WO2022206797A1 - Egfr抑制剂及其组合物和用途 - Google Patents

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WO2022206797A1
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phenyl
bromo
methyl
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PCT/CN2022/083919
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仇长勇
宋晓东
申其超
刘湘永
丁列明
王家炳
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贝达药业股份有限公司
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    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutically active compounds, deuterated compounds (hydrogen replaced by deuterium) and pharmaceutically acceptable salts thereof, which are useful in the treatment or prevention of diseases or medical conditions mediated by certain mutant forms of epidermal growth factor receptor ( For example, L858R activating mutant, Exon19 deletion activating mutant, T790M resistance mutant and C797S resistance mutant).
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising the compounds and methods of using the compounds, deuterated compounds and salts thereof to treat diseases mediated by various forms of EGFR mutants.
  • Epidermal growth factor receptor is a transmembrane glycoprotein that belongs to the ErbB family of tyrosine kinase receptors. Activation of EGFR results in autophosphorylation of receptor tyrosine kinases, which initiate cascades of downstream signaling pathways involved in regulating cell proliferation, differentiation and survival. EGFR is abnormally activated by various mechanisms, such as receptor overexpression, mutation, ligand-dependent receptor dimerization, ligand-independent activation, and has been implicated in the development of various human cancers.
  • Inhibition of EGFR is one of the key goals of cancer therapy. Despite the rapid development of previous generations of EGFR-TKIs, the problem of drug resistance has also emerged with the development of drugs. Most resistance is the T790M mutation of the ATP receptor. Recently developed third-generation irreversible inhibitors against T790M, such as osimertinib, have very good inhibitory activity, but resistance will inevitably arise.
  • EGFR-C797S mutation is the most common secondary mutation leading to third-generation TKI resistance.
  • C797S is a missense mutation in which serine replaces cysteine at position 797 of exon 20 of EGFR. It is located in the tyrosine kinase region of EGFR. The mutation of C797S makes osimertinib unable to continue to form covalent bonds in the ATP binding domain, thus losing the Inhibit the effect of EGFR activation, leading to the occurrence of drug resistance.
  • the present invention relates to an EGFR inhibitor capable of inhibiting EGFR, and these compounds are useful in the treatment of cancer and infectious diseases.
  • the first object of the present invention is to provide a compound represented by formula A, or a stereoisomer, tautomer, deuterated compound, pharmaceutically acceptable salt, prodrug, chelate, non-co- Valence complex or solvate:
  • X is selected from H or halogen
  • L is selected from -NR-;
  • X 1 is selected from N or CR 1 ;
  • X 2 is selected from S, N or CR 2 ;
  • X 3 is selected from N or CR 3 ;
  • X 4 is selected from N or CR 4 ;
  • X5 is selected from absent, N or CR5 ;
  • X7 is selected from N or CR7 ;
  • X8 is selected from absence or CR8 ;
  • Z is selected from N or C
  • R is selected from H, -C 1-6 alkyl
  • R 1 , R 2 and the atoms connected to them form -C 3-10 cycloalkyl, 3-10-membered heterocyclyl, 5-10-membered heteroaryl, 6-10-membered aryl; the -C 3-10 Cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, 6-10 membered aryl optionally replaced by one or more hydrogen, halogen, -C 1-6 alkyl, -OR A , Oxo, -C 3-6 cycloalkyl substitution;
  • R 2 , R 3 and the atoms connected to them form -C 3-10 cycloalkyl, 3-10-membered heterocyclyl, 5-10-membered heteroaryl, 6-10-membered aryl; the -C 3-10 Cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, 6-10 membered aryl optionally replaced by one or more hydrogen, halogen, -C 1-6 alkyl, -OR A , Oxo, -C 3-6 cycloalkyl substitution;
  • R 3 , R 4 and the atoms connected to them form -C 3-6 cycloalkyl, 3-10-membered heterocyclyl, 5-10-membered heteroaryl, 6-10-membered aryl; the -C 3-10 Cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, 6-10 membered aryl optionally replaced by one or more hydrogen, halogen, -C 1-6 alkyl, -OR A , Oxo, -C 3-6 cycloalkyl substitution;
  • Ring A is absent or a 5-10-membered heterocyclic group, and the 5-10-membered heterocyclic group is a monocyclic heterocyclic group or a bicyclic heterocyclic group;
  • R 10 is 1 or more -C 1-6 alkyl groups, 5-6-membered heterocyclic groups, -OR A , -NR B R C ; the -C 1-6 alkyl groups, 5-10-membered heterocyclic rings
  • the group is optionally substituted with one or more hydrogen, halogen or -C 1-6 alkyl; or R 10 , R 7 and the atoms to which they are attached form a 3-10-membered heterocyclic group, the 3-10-membered heterocyclic group optionally substituted with one or more hydrogen, halogen, -C 1-6 alkyl, -OR A , oxo, -C 3-6 cycloalkyl;
  • R B and R C are independently selected from H, -C 1-6 alkyl, 3-6 membered heterocyclyl, -(CH 2 ) n N(C 1-6 alkyl) 2 ; the -C 1- 6 -alkyl, 3-6 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more hydrogen, halogen, -C 1-6 alkyl.
  • n 1, 2, 3, or 4.
  • the compound of formula I or a stereoisomer, tautomer, deuterated compound, pharmaceutically acceptable salt, prodrug, chelate, non-covalent complex or The solvate is selected from
  • X is selected from halogen
  • L is selected from -NH
  • X 1 is selected from N or CR 1 ;
  • X 2 is selected from N or CR 2 ;
  • X 3 is selected from N or CR 3 ;
  • X 4 is selected from N or CR 4 ;
  • X 5 is selected from N or CR 5 ;
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently selected from H, halogen, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 3-6 cycloalkyl, COOC 1-6 alkyl, -OR A ; Said -C 1-6 alkyl, -C 3-6 cycloalkyl is optionally substituted by one or more hydrogen, halogen, -OR A ;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are not selected from H at the same time;
  • R 1 , R 2 and the atoms connected to them form -C 3-10 cycloalkyl, 3-10-membered heterocyclyl, 5-10-membered heteroaryl, 6-10-membered aryl; the -C 3-10 Cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, 6-10 membered aryl optionally replaced by one or more hydrogen, halogen, -C 1-6 alkyl, -OR A , Oxo, -C 3-6 cycloalkyl substitution;
  • R 2 , R 3 and the atoms connected to them form -C 3-10 cycloalkyl, 3-10-membered heterocyclyl, 5-10-membered heteroaryl, 6-10-membered aryl; the -C 3-10 Cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, 6-10 membered aryl optionally replaced by one or more hydrogen, halogen, -C 1-6 alkyl, -OR A , Oxo, -C 3-6 cycloalkyl substitution;
  • R 3 , R 4 and the atoms connected to them form -C 3-6 cycloalkyl, 3-10-membered heterocyclyl, 5-10-membered heteroaryl, 6-10-membered aryl; the -C 3-10 Cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, 6-10 membered aryl optionally replaced by one or more hydrogen, halogen, -C 1-6 alkyl, -OR A , Oxo, -C 3-6 cycloalkyl substitution;
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are independently selected from H, halogen, -C 1-6 alkyl, -OR A , 5-10-membered heteroaryl; the -C 1-6 alkyl, 5-10-membered heteroaryl optionally substituted with one or more hydrogen, halogen, -C 1-6 alkyl;
  • Ring A is a 5-10-membered heterocyclic group; the 5-10-membered heterocyclic group is a monocyclic heterocyclic group or a bicyclic heterocyclic group;
  • R 10 is selected from -C 1-6 alkyl, 5-6 membered heterocyclyl, -OR A ; the -C 1-6 alkyl, 5-10 membered heterocyclyl is optionally replaced by one or more hydrogen , halogen or -C 1-6 alkyl substitution;
  • R B , R C are independently selected from H, -C 1-6 alkyl, 3-6-membered heterocyclic group; the -C 1-6 alkyl, 3-6-membered heterocyclic group is optionally replaced by one or Multiple hydrogen, halogen, -C 1-6 alkyl substitutions.
  • X is selected from -F, -Cl or -Br; preferably, X is selected from -Br.
  • X 1 is CR 1 .
  • R1 is selected from H, F, -CF3 , -CH3 , -CN, -CH2OH , -CH2N ( CH3 ) 2 , -COOCH3, -CON( CH3 ) 2 , -OCH 3 ,
  • X 2 is CR 2 .
  • R 2 is selected from H, halogen, -C 1-6 alkyl, COOC 1-6 alkyl, -OR A ; the -C 1-6 alkyl is optionally replaced by one or more A hydrogen, halogen, -OR A substitution.
  • R2 is selected from H, -F , -CH2OH , -CH2CH2OH , -COOCH3 , -OCH3 .
  • R 1 , R 2 and the atom to which they are attached form -C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl; the -C 3-10 ring Alkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl optionally replaced by one or more hydrogen, halogen, -C 1-6 alkyl, -OR A , oxo, -C 3-6 Cycloalkyl substitution.
  • R 1 , R 2 form the atom to which they are attached
  • R 3 is selected from H, halogen, -C 3-6 cycloalkyl, -OR A ; the -C 1-6 alkyl is optionally replaced by one or more hydrogen, halogen, - OR A replaced.
  • R3 is selected from H, cyclopropyl , -OCH3 , -OCH2CH2OCH3 , -CH2CH2CH2OCH3 , -NHCOOCH2CH3 , F , Cl , - CN, -CH 3 .
  • R 2 , R 3 and the atoms to which they are attached form a 3-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl; the 3-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl Optionally substituted with one or more hydrogen, halogen, -C1-6alkyl , -ORA , oxo, -C3-6cycloalkyl .
  • R 2 , R 3 form the atom to which they are attached
  • R 4 is selected from H, halogen, -CN, -C 1-6 alkyl; the -C 1-6 alkyl, -C 3-6 cycloalkyl is optionally replaced by one or Multiple hydrogen, halogen, -OR A substitutions.
  • R4 is selected from H, F, Br, -CN, -CH3 , -OCH3 , -CF3 .
  • R 3 , R 4 and the atom to which they are attached form a 6-10 membered aryl group; the 6-10 membered aryl group is optionally replaced by one or more hydrogen, halogen-C 1-6 alkyl , -OR A , oxo, -C 3-6 cycloalkyl substituted.
  • R 3 , R 4 form the atom to which they are attached
  • R5 is selected from H, halogen ; preferably, R5 is selected from H, F.
  • R 6 is selected from H, halogen, -C 1-6 alkyl, -OR A ; the -C 1-6 alkyl optionally one or more hydrogen, halogen, -C 1 -6 alkyl substitution.
  • R6 is selected from H, -OCH3 , -CH3 , -F.
  • R 7 is selected from H, halogen, -C 1-6 alkyl, -OR A ; the -C 1-6 alkyl optionally one or more hydrogen, halogen, -C 1 -6 alkyl substitution.
  • R7 is selected from H, -OCH3 .
  • the atoms to which R6 and R7 are attached form a 3-10 membered heterocyclyl group.
  • R and R form the atom to which they are attached
  • R 8 is selected from H, -C 1-6 alkyl, -OR A , 5-10 membered heteroaryl; the -C 1-6 alkyl, 5-10 membered heteroaryl Optionally substituted with one or more hydrogen, halogen, -C 1-6 alkyl.
  • R 8 is selected from H, -CH 3 , -OCH 3 ,
  • R 8 is selected from -CH 2 CH 3 , -CH 2 CN, -OCF 3 ,
  • R 9 is selected from H, -C 1-6 alkyl; the -C 1-6 alkyl is optionally substituted with one or more hydrogen, halogen, -C 1-6 alkyl.
  • R9 is selected from H, -CH3 .
  • R 9 is selected from
  • Ring A is a 5-10 membered heterocyclyl; the 5-10 membered heterocyclyl is a monocyclic heterocyclyl; preferably, Ring A is selected from
  • Ring A is a 5-10 membered heterocyclyl; the 5-10 membered heterocyclyl is a monocyclic heterocyclyl; preferably, Ring A is selected from
  • Ring A is a 5-10 membered heterocyclyl; the 5-10 membered heterocyclyl is a bicyclic heterocyclyl; preferably, Ring A is selected from
  • Ring A is a 5-10 membered heterocyclyl; the 5-10 membered heterocyclyl is a bicyclic heterocyclyl; preferably, Ring A is selected from
  • Ring A is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R 10 is selected from -C 1-6 alkyl, 5-6 membered heterocyclyl, -OR A ; the -C 1-6 alkyl, 5-10 membered heterocyclyl is optional is substituted with one or more hydrogen, halogen or -C 1-6 alkyl.
  • R 10 is selected from -OCH 3 , -CH 3 .
  • R 10 is selected from -N(CH 3 ) 2 ,
  • the solvate is selected from any of Formula II-Formula VI:
  • the solvate is selected from Formula II-a-Formula II-i:
  • the compound of formula I is selected from:
  • the second object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising: the compound represented by the formula I, or its stereoisomer, tautomer, deuterated compound, pharmaceutically acceptable compound Salts, prodrugs, chelates, non-covalent complexes or solvates are accepted as the active ingredient together with at least one pharmaceutically acceptable adjuvant such as a carrier or excipient.
  • a third object of the present invention is to provide a method for inhibiting various forms of EGFR mutations, including one or more of the L858R, ⁇ 19del, T790M and C797S mutations, the method comprising administering to a patient the method shown in formula I Any compound, or a stereoisomer, tautomer, deuterated compound, pharmaceutically acceptable salt, prodrug, chelate, non-covalent complex or solvate thereof.
  • a fourth object of the present invention is to provide a method for treating EGFR-driven cancer, the method comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of any compound represented by formula I, or a stereoisomer, tautomer, or compound thereof Isomers, deuterated compounds, pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, chelates, non-covalent complexes or solvates.
  • the EGFR-driven cancer is characterized by the presence of one or more mutations selected from (i) C797S, (ii) L858R and C797S, (iii) C797S and T790M, (iv) L858R, T790M, and C797S, or (v) ⁇ 19del, T790M and C797S.
  • the EGFR-driven cancer is colon cancer, stomach cancer, thyroid cancer, lung cancer, leukemia, pancreatic cancer, melanoma, brain cancer, kidney cancer, prostate cancer, ovarian cancer, or breast cancer.
  • the lung cancer is EGFR L858R/T790M/C797S or EGFR ⁇ 19del/T790M/C797S mutated non-small cell lung cancer.
  • the fifth object of the present invention is to provide a method for inhibiting mutant EGFR in a patient, the method comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of any of the compounds represented by formula I, or a stereoisomer, a mutual Variants, deuterated compounds, pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, chelates, non-covalent complexes or solvates.
  • the sixth object of the present invention is to provide any compound represented by formula I of the present invention, or its stereoisomer, tautomer, deuterated compound, pharmaceutically acceptable salt, prodrug, chelate Use of a compound, a non-covalent complex, a solvate or a pharmaceutical composition thereof in the preparation of a medicament.
  • the medicament is for the treatment or prevention of cancer.
  • cancer is colon cancer, stomach cancer, thyroid cancer, lung cancer, leukemia, pancreatic cancer, melanoma, brain cancer, kidney cancer, prostate cancer, ovarian cancer, or breast cancer.
  • the lung cancer is EGFR L858R/T790M/C797S or EGFR ⁇ 19del/T790M/C797S mutated non-small cell lung cancer.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Preferred halogen groups include F, Cl and Br.
  • alkyl as used herein includes saturated monovalent hydrocarbon groups having straight or branched chains.
  • alkyl includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-(2-methyl)butyl, 2 -pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 2-hexyl, 2-methylpentyl.
  • C 1-8 as in C 1-8 alkyl is defined as identifying the group as straight or branched having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms chain arrangement.
  • Alkoxy is an oxygen ether formed from the aforementioned linear, branched or cyclic alkyl groups.
  • aryl refers to an unsubstituted or substituted monocyclic or polycyclic ring system containing carbon ring atoms.
  • Preferred aryl groups are monocyclic or bicyclic 6-10 membered aromatic ring systems. Phenyl and naphthyl are preferred aryl groups. The most preferred aryl group is phenyl.
  • heteroaryl refers to an unsubstituted or substituted stable five- or six-membered monocyclic aromatic ring system or an unsubstituted or substituted nine- or ten-membered benzo-fused heteroaromatic ring system or bicyclic heteroaromatic ring system.
  • Carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O or S are preferred, and wherein nitrogen or sulfur heteroatoms may be optionally oxidized, and nitrogen heteroatoms may be optionally quaternized.
  • Heteroaryl groups can be attached to any heteroatom or carbon atom, resulting in a stable structure.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, thienyl, furyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridyl Azinyl, indolyl, azaindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzopyrazolyl , benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyl adeninyl, quinolinyl or isoquinolinyl.
  • cycloalkyl refers to a cyclic saturated alkyl chain having carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclobutyl, cyclopentyl.
  • heterocyclyl refers to stable heteroatomic-containing monocyclic, bicyclic or tricyclic rings, which may be saturated, partially unsaturated, containing carbon atoms and 1-4 optional A heteroatom from N, O or S, and wherein the nitrogen or sulfur heteroatom may be optionally oxidized, and the nitrogen heteroatom may be optionally quaternized.
  • a heterocyclyl group can be attached to any heteroatom or carbon atom, resulting in a stable structure. Examples of heterocyclyl groups include, but are not limited to, oxiranyl, piperazinyl, morpholinyl, piperidinyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl, and the like.
  • substituted refers to a group in which one or more hydrogen atoms are each independently substituted with the same or a different substituent.
  • the substituents are independently selected from -F, -Cl, -Br, -I, -OH, trifluoromethoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy , isobutoxy, t-butoxy, -SCH 3 , -SC 2 H 5 , carboxaldehyde, -C(OCH 3 ), cyano, nitro, CF 3 , -OCF 3 , amino, dimethyl Amino, methylthio, sulfonyl and acetyl.
  • substituted alkyl groups include, but are not limited to, 2-aminoethyl, 2-hydroxyethyl, pentachloroethyl, trifluoromethyl, methoxymethyl, pentafluoroethyl, and piperazinylmethyl.
  • substituted alkoxy groups include, but are not limited to, aminomethoxy, tetrafluoromethoxy, 2-diethylaminoethoxy, 2-ethoxycarbonylethoxy, 3-hydroxypropoxy.
  • composition is intended to encompass a product comprising the specified ingredients in the specified amounts, as well as any product that results, directly or indirectly, from combination of the specified ingredients in the specified amounts. Accordingly, pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention as active ingredients and methods of preparing the compounds of the present invention are also part of the present invention. Furthermore, some of the crystalline forms of the compounds may exist as polymorphs and are therefore intended to be encompassed by the present invention. In addition, some of the compounds may form solvates with water (ie, hydrates) or common organic solvents, and such solvates are also included within the scope of the present invention.
  • the compounds of the present invention may also exist in the form of pharmaceutically acceptable salts.
  • the salts of the compounds of the present invention refer to non-toxic "pharmaceutically acceptable salts".
  • Pharmaceutically acceptable salt forms include pharmaceutically acceptable acid/anionic or basic/cationic salts.
  • Pharmaceutically acceptable acid/anionic salts typically take the form in which the basic nitrogen is protonated with an inorganic or organic acid.
  • organic or inorganic acids include hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, perchloric, sulfuric, nitric, phosphoric, acetic, propionic, glycolic, lactic, succinic, maleic, fumaric, apple acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, isethionic acid, benzenesulfonic acid, oxalic acid, pamoic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexanesulfamic acid , salicylic acid, saccharin or trifluoroacetic acid.
  • Pharmaceutically acceptable basic/cationic salts include, but are not limited to, aluminum, calcium, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, lithium, magnesium, potassium, sodium, and zinc.
  • Prodrugs of the compounds of the present invention are included within the scope of the present invention.
  • the prodrugs refer to functional derivatives that are readily converted into the desired compound in vivo.
  • the term "administration” shall include the treatment of various conditions described with the specifically disclosed compounds or the use of compounds that may not be specifically disclosed, but which, upon administration to a subject, are converted in vivo to the specified compounds compound.
  • Conventional methods for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described in, for example, Design of Prodrugs (Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985).
  • the compounds of the present invention may contain one or more asymmetric centers and may thereby give rise to diastereomers and optical isomers.
  • the present invention includes all possible diastereomers and racemic mixtures thereof, substantially pure resolved enantiomers thereof, all possible geometric isomers and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the above formula I does not precisely define the steric structure of the compound at a certain position.
  • the present invention includes all stereoisomers of the compounds of formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof. Further, mixtures of stereoisomers and specific isolated stereoisomers are also included in the present invention. During synthetic procedures to prepare such compounds, or using racemization or epimerization procedures known to those of ordinary skill in the art, the resulting product may be a mixture of stereoisomers.
  • the present invention includes any possible tautomer and pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof.
  • the present invention includes any possible solvates and polymorphs.
  • the type of solvent that forms the solvate is not particularly limited as long as the solvent is pharmacologically acceptable.
  • water, ethanol, propanol, acetone and similar solvents can be used.
  • salts refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids.
  • compounds provided herein are acids, their corresponding salts can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including inorganic and organic bases.
  • Salts derived from inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper (high and low), ferric, ferrous, lithium, magnesium, manganese (high and low), potassium, sodium, zinc, and the like. The ammonium, calcium, magnesium, potassium and sodium salts are particularly preferred.
  • Nontoxic organic bases that can be derivatized into salts include primary, secondary, and tertiary amines, as well as cyclic amines and substituted amines, such as naturally occurring and synthetic substituted amines.
  • Other pharmaceutically acceptable nontoxic organic bases capable of forming salts including ion exchange resins and arginine, betaine, caffeine, choline, N',N'-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2 -Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamine, Ethylenediamine, N-Ethylmorpholine, N-Ethylpiperidine, Reduced Glucosamine, Glucosamine, Histidine, Haramine, Isopropylamine , lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resin, procaine, purine, theobromine, triethylamine, trimethylamine, trip
  • acids include, for example, acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, isethionic acid , lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, mucic acid, nitric acid, pamoic acid, pantothenic acid, phosphoric acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid and p-toluenesulfonic acid, etc.
  • acids include, for example, acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, isethionic acid
  • citric acid Preferably, citric acid, hydrobromic acid, formic acid, hydrochloric acid, maleic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and tartaric acid. More preferably, formic acid and hydrochloric acid. Since the compound represented by formula I will be used as a medicine, it is preferable to use a certain purity, for example, at least 60% purity, more suitable purity at least 75%, particularly suitable purity at least 98% (% is weight ratio) .
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention includes the compound of formula I (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) as an active component, a pharmaceutically acceptable excipient and other optional therapeutic components or adjuvants.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention include oral, rectal, topical and Pharmaceutical compositions for parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous) administration.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may conveniently be presented in unit dosage form and prepared by any of the methods of preparation well known in the art of pharmacy.
  • the compound represented by formula I of the present invention can be used as an active ingredient, mixed with a pharmaceutical carrier to form a pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical carrier can take a wide variety of forms depending on the desired mode of administration, eg, oral or injection (including intravenous). Accordingly, the pharmaceutical compositions of the present invention may be presented in discrete units suitable for oral administration, such as capsules, cachets or tablets containing a predetermined dose of the active ingredient.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may take the form of powders, granules, solutions, aqueous suspensions, non-aqueous liquids, oil-in-water emulsions, or water-in-oil emulsions.
  • the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be administered by means of controlled release and/or delivery device.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by any pharmaceutical method. In general, such methods include the step of bringing into association the active ingredient with the carrier which constitutes one or more essential ingredients.
  • the pharmaceutical compositions are prepared by uniform intimate admixture of the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers, or a mixture of both.
  • the product can be easily prepared to the desired appearance.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a pharmaceutically acceptable carrier and the compound shown in formula I or its stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, pharmaceutically acceptable salt thereof, its prodrugs.
  • the compound represented by formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, combined with one or more other compounds with therapeutic activity are also included in the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the pharmaceutical carrier employed in the present invention can be, for example, a solid carrier, a liquid carrier or a gaseous carrier.
  • Solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, stearic acid.
  • Liquid carriers include syrup, peanut oil, olive oil and water.
  • Gas carriers including carbon dioxide and nitrogen.
  • any pharmaceutically convenient medium can be employed. For example, water, glycols, oils, alcohols, flavor enhancers, preservatives, colorants, etc.
  • oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions
  • carriers such as starches, sugars, Microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, etc.
  • oral solid preparations such as powders, capsules and tablets.
  • tablets and capsules are preferred for oral formulations, where solid pharmaceutical carriers are employed.
  • the tablet coating can use standard aqueous or non-aqueous formulation techniques.
  • Tablets containing the compounds or pharmaceutical compositions of the present invention may be formed by compression or molding, optionally together with one or more accessory ingredients or adjuvants to form tablets.
  • Compressed tablets may be prepared by compressing in a suitable machine the active ingredient in a free-flowing form such as powder or granules, mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surface active or dispersing agent. Molded tablets may be made by wetting the powdered compound or pharmaceutical composition with an inert liquid diluent and molding in a suitable machine.
  • each tablet contains about 0.05 mg to 5 g of active ingredient and each cachet or capsule contains about 0.05 mg to 5 g of active ingredient.
  • a formulation intended for oral administration to humans contains from about 0.5 mg to about 5 g of the active ingredient in admixture with suitable and conveniently metered adjunct materials comprising from about 5% to 95% of the total pharmaceutical composition.
  • a unit dosage form generally contains from about 1 mg to about 2 g of the active ingredient, typically 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg or 1000 mg.
  • the present invention provides pharmaceutical compositions suitable for injection, including sterile aqueous solutions or dispersions.
  • the above-mentioned pharmaceutical compositions can be prepared in sterile powder form for the extemporaneous preparation of sterile injectable solutions or dispersions.
  • the final injectable form must be sterile and, for ease of injection, must be readily flowable.
  • the pharmaceutical compositions must be stable during manufacture and storage. Therefore, preferably, the pharmaceutical composition is to be preserved under conditions that are resistant to contamination by microorganisms such as bacteria and fungi.
  • the carrier can be a solvent or dispersion medium, for example, water, ethanol, polyol (eg, glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycol), vegetable oils, and suitable mixtures thereof.
  • compositions provided by the present invention may be in a form suitable for topical administration, eg, an aerosol, cream, ointment, lotion, dusting powder, or other similar dosage forms. Further, the pharmaceutical composition provided by the present invention can be in a form suitable for use in a transdermal drug delivery device.
  • These formulations can be prepared by conventional processing methods using the compound represented by formula I of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a cream or ointment is prepared with the desired consistency by adding about 5 to 10 wt % of a hydrophilic material and water.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention can be in the form of rectal administration by using a solid as a carrier.
  • Unit-dose suppositories are the most typical dosage form. Suitable excipients include cocoa butter and other materials commonly used in the art. Suppositories can be conveniently prepared by first mixing the pharmaceutical composition with softened or melted excipients, then cooling and moulding.
  • the above formulation formulation may also include, as appropriate, one or more additional adjuvant components, such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surfactants, Thickeners, lubricants and preservatives (including antioxidants), etc.
  • additional adjuvant components such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surfactants, Thickeners, lubricants and preservatives (including antioxidants), etc.
  • other adjuvants may also include osmotic enhancers that adjust the isotonic pressure of the drug and blood.
  • the pharmaceutical composition comprising the compound represented by formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be prepared in the form of powder or concentrate.
  • the dosage level of the drug is about 0.01 mg/kg body weight to 150 mg/kg body weight per day, or 0.5 mg to 7 g per patient per day.
  • the effective treatment of the drug is at a dosage level of 0.01 mg/kg body weight to 50 mg/kg body weight per day, or 0.5mg to 3.5g per patient per day.
  • the specific dosage level and treatment regimen for any particular patient will depend on a variety of factors, including the activity of the specific compound used, age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, excretion rate, drug combination condition and the severity of the specific disease being treated.
  • DIEA N,N-diisopropylethylamine
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • HEPES 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid
  • K 2 CO 3 potassium carbonate
  • NaOH sodium hydroxide
  • ACN acetonitrile
  • KOH potassium hydroxide
  • Ruphos 2-dicyclohexylphosphorus-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl;
  • Ruphos Pd-G3 (2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)(2-amino-1,1'-biphenyl) methanesulfonic acid -2-yl)palladium(II);
  • HATU 2-(7-azabenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate
  • PE petroleum ether
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • n-BuOH n-butanol
  • PTSA p-toluenesulfonic acid
  • PDC pyridinium dichromate
  • Pd/C palladium on carbon
  • NMP N-methyl-2-pyrrolidone
  • Xantphos 4,5-bisdiphenylphosphine-9,9-dimethylxanthene.
