ｉが高い安定性を有することを示している。薬品の製造、貯蔵及び運送は便利であり、有効期間が長く、薬品使用の有効性及び安全性に有利である。
実施例４ 化合物Ａ二塩酸塩の結晶形Ｉの薬理実験
供試体：実施例１で得られた化合物Ａ二塩酸塩の結晶形Ｉ
被験動物：Ｃ５７ＢＬ／６マウス ４０匹
方法：試験の前日の午後５時にマウスの餌を取り除き、空腹で一晩中過ごさせ、翌日の午前９時に、−３０分間血糖としての空腹血糖を測定し、体重を秤量して記録した。血糖と体重の釣り合いを取りながら、ランダムにブランク対照グループ、溶媒対照グループ、投与グループ１及び投与グループ２という４つのグループに分けた。体重によって、溶媒（０．９％ＮａＣｌ注射液）、供試体１ｍｇ／ｋｇ及び供試体３ｍｇ／ｋｇをそれぞれ投与し、投与容量が１０ ｍＬ／ｋｇである。胃内投与で投与した後、３０分間目に血糖を測定し、０分間目血糖とした。溶媒対照グループ、投与グループ１及び投与グループ２には、さらにグルコースを３ｇ／ｋｇ胃内投与した。ブランク対照グループに０．９％ＮａＣｌ注射液を胃内投与し、投与容量が１０ｍＬ／ｋｇである。そして、グルコース投与後の２０、４０、６０及び１２０分間目の血糖値を測定した。
供試体：実施例１で得られた化合物Ａ二塩酸塩の結晶形Ｉ
被験動物：Ｃ５７ＢＬ／６マウス ４０匹
方法：試験の前日の午後５時にマウスの餌を取り除き、空腹で一晩中過ごさせ、翌日の午前９時に、−３０分間血糖としての空腹血糖を測定し、体重を秤量して記録した。血糖と体重の釣り合いを取りながら、ランダムにブランク対照グループ、溶媒対照グループ、投与グループ１及び投与グループ２という４つのグループに分けた。体重によって、溶媒（０．９％ＮａＣｌ注射液）、供試体１ｍｇ／ｋｇ及び供試体３ｍｇ／ｋｇをそれぞれ投与し、投与容量が１０ ｍＬ／ｋｇである。胃内投与で投与した後、３０分間目に血糖を測定し、０分間目血糖とした。溶媒対照グループ、投与グループ１及び投与グループ２には、さらにグルコースを３ｇ／ｋｇ胃内投与した。ブランク対照グループに０．９％ＮａＣｌ注射液を胃内投与し、投与容量が１０ｍＬ／ｋｇである。そして、グルコース投与後の２０、４０、６０及び１２０分間目の血糖値を測定した。
データ分析及び処理：ＯＧＴＴ（経口ブドウ糖負荷試験）時間−血糖曲線下面積（ＡＵＣ）を計算し、溶媒対照グループ及び各投与グループのＡＵＣからブランク対照グループのＡＵＣを引いて、純変化ＡＵＣ（△ＡＵＣ）を得た。阻害率（％）＝１００×（△ＡＵＣ溶媒対照グループ−△ＡＵＣ）／△ＡＵＣ溶媒対照グループ。ただし、△ＡＵＣは各投与グループの純変化ＡＵＣであり、△ＡＵＣ溶媒対照グループは溶媒対照グループの純変化ＡＵＣである。投与グループを溶媒対照グループに比べて、ｔ−ｔｅｓｔ値によって分析し、いずれもｐ＜０．０５であり、有意差が認められた。
結果：供試体を１ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇ投与した場合、血糖ＡＵＣに対する阻害率はそれぞれ５７％、６５％である。
結論：化合物Ａ二塩酸塩の結晶形Ｉは顕著な血糖低下作用を有し、インスリン非依存型糖尿病を治療及び／又は予防することができる。
結論：化合物Ａ二塩酸塩の結晶形Ｉは顕著な血糖低下作用を有し、インスリン非依存型糖尿病を治療及び／又は予防することができる。
実施例５ 化合物Ａの二塩酸塩の結晶形Ｉの、ＳＤラット体内における薬物動態に対する研究
供試体：実施例１で製造された化合物Ａの二塩酸塩の結晶形Ｉ
被験動物：ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄｗａｌｅｙ）ラット、１２匹
方法：ＳＤラットを静脈注射投与グループと胃内投与グループに分け、それぞれのグループには６匹を有し、雌雄が各半分であり、投与量がいずれも（化合物Ａ換算で）１０ｍｇ／ｋｇである。静脈注射投与による投与容量は５ｍＬ／ｋｇであり、胃内投与による投与容量は１０ｍＬ／ｋｇである。採血時点は、投与前（０ｍｉｎ）と投与後５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈである。投与後、尾静脈又は眼窩静脈から約１５０μＬ採血し、それをへパリンナトリウム抗凝固チューブに保管した。全血を高速冷凍遠心器（８０００回転／分、０〜４℃）に配置して６分の遠心を行い、上層血漿清澄液を分離して冷蔵庫に保存した。全ての血液サンプルでは、採血後３０分間以内に遠心を完成させた。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって、ＳＤラット血漿における化合物Ａの薬物濃度を測定した。
データ分析及び処理：血中濃度−時間曲線を描き、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｐｈｏｅｎｉｘ ６．１中のノンコンパートメントモデルを用いて薬物動態パラメータを計算した。
結果：ＳＤラットに静脈注射投与した後、血漿クリアランス（ＣＬ）は２．４０Ｌ／ｈ／ｋｇであり、見掛けの分布容積（Ｖｄ）は６．１７Ｌ／ｋｇであり、バイオアベイラビリティ（Ｆ％）は９６．５６％である。
結論：化合物Ａ二塩酸塩の結晶形Ｉは、ＳＤラットの生体内において、バイオアベイラビリティが高く、臨床投与量が低く、治療コストを大幅に倹約できる。
供試体：実施例１で製造された化合物Ａの二塩酸塩の結晶形Ｉ
被験動物：ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄｗａｌｅｙ）ラット、１２匹
方法：ＳＤラットを静脈注射投与グループと胃内投与グループに分け、それぞれのグループには６匹を有し、雌雄が各半分であり、投与量がいずれも（化合物Ａ換算で）１０ｍｇ／ｋｇである。静脈注射投与による投与容量は５ｍＬ／ｋｇであり、胃内投与による投与容量は１０ｍＬ／ｋｇである。採血時点は、投与前（０ｍｉｎ）と投与後５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈである。投与後、尾静脈又は眼窩静脈から約１５０μＬ採血し、それをへパリンナトリウム抗凝固チューブに保管した。全血を高速冷凍遠心器（８０００回転／分、０〜４℃）に配置して６分の遠心を行い、上層血漿清澄液を分離して冷蔵庫に保存した。全ての血液サンプルでは、採血後３０分間以内に遠心を完成させた。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって、ＳＤラット血漿における化合物Ａの薬物濃度を測定した。
