TW202340175A - Ｐａｒｐ７抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供作為聚(ADP-核糖)聚合酶7 (PARP7)抑制劑的式 (I)之化合物、其製備方法、含有其之醫藥組合物及其在治療、預防及/或改善涉及PARP7之疾病或病症的方法中之用途。

Description

PARP7抑制劑
本申請案主張2022年1月24日申請之印度專利申請案第202241003918號及2022年5月3日申請之印度專利申請案第202241025747號之權益，其各自特此以引用方式全部併入。
本發明提供作為聚(ADP-核糖)聚合酶7 (PARP7)抑制劑的式 (I)之化合物、其製備方法、含有其之醫藥組合物及其在治療、預防及/或改善涉及PARP7之疾病或病症的方法中之用途。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)定義一個酶家族，該家族之酶可將NAD+切割成菸醯胺及ADP-核糖，從而在許多靶蛋白(包括PARP本身)之麩胺酸殘基上形成長的分支(ADP-核糖)聚合物。添加帶負電荷之聚合物會極大地改變受體蛋白之性質及功能。聚(ADP-核糖苷)化參與許多細胞過程之調控，諸如DNA修復、基因轉錄、細胞週期進程、細胞死亡、染色質功能及基因組穩定性。PAR核糖苷化除了其在DNA修復中得到充分研究之作用外，亦已顯示調節多種過程，包括細胞增殖、DNA甲基化、細胞凋亡、轉錄調控及WNT訊號傳導。PARP家族係部分根據其催化活性來分類：聚PARP催化聚-ADP-核糖單元轉移至其受質上，包括PARP1、PARP2、PARP5A、PARP5b及PARP13，PARP13係唯一的PARP家族成員，其催化活性 在活體外或 活體內皆無法得到證明。單PARP催化單ADP核糖單元轉移至其受質上，包括大多數PARP家族成員。單PARP蛋白家族在與發炎性疾病、癌症及神經退行性疾病之進展相關的多種應激反應中起重要作用。PARP7屬於單PARP家族，並且已經證明在腫瘤中過度活躍，且在癌細胞存活中起關鍵作用。抑制PARP7可有效抑制癌細胞生長並恢復干擾素信號傳導，由此有效阻止癌細胞逃避免疫系統。
芳烴受體(AHR)係鹼性螺旋-環-螺旋/period-ARNT-single-minded配體激活之轉錄因子，其在介導對異生物質之適應性反應中必不可少。其係由環境污染物2,3,7,8-四氯二苯并-對奧戴辛(TCDD)激活，但亦由許多其他內源性及膳食化合物激活(Denison 等人 , Toxicol. Sci., 124, 1-22, 2011)。AHR可由以下各物激活：多種配體，包括內源性色胺酸代謝物，諸如犬尿胺酸(Opitz 等人 , Nature,478, 197-203, 2011)及某些多環芳族烴，諸如2,3,7,8-四氯二苯并-對奧戴辛(TCDD) (Bock, Biochem. Pharmacol.,112, 1-5, 2016)。AHR之激活誘導靶基因表現，包括參與代謝之基因，諸如細胞色素P4501A1及P4501B1。AHR之激活亦導致AHR靶基因，TCDD誘導型聚(ADP-核糖)聚合酶(TIPARP，亦稱為PARP7)之增加，其係用作某些AHR轉錄靶標之負調控因子(MacPherson 等人 , Int. J. Mol. Sci.,15, 7939-7957, 2014)。芳烴受體抑制物及TIPARP (ARTD14)使用相似但不同的機制來抑制芳烴受體訊號傳導。
PARP7為受AHR調控之基因並且為PARP家族之重要成員。PARP7僅能轉移單一ADP-核糖(MAR)，屬於monoPARP。PARP7之PARP催化域含有可賦予DNA結合之鋅指模體及可介導蛋白質相互作用之WWE域(Ma 等人 , Biochem.,289, 499-506, 2001)。PARP7介導之單一ADP核糖苷化為可逆的翻譯後修飾，涉及多種重要的生物學過程，諸如免疫細胞功能、轉錄調控、蛋白質表現及DNA修復。PARP7為調控AHR活性之負反饋迴路之一部分，並且AHR可調控免疫功能、炎症及幹細胞分化，並在癌症中發揮作用。已顯示PARP7在某些腫瘤中過度活躍，並且在癌細胞存活中起關鍵作用。更重要地，許多癌細胞依賴PARP7達成內部細胞存活，並且研究表明PARP7可使癌細胞「躲」離免疫系統。抑制PARP7可有效抑制癌細胞生長，並恢復干擾素訊號轉導及抑制先天性與適應性免疫機制之「剎車」。在幾種癌症模型中，PARP7抑制劑已顯示出持久的腫瘤生長抑制作用、有效的抗增殖活性及干擾素訊號傳導之恢復。
RBN-2397係由Ribon Therapeutics開發，它為首個處於早期臨床試驗階段之PARP7抑制劑，在臨床前模型中證明具有抗腫瘤生長作用並誘導腫瘤特異性適應性免疫記憶(M.Gozgit 等人 , Cancer Cell,39(9), 1214-1226, 2021)。此表明PARP7抑制劑可為優良的腫瘤治療藥物。
然而，目前尚無廣泛應用於臨床實踐中的PARP7抑制劑，並且PARP7之功能仍有待闡明。無論係為了深化對PARP7之機制及作用的研究及/或係為了造福癌症患者，皆需要新的PARP7抑制劑。
本發明係關於式 (I)之化合物、其製備方法、含有其之醫藥組合物以及使用其之治療方法。具體地，式 (I)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用於治療、預防及/或改善涉及PARP7之疾病或病症。
在一態樣中，本發明係關於式 (I)之化合物： 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 各------(虛線)獨立地表示視情況選用之鍵； W 1、W 2、W 3及W 4獨立地選自N、NR 1、CR 1及CR 1R 1a； R 1及R 1a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、硝基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基以及經取代或未經取代之胺基； L 1係選自-(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-NR a、-(CR aR b) n-NR a-、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； L 2不存在或係選自-(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-NR a、-(CR aR b) n-NR a-、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； R a及R b在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R a及R b與它們所附著至的碳原子一起形成羰基(-C(=O)-)、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； R 2及R 3獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R 2及R 3與它們所附著至的碳原子一起形成羰基(-C(=O)-)、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； R 2a及R 3a獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之烷基；或者R 2a及R 3a可與它們所附著至的碳原子一起形成羰基(-C(=O)-)、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之 雜環基環 Z為CH或N； 環 為 、 、 、 或 ； 限制條件為 (a) 當環 為 (i)時， R 4及R 4a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥烷基以及經取代或未經取代之碳環基；或者R 4及R 4a與它們所附著至的碳原子一起可形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； (b) 當環 為 (ii)時， R 4及R 4a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥烷基以及經取代或未經取代之碳環基； (c) 當環 為 (iii)時， R 4及R 4a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥烷基以及經取代或未經取代之碳環基；或者R 4及R 4a與它們所附著至的碳原子一起可形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環；並且 (d) 當環 為 (iv)時， R 4及R 4a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥烷基以及經取代或未經取代之碳環基； X不存在或選自-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-及S(O) 2； Y係選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、以及經取代或未經取代之雜芳基； 『m』為0、1或2；並且 『n』在每次出現時獨立地為1、2或3。
在一實施例中，各------(虛線)表示鍵。在一實施例中，各------(虛線)不表示鍵。
在本發明之一態樣中，式 (I)之化合物為式 (IA)之化合物： 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 各------(虛線)獨立地表示視情況選用之鍵； W 1、W 2、W 3及W 4獨立地選自N、NR 1、CR 1及CR 1R 1a； R 1及R 1a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、硝基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基以及經取代或未經取代之胺基； L 1係選自–(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-(CR aR b) n-NR a-、-NR a、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； L 2不存在或係選自–(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-NR a、-(CR aR b) n-NR a-、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； R a及R b在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R a及R b與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； R 2及R 3獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R 2及R 3與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； R 2a及R 3a獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之烷基；或者R 2a及R 3a可與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； R 4及R 4a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥烷基以及經取代或未經取代之碳環基；或者R 4及R 4a與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； X不存在或選自-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-及S(O) 2； Y係選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、以及經取代或未經取代之雜芳基； 『m』為0、1或2；並且 『n』在每次出現時獨立地為1、2或3。
在一實施例中，各------(虛線)表示鍵。在一實施例中，各------(虛線)不表示鍵。
在一實施例中， 式 (I)或( IA)中之環為 、 、 、 、 、 、 或 。
在本發明之一實施例中，式 (I)或 (IA)之化合物為式 (IA-a)之化合物： 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 各------(虛線)獨立地表示視情況選用之鍵； W 1、W 2、W 3及W 4獨立地選自N、NR 1、CR 1及CR 1R 1a； R 1及R 1a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、硝基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基以及經取代或未經取代之胺基； L 1係選自–(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-(CR aR b) n-NR a-、-NR a、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； L 2不存在或係選自–(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-NR a、-(CR aR b) n-NR a-、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； R a及R b在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R a及R b與它們所附著至的碳原子一起可形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之 雜環基環； R 2及R 3獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R 2及R 3與它們所附著至的碳原子一起可形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； R 2a及R 3a獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之烷基；或者R 2a及R 3a可與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之 雜環基環； X不存在或選自-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-及S(O) 2； Y係選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、以及經取代或未經取代之雜芳基； 『m』為0、1或2；並且 『n』在每次出現時獨立地為1、2或3。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中各 -----(虛線)為鍵。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中各 -----(虛線)不為鍵。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中W 1、W 2、W 3及W 4獨立地為CR 1或N。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中W 1、W 2及W 3獨立地為CR 1。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中W 4為CR 1或N，且R 1為氫或鹵素(例如，氟)。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中W 4為N。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中L 1為-(CR aR b) n-，其中R a及R b為氫，且n為1。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中L 1為-(CR aR b) n-，其中R a及R b中之一者為經取代或未經取代之烷基(例如，甲基)且n為1。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中L 1為-(CR aR b) n-O-，其中R a及R b為氫且n為1。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中L 1為-O-。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中L 1為-(CR aR b) n-NR a-，R a及R b各自獨立地為氫或烷基且n為1。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中L 1為–CH 2-NH-。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中L 1為–CH 2-N(CH 3)-。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中R 2及R 3為氫。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中L 2不存在。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中L 2為-O-。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中L 2為-(CR aR b) n-，R a及R b為氫且n為1。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中L 2為-(CR aR b) n-，R a為氫，R b為羥基且n為1。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中R 2a及R 3a為氫。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中R 2a及R 3a與它們所附著至的碳原子一起形成-C(O)-基團(亦稱為–C(=O)-)。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中X不存在。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中X為-C(O)-或-S(O) 2-。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中Y為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之烷基。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中Y為環丙基或甲基。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中Y為經取代或未經取代之雜環基。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中Y為經取代或未經取代之雜芳基。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-a)之化合物，其中Y為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在本發明之一實施例中，式 (I)或 (IA)之化合物為式 (IA-b)之化合物 ： 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 各------(虛線)獨立地表示視情況選用之鍵， W 1、W 2、W 3及W 4獨立地選自N、NR 1、CR 1及CR 1R 1a； R 1及R 1a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、硝基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基以及經取代或未經取代之胺基； L 1係選自–(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-(CR aR b) n-NR a-、-NR a、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； L 2不存在或係選自–(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-NR a、-(CR aR b) n-NR a-、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； R a及R b在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R a及R b與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之 雜環基環； R 2及R 3獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R 2及R 3與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； R 2a及R 3a獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之烷基；或者R 2a及R 3a可與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之 雜環基環； X不存在或選自-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-及S(O) 2； Y係選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、以及經取代或未經取代之雜芳基； 『m』為0、1或2；並且 『n』在每次出現時獨立地為1、2或3。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-b)之化合物，其中各 -----(虛線)為鍵。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-b)之化合物，其中各 -----(虛線)不為鍵。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-b)之化合物，其中W 1、W 2、W 3及W 4為CR 1或N。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-b)之化合物，其中W 1、W 2、W 3為CR 1。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-b)之化合物，其中W 4為CR 1或N，且R 1為氫或鹵素(例如，氟)。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-b)之化合物，其中W 4為N。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-b)之化合物，其中L 1為-(CR aR b) n-，其中R a及R b為氫且n為1。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-b)之化合物，其中L 1為-(CR aR b) n-NR a-，其中R a及R b各自獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基且n為1。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-b)之化合物，其中L 1為-CH 2-或–CH 2-NH-，
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-b)之化合物，其中R 2及R 3為氫。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-b)之化合物，其中L 2為-(CR aR b) n-，其中R a及R b為氫且n為1。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-b)之化合物，其中R 2a及R 3a與它們所附著至的碳原子一起形成-C(O)-基團。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-b)之化合物，其中X不存在。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-b)之化合物，其中Y為經取代或未經取代之雜環基。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-b)之化合物，其中Y為經取代或未經取代之雜芳基。
一實施例為式 (I) 、 (IA)或 (IA-b)之化合物，其中Y為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在本發明之另一態樣中，式 (I)之化合物為式 (IB)之化合物： 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 各------(虛線)獨立地表示視情況選用之鍵； W 1、W 2、W 3及W 4獨立地選自N、NR 1、CR 1及CR 1R 1a； R 1及R 1a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、硝基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基以及經取代或未經取代之胺基； L 1係選自–(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-(CR aR b) n-NR a-、-NR a、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； L 2不存在或係選自–(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-NR a、-(CR aR b) n-NR a-、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； R a及R b在每次出現時各自獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R a及R b與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之 雜環基環； R 2及R 3獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R 2及R 3與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； R 2a及R 3a獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之烷基；或者R 2a及R 3a可與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； R 4及R 4a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥烷基以及經取代或未經取代之碳環基； X不存在或選自-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-及S(O) 2； Y係選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、以及經取代或未經取代之雜芳基； 『m』為0、1或2；並且 『n』在每次出現時獨立地為1、2或3。
一實施例為式 (I)或 (IB)之化合物，其中各 -----(虛線)為鍵。
一實施例為式 (I)或 (IB)之化合物，其中各 -----(虛線)不為鍵。
一實施例為式 (I)或 (IB)之化合物，其中W 1、W 2、W 3及W 4為CR 1；且R 1為氫。
一實施例為式 (I)或 (IB)之化合物，其中L 1為-(CR aR b) n-，其中R a及R b為氫且n為1。
一實施例為式 (I)或 (IB)之化合物，其中R 2及R 3為氫。
一實施例為式 (I)或 (IB)之化合物，其中L 2為-(CR aR b) n-，其中R a及R b為氫且n為1。
一實施例為式 (I)或 (IB)之化合物，其中R 2a及R 3a與它們所附著至的碳原子一起形成-C(O)-基團。
一實施例為式 (I)或 (IB)之化合物，其中X不存在。
一實施例為式 (I)或 (IB)之化合物，其中X為-NH-。
一實施例為式 (I)或 (IB)之化合物，其中Y為經取代或未經取代之雜環基。
一實施例為式 (I)或 (IB)之化合物，其中Y為經取代或未經取代之雜芳基。
一實施例為式 (I)或 (IB)之化合物，其中Y為 、 或 。
在本發明之另一態樣中，式 (I)之化合物為式 (IC)之化合物： 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 各------(虛線)獨立地表示視情況選用之鍵； W 1、W 2、W 3及W 4獨立地選自N、NR 1、CR 1或CR 1R 1a； R 1及R 1a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、硝基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基以及經取代或未經取代之胺基； L 1係選自–(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-(CR aR b) n-NR a-、-NR a、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； L 2不存在或係選自–(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-NR a、-(CR aR b) n-NR a-、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； R a及R b在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R a及R b與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之 雜環基環； R 2及R 3獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R 2及R 3與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； R 2a及R 3a獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之烷基；或者R 2a及R 3a與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之 雜環基環； R 4及R 4a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥烷基以及經取代或未經取代之碳環基；或者R 4及R 4a與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； X不存在或係選自-C(O)-、-S-、-S(O)-及S(O) 2； Y係選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、以及經取代或未經取代之雜芳基； 『m』為0、1或2；並且 『n』在每次出現時獨立地為1、2或3。
一實施例為式 (I)或 (IC)之化合物，其中各 -----(虛線)為鍵。
一實施例為式 (I)或 (IC)之化合物，其中各 -----(虛線)不為鍵。
一實施例為式 (I)或 (IC)之化合物，其中W 1、W 2、W 3及W 4為CR 1；且R 1為氫。
一實施例為式 (I)或 (IC)之化合物，其中L 1為-(CR aR b) n-，其中R a及R b為氫；且n為整數「1」。
一實施例為式 (I)或 (IC)之化合物，其中R 2及R 3為氫。
一實施例為式 (I)或 (IC)之化合物，其中L 2為-(CR aR b) n-；其中R a及R b為氫；且n為整數「1」。
一實施例為式 (I)或 (IC)之化合物，其中R 2a及R 3a與它們所附著至的碳原子一起形成-C(O)-基團。
一實施例為式 (I)或 (IC)之化合物，其中X不存在。
一實施例為式 (I)或 (IC)之化合物，其中Y為視情況經取代之雜環基。
一實施例為式 (I)或 (IC)之化合物，其中Y為視情況經取代之雜芳基。
一實施例為式 (I)或 (IC)之化合物，其中Y為 。
在本發明之另一態樣中，式 (I)之化合物為式 (ID)之化合物： 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 各------(虛線)獨立地表示視情況選用之鍵； W 1、W 2、W 3及W 4獨立地選自N、NR 1、CR 1或CR 1R 1a； R 1及R 1a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、硝基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基以及經取代或未經取代之胺基； L 1係選自–(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-(CR aR b) n-NR a-、-NR a、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； L 2不存在或係選自–(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-NR a、-(CR aR b) n-NR a-、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； R a及R b在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R a及R b與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； R 2及R 3獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R 2及R 3與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； R 4及R 4a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥烷基以及經取代或未經取代之碳環基； X不存在或係選自-C(O)-、-S-、-S(O)-及S(O) 2； Y係選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、以及經取代或未經取代之雜芳基； 『m』為0、1或2；並且 『n』在每次出現時獨立地為1、2或3。
一實施例為式 (I)或 (ID)之化合物，其中各--- --(虛線)為鍵。
一實施例為式 (I)或 (ID)之化合物，其中各 -----(虛線)不為鍵。
一實施例為式 (I)或 (ID)之化合物，其中W 1、W 2、W 3及W 4為CR 1且R 1為氫。
一實施例為式 (I)或 (ID)之化合物，其中L 1為-(CR aR b) n-，其中R a及R b為氫且n為1。
一實施例為式 (I)或 (ID)之化合物，其中R 2及R 3為氫。
一實施例為式 (I)或 (ID)之化合物，其中L 2為-(CR aR b) n-，其中R a及R b為氫且n為1。
一實施例為式 (I)或 (ID)之化合物，其中R 2a及R 3a與它們所附著至的碳原子一起形成-C(O)-基團。
一實施例為式 (I)或 (ID)之化合物，其中X不存在。
一實施例為式 (I)或 (ID)之化合物，其中Y為經取代或未經取代之雜環基。
一實施例為式 (I)或 (ID)之化合物，其中Y為經取代或未經取代之雜芳基。
一實施例為式 (I)或 (ID)之化合物，其中Y為 。
本發明之代表性化合物包括以下列舉之彼等。本發明不應解釋為限於以下列舉之化合物： 4-(4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 7-氟-4-(4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 2-(4-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丁醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈， 4-(4-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮 4-(4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(4-(噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(5-異丙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(5-側氧基-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)戊基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(3-羥基-4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(5-側氧基-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)戊-2-基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(4-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮呯-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 6-氟-4-(4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸4-(4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丁酯， 4-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 6-(4-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丁醯基)哌嗪-1-基)菸鹼甲腈， 4-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-側氧基哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-側氧基哌嗪-1-基)丙基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮。 4-(4-(4-(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(5-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-側氧基戊基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-((3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-((3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-((2-側氧基-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(5-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-側氧基戊基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(5-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-側氧基戊基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(((3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)胺基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮， 8-(4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)吡啶并[2,3-d]噠嗪-5(6H)-酮， 8-(5-側氧基-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)戊基)吡啶并[2,3-d]噠嗪-5(6H)-酮， 4-((甲基(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)胺基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(8-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， (±)-4-(4-側氧基-4-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮，) (±)-4-(4-側氧基-4-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(3-(5-氯嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 2-(8-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丁醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-甲腈， 6-(8-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丁醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)菸鹼甲腈， 4-(4-(3-(5-氯吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(3-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(3-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， N-甲基-2-(8-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丁醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-甲醯胺， 4-(4-(3-(5-(甲基亞磺醯基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 2-(8-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丁醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物， 4-(4-(3-(5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(3-(5-氯嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)-8-氟酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(3-(9H-嘌呤-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(3-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(8-(5-氯嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(5-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-側氧基戊基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-((3-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 8-(3-(5-氯嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-側氧基戊基)吡啶并[2,3-d]噠嗪-5(6H)-酮， 4-(3-(5-氯嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-側氧基戊基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(5-側氧基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)戊基)酞嗪-1(2H)-酮， 8-(5-側氧基-5-(3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)戊基)吡啶并[2,3-d]噠嗪-5(6H)-酮， 4-(((3-側氧基-3-(3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基)胺基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(((3-側氧基-3-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基)胺基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮， 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽，
代表性結構如下表1所示。本發明包括表1中之化合物及其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯及其醫藥學上可接受之鹽。 表1
實例編號 結構 實例編號 結構 實例編號 結構
1 2 3
4 5 6
7 8 9
10 11 12
13 14 15
16 17 18
19 20 21
22 23 24
25 26 27
28 29 30
31 32 33
34 35 36
37 38 39
40 41 42
43 44 45
46 47 48
49 50 51
52 53 54
55 56 57
58 59 60
61 62 63
64 65 66
67 68 69
70 71 72
73 74 75
76 77 78
79 80 81
82 83      
另外的代表性化合物示於表2中。本發明包括表2中之化合物及其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯及其醫藥學上可接受之鹽。 表2
實例編號 結構 實例編號 結構 實例編號 結構
1 2 3
4 5 6
7 8 9
10 11 12
13 14 15
16 17 18
19 20 21
22 23 24
25 26 27
28 29 30
本發明之又一態樣為一種用於在患者(例如，有此需要之患者)中抑制PARP (諸如PARP7)之方法，包含向患者投與有效量的至少一種本發明化合物(例如，如上所定義的式 (I)之化合物)。
本發明之又一實施例為一種藉由向需要此類治療之患者投與有效量的至少一種本發明化合物來治療發炎性、自體免疫性或增生性疾病(例如，經由抑制PARP (諸如PARP7))的方法。在一實施例中，本發明化合物抑制PARP (亦即投與有效量之化合物以抑制PARP)。在一實施例中，本發明化合物抑制PARP7 (亦即投與有效量之化合物以抑制PARP7)。
本發明之又一實施例為一種藉由向需要此類治療之患者以組合形式(同時或依序)投與有效量的至少一種本發明化合物與至少一種其他抗炎劑、免疫調節劑或抗癌劑來治療發炎性、自體免疫性或增生性疾病(例如，經由抑制PARP (諸如PARP7))的方法。在一實施例中，本發明化合物抑制PARP (諸如PARP7)。
更具體地，可投與式 (I)之化合物及其醫藥學上可接受之酯或鹽以用於治療、預防及/或改善與PARP (諸如PARP7)相關之疾病或病症，特別是改善由PARP7介導之疾病或病症，包括但不限於發炎性疾病或病症、自體免疫性疾病或病症以及癌症及其他增生性疾病或病症。
本發明化合物可用於治療多種癌症，包括但不限於： ● 乳癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、子宮內膜癌、結腸癌、食道癌、前列腺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、頭頸癌之實體腫瘤。 ● 癌，包括膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌)、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌及皮膚癌，包括鱗狀細胞癌； ● 淋巴譜系之造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及伯克特淋巴瘤(Burkett’s lymphoma)； ● 骨髓譜系之造血腫瘤，包括急性及慢性骨髓性白血病、骨髓化生不良症候群及前髓細胞白血病； ● 間質來源之腫瘤，包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤； ● 腦癌，諸如神經膠質母細胞瘤、星形細胞瘤及神經膠質瘤； ● 中樞及周圍神經系統腫瘤，包括星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤及許旺細胞瘤；以及 ● 其他腫瘤，包括黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌及卡波西氏肉瘤。
本發明化合物(例如，作為細胞凋亡調節劑)可用於治療癌症(包括但不限於本文提及之彼等類型)、病毒感染(包括但不限於疱疹病毒、痘病毒、艾司坦-巴爾(Epstein-Barr)病毒、辛德比病毒及腺病毒)、預防HIV感染個體發展為AIDS、自體免疫性疾病(包括但不限於全身性紅斑狼瘡、自體免疫介導之腎小球性腎炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、發炎性腸病及自體免疫性糖尿病)、神經退行性疾病(包括但不限於阿茲海默病(Alzheimer's disease)、AIDS相關癡呆、帕金森病(Parkinson's disease)、肌萎縮性脊髓側索硬化症、色素性視網膜炎、脊髓性肌萎縮症及小腦變性)、骨髓化生不良症候群、再生障礙性貧血、與心肌梗塞相關之缺血性損傷、中風及再灌注損傷、心律不整、動脈粥樣硬化、毒素誘導或酒精相關之肝病、血液系統疾病(包括但不限於慢性貧血及再生障礙性貧血)、肌肉骨骼系統退化性疾病(包括但不限於骨質疏鬆症及關節炎)、阿司匹林敏感性鼻竇炎、囊性纖維化、多發性硬化症、腎臟疾病及癌症疼痛。
本發明化合物可用於治療癌症代謝途徑疾病或病症、非酒精性脂肪肝疾病、糖尿病、脂質代謝異常、甲狀腺機能減退、代謝症候群、庫欣氏症候群及多囊卵巢症候群(PCOS)。
本發明化合物可調節細胞RNA及DNA之合成水準。因此，本發明化合物可用於治療病毒感染(包括但不限於HIV、人類乳頭狀瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、艾司坦-巴爾病毒、辛德比病毒及腺病毒)。
本發明化合物可用於癌症之化學預防。化學預防係定義為藉由阻斷起始誘變事件或藉由阻斷已經遭受損傷或抑制腫瘤復發之惡變前細胞的進展來抑制侵襲性癌症之發展。本文所述之化合物亦可用於抑制腫瘤血管生成及轉移。本發明之一實施例為一種藉由向有此需要之患者投與有效量的一或多種本發明化合物來抑制患者之腫瘤血管生成或轉移的方法。
本發明之另一實施例為一種治療免疫系統相關疾病(例如自體免疫性疾病)、涉及炎症之疾病或病症(例如哮喘、慢性阻塞性肺病、類風濕性關節炎、發炎性腸病、腎小球性腎炎、神經炎性疾病、多發性硬化症、葡萄膜炎及免疫系統病症)、癌症或其他增生性疾病、肝臟疾病或病症、腎臟疾病或病症、或代謝途徑疾病或病症的方法，其包含向有此需要之患者投與有效量的一或多種本發明化合物。
免疫病症之實例包括但不限於牛皮癬、類風濕性關節炎、血管炎、發炎性腸病、皮膚炎、骨關節炎、哮喘、發炎性肌肉病、過敏性疾病(例如過敏性鼻炎)、陰道炎、間質性膀胱炎、硬皮病、骨質疏鬆症、濕疹、同種異體或異種移植(器官、骨髓、幹細胞及其他細胞與組織)移植物排斥、移植物抗宿主病、紅斑狼瘡、發炎性疾病、I型糖尿病、肺纖維化、皮肌炎、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、甲狀腺炎(例如，橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)及自體免疫性甲狀腺炎)、重症肌無力、自體免疫性溶血性貧血、多發性硬化症、囊性纖維化、慢性複發性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、過敏性結膜炎及異位性皮膚炎。
在一實施例中，本文所述之化合物用作免疫抑制劑以防止移植物排斥、同種異體或異種移植排斥(器官、骨髓、幹細胞、其他細胞與組織)以及移植物抗宿主病。在一特定實施例中，移植物排斥係由組織或器官移植引起的。在其他實施例中，移植物抗宿主病係由骨髓或幹細胞移植引起的。一實施例為一種藉由向需要此類治療之患者投與有效量的一或多種本發明化合物來預防或降低移植物排斥、同種異體或異種移植排斥(器官、骨髓、幹細胞、其他細胞與組織)或移植物抗宿主病之風險的方法。
本發明化合物亦可用於與已知的抗癌治療組合(一起或依序投與)，該等抗癌治療諸如但不限於放射療法，或與細胞生長抑制劑、細胞毒性劑或抗癌劑組合，諸如但不限於DNA相互作用劑，諸如順鉑或多柔比星；拓撲異構酶II抑制劑，諸如依託泊苷；拓撲異構酶I抑制劑，諸如CPT-11或拓撲替康；微管蛋白相互作用劑，諸如紫杉醇、多西紫杉醇或埃博黴素(例如伊沙匹隆)，天然存在或合成的；激素劑，諸如他莫昔芬；胸苷酸合成酶抑制劑，諸如5-氟尿嘧啶；及抗代謝藥，諸如胺甲喋呤、其他酪胺酸激酶抑制劑，諸如易瑞沙及OSI-774；血管生成抑制劑；PI3K抑制劑；EGF抑制劑；VEGF抑制劑；CDK抑制劑；HDAC抑制劑；SRC抑制劑；c-Kit抑制劑；Her1/2抑制劑及針對生長因子受體之單株抗體，諸如愛必妥(EGF)及赫賽汀(Her2)，以及其他蛋白激酶調節劑。
本發明化合物與一或多種類固醇抗炎藥、非類固醇抗炎藥(NSAID)或免疫選擇性抗炎衍生物(ImSAID)組合(一起或依序投與)亦有用。
本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含一或多種本發明化合物(諸如具有式 (I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)以及醫藥學上可接受之載劑。醫藥組合物可進一步包含一或多種上文鑑定之另外的活性成分，諸如其他抗癌劑。
在一實施例中，醫藥組合物包括治療有效量的一或多種式 (I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
又一實施例為一種藉由投與治療有效量之本發明化合物來治療有此需要之患者的癌症之方法。例如，本發明化合物有效治療淋巴譜系之造血腫瘤、白血病、急性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及伯克特淋巴瘤；骨髓譜系之造血腫瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓化生不良症候群及前髓細胞白血病。本發明化合物對治療以下癌亦有效：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、皮膚癌、鱗狀細胞癌、間質來源之腫瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、中樞及周圍神經系統腫瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、許旺細胞瘤、黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌及卡波西氏肉瘤。
又一實施例為一種治療有此需要之患者的白血病之方法，其包含投與治療有效量之本發明化合物。在又一實施例中，本發明化合物有效治療乳癌、卵巢癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌或胃癌。
如本文所用，除非另有說明，否則應適用以下定義。此外，本文所定義之許多基團可視情況經取代。定義中之取代基列表為示範性的，並且不應解釋為限制說明書中其他地方定義之取代基。
除非另有說明，否則術語「烷基」係指僅由碳原子及氫原子組成、不含不飽和度、具有一至八個碳原子並且經由單鍵附著至分子之其餘部分上的直鏈或支鏈烴鏈基團，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基及1,1-二甲基乙基(三級丁基)。術語「C 1-6烷基」係指具有1至6個碳原子的如上所定義之烷基。術語「C 2-4烷基」係指具有2至4個碳原子的如上所定義之烷基。術語「C 1-3烷基」係指具有1至3個碳原子的如上所定義之烷基。在適當的情況下，術語「烷基」係指為二價的如上所述之烴鏈基團。
除非另有說明，否則術語「環烷基」表示約3至12個碳原子的非芳族單環或多環環系統，諸如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
多環環烷基之實例包括例如全氫萘基、金剛烷基及降莰基、橋接環基團及螺雙環基團，例如螺(4,4)壬-2-基。術語「C 3-6環烷基」係指具有3至6個碳原子的如上所定義之環烷基。
除非另有說明，否則術語「芳基」係指具有6至20個碳原子之芳族基團，例如苯基、萘基、四氫萘基及茚烷基。
除非另有說明，否則術語「雜環」係指由碳原子以及至少一個選自氮、磷、氧及硫之雜原子組成的非芳族3至15員環基。出於本發明之目的，雜環基團可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠環、橋接環或螺環系統，並且雜環基團中的氮、磷、碳、氧或硫原子可視情況經氧化成各種氧化態。此外，氮原子可視情況經四級銨化。雜環基團可在任何雜原子或碳原子處附著至主結構。
除非另有說明，否則術語「雜環基」係指如上所定義之雜環基團。雜環基團可在任何雜原子或碳原子處附著至主結構。
除非另有說明，否則術語「雜芳基」係指具有一或多個選自N、O及S之雜原子作為環原子的視情況經取代之5至14員芳族環。雜芳基可為單環、雙環或三環環系統。此類「雜環」或「雜芳基」基團之實例包括但不限於噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、咔唑基、喹啉基、異喹啉基、吖呾基、吖啶基、苯并二噁呃基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊環基、吲哚嗪基、萘啶基、全氫氮呯基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹噁啉基、四唑基、四氫異喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、噠嗪基、噁唑啉基、噁唑啶基、三唑基、茚烷基、異噁唑基、異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑啉基、噻唑啶基、異噻唑基、奎寧環基、異噻唑啶基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并哌喃基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、 噻嗎啉基碸、二氧雜磷雜環戊基、噁二唑基、色滿基及異色滿基。雜芳基環基團可在任何雜原子或碳原子處附著至主結構。術語「經取代之雜芳基」亦包括經一或多個氧化物(=O)取代基取代之環系統，諸如吡啶基N-氧化物。