  • compound 1-6 In a 250ml single-necked flask, compound 1-6 (5g, 23.97mmol), cyclopropylboronic acid (4.11g, 47.94mmol), palladium acetate (352.65mg, 2.40mmol), triphenylphosphine (1.26g, 4.80mmol) , Cs 2 CO 3 (15.35 g, 47.94 mmol) was added to a mixed solvent of toluene (50 mL) and H 2 O (20 mL), heated to 100° C. under nitrogen protection, and stirred for 12 h. The reaction was complete by LCMS and cooled to room temperature.
  • compound 1-4 (3g, 16.30mmol) was dissolved in glacial acetic acid (30mL), and the acetic acid (10mL) solution of iodine chloride (3.17g, 19.57mmol) was added dropwise at room temperature, and the addition was continued at room temperature. Stir for 2h. The reaction of the starting material was monitored by LCMS for completion. 100 mL of n-hexane was added to the reaction solution to dilute, and a solid was precipitated, which was filtered, and the filter cake was rinsed with n-hexane and dried by suction.
  • the compound compound L-001 (50 mg, 0.07 mmol) was dissolved in THF (5 mL), water (5 mL), MeOH (2 mL), and NaOH (13 mg, 0.33 mmol) into the reaction flask in sequence, and the mixture was mixed uniformly and reacted at room temperature for 1 h.
  • the product compound L-002 was obtained as the formate salt (13 mg, 0.02 mmol, 27%).
  • L-034-1 (300 mg, 0.95 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 mL), trifluoroacetic acid (1 mL) was added at room temperature, and the reaction was incubated for 30 min. The reaction was complete as monitored by LCMS. Spin dry to give L-034-2 as the trifluoroacetate salt (180 mg, 88.06%). MS:213.98[M+H] +
  • the synthesis method of compound L-051-2 is the same as that of compound L-050-2, except that the raw material compound L-050-1 is replaced by compound L-051-1.
  • the synthesis method of compound L-058-2 is the same as that of compound L-054-2, except that the raw material compound L-054-1 is replaced by compound L-058-1.
  • the synthesis method of compound L-059-2 is the same as that of compound L-054-2, except that the raw material compound L-054-1 is replaced by compound L-059-1.

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Abstract

提供了式A化合物，使用这些化合物作为EGFR抑制剂的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。该化合物可用于治疗、预防或改善诸如癌症或感染的疾病或病症。 <img file="159725dest_path_image001.jpg" he="51.86" img-content="drawing" img-format="jpg" inline="yes" orientation="portrait" wi="129.91"/>

Description

EGFR抑制剂及其组合物和用途 技术领域
本发明涉及药学活性化合物、氘化化合物(氢被氘取代)及其药学上可接受的盐，其可用于治疗或预防通过某些突变形式的表皮生长因子受体介导的疾病或医学病症(例如，L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体、T790M抗性突变体和C797S抗性突变体)。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物和使用所述化合物、氘化化合物及其盐治疗由各种不同形式的EGFR突变体介导的疾病的方法。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜糖蛋白，属于酪氨酸激酶受体的ErbB家族。EGFR的激活导致受体酪氨酸激酶的自磷酸化，其启动参与调节细胞增殖、分化和存活的下游信号传导途径的级联。EGFR被各种机制异常激活，如受体过表达、突变，配体依赖性受体二聚化、配体非依赖性激活，并且与多种人类癌症的发展有关。
抑制EGFR是癌症治疗的关键目标之一。尽管前几代EGFR-TKIs发展迅速，但耐药性问题也伴随着药物的发展而出现。大多数耐药性是ATP受体的T790M突变。最近开发针对T790M的第三代不可逆抑制剂，如osimertinib具有非常好的抑制活性，但不可避免地会出现耐药。EGFR-C797S突变是导致第三代TKI耐药最常见的继发突变。C797S是EGFR 20号外显子797位点上丝氨酸取代了半胱氨酸的错义突变，位于EGFR的酪氨酸激酶区，C797S的突变使得osimertinib无法在ATP结合域内继续形成共价键，从而失去抑制EGFR激活的效果，导致耐药的发生。
早期专利申请WO2018108064、WO2018115218、WO2018181777、WO2019015655A1、WO2020216371A1、WO2020253860A1、WO2020253862A1公开了一系列第四代EGFR抑制剂。但是为了满足临床病人的需求，需要开发具有活性强、选择性好、药代动力学好、且可以穿过血脑屏障即综合性能力更好的EGFR C797S抑制剂。在本发明中，申请人发现了一种新型的第四代EGFR小分子抑制剂，具有更好的穿过血脑屏障能力，以满足现有阶段不能满足的临床需要。
发明内容
本发明涉及一种EGFR抑制剂，其能够抑制EGFR，且这些化合物可用于治疗癌症和传染病。
本发明的第一个目的是提供一种式A所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘化化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物：
Figure PCTCN2022083919-appb-000001
其中，
X选自H或卤素；
L选自-NR-；
X 1选自N或CR 1；
X 2选自S、N或CR 2；
X 3选自N或CR 3；
X 4选自N或CR 4；
X 5选自不存在、N或CR 5；
X 7选自N或CR 7；
X 8选自不存在或CR 8；
Z选自N或C；
R选自H、-C 1-6烷基；
R 1、R 2、R 3、R 4和R 5分别独立地选自H、卤素、-(CH 2) nCN、-NO 2、-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-OR A、-N(R A) 2、-COOR A、-OCOR A、-CON(R A) 2、-NR ACOR A、-(C＝O)R A；所述-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 3-6环烷基、3-6元杂环基任选地被一个或多个选自氢、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基、-OR A、-NR BR C、-COOR A、-(C＝O)R A、氧代的取代基取代；且R 1、R 2、R 3、R 4和R 5不同时选自H；
或R 1、R 2与其相连的原子形成-C 3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基；所述-C 3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基、-OR A、氧代、-C 3-6环烷基取代；
或R 2、R 3与其相连的原子形成-C 3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基；所述-C 3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基、-OR A、氧代、-C 3-6环烷基取代；
或R 3、R 4与其相连的原子形成-C 3-6环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基；所述-C 3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基、-OR A、氧代、-C 3-6环烷基取代；
或R、R 1与其相连的原子形成3-10元杂环基、5-10元杂芳基；所述3-10元杂环基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基、-C(＝O)R A、-OR A、氧代、-C 3-6环烷基取代；
R 6、R 7、R 8和R 9分别独立地选自H、卤素、-CN、-NO 2、-C 1-6烷基、-OR A、-N(R A) 2、-COOR A、-OCOR A、-CON(R A) 2、-NR ACOR A、-(C＝O)R A、5-10元杂芳基；所述-C 1-6烷基、5-10元杂芳基任选地一个或多个氢、卤素、-CN、-NO 2、-OR A、-N(R A) 2、-COOR A、-OCOR A、-CON(R A) 2、-NR ACOR A、-(C＝O)R A、-C 1-6烷基、-C 3-10环烷基、3-10元杂环基取代；或R 6、R 7与其相连的原子形成3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基；所述3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基、-OR A、氧代、-C 3-6环烷基取代；
环A为不存在或5-10元杂环基，所述5-10元杂环基为单环杂环基或双环杂环基；
R 10为1个或多个-C 1-6烷基、5-6元杂环基、-OR A、-NR BR C；所述-C 1-6烷基、5-10元杂环基任选地被一个或多个氢、卤素或-C 1-6烷基取代；或R 10、R 7与其相连的原子形成3-10元杂环基，所述3-10元杂环基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基、-OR A、氧代、-C 3-6环烷基取代；
R A选自H、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、-C(＝O)NR BR C、-NR BR C、3-6元杂环基；所述-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、3-6元杂环基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基、-C 1-6烷氧基取代；
R B、R C独立地选自H、-C 1-6烷基、3-6元杂环基、-(CH 2) nN(C 1-6烷基) 2；所述-C 1-6烷基、3-6元杂环基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基取代。
n为1、2、3、或4。
在某些实施方案中，式I所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘化化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物选自
Figure PCTCN2022083919-appb-000002
其中，
X选自卤素；
L选自-NH；
X 1选自N或CR 1；
X 2选自N或CR 2；
X 3选自N或CR 3；
X 4选自N或CR 4；
X 5选自N或CR 5；
R 1选自H、卤素、-CN、-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 3-6环烷基、-OR A、-COOC 1-6烷基、-(C＝O)C 1-6烷基；所述-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 3-6环烷基任选地被一个或多个选自氢、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基、-OR A、-NR BR C、-COOC 1-6烷基、-(C＝O)C 1-6烷基、氧代的取代基取代；
R 2、R 3、R 4和R 5分别独立地选自H、卤素、-CN、-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基、COOC 1-6烷基、-OR A；所述-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基任选地被一个或多个氢、卤素、-OR A取代；
且R 1、R 2、R 3、R 4和R 5不同时选自H；
或R 1、R 2与其相连的原子形成-C 3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基；所述-C 3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基、-OR A、氧代、-C 3-6环烷基取代；
或R 2、R 3与其相连的原子形成-C 3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基；所述-C 3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基、-OR A、氧代、-C 3-6环烷基取代；
或R 3、R 4与其相连的原子形成-C 3-6环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基；所述-C 3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基、-OR A、氧代、-C 3-6环烷基取代；
R 6、R 7、R 8和R 9分别独立地选自H、卤素、-C 1-6烷基、-OR A、5-10元杂芳基；所述-C 1-6烷基、5-10元杂芳基任选地一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基取代；
环A为5-10元杂环基；所述5-10元杂环基为单环杂环基或双环杂环基；
R 10选自-C 1-6烷基、5-6元杂环基、-OR A；所述-C 1-6烷基、5-10元杂环基任选地被一个或多个氢、卤素或-C 1-6烷基取代；
R A选自H、-C 1-6烷基、-C(＝O)NR BR C、3-6元杂环基；所述-C 1-6烷基、3-6元杂环基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基取代；
R B、R C独立地选自H、-C 1-6烷基、3-6元杂环基；所述-C 1-6烷基、3-6元杂环基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基取代。
在某些实施方案中，X选自-F、-Cl或-Br；优选地，X选自-Br。
在某些实施方案中，X 1为CR 1。
在某些实施方案中，R 1选自H、卤素、-CN、-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 3-6环烷基、-OR A、-COOC 1-6烷基、-(C＝O)C 1-6烷基；所述-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 3-6环烷基任选地被一个或多个选自氢、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基、-OR A、-COOC 1-6烷基、-(C＝O)C 1-6烷基、氧代的取代基取代。
在某些实施方案中，R 1选自H、F、-CF 3、-CH 3、-CN、-CH 2OH、-CH 2N(CH 3) 2、-COOCH 3、-CON(CH 3) 2、-OCH 3、
Figure PCTCN2022083919-appb-000003
Figure PCTCN2022083919-appb-000004
在某些实施方案中，X 2为CR 2。
在某些实施方案中，R 2选自H、卤素、-C 1-6烷基、COOC 1-6烷基、-OR A；所述-C 1-6烷基任选地被一个或多个氢、卤素、-OR A取代。
在某些实施方案中，R 2选自H、-F、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-COOCH 3、-OCH 3。
在某些实施方案中，R 1、R 2与其相连的原子形成-C 3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；所述-C 3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基、-OR A、氧代、-C 3-6环烷基取代。
在某些实施方案中，R 1、R 2与其相连的原子形成
Figure PCTCN2022083919-appb-000005
Figure PCTCN2022083919-appb-000006
在某些实施方案中，R 3选自H、卤素、-C 3-6环烷基、-OR A；所述-C 1-6烷基任选地被一个或多个氢、卤素、-OR A取代。
在某些实施方案中，R 3选自H、环丙基、-OCH 3、-OCH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2CH 2OCH 3、-NHCOOCH 2CH 3、F、Cl、-CN、-CH 3。
在某些实施方案中，R 2、R 3与其相连的原子形成3-10元杂环基、5-10元杂芳基；所述3-10元杂环基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基、-OR A、氧代、-C 3-6环烷基取代。
在某些实施方案中，R 2、R 3与其相连的原子形成
Figure PCTCN2022083919-appb-000007
Figure PCTCN2022083919-appb-000008
在某些实施方案中，R 4选自H、卤素、-CN、-C 1-6烷基；所述-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基任选地被一个或多个氢、卤素、-OR A取代。
在某些实施方案中，R 4选自H、F、Br、-CN、-CH 3、-OCH 3、-CF 3。
在某些实施方案中，R 3、R 4与其相连的原子形成6-10元芳基；所述6-10元芳基任选地被一个或多个氢、卤素-C 1-6烷基、-OR A、氧代、-C 3-6环烷基取代。
在某些实施方案中，R 3、R 4与其相连的原子形成
Figure PCTCN2022083919-appb-000009
在某些实施方案中，R 5选自H、卤素；优选地，R 5选自H、F。
在某些实施方案中，R 6选自H、卤素、-C 1-6烷基、-OR A；所述-C 1-6烷基任选地一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基取代。
在某些实施方案中，R 6选自H、-OCH 3、-CH 3、-F。
在某些实施方案中，R 7选自H、卤素、-C 1-6烷基、-OR A；所述-C 1-6烷基任选地一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基取代。
在某些实施方案中，R 7选自H、-OCH 3。
在某些实施方案中，R 6和R 7与其相连的原子形成3-10元杂环基。
在某些实施方案中，R 6和R 7与其相连的原子形成
Figure PCTCN2022083919-appb-000010
在某些实施方案中，R 8选自H、-C 1-6烷基、-OR A、5-10元杂芳基；所述-C 1-6烷基、5-10元杂芳基任选地一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基取代。
在某些实施方案中，R 8选自H、-CH 3、-OCH 3、
Figure PCTCN2022083919-appb-000011
Figure PCTCN2022083919-appb-000012
在某些实施方案中，R 8选自-CH 2CH 3、-CH 2CN、-OCF 3、
Figure PCTCN2022083919-appb-000013
Figure PCTCN2022083919-appb-000014
在某些实施方案中，R 9选自H、-C 1-6烷基；所述-C 1-6烷基任选地一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基取代。
在某些实施方案中，R 9选自H、-CH 3。
在某些实施方案中，R 9选自
Figure PCTCN2022083919-appb-000015
在某些实施方案中，环A为5-10元杂环基；所述5-10元杂环基为单环杂环基；优选地，环A选自
Figure PCTCN2022083919-appb-000016
在某些实施方案中，环A为5-10元杂环基；所述5-10元杂环基为单环杂环基；优选地，环A选自
Figure PCTCN2022083919-appb-000017
在某些实施方案中，环A为5-10元杂环基；所述5-10元杂环基为双环杂环基；优选地，环A选自
Figure PCTCN2022083919-appb-000018
在某些实施方案中，环A为5-10元杂环基；所述5-10元杂环基为双环杂环基；优选地，环A选自
Figure PCTCN2022083919-appb-000019
在某些实施方案中，环A为
Figure PCTCN2022083919-appb-000020
在某些实施方案中，R 10选自-C 1-6烷基、5-6元杂环基、-OR A；所述-C 1-6烷基、5-10元杂环基任选地被一个或多个氢、卤素或-C 1-6烷基取代。
在某些实施方案中，R 10选自
Figure PCTCN2022083919-appb-000021
-OCH 3、-CH 3。
在某些实施方案中，R 10选自-N(CH 3) 2、
Figure PCTCN2022083919-appb-000022
Figure PCTCN2022083919-appb-000023
在某些实施方案中，式I所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘化化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物选自式II-式VI中的任一种：
Figure PCTCN2022083919-appb-000024
Figure PCTCN2022083919-appb-000025
在某些实施方案中，式I所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘化化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物选自式II-a-式II-i：
Figure PCTCN2022083919-appb-000026
Figure PCTCN2022083919-appb-000027
在某些实施方案中，式I所述化合物选自：
乙基3-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)丙酸酯；
3-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)丙酸；
3-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)丙-1-醇；
1-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇；
7-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮；
7-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-醇；
5-溴-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-溴-N4-(2-(2-氟丙烷-2-基)苯基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
5-溴-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-(1，2，2，2-四氟乙基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
2-(3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)萘-2-基)丙-2-醇；
甲基2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸酯；
甲基3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸酯；
5-溴-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-(1-甲氧基乙基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-溴-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-(甲氧基甲基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-溴-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-溴-N4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(苯并呋喃-7-基)-5-溴-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-溴-N4-(2，3-二甲氧基苯基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(苯并[d][1，3]二氧杂-4-基)-5-溴-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
8-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1,2,3,4-四氢萘-2-醇；
8-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮；
8-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1，2，3，4-四氢萘-1-醇；
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲醇；
5-溴-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-环丙基苯基)丙-2-醇；
2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二甲基氨基甲酸酯；
(3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲醇；
2-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧-5-基)丙-2-醇；
5-溴-N4-(苯并二氢吡喃-8-基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2-，4-二胺；
1-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙-1-酮；
5-溴-N4-(2-(1-(氟乙基)苯基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-溴-N4-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-溴-N4-(5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
8-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮；
1-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙烷-1-醇；
8-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1,2,3,4-四氢萘-1-醇；
1-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)乙烷-1-醇；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇；
2-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)丙-2-醇；
2-(2-环丙基-6-((5-氟-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烷-2–醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5--5-噻唑-5-基)苯基))氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5--5-噻唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇；
5-溴-N-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N-(2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-溴-N-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N-(2-((3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-溴-N-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N-(2-(((3-甲基氧杂环丁-3-基)氧基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-溴-N-(5-氟-2-((3-甲基氧杂环丁-3-基)氧基)苯基)-N-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1)-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基])-5-(噻唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,6-二氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-氟苯基)丙-2-醇；
2-(3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)吡啶基-4-基)丙-2-醇；
1-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)乙烷-1-醇；
3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(2-羟基丙-2-基)苄腈；
8-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮；
8-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基])嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
8-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1,2,3,4-四氢萘-1-醇；
8-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2,5-二甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(3-(5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙-1-醇；
2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺；
5-溴-N 4-(2-((二甲氨基)甲基)-5-氟苯基)-N 2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
(3-(5-溴-2-((2,5-二甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲醇；
1-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)环丁烷-1-醇；
2-(2-((5-溴-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(3-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)噻吩-2-基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-氟-5-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
5-溴-N 4-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N 2-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
1-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙-1-酮；
2-(4-氟-2-((5-氟-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；
2-(3-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2,5-二甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
7-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮；
7-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮；
7-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮；
5-溴-N 4-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N 2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基))哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙-2-醇；
2-(5-((5-溴-4-((5-氟-2-(2-羟基丙-2-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)乙腈；
2-(5-((5-溴-4-((2-甲基-3-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)乙腈；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
N 4-(苯并[d][1,3]二氧代-4-基)-5-溴-N  2-(2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
5-溴-N 4-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N 2-(5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(4-氟-2-((2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇；
(R)-2-(2-((5-溴-2-((4-(2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(4-氟-2-((2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-氯-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-环丙基苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((4-(2-((二甲氨基)甲基)吗啉代)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2,5-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((4-(3-(二甲氨基)哌啶-1-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(4-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(6-甲基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((4-(5-(二甲氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
3-(5-((5-溴-4-((2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙醇；
N 4-(苯并[d][1,3]二恶英-4-基)-5-溴-N 2-(5-(3-(二甲氨基)丙基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(3-甲氧基丙基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-甲氧基丙基)苯基)丙烷-2-醇；
5-((5-溴-4-((5-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯腈；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丙-2-醇；
2-(5-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[d][1,3]二恶英-4-基)丙-2-醇；
(S)-2-(2-((5-溴-2-((3-甲基-1,2,3,4,4a，5-六氢苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙烷-2-醇；
(S)-2-(2-((5-溴-2-((9-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4,4a，5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-6,6a,7,8,9,10-六氢苯并[b]吡啶并[1,2-d][1,4]恶嗪-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
N-(5-((5-溴-4-((2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙酰胺；
2-(2-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1'-甲基-[1,4'-联哌啶]-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲基-1-(1'-甲基-[1,4'-联哌啶]-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
1-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙-1-酮；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基))吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
1-(5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚-3-甲醛；
1-(5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚-3-甲醛；
2-(2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((3-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((3-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基))苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基))苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-氟-3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
5-溴-N4-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N2-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
5-溴-N2-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶))-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二氟苯基)丙-2-醇；
5-溴-N4-(2-环丙基-5-甲氧基喹啉-6-基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基))苯基)嘧啶-2,4-二胺；
5-溴-N4-(2-环丙基-5-甲氧基喹啉-6-基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基))苯基)嘧啶-2,4-二胺；
5-溴-N4-(2-环丙基-5-甲氧基喹啉-6-基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基))苯基)嘧啶-2,4-二胺；
5-溴-N4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯酚；
5-溴-N4-(2-环丙基-5-(甲氧基甲基)喹啉-6-基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(5-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-乙基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-6-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-6-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((3-(甲氧基甲基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((3-(羟甲基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙-2-醇；
4-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(2-羟基丙-2-基)苄腈；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氯苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-氯-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((4-(4-环戊基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-((2-甲氧基乙基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)嘧啶)-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
2-(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氟苯基)丙-2-醇；和
2-(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氟苯基)丙-2-醇。
本发明的第二个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包括：所述式I所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘化化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物作为活性成分及至少一种药学上可接受的辅料，例如载体或赋形剂。
本发明的第三个目的是提供一种抑制各种不同形式EGFR突变的方法，包括L858R、△19del、T790M和C797S突变中的一种或多种，所述方法包括给患者施用式I所示任一化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘化化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物。
本发明的第四个目的是提供一种治疗EGFR驱动的癌症的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的式I所示任一化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘化化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物。
在某些实施方案中，EGFR驱动的癌症的特征在于存在选自以下的一种或多种突变：(i)C797S，(ii)L858R和C797S，(iii)C797S和T790M，(iv)L858R，T790M，和C797S，或(v)△19del，T790M和C797S。
在某些实施方案中，EGFR驱动的癌症是结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、脑癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
在某些实施方案中，所述肺癌为EGFR L858R/T790M/C797S或EGFR △19del/T790M/C797S突变的非小细胞肺癌。
本发明的第五个目的是提供一种抑制患者体内突变型EGFR的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的式I所示任一化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘化化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物。
本发明的第六个目的是提供一种本发明式I所示任一化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘化化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物、溶剂化物或其药物组合物在制备药物中的用途。
在某些实施方案中，其中所述药物用于治疗或预防癌症。
在某些实施方案中，其中癌症是结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、脑癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
在某些实施方案中，所述肺癌为EGFR L858R/T790M/C797S或EGFR △19del/T790M/C797S突变的非小细胞肺癌。
定义和说明
上述通式中使用的一般化学术语具有其通常的含义。例如，除非另有说明，本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括F、Cl和Br。
除非另有说明，本文所用的烷基包括具有直链或支链饱和一价烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基。类似地，如在C 1-8烷基中的C 1-8被定义为将该基团鉴定为具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链排列。
烷氧基是由前述直链，支链或环状烷基形成的氧醚。
除非另有说明，本文所用的术语“芳基”是指含有碳环原子的未取代或取代的单环或多环环系。优选的芳基是单环或双环6-10元芳环系统。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。
除非另有说明，本文所用的术语“杂芳基”表示未取代或取代的稳定的五元或六元单环芳环系统或未取代或取代的九元或十元苯并稠合杂芳环系或双环杂芳环系统。优选碳原子和1-4个选自N，O或S的杂原子，并且其中氮或硫杂原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化。杂芳基可以连接在任何杂原子或碳原子上，产生稳定的结构。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并恶唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤基、喹啉基或异喹啉基。
术语“环烷基”指具有碳原子的环状饱和烷基链，例如环丙基，环丁基，环丁基，环戊基。
除非另有说明，本文所用的术语“杂环基”表示稳定的含杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的，它们包含碳原子和1-4个选自N，O或S的杂原子，并且其中氮或硫杂原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化。杂环基可以连接在任何杂原子或碳原子上，产生稳定的结构。杂环基的实例包括但不限于环氧乙烷基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢吡咯基、四氢呋喃基等。
术语“取代的”是指其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基取代的基团。典型的取代基包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、C 1-8烷基、C 3-12环烷基、-OR 1、SR 1、＝O、＝S、-C(O)R 1、-C(S)R 1、＝NR 1、-C(O)OR 1、-C(S)OR 1、-NR 1R 2、-C(O)NR 1R 2、氰基、硝基、-S(O) 2R 1、-OS(O 2)OR 1、-OS(O) 2R 1、-OP(O)(OR 1)(OR 2)；其中R 1和R 2独立地选自-H、低级烷基、低级卤代烷基。在一些实施方案中，取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、t-丁氧基、-SCH 3、-SC 2H 5，甲醛基，-C(OCH 3)、氰基、硝基、CF 3、-OCF 3、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺酰基和乙酰基。
取代的烷基的实施例包括但不限于2-氨基乙基，2-羟基乙基，五氯乙基，三氟甲基，甲氧基甲基，五氟乙基和哌嗪基甲基。
取代的烷氧基的实施例包括但不限于氨基甲氧基，四氟甲氧基，2-二乙基氨基乙氧基，2-乙氧基羰基乙氧基，3-羟基丙氧基。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合产生的任何产品。因此，含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。此外，化合物的一些结晶形式可以作为多晶型存在，并且因此旨在包括在本发明中。另外，一些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或常见的有机溶剂，这些溶剂化物也包括在本发明的范围内。
本发明化合物也可以药学上可接受的盐的形式存在。对于在医药中使用，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。药学上可接受的酸性/阴离子盐通常采用其中碱性氮用无机酸或有机酸质子化的形式。代表性的有机或无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精或三氟乙酸。药学上可接受的碱性/阳离子盐包括但不限于铝、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂、镁、钾、钠和锌。
本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是指很容易在体内转化成所需化合物的功能性衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括用特定公开的化合物描述的各种病症的治疗或用可能未具体公开的化合物，但给予受试者后体内转化为特定化合物的化合物。 有关选择和制备合适药物前体衍生物的常规方法，已记载在例如《药物前体设计》(Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985)这类书中。
显然的，一个分子中任何取代基或特定位置的变量的定义是独立于分子中其他位置的。很容易理解，本领域普通技术人员可以通过现有技术手段及本发明中所述的方法来选择本发明中的化合物的取代基或取代形式，以获得化学上稳定且易于合成的化合物。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
上述式I没有确切定义该化合物某一位置的立体结构。本发明包括式I所示化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。进一步地，立体异构体的混合物及分离出的特定的立体异构体也包括在本发明中。制备此类化合物的合成过程中，或使用本领域普通技术人员公知的外消旋化或差向异构化的过程中，制得的产品可以是立体异构体的混合物。
当式I所示化合物存在互变异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的互变异构体和其药学上可接受的盐，及它们的混合物。
当式I所示化合物及其药学上可接受的盐存在溶剂化物或多晶型时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂类型没有特别的限定，只要该溶剂是药理学上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等类似的溶剂都可以采用。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，方便地制得其相应的盐。从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜(高价和低价)、三价铁、亚铁、锂、镁、锰(高价和低价)、钾、钠、锌之类的盐。特别优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。药学上可接受的能够衍生成盐的无毒有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括环胺及含有取代基的胺，如天然存在的和合成的含取代基的胺。能够成盐的其他药学上可接受的无毒有机碱，包括离子交换树脂以及精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N',N'-二苄乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸，甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明提供的化合物是碱时，可以从药学上可接受的无毒的酸，包括无机酸和有机酸，方便制得其相应的盐。这样的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸等。较优地，柠檬酸、氢溴酸、甲酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。更优地，甲酸和盐酸。由于式I所示化合物将作为药物应用，较优地，使用一定纯度，例如，至少为60％纯度，比较合适的纯度为至少75％，特别合适地纯度为至少98％(％是重量比)。
本发明提供的药物组合物包括作为活性组分的式I所示化合物(或其药学上可接受的盐)、一种药学上可接受的赋形剂及其他可选的治疗组分或辅料。尽管任何给定的情况下，最适合的活性组分给药方式取决于接受给药的特定的主体、主体性质和病情严重程度，但是本发明的药物组合物包括适于口腔、直肠、局部和不经肠道(包括皮下给药、肌肉注射、静脉给药)给药的药物组合物。本发明的药物组合物可以方便地以本领域公知的单位剂型存在和药学领域公知的任何制备方法制备。
实际上，根据常规的药物混合技术，本发明式I所示化合物，或药物前体，或代谢物，或药学上可接受的盐，可以作为活性组分，与药物载体混合成药物组合物。所述药物载体可以采取各种各样的形式，这取决于期望采用的给药方式，例如，口服或注射(包括静脉注射)。因此，本发明的药物组合物可以采用适于口服给药的独立单元，如包含预定剂量的活性组分的胶囊剂、扁囊剂或片剂。进一步地，本发明的药物组合物可采用粉末、颗粒、溶液、水性悬浮液、非水液体、水包油型乳液，或油包水型乳液形式。另外，除了上述提到的常见的剂型，式I所示化合物或其药学上可接受的盐，也可以通过控释的方式和/或输送装置给药。本发明的药物组合物可以采用任何制药学上的方法制备。一般情况下，这种方法包括使活性组分和组成一个或多个必要成分的载体缔合的步骤。一般情况下，所述药物组合物经由活性组分与液体载体或精细分割的固体载体或两者的混合物经过统一的密切的混合制得。另外，该产品可以方便地制备成所需要的外观。