データ分析及び処理：血中濃度−時間曲線を描き、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｐｈｏｅｎｉｘ ６．１中のノンコンパートメントモデルを用いて薬物動態パラメータを計算した。
結果：ＳＤラットに静脈注射投与した後、血漿クリアランス（ＣＬ）は２．４０Ｌ／ｈ／ｋｇであり、見掛けの分布容積（Ｖｄ）は６．１７Ｌ／ｋｇであり、バイオアベイラビリティ（Ｆ％）は９６．５６％である。
結論：化合物Ａ二塩酸塩の結晶形Ｉは、ＳＤラットの生体内において、バイオアベイラビリティが高く、臨床投与量が低く、治療コストを大幅に倹約できる。
Claims (13)
- Ｃｕ−Ｋα線の照射で得られる２θ角度で示される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、８．７±０．２°、１９．４±０．２°、２３．５±０．２°、２７．２±０．２°に特徴ピークを有することを特徴とする式（１）で示される化合物（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルの二塩酸塩の結晶形Ｉ。
- Ｃｕ−Ｋα線の照射で得られる２θ角度で示される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、さらに１２．５±０．２°、２２．５±０．２°、２５．５±０．２°に特徴ピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶形Ｉ。
- Ｃｕ−Ｋα線の照射で得られる２θ角度で示される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、さらに１１．７±０．２°、１４．６±０．２°、２６．０±０．２°に特徴ピークを有することを特徴とする、請求項２に記載の結晶形Ｉ。
- 化合物（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルを有機溶媒に溶解し、昇温し、一定の化学量論比で塩酸を滴下してから、撹拌、ろ過、乾燥することによって、前記化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉを得ることを特徴とする、請求項１、２又は３に記載の結晶形Ｉの製造方法。
- 前記有機溶媒は、炭素数１〜４の低級アルコール、炭素数３〜６の低級ケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、及びテトラヒドロフランからなる群より選ばれるものであることを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
- 前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、及びイソブタノールからなる群より選ばれる炭素数１〜４の低級アルコールであることを特徴とする、請求項５に記載の製造方法。
- 前記有機溶媒はエタノールであることを特徴とする、請求項６に記載の製造方法。
- 前記有機溶媒は、炭素数１〜４の低級アルコール、炭素数３〜６の低級ケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、及びテトラヒドロフランからなる群より選ばれる２種又は２種以上から形成される混合溶媒であることを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
- 前記有機溶媒はエタノール／水の混合溶媒であることを特徴とする、請求項８に記載の製造方法。
- 前記化合物（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルと塩酸とのモル比≦１：２であることを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
- 前記化合物（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルと塩酸とのモル比が１：４〜１：２であることを特徴とする、請求項１０に記載の製造方法。
- 請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の式（１）で示される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉを含むことを特徴とする薬物組成物。
- 請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の化合物（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル二塩酸塩の結晶形Ｉの、インスリン非依存型糖尿病治療及び／又は予防用薬物の製造における応用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110202157 | 2011-07-09 | ||
| CN201110202157.9 | 2011-07-09 | ||
| PCT/CN2012/078294 WO2013007167A1 (zh) | 2011-07-09 | 2012-07-06 | 二肽基肽酶-iv抑制剂的盐的晶型i及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2014520763A true JP2014520763A (ja) | 2014-08-25 |
| JP5695800B2 JP5695800B2 (ja) | 2015-04-08 |
Family