除非另有說明，否則術語「經取代」係指經以下取代基中之任一個或任何組合取代，該等取代基可相同或不同並且獨立地選自氫、羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、側氧基(=O)、硫基(=S)、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環烯基烷基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜芳基烷基、經取代或未經取代之雜環、經取代之雜環、經取代或未經取代之胍、–COOR t、-C(O)R v、-C(S)R v、-C(O)NR tR u、-C(O)ONR tR u、-NR tR u、-NR tCONR uR v、-N(R t)SOR u、-N(R t)SO 2R u、-(=N-N(R t)R u)、- NR tC(O)OR u、-NR tR u、-NR tC(O)R u-、-NR tC(S)R u-NR tC(S)NR tR u、-SONR tR u、-SO 2NR tR u、-OR t、-OR tC(O)NR uR v、-OR tC(O)OR u、-OC(O)R t、-OC(O)NR tR u、- R tNR uC(O)R v、-R tOR u、-R tC(O)OR u、 -R tC(O)NR uR v、-R tC(O)R u、-R tOC(O)R u、-SR t、-SOR t、-SO 2R t及-ONO 2，其中上述各基團中之R t、R u及R v可獨立為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜芳基烷基、經取代或未經取代之雜環、或經取代之雜環，或者R t、R u及R v中之任意兩者可連接形成經取代或未經取代之飽和或不飽和3-10員環，其可視情況包括可相同或不同並且選自O、NR t1(例如，R t1可為氫或C 1-6烷基)或S的雜原子。本發明所設想的取代或取代基之組合較佳係導致形成穩定或化學上可行之化合物的彼等。如本文所用，術語穩定的係指化合物或結構在經受允許它們的產生、偵測以及較佳它們的回收、純化及併入醫藥組合物中之條件下時實質上沒有改變。上述「經取代之」基團中的取代基不能進一步經取代。例如，當「經取代之烷基」上的取代基為「經取代之芳基」時，「經取代之芳基」上的取代基不能為「經取代之烯基」。
術語「羰基」係指 -C(=O)-。
術語「鹵基」、「鹵化物」或替代的「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。術語「鹵烷基」、「鹵烯基」、「鹵炔基」及「鹵烷氧基」分別包括經一或多個鹵基或其組合取代的烷基、烯基、炔基及烷氧基結構。例如，術語「氟烷基」及「氟烷氧基」分別包括鹵烷基及鹵烷氧基，其中鹵基為氟。
術語「保護基」或「PG」係指用於阻斷或保護特定官能之取代基。化合物上的其他官能基可保持活性。例如，「胺基保護基」為附著至胺基上的取代基，其阻斷或保護化合物中的胺基官能性。合適的胺基保護基包括但不限於乙醯基、三氟乙醯基、三級丁氧羰基(BOC)、芐氧羰基(CBz)及9-茀基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。類似地，「羥基保護基」係指阻斷或保護羥基官能基之羥基取代基。合適的羥基保護基包括但不限於乙醯基及甲矽烷基。「羧基保護基」係指阻斷或保護羧基官能基之羧基取代基。合適的羧基保護基包括但不限於-CH 2CH 2SO 2Ph、氰乙基、2-(三甲基甲矽烷基)乙基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-(對硝基苯基亞磺醯基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基及硝基乙基。有關保護基及其用途之一般說明， 參見T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991。
下列縮寫具有所提供之含義：「rt」係指室溫，「NBS」係指N-溴琥珀醯亞胺，「AIBN」係指偶氮雙異丁腈，「DCM」係指二氯甲烷，「TEA」係指三乙胺，「EtOH」係指乙醇，「MeOH」係指甲醇，「THF」係指四氫呋喃，「DMF」係指二甲基甲醯胺，「DIPEA」係指N,N-二異丙基乙胺，且「BOC」係指三級丁氧羰基(Boc)
本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心，且因此可產生鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構形式，該等異構物可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-。本發明之化學實體、醫藥組合物及方法旨在包括所有此類可能的異構物，包括外消旋混合物、光學純形式及中間體混合物。中間體混合物之非限制性實例包括比率為10:90、13:87、17:83、20:80或22:78的異構物之混合物。光學活性(R)-與(S)-異構物可使用手性合成子或手性試劑製備或使用習知技術拆分。當本文所述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，除非另有說明，否則意指該等化合物包括E及Z幾何異構物。
術語「互變異構物(tautomer)」及「互變異構物(tautomers)」係指化合物，其特徵為在平衡狀態下異構形式相對容易相互轉化。此等異構物旨在涵蓋於本發明中。「互變異構物」為藉由互變異構化而相互轉化的結構不同之異構物。「互變異構化」為異構化之一種形式，並且包括質子轉移或質子遷移互變異構化，此被視為酸-鹼化學之一子集。「質子轉移互變異構化」或「質子遷移互變異構化」涉及伴隨鍵序變化的質子遷移，通常為單鍵與相鄰雙鍵之交換。在可能發生互變異構化之情況下(例如，在溶液中)，可達到互變異構物之化學平衡。互變異構化之一實例為酮-烯醇互變異構化。酮-烯醇互變異構化之一具體實例為戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構物之相互轉化。互變異構化之另一實例為酚-酮互變異構化。酚-酮互變異構化之一具體實例為吡啶-4-醇與吡啶-4(1H)-酮互變異構物之相互轉化。
「脫離基或原子」為在反應條件下自起始材料裂解從而促進特定位點處之反應的任何基團或原子。除非另有說明，否則脫離基之合適的實例為鹵素原子及甲磺醯氧基、對硝基苯磺醯氧基及甲苯磺醯氧基。
術語「前藥」係指一種化合物，其為一種化合物之無活性前驅體，藉由正常代謝過程在體內轉化為其活性形式。前藥設計一般論述於Hardma 等人 ( 編 ), Goodman and ’Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第9版, 第11-16頁 (1996)中。充分的論述在Higuchi 等人 , Prodrugs as Novel Delivery Systems,第14卷, ASCD Symposium Series及Roche (編), Bio reversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)中提供。為了說明，前藥可藉由例如酯或醯胺鍵聯之水解轉化為藥理學活性形式，從而在所得產物上引入或暴露官能基。前藥可經設計為與內源性化合物反應形成水溶性結合物，該結合物進一步增強化合物之藥理學特性，例如延長循環半衰期。或者，可將前藥設計為在官能基上進行共價修飾，例如，葡萄醣醛酸、硫酸鹽、麩胱甘肽、胺基酸或乙酸鹽。所得結合物可失活並在尿液中排泄，或者比母體化合物更有效。高分子量結合物亦可排泄至膽汁中，進行酶促裂解，並且釋放回循環中，從而有效地延長最初投與之化合物的生物半衰期。
術語「酯」係指藉由酸與醇之間的反應並消去水而形成的化合物。酯可由通式RCOOR’表示，其中例如R’為烷基。
此等前藥及酯旨在涵蓋於本發明之範疇內。
另外，本發明亦包括僅在存在一或多個同位素富集原子方面不同的化合物，例如用氘或氚代替氫，或者用富含 13C-或 14C-之碳代替碳。
本發明化合物亦可在構成此類化合物的一或多個原子處包含非天然比例之原子同位素。例如，化合物可用放射性同位素進行放射性標記，例如氚( 3H)、碘-125 ( 125I)或碳-14 ( 14C)。本發明化合物之所有同位素變化，無論是否具有放射性，均涵蓋於本發明之範疇內。
形成本發明一部分的醫藥學上可接受之鹽包括但不限於衍生自無機鹼諸如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn及Mn的鹽；諸如N,N’-二乙醯乙二胺、葡糖胺、三乙胺、膽鹼、氫氧化物、二環己胺、二甲雙胍、芐胺、三烷基胺及硫胺素之有機鹼的鹽；諸如烷基苯胺、甘胺醇及苯基甘胺醇之手性鹼基；諸如甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、正白胺酸、酪胺酸、胱胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、脯胺酸、羥脯胺酸、組胺酸、鳥胺酸、離胺酸、精胺酸及絲胺酸之天然胺基酸之鹽；本發明化合物與鹵烷、硫酸烷基酯諸如MeI及(Me) 2SO 4的四級銨鹽；非天然胺基酸，諸如D-異構物或經取代之胺基酸；胍；以及經取代之胍，其中取代基係選自硝基、胺基、烷基、烯基、炔基、銨或經取代之銨鹽及鋁鹽。鹽在適當時可包括酸加成鹽，它們為硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽、硼酸鹽、氫鹵化物(例如鹽酸鹽)、乙酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、棕櫚酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、甘油磷酸鹽及酮戊二酸鹽。
當範圍在本文中用於物理性質諸如分子量或化學性質諸如化學式時，旨在包括範圍之所有組合及子組合以及其中的具體實施例。當提及數字或數值範圍時，術語「約」意謂所提及之數字或數值範圍為實驗變異性(或統計實驗誤差)內的近似值，且因此該數字或數值範圍可在例如所示數字或數值範圍之1%與15% (諸如1%與5%)之間變化 。術語「包含(comprising)」(以及諸如「包含(comprise)」或「包含(comprises)」或「具有」或「包括」之相關術語)包括彼等實施例，例如，任何物質組成、組合物、方法或過程或其類似物「由所描述之特徵組成」或「基本上由所描述之特徵組成」之實施例。
術語「細胞增殖」係指細胞數量因分裂而改變的現象。此術語亦涵蓋細胞生長，由此細胞形態發生變化(例如，尺寸增加)，與增殖訊號一致。
如本文所用，術語「共投與」、「組合投與」及其語法等同物包括向動物投與兩種或更多種活性劑，使得兩種活性劑及/或它們的代謝物同時存在於動物體內。共投與包括在不同的組合物中同時投與、在不同的時間在不同的組合物中投與、或在其中存在兩種試劑之組合物中同時投與。
術語「有效量」或「治療有效量」係指足以顯示預期應用(包括但不限於如下所定義之疾病治療)的本文所述之化合物之量。治療有效量可視預期應用 ( 活體外或 活體內)或個體及所治療之疾病狀況而變化，例如個體之體重及年齡、疾病狀況之嚴重程度、投藥方式及其類似因素，該等因素可易於由普通熟習此項技術者確定。該術語亦適用於將在靶細胞中誘導特定反應之劑量，例如減少血小板黏附及/或細胞遷移。具體劑量將視所選擇之化合物、待遵循之給藥方案、是否與其他化合物組合投與、投藥時機、所投與之組織以及攜帶它的物理遞送系統而變化。在一實施例中，所投與的化合物之量在以下範圍內：約0.1 mg至約5 g、約1 mg至約2.0 g、約100 mg至約1.5 g、約200 mg至約1.5 g、約400 mg至約1.5 g、或約400 mg至約1 g。
如本文所用，「治療(treatment)」、「治療(treating)」或「改善」可互換使用。此等術語係指獲得有益或期望結果的方法，包括但不限於治療益處及/或預防益處。治療益處意謂根除或改善所治療之潛在病症。此外，藉由根除或改善與潛在病症相關的一或多種生理症狀從而在患者中觀察到改善來達成治療益處，儘管患者可能仍然患有潛在病症。為了預防益處，可將組合物向處於發展特定疾病之風險中的患者投與，或向報告疾病之一或多種生理症狀的患者投與，即使可能尚未做出該疾病之診斷。
如本文所用，術語「治療效果」包括如上所述之治療益處及/或預防益處。預防效果包括延遲或消除疾病或疾患之出現，延遲或消除疾病或疾患之症狀的發作，減緩、中止或逆轉疾病或疾患之進展，或其任何組合。
術語「個體」或「患者」係指動物，諸如哺乳動物，例如人類。本文所述之方法可用於人類治療劑及獸醫應用(例如，狗、貓、奶牛、綿羊、豬、馬、山羊、雞、火雞、鴨及鵝)。
在一些實施例中，患者為哺乳動物，且在一些實施例中，患者為人類。
「放射療法」意謂使用開業者已知的常規方法及組合物將患者暴露於放射發射體，諸如發射α粒子之放射性核素(例如錒及釷放射性核素)、低線性能量轉移(LET)放射發射體(亦即β發射體)、轉換電子發射體(例如鍶89及釤153-EDTMP)或高能放射，包括但不限於x射線、伽馬射線及中子。
術語「醫藥學上可接受之賦形劑」包括但不限於所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑、一或多種合適的稀釋劑、填充劑、鹽、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、潤濕劑、控制釋放基質、著色劑/調味劑、載劑、緩衝劑、穩定劑、增溶劑及其組合。除非任何習知介質或試劑與活性成分不相容，否則預期其在本發明之治療組合物中的用途。補充活性成分亦可併入組合物中。
本發明方法可應用於 活體內或 離體細胞群。「 活體內」意謂在活的個體中，如在動物或人體內或在個體體內。在此上下文中，本發明方法可在個體中治療性或預防性地使用。「 離體」意謂在活的個體之外。 離體細胞群之實例包括 活體外細胞培養物及生物樣品，包括但不限於自個體中獲得的流體或組織樣品。此類樣品可藉由此項技術中已知之方法獲得。示範性生物流體樣品包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。示範性組織樣品包括腫瘤及其活體組織切片。在此上下文中，本發明可用於多種目的，包括治療及實驗目的。例如，本發明可用於 離體或 活體外以確定最佳排程及/或對於給定的適應症、細胞類型、個體及其他參數，PARP抑制劑(更具體地，PARP7抑制劑)之投藥劑量。自此類使用中收集的資訊可用於實驗或診斷目的，或用於臨床以製定活體內治療方案。本發明可能適合的其他 離體用途在下文中描述或將對熟習此項技術者變得顯而易見。 醫藥組合物
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含一或多種本發明化合物。該醫藥組合物可包括一或多種如本文所述之另外的活性成分。可針對本文所述之任何病症投與醫藥組合物。
本文所述之醫藥組合物通常經調配成提供治療有效量的本發明化合物作為活性成分。若需要，則醫藥組合物含有作為活性成分的本發明化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，諸如惰性固體稀釋劑及填充劑、稀釋劑，包括無菌水溶液及各種有機溶劑、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。
本文所述之醫藥組合物可單獨投與或與一或多種其他試劑組合投與，該等試劑通常亦以醫藥組合物之形式投與。若需要，則可將本發明化合物與其他試劑混合成製劑，或者可將兩種組分調配成單獨的製劑以單獨或同時組合使用它們。
本文所述之方法包括本發明化合物單獨投與或如本文所述組合投與，並且在各情況下視情況包括一或多種合適的稀釋劑、填充劑、鹽、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、潤濕劑、控制釋放基質、著色劑、調味劑、載劑、賦形劑、緩衝劑、穩定劑、增溶劑及其組合。
各種醫藥組合物之製備係此項技術中已知的。 參見，例如Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G編, Handbook of Clinical Drug Data, 第十版, McGraw-Hill, 2002；Pratt及Taylor編, Principles of Drug Action, 第三版, Churchill Livingston, New York, 1990；Katzung編, Basic and Clinical Pharmacology, 第九版, McGraw Hill, 2003；Goodman及Gilman編, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第十版, McGraw Hill, 2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences, 第20版, Lippincott Williams & Wilkins., 2000；Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 第三十二版(The Pharmaceutical Press, London, 1999)，所有此等文獻均以引用方式全部併入本文。
本發明之化合物及醫藥組合物可藉由能夠將化合物遞送至作用部位的任何途徑投與，諸如經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、動脈內、皮下、肌內、血管內、腹膜內及輸注)、局部投與(例如透皮施用)、直腸投與、藉由導管或支架之局部遞送或經由吸入投與。化合物及醫藥組合物亦可脂肪內或鞘內投與。
醫藥組合物可以固體、半固體、液體或氣態形式投與，或者可呈乾粉形式，諸如凍乾形式。醫藥組合物可以便於遞送之形式包裝，包括例如固體劑型，諸如膠囊、囊袋、扁囊劑、明膠、紙劑、錠劑、膠囊、栓劑、小丸劑、丸劑、口含錠及菱形錠。包裝類型通常將視所需投藥途徑而定。亦考慮可植入緩慢釋放調配物以及透皮調配物。 治療方法
本發明亦提供使用本發明之化合物或醫藥組合物治療疾病狀況之方法，該等疾病狀況包括但不限於與PARP過度表現相關及/或歸因於PARP過多之疾病 。
一實施例為一種在有此需要之個體(例如，人類個體)中抑制PARP (例如，PARP7)的方法，其包含投與有效量的本文所述之化合物。
本發明亦提供使用本發明之化合物或醫藥組合物治療疾病狀況之方法，該等疾病狀況包括但不限於與PARP7過度表現相關及/或歸因於PARP7過多之疾病 。
本文提供之治療方法包含向個體投與治療有效量的本發明化合物。在一實施例中，本發明提供一種治療哺乳動物之發炎性病症(包括自體免疫性疾病)的方法。該方法包含向哺乳動物投與治療有效量的本發明化合物。
應當理解，本文所述之治療方法可用於人類醫學及獸醫學領域。因此，待治療之個體可為哺乳動物，較佳為人類，或其他動物。出於獸醫學目的，個體包括但不限於農場動物，包括奶牛、綿羊、豬、馬及山羊；伴侶動物，諸如狗及貓；外來動物及/或動物園動物；實驗室動物，包括小鼠、大鼠、兔、豚鼠及倉鼠；以及家禽，諸如雞、火雞、鴨及鵝。
本發明亦係關於一種治療個體(例如哺乳動物)之過度增生性病症的方法，其包含向個體投與治療有效量的本發明化合物。在一些實施例中，該方法係關於癌症之治療，諸如急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、肺癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、眼內黑色素瘤、口腔癌及口咽癌、膀胱癌、胃癌(gastric)、胃癌(stomach)、胰腺癌、膀胱癌、乳癌、宮頸癌、頭癌、頸癌、腎癌(renal)、腎癌(kidney)、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、結直腸癌、食道癌、睾丸癌、婦科癌、甲狀腺癌、CNS癌、PNS癌、AIDS相關(例如淋巴瘤及卡波西氏肉瘤)或病毒誘發之癌症。在一些實施例中，該方法係關於治療非癌性過度增生性病症，諸如良性皮膚增生(例如牛皮癬)、再狹窄或前列腺(例如良性前列腺肥大(BPH))。
本發明亦係關於一種治療個體(例如哺乳動物)中與血管發生或血管生成相關之疾病的方法，其包含向個體投與治療有效量的本發明化合物。在一些實施例中，該方法用於治療選自由以下組成之群的疾病：腫瘤血管生成、慢性發炎性疾病諸如類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、發炎性腸病、皮膚病諸如牛皮癬、濕疹及硬皮病、糖尿病、糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜病、年齡相關性黃斑變性、血管瘤、神經膠質瘤、黑色素瘤、卡波西氏肉瘤及卵巢癌、乳癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌及表皮樣癌。
可根據本發明方法用本發明化合物治療之患者包括例如已經診斷為患有以下疾病之患者：牛皮癬；再狹窄；動脈粥樣硬化；BPH；乳癌，諸如乳腺導管組織中的導管癌、髓樣癌、膠體癌、管狀癌及發炎性乳癌；卵巢癌，包括上皮性卵巢腫瘤，諸如卵巢腺癌及由卵巢轉移至腹腔中的腺癌；子宮癌；宮頸癌，諸如宮頸上皮腺癌，包括鱗狀細胞癌及腺癌；前列腺癌，諸如選自以下之前列腺癌：腺癌或已轉移至骨的腺癌；胰腺癌，諸如胰管組織中的上皮樣癌及胰管中的腺癌；膀胱癌，諸如膀胱移行細胞癌、尿路上皮癌(移行細胞癌)、內襯於膀胱中的尿路上皮細胞之腫瘤、鱗狀細胞癌、腺癌及小細胞癌；白血病，諸如急性髓性白血病(AML)、急性淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性髓性白血病、毛細胞白血病、骨髓化生不良、骨髓增生性病症、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肥大細胞增多症、慢性淋巴球性白血病(CLL)、多發性骨髓瘤(MM)及骨髓化生不良症候群(MDS)；骨癌；肺癌，諸如非小細胞肺癌(NSCLC)，其分為鱗狀細胞癌、腺癌、大細胞未分化癌及小細胞肺癌；皮膚癌，諸如基底細胞癌、黑色素瘤、鱗狀細胞癌及日光性角化病，其為一種有時會發展成鱗狀細胞癌之皮膚狀況；眼視網膜母細胞瘤；皮膚或眼內(眼)黑色素瘤；原發性肝癌(自肝臟開始之癌症)；腎癌；甲狀腺癌，諸如乳頭狀癌、濾泡狀癌、髓樣癌及間變性癌；AIDS相關淋巴瘤，諸如瀰漫性大B細胞淋巴瘤、B細胞免疫母細胞性淋巴瘤及小非裂解細胞淋巴瘤；卡波西氏肉瘤；病毒誘發之癌症，包括B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)及肝細胞癌；人類嗜淋巴細胞病毒1型(HTLV-I)及成人T細胞白血病/淋巴瘤；以及人類乳頭狀瘤病毒(HPV)及宮頸癌；中樞神經系統癌(CNS)，諸如原發性腦腫瘤，包括神經膠質瘤(星形細胞瘤、間變性星形細胞瘤或多形性神經膠質母細胞瘤)、少突膠質細胞瘤、室管膜瘤、腦膜瘤、淋巴瘤、許旺細胞瘤及髓母細胞瘤；周圍神經系統(PNS)癌，諸如聽神經瘤及惡性周圍神經鞘瘤(MPNST)，包括神經纖維瘤及許旺細胞瘤、惡性纖維細胞瘤、惡性纖維組織細胞瘤、惡性腦膜瘤、惡性間皮瘤及惡性混合性苗勒管瘤；口腔癌及口咽癌，諸如下嚥癌、喉癌、鼻咽癌及口咽癌；胃癌，諸如淋巴瘤、胃間質瘤及類癌；睾丸癌，諸如生殖細胞腫瘤(GCT)，包括精原細胞瘤及非精原細胞瘤，以及性腺間質瘤，包括萊氏細胞腫瘤及足細胞腫瘤；胸腺癌，諸如胸腺瘤、胸腺癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤類癌或類癌瘤；直腸癌；以及結腸癌。
在本發明之另一態樣中，提供用於治療眼科疾病之方法，其包含向有此需要之個體的一隻眼(或多隻眼)投與本文所述之一或多種化合物或醫藥組合物。
本發明進一步提供藉由使PARP7酶與足以抑制PARP7酶活性之量的本發明化合物接觸來抑制PARP7的方法。在一些實施例中，本發明提供藉由使PARP7酶與足以抑制PARP7酶活性之量的本發明化合物接觸來抑制PARP7酶活性的方法。在一些實施例中，本發明提供抑制PARP7酶活性之方法。此類抑制可在溶液中、在表現一或多種PARP7酶之細胞中、在包含表現PARP7之細胞的組織中或在表現PARP7之生物體中發生。在一些實施例中，本發明提供藉由使動物(包括哺乳動物，諸如人類)與足以抑制動物中的PARP7酶活性之量的本發明化合物接觸來抑制該動物中的PARP7活性之方法。 式 (I) 之化合物的合成
以下描述之下列一般方法提供製備本發明化合物之示範性方式及過程，並且為說明性而非限制性的。亦可設想對此方法之進一步修改及另外的新方法來達成及服務於本發明之目的。因此，可能存在落入由本文之說明書所定義的本發明之精神及範疇內的其他實施例。 流程 -1
式( I)之化合物可藉由使用偶聯劑，例如HATU (1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽)，HBTU (3-[雙(二甲胺基)甲基]-3H-苯并三唑-1-氧化物六氟磷酸鹽)、T 3P (三苯基膦酸酐) (PPAA)或EDC-HCl (1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)，使式(1)之化合物與式( 2)之化合物發生醯胺偶聯反應來合成，其中R 2a及R 3a與它們所附著至的碳原子一起形成羰基。此流程如下圖示1-5所示。 圖示 1 ： 圖示 2 ： 圖示 3 ： 圖示 4 ： 圖示 5 ： 流程 -2
式( I)之化合物可如圖示-2所示藉由式( 3)之化合物與式( 4)之化合物的Wittig反應形成式( 5)之化合物，接著與肼反應來合成。此流程如下圖示6所示。 圖示 6 ： 流程 -3
式( I)之化合物可藉由式( 6)之化合物與式( 7)之化合物(其中Lg為鹵素或其他脫離基)或硼酸酯在合適的溶劑諸如DMF、THF、DMSO、n-BuOH、i-prOH、甲苯或N-甲基吡咯啶酮中，在合適的鹼諸如碳酸鉀、碳酸銫、三級丁醇鈉或DIPEA及合適的鈀催化劑諸如Pd(Ph 3P) 4或Pd 2dba 3存在下發生N-芳基化、N-烷基化、N-醯化/磺醯化或Buchwald偶聯反應來合成。此流程如下圖示7所示。 圖示 7 ：
Wittig 反應之一般程序 -1 ：將醛(1當量)及Wittig鹽(1當量)溶解於二氯甲烷(10體積)中。向此混合物中添加三乙胺(2當量)。接著將反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應完成後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌並分離有機層。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並蒸餾以獲得粗產物。接著使用合適的乙酸乙酯與石油醚之混合物，藉由combi-flash或管柱層析純化粗產物。
酞嗪酮形成之一般程序 -2 ：將烯烴(1當量)及水合肼(1.5當量)溶解於乙醇(15體積)中。接著將反應混合物在室溫下攪拌6-24小時。反應完成後，將反應混合物用水稀釋並用MeOH與DCM (1:9)混合物萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並蒸餾以獲得粗產物。使用合適的MeOH與DCM之混合物，藉由combi-flash或管柱層析純化粗產物。
酯水解之一般程序 -3 。向冷卻至0℃的THF (25體積)中之酯(1當量)中添加NaOH (6.65當量，2M水溶液)，並將反應混合物在0℃下攪拌1小時。接著使用2N HCl將反應混合物之pH值調節至pH 4-5。過濾由此形成之沉澱物，用水洗滌並 在真空中乾燥。
N- 芳基化之一般程序 -4 ：向在合適的溶劑(諸如DMF、THF或N-甲基吡咯啶酮)中之胺(1當量)及氯化合物(1當量)中添加合適的鹼(諸如碳酸鉀或碳酸銫) (2-3當量)並在80℃下攪拌1-12小時。接著將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，並且過濾固體沉澱物並 在真空中乾燥。或者，將反應混合物用合適的溶劑(諸如乙酸乙酯、二氯甲烷或甲醇與二氯甲烷之混合物)萃取。將有機層用水洗滌，使用無水Na 2SO 4乾燥並使用旋轉蒸發器 在真空中蒸餾以獲得粗產物。使用合適的乙酸乙酯與石油醚之混合物或甲醇與二氯甲烷之混合物，藉由combi-flash純化粗產物。N-芳基化反應亦藉由Buckwald反應在合適的溶劑如DMF、DMSO、甲苯或N-甲基吡咯啶酮，合適的鹼如碳酸鉀、碳酸銫、三級丁醇鈉或DIPEA及合適的鈀催化劑如Pd(Ph 3P) 4或Pd 2dba 3中進行。
Boc- 裂解之一般程序 -5 ：向Boc-保護之化合物(1當量)中添加二噁烷中之2M HCl或二氯甲烷中之三氟乙酸並在室溫下攪拌1-24小時。在減壓下濃縮反應混合物，或過濾所沉澱之固體並在 真空中乾燥。
醯胺偶聯或醯胺形成之一般程序 -6 ：向胺(1-1.1當量)中添加在合適的溶劑(諸如DMF、THF、乙酸乙酯或二氯甲烷)、合適的鹼(諸如N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、4-甲基嗎啉或吡啶) (3-4當量)中之酸(1當量)及合適的偶聯劑(諸如HATU、HBTU、EDC-HCl或T 3P) (3至5當量)並將所得混合物在室溫下攪拌1-24小時。接著用水稀釋反應混合物並使用合適的溶劑(諸如乙酸乙酯、二氯甲烷或甲醇與二氯甲烷之混合物)萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、水、鹽水溶液洗滌，接著使用無水Na 2SO 4乾燥並使用旋轉蒸發器 在真空中蒸餾以獲得粗產物。使用合適的乙酸乙酯與石油醚之混合物或甲醇與二氯甲烷之混合物，藉由combi-flash純化粗產物。
下面的許多中間體係市售的或藉由文獻中已知之方法製備。以下描述之新型中間體為本發明之一部分。  中間體1：3-溴異苯并呋喃-1(3H)-酮
將苯酞(100 g，0.745 mol)懸浮於四氯化碳(500 ml)中並向此混合物中添加N-溴琥珀醯亞胺(146 g，0.82 mol)。將反應混合物加熱至85℃，並將偶氮雙異丁腈(AIBN) (6.12 g，37.2 mmol)分批(10批次)添加至反應混合物中。4 h後，將反應混合物冷卻至室溫。用水淬滅反應混合物並分離有機層。將水層用DCM萃取，並將經合併之有機層在無水Na 2SO 4上乾燥。在旋轉蒸發器上蒸發有機層以獲得粗固體。將粗固體懸浮於石油醚(300 ml)中並攪拌15分鐘以獲得固體。過濾固體並用石油醚(100 ml)洗滌固體。將固體在真空下乾燥1小時以獲得呈棕色固體狀之標題化合物(145 g)。產率：91.39%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 7.94 (d, J 8, 1H), 7.79 (t, J 7.6, 1H), 7.64 (d, J 7.6, 2H), 7.40 (s, 1H)。 中間體2：(3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基)三苯基鏻溴化物
將中間體1 (50 g，0.234 mol)懸浮於乙腈(180 ml)中並添加三苯基膦(61.54 g，0.234 mol)。將此混合物加熱至90℃並攪拌2.5 h。將反應混合物冷卻至室溫以獲得固體。過濾固體並用乙醚(125 ml)洗滌。將固體在真空下乾燥30分鐘以獲得呈白色固體狀之標題化合物(94 g)。產率：84%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.61 (s, 1H), 8.00-7.93 (m, 3 H), 7.86-7.70 (m, 15 H), 6.95 (d, J 7.6, 1H)。 中間體3：(2-溴-4-氟苯基)甲醇
將2-溴-4-氟苯甲醛(12 g，59.11 mmol)懸浮於MeOH (120 ml)中並冷卻至0℃。將硼氫化鈉(4.47 g，118.2 mmol)分批添加至上述混合物中，並在0℃下攪拌1 h。1 h後，將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(150 ml)淬滅。蒸餾出反應混合物以移除MeOH並用乙酸乙酯(2*200 ml)萃取水層。將經合併之乙酸乙酯層在無水Na 2SO 4上乾燥並蒸發以獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(11.6 g)。產率：95.71%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 7.46 (dd, J 8.4, 6.1, 1H), 7.31 (dd, J 8.2,2.5, 1H), 7.05 (dd, J 8.3, 5.9, 1H), 4.72 (d, J 5.1, 2H), 1.96 (t, J 5.7, 1H)。 中間體4：6-氟異苯并呋喃-1(3H)-酮
在氮氣氣氛下將中間體3 (11.5 g，56.1 mmol)溶解於DMF (50 ml)中。向其中添加氰化銅(10.04 g，112.2 mmol)並將反應混合物加熱至180℃並保持2.5 h。2.5 h後，將反應混合物冷卻至100℃並將水添加至反應混合物中。在100℃下繼續反應18 h。18 h後，將反應混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯(250 ml)稀釋。反應混合物在矽藻土塞上過濾，並且矽藻土床用乙酸乙酯(100 ml)洗滌。用水(200 ml)、鹽水溶液(200 ml)及飽和氯化鋰水溶液(200 ml)洗滌經合併之乙酸乙酯濾液。將有機層在無水Na 2SO 4上乾燥並蒸發以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(16:84)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗製品。蒸發來自管柱的經合併之純級分以獲得棕色固體狀之標題化合物(3 g)。產率：36%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 7.59 (dd, J 7.2, 2, 1H), 7.48 (dd, J 8.3, 4.3, 1H), 7.41 (td, J 8.5, 2.2, 1H), 5.31 (s, 2H)。 中間體5：3-溴-6-氟異苯并呋喃-1(3H)-酮
將中間體4 (1.5 g，9.86 mmol)懸浮於四氯化碳(20 ml)中並添加N-溴琥珀醯亞胺(1.93 g，10.84 mmol)。將反應混合物加熱至85℃，並將偶氮雙異丁腈(AIBN) (80 mg，0.49 mmol)分批(2批次)添加至反應混合物中。4 h後，將反應混合物冷卻至室溫。用水淬滅反應混合物並分離有機層。將水層用DCM萃取，並將經合併之有機層在無水Na 2SO 4上乾燥。蒸發有機層以獲得棕色凝膠狀之標題化合物(2.27 g)。產率：100%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 7.62 (dd, J 8.4, 4.2, 1H), 7.57 (dd, J 6.8, 2.2, 1H), 7.50 (td, J 8.5, 2.3, 1H), 7.38 (s, 1H)。 中間體6 (5-氟-3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基)三苯基鏻溴化物
將中間體5 (5 g，21.6 mmol)懸浮於乙腈(20 ml)中並添加三苯膦(5.67 g，21.6 mmol)。將此混合物加熱至90℃並在相同溫度下攪拌2.5 h。將反應混合物冷卻至室溫以獲得固體。過濾固體並用乙醚(20 ml)洗滌。將固體在真空下乾燥1小時以獲得粗製品(8.2 g)。將粗化合物與乙醇(25 ml)混合，並且在90℃下回流1 h。一小時後，將不均勻的混合物在室溫下攪拌15 h。過濾固體並用乙醇(5 ml)洗滌固體。將固體在真空下乾燥以獲得灰白色固體狀之標題化合物(6 g)。產率：56%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.57 (s, 1H), 8.02-7.94 (m, 3H), 7.84-7.67 (m, 14H), 7.00-6.94 (m, 1H)。 中間體7：4-(3-側氧基異苯并呋喃-1(3H)-亞基)丁酸甲酯
根據一般程序1，由中間體2 (3.27 g，6.89 mmol)、二氯甲烷(30 ml)、4-側氧基丁酸甲酯 (0.80 g，6.89 mmol)及三乙胺(1.39 g，13.8 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯與石油醚(20:80)作為溶析液。外觀：淡黃色半固體(1.30 g)。產率：81%。MS (m/z): 233.07([ M+H] +)。 中間體8：4-(4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丁酸甲酯
根據一般程序2，由中間體7 (1.30 g，5.60 mmol)、乙醇(19.5 ml)及水合肼(0.42 g，8.40 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2.5:97.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體(0.40 g)。產率：29%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.27 (td, J 8.0, 0.8, 1H), 8.02 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (dt, J 7.2,1.6, 1H), 7.87 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.96 (t, J 7.6, 2H), 2.48 (t, J 7.2, 2H), 1.99 (m, 2H)。MS (m/z): 247.24 ([ M+H] +)。 中間體9：4-(4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丁酸
根據一般程序3，由中間體8 (0.400 g，1.62 mmol)、THF (10 ml)、水(4 ml)及NaOH (0.43 g，10.8 mmol)合成標題化合物。外觀：灰白色固體(0.30 g)。產率：79%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 8.27 (dd, J 8.0, 0.8, 1H), 8.03 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 2.96 (t, J 8.0, 2H), 2.39 (t, J 7.6, 2H), 1.95 (m, 2H)。MS (m/z): 233.27 ([ M+H] +)。 中間體10：4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(3.80 g，20.8 mmol)、哌嗪-1-甲酸三級丁酯(3.88 g，20.8 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(30 ml)及碳酸鉀(5.75 g，41.6 mmol)合成標題化合物。純化：未完成 外觀：棕色固體(6.40 g)。產率：92%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.72 (s, 2H), 3.83 (t, J 5.2, 4H), 3.43 (t, J 5.2, 4H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z): 233.22 ([ M-Boc] +)。 中間體11：2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體10 (6.30 g，19.0 mmol)及二噁烷(55 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：棕色固體(5.0 g)。產率：86%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.44 (s, 2H), 8.78 (s, 2H), 4.08 (t, J 5.2, 4H), 3.19 (t, J 5.2, 4H)。MS (m/z): 233.17 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體12：4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
根據一般程序6，由哌嗪-1-甲酸三級丁酯(5.0 g，26.84 mmol)、二氯甲烷(340 ml)、環丙烷甲酸(2.54 g，29.53 mmol)、三乙胺(8.15 g，80.53 mmol)及HBTU (10.18 g，26.84 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2:98)作為溶析液。外觀：灰白色固體(4.5 g)。產率：65%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 3.64 (br s, 2H), 3.43 (br s, 2H), 3.36 (br s, 2H), 3.21 (br s, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.75-0.68 (m, 4H)。MS (m/z): 155.12 ([ M-Boc] +)。 中間體13：環丙基(哌嗪-1-基)甲酮 三氟乙酸鹽
根據一般程序5，由中間體12 (2.0 g，7.86 mmol)、二氯甲烷(5 ml)及TFA (8.96 g，78.6 mmol)合成標題化合物。純化：未完成 外觀：棕色液體(4.0 g)。產率：＞100% (粗製品)。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.91 (s, 1H), 3.87 (br s, 2H), 3.65 (br s, 2H), 3.17 (br s, 4H), 2.02 (m, 1H), 0.77-0.73 (m, 4H)。MS (m/z): 155.08 ([ M-TFA+H] +)。 中間體14：4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(VVR-002-0529)
向冷卻至0℃之哌嗪-1-甲酸三級丁酯(2.0 g，10.74 mmol)、三乙胺(1.08 g，10.74 mmol)在二氯甲烷(20 ml)中的溶液中添加甲烷磺醯氯(1.23 g，10.74 mmol)並攪拌3h。3h後，將反應混合物用水(20 ml)稀釋並用二氯甲烷(3 x 30 ml)萃取。將有機層在無水Na 2SO 4上乾燥並蒸發以獲得粗製品。使用甲醇與二氯甲烷(2:98)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗製品。蒸發來自管柱的經合併之純級分以獲得灰白色固體狀之標題化合物(1.40 g)。產率：49%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 3.42 (t, J 4.8, 4H), 3.08 (t, J 4.8, 4H), 2.87 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。MS (m/z): 165.10 ([ M-Boc+H] +)。 中間體15：1-(甲基磺醯基)哌嗪三氟乙酸
根據一般程序5，由中間體14 (1.00 g，3.78 mmol)、二氯甲烷(5 ml)及三氟乙酸(4.31 g，37.8 mmol)合成標題化合物。純化：未完成 外觀：棕色膠狀固體(1.40 g)。產率：＞100% (粗製品)。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.03 (s, 1H), 3.35 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 2.99 (s, 3H)。MS (m/z): 165.06 ([ M-TFA+H] +)。 中間體16：4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由2-氯嘧啶(1.80 g，15.7 mmol)、哌嗪-1-甲酸三級丁酯(2.93 g，15.7 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(18 ml)及碳酸鉀(4.34 g，31.4 mmol)合成標題化合物。純化：未完成 外觀：灰白色固體(2.10 g)。產率：50%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.37 (d, J 4.8, 2H), 6.66 (t, J 4.4, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z): 165.04 ([ M-Boc+H] +)。 中間體17：2-(哌嗪-1-基)嘧啶二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體16 (2.0 g，7.57 mmol)及二噁烷(18 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成 外觀：灰白色(1.8 g)。產率：＞100% (粗製品)。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.43 (s, 2H), 8.44 (d, J 4.8, 2H), 6.76 (t, J 4.4, 1H), 3.98 (t, J 5.2, 4H), 3.16 (m, 4H)。MS (m/z): 165.09 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體18：4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由2-氯-吡嗪(2.0 g，17.5 mmol)、哌嗪-1-甲酸三級丁酯(3.25 g，17.5 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(20 ml)及碳酸鉀(4.83 g，34.9 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯與石油醚(15:85)作為溶析液。外觀：棕色固體(1.40 g)。產率：30%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.31 (d, J, 1.2, 1H), 8.09 (dd, J 2.8,1.6, 1H), 7.85 (d, J 2.8, 1H), 3.56 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z): 165.06 ([ M-Boc+H] +)。 中間體19：2-(哌嗪-1-基)吡嗪二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體18 (1.35 g，5.10 mmol)及二噁烷(10 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成 外觀：黃色固體(1.20 g)。產率：91%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.36 (s, 2H), 8.41 (d, J, 1.6, 1H), 8.16 (dd, J 2.8,1.6, 1H), 7.94 (d, J 2.4, 1H), 3.83 (t, J 5.2, 4H), 3.20 (m, 4H)。MS (m/z): 165.13 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體20：4-(5-氟-3-側氧基異苯并呋喃-1(3H)-亞基)丁酸甲酯
根據一般程序1，由中間體6 (2.97 g，6.03 mmol)、二氯甲烷(28 ml)、4-側氧基丁酸甲酯(0.70 g，6.03 mmol)及三乙胺(1.22 g，12.1 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯與石油醚(20:80)作為溶析液。外觀：淡黃色半固體(1.20 g)。產率：80%，MS (m/z): 251.02 ([ M+H] +)。 中間體21：4-(6-氟-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丁酸甲酯
根據一般程序2，由中間體20 (1.20 g，4.79 mmol)、乙醇(20 ml)及水合肼(0.36 g，7.19 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3:97)作為溶析液。外觀：灰白色固體(0.35 g)。產率：27%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.56 (s, 1H), 8.14 (dd, J 8.8, 4.8, 1H), 7.94 (dd, J 8.8,2.8, 1H), 7.85 (dt, J 8.8,2.8, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.96 (t, J 7.2, 2H), 2.48 (t, J 7.2, 2H), 1.98 (m, 2H)。MS (m/z): 265.07 ([ M+H] +)。 中間體22：4-(6-氟-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丁酸
根據一般程序3，由中間體21 (0.35 g，1.32 mmol)、THF 8.7 ml)、水(3.5 ml)及NaOH (0.43 g，10.8 mmol)合成標題化合物。外觀：灰白色固體(0.20 g)。產率：60%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.56 (s, 1H), 12.06 (s, 1H), 8.15 (dd, J 8.8, 4.8, 1H), 7.94 (dd, J 8.8,2.8, 1H), 7.84 (dt, J 8.8,2.8, 1H), 2.95 (t, J 7.2, 2H), 2.38 (t, J 7.2, 2H), 1.94 (m, 2H)。MS (m/z): 251.08 ([ M+H] +)。 中間體23：4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由2-氯-5-氟嘧啶(1.0 g，7.55 mmol)、哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.41 g，7.55 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(10 ml)及碳酸鉀(2.09 g，15.1 mmol)合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(1.90 g)。產率：89%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.46 (d, J 0.8, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.40 (t, J 5.2, 4H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z): 183.14 ([ M-Boc+H] +)。 中間體24：5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體23 (1.9 g，6.73 mmol)及二噁烷(10 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：淡黃色固體(1.7 g)。產率：99%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.64 (s, 2H), 8.53 (d, J 0.8, 2H), 3.95 (t, J 5.2, 4H), 3.15 (m, 4H)。MS (m/z): 183.12 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體25：4-(5-氰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由2-氯嘧啶-5-甲腈(1.0 g，7.17 mmol)、哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.33 g，7.17 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(10 ml)及碳酸鉀(1.98 g，14.3 mmol)合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(1.85 g)。產率：86%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.77 (s, 2H), 3.84 (m, 4H), 3.43 (t, J 5.2, 4H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z): 190.12 ([ M-Boc+H] +)。 中間體26：2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體25 (1.80 g，6.22 mmol)及二噁烷(25 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(1.30 g)。產率：80%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.42 (s, 2H), 8.84 (s, 2H), 4.08 (t, J 5.2, 4H), 3.18 (m, 4H)。MS (m/z): 190.13 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體27：4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由2,5-二氯嘧啶(1.0 g，6.71 mmol)、哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.25 g，6.71 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(25 ml)及碳酸鉀(1.86 g，13.4 mmol)合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(1.80 g)。產率：90%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.43 (s, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.40 (t, J 5.2, 4H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z): 199.12 ([ M-Boc+H] +)。 中間體28：5-氯-2-(哌嗪-1-基)嘧啶二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體27 (0.60 g，1.81 mmol)及二噁烷(6 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：棕色固體(0.50 g)。產率：91%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.60 (s, 2H), 8.50 (s, 2H), 3.97 (t, J 5.2, 4H), 3.14 (m, 4H)。MS (m/z): 199.15 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體29：4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.0 g，5.51 mmol)、哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.03 g，5.51 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(10 ml)及碳酸鉀(1.52 g，11.0 mmol)合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(1.10 g)。產率：60%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.41 (t, J 0.8, 1H), 7.83 (dd, J 9.2,2.8, 1H), 6.96 (d, J 9.2, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.43 (t, J 5.2, 4H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z): 232.26 ([ M-Boc+H] +)。 中間體30：1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體29 (1.0 g，3.02 mmol)及二噁烷(10 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色(0.90 g)。產率：98%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.19 (s, 2H), 8.47 (dd, J 1.6,0.8, 1H), 7.91 (dd, J 9.2,2.4, 1H), 7.06 (d, J 9.2, 1H), 3.88 (t, J 5.2, 4H), 3.19 (m, 4H)。MS (m/z): 232.10 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體31：4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(0.50 g，2.7 mmol)、哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.51 g，2.7 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)及碳酸鉀(0.76 g，5.5 mmol)合成標題化合物。純化：未完成。外觀：棕色固體(0.70 g)。產率：77%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.50 (d, J 0.8, 1H), 8.42 (d, J 1.2, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z): 233.26 ([ M-Boc+H] +)。 中間體32：2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡嗪二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體31 (0.60 g，1.81 mmol)及二噁烷(6 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：棕色(0.50 g)。產率：91%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.25 (s, 2H), 8.55 (d, J 0.8, 1H), 8.50 (d, J 1.2, 1H), 3.97 (t, J 5.2, 4H), 3.21 (m, 4H)。MS (m/z): 233. 18 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體33：4-(噠嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由3-氯噠嗪(0.50 g，4.4 mmol)、哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.81 g，4.4 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)及碳酸鉀(0.76 g，5.5 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯與石油醚(74:26)作為溶析液。外觀：棕色固體(0.22 g)。產率：19%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.57 (dd, J 4.4,1.2, 1H), 7.41 (dd, J 9.2,4.4, 1H), 7.26 (dd, J 9.2,1.2, 1H), 3.59 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z): 265.12 ([ M+H] +)。 中間體34：2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡嗪二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體33 (0.20 g，0.76 mmol)及二噁烷(5 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：棕色固體(92 mg)。產率：51%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.34 (s, 2H), 8.70 (dd, J 4.8,1.2, 1H), 7.61 (dd, J 9.2,4.4, 1H), 7.51 (d, J 9.2, 1H), 3.88 (t, J 5.2, 4H), 3.21 (m, 4H)。MS (m/z): 165.12 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體35：2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶
向2-氯嘧啶-5-甲醛(1.0 g，7.01 mmol)於氯仿(20 mL)中之溶液中添加(二乙胺基)三氟化硫(1.13 g，7.01 mmol)並加熱至回流。冷卻至室溫2h後，用水(10 ml)淬滅，並將水層用二氯甲烷(2 x 50 ml)萃取。在真空下蒸餾有機層以提供粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚之混合物(10:90)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物 。外觀：棕色固體(0.40 g)。產率：34%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.79 (s, 2H), 6.92 (d, J 55.2, 1H)。 中間體36：4-(噠嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由中間體35 (0.40 g，2.43 mmol)、哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.45 g，2.43 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(10 ml)及碳酸鉀(0.67 g，4.86 mmol)合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(0.60 g)。產率：78%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.57 (t, J 1.2, 2H), 7.11 (t, J 55.2, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.42 (t, J 5.2, 4H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z): 215.20 ([ M-Boc+H] +)。 中間體37：2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡嗪二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體36 (0.60 g，1.91 mmol)及二噁烷(17.2 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成 外觀：灰白色固體(500 mg)。產率：91%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.52 (s, 2H), 8.63 (t, J 1.2, 2H), 7.15 (t, J 55.2, 1H), 4.06 (t, J 5.2, 4H), 3.15 (m, 4H)。MS (m/z): 215.15 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體38：2-氯-5-(丙-1-烯-2-基)嘧啶
在室溫下向在甲苯(50 ml)中之2-氯-5-碘嘧啶(5.0 g，20.80 mmol)中添加水(25 ml)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(4.19 g，24.96 mmol)、三環己基膦(700 mg，2.49 mmol)、磷酸氫二鉀(7.24 mmol，41.5 mmol)。添加Pd(OAc) 2( 514 mg，2.49 mmol)並在氮氣下吹掃10 min。將反應混合物加熱至100℃並攪拌4h。4h後，將反應混合物用水(20 ml)淬滅並用乙酸乙酯(3 x 30 ml)萃取。使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾有機層以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(3:97)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到淡棕色固體狀之標題化合物(1.2 g)。產率：37%。MS (m/z): 155.05 ([ M+H] +)。 中間體39：2-氯-5-異丙基嘧啶
向在乙醇(6 ml)及乙酸乙酯(6 ml)中之中間體38 (1.0 g，6.46 mmol)中添加氧化鉑(IV) (100 mg，0.44 mmol)並在氫氣大氣壓下攪拌3h。3h後，將反應混合物過濾，用乙酸乙酯(20 mL)洗滌並使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(5:97)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到淡黃色液體狀之標題化合物(900 mg)。產率：88%。MS (m/z): 157.09 ([ M+H] +)。 中間體40：4-(5-異丙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(
根據一般程序4，由中間體39 (0.50 g，3.19 mmol)、哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.595 g，3.19 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)及碳酸鉀(0.88 g，6.39 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯與石油醚(10:90)作為溶析液。外觀：灰白色固體(500 mg)。產率：51%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.21 (s, 2H), 3.78 (t, J 5.2, 4H), 3.50 (t, J 5.2, 4H), 2.83 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.24 (d, J 6.8, 6H)。MS (m/z): 306.96 ([ M] +)。 中間體41：5-異丙基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體40 (0.50 g，1.63 mmol)及二噁烷(14.7 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(400 mg)。產率：87%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.54 (s, 2H), 8.39 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 3.97 (t, J 5.2, 4H), 3.18-3.11 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 1.20 (d, J 7.2, 6H)。MS (m/z): 207.20 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體42：5-側氧基戊酸5-乙酯
向裝入高壓釜中的THF (20 ml)中之5-氯-5-側氧基戊酸乙酯(5.0 g，28 mmol)中添加2,6-二甲基吡啶(3.0 g，28 mmol)及10% Pd/C (500 mg)。將反應混合物在4kg/cm 2下氫化20h。20h後，將反應混合物過濾，用乙酸乙酯(100 mL)洗滌並使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(15:85)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到無色液體狀之標題化合物(1.83 g)。產率：45%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.78 (s, 1H), 4.16 (q, J 7.2, 2H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.39-2.34 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.27 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 145.07([ M+H] +)。 中間體43：5-(3-側氧基異苯并呋喃-1(3H)-亞基)戊酸乙酯
根據一般程序1，由中間體2 (6.53 g，13.7 mmol)、二氯甲烷(18 ml)、中間體42 (1.80 g，12.5 mmol)及三乙胺(2.53 g，25.0 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯與石油醚(7.5:92.5)作為溶析液。外觀：淡黃色半固體(3.10 g)。產率：95%。MS (m/z): 260.99([ M] +)。 中間體44：5-(4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)戊酸乙酯
根據一般程序2，由中間體43 (3.10 g，11.9 mmol)、乙醇(19.5 ml)及水合肼(0.89 g，17.9 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯與石油醚(40:60)作為溶析液。外觀：灰白色固體(0.76 g)。產率：23%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.45 (s, 1H), 8.27 (dd, J 8.0, 1.2, 1H), 8.00 (d, J 8.0, 1H), 7.95 (dt, J 7.2,1.6, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 4.05 (q, J 7.2, 2H), 2.95 (t, J 7.2, 2H), 2.37 (t, J 6.8, 2H), 1.74-1.60 (m, 4H), 1.15 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 275.30 ([ M+H] +)。 中間體45：5-(4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)戊酸
根據一般程序3，由中間體44 (0.380 g，1.40 mmol)、THF (7.6 ml)、水(4 ml)及NaOH (0.30 g，7.6 mmol)合成標題化合物。外觀：灰白色固體(0.35 g)。產率：100%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.45 (s, 1H), 11.99 (s, 1H), 8.27 (dd, J 7.6, 0.8, 1H), 8.05 (d, J 8.0, 1H), 7.95 (dt, J 7.2,1.6, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 2.94 (t, J 7.2, 2H), 2.29 (t, J 7.2, 2H), 1.76-1.58 (m, 4H)。MS (m/z): 247.30 ([ M+H] +)。 中間體46：2-羥基戊-4-烯酸乙酯
向冷卻至0℃的二氯甲烷(50 ml)中之2-側氧基乙酸乙酯(2.5 g，24.49 mmol)中添加BF 3.Et 20 (3.47 g，24.49 mmol)，繼之添加烯丙基三甲基矽烷(2.79 g，24.49 mmol)。在25℃下攪拌4h後，將反應混合物用水(50 ml)淬滅，用二氯甲烷(3 x 40 ml)萃取並使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(10:80)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到無色液體狀之標題化合物(2.0 g)。產率：56%。MS (m/z): 145.04([ M+H] +)。 中間體47：2-(苄氧基)戊-4-烯酸乙酯
向冷卻至0℃的THF (25 ml)中之中間體46 (2.0 g，13.87 mmol)中添加NaH (0.37 g，15.26 mmol)，繼之添加碘化四丁銨(512 mg，1.38 mmol)及溴化苯(2.61 g，15.26 mmol).2.79 g，24.49 mmol)。在25℃下攪拌4h後，將反應混合物用飽和氯化銨溶液(20 ml)淬滅，用乙醚(3 x 40 ml)萃取並使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(1:99)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到無色液體狀之標題化合物(1.30 g)。產率：40%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 7.36-7.27 (m, 5H), 5.88-5.78 (m, 1H), 5.15-5.06 (m, 2H), 4.73 (d, J 12.0, 1H), 4.46 (d, J 11.6, 1H), 4.25-4.17 (m, 2H), 4.00 (t, J 7.2, 1H), 2.55-2.51 (m, 2H), 1.30 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 234.98([ M+H] +)。 中間體48：2-(苄氧基)-4-側氧基丁酸乙酯
在室溫下向在1,4-二噁烷(26 ml)及水(9 ml)中之中間體47 (1.30 g，5.54 mmol)中添加2,6-二甲基吡啶 (1.18 g，11.10 mmol)、過碘酸鈉(4.74 g，22.19 mmol)，繼之添加四氧化鋨(28.2 mg，0.11 mmol)。4h後，將反應混合物用水(50 ml)淬滅，用二氯甲烷(3 x 50 ml)萃取，用2N HCl溶液(2 x 20 ml)洗滌並使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾以獲得棕色液體狀之標題化合物(1.10 g)。產率：84%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 9.74 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 5H), 4.79 (d, J 11.6.0, 1H), 4.54 (d, J 11.2, 1H), 4.46 (dd, J 7.2,4.8, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 1.32 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 259.39 ([ M+Na] +)。 中間體49：2-(苄氧基)-4-(3-側氧基異苯并呋喃-1(3H)-亞基)丁酸乙酯
根據一般程序1，由中間體2 (2.01 g，4.23 mmol)、二氯甲烷(15 ml)、中間體48 (1.0 g，4.23 mmol)及三乙胺(0.85 g，8.46 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯與石油醚(10:90)作為溶析液。外觀：淡棕色固體(0.90 g)。產率：60%。MS (m/z): 353.13([ M] +)。 中間體50：2-(苄氧基)-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丁酸乙酯
根據一般程序2，由中間體49 (0.90 g，2.55 mmol)、乙醇(10 ml)及水合肼(192 mg，3.83 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2:98)作為溶析液。外觀：灰白色固體(185 mg)。產率：19%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.27 (d, J 7.2, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 5H), 4.64 (d, J 11.6, 1H), 4.45 (d, J 12.0, 1H), 4.17-4.11 (m, 3H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.21-2.04 (m, 2H), 1.22 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 367.28 ([ M+H] +)。 中間體51：2-(苄氧基)-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丁酸
根據一般程序3，由中間體50 (0.180 g，0.55 mmol)、THF (6 ml)、水(1.8 ml)及NaOH (0.43 g，10.8 mmol)合成標題化合物。外觀：淡棕色固體(0.15 g)。產率：86%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.80 (s, 1H), 12.46 (s, 1H), 8.27 (d, J 8.0, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 5H), 4.68 (d, J 11.6, 1H), 4.43 (d, J 11.6, 1H), 4.07 (dd, J 8.0, 4.0, 1H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.22-2.00 (m, 2H)。MS (m/z): 339.25 ([ M+H] +)。 中間體52：4-(3-(苄氧基)-4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮
根據一般程序6，由中間體51 (150 mg，0.43 mmol)、DMF (4 ml)、中間體11 (149 mg，0.48 mmol)、DIPEA (286 mg，2.22 mmol)及HBTU (202 mg，0.53 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3:97)作為溶析液。外觀：淡棕色固體。產量：150 mg。%產率：61。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.52 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.28 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.01 (d, J 7.6, 1H), 7.96 (dt, J 7.2,1.6, 1H), 7.87 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 7.30-7.21 (m, 5H), 4.56 (d, J 11.6, 1H), 4.51 (dd, J 8.0,4.4, 1H), 4.36 (d, J 12.0, 1H), 3.97-3.81 (m, 4H), 3.73-3.57 (m, 4H), 3.51-2.99 (m, 2H), 2.21-1.98 (m, 2H)。MS (m/z): 553.20 ([ M+H] +)。 中間體53：4-(3-側氧基異苯并呋喃-1(3H)-亞基)戊酸乙酯
根據一般程序1，由中間體2 (3.95 g，8.32 mmol)、THF (15 ml)、4-側氧基戊酸乙酯(1.0 g，6.93 mmol)及三級丁醇鉀(1.55 g，13.87 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯與石油醚(10:90)作為溶析液。外觀：淡黃色液體(0.90 g)。產率：48%。MS (m/z): 360.90([ M] +)。 中間體54：4-(4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)戊酸乙酯
根據一般程序2，由中間體53 (0.90 g，3.46 mmol)、乙醇(15 ml)及水合肼(260 mg，5.19 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2:98)作為溶析液。外觀：淡棕色固體(100 mg)。產率：10%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.24 (s, 1H), 8.50 (td, J 7.6,0.8, 1H), 7.94 (d, J, 8.0, 1H), 7.87 (dt, J 7.2,1.6, 1H), 7.80 (dt, J 8.0,1.6, 1H), 4.14 (q, J 7.2, 2H), 3.50-3.42 (m, 1H), 2.48-2.22 (m, 3H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.35 (t, J 6.8, 3H), 1.24 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 275.15 ([ M+H] +)。 中間體55：4-(4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)戊酸
根據一般程序3，由中間體54 (0.100 g，0.38 mmol)、THF (3 ml)、水(1 ml)及NaOH (0.43 g，10.8 mmol)合成標題化合物。外觀：淡棕色固體(60 mg)。產率：63%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.51 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 8.29 (dd, J 7.6,0.8, 1H), 8.08 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (dt, J 7.6,1.6, 1H), 7.86 (dt, J 8.0, 0.8, 1H), 3.51 (dd, J 9.6,6.8, 1H), 2.30-2.25 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.25 (d, J 6.8, 3H)。MS (m/z): 247.25 ([ M+H] +)。 中間體56：4-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
在室溫下向在甲苯(10 ml)中之2-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶(500 mg，2.78 mmol)中添加哌嗪-1-甲酸三級丁酯(519 mg，2.78 mmol)、三級丁醇鈉(321 mg，3.34 mmol)。添加BINAP (86.7 mg，0.13 mmol)及Pd 2(dba) 3(128 mg，0.13 mmol)並在氮氣下吹掃10 min。將反應混合物加熱至80℃並攪拌16h。16h後，將反應混合物用水(30 ml)淬滅並用乙酸乙酯(3 x 30 ml)萃取。使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾有機層以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(15:85)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到淡棕色固體狀之標題化合物(300 mg)。產率：32%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.03 (d, J 2.8, 1H), 7.48 (dd, J 9.2,2.8, 1H), 7.24(t, J 74.4, 1H), 6.90 (d, J 9.2, 1H), 3.46-3.40 (m, 8H). 1.41 (s, 9H)。MS (m/z): 330.01 ([ M+H] +)。 中間體57：1-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體56 (0.30 g，0.911 mmol)及二噁烷(10 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(270 mg)。產率：98%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.43 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.07(d, J 7.2, 1H), 7.57(dd, J 9.2,2.8, 1H), 7.29 (t, J 74.4, 1H), 7.02 (d, J 9.2, 1H), 3.74 (t, J 5.2, 4H), 3.19-3.11 (m, 4H)。MS (m/z): 230.14 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體58：5-(三氟甲基)-3’,6’-二氫-[2,4’-聯吡啶]-1’(2’H)-甲酸三級丁酯
在室溫下向在甲苯(8 ml)及水(0.8 ml)中之2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(500 mg，2.8 mmol)中添加 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(1.50 g，5.0 mmol)、碳酸鈉(0.59 g，5.5 mmol)。添加Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2(220 mg，0.28 mmol)並在氮氣下吹掃20 min。將反應混合物加熱至100℃並攪拌16h。16h後，將反應混合物經由矽藻土床過濾並用乙酸乙酯(30 ml)洗滌。使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾有機層以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(6:94)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到灰白色凝膠狀之標題化合物(400 mg)。產率：44%。MS (m/z): 327.40 ([ M-H] +)。 中間體59：4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
向在高壓釜中的甲醇(20 ml)中之中間體58 (480 mg，1.8 mmol)中添加5% Pd/C (125 mg)並在大氣壓下氫化2h。2h後，將反應混合物經由矽藻土床過濾並用二氯甲烷(200 ml)洗滌。使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾有機層以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(11:89)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到棕色凝膠狀之標題化合物(200 mg)。產率：41%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.89 (dd, J 1.2,0.8, 1H), 8.14 (dt, J 8.0,2.0, 1H), 7.56 (d, J 8.0, 1H), 4.08 (d, J 12.0, 2H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 2H), 1.85 (dd, 14.0,2.0, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。MS (m/z): 231.19 ([ M-Boc+H] +)。 中間體60：2-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體59 (0.18 g，0.54 mmol)及二噁烷(4 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：棕色固體(150 mg)。產率：100%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.09 (s,1H), 8.93 (t, J 1.6, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.19 (dd, J 8.4,2.0, 1H), 7.56 (d, J 8.4, 1H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.06-1.91 (m, 4H)。MS (m/z): 231.19 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體61：4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
在室溫下向在1,4-二噁烷(40 ml)及水(10 ml)中之2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(500 mg，2.7 mmol)中添加 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(0.74 g，2.4 mmol)、碳酸鉀(0.67 g，4.9 mmol)。添加肆三苯基膦鈀(0) (160 mg，0.14 mmol)並在氮氣下吹掃20 min。將反應混合物加熱至110℃並攪拌20h。20h後，將反應混合物經由矽藻土床過濾並用乙酸乙酯(100 ml)洗滌。使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾有機層以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(4:96)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到灰白色固體狀之標題化合物(550 mg)。產率：61%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.22 (s,2H), 7.37 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.56 (t, J 5.6, 2H), 2.63-2.58 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。MS (m/z): 230.12 ([ M-Boc+H] +)。 中間體62：4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
向在高壓釜中的甲醇(20 ml)中之中間體61 (530 mg，1.61 mmol)中添加5% Pd/C (250 mg)並在大氣壓下氫化2h。2h後，將反應混合物經由矽藻土床過濾並用二氯甲烷(200 ml)洗滌。使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾有機層以獲得淡棕色固體狀之標題化合物(510 mg)。產率：95%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.23 (s,2H), 4.04 (d, J 10.0, 2H), 3.24-3.11 (m, 1H), 2.96-2.81 (m, 2H), 1.98 (dd, J 13.2,2.4, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。MS (m/z): 232.26 ([ M-Boc+-H] +)。 中間體63：2-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體62 (0.51 g，1.50 mmol)及二噁烷(10.2 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：淡棕色固體(400 mg)。產率：97。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.26 (s,2H), 8.96 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 3.33-3.26 (m, 3H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H)。MS (m/z): 232.23 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體64：4-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由3-氯-6-(三氟甲基)噠嗪(0.50 g，2.70 mmol)、哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.51 g 2.70 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)及碳酸鉀(0.76 g，5.50 mmol)合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(820 mg)。產率：90%。 1H-NMR (δ ppm, DMS- d 6 , 400 MHz): 7.84 (d, J 9.6, 1H), 7.41 (d, J 9.6, 1H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.48 (t, J 5.6, 4H), 1.43 (s, 9H) MS (m/z): 233.32 ([ M-Boc+H] +)。 中間體65：3-(哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)噠嗪二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體64 (0.81 g，2.43 mmol)及二噁烷(20 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：淡棕色固體(620 mg)。產率：83%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.41 (s, 2H), 7.92 (d, J 9.6, 1H), 7.52 (d, J 9.6, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.00 (t, J 5.2, 4H), 3.25-3.19 (m, 4H. MS (m/z): 233.21 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體66：4-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
在室溫下向甲苯(20 ml)中之2-氯-5-(二氟甲氧基)嘧啶(900 mg，4.99 mmol)中添加哌嗪-1-甲酸三級丁酯(929 mg，4.99 mmol)、三級丁醇鈉(575 mg，5.98 mmol)。添加BINAP (155 mg，0.24 mmol)及Pd 2(dba) 3(228 mg，0.24 mmol)並在氮氣下吹掃10 min。將反應混合物加熱至80℃並攪拌12h。12h後，將反應混合物用水(30 ml)淬滅並用乙酸乙酯(3 x 30 ml)萃取。使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾有機層以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(8:92)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到灰白色固體狀之標題化合物(330 mg)。產率：30%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.35 (s, 2H), 7.25 (t, J 73.6, 1H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.41 (t, J 5.6, 4H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z): 231.14 ([ M-Boc+H] +)。 中間體67：5-(二氟甲氧基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體66 (0.50 g，1.51 mmol)及二噁烷(15 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(400 mg)。產率：87%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.39 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.36 (t, J 73.6, 1H), 3.96 (t, J 5.2, 4H), 3.18-3.11 (m, 4H)。MS (m/z): 231.12 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體68：4-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丁醯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
根據一般程序6，由中間體9 (300 mg，1.29 mmol)、DMF (5 ml)、哌嗪-1-甲酸三級丁酯(265 mg，1.42 mmol)、DIPEA (835 mg，6.46 mmol)及HBTU (588 mg，1.55 mmol)合成標題化合物。純化：未完成。外觀：淡棕色固體。產量：350 mg。%產率：67。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.46 (s, 1H), 8.27 (dd, J 7.6,0.8, 1H), 8.08 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (dt, J 7.2,1.6, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 3.49-3.41 (m, 4H), 3.43-3.28 (m, 4H), 2.95 (t, J 7.6, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。MS (m/z): 401.29 ([ M+H] +)。 中間體69：4-(4-側氧基-4-(哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體68 (0.350 g，0.87 mmol)及二噁烷(10 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體320 mg)。產率：＞100%(粗製品)。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 9.46 (s, 2H), 8.27 (dd, J 7.6,0.8, 1H), 8.08 (d, J 8.0, 1H), 7.97 (dt, J 7.2,1.6, 1H), 7.87 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 3.69 (br s, 4H), 3.12-3.01 (m, 4H), 2.96 (t, J 7.2, 2H), 2.50-2.49 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H), MS (m/z): 301.24 ([ M-HCl+H] +)。 中間體70：4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(0.50 g，2.70 mmol)、1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(0.55 g 2.70 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)及碳酸鉀(0.76 g，5.50 mmol)合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(800 mg)。產率：84%。 1H-NMR (δ ppm, DMS- d 6 , 400 MHz): 8.70 (t, J 4.4, 2H), 3.91 (t, J 6.0, 2H), 3.80 (q, J 5.6, 2H), 3.57 (t, J 6.0, 1H), 3.51 (t, J 5.6, 1H), 3.34-3.27 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.28 (s, 9H)。MS (m/z): 247.24 ([ M-Boc+H] +)。 中間體71：1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體70 (0.75 g，2.2 mmol)及二噁烷(20 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(600 mg)。產率：90%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.28 (s, 2H), 8.75 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.06 (t, J 5.2, 2H), 3.91 (t, J 6.0, 2H), 3.34-3.14 (m, 4H), 2.10-2.04 (m, 2H)。MS (m/z): 247.20 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體72：4-(6-氟-3-側氧基異苯并呋喃-1(3H)-亞基)丁腈
根據一般程序1，由6-氟-3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基)三苯基鏻溴化物(4.7 g，9.6 mmol)、二氯甲烷(80 ml)、4-側氧基丁腈(800 mg，9.6 mmol)及三乙胺(1.9 g，19.0 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯與石油醚(18:82)作為溶析液。外觀：黃色固體(1.00 g)。產率：48%。MS (m/z): 218.23 ([ M+H] +)。 中間體73：4-(7-氟-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丁腈
根據一般程序2，由中間體72 (0.95 g，4.4 mmol)、乙醇(15 ml)及水合肼(0.33 g，6.6 mmol)合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(1.0 g)。產率：99%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.59 (s, 1H), 8.34 (dd, J 8.8, 6.0, 1H), 7.85 (dd, J 10.0,2.4, 1H), 7.73 (dt, J 8.8,2.4, 1H), 3.01 (t, 7.6, 2H), 2.64 (t, J 7.2, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H)。MS (m/z): 232.26 ([ M+H] +)。 中間體74：4-(7-氟-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丁酸
向中間體73 (0.95 g，4.1 mmol)中添加水(25 ml)及NaOH (066 g，16.0 mmol)並加熱至100℃。6h後，將反應混合物冷卻至室溫，用濃HCl酸化至pH 2 ，過濾所沉澱之固體，用水(20 ml)洗滌並在真空下乾燥。將固體與二氯甲烷(10 ml)一起攪拌，過濾並在真空下乾燥以獲得灰白色固體狀之標題化合物(900 mg)。產率：88%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.54 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 8.34 (dd, J 8.8, 6.0, 1H), 7.86 (dd, J 10.0,2.4, 1H), 7.72 (dt, J 8.8,2.4, 1H), 2.92 (t, 7.6, 2H), 2.38 (t, J 7.2, 2H),1.92-1.85 (m, 2H)。MS (m/z): 251.25 ([ M+H] +)。 中間體75：4-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
在室溫下向在甲苯(12 ml)中之2-氯-5-(三氟甲氧基)吡啶(500 mg，2.5 mmol)中添加哌嗪-1-甲酸三級丁酯(470 mg，2.5 mmol)、三級丁醇鈉(290 mg，3.0 mmol)。添加BINAP (79 mg，0.13 mmol)及Pd 2(dba) 3(120 mg，0.13 mmol)並在氮氣下吹掃10 min。將反應混合物加熱至80℃並攪拌10h。10h後，將反應混合物用水(30 ml)淬滅並用乙酸乙酯(3 x 30 ml)萃取。使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾有機層以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(15:85)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到棕色凝膠狀之標題化合物(500 mg)。產率：57%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.16 (d, J 2.8, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 6.92 (d, J 9.2, 1H), 3.52-3.49 (m, 4H), 3.45-3.40 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z): 248.22 ([ M-Boc+H] +)。 中間體76：1-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體75 (0.48 g，1.38 mmol)及二噁烷(10 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(400 mg)。產率：90%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.48 (s, 2H), 8.21 (d, J 3.2, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.03 (d, J 8.8, 1H), 3.79 (t, J 5.2, 4H), 3.19-3.11 (m, 4H)。MS (m/z): 248.18 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體77：2-(3-溴丙基)-1,3-二氧戊環
向冷卻至-78℃的二氯甲烷(750 ml)中之4-溴丁酸乙酯(10 g，51.2 mmol)中添加DIBAL-H (76.9 ml，1M甲苯溶液，76.9 mmol)並攪拌8h。8h後，將反應混合物用1N HCl (150 ml)緩慢淬滅，用二氯甲烷(3 x 200 ml)萃取並在減壓下蒸餾有機層。向殘餘物中添加4-甲基苯磺酸 (296 mg，1.56 mmol)、乙二醇(2.32 g，37.4 mmol)及甲苯(50 ml)，並使用Den-Stork裝置加熱至140℃並保持4h以除去水。4h後，將反應物質冷卻至室溫並用甲苯(100 ml)稀釋，用碳酸氫鈉溶液(50 ml)、水(2 x 50 ml)洗滌並在減壓下濃縮，得到黃色液體狀之標題化合物(2.10 g)。產率：21%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 4.91 (t, J 4.4, 1H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.47 (t, J 6.8, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 2H)。MS (m/z): 195.14 ([ M] +)。 中間體78：4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸3-(1,3-二氧戊環-2-基)丙酯
向在DMSO (10 ml)中之中間體11 (500mg，1.6 mmol)中添加碳酸銫(1.6 g，4.9 mmol)並在室溫下攪拌30 min。添加中間體77 (640 mg，3.3 mmol)並加熱至90℃並保持8h。8h後，將反應物質冷卻至室溫並用水(150 ml)淬滅。過濾所沉澱之固體，用水(50 ml)洗滌並在真空下乾燥以獲得淡棕色固體狀之標題化合物(520 mg)。產率：83%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.72 (s, 2H), 4.82 (t, J 4.4, 1H), 4.06 (t, J 6.4, 2H), 3.89-3.80 (m, 6H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.48 (t, J 5.2, 4H), 1.68-1.61 (m, 4H)。MS (m/z): 391.26 ([ M] +)。 中間體79：4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸4-側氧基丁酯
向冷卻至0℃的THF (10 ml)中之中間體78 (500mg，1.3 mmol)中添加6N HCl (10 ml)，在室溫下攪拌4h。4h後，用碳酸氫鈉溶液(100 ml)將反應物質之pH值調節至7-8並用二氯甲烷(3 x 50 ml)萃取。將有機層用水(2 x 100 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到淡棕色固體狀之標題化合物(420 mg)。產率：95%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.62 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 4.05 (t, J 6.4, 2H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.48 (t, J 5.2, 2H), 2.55-2.48 (m, 4H), 1.89-1.82 (m, 2H)。MS (m/z): 347.23 ([ M+H] +)。 中間體80：4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸4-(3-側氧基異苯并呋喃-1(3H)-亞基)丁酯
根據一般程序1，由中間體2 (0.55 g，1.2 mmol)、二氯甲烷(80 ml)、中間體79 (0.400 g，1.2 mmol)及三乙胺(230 mg，2.3 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯與石油醚(30:70)作為溶析液。外觀：淡黃色凝膠(380 mg)。產率：71%。MS (m/z): 463.36 ([ M+H] +)。 中間體81：2-(4-(3-(1,3-二氧戊環-2-基)丙基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶
向乙腈(10 ml)中之中間體11 (500mg，1.6 mmol)中添加碳酸銫(1.6 g，4.9 mmol)並在室溫下攪拌30 min。添加中間體77 (640 mg，3.3 mmol)並加熱至90℃並保持4h。4h後，將反應物質冷卻至室溫，用水(50 ml)淬滅並用乙酸乙酯(3 x 30 ml)萃取。將有機層用水(30 ml)、鹽水溶液(30 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以獲得粗製品。使用甲醇與二氯甲烷(2.5:97.5)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到無色液體狀之標題化合物(210 mg)。產率：37%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.65 (s, 2H), 4.81 (t, J 4.8, 1H), 3.89-3.85 (m, 2H), 3.82-3.79 (m, 4H), 3.77-3.73 (m, 2H), 2.42 (t, J 5.2, 4H), 2.34 (t, J 7.2, 2H), 1.60-1.50 (m, 4H)。MS (m/z): 347.37 ([ M] +)。 中間體82：4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁醛
向冷卻至0℃的THF (6 ml)中之中間體81 (250mg，0.72 mmol)中添加6N HCl (5.7 ml)並在室溫下攪拌4h。4h後，用碳酸氫鈉溶液(100 ml)將反應物質之pH值調節至7-8並用二氯甲烷(3 x 50 ml)萃取。將有機層用水(2 x 100 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到淡黃色液體狀之標題化合物(210 mg)。產率：96%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.68 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 3.81 (t, J 4.8, 4H), 2.46-2.40 (m, 6H), 2.33 (t, J 6.8, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H)。MS (m/z): 303.44 ([ M+H] +)。 中間體83：3-(4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)亞丁基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
根據一般程序1，由中間體2 (0.34 g，0.66 mmol)、二氯甲烷(20 ml)、中間體82 (0.200 g，0.66 mmol)及三乙胺(134 mg，1.32 mmol)合成標題化合物。純化：未完成。外觀：淡黃色凝膠(250 mg)。產率：90%。MS (m/z): 419.49 ([ M+H] +)。 中間體84：4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
在室溫下向甲苯(10 ml)中之2-溴-5-氯吡啶(517 mg，2.68 mmol)中添加哌嗪-1-甲酸三級丁酯(500 mg，2.68 mmol)、三級丁醇鈉(310 mg，3.22 mmol)。添加BINAP (83.6 mg，0.13 mmol)及Pd 2(dba) 3(123 mg，0.13 mmol)並在氮氣下吹掃10 min。將反應混合物加熱至80℃並攪拌2h。2h後，將反應混合物用水(30 ml)淬滅並用乙酸乙酯(3 x 30 ml)萃取。使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾有機層以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(7:93)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到淡黃色固體狀之標題化合物(500 mg)。產率：62%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.11 (d, J 2.4, 1H), 7.63 (dd, J 8.8,2.4, 1H), 6.88 (d, J 9.2, 1H), 3.48-3.45 (m, 4H), 3.4c1-3.39 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。MS (m/z): 198.10 ([ M-Boc+H] +)。 中間體85：1-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體84 (0.500 g，1.68 mmol)及二噁烷(5 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(450 mg)。產率：99%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.47 (s, 2H), 8.16 (d, J 2.4, 1H), 7.71 (dd, J 9.2,2.8, 1H), 6.99 (d, J 9.2, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.75 (t, J 5.2, 4H), 3.18-3.10 (m, 4H)。MS (m/z): 198.15 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體86：4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由6-氯菸鹼甲腈(0.30 g，2.17 mmol)、哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.44 g，2.38 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)及碳酸鉀(0.89g，6.50 mmol)合成標題化合物。純化：未完成。外觀：淡棕色固體(500 mg)。產率：80%。 1H-NMR (δ ppm, DMS- d 6 , 400 MHz): 8.50 (dd, J 2.2,0.8, 1H), 7.89 (dd, J 9.2,2.4, 1H), 6.93 (dd, J 9.2,0.8, 1H), 3.67-3.64 (m, 4H), 3.43 (t, J 5.2, 4H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z): 189.18 ([ M-Boc+H] +)。 中間體87：6-(哌嗪-1-基)菸鹼甲腈二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體86 (0.45 g，1.56 mmol)及二噁烷(7.8 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：淡棕色固體(395 mg)。產率：96%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.57 (s, 2H), 8.53 (dd, J 2.2,0.8, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (dd, J 9.2,2.4, 1H), 7.04 (d, J 9.2, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.93 (t, J 5.2, 4H), 3.19-3.10 (m, 4H)。MS (m/z): 189.11 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體88：3-((4-氯酞嗪-1-基)氧基)丙-1-醇
在室溫下向THF (25 ml)中之丙烷-1,3-二醇(714 mg，9.39 mmol)中添加氫氧化鈉(680 mg，17.08 mmol)、四丁基溴化銨(550 mg，1.70 mmol)。添加1,4-二氯酞嗪(1.70 g，8.54 mmol)並加熱至50℃。24h後，將反應混合物用水(50 ml)淬滅，用稀HCl將pH值調節至6，用二氯甲烷中之5% MeOH(3 x 50 ml)萃取。將有機層用飽和碳酸鈉溶液(50 ml)、水(50 ml)、鹽水溶液(50 ml)洗滌並使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾以獲得粗製品。使用甲醇與二氯甲烷(2:98)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到灰白色固體狀之標題化合物(850 mg)。產率：41%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.25-8.19 (m, 2H), 8.16-8.09 (m, 2H), 4.66-4.60 (m, 3H), 3.68-3.63 (m, 2H), 2.06-1.95 (m,2H)。MS (m/z): 239.14 ([ M+H] +)。 中間體89：3-((4-氯酞嗪-1-基)氧基)丙酸