因此，本发明的药物组合物包括药学上可接受的载体和式I所示化合物或其立体异构体、互变异构体，多晶型物、溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药物前体。式I所示化合物或其药学上可接受的盐，与其他一种或多种具有治疗活性的化合物的联合用药也包括在本发明的药物组合物中。
本发明采用的药物载体可以是，例如，固体载体、液体载体或气体载体。固体载体，包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸。液体载体，包括糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体，包括二氧化碳和氮气。制备药物口服制剂时，可以使用任何制药学上方便的介质。例如，水、乙二醇、油类、醇类、增味剂、防腐剂、着色剂等可用于口服的液体制剂如悬浮剂、酏剂和溶液剂；而载体，如淀粉类、糖类、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于口服的固体制剂如散剂、胶囊剂和片剂。考虑到易于施用，口服制剂首选片剂和胶囊，在此应用固体药学载体。可选地，片剂包衣可使用标准的水制剂或非水制剂技术。
含有本发明化合物或药物组合物的片剂可通过压缩或模塑成型，可选地，可以与一种或多种辅助组分或辅药一起制成片剂。活性组分以自由流动的形式如粉末或颗粒，与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合，在适当的机器中，通过压缩可以制得压缩片。用一种惰性液体稀释剂浸湿粉末状的化合物或药物组合物，然后在适当的机器中，通过模塑可以制得模塑片。较优地，每个片剂含有大约0.05mg到5g的活性组分，每个扁囊剂或胶囊剂含有大约0.05mg到5g的活性组分。例如，拟用于人类口服给药的配方包含约0.5mg到约5g的活性组分，与合适且方便计量的辅助材料复合，该辅助材料约占药物组合物总量的5％至95％。单位剂型一般包含约1mg到约2g的活性组分，典型的是25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
本发明提供适用于注射的药物组合物，包括无菌水溶液或分散体系。进一步地，上述药物组合物可以制备成无菌粉末形式以用于即时配制无菌注射液或分散液。无论如何，最终的注射形式必须是无菌的，且为了易于注射，必须是易于流动的。此外，所述药物组合物在制备和储存过程中必须稳定。因此，优选地，所述药物组合物要在抗微生物如细菌和真菌污染的条件下保存。载体可以是溶剂或分散介质，例如，水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇)、植物油及其适当的混合物。
本发明提供的药物组合物可以是适于局部用药的形式，例如，气溶胶、乳剂、软膏、洗液、撒粉或其他类似的剂型。进一步地，本发明提供的药物组合物可以采用适于经皮给药设备使用的形式。利用本发明式I所示化合物，或其药学上可接受的盐，通过常规的加工方法，可以制备这些制剂。作为一个例子，乳剂或软膏通过加入约5wt％到10wt％的亲水性材料和水，制得具有预期一致性的乳剂或软膏。
本发明提供的药物组合物，可以以固体为载体，适用于直肠给药的形式。单位剂量的栓剂是最典型的剂型。适当的辅料包括本领域常用的可可脂和其他材料。栓剂可以方便地制备，首先药物组合物与软化或熔化的辅料混合，然后冷却和模具成型而制得。
除了上述提到的辅料组分外，上述制剂配方还可以包括，适当的，一种或多种附加的辅料组分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂和防腐剂(包括抗氧化剂)等。进一步地，其他的辅药还可以包括调节药物与血液等渗压的促渗剂。包含式I所示化合物，或其药学上可接受的盐的药物组合物，可以制备成粉剂或浓缩液的形式。
一般情况下，治疗上述所示的状况或不适，药物的剂量水平约为每天0.01mg/kg体重到150mg/kg体重，或者每个病人每天0.5mg到7g。例如，炎症、癌症、牛皮癣、过敏/哮喘、免疫系统的疾病和不适、中枢神经系统(CNS)的疾病和不适，有效治疗的药物剂量水平为每天0.01mg/kg体重到50mg/kg体重，或者每个病人每天0.5mg到3.5g。
但是，可以理解，可能需要比上述那些更低或更高的剂量。任何特定病人的具体剂量水平和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、综合健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物联用的情况和接受治疗的特定疾病的严重程度。
从以下对本发明的书面描述中，这些和其他方面将变得显而易见。
提供以下实施例以更好地说明本发明。除非另有明确说明，否则所有份数和百分比均以重量计，所有温度均为摄氏度。
本发明将通过具体实施例更详细地描述。提供以下实施例是为了说明的目的，而不是以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到可以改变或修改各种非关键参数以产生基本相同的结果。根据本文所述的至少一种测定方法，已发现实施例的化合物可以抑制L858R、△19del、T790M和C797S任一种或多种突变。
实施例
应理解，前面的一般性描述和以下的详细描述仅是示例性和说明性的，并不是对要求保护的任何主题的限制。除非另有明确说明，否则所有份数和百分比均以重量计，所有温度均为摄氏度。本文所述的化合物可以从商业来源获得或通过如下所示的常规方法使用市售原料和试剂合成。
以下缩写已在实施例中使用：
AcOH：乙酸；
DIEA：N,N-二异丙基乙胺；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲基亚砜；
EA：乙酸乙酯；
HEPES：4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸；
Pd(OAc) 2：醋酸钯；
PPh 3：三苯基膦；
Cs 2CO 3：碳酸铯；
K 2CO 3：碳酸钾；
DCM：二氯甲烷；
NaOH：氢氧化钠；
ACN：乙腈；
NaH：氢化钠；
THF：四氢呋喃；
KOH：氢氧化钾；
Ruphos：2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯；
Ruphos Pd-G3：甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；
HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
PE：石油醚；
DCE：1,2-二氯乙烷；
NMP：N-甲基吡咯烷酮；
n-BuOH：正丁醇；
PTSA：对甲苯磺酸；
PTLC：制备薄层层析；
PDC：重铬酸吡啶嗡；
LCMS：液相色谱-质谱；
h或hrs：小时；
Pd/C：钯碳；
MeOH：甲醇；
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮；
TLC：制备型薄层色谱；
Xantphos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。
实施例1化合物L-001的合成
乙基3-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)丙酸酯
Figure PCTCN2022083919-appb-000028
步骤一：化合物1-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000029
于100ml单口瓶中，将化合物1-1(25g，172.23mmol)溶于浓硫酸(100mL)中，0℃下滴加浓硝酸(16.28g，258.34mmol)，滴加完毕室温搅拌2h。TLC监控原料反应完全。将反应液缓慢倒入2L冰水中淬灭，析出淡黄色固体，搅拌1h，过滤，滤饼用1L水淋洗，收集滤饼，烘干得到化合物1-2(24.5g，128.84mmol，产率：74.81％)。MS:191.04[M+H] +
步骤二：化合物1-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000030
于500ml单口瓶中，将化合物1-2(24.5g，128.84mmol)溶于三氯氧膦(200mL)中，加热至100℃搅拌过夜。LCMS监控原料反应完全。将反应液降至室温，浓缩，残余物倒入1L冰水中，搅拌0.5h，过滤，滤饼用1L水淋洗。收集滤饼，烘干得到化合物1-3(25g，119.85mmol，产率：93.02％)。
步骤三：化合物1-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000031
于250ml单口瓶中将化合物1-6(5g，23.97mmol)，环丙基硼酸(4.11g，47.94mmol)，醋酸钯(352.65mg，2.40mmol)，三苯基膦(1.26g，4.80mmol)，Cs 2CO 3(15.35g，47.94mmol)加入甲苯(50mL)和H 2O(20mL)混合溶剂中，氮气保护下加热至100℃，搅拌12h。LCMS监控反应完全，冷却至室温。加入40mL水，分液，取有机相，用乙酸乙酯(3x40mL)萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)。得到化合物1-4(3.50g，16.36mmol，产率：68.23％)黄色固体。MS:215.07[M+H] +
步骤三：化合物1-5的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000032
于100ml单口瓶中，将化合物1-4(3.50g)溶于MeOH(60mL)，抽真空充氮气，加入Pd/C(1.00g，10％)，抽真空通入H 2，室温反应3h。LCMS监控反应完毕，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗滤饼，收集有机相，浓缩，得到化合物1-5(3.1g)。MS:185.10[M+H] +
步骤四：化合物1-5的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000033
于100ml单口瓶中，将化合物1-4(3g，16.30mmol)溶于冰醋酸(30mL)中，室温滴加氯化碘(3.17g，19.57mmol)的醋酸(10mL)溶液，加毕继续室温搅拌2h。LCMS监控原料反应完全。在反应液中加入100mL正己烷稀释，有固体析出，过滤，滤饼用正己烷淋洗，抽干。将滤饼溶于DCM:MeOH＝10:1的混合溶剂中，依次用饱和碳酸钠溶液洗2次，饱和硫代硫酸钠溶液洗2次，饱和氯化钠洗1次，干燥，过滤，浓缩。残余物Flash硅胶柱纯化(A:DCM，B:MeOH；MeOH由0-5％，20min)得到化合物1-6(4.1g)。MS:311.00[M+H] +
步骤五：化合物L-001-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000034
向反应瓶中依次加入化合物1-6(3.00g，9.67mmol)，丙烯酸乙酯(1.94g，19.34mmol)，醋酸钯(0.43g，1.93mmol)，三乙胺(4.15mL，29.02mmol)和乙腈(30mL)混合均匀，氮气保护，升温至85℃，加热搅拌过夜。LCMS监控反应结束，停止反应。旋干，柱层析石油醚：乙酸乙酯(3:1)纯化得到产品化合物L-001-1(1.00g，3.54mmol，36％)。MS:283.14[M+H] +
步骤六：化合物L-001-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000035
向反应瓶中依次加入化合物L-001-1(1.00g，3.54mmol)、Pd/C(0.2g，10％)和MeOH(30mL)，氢气环境下室温搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到目标产物化合物L-001-2(900mg，4.08mmol，89％)。MS:285.15[M+H] +
步骤七：化合物L-001-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000036
于反应瓶中依次加入化合物L-001-2(1.00g，3.52mmol)，5-溴-2，4-二氯嘧啶(1.60g，7.04mmol)，碳酸铯(2.86g，8.79mmol)，DMF(15mL)，加热至100℃搅拌2h。LCMS监控反应完毕。将反应冷却到室温，倒入到30mL水中，加入50mL乙酸乙酯，分液，2x25mL饱和食盐水洗，旋干，柱层析石油醚：乙酸乙酯(3:1)得到产品，化合物L-001-3(400mg，0.84mmol，23％)。MS:475.05[M+H] +
步骤八：化合物14-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000037
向反应瓶中依次加入化合物10-1(1g，5.40mmol)，13-3(1.19g，6.48mmol)，K 2CO 3(1.49g，10.8mmol)和DMSO(10mL)，升温至90℃，加热搅拌过夜。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液加入50mLDCM，水洗(100x2mL)，100mL饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，乙醚打浆，抽滤，干燥，得到14-1(1.61g，4.62mmol)黄色固体。MS:349.22[M+H] +
步骤九：化合物14-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000038
向反应瓶中依次加入化合物14-1(1.61g，4.62mmol)、Pd/C(0.5g，10％)和MeOH(30mL)，通入H 2，反应液室温搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到目标产物化合物14-2(1.3g，4.08mmol)。MS:319.24[M+H] +
步骤十：化合物L-001的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000039
向反应瓶中依次加入化合物L-001-3(200mg，0.42mmol)，化合物14-2(201mg，0.63)，对甲苯磺酸(181mg，1.05mmol)和n-BuOH(5mL)，110℃搅拌4h。LCMS监控反应完全，冷却至室温，旋干，加入15mL DCM和15mL饱和碳酸钠水溶液，搅拌10min，分液，10x2mL DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，5mL DCM溶解，过滤，加入20mL ACN超声5min，过滤，真空干燥得到产品化合物L-001(200mg，0.26mmol，63％)。MS:757.31[M+H] +
实施例2化合物L-002的合成
3-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)丙酸
Figure PCTCN2022083919-appb-000040
步骤一：化合物L-002的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000041
于反应瓶中依次加入化合物化合物L-001(50mg，0.07mmol)溶于THF(5mL)，水(5mL)中，MeOH(2mL)，NaOH(13mg，0.33mmol)混合均匀，室温反应1h。直接反相柱纯化，流动相A：体积比为0.05％FA水溶液；B：ACN；梯度0-50％B，20min。得到产品化合物L-002的甲酸盐(13mg，0.02mmol，27％)。MS:729.28[M+H] +
实施例3化合物L-003的合成
3-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)丙-1-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000042
步骤一：化合物L-003的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000043
于反应瓶中依次加入化合物L-001(50mg，0.07mmol)溶于THF(5mL)中，冰浴下加入四氢铝锂的THF溶液(0.06mL，0.14mmol，2.5M)，保温反应10min，加入1mL水终止反应。过反相柱反相柱纯化，流动相A：水(0.05％HCl)；B：ACN；梯度0-50％B，20min。得到产品化合物L-001的盐酸盐(13mg，0.02mmol，28％)。MS:715.30[M+H] +
实施例4化合物L-004的合成
1-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2，2，2-三氟乙烷-1-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000044
步骤一：化合物L-004-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000045
于反应瓶中依次加入化合物2-氨基苯甲醛(2.0g，6.73mmol)，5-溴-2，4-二氯嘧啶(7.52g，33.02mmol)，DIEA(5.45mL，16.84mmol)，n-BuOH(15mL)，加热至110℃搅拌12h。LCMS监控反应完毕。冷却到室温，过滤，2x5mL石油醚淋洗，真空干燥的到产品化合物L-004-1(1.7g，5.45mmol，32.9％)。MS:311.95[M+H]+
步骤二：化合物L-004-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000046
将化合物L-004-1(1.70g，5.44mmol)、碳酸钾(1.88g，13.60mmol)、DMF(20mL)混合均匀，室温下加入(三氟甲基)三甲基硅烷(1.55g，10.88mmol)缓慢加入，保温反应2h。LCMS监控反应完全。将反应液倒入30mL水中，调节PH＝4，保温搅拌1h。加入50mL乙酸乙酯，3x20mL饱和食盐水洗。柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯(3:1)得到产品。L-004-2的MS:381.95[M+H] +
步骤三：化合物L-004的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000047
化合物L-004的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-004-2。化合物L-004的MS:664.21[M+H] +
实施例5化合物L-005的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000048
步骤一：化合物L-005-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000049
将化合物L-004-2(1.50g，3.92mmol)，PDC(1.47g，3.92mmol)，氯仿(15mL)混合均匀，60摄氏度反应24h。LCMS监控反应。柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯(3：1)得到产品。化合物L-005-1的MS:379.93[M+H] +
步骤二：化合物L-005-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000050
将化合物L-005-1的合成方法和化合物L-004-2的合成方法相同，只是将原料化合物L-004-1替换为化合物L-005-1。L-005-2的MS:449.94[M+H] +
步骤三：化合物L-005的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000051
化合物L-005的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-005-2。化合物L-005的MS:732.20[M+H] +
实施例6化合物L-006的合成
7-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮
Figure PCTCN2022083919-appb-000052
步骤一：化合物L-006-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000053
将7-氨基-2,3-二氢-1-茚酮(200mg，1.36mmol)溶于DMF(5mL)中，冰浴下加入NaH(108mg 2.72mmol，60％)缓慢加入5-溴-2,4-二氯嘧啶(614mg，2.72mmol)。室温反应30min。将反应液倒入10mL水中，过滤，真空干燥，用石油醚：乙酸乙酯(3:1)打浆得到产品L-006-1(50mg，0.15mmol)。化合物L-006-1的MS:337.96[M+H] +
步骤二：化合物L-006的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000054
化合物L-006的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-006-1。化合物L-006的MS:620.23[M+H] +
实施例7化合物L-007的合成
7-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000055
步骤一：化合物L-007的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000056
化合物L-007和的合成方法和化合物L-023的合成方法相同只是将原料化合物L-022替换为化合物L-006。化合物L-007的MS:622.24[M+H] +
实施例8化合物L-008的合成
5-溴-N 2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 4-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000057
步骤一：化合物L-008-1
Figure PCTCN2022083919-appb-000058
将化合物L-042-2(300mg，0.88mmol)溶于二氯甲烷中(15mL)，降温至-50摄氏度。缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(710mg，4.38mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液。自然升温到0摄氏度。LCMS监控反应完全。加入5mL水萃灭反应，旋干，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯(1:1)得到产品。化合物L-008-1的MS:343.99[M+H] +
步骤二：化合物L-008的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000059
向反应瓶中依次加入化合物L-008-1(150mg，0.44mmol)，化合物14-2(208mg，0.65)，对甲苯磺酸(187mg，1.09mmol)和n-BuOH(5mL)，110℃搅拌10h。LCMS监控反应完全，冷却至室温，旋干，过反相柱纯化流动相A水(0.05％HCOOH)，B CAN梯度0-50％B，浓缩至无乙腈。加入15mL DCM和15mL饱和碳酸钠水溶液，搅拌10min，分液，10 x 2mL DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，5mL DCM溶解，过滤，加入20mL ACN超声5min，过滤，真空干燥得到产品化合物L-008(48mg，0.08mmol)。化合物L-008的MS:606.25[M+H] +
实施例9化合物L-009的合成
5-溴-N 4-(2-(2-氟丙烷-2-基)苯基)-N 2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000060
步骤一：化合物L-009的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000061
将化合物L-042(130mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷中(10mL)，降温至-50摄氏度。缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(167mg，1.05mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。自然升温到0摄氏度。LCMS监控反应完全。加入1mL水萃灭反应，加入2mLDMSO，旋干DCM，残余液反相柱纯化纯化，流动相A:0.05HCl水(0.05％HCl)；B:ACN；梯度0-50％B,20min。得到产品化合物L-009的盐酸盐(48mg，36％)。MS:626.25[M+H] +
实施例10化合物L-010的合成
5-溴-N 2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 4-(2-(1，2，2，2-四氟乙基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000062
步骤一：化合物L-010的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000063
将化合物L-010的合成方法和化合物L-009的合成方法相同，只是将原料化合物L-042替换为L-005。化合物L-010的MS:666.21[M+H] +
实施例11化合物L-011的合成
2-(3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)萘-2-基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000064
步骤一：化合物L-011-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000065
将3-氨基-2-萘甲酸(500mg)溶于甲醇(10mL)，冰浴下加入浓硫酸(2mL)，回流反应应过夜。将反应液冷却到室温，倒入20mL水中，调节PH为10，3 x 15mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干有机相，得到L-011-1(300mg)的MS:202.08[M+H] +
步骤二：化合物14-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000066
化合物14-2的合成方法和L-026-1的合成方法相同，只是将原料化合物2-氨基-5-环丙基苯甲酸甲酯替换为化合物L-011-1。化合物14-2的MS:202.18[M+H] +
步骤三：化合物L-011-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000067
化合物L-011-3的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为化合物14-2。化合物L-011-3的MS:392.01[M+H] +
步骤四：化合物L-011的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000068
化合物L-011和的合成方法和化合物L-001的合成方法相同只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-011-3。化合物L-011的MS:664.29[M+H] +
实施例12化合物L-012的合成
甲基2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸酯
Figure PCTCN2022083919-appb-000069
步骤一：化合物L-012-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000070
化合物L-012-1的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为2-氨基苯甲酸甲酯。化合物L-012-1的MS:341.96[M+H] +
步骤二：化合物L-012的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000071
化合物L-012的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-012-1。化合物L-012的MS:624.22[M+H] +
实施例13化合物L-013的合成
甲基3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸酯
Figure PCTCN2022083919-appb-000072
步骤一：化合物L-013-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000073
化合物L-013-1的合成方法和化合物L-001-2的合成方法相同，只是将化合物L-001-1替换为化合物3-硝基苯甲酸甲酯。化合物L-013-1的MS:152.06[M+H] +
步骤二：化合物L-013-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000074
化合物L-013-2的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为L-013-1。化合物L-013-2的MS:341.96[M+H] +
步骤三：化合物L-013的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000075
化合物L-013的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-013-2。化合物L-013MS:624.22[M+H] +
实施例14化合物L-014的合成
5-溴-N 2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 4-(2-(1-甲氧基乙基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000076
步骤一：化合物L-014-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000077
将1-(2-硝基苯基)乙-1-酮(1.00g，6.05mmol)溶于甲醇(20mL)，冰浴下加入硼氢化钠(687mg，18.16mmol)。保温反应30min，TLC监控反应完全。加入40mL淬灭反应，20x3mLDCM萃取，合并有机箱，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到产品L-014-1(900mg，5.38mmol，89％)。
步骤二：化合物L-014-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000078
化合物L-014-1(900mg，5.38mmol)溶于DMF(10mL)中，冰浴下加入NaH(194mg，8.08mmol，60％)，保温搅拌20min。加入碘甲烷(0.67mL，10.77mmol)，室温反应1h。TLC监控反应完全。将反应液倒入30mL水中，加入40mL乙酸乙酯，分液，2x20mL饱和食盐水洗，旋干得到产品化合物L-014-2(900mg，4.97mmol，92％)。
步骤三：化合物L-014-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000079
化合物L-014-3的合成方法和化合物L-001-2的合成方法相同，只是将化合物L-001-1替换为化合物L-014-2。化合物L-014-3的MS:152.10[M+H] +
步骤四：化合物L-014-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000080
化合物L-014-4的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为化合物L-014-3。化合物L-014-4的MS:341.99[M+H] +
步骤五：化合物L-014的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000081
化合物L-014的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-014-3。化合物L-014的MS:624.26[M+H] +
实施例15化合物L-015的合成
5-溴-N 2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 4-(2-(甲氧基甲基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000082
步骤一：化合物L-015-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000083
将1-(溴甲基)-2-硝基苯(1.00g，4.63mmol)溶于甲醇(20mL)，冰浴下加入甲醇钠(375mg，6.94mmol)。室温反应3h。TLC监控反应完全。加入30mL水，3x20mL乙二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤，旋干，得到产品L-015-1(700mg，4.19mmol，90％)。
步骤二：化合物L-015-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000084
化合物L-015-2的合成方法和化合物L-001-2的合成方法相同，只是将化合物L-001-1替换为化合物L-015-1。化合物L-015-2的MS:138.08[M+H] +
步骤三：化合物L-015-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000085
化合物L-015-3的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为化合物L-015-2。化合物L-015-3的MS:327.98[M+H] +
步骤四：化合物L-015的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000086
化合物L-015的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-015-3。化合物L-015的MS:610.24[M+H] +
实施例16化合物L-016的合成
5-溴-N 2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000087
步骤一：化合物L-016-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000088
化合物L-016-1的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为2-甲氧基苯胺。化合物L-016-1的MS:313.96[M+H] +
步骤二：化合物L-016-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000089
化合物L-016的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-016-1。化合物L-016的MS:596.23[M+H] +
实施例17化合物L-017的合成
5-溴-N 4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-N 2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000090
步骤一：化合物L-017-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000091
化合物L-017-1的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为2，3-二氢苯并呋喃-7-胺。化合物L-017-1的MS:325.96[M+H] +
步骤二：化合物L-017的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000092
化合物L-017的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-017-1。化合物L-017的MS:608.23[M+H] +
实施例18化合物L-018的合成
N 4-(苯并呋喃-7-基)-5-溴-N 2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000093
步骤一：化合物L-018-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000094
化合物L-018-1的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为苯并呋喃-7-胺。化合物L-018-1的MS:323.95[M+H] +
步骤二：化合物L-018-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000095
化合物L-018的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-018-1。化合物L-018的MS:606.21[M+H] +
实施例19化合物L-019的合成
5-溴-N 4-(2，3-二甲氧基苯基)-N 2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000096
步骤一：化合物L-019-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000097
化合物L-019-1的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为2，3-二甲氧基苯胺。化合物L-019-1的MS:343.97[M+H] +
步骤二：化合物L-019-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000098
化合物L-019的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-019-1。化合物L-019的MS:626.24[M+H] +
实施例20化合物L-020的合成
N 4-(苯并[d][1，3]二氧杂-4-基)-5-溴-N 2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000099
步骤一：化合物L-020-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000100
化合物L-020-1的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为4-氨基-1，3-苯并二恶茂。化合物L-020-1的MS:327.94[M+H] +
步骤二：化合物L-020的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000101
化合物L-020的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-020-1。化合物L-020的MS:610.21[M+H] +
实施例21化合物L-021的合成
8-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000102
步骤一：化合物L-021-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000103
化合物L-021-1的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-萘酚。化合物L-021-1的MS:353.99[M+H] +
步骤二：化合物L-021的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000104
化合物L-021的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-021-1。化合物L-021的MS:636.26[M+H] +
实施例22化合物L-022的合成
8-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮
Figure PCTCN2022083919-appb-000105
步骤一：化合物L-022-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000106
化合物L-022-1的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为8-氨基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮。化合物L-022-1的MS:351.98[M+H] +
步骤二：化合物L-022的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000107
化合物L-022的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-022-1。化合物L-022的MS:634.24[M+H] +
实施例23化合物L-023的合成
8-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1，2，3，4-四氢萘-1-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000108
步骤一：化合物L-023的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000109
化合物L-022(120mg，0.19mmol)溶于THF(5mL)和MeOH(3mL)的混合溶剂中，冰浴下加入硼氢化钠(21mg，0.57mmol)，保温反应1h。LCMS监控反应完全。加入2mL丙酮，搅拌5min。旋干，旋干，过反相柱流动相A0.05FA水；B，ACN；梯度20-75％B 20min。得到化合物L-023的甲酸盐(79mg，65％)。MS:636.26[M+H] +
实施例24化合物L-024的合成
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000110
步骤一：化合物L-024的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000111
化合物L-024的合成方法和化合物L-003的合成方法相同，只是将化合物L-001替换为化合物L-012。化合物L-024的MS:596.23[M+H] +
实施例25化合物L-025的合成
5-溴-N 2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 4-(2-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000112
步骤一：化合物L-025-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000113
将2-(2-氨基苯基)丙-2-醇(300mg，1.98mmol)溶于ACN(10mL)中，冰浴下加入亚硝酸叔丁酯(307mg，2.98mmol)。加入叠氮基三甲基硅烷(343mg，2.98mmol)室温反应1h。TLC监控反应完全。旋干柱层析PE/EA＝5/1得到产品。L-025-1(300mg，1.69mmol，85％)。
步骤二：化合物L-025-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000114
化合物L-025-1的合成方法和化合物L-014-2的合成方法相同，只是将原料化合物L-014-1替换为化合物L-025-1。
步骤三：化合物L-025-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000115
化合物L-025-3的合成方法和化合物L-001-2的合成方法相同，只是将化合物L-001-1替换为化合物L-025-2。化合物L-025-3的MS:166.12[M+H] +
步骤四：化合物L-025-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000116
化合物L-025-4的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为化合物L-025-3。化合物L-025-4的MS:356.01[M+H] +
步骤五：化合物L-025的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000117
化合物L-025的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-025-4。化合物L-025的MS:638.27[M+H] +
实施例26化合物L-026的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-环丙基苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000118
步骤一：化合物L-026-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000119
将2-氨基-5-环丙基苯甲酸甲酯(1.00g，5.23mmol)溶于THF(20mL)，冰浴下加入甲基溴化镁(5.23mL，15.69mmol，2.5M)。室温反应1h。TLC监控反应完全。加入30mL水，3x20mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，旋干，得到产品L-026-1(900mg，4.71mmol，90％)。化合物L-026-1的MS:192.13[M+H] +
步骤二：化合物L-026-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000120
化合物L-026-2的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为化合物L-026-1。化合物L-026-2的MS:382.02[M+H] +
步骤三：化合物L-026的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000121
化合物L-026的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-026-2。化合物L-026的MS:664.29[M+H] +
实施例27化合物L-027的合成
2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二甲基氨基甲酸酯
Figure PCTCN2022083919-appb-000122
步骤一：化合物L-027-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000123
将2-硝基苯酚(1.00g，7.19mmol)、三乙胺(3mL，21.56mmol)溶于甲苯(20mL)中，室温下加入二甲基氨基甲酰氯(2.32g，21.56mmol)。100摄氏度反应12h。TLC监控反应完全。加入30mL水，3x20mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，旋干，得到产品L-027-1(1.20g，5.71mmol，79％)。化合物L-027-1的MS:211.06[M+H] +
步骤二：化合物L-027-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000124
化合物L-027-2的合成方法和化合物L-001-2的合成方法相同，只是将化合物L-001-1替换为化合物L-027-1。化合物L-027-2的MS:181.09[M+H] +
步骤三：化合物L-027-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000125
化合物L-027-3的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为化合物L-027-2。化合物L-027-3的MS:370.98[M+H] +
步骤四：化合物L-027的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000126
化合物L-027的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-027-3。化合物L-027的MS:653.25[M+H] +
实施例28化合物L-028的合成
(3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000127
步骤一：化合物L-028的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000128
化合物L-028的合成方法和化合物L-003的合成方法相同，只是将化合物L-001替换为化合物L-013。化合物L-028的MS:596.23[M+H] +
实施例29化合物L-029的合成
2-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧-5-基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000129
步骤一：化合物L-029-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000130
将化合物2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-5-羧酸(2.00g，11.1mmol)溶于乙酸酐(15mL)和乙酸(15mL)的混合溶液中，40℃下加入HNO 3(1.61g，16.65mmol)的乙酸(5mL)溶液，加毕后保温反应20min。TLC监控原料消失，将反应液倒入到30mL水中，过滤，滤液冷却到0摄氏度。过滤，干燥得到产品化合物L-029-1(1.30g，5.77mmol)。L-029-1的MS:224.03[M-H] -
步骤二：化合物L-029-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000131
将L-029-1(1.30g，5.77mmol)和碳酸钾(2.39g，17.3mmol)溶于DMF(15mL)中，室温下加入碘甲烷(1.64g，11.55mmol)加毕后保温反应1h。TLC监控原料消失，将反应液倒入到30mL水中，过滤，干燥得到产品化合物L-029-2。
步骤三：化合物L-029-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000132
化合物L-029-3的合成方法和化合物L-001-2的合成方法相同，只是将化合物L-001-1替换为化合物L-029-2。化合物L-029-3的MS:210.07[M+H] +
步骤四：化合物L-029-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000133
化合物L-029-4的合成方法和化合物L-026-1的合成方法相同，只是将原料化合物2-氨基-5-环丙基苯甲酸甲酯替换为L-029-3。化合物L-029-4的MS:210.11[M+H] +
步骤五：化合物L-029-5的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000134
化合物L-029-5的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为化合物L-029-4。化合物L-029-5的MS:400.00[M+H] +
步骤六：化合物L-029的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000135
化合物L-029的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-029-5。化合物L-029的MS:682.26[M+H] +
实施例30化合物L-030的合成
5-溴-N 4-(苯并二氢吡喃-8-基)-N 2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2-，4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000136
步骤一：化合物L-030-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000137
将3，4-二氢-1H-苯并吡喃(2.30g，17.14mmol)溶于乙酸酐(10mL)中，20℃下加入硝酸(1.52g，85％，20.57mmol)，保温反应20min。TLC监控原料消失。将反应液30mL缓慢加入饱和碳酸钾水中，3x20mL乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析分离石油醚：乙酸乙酯(10:1)，得到化合物L-030-1(1.20g，39.07％)。
步骤二：化合物L-030-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000138
化合物L-030-2的合成方法和化合物L-001-2的合成方法相同，只是将化合物L-001-1替换为化合物L-030-1。化合物L-030-2的MS:150.08[M+H] +
步骤三：化合物L-030-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000139
化合物L-030-3的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为化合物L-030-2。化合物L-030-3的MS:339.98[M+H] +
步骤四：化合物L-030的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000140
化合物L-030的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-030-3。化合物L-030的MS:622.24[M+H] +
实施例31化合物L-031的合成
1-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙-1-酮
Figure PCTCN2022083919-appb-000141
步骤一：化合物L-031-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000142
化合物L-031-1的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为1-(2-氨基苯基)乙-1-酮。化合物L-031-1的MS:325.96[M+H] +
步骤二：化合物L-031的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000143
化合物L-031的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-031-1。化合物L-031的MS:608.23[M+H] +
实施例32化合物L-032的合成
5-溴-N 4-(2-(1-(氟乙基)苯基)-N 2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000144
步骤一：化合物L-032的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000145
将化合物L-032的合成方法和化合物L-009的合成方法相同，只是将原料化合物L-042替换为L-031。化合物L-032的MS:612.24[M+H] +
实施例33化合物L-033的合成
5-溴-N 4-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-N 2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000146
步骤一：化合物L-033-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000147
将2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-醇(356mg，2.34mmol)，KOH(239mg，4.26mmol)，DMSO(3mL)混合均匀，50℃反应2h，加入KOH (358mg，6.39mmol)和N,N-二甲基丙烯基脲(1.0mL)140℃微波反应1h。将反应液倒入到20mL饱和食盐水中，3x10mLEA萃取，旋干，柱层析石油醚:乙酸乙酯(5:1)得到产品化合物L-033-1(70.00mg，20.12％)。MS:164.10[M+H] +
步骤二：化合物L-033-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000148
化合物L-033-2的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为化合物L-033-1。化合物L-033-2的MS:353.99[M+H] +
步骤三：化合物L-033的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000149
化合物L-033的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-033-2。化合物L-033的MS:636.26[M+H] +
实施例34化合物L-034的合成
5-溴-N 4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-N 2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000150
步骤一：化合物L-034-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000151
将5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(1.00g，4.11mmol)，DIEA(1.36mL，8.23mmol)，叠氮磷酸二苯酯(1.77mL，8.23mmol)，甲苯(10mL)混合均匀，室温搅拌30min，90℃反应30min，加入叔丁醇(5mL)保温反应30min。LCMS监控原料消失，旋干，柱层析纯化乙酸乙酯:石油醚(5:1)，得到产品化合物L-034-1(600mg，46％)。MS:314.03[M+H] +
步骤二：化合物L-034-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000152