ID=47442601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014517432A Expired - Fee Related JP5695800B2 (ja) | 2011-07-09 | 2012-07-06 | ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の塩の結晶形ｉ、及びその製造方法並びにその応用 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8927572B2 (ja) |
| EP (1) | EP2730575B1 (ja) |
| JP (1) | JP5695800B2 (ja) |
| CN (1) | CN102863440B (ja) |
| ES (1) | ES2547687T3 (ja) |
| HK (1) | HK1192231A1 (ja) |
| WO (1) | WO2013007167A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108602817B (zh) * | 2015-12-24 | 2020-12-25 | 吉林惠升生物制药有限公司 | 二肽基肽酶-iv抑制剂的苯甲酸盐的晶型 |
| WO2017211293A1 (zh) * | 2016-06-08 | 2017-12-14 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 二肽基肽酶-iv抑制剂的丁二酸盐的晶型 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004050656A1 (ja) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Eisai Co., Ltd. | １，３−ジヒドロ−イミダゾール縮合環化合物 |
| JP2006514980A (ja) * | 2002-12-03 | 2006-05-18 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 新規な置換イミダゾ−ピリジノン及びイミダゾ−ピリダジノン、それらの製法並びにそれらの医薬組成物としての使用 |
| JP2008540651A (ja) * | 2005-05-20 | 2008-11-20 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ジペプチジルペプチダーゼｉｖのピロロピリジンをベースとする阻害剤および方法 |
| WO2010056563A1 (en) * | 2008-11-11 | 2010-05-20 | Eli Lilly And Company | Akt and p70 s6 kinase inhibitors |
| JP2011510985A (ja) * | 2008-02-04 | 2011-04-07 | サイトキネティックス， インコーポレイテッド | 特定の化学的実体、組成物および方法 |
| JP2013517225A (ja) * | 2010-01-15 | 2013-05-16 | 山東軒竹医薬科技有限公司 | 縮環ピリジン誘導体 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101228164A (zh) * | 2005-05-20 | 2008-07-23 | 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 | 二肽基肽酶iv的吡咯并吡啶类抑制剂及方法 |
-
2012
- 2012-07-06 ES ES12812010.2T patent/ES2547687T3/es active Active
- 2012-07-06 EP EP12812010.2A patent/EP2730575B1/en not_active Not-in-force
- 2012-07-06 JP JP2014517432A patent/JP5695800B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-07-06 WO PCT/CN2012/078294 patent/WO2013007167A1/zh active Application Filing
- 2012-07-06 US US14/127,824 patent/US8927572B2/en active Active
- 2012-07-08 CN CN201210251941.3A patent/CN102863440B/zh active Active
-
2014
- 2014-06-11 HK HK14105514.0A patent/HK1192231A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006514980A (ja) * | 2002-12-03 | 2006-05-18 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 新規な置換イミダゾ−ピリジノン及びイミダゾ−ピリダジノン、それらの製法並びにそれらの医薬組成物としての使用 |
| WO2004050656A1 (ja) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Eisai Co., Ltd. | １，３−ジヒドロ−イミダゾール縮合環化合物 |
| JP2008540651A (ja) * | 2005-05-20 | 2008-11-20 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ジペプチジルペプチダーゼｉｖのピロロピリジンをベースとする阻害剤および方法 |
| JP2011510985A (ja) * | 2008-02-04 | 2011-04-07 | サイトキネティックス， インコーポレイテッド | 特定の化学的実体、組成物および方法 |
| WO2010056563A1 (en) * | 2008-11-11 | 2010-05-20 | Eli Lilly And Company | Akt and p70 s6 kinase inhibitors |
