JP2008510763A - ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R0は水素であり
R1は水素であるか、またはC1−C7アルキル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、もしくは1個のN原子を含む6員ヘテロ環で置換されている1または2個のN原子を含む5または6員ヘテロ環であり;
R2は水素であり
R3はC1−C7アルキルによって1または2置換されたスルファモイル;C1−C7アルキルによって1または2置換されたカルバモイル;1、2、3または4個のN原子を含む5または6員ヘテロ環;SO2N(R12)R13、式中、R12は水素または低級アルキルであり、そしてR13は水素、C1−C7アルキル、C1−C7アルコキシ−C1−C7アルキル、ジ−C1−C7アルキルアミノ−C1−C7アルキル、ヒドロキシ−C1−C7アルキルであるか、またはR12およびR13はそれらが結合しているNと一体となり、2個のN原子を含む、非置換であるかまたはC1−C7アルキルによって置換されたヘテロ環を形成し;
R2とR3はそれらが結合しているNと一体となり、NまたはSから独立して選択される2個のヘテロ原子を含む、非置換であるかまたは低級アルキルおよびオキソから独立して選択される置換基によって1もしくは2置換されたヘテロ環を形成し;
R4は水素であり
R5はハロゲンであり
R6は水素であり
R8は水素;ハロゲン;C1−C7アルコキシ;非置換であるかまたはC1−C7アルキルで置換されたカルバモイル;ヘテロ環が1、2または3個のNまたはO環原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシまたはC1−C7アルキルで置換された5または6員ヘテロ環である、ヘテロ環−C1−C7アルキルオキシ;1、2または3個のNまたはO原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシ、C1−C7アルコキシ−C1−C7アルキル、C1−C7アルキル、アミノカルボニルおよびC1−C7アルキルアミノから独立して選択される置換基によって1もしくは2置換された5または6員ヘテロ環;1または2個のN環原子を含み、非置換であるかまたはC1−C7アルキルまたはジ−C1−C7アルキルアミノによって1〜5置換された5または6員ヘテロ環;NまたはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む10員2環式ヘテロ環であり;
R7とR8はそれらが結合している原子と一体となり、1、2または3個のNまたはO原子を含み、非置換であるかまたはC1−C7アルキルまたはオキソによって1または2置換された6員ヘテロ環を形成し;
R9は水素、1、2または3個のNまたはO原子を含み、非置換であるかまたはジ−C1−C7アルキル−アミノで置換された5または6員ヘテロ環であり;
R10は水素またはC1−C7アルコキシであり、好ましくはC1−C7アルコキシである〕
の化合物、好ましくは
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
7−[2−(4−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−2−メトキシ−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−N−メチル−ベンズアミド、
5−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド、
2−[2−(4−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−2−メトキシ−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[2−(5−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−2−メトキシ−フェニルアミノ)−5−ブロモ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
1−{4−[5−クロロ−4−(2−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸アミド、
4−[5−クロロ−4−(2−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
2−{5−クロロ−2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[5−クロロ−4−(2−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
5−クロロ−N2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン、
2−{5−クロロ−2−[4−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
7−{5−クロロ−2−[4−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
2−{5−クロロ−2−[4−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミド、
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2−{5−ブロモ−2−[5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[2−(5−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−2−メトキシ−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[5−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−N−メチル−ベンズアミド、
7−{5−クロロ−2−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド、
3−[5−クロロ−4−(2−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メトキシ−ベンズアミド、
2−[5−ブロモ−2−(2,4−ジメトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
7−(5−クロロ−2−{2−メトキシ−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
2−(5−クロロ−2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
(S)−1−{4−[5−クロロ−4−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−フェニル}−3−メチル−ピペリジン−3−カルボン酸アミド、
(S)−1−{4−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−フェニル}−3−メチル−ピペリジン−3−カルボン酸アミド、
2−(5−ブロモ−2−{2−メトキシ−5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
7−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
7−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
7−{5−クロロ−2−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
2−{5−ブロモ−2−[5−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
7−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
1−{4−[5−クロロ−4−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−フェニル}−ピペリジン−3−カルボン酸アミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
(R)−1−{4−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−フェニル}−3−メチル−ピペリジン−3−カルボン酸アミド、
(R)−1−{4−[5−クロロ−4−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−フェニル}−3−メチル−ピペリジン−3−カルボン酸アミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−((R)−1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−((S)−1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−(5−ブロモ−2−{5−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−2−メトキシ−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−N4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオクロマン−8−イル)−N2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−((S)−2−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
7−(5−クロロ−2−{2−メトキシ−4−[(S)−4−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
7−(5−クロロ−2−{2−メトキシ−4−[(R)−4−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
5−クロロ−N2−[4−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニル]−N4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオクロマン−8−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
5−クロロ−N4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオクロマン−8−イル)−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−ピリミジン−2,4−ジアミン、
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−ブロモ−2−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−((S)−1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−((R)−1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[2,4−ジメトキシ−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソプロピル−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−N−プロピル−ベンゼンスルホンアミド、
7−(5−クロロ−2−{4−[2−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−2−メトキシ−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−ブロモ−2−(2,4−ジメトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−N2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−エトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−ブロモ−2−(7−メトキシ−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−ブロモ−2−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−N−プロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−ブロモ−2−(2−メトキシ−5−ピペリジン−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−ブロモ−2−(2−メトキシ−5−ピペリジン−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
7−{5−クロロ−2−[4−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
5−クロロ−N2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソブチル−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−エチル−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−(5−ブロモ−2−{2−メトキシ−5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