将L-034-1(300mg，0.95mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，室温加入三氟乙酸(1mL)，保温反应30min。LCMS监控反应完全。旋干得到L-034-2的三氟乙酸盐(180mg，88.06％)。MS:213.98[M+H] +
步骤三：化合物L-034-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000153
化合物L-034-3的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为化合物L-034-2。化合物L-034-3的MS:403.87[M+H] +
步骤四：化合物L-034的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000154
化合物L-034的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-034-3。化合物L-034的MS:686.14[M+H] +
实施例35化合物L-035的合成
8-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1，2，3，4-四氢萘-1-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000155
步骤一：化合物15-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000156
化合物15-1的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物1-9。化合物15-1的MS:349.22[M+H] +
步骤二：化合物15-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000157
化合物15-2的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物15-1。化合物15-2的MS:319.24[M+H] +
步骤三：化合物L-035的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000158
化合物L-035的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-022-1，14-2替换为15-2。化合物L-035MS:634.24[M+H] +
实施例36化合物L-036的合成
1-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙烷-1-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000159
步骤一：化合物L-036的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000160
化合物L-036的合成方法和化合物L-023的合成方法相同，只是将化合物L-022替换为化合物L-031。化合物L-036的MS:610.24[M+H] +
实施例37化合物L-037的合成
8-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1，2，3，4-四氢萘-1-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000161
步骤一：化合物L-037的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000162
化合物L-037的合成方法和L-023的合成方法相同，只是将原料化合物L-022替换为化合物L-035。化合物L-037的MS:636.26[M+H] +
实施例38化合物L-038的合成
1-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)乙烷-1-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000163
步骤一：化合物L-038的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000164
化合物L-038的合成方法与化合物L-055的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-3替换为化合物L-068-3。化合物L-038的MS:628.23[M+H] +
实施例39化合物L-039的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000165
步骤一：化合物L-039的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000166
化合物L-039的合成方法与化合物L-055的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-3替换为化合物L-063-3。化合物L-039的MS:692.25[M+H] +
实施例40化合物L-040的合成
2-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000167
步骤一：化合物L-040-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000168
将化合物L-040-1(1.00g，3.224mmol)，加入四氢呋喃(20mL)中，氮气保护下，-78℃滴加2.5M正丁基锂的正己烷溶液(，13mL，32.22mmol)，反应2h，-78℃滴加丙酮(4mL)，-50℃反应4h，TLC监控反应完全，加入氯化铵水溶液淬灭(10mL)，乙酸乙酯(3x30mL)萃取，有机相饱和食盐水洗涤(3x30mL)，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯＝5：1)。得到L-040-2(0.25g)，淡黄色固体。化合物L-040-2的MS:243.14[M+H] +
步骤二：化合物L-040-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000169
化合物L-040-3的合成方法与化合物L-004-1的合成方法相同，只是将原料化合物2-氨基苯甲醛替换为化合物L-040-2，化合物L-040-3的MS:L-013.04[M+H] +
步骤三：化合物L-040的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000170
化合物L-040的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-040-3，化合物L-040的MS:715.30[M+H] +
实施例41化合物L-041的合成
2-(2-环丙基-6-((5-氟-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000171
步骤一：化合物L-041-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000172
化合物L-041-1的合成方法与化合物L-004-1的合成方法相同，只是将原料化合物2-氨基苯甲醛替换为化合物L-040-2，将原料化合物5-溴-2，4-二氯嘧啶替换为化合物5-氟-2，4-二氯嘧啶，化合物L-041-1的MS:373.12[M+H] +
步骤二：化合物L-041的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000173
化合物L-041的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-041-1，化合物L-041的MS:655.38[M+H] +
实施例42化合物L-042的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000174
步骤一：化合物L-042-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000175
化合物L-042-2的合成方法与化合物L-004-1的合成方法相同，只是将原料化合物2-氨基苯甲醛替换为化合物L-042-1，化合物L-042-2的MS:341.99[M+H] +
步骤二：化合物L-042的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000176
化合物L-042的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-042-2，化合物L-042的MS:624.26[M+H] +
实施例43化合物L-043的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000177
步骤一：化合物L-043-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000178
化合物L-043-2的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-043-1，化合物L-043-2的MS:397.12[M+H] +
步骤二：化合物L-043-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000179
向反应瓶中依次加入L-043-2(500mg，1.26mmol)，1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(392mg，1.89mmol)，Pd(dppf)Cl2(103mg，0.13mmol)，K 2CO 3(435mg，3.15mmol)，二氧六环(5mL)，H 2O(1mL)，100℃反应6h。将反应液冷却至室温，加入25mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15:1)得到目标产物L-043-2(400mg)。化合物L-043-3的MS:399.24[M+H] +
步骤三：化合物L-043-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000180
化合物L-043-4的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-043-3。化合物L-043-4的MS:369.27[M+H] +
步骤四：化合物L-043的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000181
化合物L-043的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-042-2。将原料化合物14-2替换为化合物L-043-4。化合物L-043的MS:674.29[M+H] +
实施例44化合物L-044的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000182
步骤一：化合物L-044-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000183
化合物L-044-2的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-044-1，化合物L-044-2的MS:413.11[M+H] +
步骤二：化合物L-044-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000184
化合物L-044-2的合成方法与化合物L-043-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-043-2替换为化合物L-044-2。化合物L-044-3的MS:415.24[M+H] +
步骤三：化合物L-044-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000185
化合物L-044-4的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-044-3。化合物L-044-4的MS:385.26[M+H] +
步骤四：化合物L-044的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000186
化合物L-044的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-042-2，将原料化合物14-2替换为化合物L-044-4，化合物L-044的MS:690.28[M+H] +
实施例45化合物L-045的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烷-2–醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000187
步骤一：化合物L-045-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000188
化合物L-045-2的合成方法与化合物15-1的合成方法相同，只是将原料化合物13-3替换为化合物L-045-1。化合物L-045-2的MS:281.14[M+H] +
步骤二：化合物L-045-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000189
化合物L-045-3的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-045-2。化合物L-045-3的MS:251.17[M+H] +
步骤一：化合物L-045的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000190
化合物L-045的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-042-2。将原料化合物14-2替换为化合物L-045-3。化合物L-045的MS:556.18[M+H] +
实施例46化合物L-046的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5--5-噻唑-5-基)苯基))氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000191
步骤一：化合物L-046-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000192
向反应瓶中依次加入2-1(500mg，2.00mmol)，联硼酸频那醇酯(401.81mg，3.00mmol)，Pd(dppf)Cl 2(163.31mg，199.98umol)，醋酸钾(690.99mg，5.00mmol)，二氧六环(60mL)100℃反应16h。将反应液冷却至室温，加入25mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝5:1)得到目标产物L-046-1(300mg，1.520mmol)，白色固体。
步骤二：化合物L-046-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000193
化合物L-046-2的合成方法与化合物L-043-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-043-2替换为化合物5-溴噻唑。将原料化合物1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯替换为化合物L-046-1，化合物L-046-2的MS:255.02[M+H] +
步骤三：化合物L-046-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000194
化合物L-046-3的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-046-2，化合物L-046-3的MS:418.18[M+H] +
步骤四：化合物L-046-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000195
化合物L-046-4的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-046-3。化合物L-046-4的MS:388.21[M+H] +
步骤五：化合物L-046的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000196
化合物L-046的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-042-2。将原料化合物14-2替换为化合物L-046-4。化合物L-046的MS:693.23[M+H] +
实施例47化合物L-047的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5--5-噻唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000197
步骤一：化合物L-047-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000198
化合物L-047-1的合成方法与化合物L-043-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-043-2替换为化合物4-溴噻唑。将原料化合物1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯替换为化合物L-046-1，化合物L-047-1的MS:255.02[M+H] +
步骤二：化合物L-047-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000199
化合物L-047-2的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-047-1，化合物L-047-2的MS:418.18[M+H] +
步骤三：化合物L-047-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000200
化合物L-047-3的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-047-2。化合物L-047-3的MS:388.21[M+H] +
步骤四：化合物L-047的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000201
化合物L-047的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-042-2。将原料化合物14-2替换为化合物L-047-3。化合物L-047的MS:693.23[M+H] +
实施例48化合物L-048的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000202
步骤一：化合物L-048的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000203
化合物L-048的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-042-2。将原料化合物14-2替换为化合物15-2。化合物L-048的MS:624.26[M+H] +
实施例50化合物L-050的合成
5-溴-N-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N-(2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000204
步骤一：化合物L-050-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000205
于反应瓶中依次加入化合物1-氟-2-硝基苯(0.50g，3.54mmol)，L-050-1(0.94g，10.63mmol)，碳酸铯(6.93g，21.26mmol)，DMF(10mL)，加热至70℃搅拌过夜。LCMS监控反应完毕。将反应冷却到室温，倒入到30mL水中，加入50mL乙酸乙酯，分液，2x15mL饱和食盐水洗，旋干，柱层析石油醚：乙酸乙酯(3:1)得到产品，化合物L-050-2(0.40g)。
步骤二：化合物L-050-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000206
化合物L-050-3的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-050-2。化合物L-050-3的MS:180.09[M+H] +
步骤三：化合物L-050-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000207
化合物L-050-4的合成方法与化合物L-001-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-2替换为化合物L-050-3。化合物L-050-4的MS:369.99[M+H] +
步骤四：化合物L-050的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000208
化合物L-050的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-050-4。化合物L-050的MS:652.25[M+H] +
实施例51化合物L-051的合成
5-溴-N-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N-(2-((3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000209
步骤一：化合物L-051-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000210
化合物L-051-2的合成方法与化合物L-050-2的合成方法相同，只是将原料化合物L-050-1替换为化合物L-051-1。
步骤二：化合物L-051-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000211
化合物L-051-3的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-051-2。化合物L-051-3的MS:279.16[M+H] +
步骤三：化合物L-051-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000212
化合物L-051-4的合成方法与化合物L-001-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-2替换为化合物L-051-3。化合物L-051-4的MS:469.06[M+H] +
步骤四：化合物L-051-5的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000213
化合物L-051-5的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-051-4。化合物L-051-5的MS:751.32[M+H] +
步骤五：化合物L-051的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000214
于10mL反应瓶中依次加入化合物L-051-5(130mg，0.17mmol)，DCM(4mL)，搅拌溶解后加入乙酯盐酸溶液(1mL，2mol/L)，室温搅拌1h，有固体析出，过滤。滤饼溶于10mL DCM中，碳酸氢钠水溶液洗，干燥，过滤，浓缩得到化合物L-051(110mg)。化合物L-051的MS:651.27[M+H] +
实施例52化合物L-052的合成
5-溴-N-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N-(2-(((3-甲基氧杂环丁-3-基)氧基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000215
步骤一：化合物L-052的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000216
化合物L-052的合成方法与化合物L-050的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物L-044-4。化合物L-052的MS:718.28[M+H] +
实施例53化合物L-053的合成
5-溴-N-(5-氟-2-((3-甲基氧杂环丁-3-基)氧基)苯基)-N-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1)-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000217
步骤一：化合物L-053-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000218
化合物L-053-2的合成方法与化合物L-050-2的合成方法相同，只是将原料化合物1-氟-2-硝基苯替换为化合物L-053-1。
步骤二：化合物L-053-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000219
化合物L-053-3的合成方法与化合物L-050-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-050-2替换为化合物L-053-2。化合物L-053-3的MS:198.09[M+H] +
步骤三：化合物L-053-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000220
化合物L-053-4的合成方法与化合物L-050-4的合成方法相同，只是将原料化合物L-050-3替换为化合物L-053-3。化合物L-053-4的MS:387.98[M+H] +
步骤四：化合物L-053的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000221
化合物L-053的合成方法与化合物L-050的合成方法相同，只是将原料化合物L-050-4替换为化合物L-053-4。化合物L-053的MS:670.24[M+H] +
实施例54化合物L-054的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000222
步骤一：化合物L-054-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000223
于100mL反应瓶中，将L-054-1(1.00g，5.91mmol)溶于THF(15mL)，氮气保护，降温至-30度滴加甲基溴化镁(30mL，29.56mmol，1mol/L)，加毕自然升温至室温2h，TLC监控反应完毕。倒入冰氯化铵水溶液(50mL)中淬灭，DCM(30mL)萃取，分液，无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗品化合物L-054-2(1.05g)，直接投下一步。
步骤二：化合物L-054-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000224
于反应瓶中依次加入化合物L-054-2(0.50g，2.96mmol)，5-溴-2，4-二氯嘧啶(1.01g，4.43mmol)，碳酸钾(1.23g，8.87mmol)，DMF(5mL)，加热至70℃反应4h。LCMS监控反应完毕。将反应冷却到室温，倒入到20mL水中，加入20mLDCM，分液，2x25mL饱和食盐水洗，旋干，柱层析石油醚：乙酸乙酯(5:1)得到产品，化合物L-054-3(0.75g)。MS:358.99[M+H] +
步骤三：化合物L-054的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000225
化合物L-054的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-054-3。化合物L-054的MS:642.25[M+H] +
实施例55化合物L-055的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000226
步骤一：化合物L-055的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000227
化合物L-055的合成方法与化合物L-054的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物15-2。化合物L-055的MS:642.25[M+H] +
实施例56化合物L-056的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000228
步骤一：化合物L-056的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000229
化合物L-056合成方法与化合物L-054的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物L-045-3。化合物L-056的MS:574.18[M+H] +
实施例57化合物L-057的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基])-5-(噻唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000230
步骤一：化合物L-057-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000231
化合物L-057-2的合成方法与化合物L-046-1的合成方法相同，只是将原料化合物2-1替换为化合物L-057-1。
步骤二：化合物L-057-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000232
化合物L-057-3的合成方法与化合物L-043-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-043-2替换为化合物4-溴噻唑。将原料化合物1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯替换为化合物L-057-2，化合物L-057-3的MS:239.02[M+H] +
步骤三：化合物L-057-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000233
化合物L-057-4的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-057-3，化合物L-057-4的MS:402.19[M+H] +
步骤四：化合物L-057-5的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000234
化合物L-057-5的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-057-4。化合物L-057-5的MS:372.21[M+H] +
步骤四：化合物L-057的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000235
化合物L-057的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-042-2。将原料化合物14-2替换为化合物L-057-5。化合物L-057的MS:677.23[M+H] +
实施例58化合物L-058的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000236
步骤一：化合物L-058-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000237
化合物L-058-2的合成方法与化合物L-054-2的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-1替换为化合物L-058-1。
步骤二：化合物L-058-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000238
化合物L-058-3的合成方法与化合物L-054-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-2替换为化合物L-058-2。化合物L-058-3的MS:358.99[M+H] +
步骤三：化合物L-058的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000239
化合物L-058的合成方法与化合物L-054的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-3替换为化合物L-058-3。化合物L-058的MS:642.25[M+H] +
实施例59化合物L-059的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000240
步骤一：化合物L-059-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000241
化合物L-059-2的合成方法与化合物L-054-2的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-1替换为化合物L-059-1。
步骤二：化合物L-059-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000242
化合物L-059-3的合成方法与化合物L-054-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-2替换为化合物L-059-2。化合物L-059-3的MS:358.99[M+H] +
步骤三：化合物L-059的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000243
化合物L-059的合成方法与化合物L-054的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-3替换为化合物L-059-3。化合物L-059的MS:642.25[M+H] +
实施例60化合物L-060的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000244
步骤一：化合物L-060-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000245
化合物L-060-2的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-060-1。化合物L-060-2的MS:401.09[M+H] +
步骤二：化合物L-060-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000246
化合物L-060-3的合成方法与化合物L-043-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-043-2替换为化合物L-060-2。化合物L-060-3的MS:403.22[M+H] +
步骤三：化合物L-060-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000247
化合物L-060-4的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-060-3。化合物L-060-4的MS:373.24[M+H] +
步骤四：化合物L-060的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000248
化合物L-043的合成方法与化合物L-054的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物L-060-4。化合物L-060的MS:696.25[M+H] +
实施例61化合物L-061的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000249
步骤一：化合物L-061-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000250
化合物L-061-1的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-060-2。化合物L-061-1的MS:293.21[M+H] +
步骤四：化合物L-061的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000251
化合物L-061的合成方法与化合物L-054的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物L-061-1。化合物L-061的MS:616.21[M+H] +
实施例62化合物L-062的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000252
步骤一：化合物L-062-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000253
化合物L-062-2的合成方法与化合物L-054-2的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-1替换为化合物L-062-1。
步骤二：化合物L-062-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000254
化合物L-062-3的合成方法与化合物L-054-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-2替换为化合物L-062-2。化合物L-062-3的MS:355.01[M+H] +
步骤三：化合物L-062的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000255
化合物L-062的合成方法与化合物L-054的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-3替换为化合物L-062-3。化合物L-062的MS:638.27[M+H] +
实施例63化合物L-063的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000256
步骤一：化合物L-063-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000257
化合物L-063-2的合成方法与化合物L-054-2的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-1替换为化合物L-063-1。
步骤二：化合物L-063-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000258
化合物L-063-3的合成方法与化合物L-054-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-2替换为化合物L-063-2。化合物L-063-3的MS:408.99[M+H] +
步骤三：化合物L-063的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000259
化合物L-063的合成方法与化合物L-054的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-3替换为化合物L-063-3。化合物L-063的MS:692.25[M+H] +
实施例64化合物L-064的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000260
步骤一：化合物L-064-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000261
化合物L-064-2的合成方法与化合物L-054-2的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-1替换为化合物L-064-1。
步骤二：化合物L-064-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000262
化合物L-064-3的合成方法与化合物L-054-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-2替换为化合物L-064-2。化合物L-064-3的MS:376.98[M+H] +
步骤三：化合物L-064的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000263
化合物L-064的合成方法与化合物L-054的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-3替换为化合物L-064-3。化合物L-064的MS:660.24[M+H] +
实施例65化合物L-065的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4，6-二氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000264
步骤一：化合物L-065-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000265
化合物L-065-2的合成方法与化合物L-054-2的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-1替换为化合物L-065-1。
步骤二：化合物L-065-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000266
化合物L-065-3的合成方法与化合物L-054-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-2替换为化合物L-065-2。化合物L-065-3的MS:376.98[M+H] +
步骤三：化合物L-065的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000267
化合物L-065的合成方法与化合物L-054的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-3替换为化合物L-065-3。化合物L-065的MS:660.24[M+H] +
实施例66化合物L-066的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000268
步骤一：化合物L-066-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000269
化合物L-066-2的合成方法与化合物L-054-2的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-1替换为化合物L-066-1。
步骤二：化合物L-066-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000270
化合物L-066-3的合成方法与化合物L-054-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-2替换为化合物L-066-2。化合物L-066-3的MS:358.99[M+H] +
步骤三：化合物L-066的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000271
化合物L-066的合成方法与化合物L-054的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-3替换为化合物L-066-3。化合物L-066的MS:642.25[M+H] +
实施例67化合物L-067的合成
2-(3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)吡啶基-4-基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000272
步骤一：化合物L-067-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000273
化合物L-067-2的合成方法与化合物L-054-2的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-1替换为化合物L-067-1。
步骤二：化合物L-067-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000274
于反应瓶中依次加入化合物L-067-2(0.30g，1.97mmol)，5-溴-2，4-二氯嘧啶(0.90g，3.94mmol)，DMF(5mL)，室温反应5h。加入10mL乙醚打浆，过滤，滤饼用20mL乙醚淋洗，烘干得到产品，化合物L-067-3(0.36g)。MS:341.99[M+H] +
步骤三：化合物L-067的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000275
化合物L-067的合成方法与化合物L-054的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-3替换为化合物L-067-3。化合物L-067的MS:625.25[M+H] +
实施例68化合物L-068的合成
1-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)乙烷-1-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000276
步骤一：化合物L-068-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000277
于50mL反应瓶中，将L-068-1(0.50g，3.26mmol)溶于乙醇(10mL)，降温至5度加入硼氢化钠(0.19g，4.90mmol)，加毕自然升温至室温2h，TLC监控反应完毕。倒入20mL冰水溶液中，DCM(30mL)萃取，分液，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析石油醚：乙酸乙酯(5:1)得到化合物L-068-2(0.36g)。
步骤二：化合物L-068-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000278
于反应瓶中依次加入化合物L-068-2(120mg，0.77mmol)，5-溴-2，4-二氯嘧啶(264mg，1.16mmol)，DIEA(200mg，1.55mmol)，正丁醇(5mL)，加热至90℃反应3h。LCMS监控反应完毕，旋干，柱层析石油醚：乙酸乙酯(3:1)得到化合物L-068-3(158mg)。MS:344.97[M+H] +
步骤三：化合物L-068的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000279
化合物L-068的合成方法与化合物L-054的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-3替换为化合物L-068-3。化合物L-068的MS:628.23[M+H] +
实施例69化合物L-069的合成
3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(2-羟基丙-2-基)苄腈
Figure PCTCN2022083919-appb-000280
步骤一：化合物L-069-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000281
化合物L-069-2的合成方法与化合物L-054-2的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-1替换为化合物L-069-1。
步骤二：化合物L-069-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000282
于反应瓶中加入化合物L-069-2(120mg，0.68mmol)，DMF(5mL)，室温加入NaH(41mg，0.12mmol)，搅拌0.5h后加入5-溴-2，4-二氯嘧啶(310mg，1.36mmol)，继续搅拌2h。LCMS监控反应完毕，倒入10mL冰水中淬灭，DCM萃取，PTLC纯化DCM：MeOH＝20:1得到化合物L-069-3(80mg)。MS:365.99[M+H] +
步骤三：化合物L-069的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000283
化合物L-069的合成方法与化合物L-054的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-3替换为化合物L-069-3。化合物L-069的MS:649.25[M+H] +
实施例71化合物L-071的合成
8-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
Figure PCTCN2022083919-appb-000284
步骤一：化合物L-071-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000285
化合物L-071-1的合成方法和化合物14-1的合成方法相同，只是将原料13-3替换为1-甲基哌嗪。化合物L-071-1的MS:266.14[M+H] +
步骤二：化合物L-071-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000286
化合物L-071-2的合成方法和化合物L-001-2的合成方法相同，只是将化合物L-001-1替换为化合物L-071-1。化合物L-071-2的MS:236.17[M+H] +
步骤三：化合物L-071的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000287
化合物L-071的合成方法和化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-022-1。原料化合物14-2替换为化合物L-071-2。化合物L-071的MS:551.17[M+H] +
实施例72化合物L-072的合成
8-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
Figure PCTCN2022083919-appb-000288
步骤一：化合物L-072-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000289
化合物L-072-1的合成方法和化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为1-溴-3-氟-5-硝基苯。化合物L-072-1的MS:189.96[M+H] +
步骤二：化合物L-072-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000290
将化合物L-072-1(2.0g，10.58mmoL)，三乙胺(3.20g，31.74mmol)和乙酸乙酯(30mL)混合均匀，冰浴下加入乙酸酐(2.15g，21.16mmol)，室温反应6h。TLC监控反应完全，旋干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)。得到化合物L-072-2(2.0g，8.66mmol，产率：81.83％)白色固体。MS:231.97[M+H] +
步骤三：化合物L-072-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000291
化合物L-072-2的合成方法和L-001-1的合成方法相同，只是将原料化合物1-6替换为L-072-2，丙烯酸乙酯替换为3-丁烯酸，化合物L-072-3的MS:238.08[M+H] +
步骤四：化合物L-072-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000292
化合物L-072-4的合成方法和化合物L-001-2的合成方法相同，只是将化合物L-001-1替换为化合物L-072-3。化合物L-072-3的MS:240.10[M+H] +
步骤五：化合物L-072-5的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000293
将化合物L-072-4(1.0g，4.16mmol)溶于三氟乙酸(10mL)中，冰浴下加入三氟乙酸酐(3mL)，室温反应1h。旋干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙 酯＝3：1)。得到化合物L-072-5(0.50g，2.25mmol，产率：54.14％)白色固体。MS:222.09[M+H] +
步骤六：化合物L-072-6的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000294
将化合物L-072-5(0.50g，2.25mmol)溶于HCl(10mL，6M)中，70℃反应1h。调节PH为7，3 x 15mL二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到产品化合物L-072-6，MS:180.07[M+H] +
步骤七：化合物L-072-7的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000295
化合物L-072-7的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为L-072-6。化合物L-072-7的MS:369.97[M+H] +
步骤八：化合物L-072的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000296
化合物L-072的合成方法和化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-072-7。化合物L-072的MS:652.23[M+H] +
实施例73化合物L-073的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000297
步骤一：化合物L-073的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000298
化合物L-073的合成方法与化合物L-054的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物L-071-2。化合物L-073的MS:559.18[M+H] +
实施例74化合物L-074的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基])嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000299
步骤一：化合物L-074-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000300
于50ml三口瓶中，将化合物L-074-1(1g，4.83mmol)溶于THF(20mL)中，加入甲醇(0.23g，7.25mmol)，0℃下加入氢化钠(0.29g，7.25mmol)，加毕0℃搅拌10分钟后撤去冰浴，自然升温至室温搅拌2h。TLC监控原料反应完全。将反应液缓慢倒入20mL冰水中淬灭，乙酸乙酯20mL萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品化合物L-074-2和L-074-2a的混合物(1.02g，直接投下一步反应)。
步骤二：化合物L-074-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000301
于50ml单口瓶中，将化合物L-074-2和L-074-2a的混合物(1g，4.94mmol)溶于DMF(15mL)中，加入13-3(0.9g，4.94mmol)和碳酸钾(2.05g，14.81mmol)，升温至90℃搅拌4h。LCMS监控反应结束，将反应液加入30mLDCM，水洗 (50x2mL)，50mL饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，乙醚打浆，抽滤，干燥，得到粗品化合物L-074-3和L-074-3a的混合物，经高压制备分离，核磁鉴定结构，得到0.38g纯品L-074-3，黄色固体。MS:350.21[M+H] +
步骤三：化合物L-074-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000302
化合物L-074-4的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-074-3。化合物L-074-4的MS:319.24[M+H] +
步骤四：化合物L-074的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000303
化合物L-074的合成方法与化合物L-054的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物L-074-4。化合物L-074的MS:643.24[M+H] +
实施例76化合物L-076的合成
8-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1,2,3,4-四氢萘-1-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000304
步骤一：化合物L-076的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000305
化合物L-076的合成方法和化合物L-023的合成方法相同，只是将化合物L-022替换为化合物L-071。化合物L-076的MS:553.18[M+H] +
实施例77化合物L-077的合成
8-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000306
步骤九：化合物L-077的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000307
化合物L-077的合成方法和化合物L-023的合成方法相同，只是将化合物L-022替换为化合物L-072。化合物L-077的MS:654.25[M+H] +
实施例78化合物L-078的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000308