在室溫下向在0℃下的乙腈(12 ml)及水(8 ml)中之中間體88 (700 mg，2.93 mmol)中添加TEMPO (2,2,6,6-四甲基哌啶-1-醇鹽；229 mg，1.47 mmol)。在室溫下1h後，將反應混合物在減壓下濃縮，向殘餘物中添加水(50 ml)並過濾所沉澱之固體。將固體用水(20 ml)及乙醚(20 ml)洗滌以獲得粗製品。使用甲醇與二氯甲烷(7:93)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到灰白色固體狀之標題化合物(360 mg)。產率：48%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.44 (s, 1H), 8.22-8.11 (m, 4H), 4.78 (t, J 6.0, 2H), 2.90 (t, J 6.0, 2H)。MS (m/z): 253.12 ([ M+H] +)。 中間體90：3-((4-氯酞嗪-1-基)氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮
根據一般程序6，由中間體89 (290 mg，1.15 mmol)、DMF (5 ml)、中間體11 (385 mg，1.26 mmol)、DIPEA (742 mg，5.74 mmol)及HBTU (566 mg，1.49 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯與石油醚(65:35)作為溶析液。外觀：灰白色固體(130 mg)。產率：24%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.73 (s, 2H), 8.22-8.18 (m, 2H), 8.16-8.08 (m, 2H), 4.86 (t, J 6.4, 2H), 3.92 (t, J 4.8, 2H), 3.85 (t, J 4.8, 2H), 3.67 (t, J 5.2, 2H), 3.63 (t, J 5.2, 2H), 3.09 (t, J 6.4, 2H)。MS (m/z): 467.20 ([ M+H] +)。 中間體91：(1-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丁醯基)哌啶-4-基)胺甲酸三級丁酯
根據一般程序6，由中間體9 (300 mg，1.29 mmol)、DMF (5 ml)、哌啶-4-基胺甲酸三級丁酯(259 mg，1.29 mmol)、DIPEA (835 mg，6.46 mmol)及HBTU (588 mg，1.55 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3.5:96.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體(400 mg)。產率：74%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.44 (s, 1H), 8.27 (d, J 7.6, 1H), 8.08 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (t, J 7.2, 1H), 7.86 (t, J 7.6, 1H), 6.85 (d, J 7.2, 1H), 4.26 (t, J 12.4, 1H), 3.81 (d, J 13.2, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.06 (t, J 12.0, 1H), 2.94 (t, J 7.2, 2H), 2.69 (t, J 12.4, 1H), 2.45 (t, J 7.2, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27-1.13 (m, 2H)。MS (m/z): 415.24 ([ M+H] +)。 中間體92：4-(4-(4-胺基哌啶-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體91 (0.40 g，0.96 mmol)及二噁烷(5 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色膠狀固體(300 mg)。產率：88%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.27-8.20 (m, 4H), 8.09 (d, J 7.6, 1H), 7.97 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 7.87 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 4.41 (t, J 13.2, 1H), 3.94 (d, J 13.6, 1H), 3.29-3.20 (m, 1H), 3.08 (t, J 12.0, 1H), 2.95 (t, J 7.2, 2H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 4H), 1.50-1.20 (m, 2H)。MS (m/z): 315.28 ([ M-HCl+H] +)。 中間體93：4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮
根據一般程序4，由2,5-二氯嘧啶(750 mg，5.03 mmol)、哌嗪-2-酮(504 mg，5.03 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(10 ml)及DIPEA (1.95 g，15.1 mmol)合成標題化合物。純化：未完成。外觀：淡棕色固體(948 mg)。產率：88%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.47 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.88 (t, J 5.6, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H)。MS (m/z): 213.08 ([ M+H] +)。 中間體94：1-(3-(1,3-二氧戊環-2-基)丙基)-4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮
向DMSO (5 ml)中之中間體93 (700 mg，3.29 mmol)中添加碳酸銫(3.22 g，9.88 mmol)並在室溫下攪拌30 min。添加中間體77 (706 mg，3.62 mmol)並加熱至90℃並保持5h。5h後，將反應物質冷卻至室溫，用水(50 ml)淬滅並用乙酸乙酯(3 x 30 ml)萃取。將有機層用水(30 ml)、鹽水溶液(30 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(8:92)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到灰白色固體狀之標題化合物(380 mg)。產率：35%。MS (m/z): 327.37 ([ M] +)。 中間體95：4-(4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-側氧基哌嗪-1-基)丁醛
向冷卻至0℃的THF (10 ml)中之中間體94 (380mg，1.21 mmol)中添加6N HCl (8 ml)並在室溫下攪拌5h。5h後，用碳酸氫鈉溶液(100 ml)將反應物質之pH值調節至7-8並用乙酸乙酯(3 x 30 ml)萃取。將有機層用水(2 x 100 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到淡棕色液體狀之標題化合物(260 mg)。產率：79%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.65 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 4.19 (d, J 5.2, 2H), 3.94 (t, J 5.2, 2H), 3.43 (t, J 5.2, 2H), 3.38 (t, J 7.2, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H)。MS (m/z): 283.22 ([ M+H] +)。 中間體96：4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-(4-(3-側氧基異苯并呋喃-1(3H)-亞基)丁基)哌嗪-2-酮
根據一般程序1，由中間體2 (0.25 g，0.88 mmol)、二氯甲烷(7.5 ml)、中間體95 (0.250 g，0.88 mmol)及三乙胺(179 mg，1.77 mmol)合成標題化合物。純化：未完成。外觀：深黃色固體(900 mg)。產率：＞100%(粗製品)。MS (m/z): 399.35 ([ M+H] +)。 中間體97：4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-(3-甲氧基丙基)哌嗪-2-酮
向在DMSO (100 ml)中之中間體93 (5.0 g，23.5 mmol)中添加碳酸銫(13.32 g，47.0 mmol)並在室溫下攪拌30 min。添加1-溴-3-甲氧基丙烷(7.19 g，47.0 mmol)並加熱至85℃並保持24h。24h後，將反應物質冷卻至室溫，用水(75 ml)淬滅並用二氯甲烷(3 x 150 ml)中之5%甲醇萃取。將有機層用水(75 ml)、鹽水溶液(75 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(50:50)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到淡黃色油狀之標題化合物(2.2 g)。產率：33%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.48 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.94 (t, J 5.2, 2H), 3.43 (t, J 5.6, 2H), 3.39 (t, J 7.2, 2H), 3.32-3.31 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.75-1.68 (m, 2H)。MS (m/z): 285.28 ([ M] +)。 中間體98：4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-(3-羥丙基)哌嗪-2-酮
向冷卻至05℃的二氯甲烷(10 ml)中之中間體97 (500 mg，1.76 mmol)中添加三溴化硼(1M，在二氯甲烷中；2.63 ml，2.63 mmol)並在室溫下攪拌2h。2h後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(20 ml)淬滅並用二氯甲烷(2 x 30 ml)中之5%甲醇萃取。將有機層用水(20 ml)、鹽水溶液(20 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以獲得粗製品。使用甲醇與二氯甲烷(3.6:96.4)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到淡黃色固體狀之標題化合物(200 mg)。產率：42%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.49 (s, 2H), 4.46 (t, J 5.2, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.94 (t, J 5.2, 2H), 3.44-3.36 (m, 6H), 1.67-1.60 (m, 2H)。MS (m/z): 271.24 ([ M] +)。 中間體99：3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-側氧基哌嗪-1-基)丙醛
向二氯甲烷(50 ml)中之中間體98 (180 mg，0.66 mmol)中添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷(620 mg，1.46 mmol)並在室溫下攪拌3h。3h後，使反應混合物通過矽藻土床，用飽和碳酸氫鈉溶液(20 ml)洗滌並在減壓下濃縮，得到灰白色固體狀之標題化合物(179 mg)。產率：100%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.66 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.97 (t, J 5.6, 2H), 3.61 (t, J 6.8, 2H), 3.46 (t, J 5.6, 2H), 2.72-2.67 (m, 2H)。MS (m/z): 271.24 ([ M] +)。 中間體100：4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-(3-(3-側氧基異苯并呋喃-1(3H)-亞基)丙基)哌嗪-2-酮
根據一般程序1，由中間體2 (0.708 g，1.49 mmol)、二氯甲烷(30 ml)、中間體99 (0.200 g，0.74 mmol)及三乙胺(310 mg，2.98 mmol)合成標題化合物。純化：未完成。外觀：淡黃色半固體(250 mg)。產率：87%。MS (m/z): 385.39 ([ M+H] +)。 中間體101：4-(5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由2,5-二氯-4-甲基嘧啶(0.50 g，3.07 mmol)、哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.57 g，3.01 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(10 ml)及碳酸鉀(0.84g，6.13 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯與石油醚(10:90)作為溶析液。外觀：灰白色固體(850 mg)。產率：88%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.30 (s, 1H), 3.70 (t, J 5.6, 4H), 3.39 (t, J 5.2, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.41 (3, 9H)。MS (m/z): 213.23 ([ M-Boc+H] +)。 中間體102：5-氯-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體101 (085 g，2.71 mmol)及二噁烷(10 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(750 mg)。產率：96%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.51 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.56 (t, J 5.2, 4H), 3.17-3.08 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)。MS (m/z): 213.20 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體103：4-(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
在室溫下向在甲苯(10 ml)中之2,5-二氯-4-甲基吡啶(500 mg，3.1 mmol)中添加哌嗪-1-甲酸三級丁酯(500 mg，2.68 mmol)、三級丁醇鈉(570 mg，3.1 mmol)。添加BINAP (96 mg，0.15 mmol)及Pd 2(dba) 3(140 mg，0.15 mmol)並在氮氣下吹掃10 min。將反應混合物加熱至90℃並攪拌16h。16h後，將反應混合物用水(30 ml)淬滅並用乙酸乙酯(3 x 30 ml)萃取。使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾有機層以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(6.5:93.5)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到淡棕色固體狀之標題化合物(320 mg)。產率：33%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.04 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.478-3.46 (m, 4H), 3.40-3.38 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。MS (m/z): 212.25 ([ M-Boc+H] +)。 中間體104：1-(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)哌嗪二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體103 (0.360 g，1.20 mmol)及二噁烷(5 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：Combi-Flash。未完成。外觀：淡粉色固體(350 mg)。產率：＞100%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.46 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.56 (t, J 5.2, 4H), 3.18-3.09 (m, 4H), 2.29 (s, 3H)。MS (m/z): 212.29 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體105：3-(3-側氧基異苯并呋喃-1(3H)-亞基)丙酸乙酯
向冷卻至0℃的二氯甲烷中之3,3-二乙氧基丙酸乙酯(1.30 g，6.83 mmol)中添加TFA (3.89 g，34.14 mmol)及水(2 ml)並在室溫下攪拌2h。2h後，將反應混合物用飽和碳酸鈉溶液(30 ml)淬滅，用二氯甲烷(3 x 30 ml)萃取，用水(30 ml)洗滌並在減壓下濃縮以獲得3-側氧基丙酸乙酯。根據一般程序1，由中間體2 (3.07 g，6.46 mmol)、二氯甲烷(20 ml)、3-側氧基丙酸乙酯(0.750 g，6.46 mmol)及三乙胺(654 mg，6.46 mmol)合成標題化合物。純化：未完成。外觀：深紅色固體(1.40 mg)。產率：94%。MS (m/z): 231.27 ([ M-H] +)。 中間體106：3-(4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丙酸乙酯
根據一般程序2，由中間體105 (1.40 g，6.02 mmol)、乙醇(19 ml)及水合肼(452 mg，9.04 mmol)合成標題化合物。純化：未完成。外觀：淡黃色膠狀固體(1.25 g)。產率：84%。MS (m/z): 247.38 ([ M+H] +)。 中間體107：3-(4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丙酸
根據一般程序3，由中間體106 (1.25 g，5.07 mmol)、THF (31 ml)、水(12 ml)及NaOH (0.43 g，10.8 mmol)合成標題化合物。外觀：淡棕色固體(110 mg)。產率：10%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.49 (s, 1H), 12.15 (s, 1H), 8.27 (dd, J 7.6,0.8, 1H), 8.02 (d, J 7.6, 1H), 7.97 (dt, J 7.2,1.6, 1H), 7.87 (dt, J 8.4, 1.2, 1H), 3.19 (t, J ,6.8, 2H), 2.73 (t, J 6.8, 2H)。MS (m/z): 219.26 ([ M+H] +)。 中間體108：1-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
向冷卻至-40℃的二氯甲烷(60 ml)中之中間體28 (2.0 g，7.4 mmol)中添加丙烯酸酐(1.0 g，8.1 mmol及三乙胺(2.50 g，24 mmol)。1h後，將反應混合物在-40℃下用水(400 ml)淬滅，溫至室溫並用二氯甲烷(3 x 70 ml)萃取。將有機層用水(100 ml)、鹽水溶液(100 ml)洗滌並使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(31:69)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到灰白色固體狀之標題化合物(1.5 g)。產率：81%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.46 (s, 2H), 6.87 (dd, J 16.8,2.4, 1H), 6.17 (dd, J 16.4,2.4, 1H), 5.73 (dd, J 10.4,2.4, 1H), 3.79-3.71 (m, 4H), 3.69-3.59 (m, 4H)。MS (m/z): 253.25 ([ M+H] +)。 中間體109：4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-甲酸乙酯
向乙醇(68 ml)中之4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-甲酸(4.5 g，23.7 mmol)中添加硫酸(13.5 ml)並加熱至100℃並保持16h。16h後，將反應混合物濃縮以除去乙醇。向殘餘物中添加水(50 ml)，用乙酸乙酯(3 x 50 ml)萃取，用水(100 ml)、鹽水溶液(100 ml)洗滌，並在減壓下蒸餾，得到灰白色固體狀之標題化合物(4.1 g)。產率：79%。MS (m/z): 219.19 ([ M+H] +)。 中間體110：3-(4-甲氧基苄基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-甲酸乙酯
向冷卻至0℃的DMF (5 ml)中之中間體109 (500 mg，2.3 mmol)中添加氫化鈉(66 mg，添加2.7 mmol並攪拌20 min。添加4-甲氧基苄氯(430 mg，2.7 mmol)並在室溫下攪拌4h。4h後，將反應混合物用水(20 ml)淬滅，用乙酸乙酯(3 x 30 ml)萃取。將有機層用水(50 ml)、鹽水溶液(50 ml)洗滌並使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(15:85)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到無色液體狀之標題化合物(500 mg)。產率：64%。MS (m/z): 339.18 ([ M+H] +)。 中間體111：4-(羥甲基)-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮
向冷卻至0℃的甲醇(5 ml)及水(5 ml)中之中間體110 (480 mg，1.4 mmol)中添加硼氫化鈉(270 mg，7.1 mmol)並在室溫下攪拌1h。1h後，使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾反應混合物以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(38:62)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到灰白色固體狀之標題化合物(300 mg)。產率：71%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.31 (dd, J 8.0,0.8, 1H), 8.15 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 7.88 (dt, J 8.0, 1.2, 1H), 7.30 (dd, J 6.8, 2.0, 2H), 6.89 (dd, J 6.8,2.0, 2H), 5.55 (t, J 5.6, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.71 (d, J 5.6, 2H), 3.71 (s, 3H)。MS (m/z): 297.44 ([ M+H] +)。 中間體112：4-((3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)甲基)-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮
向在乙腈(15 ml)中之中間體111 (280 mg，0.95 mmol)中添加中間體108 (200 mg，0.79 mmol)及碳酸銫(310 mg，0.95 mmol)並加熱至90℃並保持24h。24h後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(50 ml)淬滅，用乙酸乙酯(3 x 50 ml)萃取並使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(66:34)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到灰白色固體狀之標題化合物(100 mg)。產率：23%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.43 (s, 2H), 8.27 (dd, J 8.0,0.8, 1H), 8.06 (d, J 7.6, 1H), 7.94 (dt, J 8.4,1.2, 1H), 7.87 (dt, J 8.0, 1.2, 1H), 7.28 (d, J 8.8, 2H), 6.88 (d, J 8.8, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.80 (t, J 6.4, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.62-3.59 (m, 4H), 3.50-3.48 (m, 4H), 2.66 (6, J 6.4, 2H)。MS (m/z): 549.47 ([ M+H] +)。 中間體113：1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
向冷卻至-40℃的二氯甲烷(60 ml)中之中間體11 (2.0 g，6.6 mmol)中添加丙烯酸酐(0.91 g，7.2 mmol及三乙胺(2.20g，22mmol)。1h後，將反應混合物在-40℃下用水(400 ml)淬滅，溫至室溫，用二氯甲烷(3 x 70 ml)萃取。將有機層用水(100 ml)、鹽水溶液(100 ml)洗滌並使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(31:69)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到灰白色固體狀之標題化合物(1.5 g)。產率：80%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.74 (s, 2H), 6.87 (dd, J 16.8,2.4, 1H), 6.17 (dd, J 16.4,2.0, 1H), 5.73 (dd, J 10.4,2.4, 1H), 3.88-3.81 (m, 4H), 3.70-3.61 (m, 4H)。 中間體114：2-(4-甲氧基苄基)-4-((3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮
向在乙腈(20 ml)中之中間體111 (370 mg，1.3 mmol)中添加中間體113 (300 mg，1.0 mmol)及碳酸銫(410 mg，1.3 mmol)並加熱至90℃並保持40h。40h後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(50 ml)淬滅，用乙酸乙酯(3 x 50 ml)萃取並使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(63:37)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到灰白色固體狀之標題化合物(160 mg)。產率：27%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.71 (s, 2H), 8.28 (dd, J 8.0,0.8, 1H), 8.06 (d, J 8.0, 1H), 7.93 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 7.87 (dt, J 8.0, 1.2, 1H), 7.28 (dd, J 8.8,2.0, 2H), 6.88 (dd, J 6.8,2.0, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.81 (t, J 6.4, 2H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.54-3.50 (m, 4H), 2.67 (6, J 6.8, 2H)。MS (m/z): 583.37 ([ M+H] +)。 中間體115：2-((3-(4-甲氧基苄基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲氧基)乙酸乙酯
向冷卻至0℃的DMF (5 ml)中之中間體111 (400 mg，1.58 mmol)中添加氫化鈉(75 mg，3.16 mmol)並攪拌30 min。添加溴乙酸乙酯(396 mg，2.37 mmol)並在室溫下攪拌2h。2h後，用水(10 ml)淬滅，用乙酸乙酯(3 x 20 ml)萃取並使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(30:70)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到無色液體狀之標題化合物(320 mg)。產率：60%。MS (m/z): 383.23 ([ M+H] +)。 中間體116：2-((3-(4-甲氧基苄基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲氧基)乙酸
根據一般程序3，由中間體115 (300 g，0.78 mmol)、THF (1 ml)、水(3 ml)及NaOH (0.24 g，6.0 mmol)合成標題化合物。外觀：灰白色固體(240 mg)。產率：86%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.80 (s, 1H), 8.31-8.27 (m, 2H), 7.98 (dt, J 7.2,0.8, 1H), 7.90 (dt, J 8.4, 1.2, 1H), 7.29 (d, J 8.8, 2H), 6.89 (d, J 8.8, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.71 (s,3H)。MS (m/z): 355.22 ([ M+H] +)。 中間體117：2-(4-甲氧基苄基)-4-((3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮
根據一般程序6，由中間體116 (200 mg，0.56 mmol)、DMF (4 ml)、中間體11 (189 mg，0.62 mmol)、DIPEA (365 mg，2.8 mmol)及HBTU (257 mg，0.67 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(1:99)作為溶析液。外觀：淡棕色固體。產量：220 mg。%產率：69。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.73 (s, 2H), 8.43 (d, J 8.0, 1H), 8.31 (d, J 7.2, 1H), 7.97 (t, J 7.2 1H), 7.90 (t, J 7.6, 1H), 7.30 (d, J 8.8, 2H), 6.88 (dd, J 8.8, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 2H)。MS (m/z): 569.36 ([ M+H] +)。 中間體118：4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(0.50 g，2.7 mmol)、哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.51 g，2.7 mmol)、DMSO (3 ml)及DIPEA (0.71, 5.5 mmol)合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(800 mg)。產率：84%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.35 (t, J 0.8, 1H), 7.98 (dd, J 14.0, 2.0, 1H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.46-3.44 (m, 4H), 1.42 (3, 9H)。MS (m/z): 250.19 ([ M-Boc+H] +)。 中間體119：1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體118 (0.80 g，2.3 mmol)及二噁烷(6.7 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(550 mg)。產率：75%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.42 (s, 2H), 8.41 (t, J 0.8, 1H), 8.06 (dd, J 13.2,2.0, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.83 (t, J 4.8, 4H), 3.23-3.13 (m, 4H)。MS (m/z): 250.16 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體120：4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.0 g，4.63 mmol)、哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.86 g，4.63 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(8 ml)及K 2CO 3(1.28, 9.26 mmol)合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(1.30 g)。產率：77%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.57 (dd, J 2.0,1.2, 1H), 8.22 (d, J 2.0, 1H), 3.48-3.41 (m, 8H), 1.42 (3, 9H)。MS (m/z): 266.24 ([ M-Boc+H] +)。 中間體121：1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體120 (1.30 g，3.55 mmol)及二噁烷(10.4 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(1.0 g)。產率：83%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.32 (s, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.68 (t, J 4.4, 4H), 3.24 (t, J 4.4, 4H)。MS (m/z): 266.22 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體122：甲磺酸(3-(4-甲氧基苄基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲酯
向二氯甲烷(20 ml)中之中間體111 (1.0 g，3.37 mmol)中添加三乙胺(683 mg，6.75 mmol)並冷卻至0℃。添加甲磺醯氯(464 mg，4.04 mmol)並在0℃下攪拌45 min。將反應混合物用水(50 ml)淬 滅，用二氯甲烷(3 x 30 ml)萃取。將有機層用水(50 ml)、鹽水溶液(50 ml)洗滌並使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾以獲得粗製品。將粗產物與石油醚(20 ml)一起攪拌30 min，過濾，用石油醚(20 mL)洗滌並在真空下乾燥以獲得灰白色固體狀之標題化合物(1.1 g)。產率：87%。MS (m/z): 375.06 ([ M+H] +)。 中間體123：4-(疊氮基甲基)-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮
向在DMF (11 ml)中之中間體122 (1.10 g，2.94 mmol)中添加疊氮化鈉(382 mg，5.88 mmol)並加熱至85℃。1.5後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(110 ml)淬滅，過濾所沉澱之固體，用水(100 ml)洗滌並在55℃下真空乾燥30 min，得到灰白色固體狀之標題化合物(0.87 g)。產率：92%。MS (m/z): 322.08 ([ M+H] +)。 中間體124：4-(胺基甲基)-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮
向在THF (17.4 ml)中之中間體123 (0.87 g，2.7 mmol)中添加三苯基膦(1.40 g，5.4 mmol)並攪拌75 min。添加水(2.4 ml)並加熱至85℃。16h後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(50 ml)淬滅，用二氯甲烷(3 x 50ml)萃取並使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾以獲得粗製品。使用甲醇與二氯甲烷(1.1:98.9)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到灰白色固體狀之標題化合物(600 mg)。產率：75%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.30 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.13 (d, J 7.6, 1H), 7.94 (dt, J 7.2,1.6, 1H), 7.87 (dt, J 8.0, 1.2, 1H), 7.31 (dd, J 6.8,2.0, 2H), 6.88 (dd, J 6.8,2.0, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.78 (d, J 8.4, 2H)。MS (m/z): 296.06 ([ M+H] +)。 中間體125：3-(((3-(4-甲氧基苄基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基)胺基)丙酸乙酯
向在乙腈(4 ml)中之中間體124 (100 mg，0.34 mmol)中添加丙烯酸乙酯(30 mg，0.30 mmol)及DBU (43 mg，0.28 mmol)並加熱至80℃。16h後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(50 ml)淬滅，用二氯甲烷(3 x 30ml)中之10%甲醇萃取並使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾以獲得粗製品。使用甲醇與二氯甲烷(1.7:98.3)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到無色液體狀之標題化合物(50 mg)。產率：40%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.26 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.14 (d, J 8.0, 1H), 7.92 (dt, J 7.2,1.6, 1H), 7.86 (dt, J 8.0, 1.2, 1H), 7.30 (d, J 8.8, 2H), 6.87 (d, J 8.8, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.00 (q, J 7.2, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.82 (t, J 6.8, 2H), 2.43 (t, J 6.8, 2H). 1.22 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 396.27 ([ M+H] +)。 中間體126：3-(((3-(4-甲氧基苄基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基)胺基)丙酸
向冷卻至℃的THF (3 ml)中之中間體125 (150 mg，0.38 mmol)中添加在水(0.75 ml)中之氫氧化鋰(48 mg，1.1 mmol)，在室溫下攪拌。16h後，將反應混合物冷卻至℃，用2N HCl將反應物質之pH值調節至5，在減壓下濃縮並與甲苯共蒸餾以提供粗產物。將粗產物與二氯甲烷(50 ml)中之10%甲醇一起攪拌30 min並過濾。濃縮濾液以獲得灰白色固體狀之標題化合物(130 mg)。產率：93%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.55 (s, 1H), 8.32 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.05 (d, J 7.6, 1H), 8.00 (dt, J 7.2,1.6, 1H), 7.94 (dt, J 8.4, 1.2, 1H), 7.44 (d, J 8.4, 2H), 6.87 (d, J 8.4, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.23 (t, J 7.6, 2H), 2.88 (t, J 7.6, 2H)。MS (m/z): 368.26 ([ M+H] +)。 中間體127：2-(4-甲氧基苄基)-4-(((3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)胺基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮
根據一般程序6，由中間體126 (120 mg，0.33 mmol)、DMF (2.5 ml)、中間體11 (100 mg，0.33 mmol)、DIPEA (210 mg，1.6 mmol)及HBTU (150 mg，0.39 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3.2:96.8)作為溶析液。外觀：淡黃色固體。產量：40 mg。%產率：22。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.72 (s, 2H), 8.28 (d, J 7.2, 1H), 8.15 (d, J 8.0, 1H), 7.94 (dt, J 8.0,1.2 1H), 7.86 (t, J 8.0, 1H), 7.31 (d, J 8.4, 2H), 6.88 (d, J 8.8, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.83-3.72 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.58-3.49 (m, 4H), 2.87 (t, J 6.8, 2H), 2.58 (t, J 6.4, 2H)。MS (m/z): 582.55 ([ M+H] +)。 中間體128：3-溴-6-氟異苯并呋喃-1(3H)-酮7-溴呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮
將7-溴呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮(1.0 g，7.04mmol)懸浮於三氟甲苯(15 ml)中並添加N-溴琥珀醯亞胺(1.97 g，11.10 mmol)。將反應混合物加熱至120℃並將偶氮雙異丁腈(AIBN) (20 mg，0.12 mmol)添加至反應混合物中。5 h後，將反應混合物冷卻至室溫。用水淬滅反應混合物並分離有機層。將水層用二氯甲烷(3 x 50 ml)萃取，並將經合併之有機層在無水Na 2SO 4上乾燥並在真空下濃縮以得到粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(25:75)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到無色液體狀之標題化合物(320 mg)。蒸發層以獲得淡棕色固體狀之標題化合物(750 mg)。產率：49%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 9.01 (dd, J 4.8,1.2, 1H), 8.27 (dd, J 7.6,1.2, 1H), 7.60 (dd, J 7.6,0.8, 1H), 7.39 (s, 1H)。MS (m/z): 214.11 ([ M] +)。 中間體129 (5-側氧基-5,7-二氫呋喃并[3,4-b]吡啶-7-基)三苯基鏻溴化物
向懸浮於乙腈(5 ml)中之中間體128 (750 mg，3.50 mmol)中添加三苯基膦(919 mg，3.50 mmol)並加熱至90℃。3h後，將反應混合物冷卻至0℃，添加乙醚(20 ml)並攪拌1h。過濾固體，用乙醚(5 ml)洗滌，在真空下乾燥1小時以獲得淡棕色固體狀之標題化合物(1.1 g)。產率：66%。MS (m/z): 396.30 ([ M-Br] +)。 中間體130：4-(5-側氧基呋喃并[3,4-b]吡啶-7(5H)-亞基)丁腈
根據一般程序1，由中間體129 (1.0 g，2.10 mmol)、二氯甲烷(20 ml)、4-側氧基丁腈(174 mg，2.10 mmol)及三乙胺(425 mg，4.20 mmol)合成標題化合物。純化：未完成。外觀：黑色膠狀固體(0.42 g)。產率：100%。MS (m/z): 201.22 ([ M+H] +)。 中間體131：4-(5-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]噠嗪-8-基)丁腈
根據一般程序2，由中間體130 (0.40 g，2.0 mmol)、乙醇8 ml)及水合肼(0.20 g，4.0 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(0.5:99.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體(300 mg)。產率：70%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.76 (s, 1H), 9.16 (dd, J 4.8, 2.0, 1H), 8.60 (dd, J 8.0, 1.6, 1H), 7.87 (dd, J 8.0,4.4, 1H), 3.15 (t, 7.2, 2H), 2.63 (t, J 7.2, 2H), 2.08-2.01 (m, 2H)。MS (m/z): 215.27 ([ M+H] +)。 中間體132：4-(5-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]噠嗪-8-基)丁酸
向中間體131 (0.28 g，1.3 mmol)中添加水(4 ml)及NaOH (0.21 g，5.2 mmol)並加熱至100℃。2.5 h後，將反應混合物冷卻至室溫，用濃HCl酸化至pH 2，過濾所沉澱之固體，用水(7 ml)洗滌並在真空下乾燥。將固體與甲苯共蒸餾並在真空下乾燥以獲得灰白色固體狀之標題化合物(120 mg)。產率：39%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.72 (s, 1H), 12.02 (s, 1H), 9.15 (dd, J 4.8,2.0, 1H), 8.60 (dd, J 8.0, 1.6, 1H), 7.86 (dd, J 8.0,4.4, 1H), 3.06 (t, 7.2, 2H), 2.34 (t, J 7.2, 2H),1.98-1.91(m, 2H)。MS (m/z): 234.16 ([ M+H] +)。 中間體133：5-(5-側氧基呋喃并[3,4-b]吡啶-7(5H)-亞基)戊酸乙酯
根據一般程序1，由中間體129 (4.36 g，9.16 mmol)、二氯甲烷(15 ml)、中間體42 (1.20 g，8.32 mmol)及三乙胺(1.68 g，16.6 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯與石油醚(20:80)作為溶析液。外觀：淡黃色液體(1.05 g)。產率：48%。MS (m/z): 262.10([ M+H] +)。 中間體134：5-(5-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]噠嗪-8-基)戊酸乙酯
根據一般程序2，由中間體133 (1.00 g,3.83 mmol)、乙醇(15 ml)及水合肼(0.29 g，5.74 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯與石油醚(40:60)作為溶析液。外觀：灰白色固體(0.52 g)。產率：52%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.71 (s, 1H), 9.16 (dd, J 4.8, 2.0, 1H), 8.60 (dd, J 8.0,1.6, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,4.4, 1H), 4.05 (q, J 7.6, 2H), 3.03 (t, J 7.2, 2H), 2.35 (t, J 7.2, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.16 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 276.21 ([ M+H] +)。 中間體135：5-(5-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]噠嗪-8-基)戊酸
根據一般程序3，由中間體134 (0.240 g，0.87 mmol)、THF (4.4 ml)、水(2.2 ml)及NaOH (0.192 g，4.79 mmol)合成標題化合物。外觀：灰白色固體(0.17 g)。產率：78%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.71 (s, 1H), 11.98 (s, 1H), 9.16 (dd, J 4.8,2.0, 1H), 8.60 (dd, J 8.0,1.6, 1H), 7.86 (dd, J 8.0,4.4, 1H), 3.03 (t, J 7.6, 2H), 2.27 (t, J 7.2, 2H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.63-1.56 (m, 2H)。MS (m/z): 248.16 ([ M+H] +)。 中間體136：2-(4-甲氧基苄基)-4-((甲胺基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮
向中間體122 (1.00 g，2.67 mmol)中添加THF中之甲胺(13.4 ml, 2M，在THF中，26.8 mmol)並在室溫下攪拌。3h後，將反應混合物用水(100 ml)淬滅，用二氯甲烷(3 x 100 ml)萃取。將有機層用水(100 ml)、鹽水溶液(100 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以獲得粗製品。使用甲醇與二氯甲烷(2.8:97.2)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到灰白色固體狀之標題化合物(480 mg)。產率：58%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.29 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.16 (d, J 8.0, 1H), 7.93 (dt, J 7.2,1.6, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 7.30 (dd, J 6.8,2.0, 2H), 6.88 (dd, J 6.6,2.0, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 1H)。MS (m/z): 310.17 ([ M+H] +)。 中間體137：3-(((3-(4-甲氧基苄基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基)(甲基)胺基)丙酸乙酯
向在乙腈(15 ml)中之中間體136 (480 mg，1.63 mmol)中添加丙烯酸乙酯(163 mg，1.63 mmol)及DBU (247 mg，1.63 mmol)並加熱至80℃。16h後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(50 ml)淬滅，用二氯甲烷(3 x 30ml)中之10%甲醇萃取並使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾以獲得粗製品。使用甲醇與二氯甲烷(1.4:98.6)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到無色液體狀之標題化合物(480 mg)。產率：45%。MS (m/z): 410.31 ([ M+H] +)。 中間體138：3-(((3-(4-甲氧基苄基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基)(甲基)胺基)丙酸
向冷卻至℃的THF (8 ml)中之中間體137 (480 mg，1.17 mmol)中添加在水(2.5 ml)中之氫氧化鋰(148 mg，3.52 mmol)，在室溫下攪拌。16h後，將反應混合物冷卻至℃，用2N HCl將反應物質之pH值調節至5，在減壓下濃縮並與甲苯共蒸餾以提供粗產物。將粗產物與二氯甲烷(50 ml)中之10%甲醇一起攪拌30 min並過濾。濃縮濾液以獲得灰白色固體狀之標題化合物(380 mg)。產率：85%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.66 (s, 1H), 8.34 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.10 (d, J 8.0, 1H), 8.01 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 7.97 (dt, J 7.6, 1.2, 1H), 7.37 (d, J 8.4, 2H), 6.89 (d, J 9.2, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.85-2.72 (m, 4H)。MS (m/z): 382.36 ([ M+H] +)。 中間體139：2-(4-甲氧基苄基)-4-((甲基(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)胺基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮
根據一般程序6，由中間體138 (200 mg，0.52 mmol)、DMF (4 ml)、中間體11 (176 mg，0.57 mmol)、DIPEA (339 mg，2.62 mmol)及HBTU (239 mg，0.63 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2.6:97.4)作為溶析液。外觀：淡黃色固體。產量：200 mg。%產率：64。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.72 (s, 2H), 8.24 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.19 (d, J 8.0, 1H), 7.89 (dt, J 7.6,1.6, 1H), 7.81 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 7.28 (d, J 8.8, 2H), 6.87 (dd, J 6.8,2.0, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.73-3.71 (m, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 4H), 2.74 (t, J 7.2, 2H), 2.57 (t, J 7.6, 2H), 2.20 (s, 3H)。MS (m/z): 596.52 ([ M+H] +)。 中間體140：3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(215 mg，1.18 mmol)、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(250 mg，1.18 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)及DIPEA (458 mg，3.54 mmol)合成標題化合物。純化：未完成 外觀：灰白色(400 mg)。產率：94%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.48 (s, 2H), 4.51 (t, J 2.0, 1H), 4.47 (t, J 2.0, 1H), 4.34 (br s, 2H), 3.20 (d, J 10.4, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。MS (m/z): 259.33 ([ M-Boc+H] +)。 中間體141：3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體140 (375 mg，1.05 mmol)及二噁烷(15 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(257 mg)。產率：74%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.65 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 4.52 (d, J 12.6, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.47 (d, J 13.6, 2H), 3.40 (s, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.73 (m, 2H)。MS (m/z): 259.20 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體142：6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(500 mg，2.70 mmol)、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸、1,1-二甲基乙酯, 乙二酸酯(2:1) (1.0 g，2.1 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(10ml)及碳酸鉀(1.10 g，8.2 mmol)合成標題化合物。純化：未完成 外觀：灰白色(350 mg)。產率：37%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.47 (s, 2H), 4.25 (s, 4H), 4.04 (s, 4H), 1.37 (s, 9H)。MS (m/z): 245.31([ M-Boc+H] +)。 中間體143：2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體142 (300 mg，0.87 mmol)及二噁烷(7.5 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(280 mg)。產率：100%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.72 (s, 2H), 8.44 (s, 3H), 4.16 (d, J 9.6, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.96 (d, J 9.6, 2H), 3.25 (q, J 5.6, 2H)。MS (m/z): 245.25 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體144：8-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(215 mg，1.18 mmol)、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁酯(250 mg，1.18 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)及DIPEA (457 mg，3.53 mmol)合成標題化合物。純化：未完成 外觀：灰白色(396 mg)。產率：94%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.48 (s, 2H), 4.84 (t, J 16.4, 2H), 3.96 (d, J 12.4, 1H), 3.80 (d, J 12.4, 1H), 3.15 (d, J 12.4, 1H), 3.05 (d, J 12.4, 1H), 2.02-1.84 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。MS (m/z): 259.37 ([ M-Boc+H] +)。 中間體145：8-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體144 (366 mg，1.02 mmol)及二噁烷(15.3 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(309 mg)。產率：91%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.78 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 4.84 (d, J 2.0, 2H), 3.19-3.06 (m, 4H), 2.21-2.03 (m, 4H).MS (m/z): 259.25 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體146：(±)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(215 mg，1.18 mmol)、(±)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸三級丁酯(250 mg，1.18 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)及DIPEA (457 mg，3.53 mmol)合成標題化合物。純化：未完成 外觀：灰白色固體(293 mg)。產率：69%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.52 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 5.07 (d, J 18.4, 1H), 4.46 and 4.30 (s, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.53 (dt, J 11.2,2.0, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。MS (m/z): 259.35 ([ M-Boc+H] +)。 中間體147：(±)-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體146 (250 mg，0.69 mmol)及二噁烷(10 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：淡黃色凝膠(170 mg)。產率：74%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.37 (s, 2H), 8.80 (d, J 2.8, 1H), 8.74 (d, J 2.8, 1H), 4.93 (d, J 2.0, 1H), 3.89 (d, J 2.4, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.99 (m, 3H)。MS (m/z): 259.25 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體148：(±)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(230 mg，1.26 mmol)、(±)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(250 mg，1.26 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)及DIPEA (489 mg，3.78 mmol)合成標題化合物。純化：未完成 外觀：灰白色固體(410 mg)。產率：94%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.47 (s, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.70 (d, 21.6, 1H), 3.67-3.33 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。MS (m/z): 245.32 ([ M-Boc+H] +)。 中間體149：(±)-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體148 (360 mg，1.05 mmol)及二噁烷(16 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(300 mg)。產率：90%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.05 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.77 (d, J 7.6, 1H), 8.68 (d, J 5.2, 1H), 8.62 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.88 (d, J 11.6, 1H), 3.63 (d, J 12.0, 1H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.16 (d, J 10.8, 1H), 1.99 (d J 10.8, 1H)。MS (m/z): 245.18 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體150：3-(5-氯嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由2,5-二氯嘧啶(175 mg，1.18 mmol)、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(250 mg，1.18 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)及碳酸鉀(325 mg，2.36 mmol)合成標題化合物。純化：未完成 外觀：灰白色固體(300 mg)。產率：78%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.49 (s, 2H), 4.24 (m, 4H), 3.03 (dd, J 12.8,1.6, 2H), 1.82 (t, J 4.0, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。 中間體151：3-(5-氯嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體150 (300 mg，0.92 mmol)及二噁烷(5 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(270 mg)。產率：98%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.68 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.50 (t, J 5.6, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.37 (d, J 13.6, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.04 (d, J 13.2, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.73 (m, 2H)。MS (m/z): 225.24 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體152：3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(214 mg，1.18 mmol)、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(250 mg，1.18 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)及碳酸鉀(325 mg，2.36 mmol)合成標題化合物。純化：未完成 外觀：灰白色固體(250 mg)。產率：59%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.41 (dd, J 1.6,0.8, 1H), 7.82 (dd, J 9.2,2.4, 1H), 6.89 (d, J 8.8, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.10 (d, J 12.4, 2H), 3.01 (d, J 11.2, 2H), 1.85 (t, J 4.0, 2H), 1.62 (t, J 7.6, 2H), 1.42 (s, 9H)。 中間體153：3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體152 (250 mg，0.70 mmol)及二噁烷(4 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(230 mg)。產率：99%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.74 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.45 (t, J 0.8, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (dd, J 9.2,2.4, 1H), 6.98 (d, J 9.2, 1H), 4.23 (d, J 13.6, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.38 (d, J 12.8, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.80 (m, 2H)。MS (m/z): 258.25 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體154：3-(5-氰基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由2-氯嘧啶-5-甲腈(164 mg，1.18 mmol)、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(250 mg，1.18 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)及碳酸鉀(325 mg，2.36 mmol)合成標題化合物。純化：未完成 外觀：灰白色固體(300 mg)。產率：80%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.77 (s, 2H), 4.46 (d, J 12.8, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.12 (d, J 12.8, 2H), 1.83 (t, J 4.0, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). 216.24 ([ M-Boc+H] +)。 中間體155：2-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-甲腈二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體154 (300 mg，1.34 mmol)及二噁烷(5 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(270 mg)。產率：98%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.80 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 4.54 (d, J 13.6, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.15 (d, J 18.4, 2H), 3.51 (d, J 12.8, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.71 (m, 2H)。MS (m/z): 216.19 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體156：3-(5-氰基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由6-氯菸鹼甲腈(163 mg，1.18 mmol)、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(250 mg，1.18 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)及碳酸鉀(325 mg，2.36 mmol)合成標題化合物。純化：未完成 外觀：灰白色固體(250 mg)。產率：67%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.49 (d, J 2.0, 1H), 7.88 (dd, J 9.2,2.4, 1H), 6.87 (d, J 9.2, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.13 (d, J 12.4, 2H), 3.03 (d, J 11.2, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). 215.24 ([ M-Boc+H] +)。 中間體157：6-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)菸鹼甲腈二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體156 (250 mg，1.10 mmol)及二噁烷(5 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(200 mg)。產率：87%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.68 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.54 (d, J 2.0, 1H), 7.96 (dd, J 8.8,2.4, 1H), 6.96 (d, J 9.2, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.26 (d, J 13.6, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.38 (d, J 12.0, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.77 (m, 2H)。MS (m/z): 215.20 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體158：3-(5-氯吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
在室溫下向甲苯(5 ml)中之2-溴-5-氯吡啶(227 mg，1.18 mmol)中添加3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(250 mg，1.18 mmol)、三級丁醇鉀(136 mg，1.31 mmol)。添加BINAP (36.7 mg，0.06 mmol)及Pd 2(dba) 353.9 mg，0.06 mmol)並在氮氣下吹掃10 min。將反應混合物加熱至80℃並攪拌2h。2h後，將反應混合物用水(30 ml)淬滅並用乙酸乙酯(3 x 30 ml)萃取。使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾有機層以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(10:90)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到黃色固體狀之標題化合物(150 mg)。產率：39%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.10 (d, J 2.4, 1H), 7.61 (dd, J 9.2,2.4, 1H), 6.79 (d, J 9.2, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.92 (d, J 10.8, 2H), 2.91 (dd, J 12.4,1.6, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). 324.02 ([ M+H] +)。 中間體159：3-(5-氯吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體158 (150 mg，0.46 mmol)及二噁烷(5 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(120 mg)。產率：87%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.66 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.15 (d, J 2.4, 1H), 7.69 (dd, J 9.2,2.8, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.88 (d, J 9.2, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.05 (d, J 13.2, 2H), 3.28 (d, J 12.4, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.81 (m, 2H)。MS (m/z): 224.22 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體160：3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(230 mg，1.26 mmol)、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯(250 mg，1.26 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)及DIPEA (489 mg，3.78 mmol)合成標題化合物。純化：未完成 外觀：灰白色固體(370 mg)。產率：85%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.78 (s, 2H), 4.21 (d, J 6.4, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.59 (d, J 12.8, 2H), 2.56 (m, 1H), 1.51 (d, J 8.8, 1H), 1.26 (s, 9H). 245.20 ([ M-Boc+H] +)。 中間體161：3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體160 (370 mg，1.07 mmol)及二噁烷(10 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(273 mg)。產率：80%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.93 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.48 (d, J 4.8, 2H), 4.10 (d, J 13.6, 2H), 4.03 (d, JJ 13.6, 2H), 2.93 (m, 1H), 1.88 (dd, J 12.0,6.0, 1H)。MS (m/z): 245.15 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體162：6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(230 mg，1.26 mmol)、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁酯(250 mg，1.26 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)及DIPEA (489 mg，3.78 mmol)合成標題化合物。純化：未完成 外觀：灰白色固體(300 mg)。產率：73%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.78 (s, 2H), 4.51(m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 1.60 (d, J 8.8, 1H), 1.30 (s, 9H). 245.23 ([ M-Boc+H] +)。 中間體163：6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體162 (300 mg，0.87 mmol)及二噁烷(10 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(250 mg)。產率：90%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.39 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 4.54 (d, J 6.4, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.17 (dd, J 9.6, 1H)。MS (m/z): 245.14 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體164：3-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶(194 mg，1.18 mmol)、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(250 mg，1.26 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)及K2CO3 (325 mg，2.36 mmol)合成標題化合物。純化：未完成 外觀：灰白色固體(320 mg)。產率：79%。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.56 t, J 1.2, 2H), 7.11 (t, J 15.6, 1H), 4.43 (dd, J 12.8,1.6, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.07 (d, J 12.4, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。 中間體165：3-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體164 (320 mg，1.33 mmol)及二噁烷(10 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(280 mg)。產率：67%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.70 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.63 (t, J 1.2, 2H), 7.15 (t, J 15.2, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.51 (d, J 13.6, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.45 (d, J 13.6, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.74 (m, 2H)。MS (m/z): 241.21 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體166：2-氯-5-(二氟甲基)吡啶
向2-氯吡啶-5-甲醛(1.0 g，7.06 mmol)於氯仿(20 mL)中之溶液中添加(二乙胺基)三氟化硫(1.13 g，7.06 mmol)並加熱至回流。冷卻至室溫2h後，用水(30 ml)淬滅，並將水層用二氯甲烷(3 x 50 ml)萃取。在真空下蒸餾有機層以提供粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚之混合物(8:92)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到棕色液體狀之標題化合物(0.50 g)。產率：43%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.54 (d, J 1.2, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.46 (dd, J 8.4,0.4, 1H), 6.85 (t, J 55.6, 1H)。MS (m/z): 164.04 ([ M+H] +)。 中間體167：3-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
在室溫下向在甲苯(10 ml)中之中間體166 (270 mg，1.65 mmol)中添加3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(350 mg，1.65 mmol)、三級丁醇鈉(190 mg，1.98 mmol)。添加BINAP (51.3 mg，0.08 mmol)及Pd 2(dba) 3(75.5 mg，0.08 mmol)並在氮氣下吹掃10 min。將反應混合物加熱至80℃並攪拌2h。2h後，將反應混合物用水(30 ml)淬滅並用乙酸乙酯(3 x 30 ml)萃取。使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾有機層以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(7:93)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到淡黃色固體狀之標題化合物(150 mg)。產率：27%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.26 (d, J 2.0, 1H), 7.70 (dd, J 8.8,2.4, 1H), 7.01(t, J 56.0, 1H), 6.85 (d, J 9.2, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.05 (d, J 11.6, 2H), 2.96 (d, J 11.6, 2H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z): 340.08 ([ M+H] +)。 中間體168：3-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體167 (240 mg，0.70 mmol)及二噁烷(10 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：淡棕色固體(200 mg)。產率：90%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.63 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.31 (d, J 1.6, 1H), 7.80 (d, J 8.8, 1H), 7.11 (t, J 55.6, 1H), 6.97 (d, J 9.2, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.20-4.12 (m, 4H), 3.34 (d, J 12.8, 2H), 1.98-1.96 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 2H)。 中間體169：3-(5-(甲氧羰基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(406 mg，2.36 mmol)、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(500 mg，2.36 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(10 ml)及DIPEA (913 mg，7.07 mmol)合成標題化合物。純化：未完成 外觀：灰白色固體(700 mg)。產率：85%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.79 (s, 2H), 4.50 (dd, J 12.8,1.6, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.11 (dd, J 13.2,1.6, 2H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。MS (m/z): 249.31 ([ M-Boc+H] +)。 中間體170：3-(5-(甲基胺甲醯基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
向密封管中添加中間體169 (500 mg，1.44 mmol)及甲醇15 ml)中之25%甲胺並加熱至60℃並保持12h。12h後，冷卻至室溫，在減壓下濃縮。將殘餘物與乙醚(10 ml)一起攪拌，過濾並在真空下乾燥以獲得灰白色固體狀之標題化合物(450 mg)。產率：90%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.74 (s, 2H), 8.31 (q, J 4.4, 1H), 4.45 (d, J 12.8, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.07 (d, J 12.0, 2H), 2.76 (d, J 4.8, 3H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。MS (m/z): 370.12 ([ M-Boc+Na] +)。 中間體171：2-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N-甲基嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體170 (400 mg，1.15 mmol)及二噁烷(10 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(350 mg)。產率：94%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.71 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.48 (q, J 4.4, 1H), 8.63 (t, J 1.2, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.53 (d, J 13.6, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.48 (d, J 12.8, 2H), 2.76 (d, J 4.4, 3H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H)。MS (m/z): 248.20 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體172：2-氯-5-(甲基亞磺醯基)嘧啶
向冷卻至-20℃的2-氯-5-(甲硫基)嘧啶(500 mg，3.11 mmol)在二氯甲烷(20 ml)中之溶液中添加間氯過苯甲酸(806 mg，4.67)並攪拌1h。1h後，將反應混合物用飽和氯化銨溶液(20 ml)淬滅並用乙酸乙酯(2 x 30 ml)萃取。使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾有機層以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(80:20)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到灰白色固體狀之標題化合物(350 mg)。產率：63%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.03 (s, 2H), 2.97 (s, 3H)。MS (m/z): 177.07 ([ M +H] +)。 中間體173：2-氯-5-(甲基亞磺醯基)嘧啶
根據一般程序6，由中間體9 (782 mg，3.06 mmol)、DMF (10 ml)、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁酯(650 mg，3.06 mmol)、DIPEA (1.98 g，15.3 mmol)及HBTU (1.51 g，3.98 mmol)合成標題化合物。純化：未完成。外觀：淡黃色液體(1.25 g)。產率：95%。MS (m/z): 427.22 ([ M+H] +)。 中間體174：4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮
根據一般程序5，由中間體173 (2.1 g，4.9 mmol)及二噁烷(25 ml)中之2M HCl合成標題化合物。濃縮反應混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH值至10並用二氯甲烷(6 x 100 ml)中之5%甲醇萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到淡綠色固體狀之標題化合物(705 mg)。產率：36%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.46 (s, 1H), 8.27 (dd, J 7.6,0.8, 1H), 8.09 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 4.37 (d, J 6.8, 1H), 4.11 (d, J 4.4, 1H), 2.96 (t, J, 7.6, 2H), 2.75-2.57 (m, 5H), 2.49-2.37 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.84-1.68 (m, 4H)。MS (m/z): 327.26 ([ M+H] +)。 中間體175：2-氯-5-(甲基磺醯基)嘧啶
向冷卻至-20℃的2-氯-5-(甲硫基)嘧啶(500 mg，3.11 mmol)在二氯甲烷(20 ml)中之溶液中添加間氯過苯甲酸(1.61 g，9.31)並攪拌1h。1h後，將反應混合物用飽和氯化銨溶液(20 ml)淬滅並用乙酸乙酯(2 x 30 ml)萃取。使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾有機層以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(32:68)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到淡棕色固體狀之標題化合物(450 mg)。產率：75%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.24 (s, 2H), 3.42 (s, 3H)。 中間體176：4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮 鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體173 (1.1 g，2.6 mmol)及二噁烷(13 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：淡綠色固體(500 mg)。產率：53%。MS (m/z): 327.44 ([ M-HCl+H] +)。 中間體177：2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸三級丁酯
在室溫下向THF (10 ml)中之2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(500 mg，3.26 mmol)中添加三乙胺(494 mg，4.88 mmol)及DMAP (39.8 mg，0.326 mmol)，繼之添加Boc-酸酐(853 mg，3.91 mmol)。2h後，將反應混合物用水(10 ml)淬滅，用乙酸乙酯(3 x 30 ml)萃取，用碳酸氫鈉溶液(3 x 30 ml)、水(3 x 30 ml)洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，得到淡棕色固體狀之標題化合物(700 mg)。產率：84%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.03 (s, 1H), 7.86 (d, J 4.0, 1H), 6.85 (d, J 4.4, 1H), 1.62 (s, 9H)。MS (m/z): 154.01 ([ M-Boc+H] +)。 中間體178：2-(溴甲基)-6-氟苯甲酸甲酯
向2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯(5 g，29.73 mmol)中添加四氯化碳(100 ml)、N-溴琥珀醯亞胺(5.29 g，29.73 mol)並加熱至90℃。將偶氮雙異丁腈(AIBN) (4.88 g，29.73 mmol)分批添加至反應混合物中。6 h後，將反應混合物冷卻至室溫，過濾並在旋轉蒸發器上蒸發以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(1:99)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到無色液體狀之標題化合物(5.3 g)。產率：72%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 7.59-7.54 (m, 1H), 7.42 (dd, J 7.6,0.8, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。 中間體179：7-氟異苯并呋喃-1(3H)-酮
向在1,4-二噁烷(100 ml)及水(100 ml)中之中間體178 (5.3 g，21 mmol)中添加碳酸鈣(13 g，130 mmol)並加熱至100℃。5h後，將反應混合物冷卻至室溫。過濾固體並用二氯甲烷(50 ml)洗滌。將水層用二氯甲烷(3 x 30 ml)萃取。在減壓下濃縮經合併之有機層以獲得灰白色固體狀之標題化合物(2.25 g)。產率：69%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 7.84-7.79 (m, 1H), 7.50 (d, J 7.6, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 5.24 (s, 2H)。MS (m/z): 153.15([ M+H] +)。 中間體180：3-溴-7-氟異苯并呋喃-1(3H)-酮
向在四氯化碳(10 ml)中之中間體179 (400 mg，2.63 mol)中添加N-溴琥珀醯亞胺(468 mg，2.63 mol)並加熱至90℃。將偶氮雙異丁腈(AIBN) (432 mg，2.63 mmol)添加至反應混合物中。2h後，將反應混合物 冷卻至室溫，用水(50 ml)淬滅並分離有機層。將水層用二氯甲烷(2 x 50 ml)萃取，將經合併之有機層在無水Na 2SO 4上乾燥並在旋轉蒸發器上蒸發以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(20:80)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到無色液體狀之標題化合物(400 mg)。產率：65%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 7.87-7.84 (m, 1H), 7.15-7.43 (m, 2H), 6.66 (s, 1H)。 中間體181：(4-氟-3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基)三苯基鏻溴化物
向在乙腈(20 ml)中之中間體180 (2.40 g，10.39 mmol)中添加三苯基膦(2.72 g，10.39 mmol)並加熱至90℃並保持12h。12h後，將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。向殘餘物中添加2-丙醇(20 ml)並加熱至90℃並保持1h。冷卻至0℃，用乙醚(10 ml)稀釋，過濾並用乙醚(10 ml)洗滌。將固體在真空下乾燥30分鐘以獲得灰白色固體狀之標題化合物(4.7 g)。產率：92%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.64 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 3 H), 7.90-7.71 (m, 13H), 7.60 (t, J 8.0, 1H), 6.79 (dt, J 7.6,1.2, 1H)。 中間體182：4-(4-氟-3-側氧基異苯并呋喃-1(3H)-亞基)丁腈
根據一般程序1，由中間體181 (2.97 g，6.02 mmol)、二氯甲烷(30 ml)、4-側氧基丁腈(500 mg，6.02 mmol)及三乙胺(1.22 g，12.0 mmol)合成標題化合物。純化：未完成。外觀：深黃色半固體(2.50 g)。產率：＞100%。該材料未經任何表徵原樣用於下一步中。 中間體183：4-(5-氟-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丁腈
根據一般程序2，由中間體182 (1.30 g，5.60 mmol)、乙醇(19.5 ml)及水合肼(0.42 g，8.40 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2.5:97.5)作為溶析液。外觀：淡棕色固體(1.27 g)。產率：98%。232.30 ([ M+H] +)。 中間體184：4-(5-氟-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丁酸
向中間體183 (1.27 g，5.52 mmol)中添加水(15 ml)及NaOH (0.88 g，22.11 mmol)並加熱至100℃。3h後，將反應混合物冷卻至室溫並用二氯甲烷(20 ml)中之5%甲醇萃取。將水層用濃HCl酸化至pH 2，過濾所沉澱之固體，用乙醚(10 ml)洗滌並在真空下乾燥以獲得淡棕色固體狀之標題化合物(450 mg)。產率：32%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 7.96 (dt, J 8.4, 5.2, 1H), 7.83 (d, J 8.0, 1H), 7.62 (dt, J 11.2,8.0, 1H), 2.92 (t, J 7.6, 2H), 2.38 (t, J 7.2, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H)。MS (m/z): 251.18 ([ M+H] +)。 中間體185：3-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由2-氯-5-氟嘧啶 (500 mg，3.77 mmol)、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(801 mg，3.77 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)及碳酸鉀(1.56 g，11.3 mmol)合成標題化合物。純化：未完成 外觀：淡棕色固體(1.0 g)。產率：90%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.45 (s, 2H), 4.23 (d, J 10.8, 4H), 3.01 (dd, J 12.8,2.0, 2H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.61-1.51(m, 2H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z): 209.27 ([ M-Boc+H] +)。 中間體186：3-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體185 (1.0 g，3.24 mmol)及二噁烷(8 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：淡棕色固體(847 mg)。產率：93%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.82 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 4.31 (d, J 13.6, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.41 (d, J 12.6, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H)。MS (m/z): 209.17 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體187：2-氯-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤
向在甲苯(10 ml)中之2-氯-9H-嘌呤(500 mg，3.23 mol)中添加3,4-二氫-2H-哌喃(816 mg，9.70 mol)、4-甲基苯磺酸(27.9 mg，0.16 mmol)並加熱至120℃。24h後，將反應混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液(30 ml)淬滅，用二氯甲烷(3 x 30 ml)中之5%甲醇萃取，將經合併之有機層在無水Na 2SO 4上乾燥並在旋轉蒸發器上蒸發以獲得粗製品。使用乙酸乙酯與石油醚(40:60)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到淡棕色液體狀之標題化合物(430 mg)。產率：55%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.13 (s, H), 8.88 (s, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 2H)。 中間體188：4-(4-側氧基-4-(3-(9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮
根據一般程序4，由中間體187 (359 mg，1.50 mmol)、中間體176 (500 mg，1.25 mmol)、正丁醇(10 ml)及DIPEA (647 mg，5.01 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(6:94)作為溶析液。外觀：淡棕色固體。產量：130 mg。%產率：18。MS (m/z): 529.32 ([ M+H] +)。 中間體189：2-氯-5-(甲基亞磺醯基)嘧啶
根據一般程序6，由中間體9 (5.7 g，25 mmol)、DMF (100 ml)、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(5.0 g，24 mmol)、DIPEA (15 g，120 mmol)及HBTU (11 g，28 mmol)合成標題化合物。純化：未完成。外觀：淡棕色固體(7.5 g)。產率：75%。MS (m/z): 427.60 ([ M+H] +)。 中間體190：4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體189 (4.5 g，10.6 mmol)及乙酸乙酯(54 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(3.6 g)。產率：85%。MS (m/z): 327.60 ([ M-HCl+H] +)。 中間體191：3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
根據一般程序4，由2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(510 mg，2.4 mmol)、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(500 mg，2.4 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(10 ml)及碳酸鉀650 mg，4.7 mmol)合成標題化合物。純化：未完成 外觀：棕色固體(750 mg)。產率：81%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.55 (dd, J 2.4,1.2, 1H), 8.18 (d, J 2.4, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.83 (dd, J 12.0,1.6, 2H), 3.07 (d, J 11.6, 2H), 1.88-1.81 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z): 392.10 ([ M+H] +)。 中間體192：3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體191 (690 mg，1.80 mmol)及二噁烷(5.1 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(560 mg)。產率：87%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.55 (s, 2H), 8.60 (dd, J 2.0,0.8, 1H), 8.26 (d, J 2.0, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.90 (d, J 12.4, 2H), 3.44 (d, J 13.6, 2H), 2.08-1.97 (m, 4H)。MS (m/z): 292.26 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體193：3-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯)
根據一般程序4，由2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(430 mg，2.4 mmol)、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(500 mg，2.4 mmol)、DMSO (5 ml)、DIPEA (610 mg，4.7 mmol)合成標題化合物。純化：未完成 外觀：棕色膠狀液體(700 mg)。產率：79%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.33 (t, J 1.2, 1H), 7.94 (dd, J 14.0,2.0, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.01 (dd, J 12.8,2.0, 2H), 3.15 (d, J 12.0, 2H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z): 276.36 ([ M-Boc+H] +)。 中間體194：3-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽
根據一般程序5，由中間體193 (650 mg，1.70 mmol)及二噁烷(5.0 ml)中之2M HCl合成標題化合物。純化：未完成。外觀：灰白色固體(060 mg)。產率：83%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.41 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.38 (t, J 1.2, 1H), 8.04 (dd, J 13.6,1.6, 1H), 4.21-4.06 (s, 5H), 3.47 (d, J 13.6, 2H), 1.98-1.89 (m, 4H)。MS (m/z): 276.19 ([ M-2HCl+H] +)。 中間體195：3-((三級丁氧羰基)((3-(4-甲氧基苄基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基)胺基)丙酸
向在THF (20 ml)中之中間體126 (900 mg，2.45 mmol)中添加碳酸氫鈉(521 mg，6.20 mmol)，繼之添加Boc-酸酐(519 mg，2.38 mmol)並在室溫下攪拌。16h後，將反應混合物冷卻至℃，用2N HCl將反應物質之pH值調節至5，用二氯甲烷(2 x 50 ml)中之10%甲醇萃取，用水洗滌並在減壓下濃縮，得到灰白色固體狀之標題化合物(900 mg)。產率：78%。MS (m/z): 368.20 ([ M-Boc+H] +)。 中間體196：((3-(4-甲氧基苄基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基)(3-側氧基-3-(3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基)胺甲酸三級丁酯
根據一般程序6，由中間體195 (218 mg，0.46 mmol)、DMF (6 ml)、中間體141 (170 mg，0.51 mmol)、DIPEA (301 mg，2.33 mmol)及HBTU (212 mg，0.56 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2.6:97.4)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：200 mg。%產率：60。MS (m/z): 708.21 ([ M+H] +)。 中間體197：((3-(4-甲氧基苄基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基)(3-側氧基-3-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基)胺甲酸三級丁酯