8−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−(5−クロロ−2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−[2−(4−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−2−メトキシ−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−{5−クロロ−2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−{5−クロロ−2−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
7−(5−クロロ−2−{2−メトキシ−4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
8−{5−クロロ−2−[4−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−{5−クロロ−2−[4−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−[5−クロロ−2−((R)−4−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−イル−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−(5−クロロ−2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミド、
5−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド、
2−[5−ブロモ−2−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−N2−{4−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−メトキシ−フェニル}−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン、
2−{5−クロロ−2−[4−((S)−3−エチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[4−((R)−3−エチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−((S)−3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[4−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[4−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−エトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−イソプロポキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−シクロプロピルメトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
およびそれらの塩
から選択されるジフェニル−ピリミジン−ジアミン誘導体を提供する。
化合物、塩等について複数形を使用するとき、これは1個の化合物、塩等も含むことを意図している。
A)
R0が水素であり
R1が水素であるか、または
R2が水素であり
R3がSO2N(R12)R13であり、式中、R12が水素またはC1−C7アルキルであり、そしてR13が水素、C1−C7アルキル、C1−C7アルコキシ−C1−C7アルキル、ジ−C1−C7アルキルアミノ−C1−C7アルキル、ヒドロキシ−C1−C7アルキルであり;
R4が水素であり
R5がBrまたはClであり
R6が水素であり
R7が水素;C1−C7アルコキシ;非置換であるかまたは低級アルキルで置換されたカルバモイル;1、2または3個のNまたはO原子を含み、非置換であるかまたはジ−C1−C7アルキル−アミノ、C1−C7アルキル、ヒドロキシ、1、2または3個のNまたはO原子を含み、非置換であるかまたはC1−C7アルキルで置換された5または6員ヘテロ環で置換された、5または6員ヘテロ環;1、2または3個のNまたはO環原子を含み、非置換であるかまたはC1−C7アルキルで置換された5または6員ヘテロ環オキシ;ヘテロ環が5または6員ヘテロ環であり、1、2または3個のNまたはO環原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシもしくはC1−C7アルキルで置換された、ヘテロ環−C1−C7アルキルオキシ;
R8が水素;ハロゲン;C1−C7アルコキシ;非置換であるかまたはC1−C7アルキルで置換されたカルバモイル;ヘテロ環が1、2または3個のNまたはO環原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシまたはC1−C7アルキルで置換された5または6員ヘテロ環である、ヘテロ環−C1−C7アルキルオキシ;1、2または3個のNまたはO原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシ、C1−C7アルコキシ−C1−C7アルキル、C1−C7アルキル、アミノカルボニルおよびC1−C7アルキルアミノから独立して選択される置換基によって1または2置換された、5または6員ヘテロ環;1または2個のN環原子を含み、非置換であるかまたはC1−C7アルキルまたはジ−C1−C7アルキルアミノによって1〜5置換された、5または6員ヘテロ環オキシ;NまたはOから選択される1〜3個のヘテロ環を含む10員2環式ヘテロ環であり;
R9が水素であり;
R10がC1−C7アルコキシである;
R0が水素であり
R1が水素であるか、または
R2が水素であり
R3がSO2N(R12)R13であり、式中R12が水素またはC1−C7アルキルであり、そしてR13が水素、C1−C7アルキル、C1−C7アルコキシ−C1−C7アルキル、ジ−C1−C7アルキルアミノ−C1−C7アルキル、ヒドロキシ−C1−C7アルキルであり;
R4が水素であり
R5がBrまたはClであり
R6が水素であり
R7が水素であり;
R8が水素;ハロゲン;C1−C7アルコキシ;非置換であるかまたはC1−C7アルキルで置換されたカルバモイルであり;ヘテロ環が1、2または3個のNまたはO環原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシまたはC1−C7アルキルで置換された5または6員ヘテロ環である、ヘテロ環−C1−C7アルキルオキシ;1、2または3個のNまたはO原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシ、C1−C7アルコキシ−C1−C7アルキル、C1−C7アルキル、アミノカルボニルおよびC1−C7アルキルアミノから独立して選択される置換基によって1または2置換された、5または6員ヘテロ環;1または2個のN環原子を含み、非置換であるかまたはC1−C7アルキルまたはジ−C1−C7アルキルアミノによって1〜5置換された、5または6員ヘテロ環オキシ;NまたはOから選択される1〜3個のヘテロ環を含む10員2環式ヘテロ環;
R9が水素であり;
R10がC1−C7アルコキシである;
の化合物を式(III)
の化合物と反応させ、
所望により、置換基が上記定義の意味を有する式(I)の化合物を定義の他の式(I)の化合物に変換し;
そして得られた遊離形または塩形の式(I)の化合物を回収し、
所望により遊離形で得られた式(I)の化合物を所望の塩形に、または得られた塩形を遊離形に変換することを含んでなる方法も提供する。
式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は上記定義の通りであり、Y1およびY2は同一または異なって、Yについての上記定義と同じ脱離基である。反応条件は、式(II)の化合物と式(III)の化合物の反応について上記のものである。
本発明の化合物は実施例に記載のようなZAP−70アッセイ系において活性であり、1μM〜10μMの範囲の阻害IC50を示す。
IC50値を式:
IC50 = [(ABS試験 − ABS出発)/(ABS対照 − ABS出発)] × 100 (ABS=吸収)
を使用したコンピューター利用系で決定する。この実験でのIC50値を阻害剤を含まない対照を使用して得るものよりも50%少ない細胞数をもたらす問題の試験化合物の濃度として得る。式(I)の化合物は約0.01〜1μMの範囲のIC50で阻害活性を示す。
(1)医薬として使用するための本発明の化合物;
(2)FAK阻害剤、ALK阻害剤および/またはZAP−70阻害剤として使用するための、例えば上記具体的な適応症に使用するための本発明の化合物;
(3)例えば上記具体的な適応症に使用するための、有効成分として本発明の化合物を1種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物;
(4)処置を必要とする対象において、有効量の本発明の化合物またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む、上記具体的な適応症の処置法;
(5)FAK、ALKおよび/またはZAP−70活性化が含まれるかもしくは関係する疾患または状態の、処置または予防用医薬の製造のための本発明の化合物の使用;
(6)例えば同時または逐次的に、治療上有効量の本発明の化合物および1種以上のさらなる薬剤物質を共投与することを含む(4)に定義の方法であって、前記さらなる薬剤物質は上記具体的な適応症に有用である方法;
(7)治療上有効量の本発明の化合物および1種以上の上記具体的な適応症に有用であるさらなる薬剤物質を含む組合せ剤;
(8)未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する疾患の処置または予防用医薬の製造のための本発明の化合物の使用;
(9)処置する疾患が未分化大型細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋繊維芽腫および神経芽腫から選択される、(8)に記載の使用;
(10)化合物が例示の薬学的に許容される塩である、(8)または(9)に記載の使用;
(11)有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する疾患、とりわけ未分化大型細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋繊維芽腫および神経芽腫から選択される疾患の処置法。
さらに、FAK阻害剤、ALK阻害剤またはその両方の阻害剤として有用であり、上記方法によって本質的に製造することができる具体的に好ましい本発明の化合物は下記のものである:
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
7−[2−(4−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−2−メトキシ−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−N−メチル−ベンズアミド、
5−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド、
2−[2−(4−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−2−メトキシ−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[2−(5−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−2−メトキシ−フェニルアミノ)−5−ブロモ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
1−{4−[5−クロロ−4−(2−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸アミド、
4−[5−クロロ−4−(2−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
2−{5−クロロ−2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[5−クロロ−4−(2−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
5−クロロ−N2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン、
2−{5−クロロ−2−[4−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[4−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミド、
1−{4−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−フェニル}−3−メチル−ピペリジン−3−カルボン酸アミド、
1−{4−[5−クロロ−4−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−フェニル}−3−メチル−ピペリジン−3−カルボン酸アミド、
1−{4−[5−クロロ−4−(2−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−フェニル}−3−メチル−ピペリジン−3−カルボン酸アミド、
2−{5−クロロ−2−[5−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミド、