步骤一：化合物L-078-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000309
化合物L-078-1的合成方法和化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物13-3替换为4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯。化合物L-078-1的MS:378.20[M+H] +
步骤二：化合物L-078-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000310
化合物L-078-1(1.0g，2.65mmoL)，和二氯甲烷(10mL)混合均匀，冰浴下加入三氟乙酸(3mL)，室温反应1h。LCMS监控反应完全，旋干，得到化合物L-078-2(700mg)的三氟乙酸盐。MS:278.14[M+H] +
步骤三：化合物L-078-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000311
化合物L-078-2的三氟乙酸盐(700mg)，多聚甲醛30％的水溶液(200mg)和二氯甲烷(10mL)混合均匀，室温搅拌15min，冰浴下加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.0g)，室温反应1h。加入15mL氯化铵淬灭反应，3 x 15mL二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)。得到化合物L-078-3(500mg)淡黄色固体MS:292.16[M+H] +
步骤四：化合物L-078-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000312
化合物L-078-4的合成方法和化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为L-078-3。化合物L-078-4的MS:262.18[M+H] +
步骤五：化合物L-078的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000313
化合物L-078的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-054-3。原料化合物14-2替换为L-078-4。化合物L-078的MS:585.19[M+H] +
实施例79化合物L-079的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000314
步骤一：化合物L-079的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000315
化合物L-079的合成方法与化合物L-054的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物15-2。化合物L-079的MS:642.25[M+H] +
实施例80化合物L-080的合成
2-(2-((5-溴-2-((2,5-二甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000316
步骤一：化合物L-080-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000317
于反应瓶中，将1-溴-2,5-二甲氧基-4-硝基苯(1.00个，3.82mmol)和1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(1.05g，5.72mmol)，Ruphos Pd-G3(0.32g，0.38mmol)，Ruphos(0.36g，0.76mmol)，碳酸铯(3.73g，11.45mmol)，混合均匀，氮气保护，100℃反应3h。LCMS监控反应完毕，过滤，旋干，柱层析(PE/EA＝1/1)得到产品化合物L-080-1。化合物L-080-1的Ms：365.21[M+H] +
步骤二：化合物L-080-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000318
化合物L-080-2的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-080-1。化合物L-080-2的MS:335.24[M+H] +
步骤三：化合物L-080的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000319
化合物L-080的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-054-3。化合物14-2替换为L-080-2。化合物L-080的MS:658.24[M+H] +
实施例81化合物L-081的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000320
步骤一：化合物L-081-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000321
于反应瓶中，将5-氟-4-甲基-2-硝基苯酚(0.80g，4.67mmol)，碳酸铯(3.05g，9.35mmol)和DMF(10mL)混合均匀，室温下加入2-碘丙烷 (1.19g，7.01mmol)，100℃反应过夜，将反应液倒入30mL水中，过滤，真空干燥得到产品化合物L-081-1。
步骤二：化合物L-081-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000322
化合物L-081-2的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-081-1，化合物L-081-2的Ms:377.25[M+H] +
步骤三：化合物L-081-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000323
化合物L-081-3的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-081-2。化合物L-081-3的MS:347.27[M+H] +
步骤四：化合物L-081的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000324
化合物L-081的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-054-3。化合物14-2替换为L-081-3。化合物L-081的MS:670.28[M+H] +
实施例82化合物L-082的合成
2-(3-(5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000325
步骤一：化合物L-082-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000326
于反应瓶中，将5-氟-1H-吲哚(1.35g，9.99mmol)，KOH(1.68g，29.97mmol)，2-溴乙烷-1-醇(2.50，19.98mmol)和DMSO(10mL)混合均匀，室温反应过夜。将反应液倒入到30mL水中，调节PH为5，加入50mL乙酸乙酯，饱和食盐水3 x 30mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干柱层析PE/EA＝3/1得到产品化合物L-082-1。化合物L-082-1的Ms:180.07[M+H] +
步骤二：化合物L-082-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000327
于反应瓶中加入5-溴-2,4-二氯嘧啶(0.80g，4.46mmol)，L-082-1(1.22g，5.36mmol)，DCM(10mL)混合均匀，冰浴下加入三氯化铝(0.71g，5.36mmol)。室温反应3h。将反应液倒入到30mL饱和氯化铵水溶液中，过滤，真空干燥，得到产品化合物L-082-2。化合物L-082-2的Ms：369.97[M+H] +
步骤三：化合物L-082的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000328
化合物L-082的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-082-2。化合物L-082的MS:652.23[M+H] +
实施例83化合物L-083的合成
2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000329
步骤一：化合物L-083-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000330
于反应瓶中，将2-氨基-4-氟苯甲酸(1.0g，6.45mmol)，二甲胺的盐酸盐(0.44g，9.67mmol)，DIEA(3.2mL，19.34mmol)和DMF(15mL)混合均匀，冰浴下加入HATU(2.94g，7.74mmol)，室温反应1h。将反应液倒入到30mL水中，加入50mL乙酸乙酯，饱和食盐水3 x 30mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干柱层析PE/EA＝3/1得到产品化合物L-083-1。化合物L-083-1的Ms：183.09[M+H] +
步骤二：化合物L-083-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000331
化合物L-083-2的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为化合物L-083-1。化合物L-083-2的MS:372.98[M+H] +
步骤三：化合物L-083的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000332
化合物L-083的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-083-2。化合物L-083的MS:655.24[M+H] +
实施例84化合物L-084的合成
5-溴-N 4-(2-((二甲氨基)甲基)-5-氟苯基)-N 2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000333
步骤一：化合物L-084-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000334
于反应瓶中，将L-083-2(0.40g，2.20mmol)，THF(15mL)混合均匀，冰浴下加入LAH(5.27mL，13.17mmol，2.5M)，50℃反应3h。加入 0.5mL水，1.5mL的1M NaOH溶液，0.5mL水，过滤，旋干得到产品化合物L-084-1。化合物L-084-1的Ms：169.11[M+H] +
步骤二：化合物L-084-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000335
化合物L-084-2的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为化合物L-084-1。化合物L-084-2的MS:359.00[M+H] +
步骤三：化合物L-084的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000336
化合物L-084的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-084-2。化合物L-084的MS:641.26[M+H] +
实施例85化合物L-085的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000337
步骤一：化合物L-085-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000338
于反应瓶中加入2,2,2-三氟乙烷-1-醇(0.64g，12.82mmol)，1-溴-5-氟-2-甲基-4-硝基苯(1.00g，4.27mmol)，Cs2CO3(4.18g，12.82mmol)和THF(15mL)60℃反应过夜，TLC监控原料完全消失，将反应液倒入30mL水中，过滤，真空干燥得到产品化合物L-085-1。
步骤二：化合物L-085-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000339
化合物L-085-2的合成方法与化合物L-080-1的合成方法相同，只是将原料化合物1-溴-2,5-二甲氧基-4-硝基苯替换为为化合物L-085-1，化合物L-085-2的Ms：417.20[M+H] +
步骤三：化合物L-085-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000340
化合物L-085-3的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-085-2。化合物L-085-3的MS:387.23[M+H] +
步骤四：化合物L-085的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000341
化合物L-085的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-054-3。化合物14-2替换为L-085-3。化合物L-085的MS:710.24[M+H] +
实施例86化合物L-086的合成
(3-(5-溴-2-((2,5-二甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000342
步骤一：化合物L-086-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000343
于反应瓶中，将1H-吲哚-7-羧酸甲酯(1.00g，5.71mmol)，DMF(15mL)，冰浴下加入NaH(0.27g，11.42mmol，60％)，保温反应20min，加入碘甲烷(0.53mL，8.56mmol)，室温反应1h。将反应液倒入到30mL水中，过滤，旋干，得到产品化合物L-086-1。化合物L-086-1的Ms：190.08[M+H] +
步骤二：化合物L-086-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000344
化合物L-086-2的合成方法与化合物L-082的合成方法相同，只是将原料化合物L-082-1替换为化合物L-086-2。化合物L-086-2的MS:379.97[M+H] +
步骤三：化合物L-086-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000345
化合物L-086-3的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-086-2。化合物14-2替换为L-080-2。化合物L-086-3的MS:678.23[M+H] +
步骤四：化合物L-086的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000346
将L-086-3(150mg，0.22mmol)溶于THF(10mL)中，-20℃加入DIBAlH(0.42mL，1.5M)的甲苯溶液，自然升温到0℃，LCMS监控反应完全。加入10mL饱和NH 4CL水溶液和20mL乙酸乙酯，饱和食盐水3 x 10mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，prep-HPLC制备得到化合物L-086。化合物L-086的MS:650.24[M+H] +
实施例87化合物L-087的合成
1-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)环丁烷-1-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000347
步骤一：化合物L-087-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000348
于反应瓶中，加入2-溴-5-氟苯胺(5.00g，26.31mmol)和DMF(50mL)。冰浴下加入t-BuOK(4.43g，39.47mmol)，40℃反应2h。将反应液倒入到200水和100mL乙酸乙酯，饱和食盐水3 x 50mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤， 旋干，过滤，旋干，PE/EA＝4:1打浆得到产品化合物L-087-1。化合物L-087-1的MS：217.96[M+H] +
步骤二：化合物L-087-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000349
将NaH(0.92g，38.53mmol)和THF(50mL)混合于反应瓶中，氮气保护，0℃下加入L-087-2(4.00g，18.35mmol)，保温反应30min，-78℃下加入n-BuLi(8.81mL，2.5M)，保温反应40min，加入环丁酮(1.54g，22.02mmol)，自然升温到10℃。-20℃下加入40mL饱和氯化铵水溶液和30mL乙酸乙酯，3 x 30mLEA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到化合物L-087-2。化合物L-087-2的MS:210.09[M+H] +
步骤三：化合物L-087-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000350
将L-087-2(4.00g，11.47mmol，60％)溶于MeOH(30mL)，加入KOH(1.93g，34.41mmol)，40℃反应4h。加入30mL水，浓缩，3 x 30mLDCM萃取，旋干，柱层析PE/EA＝3/1得到产品化合物L-087-3。化合物L-087-3的MS:181.09[M+H] +
步骤四：化合物L-087-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000351
化合物L-087-4的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为化合物L-087-3。化合物L-087-4的MS:371.98[M+H] +
步骤五：化合物L-087的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000352
化合物L-087的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-087-4，14-2替换为15-2。化合物L-087的MS:654.25[M+H] +
实施例88化合物L-088的合成
2-(2-((5-溴-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000353
步骤一：化合物L-088-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000354
将4-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(0.80g，3.74mmol)溶于DCE(20mL)中，冰浴下加入间氯过氧苯甲酸(3.04g，85％，14.95mmol)，50℃反应3h TLC监控反应完全。直接柱层析PE/EA＝5/1得到产品化合物L-088-1。
步骤二：化合物L-088-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000355
化合物L-088-2的合成方法与化合物L-080-1的合成方法相同，只是将原料化合物1-溴-2,5-二甲氧基-4-硝基苯替换为为化合物L-088-1，化合物L-088-2的MS：347.20[M+H] +
步骤三：化合物L-088-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000356
化合物L-088-3的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-088-2。化合物L-088-3的MS:317.23[M+H] +
步骤四：化合物L-088的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000357
化合物L-088的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-054-3。化合物14-2替换为L-088-3。化合物L-088的MS:640.23[M+H] +
实施例89化合物L-089的合成
2-(3-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)噻吩-2-基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000358
步骤一：化合物L-089-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000359
化合物L-089-1的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯。化合物L-089-1的MS:347.91[M+H] +
步骤二：化合物L-089-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000360
化合物L-089-2的合成方法和化合物L-026-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基-5-环丙基苯甲酸甲酯替换为化合物L-089-1。化合物L-089-2的MS:347.91[M+H] +
步骤三：化合物L-089的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000361
化合物L-089的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-089-2，14-2替换为15-2。化合物L-089的MS:630.21[M+H] +
实施例90化合物L-090的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-氟-5-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000362
步骤一：化合物L-090-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000363
化合物L-090-1的合成方法和化合物将L-029-2的合成方法相同，只是将化合物将L-029-1换为2-溴-4-氟-5-硝基苯酚。
步骤二：化合物L-090-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000364
化合物L-090-2的合成方法与化合物L-080-1的合成方法相同，只是将原料化合物1-溴-2,5-二甲氧基-4-硝基苯替换为为化合物L-090-1，化合物L-090-2的MS：353.19[M+H] +
步骤三：化合物L-090-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000365
化合物L-090-3的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-090-2。化合物L-090-3的MS:323.22[M+H] +
步骤四：化合物L-090的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000366
化合物L-090的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-054-3。化合物14-2替换为L-090-3。化合物L-090的MS:645.23[M+H] +
实施例91化合物L-091的合成
5-溴-N 4-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N 2-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000367
步骤一：化合物L-091的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000368
化合物L-091的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-017-3，原料化合物14-2替换为L-044-4。化合物L-091的MS:674.25[M+H] +
实施例92化合物L-092的合成
1-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙-1-酮
Figure PCTCN2022083919-appb-000369
步骤一：化合物L-092的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000370
化合物L-092的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-031-1，原料化合物14-2替换为L-044-4。化合物L-092的MS:674.25[M+H] +
实施例93化合物L-093的合成
2-(4-氟-2-((5-氟-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000371
步骤一：化合物L-093-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000372
化合物L-093-1的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为化合物L-054-2，5-溴-2,4-二氯嘧啶替换为2,4-二氯-5-氟嘧啶。化合物L-093-1的MS:300.06[M+H] +
步骤二：化合物L-093的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000373
化合物L-093的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-093-1，原料化合物14-2替换为15-2。化合物L-093的MS:582.33[M+H] +
实施例94化合物L-094的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000374
步骤一：化合物L-094-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000375
将4-溴-2-氟-1-(三氟甲氧基)苯溶于硫酸(15mL)中，0℃下加入硝酸钾(0.43g，4.25mmol)，室温反应20min。将反应液倒入到40mL水中，水3 x 50mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到产品化合物L-094-1。
步骤二：化合物L-094-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000376
化合物L-094-2的合成方法与化合物L-043-3的合成方法相同，只是将化合物L-043-2替换为L-093-1，1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯替换为甲基硼酸。
步骤三：化合物L-094-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000377
化合物L-094-3的合成方法与化合物L-043-2的合成方法相同，只是将化合物L-043-1替换为L-093-2，化合物L-094-3的MS:403.19[M+H] +
步骤四：化合物L-094-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000378
化合物L-094-4的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-094-3。化合物L-094-4的MS:373.21[M+H] +
步骤五：化合物L-094的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000379
化合物L-094的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-054-3。化合物14-2替换为L-094-4。化合物L-094的MS:696.22[M+H] +
实施例95化合物L-095的合成
2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000380
步骤一：化合物L-095-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000381
化合物L-095-1的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为2-氨基苯甲酸甲酯。化合物L-095-1的MS:341.96[M+H] +
步骤二：化合物L-095-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000382
化合物L-095-2的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-095-1，原料化合物14-2替换为L-044-4。化合物L-095-2的MS:690.24[M+H] +
步骤三：化合物L-095-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000383
将L-095-2(80mg，0.12mmol)，溶于甲醇(1mL)，THF(1mL)，水(1mL)，加入NaOH(13.9mg，0.35mmol)，60℃反应1h。反向纯化，流 动相A 0.05FA水；B，ACN；梯度0-75％B 20min。化合物L-095-3的MS:676.23[M+H] +
步骤四：化合物L-095的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000384
化合物L-095的合成方法与L-083-1的合成方法相同，只是将2-氨基-4-氟苯甲酸替换为L-095-3,化合物L-095的MS：703.28[M+H] +
实施例96化合物L-096的合成
2-(3-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000385
步骤一：化合物L-096-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000386
化合物L-096-1的合成方法和化合物L-026-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基-5-环丙基苯甲酸甲酯替换为化合物L-013-1。化合物L-096-1的MS:341.96[M+H] +
步骤二：化合物L-096的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000387
化合物L-096的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-096-1，原料化合物14-2替换为15-2。化合物L-096的MS:624.26[M+H] +
实施例97化合物L-097的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000388
步骤一：化合物L-097-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000389
化合物L-097-1的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物1-氯-5-氟-4-甲基-2-硝基苯。化合物L-097-1的MS:353.17[M+H] +
步骤二：化合物L-097-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000390
将L-097-1(0.80g，2.27mmol)，氯化铵(0.61g，11.34mmol)，铁粉(0.63g，11.34mmol)，乙醇(10mL)，水(5mL)，80℃反应2h。过滤加入，饱和碳酸钠水溶液30mL，3 x 10mLDCM萃取，干燥，旋干得到产品。化合物L-097-2的MS:323.19[M+H] +
步骤三：化合物L-097的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000391
化合物L-097的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-045-3。将原料化合物14-2替换为化合物L-097-2。化合物L-097的MS:646.20[M+H] +
实施例98化合物L-098的合成
2-(2-((5-溴-2-((2,5-二甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000392
步骤一：化合物L-098-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000393
L-098-1的合成方法和化合物L-080-1合成方法相同，只是将1-溴-2,5-二甲氧基-4-硝基苯替换为1-溴-2,5-二甲基-4-硝基苯。化合物L-098-1的MS：333.22[M+H] +
步骤二：化合物L-098-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000394
化合物L-098-2的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-098-1。化合物L-098-2的MS:303.25[M+H] +
步骤三：化合物L-098的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000395
化合物L-098的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-054-3，化合物14-2替换为L-098-2。化合物L-098的MS:626.26[M+H] +
实施例099化合物L-099的合成
7-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022083919-appb-000396
步骤一：化合物L-099-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000397
将7-氨基-2-甲基异吲哚-1-酮(500mg，3.08mmol)，5-溴-2,4-二氯嘧啶(1.39mg，6.17mmol)，和THF(10)混合均匀，冰浴下加入NaH(247mg，60％，6.17mmol)，60℃，保温反应3h。将反应液倒入到50mL水中，过滤，真空干燥得到产品化合物L-099-1。化合物L-099-1的MS:352.97[M+H] +
步骤二：化合物L-099的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000398
化合物L-099的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-099-1，化合物14-2替换为L-167-3。化合物L-099的MS:649.25[M+H] +
实施例100化合物L-100的合成
7-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022083919-appb-000399
步骤一：化合物L-100的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000400
化合物L-100的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-099-1。化合物L-100的MS:635.24[M+H] +
实施例101化合物L-101的合成
7-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2022083919-appb-000401
步骤一：化合物L-101的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000402
合物L-101的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-099-1，原料化合物14-2替换为L-044-4。化合物L-101的MS:701.26[M+H] +
实施例102化合物L-102的合成
5-溴-N 4-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N 2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基))哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000403
步骤一：化合物L-102的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000404
合物L-102的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-017-1，原料化合物14-2替换为L-157-3。化合物L-102的MS：644.24[M+H] +
实施例103化合物L-103的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000405
步骤一：化合物L-103-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000406
化合物L-103-1的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为2-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯。化合物L-103-1的MS:371.97[M+H] +
步骤二：化合物L-103-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000407
化合物L-103-2的合成方法和化合物L-026-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基-5-环丙基苯甲酸甲酯替换为化合物L-103-1。化合物L-103-2的MS:371.97[M+H] +
步骤三：化合物L-103的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000408
化合物L-103的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-103-2。化合物L-103的MS:654.27[M+H] +
实施例104化合物L-104的合成
2-(5-((5-溴-4-((5-氟-2-(2-羟基丙-2-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)乙腈
Figure PCTCN2022083919-appb-000409
步骤一：化合物L-104-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000410
将L-135-2(2.00g，9.94mmol)溶于DCM(20mL)中，加入三苯基膦(3.91g，14.91mmol)，冰浴下加入四溴化碳(4.95g，14.91mmol)，室温反应lh，旋干，柱层析(PE/EA＝3/1)得到产品化合物L-104-1。
步骤二：化合物L-104-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000411
将化合物L-104-1(1.80g，6.82mmol)，TMS-CN(0.88g，8.86mmol)和ACN(20mL)混合均匀，冰浴下加入TBAF(20.45mL，20.45mmol，1M)，40℃反应1h。直接旋干，柱层析，PE/EA＝3/1得到产品化合物L-104-2。
步骤三：化合物L-104-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000412
化合物L-104-3的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-104-2，化合物L-104-3的MS：374.21[M+H] +
步骤四：化合物L-104-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000413
化合物L-104-4的合成方法与化合物L-097-2的合成方法相同，只是将原料化合物L-097-1替换为化合物L-104-3。化合物L-104-4的MS:334.24[M+H] +
步骤五：化合物L-104的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000414
化合物L-104的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-020-1。化合物14-2替换为L-104-4。化合物L-104的MS:667.24[M+H] +
实施例105化合物L-105的合成
2-(5-((5-溴-4-((2-甲基-3-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)乙腈
Figure PCTCN2022083919-appb-000415
步骤一：化合物L-105的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000416
化合物L-105的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-099-1。化合物14-2替换为化合物L-104-4。化合物L-105的MS:660.23[M+H] +
实施例106化合物L-106的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000417
步骤一：化合物L-106的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000418
化合物L-106的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-020-1，化合物14-2替换为15-2。化合物L-106的MS:610.21[M+H] +
实施例107化合物L-107的合成
N 4-(苯并[d][1,3]二氧代-4-基)-5-溴-N  2-(2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000419
步骤一：化合物L-107的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000420
化合物L-107的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-020-1，将原料化合物14-2替换为化合物L-097-2。化合物L-107的MS:614.161[M+H] +
实施例108化合物L-108的合成
5-溴-N 4-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N 2-(5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000421
步骤一：化合物L-108的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000422
化合物L-108的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-0017-1，将原料化合物14-2替换为化合物L-167-3。化合物L-108的MS:614.161[M+H] +
实施例109化合物L-109的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000423
步骤一：化合物L-109-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000424
化合物L-109-1的合成方法与化合物L-043-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-043-2替换为1-溴-4-氯-2-氟-5-硝基苯，1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯替换为三氟(乙烯基)硼酸钾。
步骤二：化合物L-109-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000425
化合物L-109-2的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-109-1，化合物L-109-2的MS:365.17[M+H] +
步骤三：化合物L-109-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000426
化合物L-109-3的合成方法与化合物L-043-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-043-2替换为L-109-2，1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯替换为甲基硼酸。化合物L-109-3的MS:345.22[M+H] +
步骤四：化合物L-109-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000427
化合物L-109-4的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-109-3。钯碳替换为二氧化铂，化合物L-109-4的MS:317.26[M+H] +
步骤五：化合物L-109的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000428
化合物L-109的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-054-3。化合物14-2替换为L-109-4。化合物L-109的MS:640.27[M+H] +
实施例110化合物L-110的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000429
步骤一：化合物L-110-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000430
化合物L-110-1的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物1-9，化合物13-3替换为N-甲基哌嗪。化合物L-110-1的MS:266.14[M+H] +
步骤二：化合物L-110-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000431
化合物L-110-2的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-110-1。化合物L-110-2的MS:236.17[M+H] +
步骤三：化合物L-110的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000432
化合物L-110的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-054-3，化合物14-2替换为L-110-2。化合物L-110的MS:559.18[M+H] +
实施例111化合物L-111的合成
2-(2-((5-溴-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000433
步骤一：化合物L-111-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000434
化合物L-111-1的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物1-9，化合物13-3替换为N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺。化合物L-111-1的MS:268.16[M+H] +
步骤二：化合物L-111-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000435
化合物L-111-2的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-111-1。化合物L-111-2的MS:238.17[M+H] +
步骤三：化合物L-111的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000436
化合物L-111的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-054-3，化合物14-2替换为L-111-2。化合物L-111的MS:561.19[M+H] +
实施例112化合物L-112的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000437
步骤一：化合物L-112-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000438
化合物L-112-1的合成方法和化合物14-1的合成方法相同，只是将原料13-3替换为吗啡啉。化合物L-112-1的MS:253.11[M+H] +
步骤二：化合物L-112-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000439
化合物L-112-2的合成方法和化合物L-001-2的合成方法相同，只是将化合物L-001-1替换为化合物L-112-1。化合物L-112-2的MS:222.14[M+H] +
步骤三：化合物L-112的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000440
化合物L-112的合成方法和化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-022-1。原料化合物14-2替换为化合物L-112-2。化合物L-112的MS:546.14[M+H] +
实施例113化合物L-113的合成
2-(2-((5-溴-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000441
步骤一：化合物L-113-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000442
化合物L-113-1的合成方法和化合物14-1的合成方法相同，只是将原料13-3替换为N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺。化合物L-113-1的MS:268.16[M+H] +
步骤二：化合物L-113-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000443
化合物L-113-2的合成方法和化合物L-001-2的合成方法相同，只是将化合物L-001-1替换为化合物L-113-1。化合物L-113-2的MS:238.18[M+H] +
步骤三：化合物L-113的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000444
化合物113的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-054-3，化合物14-2替换为L-113-2。化合物113的MS:561.19[M+H] +
实施例114化合物L-114的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000445
步骤一：化合物L-114-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000446
化合物L-114-1的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为4-氟-2-甲基-1-硝基苯。化合物L-114-1的MS:318.21[M+H] +
步骤二：化合物L-114-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000447
化合物L-114-2的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-114-1。化合物L-114-2的MS:289.23[M+H] +
步骤三：化合物L-114的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000448
化合物L-114的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-054-3。将原料化合物14-2替换为化合物L-114-2。化合物L-114的MS:612.24[M+H] +
实施例115化合物L-115的合成
2-(2-((5-溴-2-((4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000449
步骤一：化合物L-115-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000450
化合物L-115-1的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物1-9，化合物13-3替换为N,N-二甲基哌啶-4-胺。化合物L-115-1的MS:294.17[M+H] +
步骤二：化合物L-115-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000451
化合物L-115-2的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-115-1。化合物L-115-2的MS:264.20[M+H] +
步骤三：化合物L-115的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000452
化合物L-115的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-054-3，化合物14-2替换为L-115-2。化合物L-115的MS:587.21[M+H] +
实施例116化合物L-116的合成
2-(4-氟-2-((2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000453
步骤一：化合物L-116-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000454
化合物L-116-1的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为化合物L-054-2，5-溴-2,4-二氯嘧啶替换为2,4-二氯嘧啶。化合物L-116-1的MS:282.07[M+H] +
步骤二：化合物L-116的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000455
化合物L-116的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-116-1，原料化合物14-2替换为15-2。化合物L-116的MS:564.34[M+H] +
实施例117化合物L-117的合成
(R)-2-(2-((5-溴-2-((4-(2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000456
步骤一：化合物L-117-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000457
化合物L-117-1的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物1-9，化合物13-3替换为N,N-二甲基哌啶-4-胺。化合物L-117-1的MS:294.17[M+H] +
步骤二：化合物L-117-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000458
化合物L-117-2的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-117-1。化合物L-117-2的MS:264.20[M+H] +
步骤三：化合物L-117的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000459
化合物L-117的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-054-3，化合物14-2替换为L-117-2。化合物L-117的MS:587.21[M+H] +
实施例118化合物L-118的合成
2-(4-氟-2-((2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000460
步骤一：化合物L-118-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000461
化合物L-118-1的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为化合物L-054-2，5-溴-2,4-二氯嘧啶替换为2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶。化合物L-118-1的MS:312.08[M+H] +
步骤二：化合物L-118的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000462
化合物L-118的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-118-1，原料化合物14-2替换为15-2。化合物L-118的MS:594.35[M+H] +
实施例119化合物L-119的合成
2-(2-((5-氯-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000463
步骤一：化合物L-119-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000464
化合物L-119-1的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为化合物L-054-2，5-溴-2,4-二氯嘧啶替换为2,4,5-三氯嘧啶。化合物L-119-1的MS:316.03[M+H] +