根據一般程序6，由中間體195 (300 mg，0.64 mmol)、DMF (8 ml)、中間體153 (233 mg，0.71 mmol)、DIPEA (415 mg，3.21 mmol)及HBTU (292 mg，0.77 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(1.7:98.3)作為溶析液。外觀：黃色固體。產量：310 mg。%產率：68。MS (m/z): 707.24 ([ M+H] +)。 實例 1 4-(4- 側氧基 -4-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (4 ml)、中間體11 (131 mg，0.43 mmol)、吡啶(204 mg，2.58 mmol)及T3P (丙基膦酸酐) (411 mg，1.29 mmol；0.82 ml之50%乙酸乙酯溶液)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3:97)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：50 mg。%產率：26。M.P.：190-193℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.46 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.27 (d, J 7.6, 1H), 8.09 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (t, J 7.2, 1H), 7.86 (t, J 7.2, 1H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.59 (t, J 4.8, 4H), 2.98 (t, J 7.6, 2H), 2.52 (t, J 7.6, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H)。MS (m/z): 447.46 ([ M+H] +)。 實例 2 4-(4-(4-( 環丙烷羰基 ) 哌嗪 -1- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (4 ml)、中間體13 (108 mg，0.43 mmol)、DIPEA (55.7 mg，0.43 mmol)及HBTU (163 mg，0.43 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(5.3:94.7)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：70 mg。%產率：44。M.P.：196-199℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.45 (s, 1H), 8.27 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.08 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 3.66-3.35 (m, 8H), 2.97 (t, J 7.6, 2H), 2.50 (t, J, 7.2, 2H), 2.00-1.96 (m, 3H), 0.75-0.70 (m, 4H)。MS (m/z): 369.31 ([ M+H] +)。 實例 3 4-(4-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌嗪 -1- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (4 ml)、中間體15 (135 mg，0.51 mmol)、DIPEA (278 mg，2.15 mmol)及HBTU (196 mg，0.51 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(5:95)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：80 mg。%產率：49。M.P.：225-228℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.27 (dd, J 8.0,0.8, 1H), 8.08 (d, J 8.0, 1H), 7.97 (dt, J 7.6,1.6, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 3.58 (t, J 4.8, 4H), 3.12 (t, J 4.0, 2H), 3.08 (t, J 4.8, 2H), 2.96 (t, J 7.6, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.48 (t, J 7.6, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H)。MS (m/z): 379.28 ([ M+H] +)。 實例 4 4-(4- 側氧基 -4-(4-( 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (2 ml)、中間體17 (112 mg，0.47 mmol)、DIPEA (278 mg，2.15 mmol)及HBTU (196 mg，0.51 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(4.1:95.9)作為溶析液。外觀：淡棕色固體。產量：100 mg。%產率：61。M.P.：198-201℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.46 (s, 1H), 8.39 (d, J 4.4, 2H), 8.27 (dd, J 8.0,0.8, 1H), 8.10 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (dt, J 7.6,1.6, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 6.67 (t, J 4.4, 1H), 3.78 (t, J 4.8, 2H), 3.72 (t, J 4.8, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.98 (t, J 7.6, 2H), 2.53 (t, J 7.2, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H)。MS (m/z): 379.29 ([ M+H] +)。 實例 5 4-(4- 側氧基 -4-(4-( 吡嗪 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (2 ml)、中間體19 (112 mg，0.47 mmol)、DIPEA (278 mg，2.15 mmol)及HBTU (196 mg，0.51 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3.5:96.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：75 mg。%產率：46。M.P.：193-196℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.46 (s, 1H), 8.33 (d, J 1.6, 1H), 8.27 (dd, J 8.0,0.8, 1H), 8.10-8.07 (m, 2H), 7.96 (dt, J 7.6,1.6, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 3.62-3.52 (m, 8H), 2.98 (t, J 7.2, 2H), 2.53 (t, J 7.2, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H)。MS (m/z): 379.31 ([ M+H] +)。 實例 6 7- 氟 -4-(4- 側氧基 -4-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體22 (100 mg，0.40 mmol)、DMF (3 ml)、中間體11 (134 mg，0.40 mmol)、DIPEA (258 mg，2.0/0 mmol)及HBTU (182 mg，0.48 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3:97)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：80 mg。%產率：43。M.P.：216-219℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.58 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.23 (dd, J 9.2,5.2, 1H), 7.94 (dd, J 8.8,2.8, 1H), 7.86 (dt, J 8.8,2.8, 1H), 3.89 (t, J, 4.4, 2H), 3.83 (t, J 4.4, 2H), 3.59 (t, J 5.2, 4H), 2.97 (t, J 7.6, 2H), 2.53 (t, J 7.2, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H)。MS (m/z): 465.30 ([ M+H] +)。 實例 7 4-(4-(4-(5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (2 ml)、中間體24 (121 mg，0.47 mmol)、DIPEA (278 mg，2.15 mmol)及HBTU (196 mg，0.51 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(4:96)作為溶析液。外觀：淡棕色固體。產量：80 mg。%產率：47。M.P.：238-241℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.27 (dd, J 7.6,0.8, 1H), 8.09 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (dt, J 7.6,1.6, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 3.73 (t, J 5.2, 2H), 3.68 (t, J 5.6, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.97 (t, J 7.6, 2H), 2.53 (t, J 7.2, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H)。MS (m/z): 397.27 ([ M+H] +)。 實例 8 2-(4-(4-(4- 側氧基 -3,4- 二氫酞嗪 -1- 基 ) 丁醯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (2 ml)、中間體26 (124 mg，0.47 mmol)、DIPEA (278 mg，2.15 mmol)及HBTU (196 mg，0.51 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2:98)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：30 mg。%產率：17。M.P.：256-258℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.27 (dd, J 8.0,0.8, 1H), 8.09 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (dt, J 7.6,1.6, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 3.89 (t, J 5.2, 2H), 3.82 (t, J 5.6, 2H), 3.59-3.56 (m, 4H), 2.98 (t, J 7.2, 2H), 2.53 (t, J 7.2, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H)。MS (m/z): 404.31 ([ M+H] +)。 實例 9 4-(4-(4-(5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (2 ml)、中間體28 (129 mg，0.47 mmol)、DIPEA (278 mg，2.15 mmol)及HBTU (196 mg，0.51 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2.5:97.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：105 mg。%產率：59。M.P.：230-232℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.46 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.27 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.09 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (dt, J 7.6,1.6, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 3.76 (t, J 4.4, 2H), 3.71 (t, J 4.4, 2H), 3.58-3.52 (m, 4H), 2.97 (t, J 7.2, 2H), 2.52 (t, J 7.2, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H)。MS (m/z): 413.29 ([ M+H] +)。 實例 10 4-(4- 側氧基 -4-(4-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (2 ml)、中間體30 (144 mg，0.47 mmol)、DIPEA (278 mg，2.15 mmol)及HBTU (196 mg，0.51 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3:97)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：105 mg。%產率：54。M.P.：208-211℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.46 (s, 1H), 8.43 (t, J 0.8, 1H), 8.27 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.09 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (dt, J 7.2,1.6, 1H), 7.86-7.81 (m, 2H), 6.97 (d, J 8.8, 1H), 3.69-3.57 (m, 8H), 2.98 (t, J 7.6, 2H), 2.53 (t, J 7.2, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H)。MS (m/z): 446.35 ([ M+H] +)。 實例 11 4-(4- 側氧基 -4-(4-(5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (2 ml)、中間體32 (145 mg，0.47 mmol)、DIPEA (278 mg，2.15 mmol)及HBTU (196 mg，0.51 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2.5:97.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：110 mg。%產率：57。M.P.：239-241℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.46 (s, 1H), 8.51 (d, J 0.8, 1H), 8.43 (d, J 1.2, 1H), 8.27 (dd, J 8.0,0.8, 1H), 8.09 (d, J 8.0, 1H), 7.97 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 3.78 (t, J 5.6, 2H), 3.73 (t, J 4.8, 2H), 3.63-3.60 (m, 4H), 2.98 (t, J 7.6, 2H), 2.54 (t, J 7.2, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H)。MS (m/z): 447.34 ([ M+H] +)。 實例 12 4-(4-(4-(5-( 二氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.431 mmol)、DMF (2 ml)、中間體37 (136 mg，0.474 mmol)、DIPEA (278 mg，2.15 mmol)及HBTU (196 mg，0.51 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3:97)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：80 mg。%產率：43。M.P.：212-214℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.27 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.09 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (dt, J 7.2,1.6, 1H), 7.88 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 7.11 (t, J 55.2, 1H), 3.84-3.77 (m, 8H), 2.98 (t, J 7.2, 2H), 2.53 (t, J 7.2, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H)。MS (m/z): 429.33 ([ M+H] +)。 實例 13 4-(4- 側氧基 -4-(4-( 噠嗪 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (80 mg，0.34 mmol)、DMF (2 ml)、中間體34 (90 mg，0.38 mmol)、DIPEA (220 mg，1.70 mmol)及HBTU (160 mg，0.41 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(12:88)作為溶析液。外觀：淡棕色固體。產量：60 mg。%產率：46。M.P.：221-224℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.46 (s, 1H), 8.58 (dd, J 4.4,1.2, 1H), 8.27 (dd, J 7.6,0.8, 1H), 8.10 (d, J 8.0, 1H), 7.97 (dt, J 7.2,1.6, 1H), 7.88 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 7.42 (dd, J 9.2,4.4, 1H), 7.28 (dd, J 9.2,1.2, 1H), 3.65-3.58 (m, 8H), 2.98 (t, J 7.6, 2H), 2.54 (t, J 7.2, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H)。MS (m/z): 379.38 ([ M+H] +)。 實例 14 4-(4-(4-(5- 異丙基嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.431 mmol)、DMF (3 ml)、中間體41 (132 mg，0.474 mmol)、DIPEA (278 mg，2.15 mmol)及HBTU (196 mg，0.51 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3:97)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：60 mg。%產率：33。M.P.：190-194℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.27 (d, J 8.0, 1H), 8.09 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (t, J 7.6, 1H), 7.86 (t, J 7.6, 1H), 3.76-3.64 (m, 4H), 3.57-3.51 (m, 4H), 2.97 (t, J 7.6, 2H), 2.81 (pentet, J 6.8, 1H), 2.51-2.47 (m, 2H), 1.96 (d, J 7.2, 2H), 1.19 (d, J 6.8, 6H)。MS (m/z): 421.40 ([ M+H] +)。 實例 15 4-(5- 側氧基 -5-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 戊基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體45 (100 mg，0.41 mmol)、DMF (2 ml)、中間體11 (140 mg，0.45 mmol DIPEA (260 mg，2.0 mmol)及HBTU (180 mg，0.49 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2.5:97.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：120 mg。%產率：64。M.P.：217-220℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.46 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.26 (dd, J 7.6,0.8, 1H), 8.07 (d, J 8.0, 1H), 7.95 (dt, J 8.0,1.6, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 3.86 (t, J 5.2, 2H), 3.80 (t, J 5.2, 2H), 3.59-3.51 (m, 4H), 2.97 (t, J 6.8, 2H), 2.45 (t, J 7.2, 2H), 1.77-1.60 (m, 4H)。MS (m/z): 461.54 ([ M+H] +)。 實例 16 4-(3- 羥基 -4- 側氧基 -4-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
向冷卻至0℃的二氯甲烷(10 ml)中之中間體52 (150 mg，0.27 mmol)中添加BCl 3(1M，在二氯甲烷中，5.5 ml)並攪拌1h。1h後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(5 ml)淬滅，用二氯甲烷(3 x 50 ml)萃取並使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾以獲得粗製品。使用甲醇與二氯甲烷(2.5:97.5)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到灰白色固體狀之標題化合物(70 mg)。%產率：64。M.P.：238-241℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.51 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.27 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.04 (d, J 8.0, 1H), 7.97 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 7.87 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 5.11 (d, J 7.6, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 3.95-3.71 (m, 4H), 3.67-3.52 (m, 4H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H)。MS (m/z): 463.33 ([ M+H] +)。 實例 17 4-(5- 側氧基 -5-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 戊 -2- 基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體55 (60 mg，0.24 mmol)、DMF (2.5 ml)、中間體11 (82 mg，0.27 mmol DIPEA (160 mg，1.2 mmol)及HBTU (110 mg，0.29 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3:97)作為溶析液。外觀：淡棕色固體。產量：50 mg。%產率：45。M.P.：211-215℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.52 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.29 (dd, J 7.6,0.8, 1H), 8.12 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 7.85 (t, J 7.2, 1H), 3.82-3.74 (m, 4H), 3.55-3.49 (m, 5H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.27 (d, J 6.8, 3H)。MS (m/z): 461.34 ([ M+H] +)。 實例 18 4-(4-(4-(5-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (2.5 ml)、中間體57 (143 mg，0.47 mmol DIPEA (278 mg，2.15 mmol)及HBTU (196 mg，0519 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2:98)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：100 mg。%產率：52。M.P.：167-170℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.46 (s, 1H), 8.27 (dd, J 7.6,0.8, 1H), 8.09 (d, J 7.6, 1H), 8.04 (d, J 3.6, 1H), 7.96 (dt, J 7.6,1.6, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 7.49 (dd, J 9.2,2.8, 1H), 7.24 (t, J 74, 1H), 6.99 (d, J 9.2, 1H), 3.59-3.55 (m, 4H), 3.52-3.45 (m, 4H), 2.97 (t, J 7.6, 2H), 2.51-2.47 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H)。MS (m/z): 444.38 ([ M+H] +)。 實例 19 4-(4- 側氧基 -4-(4-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (2.5 ml)、中間體60 (126 mg，0.47 mmol DIPEA (278 mg，2.15 mmol)及HBTU (196 mg，0519 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3:97)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：90 mg。%產率：46。M.P.：162-165℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.46 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.27 (d, J 8.0, 1H), 8.15 (d, J 7.2, 1H), 8.10 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (t, J 6.8, 1H), 7.86 (t, J 7.2, 1H), 7.56 (d, J 8.0, 1H), 4.57 (d, J 10.8, 1H), 4.02 (d, J 12.8, 1H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.97 (t, J 6.8, 2H), 2.69 (t, J 11.6, 1H), 2.50-2.47 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 4H), 1.71-1.54 (m, 2H).MS (m/z): 445.34 ([ M+H] +)。 實例 20 4-(4- 側氧基 -4-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (2.5 ml)、中間體63 (127 mg，0.47 mmol DIPEA (278 mg，2.15 mmol)及HBTU (196 mg，0.519 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2.5:97.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：90 mg。%產率：47。M.P.：183-186℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.45 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 8.27 (dd, J 8.0,0.8, 1H), 8.10 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 4.50 (d, J 12.8, 1H), 3.99 (d, J 14.0, 1H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.97 (t, J 6.8, 2H), 2.78 (t, J 7.2, 1H), 2.50-2.47 (m, 2H), 2.04-1.89 (m, 4H), 1.77-1.55 (m, 2H).MS (m/z): 446.28 ([ M+H] +)。 實例 21 4-(4- 側氧基 -4-(4-(6-( 三氟甲基 ) 噠嗪 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (80 mg，0.34 mmol)、DMF (2.5 ml)、中間體65 (120 mg，0.38 mmol)、DIPEA (220 mg，1.70 mmol)及HBTU (160 mg，0.41 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2.5:97.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：100 mg。%產率：65。M.P.：229-232℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.27 (d, J 7.2, 1H), 8.10 (d, J 8.0, 1H), 7.97 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.43 (d, J 9.6, 1H), 3.86-3.71 (m, 4H), 3.68-3.61 (m, 4H), 2.98 (t, J 7.6, 2H), 2.54-2.50 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H)。MS (m/z): 447.23 ([ M+H] +)。 實例 22 4-(4-(4-(5-( 二氟甲氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (3 ml)、中間體67 (144 mg，0.38 mmol)、DIPEA (278 mg，2.15 mmol)及HBTU (196 mg，0.51 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2.5:97.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：80 mg。%產率：42。M.P.：172-176℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.46 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.27 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.09 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (dt, J 7.6,1.6, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 7.26 (t, J 73.6, 1H), 3.75 (t, J 4.8, 2H), 3.71 (t, J 4.4, 2H), 3.59-3.51 (m, 4H), 2.98 (t, J 7.6, 2H), 2.53-2.50 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H)。MS (m/z): 445.28 ([ M+H] +)。 實例 23 4-(4-(4-(1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序4，由中間體69 (150 mg，0.40 mmol)、正丁醇(5 ml)、6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(62.1 mg，0.40 mmol)及DIPEA (260 mg，2.015 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(6.5:93.5)作為溶析液。外觀：淡綠色固體。產量：50 mg。%產率：30。M.P.：167-170℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 13.14 (s, 1H), 12.47 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.27 (dd, J 8.0,0.8, 1H), 8.10 (d, J 8.0, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97 (dt, J 7.2,1.6, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 3.89-3.77 (m, 4H), 3.62-3.52 (m, 4H), 2.98 (t, J 7.6, 2H), 2.54-2.51 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H)。MS (m/z): 419.37 ([ M+H] +)。 實例 24 4-(4- 側氧基 -4-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1,4- 二氮呯 -1- 基 ) 丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (2 ml)、中間體71 (140 mg，0.43 mmol)、DIPEA (280 mg，2.20 mmol)及HBTU (200 mg，0.52 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2.5:97.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：70 mg。%產率：35。M.P.：166-169℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.44 (s, 1H), 8.68 (m, 2H), 8.26 (dd, J 7.6,1.2, 1H), 8.03 (dd, J 7.6,3.2, 1H), 7.95 (dt, J 78.0,1.2, 1H), 7.85 (t, J 7.6, 1H), 3.98 (t, J 5.6, 1H), 3.90 (t, J 5.2, 1H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.68 (t, J 5.2, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.46 (t, J 7.6, 1H), 2.40 (t, J 7.2, 1H), 1.89-1.72 (m, 4H)。MS (m/z): 461.40 ([ M+H] +)。 實例 25 6- 氟 -4-(4- 側氧基 -4-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體74 (100 mg，0.40 mmol)、DMF (3 ml)、中間體11 (134 mg，0.40 mmol)、DIPEA (258 mg，2.0 mmol)及HBTU (182 mg，0.48 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2:98)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：105 mg。%產率：56。M.P.：220-223℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.54 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.34 (dd, J 8.8,5.6, 1H), 7.95 (dd, J 10.0,3.6, 1H), 7.73 (dt, J 8.8,2.4, 1H), 3.86 (t, J, 5.2, 2H), 3.83 (t, J 5.6, 2H), 3.60 (t, J 5.6, 4H), 2.94 (t, J 7.2, 2H), 2.51-2.50 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H)。MS (m/z): 465.36 ([ M+H] +)。 實例 26 4-(4- 側氧基 -4-(4-(5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (2 ml)、中間體76 (140 mg，0.43 mmol)、DIPEA (280 mg，2.20 mmol)及HBTU (200 mg，0.52 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2.5:97.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：80 mg。%產率：40。M.P.：170-173℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.46 (s, 1H), 8.27 (dd, J 8.0,0.8, 1H), 8.17 (d, J 2.8, 1H), 8.09 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (dt J 8.4,1.2, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 7.64 (dd, J 9.2,2.0, 1H), 6.94 (d, J 9.2, 1H), 3.61-3.49 (m, 8H), 2.97 (t, J 7.6, 2H), 2.52-2.50 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H)。MS (m/z): 462.29 ([ M+H] +)。 實例 27 4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 4-(4- 側氧基 -3,4- 二氫酞嗪 -1- 基 ) 丁酯
根據一般程序2，由中間體80 (0.35 g，0.76 mmol)、2-丙醇(10 ml)及水合肼(57 mg，1.1 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯與石油醚(88:12)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：135 mg。%產率：37。M.P.：165-168℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.46 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.27 (dd, J 8.0,0.8, 1H), 8.01 (d, J 7.6, 1H), 7.95 (dt J 7.2,1.6, 1H), 7.85 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 4.11 (t, J 6.0, 2H), 3.83 (t, J 4.8, 4H), 3.46-3.43 (m, 4H), 2.98 (t, J 7.2, 2H), 1.81-1.70 (m, 4H)。MS (m/z): 477.31 ([ M+H] +)。 實例 28 4-(4-(4-(7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序4，由中間體69 (1.0 g，2.67 mmol)、正丁醇(5 ml)、2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(411 mg，2.67 mmol)及DIPEA (1.73 g，13.39 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(4:96)作為溶析液。外觀：淡棕色固體。產量：45 mg。%產率：4。M.P.：232-235℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.46 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.27 (d, J 7.6, 1H), 8.10 (d, J 8.0, 1H), 7.95 (t, J 7.2, 1H), 7.86 (t, J 7.2, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.79-3.61 (m, 4H), 3.56 (br s, 4H), 2.98 (t, J 7.2, 2H), 1.97 (t, J 7.2, 2H), 1.27 (t, J 6.0, 2H)。MS (m/z): 418.35 ([ M+H] +)。 實例 29 4-(4-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序2，由中間體83 (0.23 g，0.55 mmol)、2-丙醇(10 ml)及水合肼(41.3 mg，0.82 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(5.2:94.8)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：100 mg。%產率：41。M.P.：177-179℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.45 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.27 (dd, J 7.6,0.8, 1H), 8.04 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (dt J 7.2,1.2, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 3.82 (t, J 4.8, 4H), 2.97 (t, J 7.2, 2H), 2.42 (t, J 4.8, 4H), 2.39 (t, J 7.2, 2H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.62-1.57 (m, 2H)。MS (m/z): 433.45 ([ M+H] +)。 實例 30 4-(4-(4-(5- 氯吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (5 ml)、中間體85 (128 mg，0.47 mmol)、DIPEA (278 mg，2.15 mmol)及HBTU (196 mg，0.52 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3:97)作為溶析液。外觀：淡棕色固體。產量：100 mg。%產率：73。M.P.：202-204℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.27 (dd, J 7.6,0.8, 1H), 8.13 (d, J 2.4, 1H), 8.09 (d, J 7.6, 1H), 7.96 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 7.64 (dd, J 9.2,2.8, 1H), 6.90 (d, J 9.2, 1H), 3.59-3.51(m, 6H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.97 (t, J 7.6, 2H), 2.52-2.50 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H)。MS (m/z): 412.33 ([ M+H] +)。 實例 31 6-(4-(4-(4- 側氧基 -3,4- 二氫酞嗪 -1- 基 ) 丁醯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 菸鹼甲腈
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (5 ml)、中間體87 (102 mg，0.39 mmol)、DIPEA (253 mg，1.96 mmol)及HBTU (178 mg，0.47 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(6:94)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：138 mg。%產率：87。M.P.：234-238℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.51 (d, J 2.0, 1H), 8.27 (dd, J 8.0,0.8, 1H), 8.09 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (dt, J 7.6,1.6, 1H), 7.90 (dd, J 8.8,2.4, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 6.95 (d, J 9.2, 1H), 3.72 (t, J 5.2, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.59-3.66 (m, 4H), 2.97 (t, J 7.6, 2H), 2.52-2.50 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H)。MS (m/z): 403.39 ([ M+H] +)。 實例 32 4-(3- 側氧基 -3-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙氧基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
向乙酸(5 ml)中之中間體90 (130 mg，0.27 mmol)中添加乙酸鈉(50.3 mg，0.61 mmol)並加熱至100℃。90分鐘後，將反應混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液(30 ml)淬滅，用水(100 ml)稀釋，用二氯甲烷(3 x 30 ml)中之5%甲醇萃取，並使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾以獲得粗製品。使用甲醇與二氯甲烷(3.6:96.4)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到灰白色固體狀之標題化合物(100 mg)。%產率：80。M.P.：258-260℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.92 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.22 (dd, J 7.6,1.2, 1H), 7.93-7.86 (m, 3H), 4.53 (t, J 6.8, 2H), 3.92 (t, J 4.0, 2H), 3.85 (t, J 4.8, 2H), 3.66 (t, J 5.2, 2H), 3.62 (t, J 4.8, 2H), 3.00 (t, J 6.8, 2H)。MS (m/z): 449.27 ([ M+H] +)。 實例 33 4-(4-(4-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序4，由中間體92 (200 mg，0.57 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)、2,5-二氯嘧啶(93.2 mg，0.62 mmol)及DIPEA (221 mg，1.71 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3.5:96.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：35 mg。%產率：14。M.P.：197-199℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.45 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.27 (d, J 7.6, 1H), 8.09 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (t, J 7.2, 1H), 7.86 (t, J 7.6, 1H), 7.48 (d, J 7.6, 1H), 4.32 (d, J 11.6, 1H), 3.95-3.82 (m, 2H), 3.13 (t, J 12.0, 1H), 2.96 (t, J 7.2, 2H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 4H), 1.40-1.23 (m, 2H)。MS (m/z): 427.32 ([ M-HCl+H] +)。 實例 34 4-(4-(4-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-2- 側氧基哌嗪 -1- 基 ) 丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序2，由中間體96 (0.35 g，0.87 mmol)、乙醇(5 ml)及水合肼(65.9 mg,1.32 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2.5:97.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：130 mg。%產率：35。M.P.：209-212℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.45 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.26 (d, J 7.6, 1H), 8.00 (d, J 8.0, 1H), 7.93 (t J 7.2, 1H), 7.85 (t, J 7.6, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.93 (t, J 5.2, 2H), 3.46-3.39 (m, 4H), 2.96 (t, J 7.2, 2H), 1.69-1.52 (m, 4H)。MS (m/z): 413.40 ([ M+H] +)。 實例 35 4-(3-(4-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-2- 側氧基哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序2，由中間體100 (0.280 g，0.72 mmol)、2-丙醇(10 ml)及水合肼(146 mg，2.9 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2.9:97.1)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：110 mg。%產率：37。M.P.：228-232℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.48 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.26 (d, J 7.6, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.86 (dt, J 8.0,1.6, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.95 (t, J 4.8, 2H), 3.50-3.45 (m, 4H), 2.93 (t, J 7.6, 2H), 1.98-1.912 (m, 2H)。MS (m/z): 399.48 ([ M+H] +)。 實例 36 4-(4-(4-(5- 氯 -4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (2.5 ml)、中間體102 (135 mg，0.39 mmol)、DIPEA (278 mg，2.15 mmol)及HBTU (196 mg，0.51 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3:97)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：65 mg。%產率：35。M.P.：204-206℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.31 (s 1H), 8.27 (dd, J 8.0,0.8, 1H), 8.09 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (dt, J 7.6,1.6, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 3.75 (t, J 5.2, 2H), 3.70 (t, J 6.0, 2H), 3.59-3.51 (m, 4H), 2.97 (t, J 7.6, 2H), 2.52-2.50 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 2H)。MS (m/z): 427.39 ([ M+H] +)。 實例 37 4-(4-(4-(5- 氯 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (140 mg，0.60 mmol)、DMF (5 ml)、中間體104 (170 mg，0.60 mmol)、DIPEA (390 mg，3.0 mmol)及HBTU (270 mg，0.72 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2.6:97.4)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：100 mg。%產率：39。M.P.：210-212℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.46 (s, 1H), 8.27 (dd, J 8.0,0.8, 1H), 8.09 (d, J 8.0, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (dt, J 8.4,1.2, 1H), 7.86 (t, J 7.2, 1H), 6.88 (s 1H), 3.56-3.50 (m, 6H), 3.49-3.43 (m, 2H), 2.97 (t, J 7.2, 2H), 2.52-2.50 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 2H)。MS (m/z): 426.40 ([ M+H] +)。 實例 38 4-(3-(4-(5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 側氧基丙基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體107 (100 mg，0.45 mmol)、DMF (5 ml)、中間體28 (137 mg，0.50 mmol)、DIPEA (296 mg，2.29 mmol)及HBTU (209 mg，0.55 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2.5:97.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：40 mg。%產率：22。M.P.：236-240℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.48 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.27 (dd, J 8.0,0.8, 1H), 8.03 (d, J 8.0, 1H), 7.97 (dt, J 8.4,1.2, 1H), 7.87 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 3.78 (t, J 5.2, 2H), 3.70 (t, J 5.2, 2H), 3.65-3.50 (m, 4H), 3.23 (t, J 6.8, 2H), 2.86 (t, J 7.2, 2H)。MS (m/z): 399.32 ([ M+H] +)。 實例 39 4-(5-(4-(5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-5- 側氧基戊基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體45 (90 mg，0.37 mmol)、DMF (5 ml)、中間體28 (1110 mg，0.40 mmol)、DIPEA (240 mg，1.80 mmol)及HBTU (170 mg，0.44 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(5.5:94.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：100 mg。%產率：64。M.P.：220-224℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.46 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.26 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.01 (d, J 8.0, 1H), 7.95 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 3.73 (t, J 4.4, 2H), 3.67 (t, J 4.4, 2H), 3.54-3.49 (m, 4H), 2.96 (t, J 7.2, 2H), 2.44 (t, J 7.6, 2H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, 2H); MS (m/z): 427.55 ([ M+H] +)。 實例 40 4-((3-(4-(5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 側氧基丙氧基 ) 甲基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