7−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
2−[5−ブロモ−2−(2,5−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[2−(5−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−2−メトキシ−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[5−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
1−{4−[5−クロロ−4−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸アミド、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−N−メチル−ベンズアミド、
7−{5−クロロ−2−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド、
3−[5−クロロ−4−(2−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メトキシ−ベンズアミド、
2−[5−ブロモ−2−(2,4−ジメトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
7−(5−クロロ−2−{2−メトキシ−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
2−(5−クロロ−2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
(S)−1−{4−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−フェニル}−3−メチル−ピペリジン−3−カルボン酸アミド、
7−[5−クロロ−2−(2,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
2−(5−ブロモ−2−{2−メトキシ−5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
7−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
7−{5−クロロ−2−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
2−{5−ブロモ−2−[5−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−(5−ブロモ−2−{2−メトキシ−5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
7−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
1−{4−[5−クロロ−4−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−フェニル}−ピペリジン−3−カルボン酸アミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
(R)−1−{4−[5−クロロ−4−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−フェニル}−3−メチル−ピペリジン−3−カルボン酸アミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−((R)−1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−((S)−1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−(5−ブロモ−2−{5−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−2−メトキシ−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−N4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオクロマン−8−イル)−N2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
7−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−((S)−2−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
7−(5−クロロ−2−{2−メトキシ−4−[(S)−4−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン,
7−(5−クロロ−2−{2−メトキシ−4−[(R)−4−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
5−クロロ−N4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオクロマン−8−イル)−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−ピリミジン−2,4−ジアミン、
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−ブロモ−2−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
4−[5−クロロ−4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオクロマン−8−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−((S)−1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−((R)−1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[2,4−ジメトキシ−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソプロピル−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
7−(5−クロロ−2−{4−[2−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−2−メトキシ−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−ブロモ−2−(2,4−ジメトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−N2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−エトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−ブロモ−2−(7−メトキシ−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−ブロモ−2−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−N−プロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−ブロモ−2−(2−メトキシ−5−ピペリジン−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−ブロモ−2−(2−メトキシ−5−ピペリジン−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
7−{5−クロロ−2−[4−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
5−クロロ−N2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソブチル−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−エチル−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−(5−ブロモ−2−{2−メトキシ−5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
8−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−(5−クロロ−2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−[2−(4−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−2−メトキシ−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−{5−クロロ−2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
7−(5−クロロ−2−{2−メトキシ−4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
8−{5−クロロ−2−[4−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−{5−クロロ−2−[4−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−[5−クロロ−2−((S)−4−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−イル−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−[5−クロロ−2−((R)−4−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−イル−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−(5−クロロ−2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
5−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド、
2−[5−ブロモ−2−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−N2−{4−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−メトキシ−フェニル}−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン、
2−{5−クロロ−2−[4−((S)−3−エチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[4−((R)−3−エチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−((S)−3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[4−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[4−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−エトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−イソプロポキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−シクロプロピルメトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド。
略語
AcOH=酢酸、ALK=未分化リンパ腫キナーゼ、ATP=アデノシン5’−3リン酸、塩水=飽和塩化ナトリウム溶液、BSA=ウシ血清アルブミン、DIAD=ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、DIPCDI=N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DTT=1,4−ジチオ−D,L−スレイトール、EDTA=エチレンジアミンテトラ酢酸、Et=エチル、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、Eu−PT66=LANCE(商標)ユーロピウム−W1024−標識化抗ホスホチロシン抗体(Perkin Elmer)、FAK=接着斑キナーゼ、FRET=蛍光共鳴エネルギー転移、HEPES=N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸、HOAt=1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、Me=メチル、RT−PCR=逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、SA−(SL)APC=ストレプロアビジン結合SuperLight(商標)アロフィコシアニン(Perkin Elmer)、subst.=置換された、TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルアンモニウムテトラフルオロボレート、THF=テトラヒドロフラン。
カラム:YMC CombiScreen ODS-A(5um、12nm)、50×4.6mm I.D.