步骤二：化合物L-119的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000465
化合物L-119的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-119-1，原料化合物14-2替换为15-2。化合物L-119的MS:598.30[M+H] +
实施例120化合物L-120的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000466
步骤一：化合物L-120-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000467
化合物L-120-1的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物1-9，化合物13-3替换为N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-胺。化合物L-120-1的MS:294.17[M+H] +
步骤二：化合物L-120-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000468
化合物L-120-2的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-120-1。化合物L-120-2的MS:264.20[M+H] +
步骤三：化合物L-120的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000469
化合物L-120的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-054-3，化合物14-2替换为L-120-2。化合物L-120的MS:587.21[M+H] +
实施例121化合物L-121的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-环丙基苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000470
步骤一：化合物L-121的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000471
化合物L-121的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-026-2，原料化合物14-2替换为化合物15-2化合物L-121的MS:664.29[M+H] +
实施例123化合物L-123的合成
2-(2-((5-溴-2-((4-(2-((二甲氨基)甲基)吗啉代)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000472
步骤一：化合物L-123-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000473
化合物L-123-1的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物1-9，化合物13-3替换为N,N-二甲基-1-(吗啉-2-基)甲胺。化合物L-123-1的MS:310.17[M+H] +
步骤二：化合物L-123-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000474
化合物L-123-2的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-123-1。化合物L-123-2的MS:280.19[M+H] +
步骤三：化合物L-123的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000475
化合物L-123的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-054-3，化合物14-2替换为L-123-2。化合物L-123的MS:603.20[M+H] +
实施例124化合物L-124的合成
2-(2-((5-溴-2-((4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000476
步骤一：化合物L-124的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000477
化合物L-124的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-059-3，化合物14-2替换为L-115-2。化合物L-124的MS:587.21[M+H] +
实施例125化合物L-125的合成
2-(2-((5-溴-2-((4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2,5-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000478
步骤一：化合物L-125-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000479
化合物L-125-1的合成方法与化合物L-080-1的合成方法相同，只是将1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪替换为N,N-二甲基哌啶-4-胺，化合物L-125-1的Ms：310.17[M+H] +
步骤二：化合物L-125-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000480
化合物L-125-2的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-125-1。化合物L-125-2的MS:280.19[M+H] +
步骤三：化合物L-125的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000481
化合物L-125的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-059-3。化合物14-2替换为L-125-2。化合物L-125的MS:603.20[M+H] +
实施例126化合物L-126的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000482
步骤一：化合物L-126-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000483
化合物L-126-2的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-126-1，化合物L-126-2的MS:330.04[M+H] +
步骤二：化合物L-126-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000484
化合物L-126-3的合成方法与化合物L-043-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-043-2替换为化合物L-126-2。化合物L-126-3的MS:332.16[M+H] +
步骤三：化合物L-126-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000485
化合物L-126-4的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-126-3。化合物L-126-4的MS:302.19[M+H] +
步骤四：化合物L-126的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000486
化合物L-126的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-054-3。化合物14-2替换为L-126-4。化合物L-126的MS:625.20[M+H] +
实施例127化合物L-127的合成
2-(2-((5-溴-2-((4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000487
步骤一：化合物L-127-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000488
化合物L-127-1的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，化合物13-3替换为N,N-二甲基哌啶-4-胺。化合物L-127-1的MS:294.17[M+H] +
步骤二：化合物L-127-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000489
化合物L-127-2的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-127-1。化合物L-127-2的MS:264.20[M+H] +
化合物L-127的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000490
化合物L-127的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-059-4，原料化合物14-2替换为化合物L-127-2。化合物L-127的MS:587.21[M+H]
实施例128化合物L-128的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000491
步骤一：化合物L-128-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000492
化合物L-128-1的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物1-9，化合物13-3替换为4-(吡咯烷-1-基)哌啶。化合物L-128-1的MS:320.19[M+H] +
步骤二：化合物L-128-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000493
化合物L-128-2的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-128-1。化合物L-128-2的MS:290.22[M+H] +
步骤三：化合物L-128的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000494
化合物L-128的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-059-3，化合物14-2替换为L-128-2。化合物L-128的MS:613.22[M+H] +
实施例129化合物L-129的合成
2-(2-((5-溴-2-((4-(3-(二甲氨基)哌啶-1-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000495
步骤一：化合物L-129-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000496
化合物L-129-1的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物1-9，化合物13-3替换为N,N-二甲基哌啶-3-胺。化合物L-129-1的MS:294.17[M+H] +
步骤二：化合物L-129-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000497
化合物L-129-2的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-129-1。化合物L-129-2的MS:264.20[M+H] +
步骤三：化合物L-129的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000498
化合物L-129的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-059-3，化合物14-2替换为L-129-2。化合物L-129的MS:587.21[M+H] +
实施例130化合物L-130的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000499
步骤一：化合物L-130-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000500
于反应瓶中加入2-溴-4-甲氧基-5-硝基苯酚(0.20g，0.81mmol)，2-甲氧基乙基甲磺酸酯(0.15g，0.97mmol)，K 2CO 3(0.28g，2.02mmol)和DMF(5mL)混合均匀，室温反应2h。将反应液倒入10mL水中，过滤，真空干燥得到产品化合物L-130-1。
步骤二：化合物L-130-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000501
化合物L-130-2的合成方法与化合物L-080-1的合成方法相同，只是将原料化合物1-溴-2,5-二甲氧基-4-硝基苯替换为为化合物L-130-1，化合物L-130-2的MS：409.24[M+H] +
步骤三：化合物L-130-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000502
化合物L-130-3的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-130-2。化合物L-130-3的MS:379.26[M+H] +
步骤四：化合物L-130的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000503
化合物L-130的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-054-3。化合物14-2替换为L-130-3。化合物L-130的MS:702.27[M+H] +
实施例131化合物L-131的合成
2-(4-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000504
步骤一：化合物L-131-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000505
化合物L-131-1的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯。化合物L-131-1的MS:345.96[M+H] +
步骤二：化合物L-131-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000506
化合物L-131-2的合成方法和化合物L-026-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基-5-环丙基苯甲酸甲酯替换为化合物L-131-1。化合物L-131-2的MS:346.00[M+H] +
步骤三：化合物L-131的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000507
化合物L-131的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-131-2，14-2替换为15-2。化合物L-131的MS:628.26[M+H] +
实施例132化合物L-132的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(6-甲基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000508
步骤一：化合物L-132-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000509
化合物L-132-1的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物1-9，化合物13-3替换为3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯。化合物L-132-1的MS:364.18[M+H] +
步骤二：化合物L-132-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000510
将L-132-2(0.30g，0.83mmol)溶于DCM(5mL)中，室温下加入TFA(2mL)，保温反应2h。反应完毕后直接旋干得到化合物L-132-2的三氟乙酸盐。化合物L-132-2的MS:264.13[M+H] +
步骤三：化合物L-132-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000511
将化合物L-132-2(0.2g，0.76mmol)，甲醛的水溶液(0.35g，33％，3.80mmol)和DCM(10mL)混合均匀，冰浴下加入三乙酰氧基硼氢化钠 (0.21g，0.99mmol)。反应完毕后加入20mL饱和碳酸钠水溶液，3 x10mLDCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到化合物L-132-3。化合物L-132-3的MS:278.14[M+H] +
步骤四：化合物L-132-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000512
化合物L-132-4的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-130-3。化合物L-132-4的MS:248.17[M+H] +
步骤三：化合物L-132的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000513
化合物L-132的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-054-3，化合物14-2替换为L-132-2。化合物L-132的MS:571.18[M+H] +
实施例133化合物L-133的合成
2-(2-((5-溴-2-((4-(5-(二甲氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000514
步骤一：化合物L-133-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000515
化合物L-133-1的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物1-9，化合物13-3替换为六氢环戊并[c]吡咯-5(1H)-酮盐酸盐。化合物L-133-1的MS:291.13[M+H] +
步骤二：化合物L-133-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000516
化合物L-133-2的合成方法和L-132-3的合成方法相同，只是将化合物L-133-2替换为二甲胺的盐酸盐，甲醛替换为L-133-1。化合物L-133-2的MS:320.19[M+H] +
步骤三：化合物L-133-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000517
化合物L-130-3的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-133-2。化合物L-133-3的MS:290.22[M+H] +
步骤三：化合物L-133的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000518
化合物L-133的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-054-3，化合物14-2替换为L-133-3。化合物L-133的MS:613.22[M+H] +
实施例134化合物L-134的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000519
步骤一：化合物L-134-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000520
化合物L-134-1的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物1-9，化合物13-3替换为2-叔丁氧羰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷。化合物L-134-1的MS:392.21[M+H] +
步骤二：化合物L-134-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000521
将L-134-2(0.30g，0.83mmol)溶于DCM(5mL)中，室温下加入TFA(2mL)，保温反应2h。反应完毕后直接旋干得到化合物L-134-2的三氟乙酸盐。化合物L-134-2的MS:292.16[M+H] +
步骤三：化合物L-134-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000522
化合物L-134-3的合成方法和L-132-3的合成方法相同，只是将化合物L-132-2替换为L-134-2。化合物L-134-3的MS:306.17[M+H] +
步骤四：化合物L-134-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000523
化合物L-134-4的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-134-3。化合物L-134-4的MS:276.20[M+H] +
步骤五：化合物L-134的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000524
化合物L-134的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-059-3，化合物14-2替换为L-134-4。化合物L-134的MS:599.21[M+H] +
实施例135化合物L-135的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000525
步骤一：化合物L-135-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000526
将2-氟-4-甲氧基苯甲醛(5.00g，32.44mmol)溶于浓硫酸(25mL)中，0℃下加入浓硝酸(2.65g，35.68mmol，85％)，室温反应20min。将反应液倒入到40mL水中，过滤，真空干燥得到产品化合物L-135-1。
步骤二：化合物L-135-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000527
将化合物L-135-1(1.40g，7.03mmol)溶于甲醇(15mL)中，冰浴下加入硼氢化钠(0.40g，10.55mmol)，室温反应1h。加入30mL水萃灭反应，DCM 3 x 20mL萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干的到产品化合物L-135-2。
步骤三：化合物L-135-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000528
将化合物L-135-2(1.2g，5.97mmol)和碘甲烷(0.56mL，8.95mmol)溶于DMF(10mL)中，冰浴下加入氢化钠(0.36g，8.95mmol，60％)，室温反应1h。将反应液倒入到40mL水中，过滤，真空干燥得到产品化合物L-135-3。
步骤四：化合物L-135-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000529
化合物L-135-4合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-135-3。化合物L-135-4的MS:379.23[M+H] +
步骤五：化合物L-135-5的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000530
化合物L-135-5的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-135-4。化合物L-135-5的MS:349.25[M+H] +
步骤六：化合物L-135的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000531
化合物L-135的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-054-3。化合物14-2替换为L-135-5。化合物L-135的MS:672.26[M+H] +
实施例136化合物L-136的合成
3-(5-((5-溴-4-((2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000532
步骤一：化合物L-136-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000533
将L-044-2(0.50g，1.21mmol)，丙烯酸甲酯(0.21g，2.42mmol)，醋酸钯(0.03g，0.12mmol)，POT(0.07g，0.24mmol)，三乙胺(0.84mL，6.05mmol)和DMF(5mL)混合均匀，氮气保护，100℃反应12h。过反向流动相A 0.05 FA水；B，ACN；梯度0-75％B 20min。得到产品化合物L-136-1。化合物L-136-1的MS:419.22[M+H] +
步骤二：化合物L-136-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000534
化合物L-136-2的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-136-1。化合物L-136-2的MS:391.26[M+H] +
步骤三：化合物L-136-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000535
化合物L-136-3的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-017-3。化合物14-2替换为L-136-2。化合物L-136-3的MS:680.26[M+H] +
步骤四：化合物L-136的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000536
化合物L-136的合成方法与化合物L-086的合成方法相同，只是将原料化合物L-086-3替换为化合物L-136-1。化合物L-136的MS:652.25[M+H] +
实施例137化合物L-137的合成
N 4-(苯并[d][1,3]二恶英-4-基)-5-溴-N 2-(5-(3-(二甲氨基)丙基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000537
步骤一：化合物L-137-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000538
将1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(0.50g，2.00mmol)，1-二甲基胺-2-丙炔(0.33g，4.00mmol)，三乙胺(1.39mL，10.0mmol),Pd(PPh3)2Cl2(280mg，0.4mmol),CuI(76mg，0.4mmol)和甲苯(10mL)混合均匀，氮气保护，100℃反应3h。过滤，旋干，柱层析，MeOH/DCM＝1/10得到产品化合物L-137-1。化合物L-137-1的MS:253.02[M+H] +
步骤二：化合物L-137-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000539
化合物L-137-2的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-137-1，化合物L-137-2的MS：416.26[M+H] +
步骤三：化合物L-137-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000540
化合物L-137-3的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-137-2。化合物L-137-3的MS:390.32[M+H] +
步骤四：化合物L-137的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000541
化合物L-137的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-020-1。化合物14-2替换为L-137-3。化合物L-137的MS:681.28[M+H] +
实施例138化合物L-138的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(3-甲氧基丙基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000542
步骤一：化合物L-138-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000543
将L-138-1的合成方法和化合物L-137-1的合成方法相同，将1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯替换为L-044-2。将1-二甲基胺-2-丙炔替换为3-甲氧基丙-1-炔化合物。L-138-1的MS:403.23[M+H] +
步骤二：化合物L-138-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000544
化合物L-138-2的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-138-1。化合物L-138-2的MS:377.28[M+H] +
步骤三：化合物L-138的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000545
化合物L-138的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-054-3。化合物14-2替换为L-138-2。化合物L-138的MS:700.29[M+H] +
实施例139化合物L-139的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-甲氧基丙基)苯基)丙烷-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000546
步骤一：化合物L-139-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000547
将L-139-1的合成方法和化合物L-137-1的合成方法相同，将1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯替换为2-氨基-5-碘苯甲酸甲酯。将1-二甲基胺-2-丙炔替换为3-甲氧基丙-1-炔化合物。L-139-1的MS:220.09[M+H] +
步骤二：化合物L-139-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000548
化合物L-139-2的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-139-1。化合物L-139-2的MS:224.12[M+H] +
步骤三：化合物L-139-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000549
化合物L-139-3的合成方法与化合物L-054-2的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-1替换为化合物L-139-2。化合物L-139-3的MS:224.12[M+H] +
步骤四：化合物L-139-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000550
化合物L-139-4的合成方法与化合物L-054-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-2替换为化合物L-139-3。化合物L-139-4的MS:414.05[M+H] +
步骤五：化合物L-139的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000551
化合物L-139的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-139-4，原料化合物14-2替换为化合物15-2。化合物L-139的MS:696.32[M+H] +
实施例140化合物L-140的合成
5-((5-溴-4-((5-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯腈
Figure PCTCN2022083919-appb-000552
步骤一：化合物L-140-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000553
将氰化锌(0.47g，4.00mmol)，四三苯基膦钯(0.23g，0.20mmol)，1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(0.50g，2.00mmol)和NMP(15mL)混合均匀， 120℃微波反应2h。过滤，加入30mL水，30mL乙酸乙酯萃取，柱层析，PE/EA＝5/1得到产品化合物L-140-1。
步骤二：化合物L-140-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000554
化合物L-140-2的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-140-1，化合物L-140-2的MS：360.20[M+H] +
步骤三：化合物L-140-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000555
化合物L-140-3的合成方法与化合物L-097-2的合成方法相同，只是将原料化合物L-097-1替换为化合物L-140-2。化合物L-140-3的MS:330.22[M+H] +
步骤四：化合物L-140的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000556
化合物L-140的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-054-3。化合物14-2替换为L-140-3。化合物L-140的MS:681.28[M+H] +
实施例141化合物L-141的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000557
步骤一：化合物L-141-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000558
将5-羟基-2-硝基苯甲酸(1.50g，8.19mmol)溶于甲醇(30mL)中，冰浴下加入浓硫酸(0.44mL，8.19mmol)，回流24h。将反应液浓缩，加入40mL水中，调节PH为8,3 x15mL DCM萃取，合并有机相，旋干，柱层析PE/EA＝3/1得到产品化合物L-141-1。
步骤二：化合物L-141-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000559
将化合物L-141-1(0.60g，3.04mmol)，1-氯-2-甲氧基乙烷(0.58g，6.09mmol)，碳酸钾(1.05g，7.61mmol)，DMF(15mL)混合均匀，100℃反应12h。将反应液倒入30mL水中，加入30mL乙酸乙酯，分液，3 x 20mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到产品化合物L-141-2。
步骤三：化合物L-141-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000560
化合物L-141-3的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-141-2。化合物L-141-3的MS:226.10[M+H] +
步骤四：化合物L-141-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000561
化合物L-141-4的合成方法与化合物L-054-2的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-1替换为化合物L-141-3。化合物L-141-4的MS:226.14[M+H] +
步骤五：化合物L-141-5的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000562
化合物L-141-4的合成方法与化合物L-054-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-2替换为化合物L-141-3。化合物L-141-4的MS:416.03[M+H] +
步骤六：化合物L-141的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000563
化合物L-141的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-141-5，原料化合物14-2替换为化合物15-2。化合物L-141的MS:698.30[M+H] +
实施例142化合物L-142的合成
2-(5-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[d][1,3]二恶英-4-基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000564
步骤一：化合物L-142-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000565
将5-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-羧酸(0.40g，1.63mmol)，碳酸钾(0.56g,4.08mmol)和(10mL)混合均匀，冰浴下加入碘甲烷(0.35g，2.45mmol)，室温1h。将反应液倒入到40mL水中，过滤，真空干燥得到产品L-142-1。
步骤二：化合物L-142-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000566
化合物L-142-2的合成方法与化合物L-080-1的合成方法相同，只是将1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪替换为氨基甲酸叔丁酯，1-溴-2,5-二甲氧基-4-硝基苯替换为化合物L-142-1。化合物L-142-2的MS：296.11[M+H] +
步骤三：化合物L-142-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000567
化合物L-142-3的合成方法与化合物L-132-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-132-2替换为L-142-2。化合物L-143-3的MS:196.05[M+H] +
步骤四：化合物L-142-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000568
化合物L-142-4的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为化合物L-142-3。化合物L-142-4的MS:385.98[M+H] +
步骤五：化合物L-142-5的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000569
化合物L-142-5的合成方法和化合物L-026-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基-5-环丙基苯甲酸甲酯替换为化合物L-142-4。化合物L-142-5的MS:385.98[M+H] +
步骤六：化合物L-142的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000570
化合物L-142的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-142-5。化合物L-142的MS:668.25[M+H] +
实施例143化合物L-143的合成
(S)-2-(2-((5-溴-2-((3-甲基-1,2,3,4,4a，5-六氢苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙烷-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000571
步骤一：化合物L-143-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000572
将1,2-二氟-4-硝基苯(1.00g，6.29mmol)，(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.63g，7.54mmol)，KOH(1.06g，18.86mmol)和DMSO(15mL)混合均匀，40℃反应1h。将反应液倒入30mL水中，加入30mL乙酸乙酯，分液，3 x 20mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析PE/EA＝3/1纯化得到产品L-143-1。化合物L-143-1的MS:336.15[M+H] +
步骤二：化合物L-143-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000573
化合物L-143-2的合成方法与化合物L-132-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-132-2替换为L-143-1。化合物L-143-2的MS:236.10[M+H] +
步骤三：化合物L-143-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000574
化合物L-143-3的合成方法与化合物L-132-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-132-2替换为L-143-2。化合物L-143-3的MS:250.11[M+H] +
步骤四：化合物L-143-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000575
化合物L-143-4的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-143-3。化合物L-143-4的MS:220.14[M+H] +
步骤五：化合物L-143的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000576
化合物L-143的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-059-3，化合物14-2替换为L-143-4。化合物L-143的MS:543.14[M+H] +
实施例144化合物L-144的合成
(S)-2-(2-((5-溴-2-((9-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4,4a，5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000577
步骤一：化合物L-144-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000578
将4,5-二氟-2-硝基苯酚(1.00g，5.71mmol)，碳酸钾(1.58g，11.42mmol)和DMF(10mL)混合均匀，冰浴下加入碘甲烷(0.53mL，8.57mmol)，室温反应12h。将反应液倒入40mL水中，过滤，真空干燥得到产品化合物L-144-1。
步骤二：化合物L-144-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000579
化合物L-144-2的合成方法和化合物L-143-1的合成方法相同，只是将1,2-二氟-4-硝基苯替换为L-144-1。化合物L-144-2的MS:366.16[M+H] +
步骤三：化合物L-144-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000580
化合物L-144-3的合成方法与化合物L-132-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-132-2替换为L-144-2。化合物L-144-3的MS:266.11[M+H] +
步骤四：化合物L-144-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000581
化合物L-144-4的合成方法与化合物L-132-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-132-2替换为L-144-3。化合物L-144-4的MS:280.12[M+H] +
步骤五：化合物L-144-5的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000582
化合物L-144-5的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-144-4。化合物L-144-5的MS:250.15[M+H] +
步骤六：化合物L-144的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000583
化合物L-144的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-059-3，化合物14-2替换为L-144-5。化合物L-144的MS:573.15[M+H] +
实施例145化合物L-145的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-6,6a,7,8,9,10-六氢苯并[b]吡啶并[1,2-d][1,4]恶嗪-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000584
步骤一：化合物L-145-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000585
化合物L-145-1的合成方法与化合物L-132-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-132-2替换为N-甲基哌嗪，甲醛替换为1-(叔丁基)2-甲基4-氧哌啶-1,2-二甲酸酯。化合物L-145-1的MS:342.23[M+H] +
步骤二：化合物L-145-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000586
化合物L-145-2的合成方法和化合物L-003的合成方法相同，只是将原料化合物L-001替换为L-145-1。化合物L-145-2的MS:314.24[M+H] +
步骤三：化合物L-145-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000587
化合物L-145-3的合成方法与化合物L-132-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-132-2替换为L-145-2。化合物L-145-3的MS:214.24[M+H] +
步骤四：化合物L-145-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000588
化合物L-145-4的合成方法和化合物L-143-1的合成方法相同，只是将1,2-二氟-4-硝基苯替换为L-144-1，(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替换为化合物L-145-3。化合物L-145-4的MS:363.20[M+H] +
步骤五：化合物L-145-5的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000589
化合物L-145-5的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-145-4。化合物L-145-5的MS:333.22[M+H] +
步骤六：化合物L-145的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000590
化合物L-145的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-059-3，化合物14-2替换为L-145-5。化合物L-145的MS:666.23[M+H] +
实施例146化合物L-146的合成
N-(5-((5-溴-4-((2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙酰胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000591
步骤一：化合物L-146-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000592
化合物L-146-1的合成方法和化合物L-004-1的合成方法相同，只是将化合物2-氨基苯甲醛替换为化合物4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺，5-溴-2，4-二氯嘧啶替换为L-017-1。化合物L-146-1的MS:476.03[M+H] +
步骤二：化合物L-146-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000593
化合物L-146-2的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-146-1，化合物L-146-2的MS：639.20[M+H] +
步骤三：化合物L-146-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000594
化合物L-146-3的合成方法与化合物L-097-2的合成方法相同，只是将原料化合物L-097-1替换为化合物L-146-2。化合物L-146-3的MS:609.22[M+H] +
步骤四：化合物L-146的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000595
化合物L-146的合成方法与L-083-1的合成方法相同，只是将2-氨基-4-氟苯甲酸替换为丙酸，二甲胺的盐酸盐替换为化合物L-146-3。化合物L-146的MS:665.25[M+H] +
实施例147化合物L-147的合成
2-(2-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1'-甲基-[1,4'-联哌啶]-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000596
步骤一：化合物L-147-1和L-148-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000597
将3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.00g，7.87mmol)，4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.58g，7.87mmol)，三苯基膦(2.48g，9.44mmol)和THF(20mL)混合均匀，冰浴下加入DIAD(2.07g，10.23mmol)。旋干柱层析PE/EA＝4/1得到产品化合物L-147-1和L-148-1，化合物L-147-1的MS:311.16[M+H] +；化合物L-148-1的MS:311.16[M+H] +
步骤二：化合物L-147-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000598
L-147-2的合成方法与化合物L-132-2的合成方法相同，只是将化合物L-132-1替换为将L-147-1。化合物L-147-2的MS:211.11[M+H] +
步骤三：化合物L-147-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000599
化合物L-147-3的合成方法与化合物L-132-3的合成方法相同，只是将化合物L-132-2替换为化合物L-147-2，甲醛的水溶液替换为1-甲基哌啶-4-酮，化合物L-147-3的MS:308.20[M+H] +
步骤四：化合物L-147-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000600
化合物L-147-4的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-147-3。化合物L-147-4的MS:278.23[M+H] +
步骤五：化合物L-147的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000601
化合物L-147的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-059-3，化合物14-2替换为L-147-4。化合物L-147的MS:601.23[M+H] +
实施例148化合物L-148的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲基-1-(1'-甲基-[1,4'-联哌啶]-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000602
步骤一：化合物L-147-1和L-148-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000603
将3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.00g，7.87mmol)，4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.58g，7.87mmol)，三苯基膦(2.48g，9.44mmol)和THF(20mL)混合均匀，冰浴下加入DIAD(2.07g，10.23mmol)。室温反应2h，旋干，柱层析PE/EA＝4/1得到产品化合物L-147-1和L-148-1，化合物L-147-1的MS:311.16[M+H] +；化合物L-148-1的MS:311.16[M+H] +
步骤二：化合物L-148-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000604
L-148-2的合成方法与化合物L-132-2的合成方法相同，只是将化合物L-132-1替换为将L-148-1。化合物L-148-2的MS:211.11[M+H] +
步骤三：化合物L-148-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000605
化合物L-148-3的合成方法与化合物L-132-3的合成方法相同，只是将化合物L-132-2替换为化合物L-148-2，甲醛的水溶液替换为1-甲基哌啶-4-酮，化合物L-148-3的MS:308.20[M+H] +
步骤四：化合物L-148-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000606
化合物L-148-4的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-148-3。化合物L-148-4的MS:278.23[M+H] +
步骤三：化合物L-148的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000607
化合物L-148的合成方法与化合物L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-059-3，化合物14-2替换为L-148-4。化合物L-148的MS:601.23[M+H] +
实施例149化合物L-149的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000608
步骤一：化合物L-149-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000609
将L-054-3(200mg，0.55mmol)，碳酸钾(153.3mg，1.11mmol)和DMF(5mL)混合均匀，室温下加入碘甲烷(94.46mg，0.67mmol)。室温搅拌反应20h，LCMS监控反应完毕，加入10mL DCM稀释，水洗10mL*2，饱和氯化钠水溶液10mL洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析DCM/MeOH＝30/1得到产品化合物L-149-1。化合物L-149-1的MS:374.00[M+H] +；
步骤二：化合物L-149的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000610
化合物L-149的合成方法和L-035的合成方法相同，只是将原料化合物L-022-1替换为化合物L-149-1。化合物L-149的MS:556.26[M+H] +
实施例150化合物L-150的合成
1-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙-1-酮
Figure PCTCN2022083919-appb-000611
步骤一：化合物L-150的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000612
化合物L-150的合成方法和L-031的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物15-2。化合物L-150的MS:608.23[M+H] +
实施例151化合物L-151的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基))吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000613