向冷卻至0℃的TFA (980 mg，8.6 mmol)及三氟甲磺酸(27 mg，0.18 mmol)中添加中間體112 (100 mg，0.18 mmol)並在室溫下攪拌1h。1h後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(50 ml)淬滅，用乙酸乙酯(3 x 50 ml)萃取，用10%碳酸鉀水溶液(3 x 30 ml)洗滌並使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾以獲得粗製品。使用甲醇與二氯甲烷(3:97)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到灰白色固體狀之標題化合物(40 mg)。產率：50%。M.P.：182-185℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.63 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.23 (d, J 7.6, 1H), 8.04 (d, J 8.0, 1H), 7.92 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 7.84 (t, J 7.6, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.78 (t, J 6.4, 2H), 3.64-3.51 (m, 4H), 3.50-3.43 (m, 4H), 2.66 (t, J 6.4, 2H)。MS (m/z): 429.39 ([ M+H] +)。 實例 41 4-((3- 側氧基 -3-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙氧基 ) 甲基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
向冷卻至0℃的TFA (1.50 g，13.0 mmol)及三氟甲磺酸(41 mg，0.27 mmol)中添加中間體114 (160 mg，0.27 mmol)並在室溫下攪拌1h。1h後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(50 ml)淬滅，用乙酸乙酯(3 x 50 ml)萃取，用10%碳酸鉀水溶液(3 x 30 ml)洗滌並使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾以獲得粗製品。使用甲醇與二氯甲烷(3:97)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到灰白色固體狀之標題化合物(40 mg)。產率：30%。M.P.：180-184℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.63 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.23 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.05 (d, J 7.6, 1H), 7.93 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 7.84 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.79 (t, J 6.4, 2H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.53-3.49 (m, 4H), 2.67 (t, J 6.4, 2H)。MS (m/z): 463.28 ([ M+H] +)。 實例 42 4-((2- 側氧基 -2-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
向冷卻至0℃的TFA (1.4 g，12.0 mmol)及三氟甲磺酸(52.0 mg，0.35 mmol)中添加中間體117 (200 mg，0.35 mmol)並在室溫下攪拌1h。1h後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(50 ml)淬滅，用乙酸乙酯(3 x 50 ml)萃取，用10%碳酸鉀水溶液(3 x 30 ml)洗滌並使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾以獲得粗製品。使用甲醇與二氯甲烷(2.5:97.5)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到灰白色固體狀之標題化合物(100 mg)。產率：63%。M.P.：212-214℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.65 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.41 (d, J 8.0, 1H), 8.26 (dd, J 7.2,0.8, 1H), 7.96 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 7.83 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.58 (t, J 4.8, 4H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H)。MS (m/z): 449.31 ([ M+H] +)。 實例 43 4-(4-(4-(3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體119 (230 mg，0.71 mmol)、DMF (5 ml)、中間體11 (150 mg，0.65 mmol)、DIPEA (500 mg，3.9 mmol)及HBTU (290 mg，0.78 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(1:99)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：150 mg。%產率：50。M.P.：196-198℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.46 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.09 (d, J, 8.0, 1H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.86 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 3.68-3.52 (m, 8H), 2.98 (t, J 7.6, 2H), 2.52-2.50 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H)。MS (m/z): 464.34 ([ M+H] +)。 實例 44 4-(5-(4-(3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-5- 側氧基戊基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體119 (200 mg，0.63 mmol)、DMF (5 ml)、中間體45 (140 mg，0.57 mmol)、DIPEA (440 mg，3.4 mmol)及HBTU (260 mg，0.68 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(1:99)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：100 mg。%產率：37。M.P.：182-184℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.51 (s, 1H), 8.36 (t, J 0.8, 1H), 8.27 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.02-7.92 (m, 3H), 7.86 (dt, J 8.0,0.8,1H), 3.62-3.51 (m, 8H), 2.97 (t, J 7.2, 2H), 2.44 (t, J 7.2, 2H), 1.75-1.62 (m, 4H)。MS (m/z): 478.43 ([ M+H] +)。 實例 45 4-(4-(4-(3- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體121 (240 mg，0.71 mmol)、DMF (5 ml)、中間體11 (150 mg，0.65 mmol)、DIPEA (500 mg，3.9 mmol)及HBTU (290 mg，0.78 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2.3:97.7)作為溶析液。外觀：淡棕色固體。產量：150 mg。%產率：48。M.P.：212-214℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.57 (dd, J 2.4,1.2, 1H), 8.27 (dd, J 8.0,0.8, 1H), 8.26 (d, J 2.0, 1H), 8.10 (d, J, 8.0, 1H), 7.97 (dt, J 7.2,1.6, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 3.68-3.60 (m, 4H), 3.49-3.41 (m, 4H), 2.98 (t, J 7.6, 2H), 2.53-2.50 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H)。MS (m/z): 480.36 ([ M+H] +)。 實例 46 4-(5-(4-(3- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-5- 側氧基戊基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體121 (170 mg，0.49 mmol)、DMF (4 ml)、中間體45 (110 mg，0.45 mmol)、DIPEA (350 mg，2.7 mmol)及HBTU (200 mg，0.54 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2.5:97.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：140 mg。%產率：63。M.P.：179-181℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.57 (dd, J 2.0,0.8, 1H), 8.27 (dd, J 8.0,0.8, 1H), 8.23 (dd, J 2.0,0.4, 1H), 8.02 (d, J, 8.0, 1H), 7.94 (dt, J 8.0,1.6, 1H), 7.86 (dt, J 8.0, 1.2, 1H), 3.64-3.58 (m, 4H), 3.46-3.39 (m, 4H), 2.97 (t, J 7.2, 2H), 2.44 (t, J 7.2, 2H), 1.77-1.60 (m, 4H)。MS (m/z): 494.44 ([ M+H] +)。 實例 47 4-(((3- 側氧基 -3-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
向冷卻至0℃的TFA (1.5 g，13.0 mmol)及三氟甲磺酸(35.0 mg，0.23 mmol)中添加中間體127 (136 mg，0.23 mmol)並在室溫下攪拌。2.5h後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(30 ml)淬滅，用碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8，用二氯甲烷(3 x 30 ml)中之10%甲醇萃取。將有機層用10%碳酸鉀水溶液(30 ml)、鹽水溶液(30 ml)洗滌並使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾以獲得粗製品。使用甲醇與二氯甲烷(6:94)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到灰白色固體狀之標題化合物(24 mg)。產率：22%。M.P.：190-192℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.52 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.24 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.15 (d, J 8.0, 1H), 7.92 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 7.83 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.85-3.76 (m, 4H), 3.55 (t, J 5.2, 4H), 2.84 (t, J 6.8, 2H), 2.56 (t, J 6.8, 2H)。MS (m/z): 462.26 ([ M+H] +)。 實例 48 8-(4- 側氧基 -4-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁基 ) 吡啶并 [2,3-d] 噠嗪 -5(6H)- 酮
根據一般程序6，由中間體132 (110 mg，0.47 mmol)、DMF (5 ml)、中間體11 (170 mg，0.57 mmol)、DIPEA (300 mg，2.4 mmol)及HBTU (210 mg，0.57 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(0.7:99.3)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：100 mg。%產率：47。M.P.：229-231℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.73 (s, 1H), 9.15 (dd, J 4.4,2.0, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.60 (dd, J, 8.0,2.0, 1H), 7.86 (dd, J 8.0,4.4, 1H), 3.87 (t, J 4.8, 2H), 3.81 (t, J 4.8, 2H), 3.56 (t, J 4.8, 4H), 3.08 (t, J 7.6, 2H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H)。MS (m/z): 448.33 ([ M+H] +)。 實例 49 8-(5- 側氧基 -5-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 戊基 ) 吡啶并 [2,3-d] 噠嗪 -5(6H)- 酮
根據一般程序6，由中間體135 (80 mg，0.30 mmol)、DMF (3 ml)、中間體11 (100 mg，0.30 mmol)、DIPEA (200 mg，2.0 mmol)及HBTU (100 mg，0.40 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2.8:97.2)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：90 mg。%產率：60。M.P.：222-224℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.73 (s, 1H), 9.15 (dd, J 4.4,2.0, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.60 (dd, J, 8.0,2.0, 1H), 7.86 (dd, J 8.0,4.4, 1H), 3.87 (t, J 4.8, 2H), 3.81 (t, J 4.8, 2H), 3.56 (t, J 4.8, 4H), 3.08 (t, J 7.6, 2H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H)。MS (m/z): 448.33 ([ M+H] +)。 實例 50 4-(( 甲基 (3- 側氧基 -3-(4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
向冷卻至0℃的TFA (2.11 g，18.5 mmol)及三氟甲磺酸(50.4 mg，0.34 mmol)中添加中間體139 (200 mg，0.34 mmol)並在室溫下攪拌。2.5h後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(30 ml)淬滅，用碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8，用二氯甲烷(3 x 30 ml)中之10%甲醇萃取。將有機層用10%碳酸鉀水溶液(30 ml)、鹽水溶液(30 ml)洗滌並使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾以獲得粗製品。使用甲醇與二氯甲烷(4:96)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到灰白色固體狀之標題化合物(60 mg)。產率：38%。M.P.：182-184℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.54 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.20-8.17 (m, 2H), 7.89 (dt, J 7.6,1.6, 1H), 7.81 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 3.81-3.71 (m, 6H), 3.53-3.47 (m, 4H), 2.72 (t, J 7.2, 2H), 2.59 (t, J 7.2, 2H), 2.21 (s, 3H)。MS (m/z): 476.41 ([ M+H] +)。 實例 51 4-(4- 側氧基 -4-(3-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (4 ml)、中間體141 (143 mg，0.43 mmol)、DIPEA (278 mg，2.15 mmol)及HBTU (196 mg，0.52 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(4:96)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：167 mg。%產率：82。M.P.：204-208℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.27 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.09 (d, J 7.6, 1H), 7.96 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 7.85 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 4.67 (d, J 6.8, 1H), 4.51-4.45 (m, 3H), 3.15 (d, J 12.0, 1H), 3.08 (d, J 12.8, 1H), 2.98 (t, J, 8.0, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 3H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 2H)。MS (m/z): 473.34 ([ M+H] +)。 實例 52 4-(4- 側氧基 -4-(6-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (2 ml)、中間體143 (140 mg，0.43 mmol)、DIPEA (278 mg，2.15 mmol)及HBTU (196 mg，0.52 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3.5:96.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：45 mg。%產率：22。M.P.：176-179℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.43 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.26 (d, J 7.6, 1H), 8.18 (t, J 6.4, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.85 (dt, J 6.8,1.2, 1H), 4.00 (d, J 9.6, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.89 (d, J 9.6, 2H), 3.48 (d, J 6.0, 2H), 2.85 (t, J 7.6, 2H), 2.26 (t, J, 7.2, 2H), 1.93 (m, 2H)。MS (m/z): 459.45 ([ M+H] +)。 實例 53 4-(4- 側氧基 -4-(8-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (5 ml)、中間體145 (157 mg，0.47 mmol)、DIPEA (278 mg，2.15 mmol)及HBTU (196 mg，0.52 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(4:96)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：130 mg。%產率：64。M.P.：225-229℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.45 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.27 (d, J 7.2, 1H), 8.08 (d, J 8.0, 1H), 7.95 (dt, J 8.4,1.2, 1H), 7.85 (t, J 7.6, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.26 (d, J 12.4, 1H), 3.78 (d, J 12.4, 1H), 3.28 (d, J 12.4, 1H), 2.95 (t, J, 8.0, 2H), 2.81 (d, J 12.8, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.94 (m, 4H), 1.82 (m, 1H), 1.66 (m, 1H)。MS (m/z): 473.37 ([ M+H] +)。 實例 54 (±)-4-(4- 側氧基 -4-(5-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 ) 丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (5 ml)、中間體147 (160 mg，0.47 mmol)、DIPEA (280 mg，2.20 mmol)及HBTU (200 mg，0.52 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3:97)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：70 mg。%產率：34。M.P.：93-96℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.46 (s, 1H), 8.73 (d, J 2.4, 1H), 8.69 (d, J 2.8, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.09 (dd, J 8.0,2.0, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 5.00 (s, 1H) , 3.74-3.50 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.37 (s, 1H), 1.97 (m, 6H)。MS (m/z): 473.41 ([ M+H] +)。 實例 55 (±)-4-(4- 側氧基 -4-(5-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (5 ml)、中間體149 (150 mg，0.47 mmol)、DIPEA (280 mg，2.20 mmol)及HBTU (200 mg，0.52 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(6:94)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：75 mg。%產率：37。M.P.：220-225℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.45 (s, 1H), 8.69 (d, J 2.8, 2H), 8.27 (dt, J 8.4,0.8, 1H), 8.09 (dt, J 8.4,2.8, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 5.04 (d, J 18.8, 1H), 4.84 (d, J 33.2,1H), 3.64 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 4H)。MS (m/z): 459.26 ([ M+H] +)。 實例 56 4-(4-(3-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (5 ml)、中間體151 (147 mg，0.47 mmol)、DIPEA (280 mg，2.20 mmol)及HBTU (200 mg，0.52 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2.5:97.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：110 mg。%產率：58。M.P.：212-214℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.27 (d, J 7.2, 1H), 8.09 (d, J 8.0, 1H), 7.95 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 7.85 (t, J 8.0, 1H), 4.65 (d, J 6.4, 1H), 4.44 (d, J 6.4,1H), 4.34 (t, J 12.0, 2H), 3.06-2.94 (m, 4H), 2.55-2.45 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 3H), 1.76-1.74 (m, 1H), 1.63-1.54 (m, 2H)。MS (m/z): 439.37 ([ M+H] +)。 實例 57 4-(4- 側氧基 -4-(3-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (5 ml)、中間體153 (156 mg，0.47 mmol)、DIPEA (280 mg，2.20 mmol)及HBTU (200 mg，0.52 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2.5:97.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：110 mg。%產率：54。M.P.：205-208℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.43 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (d, J 7.6, 1H), 8.08 (d, J 8.0, 1H), 7.95 (t, J 8.0, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 6.89 (d, J 8.8, 1H), 4.68 (d, J 5.2, 1H), 4.47 (d, J 5.2,1H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.55-2.94 (m, 4H), 2.52-2.45 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 3H), 1.79-1.61 (m, 3H)。MS (m/z): 472.42 ([ M+H] +)。 實例 58 2-(8-(4-(4- 側氧基 -3,4- 二氫酞嗪 -1- 基 ) 丁醯基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (5 ml)、中間體155 (136 mg，0.47 mmol)、DIPEA (280 mg，2.20 mmol)及HBTU (200 mg，0.52 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3:97)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：120 mg。%產率：64。M.P.：220-223℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.27 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.09 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 4.67 (d, J 6.8, 1H), 4.51 (m, 3H), 3.16 (d, J 7.6, 1H), 3.09 (d, J 12.0, 1H), 2.98 (t, J 6.8, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 2H)。MS (m/z): 430.39 ([ M+H] +)。 實例 59 6-(8-(4-(4- 側氧基 -3,4- 二氫酞嗪 -1- 基 ) 丁醯基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 菸鹼甲腈
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (5 ml)、中間體157 (136 mg，0.47 mmol)、DIPEA (280 mg，2.20 mmol)及HBTU (200 mg，0.52 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3:97)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：60 mg。%產率：33。M.P.：221-224℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.50 (d, J 2.0, 1H), 8.26 (d, J 7.2, 1H), 8.08 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (dt, J 8.4,1.2, 1H), 7.89 (m, 2H), 6.87 (d, J 9.2, 1H), 4.66 (d, J 5.2, 1H), 4.46 (d, J 6.4, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.07-2.94 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 2H)。MS (m/z): 430.39 ([ M+H] +)。 實例 60 4-(4-(3-(5- 氯吡啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (90 mg，0.39 mmol)、DMF (5 ml)、中間體159 (130 mg，0.43 mmol)、DIPEA (250 mg，1.90 mmol)及HBTU (180 mg，0.47 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3:97)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：60 mg。%產率：35。M.P.：206-209℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.46 (s, 1H), 8.27 (dd, J 7.6,2.0, 1H), 8.10 (d, J 2.8, 1H), 8.08 (d, J 8.0, 1H), 7.94 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 7.84 (t, J 7.2, 1H), 7.61 (dd, J 9.2,2.8, 1H), 6.78 (d, J 9.2, 1H), 4.66 (d, J 6.0, 1H), 4.44 (d, J 6.4, 1H), 3.99 (d, J 12.0, 1H), 3.94 (d, J 12.0, 1H), 2.97-2.86 (m, 4H), 2.57 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 3H), 1.80-1.61 (m, 3H)。MS (m/z): 438.36 ([ M+H] +)。 實例 61 4-(4- 側氧基 -4-(3-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 ) 丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (5 ml)、中間體161 (150 mg，0.47 mmol)、DIPEA (278 mg，2.15 mmol)及HBTU (196 mg，0.52 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(4.5:95.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：150 mg。%產率：76。M.P.：168-170℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.44 (s, 1H), 8.74 (d, J 2.8, 1H), 8.71 (d, J 2.8, 1H), 8.25 (dd, J 7.6,0.8, 1H), 7.94 (d, J 8.0, 1H), 7.90 (dt, J 6.8,1.6, 1H), 7.83 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.43 (d, J 1.6, 1H), 4.03 (d, J 11.6, 1H), 3.93 (d, J 12.8, 1H), 3.80 (d, J 13.2, 1H), 3.72 (d, J 12.0, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.60 (d, J 8.8, 1H)。MS (m/z): 459.28 ([ M+H] +)。 實例 62 4-(4- 側氧基 -4-(6-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 ) 丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (5 ml)、中間體163 (150 mg，0.47 mmol)、DIPEA (278 mg，2.15 mmol)及HBTU (196 mg，0.52 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3:97)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：120 mg。%產率：60。M.P.：164-168℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.43 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.26 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.03 (d, J 8.0, 1H), 7.93 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 7.85 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 4.56 (d, J 6.4, 2H), 4.01 (d, J 11.2, 1H), 3.85 (d, J 12.8, 1H), 3.68 (d, J 11.2, 1H), 3.53 (d, J 13.2, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.43-2.27 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64 (d, J 8.8, 1H)。MS (m/z): 459.38 ([ M+H] +)。 實例 63 4-(4-(3-(5-( 二氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (5 ml)、中間體165 (148 mg，0.47 mmol)、DIPEA (278 mg，2.15 mmol)及HBTU (196 mg，0.52 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3:97)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：130 mg。%產率：73。M.P.：208-212℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.27 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.09 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 7.85 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 7.11 (t, J 15.6, 1H), 4.67 (d, J 6.8, 1H), 4.49 (m, 3H), 3.11 (d, J 12.0, 1H), 3.04 (d, J 12.8, 1H), 2.98 (t, J 8.0, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.64 (m, 2H)。MS (m/z): 455.34 ([ M+H] +)。 實例 64 4-(4-(3-(5-( 二氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (5 ml)、中間體168 (148 mg，0.47 mmol)、DIPEA (278 mg，2.15 mmol)及HBTU (196 mg，0.52 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2.5:97.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：110 mg。%產率：56。M.P.：221-224℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.46 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.26 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.08 (d, J 8.0, 1H), 7.94 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 7.84 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 7.71 (dd, J 8.8,2.4, 1H), 7.07 (t, J 55.6, 1H), 6.85 (d, J 9.2, 1H), 4.67 (d, J 6.4, 1H), 4.46 (d, J 6.4, 1H), 4.12 (d, J 11.2, 1H), 4.07 (d, J 11.2, 1H), 3.00-2.92 (m, 4H), 2.56-2.45 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 3H), 1.79-1.62 (m, 3H)。MS (m/z): 454.28 ([ M+H] +)。 實例 65 N- 甲基 -2-(8-(4-(4- 側氧基 -3,4- 二氫酞嗪 -1- 基 ) 丁醯基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 嘧啶 -5- 甲醯胺
根據一般程序6，由中間體9 (100 mg，0.43 mmol)、DMF (5 ml)、中間體171 (152 mg，0.47 mmol)、DIPEA (278 mg，2.15 mmol)及HBTU (196 mg，0.52 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2.5:97.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：100 mg。%產率：50。M.P.：128-131℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.35 (q, J 4.4, 1H), 8.27 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.09 (d, J 7.6, 1H), 7.96 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 7.85 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 4.66 (d, J 6.8, 1H), 4.51-4.48 (m, 3H), 3.15-3.01 (m, 3H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.76 (d, J 4.4, 3H), 2.56-2.45 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 3H), 1.76-1.74 (m, 1H), 1.64-1.50 (m, 2H)。MS (m/z): 462.35 ([ M+H] +)。 實例 66 4-(4-(3-(5-( 甲基亞磺醯基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序4，由中間體174 (100 mg，0.30 mmol)、中間體172 (59.5 mg，0.33 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(3 ml)及DIPEA (119 mg，0.92 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(6.2:93.8)作為溶析液。外觀：淡棕色固體。產量：75 mg。%產率：52。M.P.：192-194℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.27 (d, J 7.6, 1H), 8.09 (d, J 7.6, 1H), 7.95 (t, J 7.2, 1H), 7.85 (t, J 7.6, 1H), 4.67 (d, J 4.8, 1H), 4.51-4.46 (m, 3H), 3.13-2.92 (m, 5H), 2.85 (s, 3H), 1.95-1.90 (m, 4H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.62-1.54 (m, 2H)。MS (m/z): 467.26 ([ M+H] +)。 實例 67 2-(8-(4-(4- 側氧基 -3,4- 二氫酞嗪 -1- 基 ) 丁醯基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 1- 氧化物
向二氯甲烷中之實例57 (200 mg，0.42 mmol)中添加間全氯苯甲酸(366 mg，2.12 mmol)並在室溫下攪拌12h。12h後，將反應混合物用二氯甲烷(50 ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(3 x 30 ml)洗滌並在減壓下濃縮以獲得粗製品。使用甲醇與二氯甲烷(6.8:93.2)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到灰白色固體狀之標題化合物。產量：15 mg。%產率：7。M.P.：104-108℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.27 (d, J 7.2, 1H), 8.09 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (t, J 7.6, 1H), 7.86 (t, J 7.2, 1H), 7.60 (d, J 7.2, 1H), 7.13 (d, J 8.8, 1H), 4.63 (d, J 6.8, 1H), 4.28 (d, J 6.0,1H), 4.09 (d, J 10.8, 1H), 3.91 (d, J 10.4, 1H), 2.98-2.88 (m, 4H), 2.54-2.48 (m, 2H), 2.08-2.06 (m, 1H), 2.02-1.82 (m, 4H), 1.78-1.71 (m, 1H)。MS (m/z): 488.35 ([ M+H] +)。 實例 68 4-(4-(3-(5-( 甲基磺醯基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序4，由中間體176 (200 mg，0.55 mmol)、中間體175 (117 mg，0.60 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)及DIPEA (214 mg，1.65 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3.5:96.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：120 mg。%產率：45。M.P.：229-232℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.27 (dd, J 8.0,0.8, 1H), 8.09 (d, J 7.6, 1H), 7.94 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 4.68 (d, J 6.8, 1H), 4.55-4.46 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.18 (d, J, 12.8, 1H), 3.11 (d, J 12.0, 1H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.55-2.49 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 3H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.52-1.49 (m, 2H)。MS (m/z): 483.32 ([ M+H] +)。 實例 69 4-(4-(3-(7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序4，由中間體176 (500 mg，1.25 mmol)、中間體177 (381 mg，1.50 mmol)、正丁醇(10 ml)及DIPEA (647 mg，5.01 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(4.5:95.5)作為溶析液。外觀：淡棕色固體。產量：33 mg。%產率：6。M.P.：171-175℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.46 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.26 (d, J 7.2, 1H), 8.09 (d, J 8.0, 1H), 7.95 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 7.84 (t, J 7.6, 1H), 7.09 (dd, J 3.6,2.4, 1H), 6.31 (dd, J 3.2,1.6, 1H), 4.67 (d, J 6.0, 1H), 4.43-4.36 (m, 3H), 3.01-2.93 (m, 4H), 2.54-2.48 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 3H), 1.78-1.61 (m, 3H)。MS (m/z): 444.42 ([ M+H] +)。 實例 70 4-(4-(3-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-4- 側氧基丁基 )-8- 氟酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體184 (150 mg，0.59 mmol)、DMF (5 ml)、中間體151 (196 mg，0.66 mmol)、DIPEA (387 mg，3.00 mmol)及HBTU (296 mg，0.77 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3.1:96.7)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：125 mg。%產率：43。M.P.：250-252℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.44 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.96 (dd, J 8.4,5.2, 1H), 7.89 (d, J 7.2, 1H), 7.61 (dt, J 11.2,8.4, 1H), 4.64 (d, J 6.4, 1H), 4.44 (d, J 6.4, 1H), 4.34 (d, J 12.4, 1H), 4.31 (d, J 11.2, 1H), 3.06 (t, J 12.8, 2H), 2.96-2.80 (m, 2H), 2.57-2.42 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 3H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 2H)。MS (m/z): 457.25 ([ M+H] +)。 實例 71 4-(4-(3-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (120 mg，0.52 mmol)、DMF (3 ml)、中間體186 (145 mg，0.52 mmol)、DIPEA (334 mg，2.58 mmol)及HBTU (225 mg，0.62 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3.1:96.7)作為溶析液。外觀：淡棕色固體。產量：120 mg。%產率：55。M.P.：185-187℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.27 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.08 (d, J 8.0, 1H), 7.95 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 7.85 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 4.65 (d, J 6.8, 1H), 4.44 (d, J 6.4, 1H), 4.29 (d, J 11.2, 1H), 4.26 (d, J 10.0, 1H), 3.04 (d, J 12.4, 1H), 2.98-2.94 (m, 3H), 2.54-2.44 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 3H), 1.77-1.74 (m, 1H), 1.65-1.56 (m, 2H)。MS (m/z): 423.32 ([ M+H] +)。 實例 72 4-(4-(3-(9H- 嘌呤 -2- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
向冷卻至0℃的甲醇(5 ml)中之中間體188 (130 mg，0.25 mmol)中添加6N HCl (3.5 ml)並在室溫下攪拌3h。3h後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(70 ml)鹼化，用二氯甲烷(3 x 50 ml)中之10%甲醇萃取。在減壓下濃縮有機層以獲得粗製品。使用甲醇與二氯甲烷(9.5:90.5)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到灰白色固體狀之標題化合物。產量：30 mg。%產率：30。M.P.：198-202℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.74 (s, 1H), 12.47 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.27 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 (d, J 8.0, 1H), 7.95 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 7.85 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 4.67 (d, J 6.0, 1H), 4.45-4.36 (m, 3H), 3.05-2.94 (m, 4H), 2.55-2.46 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 3H), 1.77-1.58 (m, 3H)。MS (m/z): 445.48 ([ M+H] +)。 實例 73 4-(4-(3-(1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序4，由中間體176 (646 mg，1.62 mmol)、6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(250 mg，1.62 mmol)、正丁醇(10 ml)及DIPEA (1.05 g，8.09 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(5:95)作為溶析液。外觀：淡黃色固體。產量：43 mg。%產率：6。M.P.：248-250℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 13.12 (s, 1H), 12.47 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.27 (dd, J 8.0,0.8, 1H), 8.09 (d, J 8.0, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (dt, J 8.4,1.2, 1H), 7.85 (t, J 7.6, 1H), 4.68 (d, J 6.4, 1H), 4.52-4.44 (m, 3H), 3.10 (d, J 12.4, 1H), 3.04 (d, J 12.8, 1H), 2.99 (t, J 7.2, 2H), 2.57-2.46 (m, 2H), 2.00-1.87 (m, 3H), 1.77-1.55 (m, 3H)。MS (m/z): 445.40 ([ M+H] +)。 實例 74 4-(4-(8-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序4，由中間體190 (500 mg，1.25 mmol)、2,5-二氯嘧啶(205 mg，1.37 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(7.5 ml)及K 2CO 3(519 mg，3.75 mmol)合成標題化合物。純化：未完成。外觀：淡棕色固體。產量：180 mg。%產率：33。M.P.：214-216℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.46 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.26 (d, J 7.6, 1H), 8.07 (d, J 8.0, 1H), 7.94 (t, J 7.2, 1H), 7.84 (t, J 7.2, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.19 (d, J 12.8, 1H), 3.70 (d, J 12.4,1H), 3.26 (d, J 12.4, 2H), 2.93 (t, J 7.2, 2H), 2.79 (d, J 11.2, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 4H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 1H)。MS (m/z): 439.60 ([ M+H] +)。 實例 75 4-(4-(3-(3- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (120 mg，0.52 mmol)、DMF (3 ml)、中間體192 (210 mg，0.57 mmol)、DIPEA (400 mg，3.1 mmol)及HBTU (240 mg，0.62 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2.2:97.8)作為溶析液。外觀：淡棕色固體。產量：100 mg。%產率：38。M.P.：181-183℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.55 (dd, J 2.4,1.2, 1H), 8.27 (dd, J 7.6,0.8, 1H), 8.19 (d, J 1.6, 1H), 8.09 (d, J 8.0, 1H), 7.96 (dt, J 7.2,1.6, 1H), 7.86 (dt, J 8.4,1.2, 1H), 4.63 (d, J 6.8, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.88 (d, J 12.4, 2H), 3.12 (d, J 11.6, 1H), 3.04 (d, J 12.0, 1H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.51-2.50 (m, 2H), 1.99-1.82 (m, 5H), 1.79-1.71 (m, 1H)。MS (m/z): 506.45 ([ M+H] +)。 實例 76 4-(5-(3-(3- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5- 側氧基戊基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體45 (110 mg，0.45 mmol)、DMF 43 ml)、中間體192 (180 mg，0.49 mmol)、DIPEA (350 mg，2.7 mmol)及HBTU (200 mg，0.54 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2.6:97.4)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：120 mg。%產率：52。M.P.：101-103℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.46 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.26 (d, J 7.6, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01 (d, J 8.0, 1H), 7.95 (t, J 7.2, 1H), 7.85 (t, J 7.2, 1H), 4.61 (d, J 5.2, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.86 (d, J 12.0, 2H), 3.08 (d, J 12.0, 1H), 2.98-2.93 (m, 3H), 2.43-2.33 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 3H), 1.73-1.651 (m, 5H)。MS (m/z): 520.53 ([ M+H] +)。 實例 77 4-((3-(3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體9 (120 mg，0.52 mmol)、DMF (4 ml)、中間體194 (200 mg，0.57 mmol)、DIPEA (400 mg，3.1 mmol)及HBTU (240 mg，0.62 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3:97)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：110 mg。%產率：43。M.P.：177-179℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, J 6,8, 1H), 8.09 (d, J 7.6, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.85 (t, J 7.2, 1H), 4.65 (d, J 5.2, 1H), 4.44 (d, J 6.0, 1H), 4.06 (d, J 12.4, 2H), 3.20 (d, J 12.4, 1H), 3.12 (d, J 12.0, 1H), 2.98 (t, J 7.6, 2H), 2.53-2.50 (m, 2H), 1.98-1.22 (m, 3H), 1.79-1.74 (m, 3H)。MS (m/z): 490.41 ([ M+H] +)。 實例 78 8-(3-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5- 側氧基戊基 ) 吡啶并 [2,3-d] 噠嗪 -5(6H)- 酮
根據一般程序6，由中間體135 (80 mg，0.30 mmol)、DMF (3 ml)、中間體151 (100 mg，0.30 mmol)、DIPEA (200 mg，2.00 mmol)及HBTU (100 mg，0.4 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3.1:96.9)作為溶析液。外觀：淡棕色固體。產量：80 mg。%產率：43。M.P.：220-222℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.72 (s, 1H), 9.14 (dd, J 4.4,1.6, 1H), 8.58 (dd, J 8.0,1.6, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.85 (dd, J 8.0,4.4, 1H), 4.61 (d, J 6.8, 1H), 4.25 (d, J 6.4, 1H), 4.23 (t, J 11.6, 2H), 3.05-2.99 (m, 3H), 2.94 (d, J 12.0, 1H), 2.42-2.36 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 3H), 1.66-1.52 (m, 4H)。MS (m/z): 454.42 ([ M+H] +)。 實例 79 4-(3-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5- 側氧基戊基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體45 (100 mg，0.41 mmol)、DMF (3 ml)、中間體151 (120 mg，0.41 mmol)、DIPEA (260 mg，2.00 mmol)及HBTU (180 mg，0.49 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3.3:96.7)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：100 mg。%產率：54。M.P.：230-232℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.47 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.26 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.01 (d, J 7.6, 1H), 7.95 (dt, J 7.2,1.6, 1H), 7.85 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 4.61 (d, J 6.8, 1H), 4.43 (d, J 6.4, 1H), 4.32 (t, J 12.8, 2H), 3.03 (d, J 12.4, 1H), 2.97-2.91 (m, 3H), 2.46-2.33 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.77-1.50 (m, 7H)。MS (m/z): 453.32 ([ M+H] +)。 實例 80 4-(5- 側氧基 -3-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 戊基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
根據一般程序6，由中間體45 (100 mg，0.41 mmol)、DMF (3 ml)、中間體141 (148 mg，0.44 mmol)、DIPEA (315 mg，2.44 mmol)及HBTU (185 mg，0.49 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(2.6:97.4)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：110 mg。%產率：52。M.P.：222-224℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.46 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.26 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 8.01 (d, J 7.6, 1H), 7.95 (dt, J 7.2,1.6, 1H), 7.85 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 4.64 (d, J 6.8, 1H), 4.48-4.43 (m, 3H), 3.12 (d, J 12.4, 1H), 3.03 (d, J 12.4, 1H), 2.97 (t, J 6.8, 2H), 2.48-2.38 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.76-1.51 (m, 7H)。MS (m/z): 487.26 ([ M+H] +)。 實例 81 8-(5- 側氧基 -5-(3-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 戊基 ) 吡啶并 [2,3-d] 噠嗪 -5(6H)- 酮
根據一般程序6，由中間體135 (100 mg，0.40 mmol)、DMF (3 ml)、中間體141 (100 mg，0.40 mmol)、DIPEA (260 mg，2.00 mmol)及HBTU (180 mg，0.49 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇與二氯甲烷(3:97)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：100 mg。%產率：51。M.P.：207-209℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.72 (s, 1H), 9.15 (dd, J 4.8,2.0, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.58 (dd, J 8.0,1.6, 1H), 7.85 (dd, J 8.0,4.8, 1H), 4.63 (d, J 6.8, 1H), 4.48-4.43 (m, 3H), 3.12 (d, J 12.4, 1H), 3.06-3.00 (m, 3H), 2.47-2.33 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 3H), 1.67-1.48 (m, 4H)。MS (m/z): 488.43 ([ M+H] +)。 實例 82 4-(((3- 側氧基 -3-(3-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 丙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
向冷卻至0℃的TFA (1.77 g，15.5 mmol)及三氟甲磺酸(420 mg，2.8 mmol)中添加中間體196 (200 mg，0.28 mmol)並在室溫下攪拌。2.5h後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(30 ml)淬滅，用碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8，用二氯甲烷(3 x 30 ml)中之10%甲醇萃取。將有機層用10%碳酸鉀水溶液(30 ml)、鹽水溶液(30 ml)洗滌並使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾以獲得粗製品。使用甲醇與二氯甲烷(5.2:94.8)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到灰白色固體狀之標題化合物(40 mg)。產率：29%。M.P.：180-182℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.50 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.20 (dd, J 8.0,0.8, 1H), 8.12 (d, J 8.0, 1H), 7.86 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 7.78 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 4.62 (d, J 6.8, 1H), 4.43-4.38 (m, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.10 (d, J 12.4, 1H), 3.00 (d, J 12.4, 1H), 2.86 (t, J 6.4, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 2H)。MS (m/z): 488.41 ([ M+H] +)。 實例 83 4-(((3- 側氧基 -3-(3-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 丙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 酞嗪 -1(2H)- 酮
向冷卻至0℃的TFA (2.66 g，23.3 mmol)及三氟甲磺酸(63.7 mg，0.42 mmol)中添加中間體197 (300 mg，0.42 mmol)並在室溫下攪拌。2.5h後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(30 ml)淬滅，用碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8，用二氯甲烷(3 x 30 ml)中之10%甲醇萃取。將有機層用10%碳酸鉀水溶液(30 ml)、鹽水溶液(30 ml)洗滌並使用旋轉蒸發器在減壓下蒸餾以獲得粗製品。使用甲醇與二氯甲烷(5.8:94.2)作為溶析液，藉由combi-flash純化粗產物，得到灰白色固體狀之標題化合物(100 mg)。產率：48%。M.P.：172-174℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.50 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20 (d, J 7.6, 1H), 8.12 (d, J 8.0, 1H), 7.86-7.74 (m, 3H), 6.83 (d, J 8.0, 1H), 4.62 (d, J 6.0, 1H), 4.43 (d, J 5.6, 1H), 4.09 (dd, J 12.0,4.8, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.00 (d, J 12.4, 1H), 2.92 (d, J 11.6, 1H), 2.85 (t, J 6.4, 2H), 2.50-2.48 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.78-1.51 (m, 3H)。MS (m/z): 487.46 ([ M+H] +)。 PARP 酶檢定檢定方案
將預包被之組蛋白384孔板用於檢定。在1X PARP檢定緩衝液中製備含有Opti-PARP檢定混合物、DTT及水之核糖苷化混合物，並且每孔分配12.5 μL之此混合物。抑制劑在1X PARP緩衝液中製備。向各孔中添加2.5 μL (10X濃度)含有抑制劑之1X PARP緩衝液。對於「陽性對照」及「空白」，添加2.5 μL含有二甲亞碸(DMSO)之1X緩衝液。孔中的最終DMSO濃度為0.4%。PARP7酶在1X PARP緩衝液中製備，並藉由向指定孔中添加10 µL經稀釋之PARP7酶來起始反應。向指定為「空白」之孔中添加10 μL之1X PARP緩衝液。將板離心30秒並在室溫下孵育60分鐘。1小時後丟棄反應混合物，並用100 µL磷酸鹽緩衝鹽水(1 x PBS，含有0.05% Tween-20 (PBST))緩衝液洗滌板三次。向各孔中添加25 µL經稀釋之(1:50在阻斷緩衝液中)鏈球親生物素蛋白-辣根過氧化物(HRP)。將板在室溫下孵育30分鐘。用100 µL PBST緩衝液洗滌板三次。將等量之酶聯免疫吸附檢定(ELISA)增強化學發光(ECL)受質A與ELISA ECL受質B混合，並且每孔添加50 µL。立即在讀板器之化學發光設置中記錄讀數。 %抑制計算
自「測試化合物孔讀數」及「DMSO孔讀數」中減去「空白孔讀數」，並計算相對於DMSO對照樣品之抑制百分比。 式
100 - (測試化合物孔讀數 - 空白孔讀數) * 100 / (DMSO孔讀數 - 空白孔讀數) IC 50計算
自「測試化合物孔讀數」及「DMSO孔讀數」中減去「空白孔讀數」並計算相對於DMSO對照樣品之抑制百分比。在GraphPad Prism (版本5.02)中繪製抑制百分比值並確定IC 50值。本文所述之示範性化合物的抑制百分比及IC 50值的結果示於下表3中。 表-3
PARP-7 % 抑制 IC 50
測試化合物 10 nM 100 nM 10 nM
1 +++ +++ A
4 - +++ -
5 - ++ -
6 - +++ A
8 ++ +++ -
9 +++ +++ A
10 +++ +++ A
11 ++ +++ -
12 ++ +++ -
14 - +++ A
15 ++ +++ A
16 - ++ -
17 - ++ -
18 - +++ -
19 ++ +++ -
20 ++ +++ -
21 - ++ -
22 - +++ -
23 - +++ -
24 - +++ -
25 - +++ C
26 - +++ -
27 ++ +++ A
28 +++ +++ A
29 ++ ++ -
30 ++ +++ A
31 ++ +++ B
33 ++ ++ -
34 ++ +++ A
36 ++ +++ -
37 - +++ -
38 - +++ -
39 - +++ A
40 ++ +++ B
41 +++ +++ A
42 - +++ -
43 - +++ B
44 - +++ A
45 ++ ++ -
46 - +++ A
47 - +++ A
48 - +++ C
49 - +++ B
51 +++ +++ A
52 ++ ++ -
53 - +++ B
54 ++ +++ -
55 ++ +++ -
56 +++ +++ A
57 +++ +++ A
58 ++ +++ C
59 ++ +++ B
60 ++ +++ C
61 ++ +++ A
62 ++ ++ -
63 ++ +++ -
64 ++ +++ -
68 - +++ -
69 +++ +++ A
70 - +++ A
71 - ++ -
72 - +++ -
73 - +++ -
74 ++ +++ -
75 - ++ -
76 - +++ A
77 - ++ -
78 - ++ -
79 - +++ B
80 - +++ A
81 - +++ -
82 - +++ -
表3中在10 nM及100 nM下具有抑制百分比之化合物分類如下：＞ 50%抑制為「+++」且20% - 50%抑制為「++」。表3中化合物之IC 50值分類如下：IC 50≤ 25 nM為「A」；IC 50在25.01 nM與50 nM之間為「B」；且IC 50＞ 50 nM為「C」。符號 「_」 表示該化合物未經測試。 NCI-H1373 & Panc 03.27 癌細胞株中的細胞增殖檢定方案
在NCI-H1373 & Panc 03.27細胞株中進行MTT (3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物)細胞增殖檢定以確定本發明化合物之GI 50值。將細胞以100 µl/孔以所需的密度一式三份鋪於96孔板中它們各自的完全培養基中，並將板在37℃及5% CO 2下孵育。次日，用在完全培養基中一式三份製備的抑制劑稀釋液處理各孔中的細胞，並將板在37℃及5% CO 2下孵育144小時。144小時後，將15 µL之5 mg/mL MTT添加至測試孔中並充分混合。將板在37℃及5% CO 2下孵育3.5小時。孵育後，將細胞以4000 rpm沉澱10分鐘。抽吸出培養基，並且每孔添加150 µL DMSO。藉由反復移液溶解晶體。在A560 nM及A640 nm下讀取吸光度。使用GraphPad Prism計算GI 50值 。表4中提供本文所述之選定化合物的GI50值。 表-4
測試化合物 GI50 NCI-H1373 GI 50Panc 03.27
1 ## ##
6 ## -
9 ## ##
10 ## ##
14 ### -
15 ## ##
25 ### -
27 ## ##
28 ## ##
30 ### -
31 ### -
34 ### -
39 ## ##
40 ### ##
41 ### ##
44 ## -
46 ## -
47 ### -
48 - ###
49 ## -
51 ## ##
56 ## ##
57 ## ##
61 ### -
63 ### -
69 - ##
70 ### -
76 ## -
79 ### -
80 ## -
81 ### -
82 ### -
GI 50值≤ 1 µM及在＞ 1 µM至10 µM之範圍分別係歸類為「##」及「###」。
本文引用之所有參考文獻、專利及專利申請案均以引用方式併入本文。

Claims (38)

  1. 一種式 (I)之化合物 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 各------(虛線)獨立地表示視情況選用之鍵； W 1、W 2、W 3及W 4獨立地選自N、NR 1、CR 1及CR 1R 1a； R 1及R 1a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、硝基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基以及經取代或未經取代之胺基； L 1係選自-(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-NR a、-(CR aR b) n-NR a-、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； L 2不存在或係選自-(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-NR a、-(CR aR b) n-NR a-、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； R a及R b在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R a及R b與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； R 2及R 3獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R 2及R 3與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； R 2a及R 3a獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之烷基；或者R 2a及R 3a可與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環 Z為CH或N； 該環 為 、 、 、 或 ； 限制條件為 (a) 當環 為 (i)時， R 4及R 4a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥烷基以及經取代或未經取代之碳環基；或者R 4及R 4a與它們所附著至的碳原子一起可形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； (b) 當環 為 (ii)時， R 4及R 4a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥烷基以及經取代或未經取代之碳環基； (c) 當環 為 (iii)時， R 4及R 4a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥烷基以及經取代或未經取代之碳環基；或者R 4及R 4a與它們所附著至的碳原子一起可形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環；並且 (d) 當環 為 (iv)時， R 4及R 4a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥烷基以及經取代或未經取代之碳環基； X不存在或選自-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-及S(O) 2； Y係選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、以及經取代或未經取代之雜芳基； 『m』為0、1或2；並且 『n』在每次出現時獨立地為1、2或3。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式 (IA)之化合物： 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 各------(虛線)獨立地表示視情況選用之鍵； W 1、W 2、W 3及W 4獨立地選自N、NR 1、CR 1及CR 1R 1a； R 1及R 1a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、硝基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基以及經取代或未經取代之胺基； L 1係選自–(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-(CR aR b) n-NR a-、-NR a、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； L 2不存在或係選自–(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-NR a、-(CR aR b) n-NR a-、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； R a及R b在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R a及R b與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； R 2及R 3獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R 2及R 3與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； R 2a及R 3a獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之烷基；或者R 2a及R 3a可與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； R 4及R 4a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥烷基以及經取代或未經取代之碳環基；或者R 4及R 4a與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； X不存在或選自-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-及S(O) 2； Y係選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、以及經取代或未經取代之雜芳基； 『m』為0、1或2；並且 『n』在每次出現時獨立地為1、2或3。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中該環 為 、 、 、 、 、 、 或 。
  4. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該具有式 (I)及 (IA)之化合物為具有式 (IA-a)之化合物： 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 各------(虛線)獨立地表示視情況選用之鍵； W 1、W 2、W 3及W 4獨立地選自N、NR 1、CR 1及CR 1R 1a； R 1及R 1a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、硝基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基以及經取代或未經取代之胺基； L 1係選自–(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-(CR aR b) n-NR a-、-NR a、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； L 2不存在或係選自–(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-NR a、-(CR aR b) n-NR a-、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； R a及R b在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R a及R b與它們所附著至的碳原子一起可形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之 雜環基環； R 2及R 3獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R 2及R 3與它們所附著至的碳原子一起可形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； R 2a及R 3a獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之烷基；或者R 2a及R 3a可與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之 雜環基環； X不存在或選自-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-及S(O) 2； Y係選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、以及經取代或未經取代之雜芳基； 『m』為0、1或2；並且 『n』在每次出現時獨立地為1、2或3。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中各 -----(虛線)為鍵；W 1、W 2、W 3及W 4獨立地為CR 1或N；R 1為氫或鹵素；L 1為–(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-O-、-(CR aR b) n-NR a-；R 2及R 3為氫；L 2不存在、為-O-或-(CR aR b) n-；R 2a及R 3a為氫或與它們所附著至的碳原子一起形成-C(O)-基團；X不存在或為-C(O)-或-S(O) 2-；且Y為烷基、環烷基或視情況經取代之雜芳基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中L 1為-(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-O-或-(CR aR b) n-NR a-。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中L 1為-CH 2-、-CH(CH 3)-、-CH 2-O-、-O-、–CH 2-NH-或-CH 2-N(CH 3)-。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中L 2為-(CR aR b) n-；R a及R b為氫；且n為1。
  9. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中L 2不存在、為-O-、-CH 2-或-CH(OH)-。
  10. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中Y為甲基、環丙基或 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該具有式 (I)或 (IA)之化合物為具有式 (IA-b)之化合物： 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 各------(虛線)獨立地表示視情況選用之鍵， W 1、W 2、W 3及W 4獨立地選自N、NR 1、CR 1及CR 1R 1a； R 1及R 1a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、硝基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基以及經取代或未經取代之胺基； L 1係選自–(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-(CR aR b) n-NR a-、-NR a、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； L 2不存在或係選自–(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-NR a、-(CR aR b) n-NR a-、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； R a及R b在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R a及R b與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之 雜環基環； R 2及R 3獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R 2及R 3與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； R 2a及R 3a獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之烷基；或者R 2a及R 3a可與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之 雜環基環； X不存在或選自-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-及S(O) 2； Y係選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、以及經取代或未經取代之雜芳基； 『m』為0、1或2；並且 『n』在每次出現時獨立地為1、2或3。
  12. 如請求項1至3及11中任一項之化合物，其中各 -----(虛線)為鍵；W 1、W 2、W 3及W 4獨立地為CR 1或N；R 1為氫或鹵素；L 1為–(CR aR b) n-或–(CR aR b) n-NR a-；R 2及R 3為氫；L 2為–(CR aR b) n-；R 2a及R 3a為氫或與它們所附著至的碳原子一起形成-C(O)-基團；X不存在或為-C(O)-或-S(O) 2-；且Y為視情況經取代之雜芳基。
  13. 如請求項1至3及11至12中任一項之化合物，其中L 1為-CH 2-或–CH 2-NH-。
  14. 如請求項1至3及11至12中任一項之化合物，其中L 2為-CH 2-。
  15. 如請求項1至3及11至12中任一項之化合物，其中Y為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  16. 如請求項1之化合物，其中該具有式 (I)之化合物為具有式 (IB)之化合物 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 各------(虛線)獨立地表示視情況選用之鍵； W 1、W 2、W 3及W 4獨立地選自N、NR 1、CR 1及CR 1R 1a； R 1及R 1a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、硝基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基以及經取代或未經取代之胺基； L 1係選自–(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-(CR aR b) n-NR a-、-NR a、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； L 2不存在或係選自–(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-NR a、-(CR aR b) n-NR a-、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； R a及R b在每次出現時各自獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R a及R b與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之 雜環基環； R 2及R 3獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R 2及R 3與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； R 2a及R 3a獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之烷基；或者R 2a及R 3a可與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； R 4及R 4a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥烷基以及經取代或未經取代之碳環基； X不存在或選自-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-及S(O) 2； Y係選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、以及經取代或未經取代之雜芳基； 『m』為0、1或2；並且 『n』在每次出現時獨立地為1、2或3。
  17. 如請求項1及16中任一項之化合物，其中各 -----(虛線)為鍵；W 1、W 2、W 3及W 4為CR 1；R 1為氫；L 1為–(CR aR b) n-；R 2及R 3為氫；L 2為–(CR aR b) n-；R 2a及R 3a與它們所附著至的碳原子一起形成-C(O)-基團；X不存在或為-NH-；且Y為視情況經取代之雜芳基。
  18. 如請求項1及16至17中任一項之化合物，其中L 1及L 2為-CH 2-，且Y為 、 或 。
  19. 如請求項1之化合物，其中該具有式 (I)之化合物為具有式 (IC)之化合物 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 各------(虛線)獨立地表示視情況選用之鍵； W 1、W 2、W 3及W 4獨立地選自N、NR 1、CR 1或CR 1R 1a； R 1及R 1a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、硝基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基以及經取代或未經取代之胺基； L 1係選自–(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-(CR aR b) n-NR a-、-NR a、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； L 2不存在或係選自–(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-NR a、-(CR aR b) n-NR a-、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； R a及R b在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R a及R b與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之 雜環基環； R 2及R 3獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R 2及R 3與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； R 2a及R 3a獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之烷基；或者R 2a及R 3a與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之 雜環基環； R 4及R 4a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥烷基以及經取代或未經取代之碳環基；或者R 4及R 4a與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； X不存在或係選自-C(O)-、-S-、-S(O)-及S(O) 2； Y係選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、以及經取代或未經取代之雜芳基； 『m』為0、1或2；並且 『n』在每次出現時獨立地為1、2或3。
  20. 如請求項1及19中任一項之化合物，其中各 -----(虛線)為鍵；W 1、W 2、W 3及W 4為CR 1；R 1為氫；L 1為-(CR aR b) n-；R 2及R 3為氫；L 2為-(CR aR b) n-；R 2a及R 3a與它們所附著至的碳原子一起形成-C(O)-基團；X不存在；且Y為視情況經取代之雜芳基。
  21. 如請求項1及19至20中任一項之化合物，其中L 1及L 2為-CH 2-，且Y為 。
  22. 如請求項1之化合物，其中該具有式 (I)之化合物為具有式 (ID)之化合物 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 各------(虛線)獨立地表示視情況選用之鍵； W 1、W 2、W 3及W 4獨立地選自N、NR 1、CR 1或CR 1R 1a； R 1及R 1a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、硝基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基以及經取代或未經取代之胺基； L 1係選自–(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-(CR aR b) n-NR a-、-NR a、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； L 2不存在或係選自–(CR aR b) n-、-(CR aR b) n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-O-、-NR a、-(CR aR b) n-NR a-、-S-、-S(O)-及-S(O) 2； R a及R b在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R a及R b與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； R 2及R 3獨立地選自氫、鹵素、鹵烷基、羥基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基以及經取代或未經取代之烷基；或者R 2及R 3與它們所附著至的碳原子一起形成羰基、螺基、經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環基環； R 4及R 4a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥烷基以及經取代或未經取代之碳環基； X不存在或係選自-C(O)-、-S-、-S(O)-及S(O) 2； Y係選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、以及經取代或未經取代之雜芳基； 『m』為0、1或2；並且 『n』在每次出現時獨立地為1、2或3。
  23. 如請求項1及22之化合物，其中各 -----(虛線)為鍵；W 1、W 2、W 3及W 4為CR 1；R 1為氫；L 1為-(CR aR b) n-；R 2及R 3為氫；L 2為-(CR aR b) n-；R 2a及R 3a與它們所附著至的碳原子一起形成-C(O)-基團；X不存在；且Y為視情況經取代之雜芳基。
  24. 如請求項1及22至23之化合物，其中L 1及L 2為-CH 2-，且Y為 。
  25. 一種化合物，其係選自 4-(4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 7-氟-4-(4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 2-(4-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丁醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈， 4-(4-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮 4-(4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(4-(噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(5-異丙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(5-側氧基-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)戊基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(3-羥基-4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(5-側氧基-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)戊-2-基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(4-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮呯-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 6-氟-4-(4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸4-(4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丁酯， 4-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 6-(4-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丁醯基)哌嗪-1-基)菸鹼甲腈， 4-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-側氧基哌嗪-1-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-側氧基哌嗪-1-基)丙基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(5-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-側氧基戊基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-((3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-((3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-((2-側氧基-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(5-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-側氧基戊基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(5-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-側氧基戊基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(((3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)胺基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮， 8-(4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)吡啶并[2,3-d]噠嗪-5(6H)-酮， 8-(5-側氧基-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)戊基)吡啶并[2,3-d]噠嗪-5(6H)-酮， 4-((甲基(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)胺基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(8-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， (±)-4-(4-側氧基-4-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， (±)-4-(4-側氧基-4-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(3-(5-氯嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 2-(8-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丁醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-甲腈， 6-(8-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丁醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)菸鹼甲腈， 4-(4-(3-(5-氯吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-側氧基-4-(6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(3-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(3-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， N-甲基-2-(8-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丁醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-甲醯胺， 4-(4-(3-(5-(甲基亞磺醯基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 2-(8-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-1-基)丁醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物， 4-(4-(3-(5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(3-(5-氯嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)-8-氟酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(3-(9H-嘌呤-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(3-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(8-(5-氯嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(5-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-側氧基戊基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-((3-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-側氧基丁基)酞嗪-1(2H)-酮， 8-(3-(5-氯嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-側氧基戊基)吡啶并[2,3-d]噠嗪-5(6H)-酮， 4-(3-(5-氯嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-側氧基戊基)酞嗪-1(2H)-酮， 4-(5-側氧基-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)戊基)酞嗪-1(2H)-酮， 8-(5-側氧基-5-(3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)戊基)吡啶并[2,3-d]噠嗪-5(6H)-酮， 4-(((3-側氧基-3-(3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基)胺基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮，以及 4-(((3-側氧基-3-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基)胺基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1-25中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  27. 如請求項26之醫藥組合物，其進一步包含一或多種另外的治療劑。
  28. 如請求項27之醫藥組合物，其中該一或多種另外的治療劑為抗癌劑、抗炎劑、免疫抑制劑、類固醇、非類固醇抗炎劑、抗組胺劑、鎮痛劑或前述中任一者之任何組合。
  29. 一種抑制細胞中存在的PARP7酶之催化活性的方法，其包含使該細胞與有效量的如請求項1-25中任一項之化合物接觸。
  30. 如請求項29之方法，其中該抑制發生在患有以下疾病或病症之個體中：癌症、骨病、發炎性疾病、免疫疾病、神經系統疾病、代謝疾病、呼吸系統疾病、血栓形成或心臟疾病。
  31. 如請求項1-25中任一項之化合物在製造用於治療將受益於抑制酶之催化活性的疾病、病症或疾患之藥劑中的用途。
  32. 如請求項31之化合物的用途，其中該酶為PARP7。
  33. 一種用於治療PARP7相關疾病或病症之方法，其包含向有此需要之個體投與有效量的如請求項1-25中任一項之化合物。
  34. 如請求項33之方法，其進一步包含同時或依序向該個體投與至少一種其他抗癌劑、抗炎劑、免疫抑制劑、類固醇、非類固醇抗炎劑、抗組胺劑、鎮痛劑或前述中任一者之任何組合。
  35. 如請求項33或34之方法，其中該PARP7相關疾病、病症或疾患為免疫系統相關疾病、涉及炎症之疾病或病症、癌症或其他增生性疾病、肝臟疾病或病症、或腎臟疾病或病症。
  36. 如請求項33或34之方法，其中該PARP7相關疾病、病症或疾患係選自炎症、腎小球性腎炎、葡萄膜炎、肝臟疾病或病症、腎髒疾病或病症、慢性阻塞性肺病、類風濕性關節炎、發炎性腸病、血管炎、皮膚炎、骨關節炎、發炎性肌肉病、過敏性鼻炎、陰道炎、間質性膀胱炎、硬皮病、骨質疏鬆症、濕疹、同種異體或異種移植、移植物排斥、移植物抗宿主病、紅斑狼瘡、肺纖維化、皮肌炎、甲狀腺炎、重症肌無力、自體免疫性溶血性貧血、囊性纖維化、慢性複發性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、過敏性結膜炎、肝炎、異位性皮膚炎、哮喘、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、器官移植排斥、多發性硬化症、格林-巴利症候群(Guillain-Barre)、自體免疫性葡萄膜炎、自體免疫性溶血性貧血、惡性貧血、自體免疫性血小板減少症、顳動脈炎、抗磷脂症候群、血管炎、韋格納肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、白塞氏病(Behcet's disease)、牛皮癬、疱疹樣皮膚炎、尋常型天皰瘡、白斑、克羅恩氏病(Crohn's disease)、結腸炎、潰瘍性結腸炎、原發性膽汁性肝硬化、自體免疫性肝炎、1型或免疫介導之糖尿病、格雷夫氏病(Grave's disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、自體免疫性卵巢炎及睾丸炎、腎上腺自體免疫性疾病、全身性紅斑狼瘡、多發性肌炎、皮肌炎、強直性脊柱炎、移植排斥、皮膚移植物排斥、關節炎、與骨吸收增加相關的骨病、迴腸炎、巴雷特症候群(Barrett's syndrome)、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性氣道疾病；角膜營養不良、沙眼、盤尾絲蟲病、交感性眼炎、眼內炎、牙齦炎、牙周炎、肺結核、麻風病、尿毒症併發症、腎病、硬化性皮膚炎、牛皮癬、神經系統慢性髓鞘脫失病、AIDS相關神經退化症、阿茲海默病(Alzheimer's disease)、感染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森病(Parkinson's disease)、亨廷頓舞蹈病(Huntington's disease)、肌萎縮性脊髓側索硬化症、病毒性或自體免疫性腦炎、自體免疫性病症、免疫複合物血管炎、全身性狼瘡與紅斑、全身性紅斑狼瘡(SLE)、心肌病、缺血性心髒病、高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、先兆子癇、慢性肝功能衰竭、腦與脊髓創傷、代謝病症、脂質代謝病症及癌症。
  37. 如請求項33或34之方法，其中該PARP7相關疾病、病症或疾患係選自淋巴譜系之造血腫瘤、白血病、急性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及伯克特淋巴瘤；骨髓譜系之造血腫瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓化生不良症候群、前髓細胞白血病、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、皮膚癌、鱗狀細胞癌、間質來源之腫瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、中樞及周圍神經系統腫瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、許旺細胞瘤、黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌及卡波西氏肉瘤。
  38. 如請求項33或34之方法，其中該PARP7相關疾病、病症或疾患為乳癌或卵巢癌、中樞神經系統癌、子宮內膜癌、腎癌、大腸癌、肺癌、食道癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、頭頸癌(上呼吸道消化道癌)、尿路癌或結腸癌之癌。
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