流速:2.0ml/分
溶離剤:A)TFA/水(0.1/100)、B)TFA/アセトニトリル(0.1/100)
グラジエント:5〜100%B(0〜5分)
検出:215nmでのUV
4−[5−クロロ−4−(2−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドの製造
下記2−[5−クロロ−2−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
3−[5−クロロ−4−(2−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メトキシ−ベンズアミドの製造
1−{4−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−フェニル}−3−メチル−ピペリジン−3−カルボン酸アミドの製造
下記2−[5−クロロ−2−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
下記2−[5−クロロ−2−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−ネオペンチル−ベンゼンスルホンアミド
下記2−[5−ブロモ−2−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
下記2−[5−ブロモ−2−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
下記2−[5−ブロモ−2−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
下記2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−置換アルキルまたはN,N−ジアルキル−ベンゼンスルホンアミド
5−クロロ−N 2 −(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N 4 −[2−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンの製造
下記2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−アルキル−ベンゼンスルホンアミド
下記2−[5−クロロ−2−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−l−イル)−ベンズアミド
下記2−[5−クロロ−2−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−(3−(S)−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−N−メチル−ベンズアミド
下記5−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−2−[5−クロロ−2−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−N−メチル−ベンズアミドの製造
2−ペンタノール(5mL)中酢酸1−[4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メチルカルバモイル−フェニル]−ピペリジン−4−イルエステル(200mg、0.456mmol)、2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン(128mg、0.455mmol)およびエタノール(0.46mL)中1Nヒドロクロライドの懸濁液を115℃で10時間撹拌する。混合物に水および炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。残渣をメタノールメタノール(5mL)に溶解し、3N水酸化ナトリウムを溶液に加え、混合物を室温で30分撹拌する。混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt;AcOEt:MeOH=20:1〜10:1)で精製する。得られた固体を1N塩酸に溶解し、次いで1N水酸化ナトリウムで中和する。沈殿を濾取して2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−N−メチル−ベンズアミド(59mg、23%)を得る。 ESI-MS (m/z): 568, 570 [MH]+, 1H-NMR (400 MHz, δ, ppm) DMSO-d6: 1.42-1.54 (m, 2H), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.76 (d, 3H), 2.77-2.86 (m, 2H), 3.08-3.15 (m, 4H), 3.45-3.53 (m, 2H), 3.57-3.66 (m, 1H), 3.70-3.81 (m, 7H), 4.68 (brs, 1H), 6.44-6.49 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.80-6.88 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 2H), 8.21-8.28 (m, 1H), 8.60-8.66 (m, 1H), 11.09 (s, 1H)。
下記2−[5−クロロ−2−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−N−メチル−ベンズアミドを、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−N−メチル−ベンズアミドおよび対応するアニリンから、実施例88の方法に従って製造する。
下記7−[5−クロロ−2−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン
下記8−[5−クロロ−2−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン
下記8−[5−クロロ−2−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン
下記5−クロロ−N4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオクロマン−8−イル)−N2−(2−置換フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
5−クロロ−N 2 −(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N 4 −[2−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンの製造
実施例133:5−クロロ−N 2− {4−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−メトキシ−フェニル}−N 4 −[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
表題化合物をN−エチルピペラジンを使用して製造する。
実施例134:2−{5−クロロ−2−[4−((S)−3−エチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物をエチル−(S)−ピロリジン−3−イル−アミンを使用して製造する。
実施例135:2−{5−クロロ−2−[4−((R)−3−エチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物をエチル−(R)−ピロリジン−3−イル−アミンを使用して製造する。
実施例136:2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−((S)−3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物をメチル−(S)−ピロリジン−3−イル−アミンを使用して製造する。
実施例137:2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−((R)−3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物をメチル−(R)−ピロリジン−3−イル−アミンを使用して製造する。
実施例138:2−{5−クロロ−2−[4−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物をジメチル−(R)−ピロリジン−3−イル−アミンを使用して製造する。
表題化合物をジメチル−(S)−ピロリジン−3−イル−アミンを使用して製造する。
実施例140:2−{5−クロロ−2−[2−エトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を5−フルオロ−2−ニトロフェノールから出発し、ヨードエタンを使用して製造する。
実施例141:2−{5−クロロ−2−[2−イソプロポキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を5−フルオロ−2−ニトロフェノールから出発し、2−ブロモ−プロパンを使用して製造する。
実施例142:2−{5−クロロ−2−[2−シクロプロピルメトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を5−フルオロ−2−ニトロフェノールから出発し、ブロモメチル−シクロプロパンを使用して製造する。
系1:
直線グラジエント20〜100%CH3CN(0.1%TFA)およびH2O(0.1%TFA)を7分+2分100%CH3CN(0.1%TFA);215nmで検出、流速1mL/分、30℃。カラム:Nucleosil 100−3 C18(125×4.0mm)
実施例I1:
2−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
炭酸カリウム(830mg、6.0mmol)を含むN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(684mg、3.0mmol)および2−アミノ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(559mg、3.0mmol)の溶液を室温で23時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン〜酢酸エチルグラジエント)で精製して、表題化合物を淡黄色固体として得る。
1H-NMR (CDCl3), ・ (ppm): 2.67 (d, 3H), 4.79 (q, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.29 (ddd, 1H), 7.66 (ddd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.52 (s, 1H). Rf (n−ヘキサン : 酢酸エチル = 10:3): 0.33。
2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドの製造
2−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミドの製造
8−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オンの製造
7−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オンの製造
N−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オン。室温でTHF(13mL)中メチル2−ブロモメチル−6−ニトロベンゾエート(1.26g、4.63mmol)の溶液をTHF(14mL)中2M メチルアミン溶液で処理し、5時間撹拌し、EtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3(15mL)および塩水(15mL)水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル30g;CH2Cl2/EtOAc 1:1)でN−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オン(0.561g、2.92mmol)を63%で得る。黄色固体。Rf(CH2Cl2/EtOAc 1:1)0.46。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 3.21 (s), 4.44 (s), 7.63 7.69 (m, 2 H), 7.70 7.75 (m, 1 H).
(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(1,1−ジオキソ−1λ 6 −チオクロマン−8−イル)−アミンの製造
(S)−1−(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−3−メチル−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステルの製造
Rf=0.50(エーテル/ヘキサン=1/5)。1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ, ppm) : (t, 3H), 1.45-1.36 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.87 (d, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.16-4.10 (m, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H)。
Rf=0.50(AcOEt)。1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ, ppm) : (t, 3H), 1.45-1.36 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.87 (d, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.44 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H)。
Rf=0.50(AcOEt). 1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ, ppm) : 1.27 (s, 3H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 1H), 3.01-2.93 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 5.50-5.26 (m, 1H), 6.17-5.93 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.54-6.51 (m, 1H), 8.00 (dd, 1H)。
(S)−1−(4−アミノ−3−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ピペリジン−3−カルボン酸アミドの製造
I28:3−メトキシ−N−メチル−4−ニトロ−ベンズアミドの製造
1H-NMR CDCl3: 3.29(s, 3H), 3.82(s, 3H), 4.52(s, 2H), 6.39(s, 1H), 6.52(s, 1H). Rf value: 0.20(ヘキサン:AcOEt=1:1)。
2,4−ジメトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニルアミンの製造
Rf:0.57(ヘキサン:EtOAc=7:1)。 1H NMR (CDCl3) δ 7.14 (dd, 1H), 8.39 (dd, 1H)。
Rf:0.50(ヘキサン:EtOAc=1:1)。 1H NMR (CDCl3) δ 3.999 (s, 3H), 4.001 (s, 3H), 6.52 (s, 1H), 8.25 (s, 1H)。
Rf:0.45(EtOAc) 1H NMR (CDCl3) δ 3.00-3.05 (m, 4H), 3.86-3.90 (m, 4H), 3.976 (s, 3H), 3.978 (s, 3H), 6.53 (s, 1H), 7.62 (s, 1H)。
Rf:0.41(EtOAc)。1H NMR (CDCl3)δ 2.95-3.00 (m, 4H), 3.51 (brs, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85-3.89 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 6.49 (s, 1H)。
全工程を96ウェル黒色マイクロタイタープレート中で行う。精製したヘキサヒスチジン−タグ化ヒトFAKキナーゼドメインを希釈バッファー(水中、50mM HEPES、pH7.5、0.01%BSA、0.05%ツイーン−20)で濃度94ng/mL(2.5nM)に希釈する。反応混合物を、5×キナーゼバッファー(水中、250mM HEPES、pH7.5、50μM Na3VO4、5mM DTT、10mM MgCl2、50mM MnCl2、0.05%BSA、0.25%ツイーン−20 in)10μl、水20μL、水溶液中4μMビオチニル化ペプチド基質(Biot−Y397)5μL、DMSO中試験化合物5μLおよび組み換え酵素溶液5μLを混合し、30分室温でインキュベートして製造する。酵素反応を水中5μM ATP5μlを加えて開始させ、混合物を3時間37℃でインキュベートする。検出混合物(希釈バッファー中、1nM Eu−PT66(Perkin Ekmer、No. AD0068)、2.5μg/mL SA−(SL)APC(Perkin Elmer、No. CR130-100)、6.25mM EDTA)200μlで希釈して反応を停止し、30分室温でインキュベーションした後、ユーロピウムからアロフィコシアニンまでのFRETシグナルをEnVision多標識リーダー(Perkin Elmer)で測定する。665nm〜615nmの蛍光強度比を、試験化合物による着色急冷効果を除去するためのデータ分析用FRETシグナルとして使用する。バックグラウンドシグナルレベルをATPを含まない条件で測定し、DMSOを0%阻害の対照として使用する。IC50値を非線形曲線適合分析によってOriginPro 6.1プログラム(OriginLab)を使用して測定する。
Tyr397でのFAKのリン酸化レベルをサンドイッチエリザで定量する。マウス乳房癌腫4T1細胞(1×105)を96ウェル培養プレートのウェルに播種し、様々な濃度の阻害剤を含むかまたは含まないで、1時間、0.5%BSAを含むダルベッコ修飾イーグル培地でインキュベートする。培地を除去し、細胞を1%NP−40、0.25%デオキシコール酸ナトリウム、150mM NaCl、1mM EDTA、1mM PMSF、1mM Na3VO4、1mM NaF、1μg/mLアプロチニン、1μg/mLロイペプチンおよび1μg/mLペプスタチンを含む50mM Tris−HCl、pH7.4、200μLに溶解する。遠心分離後、上清をサンドイッチエリザに供し、リン酸化FAKおよび全FAKを定量する。細胞溶解液を、150mM NaClを含む50mM Tris−HCl、pH9.5中4μg/mLマウスモノクローナル抗−FAK抗体(clone 77、Becton Dickinson Transduction Laboratories)100μL/ウェルで18時間4℃でプレ−コーティングした96ウェル平底ELISAプレートにアプライし、水で1:4に希釈したBlockAce(Dainippon Pharmaceuticals Co.)300μLで室温で2時間ブロックする。TBSN(20mM Tris−HCl、pH8.3、300mM NaCl、0.1%SDSおよび0.05%NP−40を含む)で洗浄した後、全FAKを1μg/ml抗−FAKポリクローナル抗体(#65-6140、Upstate Biology Inc.)100μlで検出し、リン酸化FAKをH2Oで1:10に希釈したBlockAce中の0.25μg/μLの抗−リン酸化FAK(Y397)抗体(Affinity BioReagents、#OPA1-03071)100μLで検出する。室温で1時間インキュベーションした後、プレートをTBSNで洗浄し、H2Oで1:10に希釈したBlockAceで1:2000に希釈したビオチニル化抗−ウサギIgG(#65-6140、Zymed Laboratolies Inc.)100μLを室温で1時間インキュベートする。TBSNで洗浄した後、ABTS溶液基質キット(#00-2011、Zymed Lobolatories Inc.)を着色進行に使用する。405nm吸収を20分室温でインキュベーション後に測定する。FAKのリン酸化レベルを50%減少させる化合物の濃度を決定する。
マウス乳房癌腫癌腫4T1細胞(5×103)を10%FBSを含むダルベッコ修飾イーグル培地を含む96ウェルUltra low Attachmentプレート(#3474、Corning Inc.)に播種する。細胞を2時間培養し、阻害剤を様々な濃度で、最終濃度が0.1%DMSOとなるように加える。48時間後、細胞増殖を、水溶性テトラゾリウム塩WST8を使用する細胞計数キット−8(Wako Pure Chemical)でアッセイする。20μLの試薬を各ウェルに加え、細胞を2時間さらに培養する。吸光度を450nmで測定する。増殖を50%阻害する化合物の濃度を決定する。
FAK阻害剤の免疫細胞移動性に対する阻害活性を下記インビトロ試験で保証する。すなわち、Jurkat Tヒト白血病細胞系を1×105細胞で8μm孔を有するFluoroblok(Beckton Dickinson、UK)の上チャンバーに入れ、4時間37℃で、95%空気−5%CO2中で胎児ウシ血清(10%FBS)の濃度勾配に依存して培養して遊走させる。細胞移動度を下チャンバーに移動した細胞の数をHBSS中8μg/mlカルセイン−AM(Molecular Probes、Netherlands)で1時間標識して評価する。FAK阻害剤の評価のために、上および下の両チャンバーに様々な濃度のFAK阻害剤(0.03〜10μM)を加える。IC50値を、Ascent(Ex:485nm、Em:538nm)で測定したビークル処置群のものと比較した蛍光強度の減少によって計算する。
ALKアッセイ
ALKチロシンキナーゼ活性を、既知の方法を使用して、例えばJ. Wood et al. Cancer Res. 60、2178-2189 (2000)に記載のVEGF−Rキナーゼアッセイと同様のALKの組み換えキナーゼドメインを使用して示すことが出来る。
IC50 = [(ABS試験 − ABS出発)/(ABS対照 − ABS出発)] × 100 (ABS=吸収)
を使用したコンピューター利用系で決定する。この実験でのIC50値を阻害剤を含まない対照を使用して得るものよりも50%少ない細胞数をもたらす問題の試験化合物の濃度として得る。式(I)の化合物は約0.01〜1μMの範囲のIC50で阻害活性を示す。
細胞「捕捉ELISA」試験を使用したIGF−I誘導性IGF−IR自己リン酸化の活性試験
アッセイを以下のとおりに行う:
アッセイのために、Kato et al.、J. Biol. Chem. 268、2655-61、1993に記載の通りに製造したヒトIGF−IR cDNA(完全ヒトIGF−IR cDNA:GenBank Acc. No. NM_000875)でトランスフェクトしたNIH−3T3マウス繊維芽細胞を使用する。ヒトIGF−IRを過剰発現する細胞を10%胎児ウシ血清(FCS)を含むダルベッコ最終必須培地(DMEM)で培養する。アッセイのために、5,000細胞/ウェルを1日目に通常増殖培地を含む96ウェルプレート(Costar #3595)に播種し、2日37℃で標準CO2細胞インキュベーターでインキュベートする。細胞密度は3日目で70〜80%を越えない。3日目に、培地を廃棄し、細胞を24時間最少培地(DMEM、0.5%FCSを含む)でインキュベートする。式(I)の化合物[10mM ジメチルスルホキシド(DMSO)原液から開始]を加えて最終濃度0.01、0.03、0.1、0.3、1、3および10μMとし、IC50値を決定する。細胞を90分式(I)の化合物の存在下でインキュベートする。その後細胞をIGF−I(ウェル中のIGF−I最終濃度=10ng/ml;IGF−IをSigmaから得る;Product Code: I 3769)50μlで刺激し、10分37℃でインキュベートする。
培地を廃棄し、細胞をPBS/O(=CaCl2を含まないリン酸緩衝化食塩水)で2回洗浄し、15分氷上で50μl/ウェルのRIPA−バッファー[50mM TrisHCl、pH=7.2、120mM NaCl、1mM EDTA、6mM EGTA、1%NP−40、20mM NaF、1mMベンズアミジン、15mMリン酸ナトリウム、1mM フェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)および0.5mM Na3VO4]で溶解し、96ウェルプレート攪拌機を使用して10分撹拌する(=細胞抽出物)。
細胞抽出物(40μl/ウェル)をアルカリホスファターゼ(AP)(RIPAバッファーで1:1000に希釈;抗体をTransduction Labsから得る;Cat. No.: P11120)と結合した抗ホスホチロシンマウスmAB PY−20 40μlと共にプレコーティングしたPackardプレートにピペッティングする。
抽出物と2次抗体を2時間4℃でインキュベートし、抽出物を廃棄し、プレートをPBS中0.05%(v/v)ツイーン−20で2回、純水で1回洗浄する。
次いで、90μl/ウェルのAP基質(CDP−Star;Tropixから得る;Cat. No.: MS100RY)を加え、プレートを45分間RTで暗所でインキュベートし、Packard Top Count Microplate Scintillation CounterでAP活性を測定する。式(I)の化合物のIC50値を線形回帰分析で、GraphPad Instatプログラム(GraphPad Software、USA)を使用して計算する。5nM〜1μMの範囲、とりわけ5nM〜300nMの範囲のIC50値である。
メスまたはオスBALB/cヌードマウス(5〜8週齢、Charles River Japan、Inc.、Yokohama、Japan)を滅菌条件下で適宜の水と食事で維持する。腫瘍細胞(ヒト上皮細胞系MIA PaCa−2;European Collection of Cell Cultures(ECACC)、Salisbury、Wiltshire、UK、Catalogue Number 85062806;65歳白人女性由来の細胞系;未分化ヒト膵臓癌腫細胞系)をForene(登録商標)麻酔(Abbott Japan Co.、Ltd.、Tokyo、Japan)下でマウスの左または右側腹に皮下注射して腫瘍を誘導する。試験化合物での処置を平均腫瘍容積が約100mm3に達したときに開始する。腫瘍増殖を1週間に2回、そして最後の処置の後1日に、2本の直交軸の長さを測定して測定する。腫瘍容積を既知の方法(Evans et al.、Brit. J. Cancer 45、466-8、1982参照)に従って計算する。抗腫瘍効果を、処置動物の腫瘍体積の平均増加を非処置動物(対照)の腫瘍体積の平均増加で割って100を掛けて決定し、デルタT/C[%]と表現する。腫瘍退行を、処置動物の腫瘍容積を処置開始時の腫瘍容積で割って100を掛けて平均変化として表し、退行[%]と表現する。試験化合物を休薬日ありまたはなしで毎日経口投与する。
メスBALB/cマウス(乳房脂肪体に注射する)の4T1乳癌腫細胞系(ATCC Number CRL-2539;Cancer. 88(12 Supple)、2979-2988、2000も参照)も同じ方法で使用することができる。
有効成分をコムギデンプンの一部、ラクトースおよびコロイド状ケイ酸と混合し、当該混合物を篩に通す。別の部のコムギデンプンを5倍量の水と水バスで混合してペーストを形成し、粉末混合物をこのペーストと、弱プラスチック塊を形成するまで練合する。
プラスチック塊を3mmのメッシュサイズを有する篩でプレスし、乾燥顆粒を再び篩に通す。残りのコムギデンプン、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、混合物を圧縮して145mgの、割線を有する錠剤を形成する。
粉砕した有効成分をラウログリコール(登録商標)(プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A.、Saint Priest、France)に懸濁し、湿潤粉砕機で約1〜3μmの粒子径に磨砕する。0.419g部の混合物を軟ゼラチンカプセルに、カプセル充填機を使用して分注する。
Claims (12)
- 式(I)
R0は水素であり
R1は水素であるか、またはC1−C7アルキル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、もしくは1個のN原子を含む6員ヘテロ環で置換されている1または2個のN原子を含む5または6員ヘテロ環であり;
R2は水素であり
R3はC1−C7アルキルによって1または2置換されたスルファモイル;C1−C7アルキルによって1または2置換されたカルバモイル;1、2、3または4個のN原子を含む5または6員ヘテロ環;SO2N(R12)R13、式中、R12は水素または低級アルキルであり、そしてR13は水素、C1−C7アルキル、C1−C7アルコキシ−C1−C7アルキル、ジ−C1−C7アルキルアミノ−C1−C7アルキル、ヒドロキシ−C1−C7アルキルであるか、またはR12およびR13はそれらが結合しているNと一体となり、2個のN原子を含む、非置換であるかまたはC1−C7アルキルによって置換されたヘテロ環を形成し;
R2とR3はそれらが結合しているNと一体となり、NまたはSから独立して選択される2個のヘテロ原子を含む、非置換であるかまたは低級アルキルおよびオキソから独立して選択される置換基によって1もしくは2置換されたヘテロ環を形成し;
R4は水素であり
R5はハロゲンであり
R6は水素であり
R7は水素;C1−C7アルコキシ;非置換であるかまたは低級アルキルで置換されたカルバモイル;1、2または3個のNまたはO原子を含み、非置換であるかまたはジ−C1−C7アルキル−アミノ、C1−C7アルキル、ヒドロキシ、1、2または3個のNもしくはO原子を含み、非置換であるかもしくはC1−C7アルキルで置換された5もしくは6員ヘテロ環で置換された、5または6員ヘテロ環;1、2または3個のNまたはO環原子を含み、非置換であるかまたはC1−C7アルキルで置換された5または6員ヘテロ環オキシ;ヘテロ環が1、2または3個のNまたはO環原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシまたはC1−C7アルキルで置換された5または6員ヘテロ環である、ヘテロ環−C1−C7アルキルオキシであり;
R8は水素;ハロゲン;C1−C7アルコキシ;非置換であるかまたはC1−C7アルキルで置換されたカルバモイル;ヘテロ環が1、2または3個のNまたはO環原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシまたはC1−C7アルキルで置換された5または6員ヘテロ環である、ヘテロ環−C1−C7アルキルオキシ;1、2または3個のNまたはO原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシ、C1−C7アルコキシ−C1−C7アルキル、C1−C7アルキル、アミノカルボニルおよびC1−C7アルキルアミノから独立して選択される置換基によって1もしくは2置換された5または6員ヘテロ環;1または2個のN環原子を含み、非置換であるかまたはC1−C7アルキルまたはジ−C1−C7アルキルアミノによって1〜5置換された5または6員ヘテロ環;NまたはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む10員2環式ヘテロ環であり;
R7とR8はそれらが結合している原子と一体となり、1、2または3個のNまたはO原子を含み、非置換であるかまたはC1−C7アルキルまたはオキソによって1または2置換された6員ヘテロ環を形成し;
R9は水素、1、2または3個のNまたはO原子を含み、非置換であるかまたはジ−C1−C7アルキル−アミノで置換された5または6員ヘテロ環であり;
R10は水素またはC1−C7アルコキシである〕
の化合物またはその塩。 - R0が水素であり
R1が水素であるか、または
R2が水素であり
R3がSO2N(R12)R13であり、式中、R12が水素またはC1−C7アルキルであり、そしてR13が水素、C1−C7アルキル、C1−C7アルコキシ−C1−C7アルキル、ジ−C1−C7アルキルアミノ−C1−C7アルキル、ヒドロキシ−C1−C7アルキルであり;
R4が水素であり
R5がBrまたはClであり
R6が水素であり
R7が水素;C1−C7アルコキシ;非置換であるかまたは低級アルキルで置換されたカルバモイル;1、2または3個のNまたはO原子を含み、非置換であるかまたはジ−C1−C7アルキル−アミノ、C1−C7アルキル、ヒドロキシ、1、2または3個のNまたはO原子を含み、非置換であるかまたはC1−C7アルキルで置換された5または6員ヘテロ環;1、2または3個のNまたはO環原子を含み、非置換であるかまたはC1−C7アルキルで置換された5または6員ヘテロ環;ヘテロ環が1、2または3個のNまたはO環原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシまたはC1−C7アルキルで置換された5または6員ヘテロ環である、ヘテロ環−C1−C7アルキルオキシであり;
R8が水素;ハロゲン;C1−C7アルコキシ;非置換であるかまたはC1−C7アルキルで置換されたカルバモイルであり;
ヘテロ環が1、2または3個のNまたはO環原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシまたはC1−C7アルキルで置換された5または6員ヘテロ環である、ヘテロ環−C1−C7アルキルオキシ;1、2または3個のNまたはO原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシ、C1−C7アルコキシ−C1−C7アルキル、C1−C7アルキル、アミノカルボニルおよびC1−C7アルキルアミノから独立して選択される置換基によって1または2置換された、5または6員ヘテロ環;1または2個のN環原子を含み、非置換であるかまたはC1−C7アルキルまたはジ−C1−C7アルキルアミノによって1〜5置換された5または6員ヘテロ環;NまたはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む10員2環式ヘテロ環;
R9が水素であり;
R10がC1−C7アルコキシである;
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - R0が水素であり
R1が水素であるか、または
R2が水素であり
R3がSO2N(R12)R13であり、式中、R12が水素またはC1−C7アルキルであり、そしてR13が水素、C1−C7アルキル、C1−C7アルコキシ−C1−C7アルキル、ジ−C1−C7アルキルアミノ−C1−C7アルキル、ヒドロキシ−C1−C7アルキルであり;
R4が水素であり
R5がBrまたはClであり
R6が水素であり
R7が水素であり;
R8が水素;ハロゲン;C1−C7アルコキシ;非置換であるかまたはC1−C7アルキルで置換されたカルバモイル;ヘテロ環が1、2または3個のNまたはO環原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシまたはC1−C7アルキルで置換された5または6員ヘテロ環である、ヘテロ環−C1−C7アルキルオキシ;1、2または3個のNまたはO原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシ、C1−C7アルコキシ−C1−C7アルキル、C1−C7アルキル、アミノカルボニルおよびC1−C7アルキルアミノから独立して選択される置換基によって1または2置換された、5または6員ヘテロ環;1または2個のN環原子を含み、非置換であるかまたはC1−C7アルキルまたはジ−C1−C7アルキルアミノによって1〜5置換された、5または6員ヘテロ環オキシ;NまたはOから選択される1〜3個のヘテロ環を含む10員2環式ヘテロ環であり;
R9が水素であり;
R10がC1−C7アルコキシである;
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - 2−{5−ブロモ−2−[5−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
7−[2−(4−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−2−メトキシ−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−N−メチル−ベンズアミド、
5−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド、
2−[2−(4−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−2−メトキシ−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−N−メチル−ベンズアミド、
2−[2−(5−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−2−メトキシ−フェニルアミノ)−5−ブロモ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
1−{4−[5−クロロ−4−(2−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸アミド、
4−[5−クロロ−4−(2−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
2−{5−クロロ−2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[5−クロロ−4−(2−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
5−クロロ−N2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン、
2−{5−クロロ−2−[4−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
7−{5−クロロ−2−[4−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
2−{5−クロロ−2−[4−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミド、
1−{4−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−フェニル}−3−メチル−ピペリジン−3−カルボン酸アミド、
1−{4−[5−クロロ−4−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−フェニル}−3−メチル−ピペリジン−3−カルボン酸アミド、
1−{4−[5−クロロ−4−(2−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−フェニル}−3−メチル−ピペリジン−3−カルボン酸アミド、
2−{5−クロロ−2−[5−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミド、
7−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
2−[5−ブロモ−2−(2,5−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[2−(5−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−2−メトキシ−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[5−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
1−{4−[5−クロロ−4−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸アミド、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−N−メチル−ベンズアミド、
7−{5−クロロ−2−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド、
3−[5−クロロ−4−(2−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メトキシ−ベンズアミド、
2−[5−ブロモ−2−(2,4−ジメトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
7−(5−クロロ−2−{2−メトキシ−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
2−(5−クロロ−2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
(S)−1−{4−[5−クロロ−4−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−フェニル}−3−メチル−ピペリジン−3−カルボン酸アミド、
(S)−1−{4−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−フェニル}−3−メチル−ピペリジン−3−カルボン酸アミド、
7−[5−クロロ−2−(2,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
2−(5−ブロモ−2−{2−メトキシ−5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
7−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
7−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
7−{5−クロロ−2−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
2−{5−ブロモ−2−[5−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−(5−ブロモ−2−{2−メトキシ−5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
7−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
1−{4−[5−クロロ−4−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−フェニル}−ピペリジン−3−カルボン酸アミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(1,2,2,6,6−ペンタメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
(R)−1−{4−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−フェニル}−3−メチル−ピペリジン−3−カルボン酸アミド、
(R)−1−{4−[5−クロロ−4−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−フェニル}−3−メチル−ピペリジン−3−カルボン酸アミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−((R)−1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−((S)−1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−(5−ブロモ−2−{5−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−2−メトキシ−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−N4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオクロマン−8−イル)−N2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
7−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−((S)−2−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
7−(5−クロロ−2−{2−メトキシ−4−[(S)−4−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
7−(5−クロロ−2−{2−メトキシ−4−[(R)−4−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
5−クロロ−N2−[4−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニル]−N4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオクロマン−8−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
5−クロロ−N4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオクロマン−8−イル)−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−ピリミジン−2,4−ジアミン、
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−ブロモ−2−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
4−[5−クロロ−4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオクロマン−8−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−((S)−1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−((R)−1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−ブロモ−2−[2,4−ジメトキシ−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソプロピル−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−N−プロピル−ベンゼンスルホンアミド、
7−(5−クロロ−2−{4−[2−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−2−メトキシ−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
2−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−ブロモ−2−(2,4−ジメトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−N2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−エトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−ブロモ−2−(7−メトキシ−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−ブロモ−2−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−ブロモ−2−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−N−プロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−ブロモ−2−(2−メトキシ−5−ピペリジン−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−ブロモ−2−(2−メトキシ−5−ピペリジン−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
7−{5−クロロ−2−[4−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
5−クロロ−N2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N4−[2−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソブチル−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−エチル−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
7−(5−クロロ−2−{4−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−2−メトキシ−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
2−(5−ブロモ−2−{2−メトキシ−5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
8−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−(5−クロロ−2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−[2−(4−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−2−メトキシ−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−{5−クロロ−2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−{5−クロロ−2−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
7−(5−クロロ−2−{2−メトキシ−4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン、
8−{5−クロロ−2−[4−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−{5−クロロ−2−[4−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−[5−クロロ−2−((S)−4−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−イル−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−[5−クロロ−2−((R)−4−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−イル−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
8−(5−クロロ−2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミド、
5−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド、
2−[5−ブロモ−2−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−N2−{4−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−メトキシ−フェニル}−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン、
2−{5−クロロ−2−[4−((S)−3−エチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[4−((R)−3−エチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−((S)−3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−((R)−3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[4−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[4−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−エトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−イソプロポキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−{5−クロロ−2−[2−シクロプロピルメトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
およびそれらの塩
から選択される請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 有効成分として請求項1〜4のいずれかに記載の式(I)の化合物を、1種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- 新生物疾患および免疫系障害の処置または予防用医薬の製造のための、請求項1〜4のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
- 治療上有効量の請求項1〜4のいずれかに記載の式(I)の化合物と、1種以上のさらなる薬剤物質を含み、当該さらなる薬剤物質が新生物疾患または免疫系障害の処置に有用である、組合せ。
- 必要とする対象における新生物疾患および免疫系障害の処置法であって、有効量の請求項1〜4のいずれかに記載の式(I)の化合物またはそれを含む医薬組成物を投与することを含んでなる方法。
- FAK、ALKおよび/またはIGF−1レセプターの阻害に応答する疾患の処置または予防用医薬の製造のための、請求項1〜4のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 処置する疾患が増殖性疾患から選択される、請求項10に記載の使用。
- 処置する増殖性疾患が乳腫瘍、腎腫瘍、前立腺腫瘍、結腸直腸腫瘍、甲状腺腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、神経腫瘍、肺腫瘍、子宮腫瘍および胃腸腫瘍、並びに骨肉腫および黒色腫から選択される、請求項11に記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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