步骤一：化合物L-151-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000614
将L-151-1(2.00g，9.66mmol)溶于THF(40mL)，降温至0度分批加入NaH(0.46g，11.59mmol)，加毕控温搅拌1h，加入2,2,2-三氟乙醇(0.97g，9.66mmol)，室温搅拌反应1h，TLC监控反应完毕。倒入100mL冰水中淬灭，EA 50mL*2萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液100mL洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到产品化合物L-151-2，直接投下一步。
步骤二：化合物L-151-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000615
化合物L-151-3的合成方法和14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-151-2。化合物L-151-3的MS:418.20[M+H] +
步骤三：化合物L-151-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000616
化合物L-151-4的合成方法和14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-151-3。化合物L-151-4的MS:388.22[M+H] +
步骤四：化合物L-151的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000617
化合物L-151的合成方法和L-054的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物L-151-3。化合物L-151的MS:711.23[M+H] +
实施例152化合物L-152的合成
1-(5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚-3-甲醛
Figure PCTCN2022083919-appb-000618
步骤一：化合物L-152-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000619
化合物L-152-2的合成方法和L-001-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-2替换为化合物L-152-1。化合物L-152-2的MS:353.94[M+H] +
步骤二：化合物L-152的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000620
化合物L-152的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-152-2。化合物L-152的MS:636.20[M+H] +
实施例153化合物L-153的合成
(1-(5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚-3-基)甲醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000621
步骤一：化合物L-153的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000622
将L-152(120mg，0.19mmol)溶于MeOH(8mL)，降温至0度分批加入NaBH 4(14.26mg，0.38mmol)，加毕控温搅拌2h，LCMS监控反应完毕。倒入100mL冰水中淬灭，碳酸钾水溶液调PH>10，DCM 10mL*2萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液30mL洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用乙醚打浆，得到产品化合物L-153。化合物L-153的MS:638.22[M+H] +
实施例154化合物L-154的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000623
步骤一：化合物L-154-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000624
将4-氯-2-氟苯酚(2.00g，13.65mmol)溶于DCM(20mL)，加入TEA(4.14g，40.94mmol)，降温至0度滴加氯甲酸乙酯(1.78g，16.38mmol)，加毕室温搅拌过夜，TLC监控反应完毕。浓缩，柱层析PE:EA＝50:1-10:1，得到产品化合物L-154-1
步骤二：化合物L-154-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000625
将L-154-1(2.70g，12.35mmol)溶于浓硫酸(10mL)，降温至10度以下滴加浓硝酸(3mL)，加毕保温搅拌2h，TLC监控反应完毕。倒入冰水中萃灭，EA 50mL*2萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到产品化合物L-154-2
步骤三：化合物L-154-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000626
将L-154-2(3.10g，11.76mmol)溶于甲醇(10mL)，加入碳酸氢钠(2.96g，35.28mmol)升温至60度反应4h，TLC监控反应完毕。倒入1N盐酸水溶液中，EA 50mL*2萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到产品化合物L-154-3
步骤四：化合物L-154-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000627
将L-154-3(1.3g，6.79mmol)溶于DMF(10mL)，加入碳酸钾(2.81g，20.36mmol)和碘甲烷(1.16g，8.14mmol)，室温反应过夜，TLC监控反应完毕。倒入50mL水中，有固体析出，过滤，烘干，得到产品化合物L-154-4
步骤五：化合物L-154-5的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000628
化合物L-154-5的合成方法和14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-154-4。化合物L-154-5的MS:369.16[M+H] +
步骤六：化合物L-154-6的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000629
将L-154-5(0.70g，1.90mmol)加入THF(12mL)和水(4mL)的混合溶剂中，加入铁粉(0.53g，9.49mmol)和氯化铵(0.51g，9.49mmol)，回 流反应5h，TLC监控反应完毕。过滤，滤液用碳酸钾水溶液调PH>10，DCM20mL*2萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到产品化合物L-154-6
步骤七：化合物L-154的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000630
化合物L-154的合成方法和L-054的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物L-154-6。化合物L-154的MS:662.19[M+H] +
实施例155化合物L-155的合成
2-(2-((5-溴-2-((3-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000631
步骤一：化合物L-155-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000632
化合物L-155-2的合成方法和14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-155-1。化合物L-155-2的MS:349.22[M+H] +
步骤二：化合物L-155-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000633
化合物L-155-3的合成方法和14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-155-2。化合物L-155-3的MS:319.24[M+H] +
步骤三：化合物L-155的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000634
化合物L-155的合成方法和L-054的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物L-155-3。化合物L-155的MS:642.25[M+H] +
实施例156化合物L-156的合成
2-(2-((5-溴-2-((3-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000635
步骤一：化合物L-156-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000636
化合物L-156-2的合成方法和14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-156-1。化合物L-156-2的MS:353.19[M+H] +
步骤二：化合物L-156-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000637
化合物L-156-3的合成方法和14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-156-2。化合物L-156-3的MS:323.22[M+H] +
步骤三：化合物L-156的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000638
化合物L-156的合成方法和L-054的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物L-156-3。化合物L-156的MS:646.22[M+H] +
实施例157化合物L-157的合成
2-(2-((5-溴-2-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基))苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000639
步骤一：化合物L-157-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000640
化合物L-157-1的合成方法和L-043-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-043-2替换为化合物3-溴-4-氟硝基苯。化合物L-157-1的MS:222.06[M+H] +
步骤二：化合物L-157-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000641
化合物L-157-2的合成方法和14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-157-1。化合物L-157-2的MS:385.23[M+H] +
步骤三：化合物L-157-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000642
化合物L-157-3的合成方法和14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-157-2。化合物L-157-3的MS:355.25[M+H] +
步骤四：化合物L-157的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000643
化合物L-157的合成方法和L-054的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物L-157-3。化合物L-157的MS:678.26[M+H] +
实施例158化合物L-158的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基))苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000644
步骤一：化合物L-158-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000645
化合物L-158-1的合成方法和L-043-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-043-2替换为化合物2-溴-4-氟硝基苯。化合物L-157-1的MS:222.06[M+H] +
步骤二：化合物L-158-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000646
化合物L-158-2的合成方法和14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-158-1。化合物L-158-2的MS:385.23[M+H] +
步骤三：化合物L-158-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000647
化合物L-158-3的合成方法和14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-158-2。化合物L-158-3的MS:355.25[M+H] +
步骤四：化合物L-158的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000648
化合物L-158的合成方法和L-054的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物L-158-3。化合物L-158的MS:678.26[M+H] +
实施例159化合物L-159的合成
2-(2-((5-溴-2-((3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000649
步骤一：化合物L-159-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000650
化合物L-159-1的合成方法和14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物2-氟-5-硝基甲苯。化合物L-159-1的MS:319.21[M+H] +
步骤二：化合物L-159-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000651
化合物L-159-2的合成方法和14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-159-1。化合物L-159-2的MS:289.23[M+H] +
步骤三：化合物L-159的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000652
化合物L-159的合成方法和L-054的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物L-159-2。化合物L-159的MS:612.24[M+H] +
实施例160化合物L-160的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000653
步骤一：化合物L-160的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000654
化合物L-160的合成方法和L-064的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物15-2。化合物L-160的MS:660.24[M+H] +
实施例161化合物L-161的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-氟-3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000655
步骤一：化合物L-161-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000656
向反应瓶中依次加入L-161-1(1.00g，4.18mmol)，13-3(0.77g，4.18mmol)，Ruphos Pd G3(0.35g，0.42mmol)，Ruphos(0.19g，0.42mmol)，t-BuONa(0.80g，8.35mmol)，甲苯(10mL)，氮气保护，90℃反应6h。将反应液冷却至室温，浓缩。粗产品柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到目标产物L-161-2。化合物L-161-2的MS:342.17[M+H] +
步骤二：化合物L-161-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000657
向反应瓶中依次加入L-161-2(0.95g，2.78mmol)，氨基甲酸叔丁酯(1.63g，13.89mmol)，Pd 2(dba) 3(0.51g，0.56mmol)，Brettphos(0.60g，1.11mmol)，t-BuONa(0.53g，5.56mmol)，二氧六环(15mL)，氮气保护，110℃反应2.5h。LCMS监控反应完毕，将反应液冷却至室温，浓缩。粗产品柱层析(二氯甲烷/甲醇＝8:1)得到目标产物L-161-3。化合物L-161-2的MS:423.27[M+H] +
步骤三：化合物L-161-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000658
将L-161-3(0.5g，1.18mmol)溶于DCM(10mL)，加入HCl/EA(5.92mL，11.83mmol，2mol/L)，室温反应2h，浓缩，得到产品化合物L-161-4。化合物L-161-4的MS:323.22[M+H] +
步骤四：化合物L-161的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000659
化合物L-161的合成方法和L-054的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物L-161-4。化合物L-161的MS:646.22[M+H] +
实施例162化合物L-162的合成
5-溴-N4-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N2-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000660
步骤一：化合物L-162的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000661
化合物L-162的合成方法和L-033的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物L-044-4。化合物L-162的MS:702.28[M+H] +
实施例163化合物L-163的合成
5-溴-N2-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000662
步骤一：化合物L-163的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000663
化合物L-163的合成方法和L-016的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物L-044-4。化合物L-163的MS:662.25[M+H] +
实施例164化合物L-164的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶))-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000664
步骤一：化合物L-164的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000665
化合物L-164的合成方法和L-064的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物L-044-4。化合物L-164的MS:726.26[M+H] +
实施例165化合物L-165的合成
5-溴-N4-(2-环丙基-5-甲氧基喹啉-6-基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基))苯基)嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000666
步骤一：化合物L-165-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000667
向反应瓶中依次加入1-6(0.8g，2.58mmol)，BLAH(0.09g，0.52mmol)，碘化亚铜(0.05g，0.26mmol)，碳酸铯(1.26g，3.87mmol)，甲醇(10mL)，氮气保护，110℃反应过夜。LCMS监控反应完毕，将反应液冷却至室温，浓缩。粗产品柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15:1)得到目标产物L-165-1。化合物L-165-1的MS:215.11[M+H] +
步骤二：化合物L-165-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000668
化合物L-165-2的合成方法和L-001-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-2替换为化合物L-165-1。化合物L-165-2的MS:405.00[M+H] +
步骤三：化合物L-165的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000669
化合物L-165的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-165-2。化合物L-165的MS:687.27[M+H] +
实施例166化合物L-166的合成
5-溴-N4-(2-环丙基-5-甲氧基喹啉-6-基)-N2-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000670
步骤一：化合物L-166的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000671
化合物L-166的合成方法和L-165的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物L-044-4。化合物L-166的MS:753.29[M+H] +
实施例167化合物L-167的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000672
步骤一：化合物L-167-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000673
化合物L-167-2的合成方法和14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-167-1。化合物L-167-2的MS:363.23[M+H] +
步骤二：化合物L-167-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000674
化合物L-167-3的合成方法和14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-167-2。化合物L-167-3的MS:333.26[M+H] +
步骤三：化合物L-167的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000675
化合物L-167的合成方法和L-064的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物L-167-3。化合物L-167的MS:674.26[M+H] +
实施例168化合物L-168的合成
5-溴-N4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000676
步骤一：化合物L-168-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000677
化合物L-168-2的合成方法和L-001-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-2替换为化合物L-168-1。化合物L-168-2的MS:325.96[M+H] +
步骤二：化合物L-168的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000678
化合物L-168的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-168-2。化合物L-168的MS:608.23[M+H] +
实施例169化合物L-169的合成
2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯酚
Figure PCTCN2022083919-appb-000679
步骤一：化合物L-169-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000680
化合物L-169-2的合成方法和L-001-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-2替换为化合物L-169-1。化合物L-169-2的MS:299.95[M+H] +
步骤二：化合物L-169的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000681
化合物L-169的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-169-2。化合物L-169的MS:582.21[M+H] +
实施例170化合物L-170的合成
5-溴-N4-(2-环丙基-5-(甲氧基甲基)喹啉-6-基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2022083919-appb-000682
步骤一：化合物L-170-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000683
向反应瓶中依次加入1-6(0.9g，2.90mmol)，醋酸钯(0.07g，0.29mmol)，Pd(dppf)Cl 2(0.21g，0.29mmol)，碳酸钾(1.20g，8.71mmol)，甲醇(10mL)，乙腈(20mL)，TEA(0.29g，2.90mmol)，通入CO，75℃反应过夜。LCMS监控反应完毕，将反应液冷却至室温，浓缩。粗产品柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15:1)得到目标产物L-170-1。化合物L-170-1的MS:243.11[M+H] +
步骤二：化合物L-170-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000684
氮气保护，将L-170-1(0.56g，2.31mmol)溶于THF(10mL)，降至0℃滴加四氢铝锂(0.92mL，2.31mmol，2.5mol/L)，加毕控温反应1h，倒入30mL冰氯化铵水溶液淬灭，DCM 20mL*2萃取，浓缩，粗产品柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到产品化合物L-170-2。化合物L-170-2的MS:215.11[M+H] +
步骤三：化合物L-170-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000685
将L-170-2(0.55g，2.57mmol)溶于甲醇(8mL)，降至滴加浓硫酸(0.28g，2.82mmol)，加毕升温至50℃反应1.5h，倒入30mL冰水中淬灭， 碳酸钠调PH>9，DCM 20mL*2萃取，浓缩，得到产品化合物L-170-3。化合物L-170-3的MS:229.13[M+H] +
步骤四：化合物L-170-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000686
化合物L-170-4的合成方法和L-001-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-2替换为化合物L-170-3。化合物L-170-4的MS:419.02[M+H] +
步骤五：化合物L-170的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000687
化合物L-170的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-170-4。化合物L-170的MS:701.28[M+H] +
实施例171化合物L-171的合成
2-(5-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000688
步骤一：化合物L-171-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000689
将L-171-1(2.00g，14.80mmol)溶于DMF(20mL)，降温分批加入NBS(2.63g，14.8mmol)，加毕室温反应1h，过滤，滤液倒入50mL冰水中，EA 50mL*2萃取，浓缩，柱层析PE:EA＝5:1-1:1，得到产品化合物L-171-2。化合物L-171-2的MS:213.98[M+H] +
步骤二：化合物L-171-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000690
化合物L-171-3的合成方法和L-170-1的合成方法相同，只是将原料化合物1-6替换为化合物L-171-2。化合物L-171-3的MS:194.07[M+H] +
步骤三：化合物L-171-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000691
化合物L-171-4的合成方法和L-026-1的合成方法相同，只是将原料化合物2-氨基-5-环丙基苯甲酸甲酯替换为化合物L-171-3。化合物L-171-4的MS:194.11[M+H] +
步骤四：化合物L-171-5的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000692
化合物L-171-5的合成方法和L-001-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-2替换为化合物L-171-4。化合物L-171-5的MS:384.00[M+H] +
步骤五：化合物L-171的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000693
化合物L-171的合成方法和L-001的合成方法相同，只是将原料化合物L-001-3替换为化合物L-171-5。化合物L-171的MS:666.27[M+H] +
实施例172化合物L-172的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-乙基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000694
步骤一：化合物L-172-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000695
化合物L-172-2的合成方法和14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-172-1。化合物L-172-2的MS:353.17[M+H] +
步骤二：化合物L-172-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000696
氮气保护，向反应瓶中依次加入L-172-2(0.50g，1.42mmol)，乙烯三氟硼酸钾(0.23g，1.70mmol)，Pd(dppf)Cl 2(0.12g，0.14mmol)，碳酸铯(1.15g，3.54mmol)，DMF(5mL)和水(1mL)，升温至100℃反应过夜。LCMS监控反应完毕，将反应液冷却至室温，浓缩。粗产品柱层析(PE/EA＝2:1)得到目标产物L-172-3。化合物L-172-3的MS:345.22[M+H] +
步骤三：化合物L-172-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000697
化合物L-172-4的合成方法和14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-172-3。化合物L-172-4的MS:317.26[M+H] +
步骤四：化合物L-172的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000698
化合物L-172的合成方法和L-054的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物L-172-4。化合物L-172的MS:640.27[M+H] +
实施例173化合物L-173的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000699
步骤一：化合物L-173的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000700
化合物L-173的合成方法和L-035的合成方法相同，只是将原料化合物L-022-1替换为化合物L-066-3。化合物L-173的MS:642.25[M+H] +
实施例174化合物L-174的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-6-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000701
步骤一：化合物L-174的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000702
化合物L-174的合成方法和L-035的合成方法相同，只是将原料化合物L-022-1替换为化合物L-058-3。化合物L-174的MS:642.25[M+H] +
实施例175化合物L-175的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000703
步骤一：化合物L-175的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000704
化合物L-175的合成方法和L-035的合成方法相同，只是将原料化合物L-022-1替换为化合物L-059-3。化合物L-175的MS:642.25[M+H] +
实施例176化合物L-176的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000705
步骤一：化合物L-176-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000706
化合物L-176-2的合成方法与化合物15-1的合成方法相同，只是将原料化合物13-3替换为化合物L-176-1。化合物L-176-2的MS:253.11[M+H] +
步骤二：化合物L-176-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000707
化合物L-176-3的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-176-2。化合物L-176-3的MS:223.14[M+H] +
步骤三：化合物L-176的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000708
化合物L-176的合成方法和L-054的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物L-176-3。化合物L-176的MS:546.14[M+H] +
实施例177化合物L-177的合成
2-(2-((5-溴-2-((3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000709
步骤一：化合物L-177-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000710
化合物L-177-2的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-177-1。化合物L-177-2的MS:335.20[M+H] +
步骤二：化合物L-177-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000711
化合物L-177-3的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-177-2。化合物L-177-3的MS:305.23[M+H] +
步骤三：化合物L-177的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000712
化合物L-177的合成方法和L-054的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物L-177-3。化合物L-177的MS:628.23[M+H] +
实施例178化合物L-178的合成
2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000713
步骤一：化合物L-178-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000714
化合物L-178-2的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-178-1。化合物L-178-2的MS:335.20[M+H] +
步骤二：化合物L-178-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000715
化合物L-178-3的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-178-2。化合物L-178-3的MS:305.23[M+H] +
步骤三：化合物L-178的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000716
化合物L-178的合成方法和L-054的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物L-178-3。化合物L-178的MS:628.23[M+H] +
实施例179化合物L-179的合成
2-(2-((5-溴-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000717
步骤一：化合物L-179-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000718
化合物L-179-2的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-179-1。化合物L-179-2的MS:305.19[M+H] +
步骤二：化合物L-179-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000719
化合物L-179-3的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-179-2。化合物L-179-3的MS:275.22[M+H] +
步骤三：化合物L-179的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000720
化合物L-179的合成方法和L-054的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物L-179-3。化合物L-179的MS:598.22[M+H] +
实施例180化合物L-180的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000721
步骤一：化合物L-180-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000722
化合物L-180-2的合成方法与化合物15-1的合成方法相同，只是将原料化合物13-3替换为化合物L-180-1。化合物L-180-2的MS:266.14[M+H] +
步骤二：化合物L-180-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000723
化合物L-180-3的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-180-2。化合物L-180-3的MS:236.17[M+H] +
步骤三：化合物L-180的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000724
化合物L-180的合成方法和L-175的合成方法相同，只是将原料化合物15-2替换为化合物L-180-3。化合物L-180的MS:559.18[M+H] +
实施例181化合物L-181的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-6-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000725
步骤三：化合物L-181的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000726
化合物L-181的合成方法和L-180的合成方法相同，只是将原料化合物L-059-3替换为化合物L-058-3。化合物L-181的MS:559.18[M+H] +
实施例182化合物L-182的合成
2-(2-((5-溴-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000727
步骤一：化合物L-182的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000728
化合物L-182的合成方法与化合物L-175的合成方法相同，只是将原料化合物15-2替换为化合物L-111-2。化合物L-182的MS:561.19[M+H] +
实施例183化合物L-183的合成
2-(2-((5-溴-2-((3-(甲氧基甲基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000729
步骤一：化合物L-183-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000730
氮气保护，将化合物L-183-1(1.03g，6.08mmol)溶于THF(10mL)，降至0℃分批加入硼氢化钠(0.23g，6.08mmol)，加毕控温反应1h。TLC监控反应完毕，将反应液倒入20mL冰水中淬灭，乙酸乙酯10mL*2萃取，合并有机相。无水硫酸钠干燥，浓缩，得到目标产物L-183-2。
步骤二：化合物L-183-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000731
将化合物L-183-2(1.10g，6.43mmol)溶于DMF(10mL)，加入碳酸钾(1.78g，12.86mmol)，碘甲烷(1.00g，7.07mmol)，加毕室温反应过夜。TLC监控反应完毕，将反应液倒入50mL水中，有固体析出，过滤，烘干，得到目标产物L-183-3。
步骤三：化合物L-183-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000732
化合物L-183-4的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-183-3。化合物L-183-4的MS:349.22[M+H] +
步骤四：化合物L-183-5的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000733
化合物L-183-5的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-183-4。化合物L-183-5的MS:319.24[M+H] +
步骤五：化合物L-183的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000734
化合物L-183的合成方法和L-054的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物L-183-5。化合物L-183的MS:642.25[M+H] +
实施例184化合物L-184的合成
2-(2-((5-溴-2-((3-(羟甲基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000735
步骤一：化合物L-184-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000736
化合物L-184-1的合成方法与化合物14-1的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物L-183-2。化合物L-184-1的MS:335.20[M+H] +
步骤二：化合物L-184-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000737
化合物L-184-2的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-184-1。化合物L-184-2的MS:305.23[M+H] +
步骤三：化合物L-184的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000738
化合物L-184的合成方法和L-054的合成方法相同，只是将原料化合物14-2替换为化合物L-184-2。化合物L-184的MS:628.23[M+H] +
实施例185化合物L-185的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000739
步骤一：化合物L-185-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000740
化合物L-185-2的合成方法与化合物L-054-2的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-1替换为化合物L-185-1。
步骤二：化合物L-185-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000741
化合物L-185-3的合成方法与化合物L-054-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-2替换为化合物L-185-2。化合物L-185-3的MS:355.01[M+H] +
步骤三：化合物L-185的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000742
化合物L-185的合成方法和L-035的合成方法相同，只是将原料化合物L-022-1替换为化合物L-185-3。化合物L-185的MS:638.27[M+H] +
实施例186化合物L-186的合成
4-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(2-羟基丙-2-基)苄腈
Figure PCTCN2022083919-appb-000743
步骤一：化合物L-186-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000744
化合物L-186-2的合成方法与化合物L-054-2的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-1替换为化合物L-186-1。
步骤二：化合物L-186-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000745
化合物L-186-3的合成方法与化合物L-054-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-2替换为化合物L-186-2。化合物L-186-3的MS:365.99[M+H] +
步骤三：化合物L-186的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000746
化合物L-186的合成方法和L-035的合成方法相同，只是将原料化合物L-022-1替换为化合物L-186-3。化合物L-186的MS:649.25[M+H] +
实施例187化合物L-187的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000747
步骤一：化合物L-187-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000748
化合物L-187-2的合成方法与化合物L-054-2的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-1替换为化合物L-187-1。
步骤二：化合物L-187-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000749
化合物L-187-3的合成方法与化合物L-054-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-2替换为化合物L-187-2。化合物L-187-3的MS:371.01[M+H] +
步骤三：化合物L-187的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000750
化合物L-187的合成方法和L-035的合成方法相同，只是将原料化合物L-022-1替换为化合物L-187-3。化合物L-187的MS:654.27[M+H] +
实施例188化合物L-188的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氯苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000751
步骤一：化合物L-188-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000752
化合物L-188-2的合成方法与化合物L-054-2的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-1替换为化合物L-188-1。
步骤二：化合物L-188-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000753
化合物L-188-3的合成方法与化合物L-054-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-2替换为化合物L-188-2。化合物L-188-3的MS:374.96[M+H] +
步骤三：化合物L-188的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000754
化合物L-188的合成方法和L-035的合成方法相同，只是将原料化合物L-022-1替换为化合物L-188-3。化合物L-188的MS:658.22[M+H] +
实施例189化合物L-189的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000755
步骤一：化合物L-189-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000756
化合物L-189-2的合成方法与化合物15-1的合成方法相同，只是将原料化合物13-3替换为化合物L-189-1。化合物L-189-2的MS:336.18[M+H] +
步骤二：化合物L-186-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000757
化合物L-189-3的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-189-2。化合物L-189-3的MS:306.21[M+H] +
步骤三：化合物L-189的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000758
化合物L-189的合成方法与化合物L-175的合成方法相同，只是将原料化合物15-2替换为化合物L-189-3。化合物L-189的MS:629.22[M+H] +
实施例190化合物L-190的合成
2-(2-((5-氯-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000759
步骤一：化合物L-190-1的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000760
化合物L-190-1的合成方法与化合物L-054-3的合成方法相同，只是将原料5-溴-2,4-二氯嘧啶替换为2,4,5-三氯嘧啶。化合物L-190-1的MS:315.04[M+H]+
步骤二：化合物L-190的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000761
化合物L-190的合成方法与化合物L-055的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-3替换为化合物L-190-1。化合物L-190的MS:598.30[M+H] +
实施例191化合物L-191的合成
2-(2-((5-溴-2-((4-(4-环戊基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000762
步骤一：化合物L-191-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000763
化合物L-191-2的合成方法与化合物15-1的合成方法相同，只是将原料化合物13-3替换为化合物L-191-1。化合物L-191-2的MS:320.19[M+H] +
步骤二：化合物L-191-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000764
化合物L-191-3的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-191-2。化合物L-191-3的MS:290.22[M+H] +
步骤三：化合物L-191的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000765
化合物L-191的合成方法和L-175的合成方法相同，只是将原料化合物15-2替换为化合物L-191-3。化合物L-191的MS:613.22[M+H] +
实施例192化合物L-192的合成
2-(2-((5-溴-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-((2-甲氧基乙基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000766
步骤一：化合物L-191的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000767
氮气保护，向反应瓶中依次加入L-192-1(100mg，0.49mmol)，L-192-2(73.07mg，0.97mmol)，Pd 2(dba) 3(44.50mg，0.05mmol)，Xantphos(28.12mg，0.05mmol)，叔丁醇钠(93.49mg，0.97mmol)，甲苯(4mL)，100℃反应过夜。将反应液冷却至室温，浓缩，粗产品柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5:1)得到目标产物L-192-3。化合物L-192-3的MS:245.09[M+H] +
步骤二：化合物L-192-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000768
化合物L-192-4的合成方法与化合物15-1的合成方法相同，只是将原料化合物13-3替换为化合物4-二甲氨基哌啶，化合物1-9替换为L-192-3。化合物L-192-4的MS:353.21[M+H]+
步骤三：化合物L-192-5的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000769
化合物L-192-5的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-192-4。化合物L-192-5的MS:323.24[M+H] +
步骤四：化合物L-192的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000770
化合物L-192的合成方法和L-175的合成方法相同，只是将原料化合物15-2替换为化合物L-192-5。化合物L-192的MS:646.24[M+H] +
实施例193化合物L-193的合成
2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)嘧啶)-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000771
步骤一：化合物L-193-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000772
化合物L-193-2的合成方法与化合物15-1的合成方法相同，只是将原料化合物13-3替换为化合物L-193-1。化合物L-193-2的MS:292.16[M+H] +
步骤二：化合物L-193-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000773
化合物L-193-3的合成方法与化合物14-2的合成方法相同，只是将原料化合物14-1替换为化合物L-193-2。化合物L-193-3的MS:262.18[M+H] +
步骤三：化合物L-193的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000774
化合物L-193的合成方法和L-175的合成方法相同，只是将原料化合物15-2替换为化合物L-193-3。化合物L-193的MS:585.19[M+H] +
实施例194化合物L-194的合成
2-(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氟苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2022083919-appb-000775
步骤一：化合物L-194-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000776
向反应瓶中依次加入L-194-1(0.50g，2.11mmol)，碳酸钾(0.58g，4.22mmol)，DMF(10mL)，碘甲烷(0.36g，2.53mmol)，室温反应过夜。加入20mL乙酸乙酯稀释，水20mL*2洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到目标产物L-194-2。
步骤二：化合物L-194-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000777
氮气保护，向反应瓶中依次加入L-194-2(480mg，1.91mmol)，L-194-3(269mg，2.29mmol)，醋酸钯(43mg，0.19mmol)，Xantphos(111mg，0.19mmol)，碳酸铯(1246mg，3.82mmol)，二氧六环(5mL)，110℃反应5h。将反应液冷却至室温，浓缩，粗产品柱层析(PE/EA＝8:1)得到目标产物L-194-4。化合物L-194-4的MS:288.10[M+H] +
步骤三：化合物L-194-5的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000778
将化合物L-194-4(0.50g，1.74mmol)溶于DCM(5mL)，加入TFA(1.98g，17.41mmol)，加毕室温反应2h。将反应液浓缩，加入10mL DCM稀释，碳酸钾水溶液调PH>9，分液，有机相干燥，浓缩，得到目标产物L-194-5。
步骤四：化合物L-194-6的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000779
化合物L-194-6的合成方法与化合物L-054-2的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-1替换为化合物L-194-5。
步骤五：化合物L-194-7的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000780
化合物L-194-7的合成方法与化合物L-054-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-2替换为化合物L-194-6。化合物L-194-7的MS:377.97[M+H] +
步骤六：化合物L-194的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000781
化合物L-194的合成方法和L-035的合成方法相同，只是将原料化合物L-022-1替换为化合物L-194-7。化合物L-194的MS:660.24[M+H] +
实施例195化合物L-195的合成
甲基(4-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酸酯
Figure PCTCN2022083919-appb-000782
步骤一：化合物L-195-2的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000783
化合物L-195-2的合成方法与化合物L-054-3的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-2替换为化合物L-195-1。化合物L-195-2的MS:386.94[M+H] +
步骤二：化合物L-195-3的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000784
化合物L-195-3的合成方法和L-035的合成方法相同，只是将原料化合物L-022-1替换为化合物L-195-2。化合物L-195-3的MS:669.21[M+H] +
步骤三：化合物L-195-4的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000785
将化合物L-195-3(220mg，0.33mmol)溶于EtOH(10mL)，加入氯化铵(88mg，1.64mmol)，铁粉(92mg，1.64mmol)，水(3mL)，加毕升温至80℃反应3h。将反应液降温，过滤，滤液加入20mL DCM稀释，水10mL洗，有机相浓缩，柱层析(DCM：MeOH＝3:1)得到目标产物L-195-4。
步骤四：化合物L-195-5的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000786
化合物L-194-5的合成方法与化合物L-054-2的合成方法相同，只是将原料化合物L-054-1替换为化合物L-195-4。
步骤五：化合物L-195的合成
Figure PCTCN2022083919-appb-000787
将化合物L-195-5(80mg，0.10mmol)溶于DCM(5mL)，加入三乙胺(38mg，0.40mmol)，降温加入氯甲酸乙酯(27mg，0.30mmol)，加毕室温反应1h。LCMS监控反应完毕，将反应液浓缩，Flash反相制备，得到目标产物L-195。化合物L-195的MS:711.29[M+H] +
药理实验
实验1 EGFR△19del/T790M/C797S、EGFR Del19、EGFR WT激酶实验
进行迁移率变动分析以确定化合物对EGFR△19del/T790M/C797S、EGFR Del19、EGFR WT表现出的亲和力。酶反应方案如下：
1.如下制备1*激酶缓冲液。
Figure PCTCN2022083919-appb-000788
2.化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试起始浓度为3000nM或100nM，在384source板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液，用Precision 3倍稀释化合物，10个浓度。使用分液器Echo 550向目的板OptiPlate-384F转移250nL 100倍终浓度的化合物。
3.用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液。
4.在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer。
5.1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育10分钟。
6.用1×Kinase buffer配制5/3倍终浓度的ATP和Kinase substrate的混合溶液。
7.加入15μL的5/3倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。
8.将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育相应的时间。
9.加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。
10.用Caliper EZ Reader读取转化率。
11.计算公式
％Inhibition＝((Conversion％ -max-Conversion％ -sample)/(Conversion％ -max-Conversion％ -min))*100
其中：Conversion％_sample是样品的转化率读数；Conversion％_min：阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；Conversion％_max：阳性对照孔均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。
拟合量效曲线以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response–Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC 50值。
计算公式是Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。结果用IC 50值表示，如表1所示。
表1
Figure PCTCN2022083919-appb-000789
Figure PCTCN2022083919-appb-000790
实验2 Ba/F3-△19del/T790M/C797S、Ba/F3-EGFR WT和A-431细胞增殖实验
1.细胞培养
细胞系：
悬浮细胞：具有△19del/T790M/C797S突变基因稳定过表达的Ba/F3细胞，名为Ba/F3-△19del/T790M/C797S；过表达EGFR WT的Ba/F3细胞，名为Ba/F3-EGFR WT；
贴壁细胞：A-431细胞
A.培养基
RPMI 1640+10％FBS+1％PS或DMEM+10％FBS+1％PS
B.细胞复苏
a)将介质预先在37℃水浴中预热。
b)从液氮罐中取出冻存管，迅速将其放入37℃水浴中，并在1分钟内完全熔化。
c)将细胞悬浮液转移到含有8mL培养基的15mL离心管中，以1000rpm离心5分钟。
d)弃去上清液，将细胞重悬于1mL培养基中，转移至含有15mL培养基的75cm 2培养瓶中，在37℃，5％CO 2的培养箱中培养。
C.细胞传代
a)将介质预先在37℃水浴中预热。
b)悬浮细胞：将细胞收集到15mL离心管中，以1000rpm离心5分钟。弃上清，计数，使细胞密度为1x10 4细胞/mL，然后置于37℃，5％CO 2培养箱中。
贴壁细胞：弃培养基，PBS洗一遍后，加1mL胰酶消化，待细胞变圆后加5mL培养基吹打成单个细胞，转移至15mL离心管中，以1000rpm离心5分钟。弃上清，计数，使细胞密度为1x10 4细胞/mL，然后置于37℃，5％CO 2培养箱中。
2.化合物制备
a)将测试化合物(20mM储备溶液)用100％DMSO作为起始浓度稀释至10mM，然后用“9+0”浓度连续稀释3倍。在96孔稀释板中(Cat#P-05525，Labcyte)；
b)将上述化合物溶液用培养基稀释1:100倍，制备10倍工作液；
3.细胞平面培养
a)悬浮细胞：将对数期生长细胞以1000rpm离心5分钟，然后用培养基重悬细胞，然后计数细胞；
贴壁细胞：将对数期生长细胞用胰酶消化收集细胞后，1000rpm离心5分钟，加培养基重悬，然后计数细胞；
b)将细胞接种到96孔细胞培养板中，密度为2000个细胞/孔；
4.化合物处理
a)将步骤2中制备的化合物加入到每孔15μL的细胞板中，Ba/F3-EGFR△19del/T790M/C797S细胞的最终浓度为1111、370、123、41、14、4.6、1.5、0.5、0.2和0nM，Ba/F3-EGFR WT和A431细胞的最终浓度为10000、3333、1111、370、123、41、14、4.6、1.5和0nM，DMSO的最终浓度为0.1％。空白对照孔是培养基(0.1％DMSO)；
b)将细胞在培养箱中再孵育72小时。
5.检测
a)取出96孔细胞培养板，加入50μl CTG试剂(CellTiter Glo试剂盒，promega，Cat#G7573)。
b)摇盘2分钟，室温冷却10分钟。
c)使用PerkinElmer reader读取发光信号值Lum。
分析实验数据
计算各孔的细胞生存抑制率，采用GraphPad Prism 6.0软件对数据进行分析，利用非线性回归方程拟合数据得出剂量-效应曲线，计算化合物IC 50：
细胞生存抑制率(％)＝(1-(Lum 待测化合物-Lum 培养基对照)/(Lum 细胞对照-Lum 培养 液对照))×100％
Y＝最小值+(最大值-最小值)/(1+10^((LogIC 50-X)*斜率))；
X：化合物浓度的对数；Y：细胞生存抑制率。
细胞增殖测定结果用IC 50表示，如表2所示。
表2
Figure PCTCN2022083919-appb-000791
Figure PCTCN2022083919-appb-000792
Figure PCTCN2022083919-appb-000793
Figure PCTCN2022083919-appb-000794
Figure PCTCN2022083919-appb-000795
实验3穿透小鼠血脑屏障实验
使用从北京维通利华实验动物技术有限公司购买得到的雌性BALB/c小鼠(20-30g)进行小鼠PK研究。制备化合物，现用现配。口服灌胃给药，通过小鼠眼眶静脉丛采血，每个时间点将100μL的全血至K 2-EDTA管中。
采血时间如下：分别于口服给药后的2h、4h、6h同时采集全血和脑组织，将采集的全血样品，离心并分离血浆，将脑组织样品加入4倍体积的缓冲液进行匀浆，并将血浆和脑组织样品放入-80℃冰箱保存备用。
将上述血浆和脑组织样品，通过乙腈沉淀蛋白后，取上清液，并与水1:1混合，取10μL至LC-MS/MS检测，得到穿透血脑屏障的数据如下表3所示。
表3
Figure PCTCN2022083919-appb-000796

Claims (53)

  1. 一种式A所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘化化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物：
    Figure PCTCN2022083919-appb-100001
    其中，
    X选自H或卤素；
    L选自-NR-；
    X 1选自N或CR 1；
    X 2选自S、N或CR 2；
    X 3选自N或CR 3；
    X 4选自N或CR 4；
    X 5选自不存在、N或CR 5；
    X 7选自N或CR 7；
    X 8选自不存在或CR 8；
    Z选自N或C；
    R选自H、-C 1-6烷基；
    R 1、R 2、R 3、R 4和R 5分别独立地选自H、卤素、-CN、-NO 2、-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-OR A、-N(R A) 2、-COOR A、-OCOR A、-CON(R A) 2、-NR ACOR A、-(C＝O)R A；所述-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 3-6环烷基、3-6元杂环基任选地被一个或多个选自氢、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基、-OR A、-NR BR C、-COOR A、-(C＝O)R A、氧代的取代基取代；且R 1、R 2、R 3、R 4和R 5不同时选自H；
    或R 1、R 2与其相连的原子形成-C 3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基；所述-C 3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基、-OR A、氧代、-C 3-6环烷基取代；
    或R 2、R 3与其相连的原子形成-C 3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基；所述-C 3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基、-OR A、氧代、-C 3-6环烷基取代；
    或R 3、R 4与其相连的原子形成-C 3-6环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基；所述-C 3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基、-OR A、氧代、-C 3-6环烷基取代；
    或R、R 1与其相连的原子形成3-10元杂环基、5-10元杂芳基；所述3-10元杂环基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基、-C(＝O)R A、-OR A、氧代、-C 3-6环烷基取代；
    R 6、R 7、R 8和R 9分别独立地选自H、卤素、-(CH 2) nCN、-NO 2、-C 1-6烷基、-OR A、-N(R A) 2、-COOR A、-OCOR A、-CON(R A) 2、-NR ACOR A、-(C＝O)R A、5-10元杂芳基；所述-C 1-6烷基、5-10元杂芳基任选地一个或多个氢、卤素、-CN、-NO 2、-OR A、-N(R A) 2、-COOR A、-OCOR A、-CON(R A) 2、-NR ACOR A、-(C＝O)R A、-C 1-6烷基、-C 3-10环烷基、3-10元杂环基取代；或R 6、R 7与其相连的原子形成3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基；所述3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基、-OR A、氧代、-C 3-6环烷基取代；
    环A为不存在、5-10元碳环或5-10元杂环基，所述5-10元杂环基为单环杂环基或双环杂环基；
    R 10为1个或多个-C 1-6烷基、5-6元杂环基、-OR A、-NR BR C；所述-C 1-6烷基、5-10元杂环基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基或5-7元杂环基取代；或R 10、R 7与其相连的原子形成3-10元杂环基，所述3-10元杂环基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基、-OR A、氧代、-C 3-6环烷基取代；
    R A选自H、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、-C(＝O)NR BR C、-NR BR C、3-6元杂环基；所述-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、3-6元杂环基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基、-C 1-6烷氧基取代；
    R B、R C独立地选自H、-C 1-6烷基、3-6元杂环基、-(CH 2) nN(C 1-6烷基) 2；所述-C 1-6烷基、3-6元杂环基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基取代。
    n为1、2、3、或4。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式A所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘化化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物选自如下式I化合物：
    Figure PCTCN2022083919-appb-100002
    其中，
    X选自卤素；
    L选自-NH；
    X 1选自N或CR 1；
    X 2选自N或CR 2；
    X 3选自N或CR 3；
    X 4选自N或CR 4；
    X 5选自N或CR 5；
    R 1选自H、卤素、-CN、-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 3-6环烷基、-OR A、-COOC 1-6烷基、-(C＝O)C 1-6烷基；所述-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 3-6环烷基任选地被一个或多个选自氢、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基、-OR A、-NR BR C、-COOC 1-6烷基、-(C＝O)C 1-6烷基、氧代的取代基取代；
    R 2、R 3、R 4和R 5分别独立地选自H、卤素、-CN、-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基、COOC 1-6烷基、-OR A；所述-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基任选地被一个或多个氢、卤素、-OR A取代；
    且R 1、R 2、R 3、R 4和R 5不同时选自H；
    或R 1、R 2与其相连的原子形成-C 3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基；所述-C 3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基、-OR A、氧代、-C 3-6环烷基取代；
    或R 2、R 3与其相连的原子形成-C 3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基；所述-C 3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基、-OR A、氧代、-C 3-6环烷基取代；
    或R 3、R 4与其相连的原子形成-C 3-6环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基；所述-C 3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基、-OR A、氧代、-C 3-6环烷基取代；
    R 6、R 7、R 8和R 9分别独立地选自H、卤素、-C 1-6烷基、-OR A、5-10元杂芳基；所述-C 1-6烷基、5-10元杂芳基任选地一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基取代；
    环A为5-10元杂环基；所述5-10元杂环基为单环杂环基或双环杂环基；
    R 10选自-C 1-6烷基、5-6元杂环基、-OR A；所述-C 1-6烷基、5-10元杂环基任选地被一个或多个氢、卤素或-C 1-6烷基取代；
    R A选自H、-C 1-6烷基、-C(＝O)NR BR C、3-6元杂环基；所述-C 1-6烷基、3-6元杂环基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基取代；
    R B、R C独立地选自H、-C 1-6烷基、3-6元杂环基；所述-C 1-6烷基、3-6元杂环基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基取代。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，X选自-F、-Cl或-Br；优选地，X选自-Br。
  4. 根据权利要求1-3所述的化合物，其特征在于，X 1为CR 1。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，R 1选自H、卤素、-CN、-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-OR A、-COOC 1-6烷基、-(C＝O)C 1-6烷基；所述-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 3-6环烷基任选地被一个或多个选自氢、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基、-OR A、-COOC 1-6烷基、-(C＝O)C 1-6烷基、氧代的取代基取代。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，R 1选自H、F、-CF 3、-CH 3、-CN、-CH 2OH、-COOCH 3、-OCH 3、
    Figure PCTCN2022083919-appb-100003
    Figure PCTCN2022083919-appb-100004
    Figure PCTCN2022083919-appb-100005
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其特征在于，X 2为CR 2。
  8. 根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于，R 2选自H、卤素、-C 1-6烷基、COOC 1-6烷基、-OR A；所述-C 1-6烷基任选地被一个或多个氢、卤素、-OR A取代。
  9. 根据权利要求1-8任一项所述的化合物，其特征在于，R 2选自H、-F、-CH 2OH、-COOCH 3、-OCH 3。
  10. 根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其特征在于，R 1、R 2与其相连的原子形成-C 3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；所述-C 3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基、-OR A、氧代、-C 3-6环烷基取代。
  11. 根据权利要求1-10任一项所述的化合物，其特征在于，R 1、R 2与其相连的原子形成
    Figure PCTCN2022083919-appb-100006
    Figure PCTCN2022083919-appb-100007
  12. 根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其特征在于，R 3选自H、卤素、-C 3-6环烷基、-OR A；所述-C 1-6烷基任选地被一个或多个氢、卤素、-OR A取代。
  13. 根据权利要求1-12任一项所述的化合物，其特征在于，R 3选自H、环丙基、-OCH 3、F。
  14. 根据权利要求1-13任一项所述的化合物，其特征在于，R 2、R 3与其相连的原子形成3-10元杂环基、5-10元杂芳基；所述3-10元杂环基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基、-OR A、氧代、-C 3-6环烷基取代。
  15. 根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其特征在于，R 2、R 3与其相连的原子形成
    Figure PCTCN2022083919-appb-100008
  16. 根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其特征在于，R 4选自H、卤素、-CN、-C 1-6烷基；所述-C 1-6烷基、-C 3-6环烷基任选地被一个或多个氢、卤素、-OR A取代。
  17. 根据权利要求1-16任一项所述的化合物，其特征在于，R 4选自H、F、Br、-CN、-CH 3、-CF 3。
  18. 根据权利要求1-17任一项所述的化合物，其特征在于，R 3、R 4与其相连的原子形成6-10元芳基；所述6-10元芳基任选地被一个或多个氢、卤素-C 1-6烷基、-OR A、氧代、-C 3-6环烷基取代。
  19. 根据权利要求1-18任一项所述的化合物，其特征在于，R 3、R 4与其相连的原子形成
    Figure PCTCN2022083919-appb-100009
  20. 根据权利要求1-19任一项所述的化合物，其特征在于，R 5选自H、卤素；优选地，R 5选自H、F。
  21. 根据权利要求1-20任一项所述的化合物，其特征在于，R 6选自H、卤素、-C 1-6烷基、-OR A；所述-C 1-6烷基任选地一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基取代。
  22. 根据权利要求1-21任一项所述的化合物，其特征在于，R 6选自H、-OCH 3、-CH 3、-F。
  23. 根据权利要求1-22任一项所述的化合物，其特征在于，R 7选自H、卤素、-C 1-6烷基、-OR A；所述-C 1-6烷基任选地一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基取代。
  24. 根据权利要求1-23任一项所述的化合物，其特征在于，R 7选自H、-OCH 3。
  25. 根据权利要求1-20任一项所述的化合物，其特征在于，R 6和R 7与其相连的原子形成3-10元杂环基。
  26. 根据权利要求1-20任一项所述的化合物，其特征在于，R 6和R 7与其相连的原子形成
    Figure PCTCN2022083919-appb-100010
  27. 根据权利要求1-26任一项所述的化合物，其特征在于，R 8选自H、-C 1-6烷基、-OR A、5-10元杂芳基；所述-C 1-6烷基、5-10元杂芳基任选地一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基取代。
  28. 根据权利要求1-27任一项所述的化合物，其特征在于，R 8选自H、-CH 3、-OCH 3、
    Figure PCTCN2022083919-appb-100011
  29. 根据权利要求1任一项所述的化合物，其特征在于，R 8选自-CH 2CH 3、-CH 2CN、-OCF 3、
    Figure PCTCN2022083919-appb-100012
    Figure PCTCN2022083919-appb-100013
  30. 根据权利要求1-29任一项所述的化合物，其特征在于，R 9选自H、-C 1-6烷基；所述-C 1-6烷基任选地一个或多个氢、卤素、-C 1-6烷基取代。
  31. 根据权利要求1-30任一项所述的化合物，其特征在于，R 9选自H、-CH 3。
  32. 根据权利要求1-29所述的化合物，其特征在于，R 9选自
    Figure PCTCN2022083919-appb-100014
  33. 根据权利要求1-32任一项所述的化合物，其特征在于，环A为5-10元杂环基；所述5-10元杂环基为单环杂环基；优选地，环A选自
    Figure PCTCN2022083919-appb-100015
  34. 根据权利要求1-33任一项所述的化合物，其特征在于，环A为5-10元杂环基；所述5-10元杂环基为单环杂环基；优选地，环A选自
    Figure PCTCN2022083919-appb-100016
  35. 根据权利要求1-32任一项所述的化合物，其特征在于，环A为5-10元杂环基；所述5-10元杂环基为双环杂环基；优选地，环A选自
    Figure PCTCN2022083919-appb-100017
  36. 根据权利要求1-32任一项所述的化合物，其特征在于，环A为5-10元杂环基；所述5-10元杂环基为双环杂环基；优选地，环A选自
    Figure PCTCN2022083919-appb-100018
  37. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A为
    Figure PCTCN2022083919-appb-100019
  38. 根据权利要求1-37任一项所述的化合物，其特征在于，R 10选自-C 1-6烷基、5-6元杂环基、-OR A；所述-C 1-6烷基、5-10元杂环基任选地被一个或多个氢、卤素或-C 1-6烷基取代。
  39. 根据权利要求1-38任一项所述的化合物，其特征在于，R 10选自
    Figure PCTCN2022083919-appb-100020
    -OCH 3、-CH 3。
  40. 根据权利要求1-37任一项所述的化合物，其特征在于，R 10为-N(CH 3) 2、
    Figure PCTCN2022083919-appb-100021
  41. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式I所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘化化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物选自式II-式VI中的任一种：
    Figure PCTCN2022083919-appb-100022
    Figure PCTCN2022083919-appb-100023
  42. 根据权利要求1或33所述的化合物，其特征在于，式I所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘化化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物选自式II-a-式II-i：
    Figure PCTCN2022083919-appb-100024
    Figure PCTCN2022083919-appb-100025
  43. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式I所述化合物选自：
    乙基3-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)丙酸酯；
    3-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)丙酸；
    3-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)丙-1-醇；
    1-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇；
    7-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-酮；
    7-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚满-1-醇；
    5-溴-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
    5-溴-N4-(2-(2-氟丙烷-2-基)苯基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
    5-溴-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-(1，2，2，2-四氟乙基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
    2-(3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)萘-2-基)丙-2-醇；
    甲基2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸酯；
    甲基3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸酯；
    5-溴-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-(1-甲氧基乙基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
    5-溴-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-(甲氧基甲基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
    5-溴-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2，4-二胺；
    5-溴-N4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
    N4-(苯并呋喃-7-基)-5-溴-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
    5-溴-N4-(2，3-二甲氧基苯基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
    N4-(苯并[d][1，3]二氧杂-4-基)-5-溴-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
    8-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1,2,3,4-四氢萘-2-醇；
    8-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮；
    8-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1，2，3，4-四氢萘-1-醇；
    (2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲醇；
    5-溴-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-环丙基苯基)丙-2-醇；
    2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基二甲基氨基甲酸酯；
    (3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲醇；
    2-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧-5-基)丙-2-醇；
    5-溴-N4-(苯并二氢吡喃-8-基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2-，4-二胺；
    1-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙-1-酮；
    5-溴-N4-(2-(1-(氟乙基)苯基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
    5-溴-N4-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
    5-溴-N4-(5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
    8-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮；
    1-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙烷-1-醇；
    8-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1,2,3,4-四氢萘-1-醇；
    1-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)乙烷-1-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇；
    2-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)丙-2-醇；
    2-(2-环丙基-6-((5-氟-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烷-2–醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5--5-噻唑-5-基)苯基))氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5--5-噻唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇；
    5-溴-N-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N-(2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
    5-溴-N-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N-(2-((3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
    5-溴-N-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N-(2-(((3-甲基氧杂环丁-3-基)氧基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
    5-溴-N-(5-氟-2-((3-甲基氧杂环丁-3-基)氧基)苯基)-N-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1)-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基])-5-(噻唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,6-二氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)吡啶基-4-基)丙-2-醇；
    1-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)乙烷-1-醇；
    3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(2-羟基丙-2-基)苄腈；
    8-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮；
    8-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基])嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    8-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1,2,3,4-四氢萘-1-醇；
    8-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2,5-二甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(3-(5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙-1-醇；
    2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺；
    5-溴-N 4-(2-((二甲氨基)甲基)-5-氟苯基)-N 2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    (3-(5-溴-2-((2,5-二甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲醇；
    1-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)环丁烷-1-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(3-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)噻吩-2-基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-氟-5-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    5-溴-N 4-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N 2-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
    1-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙-1-酮；
    2-(4-氟-2-((5-氟-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；
    2-(3-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2,5-二甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    7-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮；
    7-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮；
    7-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮；
    5-溴-N 4-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N 2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基))哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙-2-醇；
    2-(5-((5-溴-4-((5-氟-2-(2-羟基丙-2-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)乙腈；
    2-(5-((5-溴-4-((2-甲基-3-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)乙腈；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    N 4-(苯并[d][1,3]二氧代-4-基)-5-溴-N 2-(2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
    5-溴-N 4-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N 2-(5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
    2-(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(4-氟-2-((2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇；
    (R)-2-(2-((5-溴-2-((4-(2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(4-氟-2-((2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-氯-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-环丙基苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((4-(2-((二甲氨基)甲基)吗啉代)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2,5-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((4-(3-(二甲氨基)哌啶-1-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(4-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(6-甲基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((4-(5-(二甲氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    3-(5-((5-溴-4-((2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙醇；
    N 4-(苯并[d][1,3]二恶英-4-基)-5-溴-N 2-(5-(3-(二甲氨基)丙基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(3-甲氧基丙基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-甲氧基丙基)苯基)丙烷-2-醇；
    5-((5-溴-4-((5-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯腈；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丙-2-醇；
    2-(5-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[d][1,3]二恶英-4-基)丙-2-醇；
    (S)-2-(2-((5-溴-2-((3-甲基-1,2,3,4,4a，5-六氢苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙烷-2-醇；
    (S)-2-(2-((5-溴-2-((9-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4,4a，5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-6,6a,7,8,9,10-六氢苯并[b]吡啶并[1,2-d][1,4]恶嗪-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
    N-(5-((5-溴-4-((2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙酰胺；
    2-(2-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1'-甲基-[1,4'-联哌啶]-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲基-1-(1'-甲基-[1,4'-联哌啶]-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    1-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙-1-酮；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基))吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    1-(5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚-3-甲醛；
    1-(5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚-3-甲醛；
    2-(2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((3-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((3-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基))苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基))苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-氟-3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    5-溴-N4-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N2-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
    5-溴-N2-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶))-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二氟苯基)丙-2-醇；
    5-溴-N4-(2-环丙基-5-甲氧基喹啉-6-基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基))苯基)嘧啶-2,4-二胺；
    5-溴-N4-(2-环丙基-5-甲氧基喹啉-6-基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基))苯基)嘧啶-2,4-二胺；
    5-溴-N4-(2-环丙基-5-甲氧基喹啉-6-基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基))苯基)嘧啶-2,4-二胺；
    5-溴-N4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
    2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯酚；
    5-溴-N4-(2-环丙基-5-(甲氧基甲基)喹啉-6-基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
    2-(5-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-乙基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-6-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-6-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((3-(甲氧基甲基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((3-(羟甲基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙-2-醇；
    4-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(2-羟基丙-2-基)苄腈；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氯苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-氯-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((4-(4-环戊基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-((2-甲氧基乙基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(2-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)嘧啶)-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇；
    2-(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氟苯基)丙-2-醇；和
    2-(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氟苯基)丙-2-醇。
  44. 一种药物组合物，所述药物组合物包括：权利要求1-43任一项所述式A所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘化化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物作为活性成分及至少一种药学上可接受的辅料，例如载体或赋形剂。
  45. 一种抑制各种不同形式EGFR突变的方法，包括L858R、△19del、T790M和C797S突变中的一种或多种，所述方法包括给患者施用权利要求1-43任一项所述式A所示任一化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘化化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物。
  46. 一种治疗EGFR驱动的癌症的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的权利要求1-44任一项所述式A所示任一化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘化化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物。
  47. 根据权利要求45所述的方法，其特征在于，EGFR驱动的癌症的特征在于存在选自以下的一种或多种突变：(i)C797S，(ii)L858R和C797S，(iii)C797S和T790M，(iv)L858R，T790M，和C797S，或(v)△19del，T790M和C797S。
  48. 根据权利要求45或46所述的方法，其特征在于，EGFR驱动的癌症是结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、脑癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
  49. 根据权利要求45-47任一项所述的方法，其特征在于，所述肺癌为EGFR L858R/T790M/C797S或EGFR △19del/T790M/C797S突变的非小细胞肺癌。
  50. 一种抑制患者体内突变型EGFR的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的权利要求1-45任一项所述式I所示任一化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘化化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物。
  51. 一种权利要求1-45任一项所述式I所示任一化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘化化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物、溶剂化物或其药物组合物在制备药物中的用途。
  52. 根据权利要求50所述的用途，其特征在于，其中所述药物用于治疗或预防癌症。
  53. 根据权利要求50或51所述的用途，其特征在于，其中癌症是结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、脑癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
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