| JP2013517225A (ja) * | 2010-01-15 | 2013-05-16 | 山東軒竹医薬科技有限公司 | 縮環ピリジン誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2013007167A1 (zh) | 2013-01-17 |
| US8927572B2 (en) | 2015-01-06 |
| EP2730575B1 (en) | 2015-09-16 |
| US20140206874A1 (en) | 2014-07-24 |
| EP2730575A4 (en) | 2014-11-26 |
| CN102863440B (zh) | 2015-05-27 |
| HK1192231A1 (en) | 2014-08-15 |
| JP5695800B2 (ja) | 2015-04-08 |
| CN102863440A (zh) | 2013-01-09 |
| ES2547687T3 (es) | 2015-10-08 |
| EP2730575A1 (en) | 2014-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2686722C1 (ru) | Новые кристаллы урацильного соединения | |
| AU2017209250B2 (en) | Angiotensin II receptor antagonist metabolite and NEP inhibitor composite, and preparation method thereof | |
| TW200944508A (en) | Novel solid forms of bendamustine hydrochloride | |
| CN107663177B (zh) | 2,6-二甲基嘧啶酮衍生物的盐及其用途 | |
| EP3279201B1 (en) | Cdk inhibitor, eutectic crystal of mek inhibitor, and preparation method therefor | |
| RU2677660C2 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА α МОНОБЕНЗОАТА СОЕДИНЕНИЯ А, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | |
| CN113336768B (zh) | 一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂 | |
| TW201209041A (en) | New crystalline forms of N-[2-[[(2,3-difluorophenyl)methyl]thio]-6-{[(1R,2S)-2,3-dihydroxy-1-methylpropyl]oxy}-4-pyrimidinyl]-1-azetidinesulfonamide | |
| CN102548988A (zh) | 阿齐沙坦有机胺盐及其制备方法和用途 | |
| JP5695800B2 (ja) | ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の塩の結晶形ｉ、及びその製造方法並びにその応用 | |
| CN109311820B (zh) | 2,6-二甲基嘧啶酮衍生物的盐及其用途 | |
| CN103450218A (zh) | 作为crth2受体拮抗剂的吲哚类三并环衍生物 | |
| US20140121220A1 (en) | Crystals of phenylpyrrole derivative | |
| CN114848585B (zh) | 一种改进的低毒高效原酸酯混溶物药用辅料、制备方法、包含该辅料的局部缓释给药制剂 | |
| JPWO2004076460A1 (ja) | イリノテカン塩酸塩の結晶多形の製造方法 | |
| CN113831342B (zh) | 一种酮咯酸衍生物、药物组合物及其制备方法和应用 | |
| WO2021088762A1 (zh) | 肝靶向药、其药物组合物及其用途 | |
| EP3257856B1 (en) | Crystal form a of compound and preparation method thereof | |
| RU2732577C1 (ru) | Полиморф малеата ингибитора дипептидилпепдидазы iv(dppiv) и способ его получения | |
| JP2008536934A (ja) | ヒドロモルホン多形体 | |
| WO2023104201A1 (zh) | 芳基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其用途 | |
| JP2021515049A (ja) | ポサコナゾールホスフェートモノコリン塩、その調製方法及び用途 | |
| CN102731430B (zh) | 非布司他的晶型和其制备方法以及应用 | |
| CN105315301B (zh) | 噻二唑类dpp‑ⅳ抑制剂的枸橼酸盐 | |
| CN117209480A (zh) | 一种甲状腺激素β受体调节剂的晶型及其制备方法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141118 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150114 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150203 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150206 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5695800 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |